Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Хинолоновые производные известны как синтетические антимикробные агенты, имеющие скелет конденсированной пиридонкарбоновой кислоты; также известны те из них, которые обладают заместителями в различных замещенных положениях названного скелета. В частности, если существуют диастереомеры, то имеются четыре или более видов стереоизомеров. Смесь диастереомеров является смесью изомеров, имеющих различные физические свойства, и применение такой смеси в качестве лекарства затруднительно. Изобретение есть антимикробное 1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-замещенное хинолиновое производное, представленное формулой /I/, которое, хотя и заключает в себе диастереомеры, состоит из единственного стереоизомера

где R1 представляет метиловую группу, дифторметиловую группу и др.; R2 представляет насыщенную азотосодержащую гетероциклическую группу; A представляет C-X3 или атом азота; каждый из X1 и X2 представляет атом галогена; X3 и Z представляет атом водорода и др. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2100351
Класс(ы) патента: C07D215/56, A61K31/47
Номер заявки: 93058417/04
Дата подачи заявки: 26.11.1993
Дата публикации: 27.12.1997
Заявитель(и): Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP)
Автор(ы): Исао Хаякава[JP]; Йоуити Кимура[JP]; Хисаси Такахаси[JP]
Патентообладатель(и): Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP)
Описание изобретения: Изобретение относится к антимикробному соединению, применяемому в качестве лекарственных препаратов для человека, медикаментов в ветеринарии, рыбоводстве, антимикробных консервантов и к антимикробному агенту, содержащему это соединение в качестве активного ингредиента.
Хинолоновые производные известны как синтетические антимикробные агенты, имеющие скелет конденсированной пиридонкарбоновой кислоты. Известно, что те из них, которые имеют циклопропиловую группу в положении 1, проявляют мощную антимикробную активность. Кроме того, хинолоновые производные, имеющие атом фтора, введенный в положение 2 циклопропиловой группы в цис-конфигурации относительно фрагмента конденсированной пиридонкарбоновой кислоты, также проявляют мощную антимикробную активность. Считается, что эти хинолоновые производные обладают не только мощной антимикробной активностью, но и высокой безопасностью (см. JP-A-62-12760, термин JP-A обозначает "нерассмотренную опубликованную японскую патентную заявку").
Хинолоновые производные, имеющие цис-галогенциклопропиловую группу в положении 1, обладают превосходными свойствами, выражающимися в антимикробной активности и безопасности. Эти хинолоновые производные заключают в себе пару энантиомеров, свойственных галогенциклопропановому ядру даже в тех случаях, когда заместитель в другом положении не обладает пространственной изомерией, которая приписывается стереохимическим отношениям между фрагментом пиридонкарбоновой кислоты и атомом галогена в циклопропановом ядре. В качестве лекарственного препарата возможно применение рацемического соединения и смеси энантиомеров.
Когда пространственная изомерия осуществляется в положении, отличающимся от галогенциклопропанового ядра, в особенности при заместителе в положении 7, такие хинолоновые производные включают диастереомеры, т. е. по крайней мере четыре вида стереоизомеров. Смесь диастереомеров является смесью изомеров, имеющих различные физические свойства, и ее применение в качестве лекарственного препарата затруднено.
Проведены обширные исследования с целью получения 1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-замещенного хинолонового соединения, которое состоит из единственного изомера, даже если оно может заключать в себе диастереомеры.
В результате удалось по отдельности получить каждый энантиомер цис-2-фторциклопропиламина в виде чистого изомера, а затем также по отдельности получить каждый энантиомер хинолонового производного, относящийся только к стереохимической конфигурации его фторциклопропанового ядра, начиная с цис-фторциклопропиламина.
Теперь, когда вышеуказанное хинолоновое производное, используемое в качестве промежуточного продукта, уже получено, есть возможность синтезировать оптически активное хинолоновое производное, состоящее исключительно из единственного диастереомера, путем реакции хинолонового производного с насыщенным азотосодержащим гетероциклическим соединением, состоящим исключительно из единственного изомера, при введении насыщенного азото-содержащего гетероциклического заместителя в положение 7.
