Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ 5-(«јћ≈ў≈ЌЌџ… јћ»Ќќ)-1,2,4-“–»ј«ќЋ-[1,5ј]- ѕ»–»ћ»ƒ»Ќј, »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈  »—Ћќ“Ќќ- јƒƒ»“»¬Ќџ≈ —ќЋ», ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ќЅЋјƒјёўјя  ј–ƒ»ќ“ќЌ»„≈— »ћ »  ќ–ќЌј–ќ–ј—Ў»–яёў»ћ ƒ≈…—“¬»≈ћ, » —ѕќ—ќЅ  ј–ƒ»ќ“ќЌ»„≈— ќ√ќ »/»Ћ»  ќ–ќЌј–ќ–ј—Ў»–яёў≈√ќ—я ¬ќ«ƒ≈…—“¬»я Ќј —≈–ƒ÷≈ - ѕатент –‘ 2097382
√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ 5-(«јћ≈ў≈ЌЌџ… јћ»Ќќ)-1,2,4-“–»ј«ќЋ-[1,5ј]- ѕ»–»ћ»ƒ»Ќј, »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈  »—Ћќ“Ќќ- јƒƒ»“»¬Ќџ≈ —ќЋ», ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ќЅЋјƒјёўјя  ј–ƒ»ќ“ќЌ»„≈— »ћ »  ќ–ќЌј–ќ–ј—Ў»–яёў»ћ ƒ≈…—“¬»≈ћ, » —ѕќ—ќЅ  ј–ƒ»ќ“ќЌ»„≈— ќ√ќ »/»Ћ»  ќ–ќЌј–ќ–ј—Ў»–яёў≈√ќ—я ¬ќ«ƒ≈…—“¬»я Ќј —≈–ƒ÷≈
ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ 5-(«јћ≈ў≈ЌЌџ… јћ»Ќќ)-1,2,4-“–»ј«ќЋ-[1,5ј]- ѕ»–»ћ»ƒ»Ќј, »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈  »—Ћќ“Ќќ- јƒƒ»“»¬Ќџ≈ —ќЋ», ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ќЅЋјƒјёўјя  ј–ƒ»ќ“ќЌ»„≈— »ћ »  ќ–ќЌј–ќ–ј—Ў»–яёў»ћ ƒ≈…—“¬»≈ћ, » —ѕќ—ќЅ  ј–ƒ»ќ“ќЌ»„≈— ќ√ќ »/»Ћ»  ќ–ќЌј–ќ–ј—Ў»–яёў≈√ќ—я ¬ќ«ƒ≈…—“¬»я Ќј —≈–ƒ÷≈

ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ 5-(«јћ≈ў≈ЌЌџ… јћ»Ќќ)-1,2,4-“–»ј«ќЋ-[1,5ј]- ѕ»–»ћ»ƒ»Ќј, »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈  »—Ћќ“Ќќ- јƒƒ»“»¬Ќџ≈ —ќЋ», ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ќЅЋјƒјёўјя  ј–ƒ»ќ“ќЌ»„≈— »ћ »  ќ–ќЌј–ќ–ј—Ў»–яёў»ћ ƒ≈…—“¬»≈ћ, » —ѕќ—ќЅ  ј–ƒ»ќ“ќЌ»„≈— ќ√ќ »/»Ћ»  ќ–ќЌј–ќ–ј—Ў»–яёў≈√ќ—я ¬ќ«ƒ≈…—“¬»я Ќј —≈–ƒ÷≈

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: »зобретение относитс€ к производным 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-a] пиримидина согласно насто€щее изобретению соответствуют общей формуле (I):
,
куда относ€тс€ и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, у которых - Q - пиперидинил, морфолиногруппа, пиперазиногруппа, при необходимости, замещенный C1-4-алкилом или группа формулы S(0)pR3, где p - 0, 1 или 2, и R3 - пр€мой или разветвленный C1-8 алкил, C2-6 алкенил или фенил-(C1-4-алкил), причем последний, возможно, несет один или более галоген- или нитро-заместителей; или группу форму NR4R5, где R4 и R5 каждый представл€ют водород, пр€мой или разветвленный C1-10-алкил, C2-6 алкенил, фенил-(C1-4 алкил) или ди-(C1-4 алкил)-амино-(C1-6 алкил); R1 и R2 каждый представл€ют водород или пр€мой или разветвленный C1-4 алкил, или R1 и R2 вместе образуют группу формулы (CH2)n-Y-(CH2)m, где Y - CH2 - группа, атом серы или группа формулы NR6, где R6 обозначает фенил (C1-4 алкил), n, и m каждый представл€ет O, 1, 2, 3, 4 или 5; Z - группа формулы NR7R8, где R7 и R8 каждый представл€ет водород, C2-6 алкенил, C3-8 циклоалкил, адамантил или фенил-(C1-4 алкил), причем последний, возможно, несет один или более заместителей, выбранных из группы, состо€щей из галогена, гидрокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, амино и нитро; (C1-4 алкил)-амино-(C1-6 алкил), ди-(C1-4 алкил)-амино-(C1-6 алкил) или C1-6-алкил, причем последний может быть замещен гидрокси, амино, карбокси, морфолин-карбонилом, 4-(2-гэдроксиэтил)-пиперазин-1-ил-карбонилом, (C1-4 алкокси)-карбонилом или 5- или 6-членна€ насыщенна€ или ненасыщенна€ гетероциклическа€ группа, содержащую один или более атомов азота и/или кислорода, и, возможно, сжатую в бензольное кольцо; или R7 к R8 вместе образуют группу формулы (CH2)j-W-(CH)2K, где j и K каждый представл€ют 1, 2 или 3, и W - кислород, CH2, CHOH или группу формулы NR10, в которой R10 - водород, C1-4 алкоксикарбонил или C1-4 алкил, причем последний, возможно, несет заместитель, выбранный из группы, состо€щей из гидрокси и фенила; или группа формулы SR9, в которой R9 - это C1-4 алкил, замещенный (C1-4 алкокси)-карбонилом, при условии, что если Q - это водород или группа формулы S(0)рR3, то R1 и R2 - не водород или не C1-4 алкил, и обладают ценными биологическими свойствами. ќни про€вл€ют первично позитивное инотропное и противоангинное действие, которое дополн€етс€ резким (которое далее становитс€ более м€гким) противовоспалительным, ингибирующим секрецию желчи и желудочной кислоты, спазмолитическим и обезболивающим свойствами. »зобретение также относитс€ к фармацевтической композиции, способу кардиотонического и/или коронарорасшир€ющего воздействи€ на сердце. 3 с. и 11 з.п. ф-лы. 10 табл.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2097382
 ласс(ы) патента: C07D471/04, A61K31/505
Ќомер за€вки: 5011062/04
ƒата подачи за€вки: 21.02.1992
ƒата публикации: 27.11.1997
«а€витель(и): Ёгиш ƒьедьсердь€р (HU)
јвтор(ы): …ожеф –ейтер[HU]; √абор Ѕереж[HU]; √иелла ∆ила[HU]; Ћуйза ѕетеч[HU]; √абор √иглер[HU]; ћартон ‘екете[HU]; ћариа —ечей[HU]; Ёнике —ирт[HU]; Ћудмила –охач[HU]; ‘ридеш √ергейни[HU]; ћаргит „ерге[HU]
ѕатентообладатель(и): Ёгиш ƒьедьсердь€р (HU)
ќписание изобретени€: »зобретение касаетс€ новых производных 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидина, способа их получени€, фармацевтических композиций, включающих эти соединени€, а также использовани€ указанных производных 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина дл€ лечени€ заболеваний. »звестные соединени€ аналогичной структуры про€вл€ют фосфодиестеразингибирующий эффект (1).
«адачей изобретени€ €вл€етс€ создание новых производных 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, на основании которых могут быть созданы новые фармацевтические композиции, которые могут быть использованы в способе кардиотонического и/или коронарорасшир€ющего воздействи€ на сердце.
ѕоставленна€ задача решаетс€ новыми производными 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина общей формулы (I)

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где
a) R1 и R2 вместе €вл€ютс€ группой -(CH2)k, где k 3 12 и в этом случае
Q €вл€етс€ пиперидинильной группой, морфолиногруппой или пиперазино-группой, при необходимости, замещенной C1-4 алкилом, группа формулы S(O)pR3, где p 0, 1 или 2 R3- C1-8 алкил, C2-6 алкенил, 2-NO2-4-CF3-фенил или фенил - (C1-4 алкил), при необходимости, замещенна€ галогеном или нитрогруппой, или NR4R5,
R4 и R5 независимо друг от друга €вл€ютс€ водородом, C1-10 алкилом, C2-6 алкенилом, фенил -C1-4 алкилом, или ди(C1-4 алкил) амино- (C1-4 алкил)группой, Z-NR7R8 группа, где
R7 и R8 независимо друг от друга €вл€ютс€ водородом, C1-7 алкилом, при необходимости, замещенным гидроксилом, аминокарбокси или C1-4 алкоксикарбонилгруппой, C2-6 алкенилом, C3-8-циклоалкилом, 1-адамантилом, (C1-4алкил)-амино или ди(C1-4алкил)амино- (C1-4 алкил)-группой, фенил-(C1-4 алкил) группой, при необходимости, замещенной в фенильном кольце, одним или двум€ галогенами или C1-4 алкокси или C1-4 алкильной группой, C1-4 алкильной группой, замещенной пирролидино или пиперидино-группой, морфолином, пиперазином или 1-2- или 3-индомильной группой или морфолидокарбонильной группой или пиперазидокарбонильной группой, содержащей гидрокси -C1-4 алкильной группой в 4- положении, или
R7 и R8 вместе с соседним азотом пиперидо- или 4-гидроксипиперидино группы, морфолиногруппа или пиперазино-группа, при необходимости, замещенна€ в положении 4-фенил-C1-4 алкильной группой или C1-4 алкоксикарбонильной группой или C1-4 алкильной группой, при необходимости, содержащей гидроксигруппу, или €вл€етс€ R9 группой, где R9 €вл€етс€ C1-4 алкилом, при необходимости, замещенным C1-4 алкокси-карбонилом, или
в) R1 и R2 вместе образуют группу
(CH2)n-S-(CH2)m,
где n 0,1 или 2 и
m 1,2 или 3 и в этом случае
Q €вл€етс€ морфолино-, SR3 или NR4R5-группой, где R3 €вл€етс€ C1-7 алкилом или фенил -C1-4 алкилом, R4 и R5 €вл€етс€ независимо друг от друга C1-7, алкилом,
Z €вл€етс€ группой формулы NR7R8, где R7 и R8 независимо друг от друга €вл€етс€ водородом, C1-7 алкилом или C1-4 алкилом, замещенным гидроксилом, морфолином или пиперазином, или
с) R1 и R2 €вл€етс€ вместе группой (CH2)n-N(R6)-(CH2)m, где n и m независимо равны 1 или 2, и
R6 €вл€етс€ фенил C1-4 алкилом, и в этом случае
Q €вл€етс€ группой формулы SR3, где R3 €вл€етс€ C1-7 алкилом
Z €вл€етс€ группа формулы NR7R8, где R7 и R8 независимо друг от друга €вл€ютс€ водородом, C1-7 алкилом, или C1-4 алкилом, морфолино или пиперазино-группой, или
d) R1 €вл€етс€ водородом, и
R2 €вл€етс€ C1-7 алкилом, и в этом случае
Q €вл€етс€ пиперидинил-морфолин или пиперазинной группой,
Z €вл€етс€ группой формулы NR7R8, где R7 и R8 независимо друг от друга €вл€етс€ C1-7, алкильной группой, при необходимости, замещенной гидроксилом, или фенил (C1-4 алкил) или R7 и R8 вместе с соседним азотом €вл€ютс€ морфолино или пиперазиногруппой.
—оединени€ по изобретению обладают ценными биологическими свойствами. ќни про€вл€ют первично позитивное инотропное и противоангинное действие, которое дополн€етс€ резким (которое далее становитс€ более м€гким) противовоспалительным, ингибирующим секрецию желчи и желудочной кислоты, спазмолитическим и обезболивающим свойствами.
¬ыражение "алкил" (алкильна€ группа), используемое в описании, относитс€ к пр€мому или разветвленному насыщенному алифатическому углеводороду, содержащему указанное количество атомов углерода (например, метил, этил, третичный бутил, н-бутил и т.д.).
¬ыражение "алкенил" (алкенильна€ группа) относитс€ к пр€мому или разветвленному алифатическому углеводороду, включающему одну двойную св€зь (например, винил, аллил, 2-пропенил, метил-аллил, бутенил и т.д.).
¬ыражение "фенил-(C1-4 алкил)" относитс€ к C1-4 алкилам, у которых по меньшей мере один атом водорода заменен на фенил (например, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и т.д.).
"јлкиламиноалкил" и "диалкиламиноалкил" означают алкилы, содержащие указанное количество атомов углерода (например, метиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноизопропил, диметиламинопропил, диметиламиноэтил, диизопропиламиноэтил и т.д.).
¬ыражение "C1-4 алкоксикарбонил" может относитьс€, например, к метоксикарбонилу, этоксикарбонилу, бутоксикарбонилу, и т.д.
