Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

—ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я (S)-(-)- » (R)-(+)-»«ќћ≈–ќ¬ —Ћќ∆Ќќ√ќ Ё“»Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј (5-јћ»Ќќ-1,2-ƒ»√»ƒ–ќ-2-ћ≈“»Ћ-3- ‘≈Ќ»Ћѕ»–»ƒќ[3,4-B]ѕ»–ј«»Ќ-7-»Ћ) ј–Ѕјћ»ƒЌќ…  »—Ћќ“џ »Ћ» »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ’ —ќЋ≈… » ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ≈ (S)-(-)9 » R)-(+)-»«ќћ≈–џ —Ћќ∆Ќќ√ќ Ё“»Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј [6-јћ»Ќќ-4-[[2- (јЋ ќ —»јЋ »Ћ-јћ»Ќќ)-1-ћ≈“»Ћ-2-ќ —ќЁ“»Ћ]јћ»Ќќ]-5-Ќ»“–ќ-2- ѕ»–»ƒ»Ќ»Ћ] ј–Ѕјћ»ƒЌќ…  »—Ћќ“џ - ѕатент –‘ 2098409
√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
—ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я (S)-(-)- » (R)-(+)-»«ќћ≈–ќ¬ —Ћќ∆Ќќ√ќ Ё“»Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј (5-јћ»Ќќ-1,2-ƒ»√»ƒ–ќ-2-ћ≈“»Ћ-3- ‘≈Ќ»Ћѕ»–»ƒќ[3,4-B]ѕ»–ј«»Ќ-7-»Ћ) ј–Ѕјћ»ƒЌќ…  »—Ћќ“џ »Ћ» »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ’ —ќЋ≈… » ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ≈ (S)-(-)9 » R)-(+)-»«ќћ≈–џ —Ћќ∆Ќќ√ќ Ё“»Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј [6-јћ»Ќќ-4-[[2- (јЋ ќ —»јЋ »Ћ-јћ»Ќќ)-1-ћ≈“»Ћ-2-ќ —ќЁ“»Ћ]јћ»Ќќ]-5-Ќ»“–ќ-2- ѕ»–»ƒ»Ќ»Ћ] ј–Ѕјћ»ƒЌќ…  »—Ћќ“џ
—ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я (S)-(-)- » (R)-(+)-»«ќћ≈–ќ¬ —Ћќ∆Ќќ√ќ Ё“»Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј (5-јћ»Ќќ-1,2-ƒ»√»ƒ–ќ-2-ћ≈“»Ћ-3- ‘≈Ќ»Ћѕ»–»ƒќ[3,4-B]ѕ»–ј«»Ќ-7-»Ћ) ј–Ѕјћ»ƒЌќ…  »—Ћќ“џ »Ћ» »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ’ —ќЋ≈… » ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ≈ (S)-(-)9 » R)-(+)-»«ќћ≈–џ —Ћќ∆Ќќ√ќ Ё“»Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј [6-јћ»Ќќ-4-[[2- (јЋ ќ —»јЋ »Ћ-јћ»Ќќ)-1-ћ≈“»Ћ-2-ќ —ќЁ“»Ћ]јћ»Ќќ]-5-Ќ»“–ќ-2- ѕ»–»ƒ»Ќ»Ћ] ј–Ѕјћ»ƒЌќ…  »—Ћќ“џ

—ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я (S)-(-)- » (R)-(+)-»«ќћ≈–ќ¬ —Ћќ∆Ќќ√ќ Ё“»Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј (5-јћ»Ќќ-1,2-ƒ»√»ƒ–ќ-2-ћ≈“»Ћ-3- ‘≈Ќ»Ћѕ»–»ƒќ[3,4-B]ѕ»–ј«»Ќ-7-»Ћ) ј–Ѕјћ»ƒЌќ…  »—Ћќ“џ »Ћ» »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ’ —ќЋ≈… » ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ≈ (S)-(-)9 » R)-(+)-»«ќћ≈–џ —Ћќ∆Ќќ√ќ Ё“»Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј [6-јћ»Ќќ-4-[[2- (јЋ ќ —»јЋ »Ћ-јћ»Ќќ)-1-ћ≈“»Ћ-2-ќ —ќЁ“»Ћ]јћ»Ќќ]-5-Ќ»“–ќ-2- ѕ»–»ƒ»Ќ»Ћ] ј–Ѕјћ»ƒЌќ…  »—Ћќ“џ

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: —пособ получени€ (S)-(-)- и (R)-(+)-изомеров сложного этилового эфира (5-амино-1,2-дигидро-2-метил-3-фенилпиридо /3,4-b/пиразин-7-ил)карбамидной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей и промежуточные (S)-(-)- и (R)-(+)-изомеры сложного этилового эфира [6-амино -4-[/2-(алкоксиалкиламино)-1-метил-2-оксиоэтил]амино]-5-нитро-2-пиридинил]-карбамидной кислоты. —ущность изобретени€: усовершенствованный способ получени€ (S)-(-)- и (R)-(+)-изомеров сложного этилового эфира (5-амино-1,2- дигидро-2-метил-3-фенилпиридино/3,4-b /пиразин-7-ил)карбамидной кислоты формулы