Установлено, что каждый из полученных диастереомеров проявляет мощную антимикробную активность и также обладает высокой безопасностью при заметно улучшенной избирательной токсичности.
Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I)

где R1 представляет метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, фторметильную группу или дифторметильную группу;
R2 представляет замещенный или незамещенный насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель, который может содержать атом кислорода, атом серы или более чем один атом азота в качестве атома, составляющего ядро;
А представляет C-X3 или атом азота;
каждый из X1 и X2 представляет атом галогена;
X3 представляет атом водорода, атом галогена, цианогруппу, трифторметильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкилоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;
Z представляет фенилалкильную группу, составленную из алкиленовой группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и фенильной группы; атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-замещенную-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкилоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, и к его соли.
Изобретение относится к соединению с этой формулой, где R2 является 4-7-членным насыщенным азотосодержащим гетероциклическим заместителем, который может быть замещен 1) гидроксильной группой, 2) алкильной группой, имеющей до шести атомов углерода, или 3) аминогруппой, которая может иметь заместитель(и), и к его соли.
Изобретение относится к соединению с этой формулой, где R2 является 1) пирролидиниловой группой, которая может иметь заместитель(и), 2) пиперидиниловой группой, которая может иметь заместитель (и), 3) пиперазиниловой группой, которая может иметь заместитель(и), 4) диазабициклогептиловой группой, которая может иметь заместитель(и) или 5) диазабициклооктиловой группой, которая может иметь заместитель(и), и к его соли.
Изобретение относится к соединению с этой формулой, где R2 является насыщенным азотосодержащим гетероциклическим заместителем, состоящему из единственного стереоизомера, и к его соли. В тех случаях, когда существует несколько видов стереохимических изомеров, терминология "единственный стереоизомер", которая используется здесь, истолковывается как включающая не только случай, в котором соединение полностью состоит исключительно из единственного вида стереохимического изомера, но и случай, в котором мера присутствия другого стереохимического изомера такова, что в целом соединение признается химически чистым. Либо эта терминология истолковывается как означающая, что другой стереохимический изомер может присутствовать в некоторой степени, такой, чтобы его присутствие не оказывало существенного влияния, например, на биологические активности или физико-химические константы.
Изобретение относится к соединению с этой формулой, где 1,2-цис-галогенциклопропиловая группа является заместителем, составленным из единственной стереохимической формы, и к его соли.
Изобретение относится с соединению с этой формулой, где 1,2-цис-галогенциклопропиловая группа является /IR,2S/-2-галогенциклопропиловой группой, и к его соли.
Изобретение относится к соединению с этой формулой, где R2 является 3-аминопирролидиниловой группой, и к его соли.
Изобретение относится к соединению с этой формулой, где R2 является 7-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-иловой группой, и к его соли.
Изобретение относится к соединению с этой формулой, где X2 является атомом фтора, и к его соли.
Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из 7-[3-амино-1-пирролидинил] -6,8-дифтор-1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 7-[3-амино-1-пирролидинил] -6-фтор-1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 7-[7-амино-5-азаспиро[2.4] гептан-5-ил]-6,8-дифтор-1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и 7-/7-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил/-6-фтор-1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, и к его соли.
Изобретение относится к соединению, выбранному из вышеуказанной группы, которое является соединением, состоящим из единственного диастереомера.
Изобретение относится к 7-[3-/S/-аминопирролидинил]-6,8-дифтор-1-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте.
Изобретение относится к 7-[3-/S/-аминопирролидинил]-6-фтор-1-[/IR,2S/-2-фторциклопропил]-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте.
Изобретение относится к 7-[7-/S/-амино-5-азаспиро[2.4] гептан-5-ил]-6,8-дифтор-1-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте.
Изобретение относится к 7-[7-/S/-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил-6-фтор-1-[/IR,2S/-2-фторциклопропил]-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте.
Изобретение относится к антимикробному агенту, содержащему вышеуказанное соединение в качестве активного ингредиента.
Теперь будут описаны заместители в соединении настоящего изобретения. Если каждый из X1, X2, X3 представлен атомом галогена, то предпочтительно, чтобы X1 и X3 были представлены атомом фтора или атомом хлора, и особенно предпочтительно, чтобы X2 был представлен атомом фтора.