¬ыражение "C3-8 циклоалкильна€ группа" может относитьс€, например, к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и т.д.
¬ыражение "атом галогена" охватывает фтор, хлор, бром и иод.
‘армацевтически приемлемые соли соединени€ общей формулы (I) могут быть образованы с помощью неорганических или органических кислот. ¬ качестве примеров фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей можно упом€нуть гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, цитраты, малеаты, фумараты и этансульфонаты.
ѕредпочтительными представител€ми соединений общей формулы (I) €вл€ютс€ следующие производные:
2-(метилтио)-5-[N-(3-морфолинпропил)] -амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[1,5-b]хиназолин,
5-(диэтиламино)-7-метил-2-морфолин-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин,
2-(1-метилэтилтио)-5[N-(3-морфолинпропил)] -амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин,
2-(этилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)] амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин,
2-(метилтио)-5[N-(2-морфолинэтил)] амино-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15- декагидро-циклододека[d] -1,2,4-триазол-[1,5-a] -пиримидин, а также их фармацевтически приемлемые соли.
 роме того изобретение относитс€ к способу получени€ производных 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, который заключаетс€ во взаимодействии производного триазола общей формулы (II)

в которой: Q, R1 и R2 такие, как указано выше, L представл€ет остаточную группу, предпочтительно, галоген, O-триалкилсилил, O-алкилсульфонил или O-арилсульфонил,
с амином общей формулы (III)
H Z,
в которой Z такой как указано выше, и, если требуетс€, превращение соединени€ общей формулы (I) в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или освобождение основани€ общей формулы (I) из его кислотно-аддитивной соли, или превращение одной кислотно-аддитивной соли основани€ общей формулы (I) в другую кислотно-аддитивную соль.
≈сли реакцию провод€т с амином, т.е. с соединением общей формулы (III), в которой Z группа формулы NR7R8, то избыток амина может служить растворителем. ¬ этом случае используют по меньшей мере 2 моль амина на моль производного триазола общей формулы (II). ѕри использовании амина в эквимол€рных количествах, или при реакции с тиолом общей формулы (III), реакцию осуществл€ют в растворителе. —оединени€ общей формулы (II), в которой L водород, O-алкилсульфонил или O-арилсульфонил, реагируют с соединени€ми общей формулы (III) в протоны, пол€рно апротонном или непол€рно апротонном растворителе, в присутствии св€зывающего кислоту агента. ¬ качестве протонного растворител€ предпочтительно используют алифатические спирты или диолы, в качестве пол€рного апротонного растворител€ предпочтительно используют ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, и в качестве непол€рного апротонного растворител€ предпочтительно используют бензол или его гомолог, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или хлороформ. ¬ качестве основного, св€зывающего кислоту, агента предпочтительно используют третичное основание, например, триэтиламин.
 огда осуществл€ют взаимодействие соединени€ общей формулы (II), в которой L-O-триалкилсилил, с эквимол€рным количеством амина или с тиолом общей формулы (III), в которой Z обозначает группу формулы SR9, эту реакцию предпочтительно осуществл€ют в пол€рном апротонном или непол€рном апротонном растворителе. ¬ качестве пол€рного апротонного растворител€ предпочтительно используют ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, а в качестве непол€рного апротонного растворител€ предпочтительно используют бензол или его гомолог, -1,2-дихлорэтан или хлороформ. “акже можно осуществить процесс посредством реакции O-триалкилсилилового эфира общей формулы (II) in situ, т. е. непосредственно в той реакционной смеси, в которой он образовалс€, с амином или тиолом общей формулы (III). ¬ этом случае избыток силилирующего агента дл€ получени€ соединений общей формулы (III) может служить растворителем.
–еакцию можно проводить при любой температуре между комнатной и температурой кипени€ растворител€ или амина, используемого в избытке. ѕредпочтительно, ее провод€т между 30 и 80oC.
ѕолученные таким образом соединени€ общей формулы (I) могут отдел€тьс€ от реакционной смеси посредством известных методов. ќни кристаллизуютс€ из реакционной смеси либо непосредственно, либо при добавлении некоторого количества воды, и могут быть отфильтрованы. ≈сли они отдел€ютс€ в виде масла, они могут экстрагироватьс€ несмешиваемым с водой органическим растворителем, выпариватьс€ и очищатьс€ посредством известных методов.
—оединени€ общей формулы (II), используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены из известных соединений общей формулы (IV)

путем превращени€ оксо-группы соединени€ общей формулы (IV) в остаточную группу, предпочтительно, неорганическим галогенидом, силилирующим агентом, алкилом или галогенидом арилсульфонила.
јмины и тиолы общей формулы (III) €вл€ютс€ коммерческими продуктами.
—оединени€ общей формулы (I) обладают ценными, положительным инотропным и противоангинным, действи€ми. Ёти активности дополн€ютс€ резкими противовоспалительными, ингибирующими секрецию желчи и желудочной кислоты, действи€ми, которые далее станов€тс€ более м€гкими, а также спазмолитическим и обезболивающим действием.
јктивность соединений общей формулы (I) демонстрируют следующие эксперименты:
1. ѕозитивное инотропное действие на анестезированной кошке.
Ёксперименты проводили на котах и кошках, анестезированных хлоралозоуретаном (40/300 мг/кг в объеме 1 мл/кг). ѕолиэтиленовый катетер вводили в левый желудочек через подключичную артерию. »нотропную активность измер€ли в виде первого производного времени от кривой давлени€ в левом желудочке (dP/dTmax).  ров€ное давление измер€ли с помощью другого катетера, вводившегос€ из левой бедренной артерии в верхнюю треть брюшной артерии. ƒл€ обоих измерений давлений использовали датчик Statham P23Db и усилитель HSE (Hugo Sachs Electronics). ѕолученные сигналы регистрировали полиграфом Lineacorder Mark VII типа WR 3101. »спытываемые соединени€ вводили через канюлю в бедренной вене.
ƒействие соединений характеризуетс€ позитивной инотропной реакцией (dP/dTmax), представленной в табл. 1.
»з табл. 1 можно установить, что соединени€ общей формулы (I) повышают значени€ dP/dTmax зависимыми от дозировки образом, причем эти значени€ характеризуют силу мышечных сокращений. ¬ то же врем€, в случае обоих ссылочных соединений эффект не превышает 50% даже в самой высокой дозе (10 мг/кг). — учетом равных доз, соединени€ по изобретению €вл€ютс€ в 1,5 3,5 раз более эффективными, чем ссылочные соединени€.
2. ѕозитивное инотропное действие на морских свинках
Ёксперименты проводили по методу Alousi [Alousi A.A. etal. J. Cardiovasc. Pharmacol. 5, 804-811 (1983)] ∆ивотных весом 400-600 г оглушали ударом по голове и обескровливали. ¬ырезали сердце, удал€ли правое предсердие, которое помещали в модифицированный раствор Tyrode при 37oC. ≈го загружали предварительно в количестве 2,1 г, и стимулировали электрическим разр€дом частотой 2 √ц пр€моугольными импульсами длительностью 5 миллисек. ѕолиграфом записывали первое производное силы сокращений изолированного органа от времени (dP/dT) и частота сокращени€ предсерди€. »з полученных таким путем данных рассчитывали изменени€ в процентах. –езультаты показаны в табл. 2
ѕозитивное инотропное действие соединений по изобретению значительно превышает таковое у известных соединений.  роме того соединени€ по изобретению €вл€ютс€ менее тахикардическими.
3. а) ѕротивостенокардический эффект на крысах
Ёксперименты проводили по методу Leitold [Leitold, M. und Laufen, H. Arzneimittel Forschung 33, 1117-1121 (1983)]
 рыс, весом 180-220 г, обездвиживали хлоралоз-уретаном (70/700 мг/кг i. p. ). Ё √ регистрировали с помощью игольчатых электродов стандарта II. Ёкспериментальную сердечную недостаточность вызывали вазапрессином. (1 NE/кг i. v. ). ¬ысота T-пика на Ё √ измер€лась до и после введени€ вазопрессина как в контрольной, так и обработанной группе. »спытываемые соединени€ вводили внутривенно за 2 мины перед обработкой вазопрессином. «начени€ ≈ƒ50 этих соединений показаны в табл. 3.
»з табл. 3 можно видеть, что испытываемые соединени€ превосход€т ссылочные соединени€, так они в 3 4 раза эффективнее фениламина.
3. б) »спытание по коронарному потоку у собаки.
Ёксперименты проводили на беспородных собаках обоего пола весом от 10 до 26 кг. »спытываемые соединени€ вводили внутривенно в дозах 1-5 10 мг/кг веса.
∆ивотных обездвиживали пентобарбиталом (Ќембутал, Serva) и подключали к аппарату искусственного дыхани€ (тип RO-5). ¬ открытой грудной клетке собаки, кров€ной поток в левой передней нисход€щей сердечной артерии измер€ли непрерывно электромагнитным измерителем потока (Codard-Statham) (тип: SP 2202). —реднее артериальное кров€ное давление записывали на каротисе (carotis) с эталоном —тетхэма (тип: p23Db). «а изменени€ми силы сердечных сокращений следили изометрически с использованием микродинамометра (тип: Experimetria, 50 01), прикрепленного к передней стенке левого желудочка. ƒанные о силе сердечных сокращений были собраны от первого производного, чтобы следить за изменени€ми скорости сокращений и расслаблений. ƒанные записывались аппаратом ћедикор типа CH-61. »зменени€ в тканевом потоке в левое передней сердечной стенке записывали с помощью так называемого метода термоочистки (Golenhofen 1964) с аппаратом пр€мой записи (Radelkis). “акже наблюдали изменение частоты пульса. –ассчитывали проводимость сердечной артерии (как соотношение среднего коронарного потока и среднего кров€ного давлени€). —редние значени€ оценивали статистически с использованием теста —тьюдента, а также анализом регрессии и множественным t-тестом. ƒанные приведены в табл. 4.
1)-N,N,-диэтил-5-метил-[1,2,4]триазол[1,5-a] пиримидин-7-амин.
»з вышеприведенных данных можно видеть, что испытываемые соединени€ продемонстрировали усиление коронарного потока и большую эффективность, чем у известных соединений.
4. ѕротивовоспалительное действие (ингибирование каррагенового отека)
Ёксперименты проводили по методу ¬интера [Winter, C.A. et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962)] на крысах весом 150 180 г. ѕо 0,1 мл 1% -ной суспензии каррагена инъецировали подкожно в подошвенную область одной из задних лап.  рыс не кормили 12 ч, и давали вволю пить. «а час перед обработкой испытываемым соединением животным вводили через рот воду в количестве 30 мл водопроводной воды на кг веса. »спытуемое соединение или соединение на носителе вводили в объеме 10 мл/кг, а через 1 ч примен€ли карраген. ќбъем обработанной лапы измер€ли плетизмометром за 1 ч перед и через 3 ч после инъекции таким образом, чтобы перемещение жидкости, поднимающейс€ вследствие изменени€ объема, указывалось на миллиметровой шкале. ќбъем обработанной лапы сравнивали с таковым у контрольной группы. — помощью линии регрессии определ€ли дозу, привод€щую к 30%-ному ингибированию (ID30). –езультаты показаны в табл. 5.
»з табл. 5 можно видеть, что одно из испытываемых соединений в 3 9 раз эффективнее, чем ссылочные соединени€, а три других производных в 1,5 -2,5 раз эффективнее парацетамола, и еще три соединени€ сравнимы по своей эффективности с парацетамолом.
5. Ёффект ограничени€ активности
»спытани€ осуществл€ли по методу Borsy и др. (Arch. Int. Pharmacodyn) 124, 1-2 (1960). √руппы по три мыши в каждой орально обрабатывали различными дозами испытываемого соединени€. «атем тестовые животные помещались в оборудование Dews. в этом оборудовании подсчитывали количество прерываний инфракрасного луча за 30 мин. »нгибирование подвижности выражаетс€ в процентах от значений, полученных с контрольными животными. »звестное сравнительное соединение (ћепробамат) €вл€етс€ неактивным в дозе 100 мг/кг.
»з табл. 6 может быть установлено, что эта активность испытываемых соединений превосходит таковую ссылочных соединений.
6. Ќаркоз-потенциирующа€ активность
√руппы, состо€щие из шести мышей кажда€, орально обрабатывали исследуемым соединением. „ерез час, внутривенно инъекцировали гексабарбитал [5-(1-циклогексенил)-1,5-диметилбарбитурова€ кислота] в дозе 40 мг/кг.  онтрольную группу обрабатывали только гексабарбиталом дл€ усыплени€. ƒлительность сна регистрировали. ≈сли длительность сна животного превышала среднее значение у контрольной группы в 2,5 раза, то это рассматривалось как положительна€ реакци€. „астоту положительной реакции выражают в виде процентов от значени€, полученного дл€ контрольных животных. »звестное сравнительное соединение (мепробамат) неактивно в дозе 100 мг/кг.
»з данных, приведенных в табл.7, можно установить, что эта активность испытываемых соединений превосходит таковую известных соединений.
7. —пазмолитическое действие у мышей.