путем взаимодействи€ сложного этилового эфира 2-амино-3-нитро-4-хлорпиридин-6-карбамидной кислоты с (R)- или (S)-2-амино-N-алкокси-N-алкилпропанамид формулы V
,
где R и R' - низший алкил; продукт аминировани€ VI

подвергают взаимодействию с фенилсодержащим реактивом √ринь€ра с получением сложного эфира (S) -или (R)-/6-амино-4/(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)амино/-5-нитро-2-пиридинил карбамидной кислоты формулы IV:

который подвергают восстановительной циклизации; и промежуточный продукт (S)-(-) и (R)-(+)-изомеры сложного этилового эфира (6-амино-4-[/2-(алкоксиалкиламино)-1-метил-2-оксоэтил/амино/ -5-нитро-2-пиридинил] карбамидной кислоты формулы VI. 2 с. и 4 з.п. ф-лы.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2098409
 ласс(ы) патента: C07D213/75, C07D471/04
Ќомер за€вки: 94041209/04
ƒата подачи за€вки: 24.08.1994
ƒата публикации: 10.12.1997
«а€витель(и): ¬арнер-Ћамберт  омпани (US)
јвтор(ы): ќм ѕракаш √оэл[US]; Ўам Ўридхар Ќикам[IN]
ѕатентообладатель(и): ¬арнер-Ћамберт  омпани (US)
ќписание изобретени€: »зобретение относитс€ к новому способу получени€ известного противоракового средства, более конкретно, к способу получени€ (S)-(-)- и (R)-(+)-изомерам сложного этилового эфира (5-амино-1,2 - дигидро-2-метил-3-фенилпиридо-[3,4-b] пиразин-7-ил)карбамидной кислоты или их фармацевтически приемлемым сол€м, а также к новым промежуточным (S)-(-)- и (R)-(+)-изомерам сложного этилового эфира [6-амино-4-[[2-(алкоксиалкил-амино)-1- метил-2-оксоэтил] амино]-5-нитро-2-пиридинил]карбамидной кислоты, которые используют в данном способе.
»звестен способ получени€ (S)-(-)- и (R)-(+)-изомеров сложного этилового эфира (5-амино-1,2-дигидро-2-метил-3- фенилпиридо[3,4-b] пиразин-7-ил)карбамидной кислоты общей формулы (I)

который заключаетс€ в том, что сложный этиловый эфир 2- амино-4-хлор-3-нитропиридин-6-карбамидной кислоты формулы (II)

подвергают взаимодействию с норэфедрином в присутствии триэтиламина в среде инертного органического растворител€ при кип€чении, получаемое при этом соединение формулы (III)

подвергают окислению комплексом трехокиси хрома и пиридина в среде органического растворител€ и получаемое при этом соединение формулы (IV)

подвергают восстановительной циклизации в среде органического растворител€ в присутствии никел€ –ене€ с последующим выделением (S)-(-)- или (R)-(+)-изомера целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли (патент —Ўј N 4866059, ћ »: C 07 D 213/75, 1989).
Ќедостатком известного способа €вл€етс€ применение €довитой трехокиси хрома дл€ получени€ окислительного комплекса. ѕоэтому необходимы меры предосторожности, чем, однако, осложн€етс€ технологи€ процесса.
«адачей изобретени€ €вл€етс€ упрощение процесса за счет предотвращени€ применени€ €довитых веществ.
ƒанна€ задача решаетс€ в способе получени€ (S)-(-) и (R)-(+)-изомеров сложного этилового эфира (5-амино-1,2-дигидро-2-метил-3-фенилпиридо[3,4-b] пиразин-7-ил)карбамидной кислоты вышеприведенной формулы (I), включающем взаимодействие сложного этилового эфира 2-амино-3-нитро-4-хлорпиридин-6-карбамидной кислоты с агентом аминировани€ в среде низшего спирта в качестве растворител€ в присутствии третичного алкиламина и восстановительную циклизацию сложного этилового эфира (S)- или (R)-[6-амино-4-[(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)амино] -5-нитро-2-пиридинил] карбамидной кислоты в среде инертного растворител€ в присутствии никел€ –ене€ с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, за счет того, что в качестве агента аминировани€ используют (R)- или (S)-2-амино-N-алкокси-N-алкилпропанамид общей формулы (V)

где R и R1 означают низший алкил, или его соль и продукт аминировани€ формулы (VI),

где R и R1 имеют вышеуказанные значени€, подвергают взаимодействию с фенилсодержащим реактивом √ринь€ра с получением сложного эфира (S)- или (R)-[6-амино-4-[(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)амино] -5-нитро-2-пиридинил карбамидной кислоты формулы (IV), который подвергают восстановительной циклизации.
R- и S-изомеры соединени€ формулы (VI) представл€ют собой новые промежуточные соединени€, €вл€ющиес€ дальнейшим объектом изобретени€.
—оединени€ общей формулы (V) можно получать путем взаимодействи€ соединени€ (VII)