Подходящим является, если R1 представлен алкильной группой, или галогеналкильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, фторметильной группой или дифторметильной, а наиболее предпочтительно метильной группой.
Характерной чертой соединений настоящего изобретения является то, что заместитель у них находится в положении 5 и они демонстрируют мощную антибактериальную активность. Показано, что особенно в тех случаях, когда насыщенным азотосодержащим заместителем (его подробное обсуждение приводится далее) в положении 7 является пиперазин, соединения настоящего изобретения обладают более мощной антибактериальной активностью, чем предварительно известные хинолины с этим заместителем.
R2 представляет насыщенный азото-содержащий гетероциклический заместитель. Насыщенная азотосодержащая гетероциклическая группа является заместителем, производным от насыщенного азотосодержащего гетероциклического соединения, а именно заместителем, производным от алициклического соединения, в котором атом углерода, составляющий циклическую структуру, замещен атомом азота. Кольцом предпочтительного размера является 4-членное кольцо 7-членное кольцо, причем особенно предпочтительным является 5- или 6-членное кольцо. В качестве кольцесоставляющего атома кольцо может содержать атом кислорода, атом серы или множество атомов азота, как в оксазолидиновом, морфолиновом, тиазолидиновом, тиоморфолиновом, имидазолидиновом, пиразолидиновом и пиперазиновом кольцах. Из насыщенных азотосодержащих гетероциклических групп предпочтительными являются пирролидиниловая группа и пиперазиниловая группа, которые далее могут иметь заместитель(и).
Несмотря на то, что азото-содержащий гетероциклический заместитель предпочтительно является насыщенным, как установлено предварительно, он может содержать ненасыщенную связь. Примеры такого азотосодержащего гетероциклического заместителя включают 3-пирролин-3-иловую группу, 3-пирролин-2-иловую группу, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-иловую группу, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-иловую группу, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-5-иловую группу и 1,2,5,6-тетрагидропиридин-6-иловую группу.
Насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель может иметь заместитель(и). Заместители включают полярные группы, такие как 1) аминогруппа, которая может иметь заместитель(и), 2) аминоалкильная группа, которая может иметь заместитель(и), 3) 5-замещенная-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловая группа, 4) гидроксильная группа и 5) алкильная группа с прямой, разветвленной или циклической цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. Полярный заместитель может быть связан с насыщенным азото-содержащим гетероциклическим заместителем через алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Пример заместителя аминогруппы включает алкильную группу, ацильную группу и ацилоксикарбонильную группу.
Вышеуказанная полярная группа предпочтительно включает незамещенную аминогруппу, аминометильную группу, 1-аминоэтильную группу и гидроксильную группу.
Алкильная группа насыщенного азото-содержащего гетероциклического заместителя предпочтительно включает метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, сдвоенные диметильные группы, сдвоенные диэтильные группы; далее эти сдвоенные алкильные группы образуют циклопропановое кольцо или циклобутановое кольцо с формированием соединения двух колец одним общим атомом, что также предпочитается. 4-7-членный насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель может быть связан поперечной связью с образованием бициклической насыщенной азото-содержащей гетероциклической группы.
Среди этих насыщенных азото-содержащих гетероциклических заместителей примеры тех из них, которые замещены аминогруппой или имеют второй атом азота:

где каждый из R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;
R12 и R13 могут быть взяты вместе, как образующие полиметиленовую цепь с формированием 3-6-членного кольца.