»сследовани€ проводили согласно усовершенствованному методу Benzinger и Hane [Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1959)] ћыши обоего пола (линии ѕћ–1, вес тела 20 25 г), орально обрабатывали испытываемыми соединени€ми. „ерез час после введени€, пентетразол (6,7,8,9-тетрагидро-5H-тетразолоазепин) вводили внутрибрюшинно, в дозе 125 мг/кг. “онические экстензорные спазмы задних лап регистрировали. ¬ качестве сравнительного соединени€ использовали 3,5,5-три-метил-оксазолидин-2,4-дион (триметадион). –езультаты представлены в табл. 8.
»з данных табл. 8 можно установить, что активность испытываемых соединений превосходит таковую у соединени€-сравнени€.
8. »спытание на секрецию желудочной кислоты.
»спытани€ проводили по методу Ўей [Shay, H. и др. Gastroenterology 5, 45 (1945)]  рыс обоего пола (линии ¬истар, весом 180 240 г) не кормили 48 ч. ¬ день опыта пилорус животного перев€зывали под наркозом. »спытываемые соединени€ вводили орально за 3 ч перед этой операцией. „ерез 4 ч после операции животных обезболивали и удал€ли желудок, его содержимое центрифугировали и титрованием определ€ли содержание свободной кислоты, в присутствии реагента “епфера (Topfer). »нгибирование рассчитывали в процентах по отношению к контролю. –езультаты показаны в табл. 9.
»з данных табл. 9 можно установить, что испытываемые соединени€ более эффективны, чем сравнительные соединени€.
9. »сследование кардиотонической активности.
»змерени€ провод€т согласно методу Ћангендорфа, описанному ниже.
ћужские особи крыс линии Sprague-Dawley весом 200 250 г предварительно обрабатывают гепарином (2500 IU в 0,5 мл) и через 10 мин. их анестезируют пентобарбиталом натри€ (нембутал, 40 мг/кг, i.p.) ѕосле открыти€ грудной клетки быстро удал€ют сердце и помещают его в охлажденный льдом (+4oC) раствора krebs henseleit (состав: NaCl 118 мћ/л, KCl 4,7 мћ/л, MgSO4 1,6 мћ/л, CaCl2 2,5 мћ/л, NaHCO3 24,88 мћ/л, KH2PO4 1,18 мћ/л, глюкоза 11 мћ/л, Ёƒ“ј 0,5 мћ, pH 7,4).
 анюлю аппарата Ћангендорфа (Hugo Sachs Electronik, ћарт, √ермани€) присоедин€ют к аорте и канюлю (с сердцем) присоедин€ют к аппарату.
—ердце перфузируют нагретым (37oC) карбогенизированным (95% O2, 5% CO2) раствором krebs-henseleit с давлением перфузии до 60 мм рт.ст. ѕосле уравновешивани€ в течение 15 мин испытываемые соединени€ добавл€ют к перфузионному раствору в концентрации 10-4 ћ/л и вли€ние соединений на сердечную функцию измер€ют в течение 3 мин.
¬ нескольких случа€х пониженные концентрации испытуемых соединений должны быть использованы дл€ того, чтобы растворить испытуемый материал. –езультаты подсчитывают как сумму процента изменений (область под кривой), измеренных в течение 3 мин в период наблюдени€.
»змерены следующие параметры:
LVDP левое вертрикул€рное систолическое давление левое вертрикул€рное диастолическое давление;
+dP/dt скорость изменени€ левого вертрикул€рного давлени€ (первое производное левой вертрикул€рной кривой давлени€);
HR сердечна€ скорость;
CF коронарный поток.
ƒанные испытаний предлагаемых соединений на кардиотоническую активность (табл. 10).
¬ табл. 10 представлены: сила сжати€ (+dP/dt), коронарный поток (CF), частота сокращений сердца (HR), и "посто€нство" силы сжати€ (p3/p1), что €вл€етс€ соотношением значений в первую и третью минуты в течение 3 мин периода гиперфузии изолированных сердец крыс под действием трапидила и его аналогов. dP/dt, CF и HR данные показывают сумму изменений в в течение 3 мин.
»зобретение относитс€ также к фармацевтическим композици€м, включающим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с пригодным инертным твердым или жидким фармацевтическим носителем.
‘армацевтические композиции по изобретению могут быть получены известными по себе методами путем смешивани€ активного ингредиента с пригодным инертным твердым или жидким носител€ми и приведени€ смеси в галеновую форму.
‘армацевтические композиции по изобретению могут быть пригодны дл€ орального (например, таблетки, пилюли, покрытые оболочкой пилюли, драже, твердые или м€гкие желатиновые капсулы, растворы, эмульсии или суспензии), парентерального (например, в виде инъекционного раствора) или ректального (например, суппозиторий) введени€.
¬ качестве носител€ дл€ приготовлени€ таблеток, покрытых оболочкой, драже, и твердых желатиновых капсул могут использоватьс€, например, лактоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, карбонат магни€, стеарат магни€, карбонат кальци€, стеаринова€ кислота или ее соль. ¬ качестве носител€ дл€ м€гких желатиновых капсул могут использоватьс€, например, растительные масла, жиры, воски, или полиолы подход€щей консистенции. ¬ качестве носителей дл€ растворов и сиропов могут использоватьс€, например, вода, полиолы (полиэтилен-гликоль), сахароза или глюкоза. –астворы дл€ инъекции могут включать, например, воду, спирты, полиолы, глицерин или растительные масла, в качестве носителей. —уппозитории могут быть приготовлены с помощью, например, масел, восков, жиров или полиолов подход€щей консистенции.
¬ дополнение фармацевтические рецептуры могут включать побочные агенты, обычно примен€емые в фармацевтической промышленности, например, увлажн€ющие, придающие сладкий вкус, ароматические вещества, соли дл€ изменени€ осмотического давлени€, буферы и т. д. ‘армацевтические композиции могут далее включать также и другие активные ингредиенты.
—оединени€ общей формулы (I) могут, предпочтительно, использоватьс€ в терапии орально в виде таблеток или капсул. ќсобенно предпочтительны капсулы или таблетки, содержащие примерно 50 мг активного ингредиента.
≈жедневна€ доза соединений общей формулы (I) может колебатьс€ в значительных пределах, завис€щих от нескольких факторов, например, от активности активного ингредиента, состо€ни€ и возраста больного, т€жести заболевани€. ќральна€ доза, как правило, составл€ет от 1 до 1000 мг в день предпочтительно, 10 200 мг/день. —ледует подчеркнуть, что эти дозы имеют только информативный характер, и дозу дл€ введени€ всегда определ€ет врач-терапевт.
 роме того изобретение касаетс€ использовани€ соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей дл€ приготовлени€ фармацевтических композиций, имеющих особенно позитивный инотропный и противостенокардический эффекты.
ѕредлагаетс€ также способ кардиотонического и/или коронаро-расшир€ющего воздействи€ на сердце, предусматривающего введение пациенту эффективного количества соединени€ общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
»зобретение иллюстрируетс€ неограничивающими примерами:
ѕример 1. 5-(ƒиэтиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин
4,81 г (0.02 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d]-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидина суспендируют в 30 мл 2-пропанола к суспензии добавл€ют 2,93 г (0.04 моль) диэтиламина и реакционную смесь кип€т€т 1,5 ч. ѕолученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживани€, кристаллический осадок суспендируют в 40 мл воды, фильтруют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из водно-метанольного раствора.
¬ыход: 5,32 г (96%);
“.пл: 119 120,5oC.
ѕо методу согласно примера 1 следующие производные получают посредством реакции подход€щего производного триазола общей формулы (II) с подход€щим амином общей формулы (III).
ѕример 2. 5-[N-(3-гидроксипропил)]амино-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5,25 г (94%);
T.пл: 170 171,5oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 3. 5-(јллиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5.07 (97%);
“.пл: 166 167,5oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 4. 5-(ƒиаллиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5,55 г (92%);
T.пл: 110 111.5oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 5. 5-(÷иклогексиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5.97 г (98%);
“.пл: 114 116oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 6. 5-(Ѕензиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5,95 г (95,5%);
“.пл: 158 159.5oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 7. 5-(4-хлорбензиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 6.71 г (97%);
“.пл: 162 164oC (перекристаллизован из ацетонитрила)
ѕример 8. 2-(ћетилтио)-5-морфолино-6,7-дигидро-8H-циклопента [d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5.71 г (98%);
“.пл: 162 163.5oC (перекристаллизован из водно-метанольного раствора).
ѕример 9. 5-[4-(2-гидpoкcиэтил)пиперазин]-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 4,48 г (67%);
“.пл: 142 144oC (перекристаллизован из метанола).
ѕример 10. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)] амино-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 6,55 г (98%);
“.пл: 210 212oC (перекристаллизован из метанола).
ѕример 11. 5-[N-биc(2-гидpoкcиэтил)]амино-2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5,5 г (80%);
“.пл: 167 169oC (перекристаллизован из водно-метанольного раствора.)
ѕример 12. 5-[N-(2-гидроксиэтил)]амино-2-морфолин-6,7-дигидро-8Ќ-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 4.93 г (81%);
“.пл: 216 217,5oC (перекристаллизован из метанола).
ѕример 13. 5-(аллиламино)-2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента [d] -1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5,71 г (95%);
“.пл: 165,5 167oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 14. 5-(диаллиламино)-2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 6,60 г (97%);
“.пл: 117 120oC (перекристаллизован из циклогексана).
ѕример 15. 2,5-диморфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол [1,5-a]пиримидин
¬ыход: 6,08 г (92%);
“.пл: 211 213oC (перекристаллизован из водно-изопропанольного раствора).
ѕример 16. 2-морфолин-5-пиперидин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]- 1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 6,30 г (96%);
“.пл: 207 208.5oC (перекристаллизован из водно-метанольного раствора).
ѕример 17. 2-морфолин-5-[N-(3-морфолинпропил)] амино-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d]-1,2,4-триазол[l,5-a]пиримидин
¬ыход: 5,58 г (72%);
“.пл: 167 169oC (перекристаллизован из метанола).
ѕример 18. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[1,5-b]хиназолин
¬ыход: 5,85 г (85%);
“.пл: 162 163oC (перекристаллизован из изопропанола).
ѕример 19. 2-(метилтио)-5-[N-(3-морфолинпропил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
¬ыход: 6,13 г (84,5%);
“.пл: 163 164oC (перекристаллизован из метанола).
ѕример 20. 5-(4-метилпиперазин)-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол-[5,1-b]хиназолин
¬ыход: 5,80 г (91%);
“.пл: 174 175oC (перекристаллизован из изопропанола).
ѕример 21. 5-(бензиламино)-2-(морфолин)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b]-хиназолин
¬ыход: 5,32 г (73%);
“.пл: 191 193oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 22. 5-[N-(3-диэтилaминoпpoпил)]амино-2-морфолин-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
¬ыход; 4,39 г (61%);
“.пл: 182 184oC (перекристаллизован из водно-метанольного раствора.
ѕример 23. 5-(ƒиэтиламино)-7-метил-2-морфолин-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 4,50 г (77,5%);
“.пл: 127 129oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕример 24. 5-[N-бензил-N-(2-гидроксиэтил)] амино-7-метил-2-морфолин 1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5,34 г (72,5%);
“.пл: 159 160,5oC (перекристаллизован из метанола).
ѕример 25. 2,5-диморфолин-7-метил-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина моногидрат
¬ыход: 6,32 г (98%);
“.пл: 188 190oC (перекристаллизован из водного раствора изопропанола).
ѕример 26. 5-(диэтиламино)-2-(диметиламино)-7,8-дигидро-9H-тиопропан [3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5,43 г (86,5%);
“.пл: 124 126oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕример 27. 5-[N-(2-гидроксиэтил)] амино-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  суспензии 4,81 г (0.02 моль) 5-хлор-2-(метилтио)- 6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидин в 20 мл 2-пропанола добавл€ют 2,44 г (0,04 моль) 2-аминоэтанола, и реакционную смесь кип€т€т полтора часа. «атем ее охлаждают, холодную суспензию разбавл€ют водой, кратковременно перемешивают и, наконец, отделенные кристаллы фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 5,04 г (95%);
T.пл: 191 192oC (перекристаллизован из метанола).
ѕри осуществлении способа по примеру 27 следующие производные получают посредством реакции подход€щего производного триазола общей формулы (II) с подход€щим амином общей формулы (III):
ѕример 28. 5-(диэтиламино)-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b]-хиназолин
¬ыход: 5,13 г (88%);
“.пл: 121 122oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕример 29. 2-(1-метилэтилтио)-5-[N-(2-морфолин-этил)] -амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
¬ыход: 7,08 г (94%);
“.пл: 190 191o (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 30. 2-(1-метилэтилтио)-5-[N-(3-мopфoлин-пpoпил)]-амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
¬ыход: 6,68 г (85,5);
“.пл: 140 141oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕример 31. 2-(Ётилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
¬ыход; 6,31 г (87%);
“.пл: 156 158oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 32. 2-(этилтио)-5-[N-(3-мopфoлинпpoпил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
¬ыход: 6,78 г (90%);
“.пл: 154 155oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕример 33. 5-(диэтиламино)-7-метил-2-морфолин-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 4,36 г (75%);
“.пл: 127 128oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕример 34. 2-(метилтио)-5-[N-(3-мopфoлинпpoпил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
¬ыход: 6,24 г (86%);
T.пл: 163,5 165oC (перекристаллизован из изопропанола).