где Z защитна€ группа, така€, как, например, карбобензилокси, бензгидрилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил и т.п. группы,
с трет.-алкиламином и низшим алкихлорформиатом в среде подход€щего растворител€, такого, как, например, тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, с последующим взаимодействием с ди(низший)алкилгидроксиламином общей формулы RNHOR1, где R и R1 имеют вышеуказанные значени€, в среде хлороформа или дихлорметана. Ќизший алкилхлорформиат имеет неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-5 атомами углерода. ѕредпочтительной алкильной группой €вл€етс€ метил. –еакцию осуществл€ют при температуре от -25oC до +25oC, предпочтительно при температуре -10oC. ¬ качестве третичного алкиламина можно примен€ть, например, триэтиламин или же предпочтительно N-метилпиперидин.
ѕолучаемый амид общей формулы (VII)

где R, R1 и Z имеют вышеуказанные значени€, подвергают каталитическому дебензилированию, например, водородом в присутствии паллади€ на активном угле в среде растворител€, такого, как, например, низший спирт, например, метанол или этанол, или простого эфира, такого, как, например, диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, если защитна€ группа Z представл€ет собой карбобензилокси или бензгидрилоксикарбонил, а если защитна€ группа Z представл€ет собой трет. -бутоксикарбонил, то ее снимают, например, с применением трифторуксусной кислоты, при этом получают соединение вышеприведенной формулы (V) в виде трифторацетатной соли.
—оединение формулы (V) можно без предварительного выделени€ подвергать взаимодействию со сложным метиловым эфиром 2-амино-3-нитро-4-хлорпиридин-6-карбамидной кислоты вышеприведенной формулы (II) в среде низшего спирта в качестве растворител€, такого, как, например, метанол или этанол, в присутствии третичного алкиламиамина, такого, как, например, триэтиламин или N-метилпиперидин. ≈сли соединение формулы (V) имеетс€ в виде ацетатной или трифторацетатной соли, то реакцию осуществл€ют в присутствии дополнительного эквивалента третичного алкиламина.
–еакцию нового промежуточного соединени€ вышеприведенной формулы (VI) с фенилсодержащим агентом √ринь€ра, таким, как, например, бромид фенилмагни€, йодид фенилмагни€ или фениллитий, осуществл€ют в среде простого эфира в качестве растворител€, такого, как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, или диоксан, при температуре от 0 до 65oC, предпочтительно при 0oC. ¬ результате восстановительной циклизации соединени€ вышеприведенной формулы (IV) в присутствии уксусной кислоты получают целевой продукт в виде ацетатной соли. ≈сли же проводить эту реакцию в среде этанола, то целевой продукт получают в виде свободного основани€.
Ќаиболее предпочтительный вариант предлагаемого способа представлен на следующей реакционной схеме, представленной в конце описани€. Ќа этой схеме Me означает метил, Et этил, Cbz карбобензилокси, Ph фенил, THF - тетрагидрофуран, RaNi никель –ене€, а Pd/C палладий на активном угле.
≈сли же вместо S-(-)-энантиомера N-карбобензилоксиаланина примен€ют в вышеприведенной реакционной схеме соответствующий R(+)-энантиомер, то целевой продукт получают в виде R(+)-изомера.
‘армацевтически-приемлемые соли целевого продукта вышеприведенной формулы (I) получают известным образом, например, путем взаимодействи€ целевого продукта в виде свободного основани€ с фармацевтически приемлемой кислотой. Ќаиболее предпочтительной солью €вл€етс€ соль, образующа€с€ с 2-оксиэтансульфокислотой.
ѕример 1. ѕолучение сложного этилового эфира (+)-(R)-(5-амино-1,2-дигидро-2-метил-3-фенилпиридо[3,3-b] пиразин-7-ил)карбамидной кислоты в виде соли с 2-оксиэтансульфокислотой.
—тади€ 1. ѕолучение сложного этилового эфира (R)-[6-амино-4-[[2-(метоксиметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]амино]-5-нитро-2- пиридинил]карбамидной кислоты