Специфическими примерами этих заместителей являются 3-аминопирролидиниловая группа, 3-метиламинопирролидиниловая группа, 3-диметиламинопирролидиниловая группа, 3-этиламинопирролидиниловая группа, 3-пропиламинопирролидиниловая группа, 3-изопропиламинопирролидиниловая группа, 3-амино-4-метилпирролидиниловая группа, 4-амино-2-метил-пирролидиниловая группа, 4-амино-2,3-диметилпирролидиниловая группа, 3-метиламино-4-метилпирролидиниловая группа, 4-метиламино-2-метилпирролидиниловая группа, 4-метиламино-2,3-диметилпирролидиниловая группа, 3-диметиламино-4-метилпирролидиниловая группа, 4-диметиламино-2-метилпирролидиниловая группа, 4-диметиламино-2,3-диметилпирролидиниловая группа, 3-метилпиперазиниловая группа, 4-метилпиперазиниловая группа, 3,4-диметилпиперазилиновая группа, 3,5-диметилпиперазилиновая группа, 3,4,5-триметилпиперазилиновая группа, 4-этил-3,5-диметилпиперазилиновая группа, 4-изопропил-3,5-диметилпиперазиниловая группа, 3-аминометилпирролидиниловая группа, 3-метиламинометилпирролидиниловая группа, 3-/1-амино/этилпирролидиниловая группа, 3-/1-метиламино/этилпирролидиниловая группа, 3-/1-этиламино/этилпирролидиниловая группа, 3-/1-амино/пропилпирролидиниловая группа, 3-/1-метиламино/пропилпирролидиниловая группа, 3-аминопирролидиниловая группа, 4-амино-3,3-диметилпирролидиниловая группа, 7-амино-5-азаспиро[2.4] гептан-5-иловая группа, 8-амино-6-азаспиро[3.4] октан-6-иловая группа, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-иловая группа, 3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-3-иловая группа, 8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-иловая группа и 8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-иловая группа.
Структура насыщенного азото-содержащего гетероциклического заместителя в положении 7 влияет на антимикробную активность, токсичность, всасываемость при приеме через рот или физико-химические свойства, такие как растворимость в воде, хинолоновых производных.
Например, обнаружено, что введение 3-аминопирролидиниловой группы в качестве заместителя предоставляет хинолоновое соединение, имеющее сильную антимикробную активность против широкого спектра бактерий от Грам-отрицательных до Грам-положительных. Однако, установлено, что некоторые хинолоновые производные, обладающие 3-аминопирролидиниловой группой, легко метаболизируются или имеют плохие физико-химические свойства.
Хинолоновые соединения с аминопирролидиниловой группой, имеющей спиро-кольцо, в которых спиро-кольцо состыковывается на атоме углерода, примыкающем к аминозамещенному углеродному атому, демонстрируют улучшенную всасываемость и улучшенную метаболическую стабильность in vivo, также как и мощную антимикробную активность. Также обнаружено, что этот заместитель обладает превосходным эффектом по ослаблению действия, вызывающего конвульсии, а это действие известно как побочный эффект хинолоновых соединений.
Далее хинолоновые соединения, имеющие аминометилпирролидиновую группу, в которой аминогруппа связана с пирролидиновым кольцом через атом углерода, демонстрируют превосходные эффекты, такие как повышенная антимикробная активность в отношении Грам-положительных бактерий. Кроме того, те из них, у которых атом углерода замещен одной или двумя алкильными группами, показывают улучшенные всасываемость при приеме через рот, безопасность, растворимость в воде и прочее по сравнению с теми соединениями, у которых атом углерода незамещен.
В добавление к вышеописанным пирролидиновым группам, пиперазиновые группы также являются превосходными заместителями; алкилпиперазиновые группы и пиперазиновые группы, содержащие спиро-кольцо, также являются заместителями, обеспечивающими превосходные хинолоновые соединения.
Примеры насыщенных азотосодержащих гетероциклических групп, имеющих заместитель(и), отличающихся от амино-заместителя, включают 3-гидроксипирролидиниловую группу, 3-меркаптопирролидиниловую группу, 3-гидрокси-4-метилпирролидиниловую группу, 3-маркапто-4-метилпирролидиниловую группу, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, 2-метилморфолиновую группу, 2-метилтиоморфолиновую группу, 2,6-диметилморфолиновую группу, 2,6-диметилтиоморфолиновую группу, 2,2-диметилморфолиновую группу и 2,2-диметилтиоморфолиновую группу.
В насыщенных азотосодержащих гетероциклических заместителях, предварительно проиллюстрированных как аминозамещенный насыщенный азото-содержащий гетероциклический заместитель, где каждый из заместителей от R1 до R13 представлен атомом водорода или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, а R12 и R13 могут быть взяты вместе с формированием полиметиленовой цепи для образования 3 6-членного кольца, один или более из R3 или R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R12 или R13 могут быть гидроксильной группой, или же один или более из R3 или R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R12 или R13 могут быть алкилоксильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов.