ѕример 35. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино-6,7,8,9,10,11,13,14,15- декагидро-циклододека[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  суспензии 3,39 г (0,01 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидроциклододека[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 10,0 мл 2-пропанола последовательно добавл€ют 1,11 г (0.011 моль) триэтиламина и 1,43 г (0,011 моль) 2-аминоэтилморфолина, и реакционную смесь кип€т€т 2 ч. «атем удал€ют под вакуумом 2-пропанол, осадок суспендируют в воде, затем кристаллы фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 3.80 г (87,5%);
“.пл: 134 136oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕо методу, показанному в примере 35, следующие производные были получены путем реакции подход€щего производного триазола общей формулы (II) с подход€щим амином общей формулы (III).
ѕример 36. 2-морфолин-5-[N-(3-морфолинпропил)]амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[1,5-б]хинозолин
¬ыход: 3.81 г (95%);
T.пл: 1б3 165oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 37. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино-6,7,8,9- тетрагидро-10H-циклогепта[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
4,84 г (0.018 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-10H- циклогепта[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина суспендируют в 15 мл 2-пропанола, к суспензии последовательно добавл€ют 2,02 г (0,02 моль) триэтиламина и 2,60 г (0,02 моль) 2-аминоэтилморфолина, и все это кип€т€т в течение часа. ’олодную суспензию разбавл€ют водой, отделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 6,28 г (96%);
“.пл: 173 174oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕо вышеприведенному примеру следующие производные были получены путем реакции подход€щего производного триазола общей формулы (II) с подход€щим амином общей формулы (III):
ѕример 38. 2-(метилтио)-5-[N-(3-морфолинпропил)]амино-6,7,8,9- тетрагидро-10H-циклогепта[d]-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 6,47 г (95%);
“.пл: 150,5 151oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 39. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино-7,8-дигидро9H-тиопирано-[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5,48 г (83%);
“.пл: 123 124,5oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 40. 2-(метилтио)-5-[N-(2-пиперидинэтил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хинозолин
¬ыход: 5,68 г (91%);
“.пл: 140 141oC (перекристаллизован из изопропанола).
ѕример 41. 2-(метилтио)-5-[N-(2-пирролидинэтил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,11-б]хинозолин
¬ыход: 5,51 г (92%);
“.пл: 130 132oC.
ѕример 42. 5-(4-гидроксибутиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 3,67 г (69,5%);
“.пл: 140 142oC (перекристаллизован из водного раствора ацетона).
ѕример 43. 7-бензил-2-(метилтио)-5-[N-(3-мopфoлинпpoпил)]-амино6,7,8,9-тетрагидропиридо[4,3-d]-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
  суспензии 2,42 г (0.007 моль) 7-бензил-5-хлор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4,3-d] -1,2,4- триазол[1,5-a]пиримидина в 10 мл 2-пропанола добавл€ют 2.02 г (0.014 моль) 3-аминопропилморфолина, и реакционную смесь кип€т€т в течение часа. «атем ее охлаждают, отделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают 2-пропанолом и водой.
¬ыход: 3.00 г (94,5%);
“.пл: 166 168oC (с разлож.) (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕо примеру 43 следующие производные получают посредством реакции подход€щего производного триазола общей формулы (I) с подход€щим амином общей формулы (III):
ѕример 44. 2-(метилтио)-5-морфолино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б]-хиназолин
¬ыход: 2,08 г (97%);
“.пл: 185 186oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 45. 2-(метилтио)-5-пиперидино-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол[5,1-б]-хиназолин
¬ыход: 2.08 г (98%);
“.пл: 187 188oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 46. 8-бензол-2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]-амино-6,7,8,9- тетрагидропиридо[3,4-d]1-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин.
  суспензии 4,17 г (0,012 моль) 8-бензил-5-хлор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,4-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 12 мл 2-пропанола последовательно добавл€ют 1,215 г (0.012 моль) триэтиламина и 1,56 г (0.012 моль) 2-аминоэтилморфолина, и реакционную смесь кип€т€т полтора часа. ќтделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают холодным 2-пропанолом и водой.
¬ыход: 4,64 г (88%);
“.пл: 185 188oC (с разлож.) (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕо методу примера 46 следующие производные получают посредством реакции подход€щего производного триазола общей формулы (II) с подход€щим амином общей формулы (III):
ѕример 47. 7-бензил-2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)]амино6,7,8,9-тетрагидропиридо[4,3-d]-1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 4,17 г (79%);
“.пл: 151 153oC (с разлож.) (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 48. 5-(1-адамантиламино)-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-тpиaзoл[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 3,41 г (80%);
“.пл: 205 206.5oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 49. 5-{N-[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино}-2-(метилтио)- 6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 4.15 г (95%);
“.пл: 245,5 247,5oC (перекристаллизован из диметилформамида).
ѕример 50. 2-(метилтио)-5-(4-метоксибензиламино)-6,7- дигибро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  суспензии 5,05 г (0,021 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол [1,5-a]пиримидина в 30 мл 2-пропанола добавл€ют 6.04 г (0.044 моль) 4-метоксибензиламина, и реакционную смесь кип€т€т полтора часа. «атем растворитель удал€ют под вакуумом, остаток помещают в хлороформ и дважды промывают водой. ’лороформную фазу сушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают под вакуумом до посто€нного веса. ћасл€нистый продукт суспендируют в диэтилэфире, а затем полученный таким образом кристаллический продукт отфильтровывают и промывают диэтилэфиром.
¬ыход: 6,35 г (88,5%);
“.пл: 130.5 132oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 51. 7-бензил-5-(диэтиламино)-2-(метилтио)-6,7,8,9- тетрагидропиридо[4,3-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
0.69 г (0.002 моль) 7-бензил-5-хлор-2-(метилтио)-6,7,8,9- тетрагидропиридо[4,3-d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина суспендируют в 3,0 мл 2-пропанола.   этой суспензии добавл€ют 0,44 г (0,006 моль) диэтиламина, и реакционную смесь кип€т€т полчаса. ѕолученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом, остаток раствор€ют в хлороформе, и раствор дважды экстрагируют эфиром. ’лороформную фазу сушат над безводным сульфатом натри€, выпаривают под вакуумом до посто€нного веса, и масл€нистый продукт суспендируют в этилацетате, фильтруют и промывают холодным этилацетатом.
¬ыход: 0,53 г (69%);
“.пл: 111 113oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕример 52. 2-(диметиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)]амино-7,8- дигидро-9H-тиопирано-[3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  суспензии 5,40 г (0.02 моль) 2-(диметиламино)-5-хлор7,8-дигидро-9H-тиопирано[3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 20 мл 2-пропанола последовательно добавл€ют 2,125 г (0.021 моль) триэтиламина и 3,73 г (0.021 моль) 2-аминоэтилморфолина, и реакционную смесь кип€т€т 1 час. ѕри охлаждении отдел€етс€ гидрохлорид триэтиламина, который отфильтровывают и промывают 2-пропанолом. ‘ильтрат выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом, и остаток раствор€ют в хлороформе. ѕолученный таким образом раствор дважды экстрагируют водой, сушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают под вакуумом. ћасл€нистый продукт суспендируют в этилацетате, полученный таким образом кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом.
¬ыход: 5,42 г (74,5%);
“.пл: 110 113oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕо методике способа по примеру 52 следующие производные получают посредством реакции подход€щего производного триазола общей формулы (II) с подход€щим амином общей формулы (III):
ѕример 53. 2-(диметиламино)-5-[N-(3-морфолинопропил)]амино-7,8- дигидро-9H-тиопирано[3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
¬ыход: 5,35 г (71%);
“.пл: 86 89oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕример 54. 5-(4-бензилпиперазин)-2-(метилтио)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
9,62 г (0.004 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклoпeнтa[d]-1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина суспендируют в 160 мл 2-пропанола. «атем последовательно добавл€ют к суспензии 14,17 г (0.14 моль) триэтиламина и 11,47 г (0.046 моль) N-бензилпиперазина дигидрохлорида, и суспензию перемешивают на вод€ной бане с температурой 30oC в течение 8 ч. ќтделившиес€ кристаллы отфильтровывают и промывают 2-пропанолом или большим количеством воды.
¬ыход: 13,65 г (90%);
“.пл: 151 153oC (перекристаллизован из ацетона).
ѕример 55. 5-[N-(3-гидроксипропил)]амино-2-морфолин-6,7- дигидро-8H-циклoпeнтa[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  суспензии 5,59 г (0.02 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7- дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 40 мл изопропанола добавл€ют 3,15 г (0.042 моль) 3-амино1-пропанола, и смесь кип€т€т в течение часа. –астворитель удал€ют под вакуумом, остаток раствор€ют в хлороформе, обрабатывают слабым количеством силикагел€, фильтруют и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом.
¬ыход: 5,69 (89,5%);
“.пл: 185 187oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 56. 5-(трет бутил-амино)-2-(метилтио)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  суспензии 1,20 г (0.005 моль) 5-хлор-2-(метилтио)- 6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 10 мл 2-пропанола добавл€ют 3,08 г (0,042 моль) трет.бутиламина, и смесь перемешивают на масл€ной бане с температурой 50oC в течение 10 ч. “аким образом полученный раствор выпаривают под вакуумом, остаток суспендируют в воде, фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 1.20 г (86%);
“.пл: 121 122,5oC (перекристаллизован из этилацетата).
ѕример 57. 5-(третичный бутил-амино)-2-(метилтио)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
6,02 г (0.025 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7-дигидро8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол-[1,5-a] пиримидина суспендируют в 20 мл метанола.   суспензии добавл€ют 7,31 г (0,1 моль) трет. бутил-амина, и реакционную смесь перемешивают при 25oC в течение 10 ч. –аствор выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом, и остаток суспендируют в воде, затем отфильтровывают отделившиес€ кристаллы и промывают водой.
¬ыход: 2,76 г (40%);
“. пл: 120 121,5oC (перекристаллизован из смеси этилацетата и циклогексана).
ѕример 58. Ётил-(2-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин-5-ил тиоацетат
  суспензии 9,80 г (0.035 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7- дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидина в 70 мл этанола последовательно добавл€ют 3,90 г (0,0385 моль) триэтиламина и 4,21 г (0,035 моль этилтиогликол€та, суспензию, загустевающую за короткое врем€, перемешивают при 30oC в течение 2,5 ч. ќтделившиес€ кристаллы отфильтровывают и промывают водным раствором этанола.
¬ыход: 11,35 г (89%);
“.пл: 123,5 125,5oC (перекристаллизован из водного раствора этанола).
ѕример 59. Ётил 2-метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил тиоацетат
—пособ провод€т по примеру 58, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют подход€щее производное метилтио, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50oC.
¬ыход: 9,54 г (84%);
“.пл: 108 109oC (перекристаллизован из этанола).
ѕример 60. Ётил-N-[2-метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин-5-ил] глицинат
17,30 г (0,071 моль) 5-хлор-2-(метилтио)-6,7-дигидро8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина и 14,0 г (0,1 моль) гидрохлорида глицинэтилового эфира суспендируют в 80 мл этанола, а затем по капл€м в нее внос€т 18,20 г (0,18 моль) триэтиламина. –еакционную смесь перемешивают при температуре 30-35oC в течение 6 ч. √устую суспензию разбавл€ют 250 мл воды, а затем отделившиес€ кристаллы отфильтровывают и промывают водой.
¬ыход: 21,67 г (98%);
“.пл: 128 129oC (перекристаллизован из водного раствора этанола).
ѕример 61. Ётил-N-[2-метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин-5-ил]глицинат
—пособ провод€т по примеру 60, за исключением того, что используют 1,2 моль гидрохлорида глицин-этилового эфира, рассчитанного на 1 моль хлор-производного, и реакционную смесь перемешивают при 30-35oC в течение 24 час. –астворитель удал€ют под вакуумом, затем остаток суспендируют в воде, фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 10.94 г (89%);
“.пл: 128 129oC (перекристаллизован из водного раствора этанола).
ѕример 62. Ётил N-[2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]- 1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин-5-ил глицинат
  суспензии 9,80 г (0.035 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7- дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 50 мл этанола добавл€ют 19,54 г (0.14 моль) гидрохлорида глицинэтилового эфира. «атем к этому добавл€ют по капл€м 17,71 г (0.175 моль) триэтиламина, и смесь перемешивают на вод€ной бане при 40oC в течение 20 ч. –астворитель удал€ют под вакуумом, остаточный кристаллический продукт суспендируют в воде, фильтруют и промывают водой. ќстаток раствор€ют в небольшом количестве хлороформа, содержащего 1% метанола, обрабатывают небольшим количеством силикагел€, фильтруют и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. “аким образом получают этил-N-[2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил] глицината дигидрат с т.пл. 78 - 82oC, который сушат под вакуумом при температуре 60oC дл€ получени€ соответствующего этилового эфира.