  перемешиваемому раствору 102 г (0,45 моль) (R)-2-амино-N-метокси-N-метил-пропанамида в 1,8 л абсолютного этанола добавл€ют 60,6 г (83,2 мл 0,6 моль) триэтиламина и 126 г ( 0,48 моль) сложного этилового эфира 2-амино-3-нитро-4-хлорпиридин-6-карбамидной кислоты. ѕолучаемую смесь в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч, упаривают и остаток раствор€ют в 2 л этилацетата. ѕолучаемый этилацетатный раствор экстрагируют 2 л воды и получаемый водный слой экстрагируют 1 л этилацетата. ќбъединенные этилацетатные слои последовательно промывают водой (2 х по 500 мл) и 1 л насыщенного хлористого натри€ и сушат над сульфатом магни€. ¬ результате упаривани€ получаемой смеси получают 152 г остатка, который подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смесей петролейного эфира и этилацетата в соотношени€х 70:30oC50:50. ѕолучают 135 г (84%) вышеприведенного соединени€ с точкой плавлени€ 95oC97oC.
2D3] 71,6o(c=1,139, CHCl3).
»  (KBr): 3467, 3344, 1740, 1670, 1653, 1646, 1604-1.
1H яћ–(CDCl3): 9,56 (д, lH, J 6,8 √ц); 7,77( с, lH); 6,71 (с, 1H); 4,68-4,59 (м, lH); 4,21 (кв, 2H); 3,86 (с, 3H); 1,54 (д, 3H, J 6,7 √ц); 1,29 (т, 3H, J 7,1 √ц).
ћасс-спектр (ударна€ ионизаци€): ћ + 1 357,341, 327,311,296,280,268.
C13H20N6O6
–ассчитано, C 43,82 H 5,66 N 23,58.
Ќайдено, C 43,58; H 5,76; H 23,07.
—тади€ 2.ѕолучение сложного этилового эфира (R)- [6-имино-4-[(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)амино]-5-нитро-2- пиридинио]карбамидной кислоты.
1,9-мол€рный раствор бромида фенилмагни€ в 3 л диэтилового эфира получают из 46,2 г (1,9 моль) магниевых стружек, 298,3 г (200 мл, 1,9 моль) бромбензола и 2,14 г йода. ѕолучаемый свежий темный раствор держат в атмосфере азота. ¬ другой колбе раствор 130 г (0,365 моль) соединени€ со стадии 1 в 3 л безводного тетрагидрофурана перемешивают и охлаждают до 0oC в атмосфере азота. ѕри интенсивном перемешивании медленно добавл€ют свежеприготовленный раствор бромида фенилмагни€ при помощи до трубки при 0oC. ѕолучаемую темную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего смесь подают в 2 л насыщенного раствора хлористого аммони€ и органический слой отдел€ют. ¬одный слой экстрагируют 2 л этилацетата. ќбъединенные этилацетатные слои последовательно промывают водой (4 х по 1 л) 1 л насыщенного раствора хлористого натри€ и сушат над сульфатом магни€. ¬ результате упаривани€ растворител€ получают 180 г остатки, который подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смесей петролейного эфира и этилацетата в соотношени€х 7:3oC1:1. ѕолучают 62,5 г (46%) вышеприведенного соединени€ с точкой плавлени€ 95-97oC (разм€гчаетс€ при 90oC. —огласно данным высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии чистота целевого продукта составл€ет 89%
2D3] -32o (с 1,01% CHCl3).
»  (KBr): 3477, 3344, 1740, 1717, 1695, 1690, 1685, 1599, 1576, 1563, 1559, 1418, 1300, 1278, 1255, 1211, 1096, 972, 702 см-1.
1H-яћ– (CDCl3: δ 10,04 (д, 1H, J 6,1 √ц); 8,04 (д, 2H, J 7,2 √ц); 7,68-7,51 (м, 3H); 6,86 (с, 1H) + 5,31-5,19 (м, 1H); 1,61, 4,23 (кв, 2H), (д, 3H, J 7 √ц); 1,32 (т. 3Ќ, J 7,1 √ц).
ћасс-спектр (ударна€ ионизаци€): ћ+1=374, 358, 326, 324, 310, 278, 268.
—тади€ 3. ѕолучение сложного этилового эфира (+)-(R)-(5 - амино-1,2-дигидро-2-диетил-3-фенилпиродо[3,4-b] пиразин-7- ил)карбамидной кислоты в виде соли с 2-оксиэтансульфокислотой.
–аствор 52 г (0,139 моль) соединени€ со стадии 2 в 1 л абсолютного этанола подвергают гидрированию на 10 г никел€ –ене€ под давлением 3,55 кг/см2 в течение 36 ч.  атализатор удал€ют и растворитель упаривают. ѕолучают 48,9 г коричневой пены, которую подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1: 1. ѕолучают 25,7 г (56%) сложного этилового эфира (+)-(R)-(5-амино-1,2-дигидро-2-метил-3-фенилпиридо[3,4-b] пиразин-7-ил)карбамидной кислоты в качестве желтого твердого вещества с точкой плавлени€ 148-151oC (разм€гчаетс€ при 120oC). —огласно данным высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии чистота составл€ет 92%
2D3] +54,7o (c=1,154% CHCl3).
»  (KBr): 3393, 2976, 1733, 1728, 1719, 1702, 1611, 1579 см-1.
1H-яћ– (CDCl3: δ 8,21 (шир. м, lH); 7,94-7,9 (м, 2H); 7,46-7,40(м, 3H); 6,72 (с, 1H), 5,24 (шир. с, 2H); 4,82-4,79 (м, 1H); 4,53 (шир. с, 1H); 4,22 (кв, 2H); 1,33-1,25 (м, 6H).
ћасс-спектр (ударна€ ионизаци€): M + 1 326, 235, 310, 280, 264, 251, 238.
–ассчитано, C 62,76 H 5,89 N 21,52.
Ќайдено, C 63,07 H 5,95 H 19,59.