R2 может быть аминоциклоалкенильной группой, чья структура похожа на структуру насыщенного азотосодержащего гетероциклического заместителя, например, 3-аминоциклопентен-1-иловой группой, 3-аминоциклопентен-2-иловой группой, 3-аминоциклопентен-3-иловой группой, 3-аминоциклопентен-4-иловой группой, 3-аминоциклопентен-5-иловой группой, 3-аминоциклогексен-1-иловой группой, 3-аминоциклогексен-2-иловой группой, 3-аминоциклогексен-3-иловой группой, 3-аминоциклогексен-4-иловой группой, 3-аминоциклогексен-2-иловой группой или 3-аминоциклогексен-2-иловой группой.
Особенно предпочтительным является то, что насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель связан с положением 7 хинолонового ядра при его атоме азота. Те соединения, в которых насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель присоединен по его углеродному атому, также включаются в сферу изобретения.
Теперь будет разъяснена пространственная изомерия насыщенного азотосодержащего гетероциклического заместителя в положении 7. Если пространственная изомерия осуществляется в насыщенном азотосодержащем гетероциклическом соединении, необходимом для введения насыщенного азотосодержащего гетероциклического заместителя, и если насыщенное азото-содержащее гетероциклическое соединение используется в качестве исходного материала для реакции с соединением, содержащим хинолоновое ядро, в форме смеси оптических изомеров, то полученное хинолоновое производное является смесью диастереомеров из-за стереоизомерических отношений 1,2-цис-2-галогенциклопропиловой группы в положении 1. Следовательно, если пространственная изомерия осуществляется в насыщенном азотосодержащем гетероциклическом соединении, то предпочтительно использовать только один из изомеров в качестве исходного материала для реакции с хинолоновом соединением.
При введении насыщенного азото-содержащего гетероциклического заместителя в положении 7 хинолона функциональная группа на аминовом кольце, например, аминогруппа, гидроксильная группа или меркапто группа, может быть защищена обычно используемой защитной группой. Специфическими примерами защитной группы являются алкилоксикарбонильные группы, например, т-бутоксикарбонильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксигруппа; аралкилоксикарбонильные группы, например, бензилоксикарбонильная группа, п-метоксибензилоксикарбонильная группа и п-нитробензилоксикарбонильная группа; ацильные группы, например, ацетильная группа, метоксиацетильная группа, трифторацетильная группа, хлорацетильная группа; пивалоильная группа, формильная группа и бензоильная группа; алкильные группы или аралкильные группы, например, т-бутиловая группа, бензиловая группа, п-нитробензиловая группа, параметоксибензиловая группа и трифенилметиловая группа; эфирные группы, например, метоксиметильная группа, т-бутоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксиметильная группа; силиловые группы, например, триметилсилиловая группа, изопропилдиметилсилиловая группа, т-бутилдиметилсилиловая группа, трибензилсилиловая группа и т-бутилдифенилсилиловая группа.
1,2-цис-галогенциклопропиловая группа в положении N1 будет описана ниже.
В соединениях изобретения циклопропиловая группа замещена атомом галогена, в частности атомом фтора, что вызывает снижение липофильности молекулы в целом. Авторы изобретения полагают, что лекарство легче распространяется по центральной нервной системе с увеличением его липофильности, поэтому производное N1-/1,2-цис-2-галогенциклопил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты изобретения было бы наименее токсичным хинолоновым производным. Атом галогена в качестве заместителя может быть атомом фтора и атомом хлора, а предпочтительным является атом фтора.
Особенно предпочтительным стереохимическим расположением в этом фрагменте является такое расположение, при котором атом галогена и фрагмент пиридонкарбоновой кислоты находятся в цис-конфигурации по отношению к циклопропановому кольцу. Энантиомеры существуют только в зависимости от цис-2-галогенциклопропилового фрагмента в положении 1 безотносительно к стереоизомерии насыщенного азото-содержащего гетероциклического заместителя в положении 7. Установлено, что любой из энантиомеров обладает мощной антимикробной активностью и высокой безопасностью.