¬ыход: 7,20 г (61,5%);
“.пл: 145 147oC (перекристаллизован из водного раствора этанола).
ѕример 63. 2-(метилтио)-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол[5,1-b]-хиназолин
0,51 г (0.0017 моль) 5-бром-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина суспендируют в 2 мл 2-пропанола, добавл€ют 0,30 г (0.0034 моль) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т полчаса. «атем суспензию охлаждают и отделившиес€ кристаллы последовательно промывают 2-пропанолом, водой и снова 2-пропанолом.
¬ыход: 0,49 г (94%);
“.пл: 182 184oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 64. 2-(метилтио)-5-[N-(2-морфолиноэтил)] амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
9,45 г (0,04 моль) 2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b] -хиназолин-5(10H)-она суспендируют в 16,14 г (0,1 моль) гексаметилдисилазана, последовательно добавл€ют 13,02 г (0,1 моль) 2-аминоэтилморфолина и 0,76 г (0.004 моль) p-толуолсульфоновой кислоты моногидрата, и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч на вод€ной бане с температурой 170 175oC, пока не будет отогнан гексаметилдисилоксан, образующийс€ в качестве побочного продукта.  оричневый раствор охлаждают до 90oC; густую суспензию разбавл€ют 2-пропанолом и оставл€ют остывать до комнатной температуры. ќтделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают 2-пропанолом.
¬ыход: 12,87 г (92%);
“.пл: 164 165oC (перекристаллизован из изопропанола).
ѕример 65. 2-[3-(диметиламино)пропиламино]-5-[N-(2- морфолиноэтил)]амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б]хиназолин
—пособ провод€т по примеру 64, за исключением того, что реакцию провод€т при температуре между 150 и 155oC.
¬ыход: 9,49 г (78,5%);
“.пл: 174 176oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 66. 2-[3-(диметиламино)пропиламино] -5-[N-(3-морфолинопропил)] амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б]хиназолин
—пособ провод€т по примеру 64, за исключением того, что реакцию провод€т при температуре между 150 и 155oC.
¬ыход: 7,70 г (61,5%);
T.пл: 159 161oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 67. 2-(метилсульфонил)-5-[N-(2-морфолиноэтил)амино6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б]хиназолин
  суспензии 5,37 г (0.02 моль) 2-(метилсульфонил)-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б] хиназолин-5(1CH)-она в 16,14 г (0,1 моль) гексаметилдисилазана добавл€ют 13,02 г (0,1 моль) 2-аминоэтилморфолина и 0,38 г (0,002 моль) моногидрата p-толуолсульфоновой кислоты, и реакционную смесь перемешивают на масл€ной бане при температуре от 170 до 175oC в течение 16 ч. ѕри охлаждении коричневый раствор раздел€ют на две фазы. ¬ерхнюю фазу декантируют, нижнюю более густую фазу масла перенос€т в хлороформ и экстрагируют водой. ’лороформный раствор обезвоживают над сухим сульфатом натри€, обрабатывают силикагелем, выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом и остаточный коричневый масл€нистый продукт перекристаллизуют из 15 мл 2-пропанола.
¬ыход: 3,73 г (49%);
“.пл: 162 164oC (перекристаллизован из изопропанола).
ѕример 68. 0,57 г (0.002 моль) 5-хлор-2-(метилсульфонил)- 6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолина суспендируют в 5 мл 2-пропанола, 0,22 г (0,0022 моль) триэтиламина и 0,29 г (0,0022 моль) 2-аминоэтилморфолина последовательно добавл€ют к суспензии и кип€т€т ее при 80oC полчаса. ѕолученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживани€, остаток ресуспендируют в воде, фильтруют и промывают 2-пропанолом.
¬ыход: 0,31 г (40.5%);
“.пл: 161 164oC (перекристаллизован из изопропанола).
ѕример 69. 2-[2-ћетилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] - 1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил]амино}уксусной кислоты морфолид
1,20 г (0.005 моль) 5-’лор-(метилтио)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина суспендируют в 5 мл 2-пропанола, последовательно добавл€ют 0,90 г (0,005 моль) 4-глицил-морфолин-гидрохлорида и 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина, и суспензию кип€т€т в течение 2 ч. ќтделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают 2-пропанолом и водой.
¬ыход: 1,45 г (83%);
“.пл: 232 233,5oC (перекристаллизован из метанола).
ѕример 70. 2-ћетилтио-5-морфолино-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолин.
  суспензии 0,51 г (0,002 моль) 5-хлор-2-(метилтио)- 6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 2 мл ацетонитрила добавл€ют 0,35 г (0,004 моль) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т в течение 1 ч. «атем ее охлаждают, добавл€ют 2 мл воды, отделившиес€ кристаллы фильтруют и последовательно промывают небольшим количеством воды и ацетонитрила.
¬ыход: 0,50 г (82%);
“.пл: 182 184,5oC.
ѕример 71. 1-[2-(2-ћетилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента [d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил)амино ацетил-4-(2-гидроксиэтил) пиперазин
ћетод по примеру 70 с использованием подход€щего амина общей формулы (III), за исключением того, что кристаллы не промывают водой.
¬ыход: 1,37 г (70%);
“.пл: 203 204,5oC (перекристаллизован из этанола).
ѕример 72. 2-ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол [5,1-b]хиназолин.
ѕо примеру 70, за исключением того, что вместо ацетонитрила в качестве растворител€ используют 2 мл диметилформамида. ¬ыход: 0,39 г (64%); “. п: 181 184oC. ѕример 73. 2-ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-1-триазол [5,1-б] хиназолин. ѕо примеру 70, за исключением того, что вместо ацетонитрила в качестве растворител€ используют 2 мл тетрагидрофурана, и реакционную смесь в течении 1 ч. ¬ыход: 0,42 г (69%). “. п: 181 183oC.
ѕример 74. 2-ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9, -тетрагидро-= 1,2,4,-триазол [5,1-6] хиназолин ѕо примеру 70, за исключением того, что в качестве растворител€ используют 2 мл этиленгликол€, и реакционную смесь кип€т€т 10 мин вместо 1 ч.
¬ыход: 0,58 г (95%);
“.пл: 180 182oC.
ѕример 75. 2-ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол [5,1-a]хиназолин
ѕо примеру 70, за исключением того, что реакцию провод€т в 1 мл (1,00 г 0,0115 моль) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т в течение 2 ч вместо 1 ч.
¬ыход: 0,50 г (82%);
“.пл: 180-182,5oC
ѕример 76. 2-ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол [5,1-b]хиназолин
  раствору 0,51 г (0,002 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7,8,9- триазол[5,1-b] -хиназолина в 2 мл бензола добавл€ют 0,35 г (0,004 моль) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т в течение 1,5 ч. «атем растворитель удал€ют под вакуумом кристаллический осадок суспендируют в воде, фильтруют и последовательно промывают небольшими количествами воды и ацетонитрила.
¬ыход: 0,53 г (87%);
“.пл: 182 184oC
ѕример 77. 2-ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол [5,1-b]хиназолин
ѕо примеру 76, за исключением того, что в качестве растворител€ используют вместо бензола 2 мл хлороформа, и реакционную смесь кип€т€т 2,5 ч вместо 1,5 ч.
¬ыход: 0,55 г (90%);
“.пл: 182 183,5oC.
ѕример 78. 2-ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b]хиназолин
  раствору 0,51 г (0,002 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 2 мл ксилола добавл€ют 0,35 г (0,004 моль) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т в течение 1 ч. «атем ее охлаждают и разбавл€ют диэтиловым эфиром. ќтделившиес€ кристаллы фильтруют и последовательно промывают диэтиловым эфиром, небольшим количеством воды и ацетонитрилом.
¬ыход: 0,51 г (83,5%);
“.пл: 181 183,5oC.
ѕример 79. 2-ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b]хиназолин
ѕо примеру 78, за исключением того, что в качестве растворител€ вместо ксилола используют 2 мл хлорбензола
¬ыход: 0,39 г (64%);
“.пл: 181 183oC.
ѕример 80. 5-[N-(2-ћорфолинэтил)]амино-2-диаллиламино-6,7- дигидро-8H-циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
—месь из 0,814 г (0.003 моль) 2-диаллиламино-6,7-дигидро8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидин-5[9H]-она, 3,87 г (0,024 моль ≈ 5 мл гексаметил-дисилазана, 3,12 г (0,024 моль ≈ 3,12 мл) 2-морфолинэтиламина и 0,19 г (0,001 моль) моногидрата p-толуолсульфоновой кислоты перемешивают при 160oC в течение 3 ч. «атем ее охлаждают до 90oC и внос€т в нее по капл€м 20 мл метанола. Ёту смесь кип€т€т еще 1 ч и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом.   остаточному коричневому маслу (около 4 г) добавл€ют 20 мл эфира, и отделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 0,84 г (73%);
“. пл: 131 133,5oC (после перекристаллизации из смеси циклогексана и этилацетата)
ѕример 81. 5-[N-(2-ћорфолинэтил)]амино-2-диаллиламино-6,7-дигидро-8H-циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  раствору 1,60 г (0,00466 моль) 2-диаллиламино-5-триметилсилилокси-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол [1,5-a] пиримидина в 1,55 г (0,0096 моль ≈ 2,0 мл) гексаметилдисилазана добавл€ют 3,0 г (0,023 моль) 2-морфолинэтиламина и 0,13 г (0,001 моль) безводного сульфата аммони€, и реакционную смесь перемешивают при нагревании 160oC в течение 3 ч. «атем ее охлаждают до 90oC и осторожно внос€т в нее по капл€м 10 мл метанола. —месь выпаривают до обезвоживани€, и остаток суспендируют в воде, а затем отделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 1,50 г (83,8%);
“. пл: 132 133,5oC (перекристаллизован из смеси циклогексана и этилацетата).
ѕример 82. 5-[N-(2-ћорфолиноэтил] амино-2-диаллиламин-6,7-дигидро8H-циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин
  раствору 0,81 г (0,0028 моль) 2-диаллиламино-5-хлор6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 3 мл ацетонитрила добавл€ют 0,81 г (0,0062 моль) 2-морфолинэтиламина, и реакционную смесь кип€т€т в течение 1 ч при перемешивании. «атем эту смесь охлаждают и добавл€ют 3 мл воды. ќтделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают небольшим количеством 1:1 смеси ацетонитрила и воды.
¬ыход: 0,45 г (42%);
“.пл: 131 133oC.
ѕример 83. 2-Meтилсульфенил-5-[N-(2-морфолиноэтил)]амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-a]хиназолин
  раствору 3,65 г (0,0135 моль) 5-хлор-2-метилсульфенил6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б] хиназолина в 15 мл ацетонитрила добавл€ют 3,91 г (0,03 моль) 2-морфолин-этиламина, и реакционную смесь кип€т€т 1 ч при перемешивании. –аствор выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом, и остаточное масло раствор€ют в 25 мл воды. ¬одный раствор экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. ќстаточный масл€нистый продукт в количестве 4,8 г кристаллизуетс€ при добавлении 20 мл этилацетата.  ристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилацетата.
¬ыход: 4,23 г (86%);
“.пл: 141 143oC.
ѕример 84. 2-ƒиаллиламино-5-(4-этоксикарбонилпиперазино)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  раствору 3,45 (0,012 моль) 2-диаллиламино-5-хлор6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 10 мл ацетонитрила добавл€ют 1,45 г (0,0143 моль ≈ 2,0 мл) триэтиламина и 2,26 г (0,0143 моль ≈ 2,1 мл) этоксикарбонилпиперазина, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. «атем к смеси добавл€ют еще 1,08 г (0,0068 моль ≈ 1,0 мл) этоксикарбонилпиперазина, и смесь перемешивают еще час и оставл€ют сто€ть до утра. ѕри перемешивании в смесь внос€т по капл€м 10 мл воды, затем фильтруют образовавшийс€ кристаллический продукт и промывают водой.
¬ыход: 2,68 г (54,7%);
“.пл: 125-128oC (после перекристаллизации из этилацетата).
ѕример 85. 2-ƒиаллиламино-5-(4-этоксикарбонилпиперазино)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина малеинат.
2,06 г (0,005 моль) —оединени€, полученного по примеру 84, и 0,81 г (0,007 моль) малеиновой кислоты раствор€ют в 25 мл этилацетата при 30oC.   раствору при той же температуре добавл€ют 30 мл диэтилового эфира, и смесь оставл€ют дл€ кристаллизации. «атем ее охлаждают до температуры между 0 и 5oC, отделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают небольшим количеством 1:1 смеси эфира и этилацетата.
¬ыход: 2,40 г (90,9%);
“.пл: 87 92oC.
ѕример 86. 5-[N-Ётил-N-(2-гидроксиэтил)]амино-2-метилтио6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
  раствору 5,1 г (0,02 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
  раствору 5,1 г (0,02 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 20 мл ацетонитрила добавл€ют 2,23 г (0,022 моль ≈ 3,07 мл) триэтиламина и 3,92 г (0.044 моль ≈ 4,3 мл) 2-этиламиноэтанола, и реакционную смесь кип€т€т в течение 4 ч при перемешивании. «атем 80 мл воды добавл€ют к раствору, пока он еще теплый. ѕосле охлаждени€ отделившийс€ продукт фильтруют и промывают водой и небольшим количеством этилацетата.