  раствору 18,95 г (58,2 нмоль) полученного карбамата в 200 мл метанола, размешива€, добавл€ют 0,168 нормальный металнольный раствор 2-оксиэтансульфокислоты (329 мл, 55,3 ммоль). ѕо истечении 1 ч растворитель упаривают и получаемую темную пену раствор€ют в 440 мл ацетонитрила в атмосфере аргона при незначительном нагревании. ѕолучаемый раствор фильтруют и оставл€ют сто€ть при комнатной температуре. ѕолучают 15,7 г (56%) тонких желто-коричневых кристаллов со степенью чистоты 96% (согласно данным высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии). ƒальнейшую очистку осуществл€ют путем растворени€ 13,5 (29,9 ммоль) полученной соли в 700 мл ацетонитрила в присутствии 0,7 г аскарбиновой кислоты и последующего кип€чени€. ѕолучаемый раствор фильтруют в гор€чем состо€нии и медленно охлаждают с получением 0,7 г тонкого желто-коричневого кристаллического продукта с точкой плавлени€ 164-167oC, который согласно данным высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии имеет степень чистоты 98,5% »зомерна€ чистота: 100% (по высокодисперсной колоночной жидкостной хроматографии).
2D3] +39,4oC (с=0,972,метанол).
»  (KBr): 3434, 3420, 3295, 3285, 3273, 3192, 3186, 3173, 3162, 3158, 3148, 2980, 1727, 1662, 1635, 1607, 1591, 1572, 1533, 1467, 1448, 1250, 1222, 1215, 1182, 1148, 1124, 1068, 1035, 696 см-1.
1H-яћ–(d6-ƒћ—ќ): δ 11,62 (шир. с, 1H); 11,05 (шир. с, 1H); 8,49 (шир. с, 1H); 8,16-8,14 (м, 2H), 7,71 (шир. с, 2H); 7,49-7,47 (м, 3H); 5,92 (с, 1H); 5,15-5,08 (м, 1H); 4,24 (кв, 2H, J 7 √ц); 3,63 (м, 2H, J 7 √ц); 2,62 (т, 2H, J 6,7 √ц); 1,29 (т, 3H, J 7,1 √ц); 1,15 (д, 3H, 6,5 √ц).
ћасс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 325 (451 127 M+ HOSO3H); 310, 277, 264, 251, 238, 223, 202, 194, 167, 155, 133, 104, 91, 84, 77, 66, 65, 51, 45.
C17H19N5O2 · C2H6SO4:
–ассчитано, C 50,54; H 5,58; N 15,51; S 7,10.
Ќайдено, C 50,52; H 5,46; N 15,58; S 6,97.
(R)-2-амино-N-метокси-N-метил-пропанамид получают следующим образом.
—тади€ ј
ѕеремешиваемую суспензию 102,4 г (1,05 моль) гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина в 600 мл дихлорметана охлаждают до температуры -10oC и в атмосфере азота добавл€ют 109,1 г (1,10 моль) N-метилпиперидина с получением прозрачного раствора. ¬ другой колбе 223,2 г (1 моль) N - [(фенилметокси)карбонил] -D-аланина раствор€ют в 600 мл тетрагидрофурана.   получаемому прозрачному раствору в атмосфере азота добавл€ют 2 л дихлорметана и 109,1 г (1,1 моль) N-метилпиперидина. –аствор охлаждают до 0oC, интенсивно перемешивают и одной порцией добавл€ют 99,2 (81,1 мл, 1,05 моль) метилхлороформиата. –еакционную смесь перемешивают при 0 oC -10oC в течение 10 мин, после чего с помощью трубки добавл€ют холодный раствор N,O-диметилгидроксиламина. —месь перемешивают при 0oC в течение 1 ч еще в течение 12 ч без наружного охлаждени€. —месь охлаждаютс€ до температуры 0oC, последовательно экстрагируют 1 л 0,5-нормальной холодной сол€ной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натри€ (2 x по 1 л) и 1 л насыщенного раствора хлористого натри€ и сушат над сульфатом магни€. –аствор упаривают в высоком вакууме (0,2 мм рт. ст. ). ѕолучают 228,3 г (86%) сложного фенилметилового эфира (R)-[2-метоксиметиламино)-1-метил-2-оксоэтил] карбомидной кислоты с точкой плавлени€ 82-84oC.
»  (KBr): 3288, 1720, 1656, 1616, 1540 см-1.
1H-яћ– (d6-ƒћ—ќ): 7,60 (д, 1H, J 7,6 √ц); 7,36-7,30 (м, 5H); 5,01 (с, 2H); 4,51-4,42 (м, 1H); 3,73 (с, 3H); 3,10 (с, 3H); 1,17 (д, 3H, J= 7,1 √ц).
ћасс-спектр (бомбаридровка быстрыми атомами): M + 1 267, 223, 206, 178, 159, 139, 119, 91.
C13H18N2O4:
–ассчитано, C 58,64; H 6,76; N 10,51.
Ќайдено, C 58,70; H 6,99; N 10,35.
—тади€ Ѕ
–аствор 120 г (0,45 моль) соединени€ со стадии ј в 1,2 л абсолютного этанола подвергают гидрированию на 5 г 20%-ного паллади€ на активном угле под давлением 3,515 кг/см2.  атализатор удал€ют и раствор упаривают. ѕолучают 102 г (100%) (R)-2-амино-N-метокси-N -метил-пропанамида в качестве бесцветного в€зкого масла, которое хран€т в высоком вакууме и примен€ют без дальнейшей очистки.
ѕример 2. ѕолучение сложного этилового эфира (-)-(S)-(5-амино-1,2-дигидро-2-метил-3-фенилпиридо[3,4-b] пиразин-7-ил) карбамидной кислоты в виде соли с 2-оксиэтансульфокислотой.
—тади€ 1. ѕолучение сложного этилового эфира (S)-[6 - амино-4-[[2-(метоксиметиламино)-1-метил-2-оксоэтил] амино] -5-нитро-2- пиридинил]карбамидной кислоты.