Производное пиридонкарбоновой кислоты изобретения может быть либо в свободной форме, либо в форме соли, получаемой при добавлении кислоты, либо соли по карбоксильной группе. Соли, получаемые при добавлении кислоты, включают соли неорганических кислот, такие как хлоргидраты, сульфаты, нитраты, бромгидраты, йодгидраты и фосфаты; и соли органических кислот, такие как ацетаты, метансульфонаты, толуолсульфонаты, цитраты, малеаты, фумараты и лактаты.
Соли по карбоксильной группе включают как неорганические соли, так и органические, такие как соли щелочных металлов, например, литиевые соли, натриевые соли и калиевые соли; соли щелочноземельных металлов, например, магниевые соли и кальциевые соли; аммониевые соли; триэтиламиновые соли, N-метилглютаминовые соли и трис-/гидроксиметил/-аминометановые соли.
Свободные производные пиридонкарбоновой кислоты, их соли, получаемые при добавлении кислоты, и их соли по карбоксильной группе могут быть представлены в виде гидратов.
С другой стороны, хинолоновые производные, фрагмент карбоновой кислоты которых имеет форму эфира, применимы в качестве синтетического промежуточного продукта или про-лекарства (предшественника лекарства). Например, алкиловые эфиры, бензиловые эфиры, алкилокси алкиловые эфиры, фенилалкиловые эфиры и фениловые эфиры применимы в качестве синтетических промежуточных продуктов. Эфирами, которые могут быть использованы в качестве про-лекарств, являются эфиры, которые легко распадаются in vivo с образованием свободной карбоновой кислоты; такие эфиры включают ацетоксиметиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, этоксикарбониловые эфиры, холиновые эфиры, диметиламиноэтиловые эфиры, 5-инданиловые эфиры, фталидиниловые эфиры, 5-замещенные-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловые эфиры и оксоалкиловые эфиры, такие как 3-ацетокси-2-оксобутиловые эфиры.
Процесс получения соединений в соответствии с изобретением поясняется при помощи иллюстративного примера (фиг. 1), где R22 представляет защищенный заместитель R2 или такой же насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель, как R2.
Оптически активный эфир 1-/1,2-цис-2-фтор-циклопропил/-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты 1a или 1b гидролизуется в кислых или щелочных условиях с образованием свободного производного карбоновой кислоты 2a и 2b. Затем соединение 2a или 2b реагирует с насыщенным азото-содержащим гетероциклическим соединением R22-H с образованием желаемого соединения IIIa или IIIb. Если необходимо, то защитная группа удаляется в условиях, выбранных в соответствии с защитной группой, с образованием желаемого соединения IVa или IVb. Реакция замещения с насыщенным азото-содержащим гетероциклическим соединением выполняется в растворителе, таком как диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил или 3-метоксибутанол, при температуре от комнатной до 150oC, предпочтительно от 40 до 120oC. Время реакции колеблется от 30 мин до 5 ч и обычно составляет от 30 мин до 2 ч.
Альтернативно соединение Ia или Ib реагирует с насыщенным азотосодержащим гетероциклическим соединением в условиях, сходных с теми, которые описаны выше; получаемое соединение IIa или IIb гидролизуется в кислых или щелочных условиях без его специального выделения и очистки, и, если необходимо, обрабатывается с целью удаления защитной группы с образованием искомого соединения IIIa или IIIb или же IVa или IVb.
Промежуточный продукт оптически активное насыщенное азотосодержащее гетероциклическое соединение, например, цис-2-фторциклопропиламин, может быть синтезирован следующим образом.
2-Фторциклопропанкарбоновая кислота реагирует с /R/-/+/-α-метилбензиламином с образованием N-[1-/R/-фенилэтил]-1,2-цис-2-фторциклопропанкарбоксамида. Эта реакция может выполняться в тетрагидрофуране в присутствии N-N'-карбонилдиимидазола или в соответствии с методом смешанного кислотного ангидрида. По методу смешанного кислотного ангидрида карбоновая кислота растворяется в апротонном растворителе и реагирует с галогенмуравьиным эфиром в присутствии основания при низкой температуре. Продукт реакции затем реагирует с вышеуказанным бензиламином, реакционная смесь обрабатывается известным способом с выходом карбоксамида. Полученный карбоксамид разделяется хроматографически на отдельные энантиомеры N-[1-/R/-фенилэтил]-1,2-цис-2-фторциклопропанкарбоксамида.