¬ыход: 3,40 г (55,3%);
“.пл: 124 126oC.
ѕример 87. 5-[N-(н-бутил)-N-(2-гидроксиэтил)] амино-2- морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
  раствору 1,20 г (0.0041 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5.1-b] xинaзoлинa в 5 мл ацетонитрила добавл€ют 1,17 г (0,01 моль ≈ 1,31 мл) 2-(н-бутиламино)этанола и реакционную смесь кип€т€т в течение 4 ч при перемешивании. ѕолученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. ќстаток раствор€ют в смеси из 20 мл хлороформа и 20 мл воды. ‘азы раздел€ют, хлороформную фазу сушат и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. “аким образом получают 1,56 г желтого масл€нистого продукта, который очищают хроматографией на  изельгеле сло€ 60H (элюент: смесь бензола и хлороформа) и перекристаллизуют из смеси эфира и ацетона.
¬ыход: 0,81 г (55,1%);
T.пл: 90 92oC.
ѕример 88. 2-ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9,10,11- гексагидроциклоокта[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  раствору 0,10 г (0,00035 моль) 5-хлор-2-метилтио6,7,9,10,11-гексагидроциклоокта[d] -1,2,4-триазол 1,5-а пиримидина в 2 мл ацетонитрила добавл€ют 0,13 г (0,0015 моль ≈ 0,13 мл)морфолина, и реакционную смесь кип€т€т 2 ч. ѕри добавлении 6 мл воды к гор€чему раствору отдел€ютс€ кристаллы, которые охлаждают и промывают водой и небольшим количеством лед€ного ацетонитрила.
¬ыход: 0,068 г (58.1%);
“.пл: 172,5 173,5oC (после перекристаллизации из этилацетата).
ѕример 89. ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15- дека-гидро-циклододека-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  раствору 0,13 г (0,00038 моль) 5-хлор-2-метилтио6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидро-циклододека[d]-1,2,4- триазол-[1,5-a] пиримидина в 2 мл ацетонитрила добавл€ют 0,13 г (0,0015 моль ≈ 0,13 мл) морфолина и реакционную смесь кип€т€т 2 ч при перемешивании. ѕосле добавлени€ к раствору по капл€м б мл воды отдел€ютс€ кристаллы. ѕосле охлаждени€ продукта, его фильтруют и промывают водой и небольшим количеством лед€ного ацетонитрила.
¬ыход: 0,123 г (83,1%);
“.пл: 151 153oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 90. 5-бензиламино-2-(4-метилпиперазин)-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
—месь 1,34 г (0,0049 моль) 2-(4-метилпиперазин)-6,7-дигидро8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидин-5(9H)-она, 8,7 г (0,05 моль ≈ 10,4 мл) гексаметилдисилазана, 5,36 г (0,05 моль ≈ 5,46 мл) бензиламина и 0,1 г (0,001 моль) p-толуолсульфоновой кислоты моногидрата перемешивают на масл€ной бане при 160 165o в течение 12 ч. ѕосле охлаждени€ к реакционной смеси добавл€ют 20 мл метанола, и смесь кип€т€т еще 1 ч, а затем выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. 4 мл Ётилацетата добавл€ют к остаточному коричневому маслу (примерно 3 г). ќтделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают небольшим количеством холодного этилацетата.
¬ыход: 1,37 г (77,4%);
“.пл: 195 197oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 91. 5-[N-(3,4-ƒигидроксифенилэтил)амино] -2-этиламино6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-триазол[1,5-a]пиримидин
—месь 2,85 г (0,012 моль) 2-этиламино-5-хлор-6,7-дигидро-3H- циклопента-[d] -триазол[1,5-a]пиримидина, 20 мл изопропанола, 2,53 г (0,025 моль ≈ 3,5 мл триэтиламина и 2,81 г (0,012 моль) 2-(3,4-дигидроксифенил)этиламина гидробромида перемешивают на масл€ной бане при 100oC в течение 1 ч. ѕри охлаждении раствор кристаллизуетс€. ќтделившиес€ кристаллы отфильтровывают и промывают последовательно водой, изопропанолом и эфиром.
¬ыход: 3,73 г (87,7%);
“. пл: 254 258o (с разлож.) (после перекристаллизации из уксусной кислоты).
ѕример 92. 5-ƒиизопропиламино-7-метил-2-морфолни-1,2,4-триазол-[1,5-a] пиримидин
  раствору 2,54 г (0,01 моль) 5-хлор-7-метил-2-морфолин1,2,4-триазол-[1,5-a] пиримидина в 10 мл диметилформамида добавл€ют 2,02 г (0,02 моль 2,8 мл) диизопропиламина, и реакционную смесь кип€т€т 24 ч при перемешивании. ѕолученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом, и остаток перекристаллизуют из 20 мл воды.
¬ыход: 1,5 г (47,1%);
“.пл: 134 136oC.
ѕример 93. 2-ћорфолин-5-[N-(3-морфолинопропил)амино] -6,8-дигидро-9H- тиопирано-[4,3-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  раствору 2,43 г (0,0078 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,8- дигидро-9H-тиопирано[4,3-d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 15 мл ацетонитрила добавл€ют 1,44 г (0,01 моль ≈ 1,46 мл) 3-морфолинопропиламина и 1,01 г (0,01 моль ≈ 1,39 мл) триэтиламина, и реакционную смесь кип€т€т 1 час при перемешивании. «атем ее охлаждают, и отделившийс€ продукт фильтруют и промывают водой и ацетонитрилом.
¬ыход: 3,02 (92,3%);
“.пл: 173 176oC (перекристаллизован из ацетонитрила).
ѕример 94. 2-Ётиламино-5-морфолин-6,7-дигидpo-8H-циклoпeнтa[d]- 1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
  раствору 0,96 г (0,004 моль) 2-этиламино-5-хлор-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 5 мл ацетонитрила добавл€ют 0,87 г (0,01 моль 0,87 мл) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т полтора часа при перемешивании. «атем ее охлаждают и добавл€ют 10 мл воды. ќтделившийс€ продукт фильтруют и промывают водой и лед€ным ацетонитрилом.
¬ыход: 1,04 г (90%);
“.пл: 278 283oC (с разлож.).
ѕример 95. 2,5-ƒиморфолино-6,7,8,9,10,11-гексагидро-циклоокта[d]1,2,4- триазол-[1,5-a]пиримидин
—месь 0,30 г (0,00093 моль) 5-хлор-2-морфолино-6,7,8,9,10,11- гексагидро-циклоокта[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина, 3 мл ацетонитрила, и 0,26 г (0,003 моль 0,26 мл) морфолина кип€т€т 2 ч при перемешивании. “еплую реакционную смесь разбавл€ют 3 мл воды и охлаждают. ќтделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают водой и лед€ным ацетонитрилом.
¬ыход: 0,28 г (80,0%);
“.пл: 227 229oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 96. 2,5-ƒиморфолино-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидроциклододека-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  раствору 0,30 г (0,0008 моль) 5-хлор-2-морфолин6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидро-циклододека[d] -1,2,4- триазол[1,5-a] пиримидин-5[16H] -она в 2,0 мл ацетонитрила добавл€ют 0,26 г (0,003 моль ≈ 0,26 мл) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т 2 ч.   теплому раствору добавл€ют 3 мл воды.  ристаллы, отделившиес€ при охлаждении, фильтруют и промывают водой и лед€ным ацетонитрилом.
¬ыход: 0,29 г (85,3%);
“.пл: 188 190oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 97. 5-(4-ћетилпиперазино)-2-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол-[5,1-б]хиназолин
—месь 8,81 г (0,03 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол [5,1-a] oeiacieeia, 6,01 г (0,06 моль) N-метилпиперазина и 30 мл изопропанола кип€т€т 1 ч при перемешивании, а затем его выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. ќстаток тритурируют с 50 мл воды, кристаллический продукт фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 9,7 г (90,5%);
“.пл: 196 197oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 98. 5-ћорфолин-2-(Ќ-октиламино)-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] - 1,2,4-триазол-[5,1-a]пиримидин
  раствору 1,20 г (0,0037 моль) 2-(Ќ-октиламино)-6,7- дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-тpиaзoл[1,5-a]пиpимидинa в 5 мл ацетонитрила добавл€ют 0,96 г (0,011 моль) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т 1,5 ч при перемешивании.   теплому раствору добавл€ют 5 мл воды.  ристаллы, отделившиес€ при охлаждении, отфильтровывают и промывают водой.
¬ыход: 1,23 г (89,1%);
“.пл: 179-181oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 99. 5-[N-(2-ћорфолиноэтил)-амино]-2-(Ќ-гексилтио)-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
  раствору 6,73 г (0,0207 моль) 2-(н-гексилтио)-5-хлор6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-б] хиназолина в 30 мл ацетонитрила добавл€ют 2,86 г (0,022 моль ≈ 2,9 мл) 2-морфолиноэтиламина и 2,23 г (0,022 моль ≈ 3,07 мл) триэтиламина, и реакционную смесь кип€т€т 1,5 ч при перемешивании.   теплой смеси добавл€ют 30 мл воды. ќтделившиес€ при охлаждении кристаллы отфильтровывают и промывают водой.
¬ыход: 7,78 г (89,8%);
“.пл: 107 108oC (после перекристаллизации из этилацетата).
ѕример 100. 2-(јллилтио)-5-[N-(2-морфолиноэтил)амино] -6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол[5,1-b]xинaзoлин
  раствору 5,0 г (0,0178 моль) 2-аллилтио-5-хлор-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 15 мл ацетонитрила добавл€ют 2,02 г (0,02 моль ≈ 2,70 мл) триэтиламина и 2,60 г (0,02 моль ≈ 2,60 мл) 2-морфолиноэтиламина. –еакционную смесь кип€т€т в течение 1 ч при перемешивании, а затем добавл€ют 30 мл воды.  ристаллы, отделившиес€ при охлаждении, отфильтровывают и промывают водой.
¬ыход: 5,80 г (87%);
“.пл: 129,5 130,5oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 101. 2-Ѕензилтио-5-[N-(2-морфолиноэтил)амино]-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазоло[5,1-b]хиназолин
  раствору 2,81 г (0,0085 моль) 2-бензилтио-5-хлор6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-a] хиназолина в 10 мл ацетонитрила добавл€ют 1,01 г (0,01 моль ≈ 1,39 мл) триэтиламина и 1,30 г (0,01 моль ≈ 1,30 мл) 2-морфолиноэтиламина, и реакционную смесь кип€т€т 1,5 ч при перемешивании.   теплому раствору добавл€ют 10 мл воды, затем смесь охлаждают, и отделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 3,23 г (89,5%);
“.пл: 139 140oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 102
2-Ѕeнзилтиo-5-[N-(3-морфолинопропил)амино] -6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
  раствору 2,33 г (0,007 моль) 2-бензилтио-5-хлор-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 8 мл ацетонитрила добавл€ют 0,91 г (0,009 моль ≈ 1,25 мл) триэтиламина и 1,30 г (0,009 моль ≈ 1,32 мл) 3-морфолинопропиламина, и реакционную смесь кип€т€т 2 ч при перемешивании.   теплому раствору добавл€ют 8 мл воды, затем смесь охлаждают, и ацетонитрил отгон€ют под вакуумом. ќстаточный водный раствор экстрагируют 10 мл хлороформа, хлороформную фазу сушат над сульфатом натри€ и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. ѕолученный таким образом масл€нистый продукт кристаллизуетс€ при добавлении небольшого количества эфира. ќтделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают эфиром.
¬ыход: 2,63 г (86,6%);
“.пл: 114,5 116oC (после перекристаллизации из этилацетата).
ѕример 103. 2-ћетилтио-5-пиперазино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b]-хинозолин
  раствору 0,64 г (0,0025 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7-8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 10 мл ацетонитрила добавл€ют 0,43 г (0,005 моль) безводного пиперазина и реакционную смесь кип€т€т 1,5 ч при перемешивании. «атем ее охлаждают, отделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают четырежды, каждый раз 5 мл ацетонитрила. ‘ильтраты ацетонитрила объедин€ют и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. ќстаточные кристаллы суспендируют в небольшом количестве воды, фильтруют снова и промывают водой и эфиром.
¬ыход: 0,55 г (72,4%);
“.пл: 171 172,5oC (после перекристаллизации из этилацетата).
ѕример 104. 5-[N-(2-ћорфолиноэтил)-аминов]-2-4-нитробензилтио-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-a]хиназолин
—месь 0,92 г (0,00245 моль) 5-хлор-2-(4-нитробензилтио)- 6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина, 5 мл дихлорэтана, 0,28 г (0,0027 моль ≈ 0,38 мл) триэтиламина и 0,35 г (0,0027 моль ≈ 0,35 мл) 2-морфолиноэтиламина кип€т€т в течение 1 ч при перемешивании. «атем ее охлаждают, добавл€ют 5 мл воды, фазы раздел€ют, дихлорэтановую фазу сушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом.