  перемешиваемому раствору 4,6 г (20 ммоль) (S)-2-амино-N-метокси-N-метил-пропанамида в 100 мл абсолютного этанола добавл€ют 2,5 г (3,45 мл, 25 ммоль) триэтиламина и 5,5 г (21 ммоль) сложного этилового эфира 2-амино-3-нитро-4-хлорпиридин-6-карбамидной кислоты. ѕолучаемую смесь в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником в течение 19 ч, после чего упаривают и остаток раствор€ют в 100 мл этилацетата. Ётилацетатный раствор промывают водой (2 x по 50 мл) и сушат над сульфатом магни€. —месь упаривают с получением 8,5 г остатка, который подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смесей петролейного эфира и этилацетата в соотношени€х 3:2 oC 2:3. ѕолучают 5 г (70%) указанного соединени€ с точкой плавлени€ 85-92oC.
2D3] +69,3oC (с 1,1% CHCl3).
»  (KBr): 3333, 1741, 1669, 1597, 1591 см-1.
1H-яћ– (CDCl3): δ 9,58 (д, 1H, J 5,9 √ц); 7,65 (шир. с, 1H); 6,71 (с, 1H); 4,68-4,56 (м, 1H); 4,22 (кв, 2H); 3,86 (с, 3H); 3,27 (с, 3H); 1,54 (д, 3H, J 6,7 √ц); 1,30 (т, 3H, J 7,3 √ц).
ћасс-спектр (ударна€ ионизаци€), M + 1: 357, 356, 341, 323, 311, 280, 269, 268, 252, 223, 222.
C13H20N6O6:
–ассчитано, C 43,82; H 5,66; N 23,58.
Ќайдено, C 43,62; H 5,49; N 23,02.
—тади€ 2. ѕолучение сложного этилового эфира (S)-[6-амино-4- [(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)амино]-5-нитро-2-пиридинил]карбамидной кислоты.
0,74-мол€рный раствор бромида фенилмагни€ в диэтиловом эфире свеже подготовл€ют из 26,7 г (1,1 моль) магниевых стружек и 157 г (105,3 мл, 1 моль) бромбензола в 1 л диэтиловом эфире. —месь фильтруют в атмосфере азота с тем, чтобы удалить непрореагировавший магний. јликвот раствора титруют против второбутанола с применением фенил антраценхинолина в качестве индикатора дл€ определени€ мол€рности (0,74 моль). ¬ другой колбе раствор 3,8 г (10,7 ммоль) соединени€ со стадии 1 в 200 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. »нтенсивно перемешива€, 0,74-мол€рный раствор бромида фенилмагни€ добавл€ют 6 порци€ми по 14,83 мл с соблюдением 15-мин интервалов. ѕолучаемую темную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч, после чего подают в 250 мл насыщенного раствора хлористого аммони€ и органический слой отдел€ют. ¬одный слой дважды экстрагируют этилацетатом, вз€тым в количестве по 200 мл. ќбъединенные органические слои последовательно промывают водой (2 x по 200 мл) и 100 мл насыщенного хлористого натри€ и сушат над сульфатом магни€. ѕосле упаривани€ растворител€ получают 4,54 г остатка, который подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1. ѕолучают 1,94 г (49%) вышеуказанного соединени€ с т.пл. 102-106oC.
2D3] +35oC (1,025% CHCl3).
K (KBr): 3421, 1740, 1736, 1718, 1695, 1685, 1677, 1653, 1653, 1599 cм-1
1H-яћ– CDCl 3 ): 9,94 (c, 1H); 9,78 (д, 1H, J 6,2 √ц); 8,08 (д, 2H, J 7,2 √ц); 7,76-7,59 (м, 3H), 6,76 (с, 1H); 5,48-5,43 (м, 1H); (м, 1H); 4,12 (кв, 2H); 1,47 (д, 3H, J 6,8 √ц); 1,22 (т, 3H, J 7,2 √ц).
ћасс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 374,1, 358, 329, 302, 268, 252, 223.
C17H19N5O5:
–ассчитано, C 54,64; Hh 5,09; N 18,75.
Ќайдено, C 54,78; H 5,11; N 18,71.
—тади€ 3. ѕолучение сложного этилового эфира (-)-(S)-(5-амино-1,2-дигидро-2-метил-3-фенилпиридо[3,4-b] пиразин-7-ил)карбамидной кислоты в виде соли с 2-оксиэтансульфокислотой.
–аствор 1,67 г (4,5 ммоль) соединени€ со стадии 2 в 100 мл абсолютного этанола подвергают гидрированию на 0,5 г никел€ –ене€ в течение 90 мин под давлением 3,515 кг/см2. ѕосле удалени€ катализатора и упаривани€ растворител€ получают 1,36 г (93%) сложного этилового эфира (-)-(S)-(5-амино -1,2-дигидро-2-метил-3-фенилпиридо[3,4-b] пиразин-7-ил)карбамидной кислоты в качестве желтой пены, имеющей степень чистоты 94% (согласно данным высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии). ќн содержит 3,8% R-энантиомера.
»  (KBr): 3407, 3397, 3391, 3374, 2975, 1733, 1724, 1719, 1701, 1611, 1578, 1558, 1539, 1533, 1497, 1446, 1410, 1220 см-1.
1H-яћ– (CDCl3): δ 8,05 (шир.с. 1H); 7,94-7,91 (м, 2H); 7,46-7,41 (м, 3H); 6,72 (с, 1H); 5,19 (шир.с, 2H); 4,85-4,77 (м, 1H); 4,50 (с, 1H); 4,22 (кв, 2H); 2,57 (шир.с, 1H); 1,33-1,25 (м, 6H).
ћасс-спектр (ударна€ ионизаци€): M + 1 326.