Растворитель, используемый в методе смешанного кислотного ангидрида, предпочтительно включает апротонные растворители, такие как эфиры, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; галоидзамещенные углеводороды, например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан; ароматические углеводороды, например, бензол, толуол и ксилол; алифатические углеводороды, например, пентан, гексан, гептан и циклогексан. Из этих растворителей чаще других используются тетрагидрофуран хлороформ и др. При выполнении этой реакции воду, содержащуюся в растворителе, обычно предварительно удаляют.
Атомом галогена в галогенмуравьином эфире обычно является атом хлора. Эфиры включают метиловые, этиловые, 2,2,2-трихлорэтиловые, фениловые, п-нитрофениловые, бензиловые и другие эфиры.
Основания, которые следует использовать, могут быть либо неорганическими, либо органическими. Примеры неорганических оснований включают гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия.
Примеры органических оснований включают триалкиламины, например, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин и N,N-диизопропилэтиламин; диалкиланилины, например, диэтиланилин и диметиланилин, и насыщенные или ароматические гетероциклические соединения, например, N-метилморфолин, пиридин, и N,N-диметиламинопиридин.
Разделение полученного карбоксамида на оптические изомеры может быть выполнено обычным способом путем хроматографии на колонке с силикагелем, хроматографии на колонке с силикагелем под давлением, препаративной ТСХ, высокоэффективной жидкостной хроматографии и т.д. Также возможно разделение на оптические изомеры посредством обычно используемых способов разделения, отличающихся от хроматографических, таких как перекристаллизация, переосаждение и им подобных.
Отделенное таким образом оптически активное карбоксамидное соединение приводит к оптически активной цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоте путем нагревания в кислых условиях. Нагревание осуществляется, например, посредством растворения карбоксамида в концентрированной соляной кислоте, сопровождаемого нагреванием. В качестве кислоты может быть использована серная кислота, азотная кислота и др. Реакцию также можно выполнять в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, низший алкоголь и др.
Карбоновая кислота подвергается реакции Курциуса в присутствии т-бутанола с целью прямого превращения в защищенный цис-1-/т-бутоксикарбониламино/-2-фторциклопропан. Несмотря на то, что эту реакцию можно удобно провести с использованием дифенилфосфорил азида, ее выполнение не ограничивается синтезом промежуточного азидного соединения: могут быть использованы обычные синтетические процессы.
Начиная с полученного таким образом оптически активного цис-2-фторциклопропиламинового производного, может быть получено хинолоновое производное, имеющее цис-фторциклопропиловую группу в положении 1, в виде единственного изомера, который затем реагирует с насыщенным азото-содержащим гетероциклическим соединением, как описано выше, с образованием хинолонового производного настоящего изобретения.
Соединения изобретения обладают мощной антимикробной активностью и, следовательно, применимы в качестве лекарств для людей, животных и рыб как сельскохозяйственные химические препараты или пищевые консерванты.
Для использования в качестве лекарств для людей доза соединения настоящего изобретения находится в диапазоне от 50 мг до 1 г, предпочтительно от 100 мг до 300 мг, в день для взрослых.
Для использования в ветеринарии доза обычно находится в диапазоне от 1 до 200 мг, предпочтительно от 5 до 100 мг на 1 кг веса тела в день, но может изменяться в зависимости от цели назначения (для лечения или для профилактики), вида и размера животного, вида патогенных организмов и симптома.