¬ыход: 0,98 г (85,2%);
“.пл: 165-167oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 105. 2-(4-хлорбензилтио)-5-[N-(2-морфолиноэтил)аминов-6,7,8,9- тетрагидро-[5,1-b]хиназолин
—месь 0,80 г (0,0022 моль) 5-хлор-2-(4-хлорбензилтио)- 6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина, 5 мл дихлорэтана, 0,25 г (0,0025 моль ≈ 0,35 мл) триэтиламина и 0,325 г (0,0025 моль ≈ 0,33 мл) 2-морфолиноэтиламина кип€т€т 4 ч при перемешивании. «атем смесь охлаждают, добавл€ют 5 мл дихлорэтана и 10 мл воды, фазы раздел€ют, органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором хлорида натри€, сушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом.
¬ыход: 0,77 г (76,2%);
“.пл: 136 137,5oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 106. 5-[N-(2-ћорфолиноэтил)амино]-2-(2-нитро-4-трифторметилфенилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин.
  раствору 0,95 г (0,0022 моль) 5-хлор-2-(2-нитро-4- трифторметилфенилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 10 мл ацетонитрила добавл€ют 0,24 г (0,0024 моль ≈ 0,33 мл) триэтиламина и 0,31 г (0,0024 моль ≈ 0,31 мл) 2-морфолиноэтиламина, и реакционную смесь кип€т€т в течение 2 ч при перемешивании. ѕолученный таким образом раствор выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом, остаток раствор€ют в смеси 10 мл воды и 15 мл хлороформа, водную фазу экстрагируют 10 мл хлороформа, хлороформные фазы соедин€ют, экстрагируют водой, сушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом.   остаточному масл€нистому продукту добавл€ют небольшое количество диизопропилового эфира и несколько капель этилацетата. ќтделившиес€ кристаллы фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром.
¬ыход: 0,42 г (36,5%);
“.пл: 124 126oC.
ѕример 107. 5-ƒиэтиламино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
—месь 4,17 г (0,02 моль) 5-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b] хиназолина, 20 мл изопропанола и 4,39 г (0,06 моль) диэтиламина перемешивают при 60oC в течение получаса. «атем ее охлаждают, добавл€ют 80 мл воды, и смесь экстрагируют дважды, каждый раз 30 мл хлороформа. ’лороформенные фазы соедин€ют, экстрагируют водой, сушат над безводным сульфатом натри€ и снова выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом.
¬ыход: 4,75 (96,7%);
“.пл: 104,5 105oC (после перекристаллизации из н-гексан).
ѕример 108. 5-[N-(2-ћорфолиноэтил)амино]-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол-[5,1-b]-хиназолин
—месь 4,17 г (0,02 моль) 5-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол[5,1-b] хиназолина, 20 мл изопропанола, 2,12 г (0,021 моль ≈ 2,93 мл) триэтиламина и 2,73 г (0,021 моль) 2-морфолиноэтиламина кип€т€т 1,5 ч при перемешивании.   теплому раствору добавл€ют 60 мл воды, и смесь охлаждают, а затем отделившийс€ продукт фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 5,60 г (92,6%);
“.пл: 200,5 201,5oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 109. 2-Ѕензиламино-5-[N-(2-морфолиноэтил)амино]-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин
—месь 3,14 г (0,01 моль) 2-бензиламино-5-хлор-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолина, 1,11 г (0,011 моль ≈ 1,53 мл) триэтиламина и 1,43 г (0,011 моль ≈ 1,43 мл) 2-морфолинэтиламина перемешивают на масл€ной бане при 100oC в течение получаса.   теплому реакционному раствору добавл€ют 25 мл воды, а затем перемешивают до остывани€. ќтделившийс€ продукт фильтруют и промывают водой и небольшим количеством изопропанола.
¬ыход: 3,88 г (95,2%);
“.пл: 192 194oC (после перекристаллизации из метанола).
ѕример 110. 2-ƒиметиламино-5-[N-(2-гидроксиэтил)-амино]-7,8-дигидро-9H- тиопирано-[3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
—месь 1,35 г (0,005 моль) 2-диметиламино-5-хлор-7,8-дигидро9H-тиопирано[3,2-d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина, 5 мл изопропанола и 0,61 г (0,01 моль) этаноламина кип€т€т полчаса при перемешивании.   теплому раствору добавл€ют 10 мл воды. —месь охлаждают, затем отделившийс€ продукт отфильтровывают и промывают водой и холодным изопропанолом.
¬ыход: 1,27 г (86,4%);
“.пл: 187 189oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 111. 5-јмино-2-метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4- триазол[1,5-a]-пиримидин
—месь 1,45 г (0,006 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина, 10 мл этанола, и 2,5 мл (0,03 моль) концентрированного гидроокиси аммони€ перемешивают 2 ч при комнатной температуре. ќтделившийс€ кристаллический продукт фильтруют и промывают холодным этанолом.
¬ыход: 0,8 г (60%);
“.пл: 305 307oC (разлож.).
ѕример 112. 2-ћетилтио-5-морфолин-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолин
—месь 0,098 г (0,00025 моль) 5-(4-метилфенилсульфонилокси)- 2-метилтио-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолин, 2 мл ацетонитрила и 0,13 г (0,0015 моль) морфолина кип€т€т 2 ч при перемешивании. «атем ее охлаждают и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. ќстаток раствор€ют в смеси 10 мл хлороформа и 10 мл воды, фазы раздел€ют и хлороформную фазу экстрагируют 5 мл раствора гидроксида натри€ и воды, сушат и выпаривают.
¬ыход: 0,29 г (38%)
“.пл: 183 -185oC (после перекристаллизации из ацетонитрила)
ѕример 113. 2-ћетилтио-5-морфолин- 6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол-[5,1-b]хиназолин
—месь 0,03 г (0,0001 мол€) 5-метансульфонилокси-2-метилтио-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-- b] хиназолина, 1 мл ацетонитрила и 0,085 г (0,00075 мол€) морфолина кип€т 1 час приперемешивании. «атем ее охлаждают и выпаривают под вакуумом. ќстаток раствор€ют в смеси 5 мл хлороформа и 5 мл воды, фазы раздел€ют, хлороформную фазу экстрагируют 1 мл 1Ќ раствора гидроксида натри€ и водой, сушат и выпаривают.
¬ыход: 0,001 (36%)
“.пл: 182-185oC (после перекристализациииз ацетонитрила)
ѕример 114. 5-[(4-√идроксиперидино)] -2-метилэтил-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол- [5,1,-b]хиназолин
  раствору 5,1 г (0,02 мол€) 5-хлор-2-метилтио-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол [5,1, -b] хиназолина в 30 мл ацетонитрила добавл€ют 6,47 г (0,064 мол€) 4-гидроксиперидина, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. «атем добавл€ют 30 мл воды, смесь перемешивают еще один час, затем отделившийс€ продукт фильтруют и промывают водой и холодным ацетонитрилом.
¬ыход: 5,71 г (89,2%);
“.пл: 223-224,5oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 115. 2-3-ƒиметиламинопропиламино-5-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]-пиримидин
  раствору 1,77 г (0,006 моль) 2-3-диметиламинопропиламино-5- хлор-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 15 мл хлороформа добавл€ют 1,92 г (0,022 моль 1,92 мл) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т полтора часа при перемешивании. «атем ее охлаждают, экстрагируют 20 мл воды, сушат и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом.
¬ыход: 1,3 г (62,8%);
“.пл: 210 213oC (после перекристаллизации из ацетонитрила).
ѕример 116. 5-(2,3-ƒихлор-6-аминобензиламино)-2-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
—месь 1,38 г (0,005 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина, 8 мл изопропанола, 1,13 г (0,005 моль) 2,3-дихлор-6-аминобензиламина гидрохлорида и 1,5 мл (0,015 мл) триэтиламина кип€т€т полтора часа при перемешивании. «атем ее охлаждают и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. ќстаток суспендируют в 20 мл воды, фильтруют и промывают водой.
¬ыход: 2,14 г (98,5%);
“.пл: 255 258oC (перекристаллизован из диметилформамида).
ѕример 117. 5-(2-ћетилбензиламино)-2-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  раствору 2,78 г (0,01 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7- дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 15 мл хлороформа добавл€ют 1,34 г (0,011 моль) 2-метилбензиламина и 1,0 г (0,01 моль ≈ 1,5 мл) триэтиламина, и реакционную смесь кип€т€т 4 ч. «атем ее охлаждают, отделившийс€ продукт фильтруют и промывают водой и холодным изопропанолом.
¬ыход: 2,93 г (80,5%);
“.пл: 97 99oC.
ѕример 118. 5-ћорфолин-2-(4-метилпиперазин)-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин
  раствору 2,93 г (0,01 моль) 5-хлор-2-(4-метилпиперазино)- 6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 15 мл хлороформа добавл€ют 1,92 г (0,022 моль ≈ 1,92 мл) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т 4 ч. «атем ее охлаждают и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. ќстаток суспендируют в 50 мл воды, фильтруют и промывают водой и изопропанолом.
¬ыход: 2,16 г (63,0%);
“.пл: 165 167oC.
ѕример 119. 5-ћорфолин-2-пиперидин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] - 1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидин
  раствору 2,78 г (0,01 моль) 5-хлор-2-пиперидин-6,7- дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидина в 15 мл хлороформа добавл€ют 1,92 г (0,022 моль ≈ 1,92 мл) морфолина, и реакционную смесь кип€т€т в течение 2 ч при перемешивании. «атем ее охлаждают и выпаривают до обезвоживани€ под вакуумом. ќстаток суспендируют в 50 мл воды, фильтруют и промывают водой и небольшим количеством изопропанола.
¬ыход: 3,24 г (98,8%);
“.пл: 187 189oC.
ѕример 120. 3-[N-метил-N-(2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]1,2,4- триазол-[1,5-a]пиримидин-5-ил)]-аминопропиламин и
N-{ 3-[N-(2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]1,2,4- триазол[1,5-a]-пиримидин-5-ил]аминопропил}-N-метиламин.
—месь 5,54 г (0,02 моль) 5-хлор-2-морфолин-6,7-дигидро-8H- циклопента-[d] -1,2,4-триазол-[1,5-a]пиримидина, 30 мл изопропанола и 3,52 г (0,04 моль ≈ 2,95 мл) 3-метиламинопропиламина кип€т€т полтора часа при перемешивании. «атем ее охлаждают, добавл€ют 40 мл воды, и раствор нейтрализуют сухим NaHCO3. ќтделившийс€ продукт, представл€ющий смесь двух указанных в названии примера соединений, фильтруют. “аким образом получают 4,52 г (68,2%) кристаллического продукта, который дважды перекристаллизуют из изопропанола с получением чистого 3-[N-метил-N-(2-морфолин-6,7-дигидро-3Hциклопента[d] 1,2,4-тpиaзoл[1,- 5-a]пиримидин-5-ил)]аминопропиламина, с т.пл 178 180o.
ћаточник выпаривают до обезвоживани€, и остаток подвергают хроматографии на  изельгеле (колонка Kieselgel H) с элюентом: 1:2 смесь бензола и этилацетата, с получением N-{3-[N-(2-морфолин-6,7-дигидро-8H-циклопента[d]-1,2,4- триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил)]аминопропил}-N-метиламина.
ѕример 121. [N-(2-метилтио-6,7-дигидро-8H-циклопента[d] -1,2,4- триазол[1,5-a]пиримидин-5-ил)]-аминоуксусна€ кислота
0,28 г (0,012 моль) ћеталлического натри€ раствор€ют в 10 мл абсолютного этанола. ƒобавл€ют 0,45 г (0,006 моль) глицина и 1,45 г (0,006 моль) 5-хлор-2-метилтио-6,7-дигидро8H-циклопента[d] -1,2,4-триазол-[1,5-a] пиримидина, и реакционную смесь перемешивают при 40oC в течение 5 ч. «атем смесь охлаждают и выпаривают. ќстаток раствор€ют в 15 мл бензола и экстрагируют 15 мл воды. ¬одную фазу обрабатывают древесным углем и подкисл€ют лед€ной уксусной кислотой, а затем отделившийс€ продукт фильтруют и промывают водой и небольшим количеством изопропанола.
¬ыход: 1,10 г (65,6%);
“.пл: 262 267oC (разлож.).
ѕример 122. 5-[N-бис(2-гидроксиэти)]амино-2-(метилтио)-8,9/-дигидро-7H-тиопиран-[3,2-d]-1,2,4-тpиaзoл[1,5-a]-пиримидин.
  раствору 2,73 г (0,01 моль) 5-хлор(метилтио)-8,9-дигидро7H-тиопиран[3,2-d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 20 мл дихлорметана и 1 мл ацетонитрила добавл€ют 2,32 г (0,2 моль) диэтаноламина и 1,11 г (0,01 моль) триэтиламина. –еакционную смесь перемешивают в течение 72 ч. на вод€ной бане с температурой 25oC. –аствор промывают 2x10 мл воды, высушивают над Na2SO4 и затем пропускают через колонку с  изельгелем 60H.  олонку промывают дихлорметаном. ћасл€нистый продукт, полученный после выпаривани€, кристаллизуют из эфира.