  раствору 0,47 г (1,4 ммоль) свободного основани€ в 20 мл метанола в атмосфере аргона добавл€ют 0,153-нормальный (9,0 мл, 1,37 ммоль) метанольный раствор 2-оксиэтансульфокислоты и получаемый прозрачный раствор фильтруют. –астворитель упаривают и оставшуюс€ пену раствор€ют в 25 мл ацетонитрила при кип€чении. –аствор фильтруют в гор€чем состо€нии и медленно охлаждают с получением тонких желто-коричневых кристаллов. ѕосле сушки получают 0,46 г (74% ) кристаллического продукта со степенью чистоты 97% (согласно данным высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии), который имеют точку плавлени€ 164-166oC. —огласно данным высокоскоростной жидкостной хроматографии энантиомерна€ чистота составл€ет 97,2%
2D3] -39,4oC (с 0,886% в метаноле).
ѕолученный продукт можно далее очищать путем хроматографии свободного основани€ на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 6: 4. ѕри этом степень чистоты составл€ет 99,5% —вободное основание снова перевод€т в указанную соль описанным выше образом.
»  (KBr): 3444, 3435, 3429, 3422, 3306, 3295, 3284, 3270, 3263, 3256, 3243, 3227, 3199, 3187, 3164, 3149, 1727, 1658, 1635, 1607, 1591, 1534, 1448, 1251, 1218, 1212, 1182, 1149, 1123, 1068, 1035, 696 см-1.
1H-яћ– (ƒћ—ќ): δ 11,60 (шир. с, 1H), 11,00 (с, 1H); 8,5 (д, 1H, J 2 √ц); 8,17-8,14 (м, 2H); 7,72 (шир. с, 2H); 7,49-7,47 (м, 3H); 597 (с, 1H); 5,14-5,10 (м, 1H); 4,24 (кв, 2H); 4,14 (шир. с, 1H), 2,67 (т, 2H, J 6,8 √ц); 2,68 (т, 2H, J 6,8 √ц); 1,29 (т, 3H, J 7,1 √ц); 1,20 (д, 3H, J 6,5 √ц).
ћасс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 325 (451 127), 310, 296, 279, 278, 264, 252, 238, 221, 210, 194, 167.
C17H19N5 O 2·C2H6O4S:
–ассчитано, C 50,54; H 5,58; N 15,51; S 7,10.
Ќайдено, C 50,71; Hh 5,67; N 15,50; S 6,84.
(S)-2-амино-N-метокси-N-метил-пропанамид получают следующим образом.
—тади€ ј.
¬ перемешиваемую суспензию 10,73 г (10 ммоль) N,O- диметилгидроксиламина в виде гидрохлорида в 100 мл дихлорметана охлаждают до 0oC в атмосфере азота, после чего добавл€ют 12 г (14,7 мл, 121 ммоль) N- метилпиперидина с получением прозрачного раствора. ¬ другой колбе 24,5 г (110 ммоль) N-[(фенилметокси)карбонил] -L-аланина раствор€ют в 100 мл тетрагидрофурана.   получаемому прозрачному раствору в атмосфере азота добавл€ют 200 мл дихлорметана и 12 г (14,7 мл, 121 ммоль) N метилпиперидина. –аствор охлаждают до температуры -10 oC -15oC, интенсивно перемешивают и одной порцией добавл€ют 10,4 г (8,5 мл, 110 ммоль) метилхлорформиата. –еакционную смесь перемешивают при температуре -10 oC -15oC в течение 10 мин, после чего при помощи трубки добавл€ют при температуре 0oC свышеприготовленный раствор N,O-диметилгидроксиламина. –еакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 ч и затем в течение 16 ч без охлаждени€, после чего ее разбавл€ют 200 мл дихлорметана, охлаждают до 0oC, последовательно экстрагируют 0,1 н. сол€ной кислотой (2 х по 200 мл), насыщенным раствором бикарбоната натри€ (2 х 100 мл) и 200 мл насыщенного раствора хлористого натри€ и сушат над сульфатом магни€. –аствор упаривают в высоком вакууме (0,02 мм рт.ст.), в результате чего получают 26,4 г (90%) сложного фенилметилового эфира (S)-[2-(метоксиметиламино)-1-метил-2-оксоэтил] карбамидной кислоты в качестве белого твердого вещества с т.пл. 86-88oC.
2D3] 1-1,3oC (с 1,038% в CHCl3)
»  (KBr): 3284, 1723, 1719, 1662, 1655 см-1.
1Hh-яћ– (CDCl3): δ 7,35 (с, 5H); 5,55 (д, 1H, J 8 √ц); 5,13 (д, 1H, J 12,2 √ц); 5,06 (д, 1H, J 12,8 √ц); 4,79 4,56 (м, 1H); 3,77 (с, 3H); 3,21 (с, 3H); 1,34 (д, 3H, J 6,7 √ц).
ћасс-спектр (электронна€ ионизаци€) M + 1: 267, 223, 207, 206, 178, 151, 134, 107, 92, 91.
C13H18N2O4:
–ассчитано, C 58,64; H 6,81; N 10,52.
Ќайдено, C 58,58; H 6,83; N 10,42.
—тади€ Ѕ
–аствор 5,4 г (20,3 ммоль) соединени€ состадии ј в 75 мл метанола подвергают гидрированию на 0,5 г 20%-ного паллади€ на активном угле под давлением 3,515 кг/см2 в течение 90 мин. ѕосле удалени€ катализатора и упаривани€ раствора получают 4,6 г (100%) (S)-2-амино-N-метокси-N-метилпропанамида в качестве бесцветного в€зкого масла, которое хран€т в высоком вакууме и может и может использоватьс€ без дальнейшей очистки.
‘ормула изобретени€: 1. —пособ получени€ (S)-(-)- и (R) и (+)-изомеров сложного этилового эфира (5-амино-1,2-дигидро-2-метил-3-фенилпиридо(3,4-b)пиразин-7-ил)карбамидной кислоты общей формулы I

включающий взаимодействие сложного этилового эфира 2-амино-3- нитро-4-хлорпиридин-6-карбамидной кислоты формулы II

с агентом аминировани€ в среде низшего спирта в качестве растворител€ в присутствии третичного алкиламина и восстановительную циклизацию сложного этилового эфира (S)- или (R)-[6-амино-4-[(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)амино] -5-нитро-2-пиридинил]карбамидной кислоты формулы IV

в среде инертного растворител€ в присутствии никел€ –ене€ с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, отличающийс€ тем, что в качестве агента аминировани€ используют (R)- или (S)-2-амино-N-алкокси-N-алкилпропанамид общей формулы V

где R и R' низший алкил,
или его соль и продукт аминировани€ общей формулы VI

где R и R' имеют указанные значени€,
подвергают взаимодействию с фенилсодержащим реактивом √ринь€ра с получением сложного этилового эфира (S)- или (R)-[6-амино-4-[(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)амино] -5-нитро-2-пиридинил] - карбоновой кислоты формулы IV, который подвергают восстановительной циклизации.
2. —пособ по п.1, отличающийс€ тем, что взаимодействие соединени€ формулы VI с фенилсодержащим реактивом √ринь€ра осуществл€ют в среде простого эфира в качестве растворител€ при 0 25o—.
3. —пособ по пп.1 и 2, отличающийс€ тем, что в качестве фенилсодержащего реактива √ринь€ра используют бромид фенилмагни€.
4. —пособ по п.1, отличающийс€ тем, что соединение общей формулы V

где R и R' имеют указанные значени€,
получают путем взаимодействи€ соединени€ общей формулы VII

где Z защитна€ группа, така€, как, например, карбобензилокси, бензгидрилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил,
с третичным алкиламином и низшим алкилхлорформиатом в среде инертного растворител€ с последующим взаимодействием с ди(низший)алкилгидроксиламином общей формулы RNHOR', где R и R' имеют указанные значени€, в среде хлороформа или дихлорметана и получаемый при этом амид общей формулы VIII

где R, R' и Z имеют указанные значени€,
подвергают сн€тию защитной группы.
5. —пособ по п.4, отличающийс€ тем, что реакцию осуществл€ют при - 10o—.
6. (S)-(-)- и (R)-(+)-»зомеры сложного этилового эфира [6-амино-4[/2-(алкоксиалкил-амино)- 1-метил-2-оксоэтил/амино] -5-нитро-2-пиридинил]карбамидной кислоты общей формулы VI

где R и R' низший алкил,
представл€ющие собой промежуточные соединени€ дл€ получени€ (S)-(-)- и (R)-(+)-изомеров сложного этилового эфира (5-амино-1,2-дигидро-2-метил-3-фенилпиридо[3,4-b] пиразин-7-ил)карбамидной кислоты формулы I по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.