¬ыход: 2,80 г (82%);
“.пл: 124 127oC (разл.).
ѕример 123. 5-[N-бис(2-гидроксиэтил)] амино-2-(бензилтио)-8,9-дигидро7H-тиопирано[3,2-d]-1,2,4-триазол[1,5-a]пиримидин.
  суспензии 3,83 г (0,011 моль) 5-хлор-2-(бензилтио)-8,9- дигидро-7H-тиопиран[3,2-d] -1,2,4-триазол[1,5-a] пиримидина в 25 мл хлороформа и 2 мл ацетонитрила добавл€ют 2,52 г (0,024 моль) диэтаноламина. –еакционную смесь перемешивают в течение 72 ч на вод€ной бане с температурой 25oC и затем выпаривают досуха. ќсадок суспендируют в воду, фильтруют и промывают водой и ацетонитрилом. —ырой продукт весит 4,19 г (91%). очищают на короткой колонке  изельгел€ 60H, через которую продукт элюируют с дихлорметаном и кристаллизуют из эфира.
¬ыход: 3,91 г (85%);
“.пл: 124 125,5oC (разлож.).
ѕример 124. 2-(бензилтио)-5-[N-бис(2-гидроксиэтил)]амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин.
  раствору 40,30 г (0,113 моль) 5-хлор-2-(бензилтио)-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хинозолина в 30 мл хлороформа добавл€ют 2,87 г (0,0273 моль) диэтаноламина. –еакционную смесь перемешивают на вод€ной бане с температурой 25oC.   перемешиваемому раствору добавл€ют 10 мл ацетонитрила и раствор перемешивают на вод€ной бане 40 ч. ѕолученный после выпаривани€ осадок суспендируют в воде, фильтруют и затем промывают водой и ацетонитрилом. —ырой продукт весом 4,47 г (94%) кристаллизуют из 9 мл ацетонитрила.
¬ыход: 3,90 г (82%);
“.пл: 136 138oC (разлож.).
ѕример 125. 2-(1-ћетилэтилтио)-5-{ N-(2-морфолиноэтил)}-амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолин фумарата.   суспензии 0,35 г (3 ммоль) фумаровой кислоты в 10 мл теплого 2-пропанола добавл€ют 2-(1-метилэтилтио)-5-{ N-(2-морфолиноэтил)} -амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b]хиназолин в количестве 1.13 г (3 ммоль).
—успензию кип€т€т и полученный таким образом бесцветный раствор оставл€ют отстаиватьс€ на ночь. ‘умарат отдел€ют фильтрованием, промывают 2-пропанолом и сушат под вакуумом при температуре 90oC над P2O5.
¬ыход: 1,3 г белых кристаллов (87,8%);
“.пл. 178 193o (разлож.).
ѕример 126. 2-(1-ћетилэтилтио)-5-{ N-(2-морфолиноэтил)}-амино-6,7,8,9- тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-a]хиназолин дигидрохлорид.
  суспензии 7,53 г (20 ммоль) 2-(1-метилэтилтио)-5-{N- (2-морфолиноэтил)}-амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол[5,1-b] хиназолина в 30 мл абсолютного этанола добавл€ют 7,6 г этанола, содержащего 24 г HCl на 100 г (соответствующего 50 ммоль. HCl. ќснование моментально переходит в раствор, затем дигидрохлорид отдел€ют в течение нескольких секунд. ѕлотную суспензию белого цвета перемешивают при 25oC в течение 1 ч. ¬ыделившийс€ продукт фильтруют, промывают абсолютным этанолом и сушат под вакуумом над P2O5 при температуре 90oC.
¬ыход: 8,63 г белых кристаллов (96%);
“.пл: 224 232oC (разл.).
ѕример 127. 2-ћетил-тио-5-{N-(2-морфолинэтил)}-амино-8,9-дигидро7H-тиопиран-[3,2-- d][1,2,4]-триазол[1,5-a]пиримидин дигидрохлорид.
ѕроцесс провод€т аналогично выше описанному примеру, с тем отличием, что соль получают из 7.33 г (20 ммоль) (2-метилтио)-5-{N-(2-морфолиноэтил)}-амино-8,9-дигидро-7H- тиопирано[3,2-d][1,2,4]-триазоло[1,5-a]пиримидина.
¬ыход: 8,50 г белых кристаллов (96,7%);
“.пл: 221 231oC (разл.).
ѕример 128.
“аблетка содержит 250 мг активного агента, готовитс€ известными приемами
 омпонент  оличество, мг/табл
јктивный агент 250
Ћактоза 61,8
 рахмал 43,2
ѕоли(винилпирролидон) 22,5
—теаринова€ кислота 9,0
“альк 13,5
¬сего 400
ѕример 129. ћазь, содержаща€ 500 мг активного агента, готовитс€ известными в промышленности методами
 омпонент  оличество, мг
јктивный агент 500
ћазь гидро phicicum nonbonicum 10
ѕример 130. —уппозитории, содержащие 100 мг активного компонента, получают известным методом
 омпонент  оличество, мг/суппоз
јктивный агент 100
Ћецитин 48
¬оск белый 96
ћасло какао 1870
ƒистиллированна€ вода 386
¬сего 2500
ѕример 131.  апсулы, содержащие 50 мг активного агента, готов€т известным методом
 онцентрат  оличество, мг/капс.
јктивный агент 50
ћолочный сахар 119
 рахмал 10
—теарат магни€ 1
¬сего 180
ѕример 132. »нъекци€ (25 мг активного компонента) получают известным методом.
—остав одной ампулы:
јктивный агент 25 мл в 5 мг дважды дистиллированной воды.
‘ормула изобретени€: 1. ѕроизводные 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазол-[1,5-а] -пиримидина общей формулы I

где при R1 и R2 группа -(—Ќ2) -, где   3 12, Q пиперидинил, морфолиногруппа или пиперазиногруппа, при необходимости замещенна€ —14-алкилом, группа формулы
S(O)pR3,
где р 0, 1 или 2;
R318-алкил, —26-алкенил, 2 NO2 4 CF3-фенил или фенил-—14-алкил, при необходимости, замещенный галогеном или нитрогруппой, или группа формулы
NR4R5,
где R4 и R5 независимо друг от друга водород, —1 - —10-алкил, —26-алкенил, фенил-—1 - —4-алкил или ди-(—14-алкил)-амино-(C1 - C4-алкил)группа;
Z группа формулы
NR7R8,
где R7 и R8 независимо друг от друга водород, —1 - —7-алкил, при необходимости замещенный гидроксилом, аминокарбокси- или —14-алкоксикарбонилгруппа, —26-алкенил, —38-циклоалкил, 1-адамантил, (—1 - —4-алкил)-амино- или ди-(—14-алкил)-амино-(—14-алкил)группа, фенил-(—1
4-алкил)группа, при необходимости замещенна€ в фенильном кольце одним или двум€ галогенами, или —14-алкокси, или —14-алкильна€ группа, —14-алкильна€ группа, замещенна€ пирролидино- или пиперидиногруппой, морфолино- или пиперазиногруппой, или 1-, 2- или 3-индольной группой, или морфолидокарбонильной группой, или пиперазидокарбонильной группой, содержащей гидрокси-—14-алкильную группу в 4-положении, или R7 и R8 вместе с соседним азотом образует пиперидино- или 4-гидроксипиперидиногруппу, морфолиногруппу или пиперазиногруппу, при необходимости замещенную в положении 4 фенил-—14-алкильной группой, или —1 - —4-алкоксикарбонильной группой, или —14-алкильной группой, при необходимости содержащей гидроксигруппу или €вл€етс€
SR9,
где R914-алкил, при необходимости замещенный —14-алкоксикарбонилом;
или при R1 и R2 вместе группа -(—Ќ2)n S -(CH2)m, где n 0, 1 или 2 и m 1, 2 или 3, Q морфолиногруппа или группа формулы
SR3,
или группа формулы
NR4R5,
где R317-алкил или фенил-—1 - —4-алкил;
R4 и R5 независимо друг от друга —1 - —7-алкил;
Z группа формулы
NR7R8,
где R7 и R8 независимо друг от друга водород, —1 - —7-алкил или —14-алкил, замещенный гидроксилом, морфолино- или пиперазиногруппа;
или при R1 и R2 вместе группа -(—Ќ2)n - N(R6) (CH2)m-, где n и m независимо равны 1 или 2, R6 фенил-—14-алкил, Q группа формулы
SR3,
где R317-алкил;
Z группа формулы
NR7R8,
где R7 и R8 независимо друг от друга водород, —1 - —7-алкил или —14-алкил, замещенный морфолино- или пиперазиногруппой;
или при R1 водород, R217-алкил, Q - морфолино- или пиперазиногруппа;
Z группа формулы
NR7R8,
где R7 и R8 независимо друг от друга —1 - —7-алкил, при необходимости замещенный гидроксилом, или фенил-—14-алкил, или R7 и R8 вместе с соседним атомом азота образуют морфолино- или пиперазиногруппу,
а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. —оединени€ по п. 1, отличающиес€ тем, что Q пиперидинил, морфолиногруппа или пиперазиногруппа или SR3, где R316-алкил, R1 водород, R21 - —7-алкил или вместе они образуют группу -(—Ќ2)4-, Z - группа формулы
NR7R8,
где R7 и R8 каждый пр€мой или разветвленный —1 - —4-алкил, который, при необходимости, замещен пирролидино- или пиперидино-, морфолино-, пиперазиногруппой.
3. —оединени€ по п. 1, которые представл€ют собой 2-(метилтио)-5-[N-(3-морфолинпропил)]-амино-6,7,8,9-тетрагидро1,2,4-триазол-[1,5-b]-хиназолин, 5-(диэтиламино)-7-метил-2-морфолин-1,2,4-триазол-[1,5-a] -пиримидин, 2-(1-метилэтилтио)-5-[N-(3-морфолинпропил)] -амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4- триазол-[5,1-b] -хиназолин, 2-(этилтио)-5-[N-(2-морфолинэтил)] -амино-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазол-[5,1-b] -хиназолин, 2-(метилтио)-5-[N-(2- морфолинэтил)] -амино-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидроциклододека[d] -1,2,4-триазол-[1,5-a]-пиримидин, а также их фармацевтически приемлемые соли.
4. —пособ получени€ соединений общей формулы I по п. 1, отличающийс€ тем, что производное триазола общей формулы II

где Q, R1, R2 имеют указанные значени€;
L удал€ема€ группа, предпочтительно галоген, ќ-триалкилсилил, ќ-алкилсульфонил или ќ-арилсульфонил,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы III
HZ,
где Z имеет указанные значени€,
и, в случае необходимости, соединени€ общей формулы I перевод€т в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или провод€т освобождение основани€ общей формулы I из его кислотно-аддитивной соли или превращение одной кислотно-аддитивной соли основани€ общей формулы I в другую кислотно-аддитивную соль.
5. —пособ по п. 4, отличающийс€ тем, что провод€т взаимодействие с избытком амина общей формулы III, где Z группа формулы
NR7R8,
где R7 и R8 имеют указанные в п. 1 значени€.
6. —пособ по п. 4, отличающийс€ тем, что провод€т взаимодействие соединени€ общей формулы II, где L водород, ќ-алкилсульфонил или ќ-арилсульфонил, с соединением общей формулы III в протонном, пол€рном апротонном или непол€рном апротонном растворителе, в присутствии св€зывающего кислоту щелочного агента.
7. —пособ по п. 5, отличающийс€ тем, что в качестве протонного растворител€ используют алифатический спирт или диол, в качестве пол€рного апротонного растворител€ предпочтительно используют ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран и в качестве непол€рного апротонного растворител€ предпочтительно используют бензил или его гомолог, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или хлороформ.
8. —пособ по п. 6, отличающийс€ тем, что в качестве св€зующего кислоту щелочного агента используют третичное основание, предпочтительно триэтиламин.
9. —пособ по п. 4, отличающийс€ тем, что осуществл€ют взаимодействие соединени€ общей формулы II, где L ќ-триалкилсилил, в пол€рной апротонном или непол€рном апротонном растворителе.
10. —пособ по п. 9, отличающийс€ тем, что в качестве пол€рного апротонного растворител€ используют ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, а в качестве непол€рного апротонного растворител€ используют бензол или его гомолог, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или гексаметилдисилазан.
11. —пособ по п. 4, отличающийс€ тем, что взаимодействие соединени€ общей формулы II, где L ќ-триалкилсилил, приготовленного in situ, провод€т с амином или с тиолом общей формулы III.
12. —пособ по любому одному из пп. 4 11, отличающийс€ тем, что взаимодействие провод€т при температуре между комнатной и температурой кипени€ используемого растворител€ или амина общей формулы III, используемого в избытке.
13. ‘армацевтическа€ композици€, обладающа€ кардиотоническим и коронарорасшир€ющим действием, содержаща€ активное вещество и наполнитель, отличающа€с€ тем, что в качестве активного вещества содержит соединени€ общей формулы I в эффективном количестве.
14. —пособ кардиотонического и/или коронарорасшир€ющего воздействи€ на сердце, отличающийс€ тем, что ввод€т эффективное количество соединени€ общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.