Вышеуказанная дневная доза дается один раз в день или разделяется на 2-4 дозы. Если необходимо, то дневная доза может превосходить описанный выше диапазон.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением активны на очень широком спектре микроорганизмов, вызывающих различные инфекционные заболевания, и эффективны для предотвращения, облегчения или излечения заболеваний, обусловленных этими патогенами. Примеры бактерий или бактериоподобных микроорганизмов, против которых эффективны соединения настоящего изобретения, включают: стафилококки Streptococcus pyogenes, Streptococcus hacmolyticus, Streptococcus fecalis, Streptococcus pneumonicu; пептострептококки Neisseria gonorihocal, Escherichia coli, Citrobacter sp. Shigella spp. Klebsiella pneumonial, Enterobacter sp. Serratia sp. Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp. Campylobacter sp. и Chlamydozoom trachomatis.
Заболевания, которые вызываются этими патогенами, включают фоликулит, фурункул, карбункул, рожу, флегмону, лимфангит/лимфаденит, гнойное воспаление подушечек пальцев, подкожный абсцесс, спираденит, шаровидные угри, инфекционную атерому, перианальный абсцесс, мастодинию, поверхностные вторичные инфекции после травмы, ожоговой или хирургической травмы, фаринголарингит, острый бронхит, бронхоэктазию, диффузный панбронхиолит, вторичные инфекции при хронических респираторных заболеваниях, пневмонию, пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонококковый уретрит, негонококковый уретрит, холецистит, холангит, бациллярную дизентерию, энтерит, аднексит, внутриутробные инфекции, бартолинит, блефарит, ячмень, дакриоцистит, тарзаденит, изъявление роговицы, средний отит, синусит, пародонтоз, перикоронит, гнатит, перитонит, эндокардит, септимицию, менингит и кожные инфекции.
Соединения изобретения также эффективны против различных микроорганизмов, вызывающих ветеринарные заболевания, которые принадлежат к родам Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus и Mycoplasma. Иллюстративные примеры ветеринарных заболеваний включают: заболевания домашней птицы, такие как коли-бациллярная инфекция, пулорез, птичий паратиф, птичья холера, инфекционный катар верхних дыхательных путей, стафиломикоз и микоплазмоз; заболевания свиней, такие как коли-бациллярная инфекция, сальмонеллез, пастереллез, немофильные инфекции, атрофический ринит, экссудативный эпидермит и микоплазмоз; заболевания крупного рогатого скота, такие как коли-бациллярная инфекция, сальмонеллез, геморрагическая септицемия, микоплазмоз, коровья контагиозная плевропневмония и коровий мастит; заболевания собак, такие как коли-сепсис, сальмонеллез, геморрагическая септимеция, пиометра и цистит; заболевания кошек, такие как экссудативный плеврит, цистит, хронический ринит и гемофильные инфекции; и заболевания котят, такие как бактериальная диарея и микоплазмоз.
Формы дозировки фармацевтических препаратов, содержащих соединение настоящего изобретения, выбираются в соответствии со способом назначения и могут быть приготовлены обычными для этого методами. Примеры форм дозировки для назначения через рот включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры, масляные или водные суспензии.
Инъекционные препараты могут содержать вещества-помощники, такие как стабилизаторы, антисептики и растворители. Инъекционный раствор, который может содержать эти вещества-помощники, может быть помещен в контейнер и переведен в твердое состояние посредством, например, лиофилизации с образованием твердого препарата, который растворяется перед использованием. Такой контейнер может содержать либо одну дозу, либо множество доз.
Препараты для наружного применения включают растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, примочки и жидкости для пульверизации.
Твердые препараты могут содержать в добавление к активному соединению фармацевтически приемлемые добавки. Например, активное соединение смешивается с добавками, выбираемыми в соответствии с необходимостью из наполнителей, носителей, связующих веществ, дезинтеграторов, ускорителей поглощения, смачивающих агентов и смазок, и составляются рецептуры твердых препаратов.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии. Они могут содержать вещества-помощники, такие как суспендирующие агенты, эмульгаторы и т. д.
Соединение может быть назначено животным через рот или непосредственно либо путем смешивания с кормом; в растворенной форме, которая дается животным непосредственно или путем смешивания с водой либо кормом; или же не через рот при помощи инъекций.
Для применения в ветеринарии соединение может быть в форме порошков, мелких гранул, растворимых порошков, сиропов, растворов и инъекций в соответствии с обычными методами в этой области.
Пример рецептуры 1
Капсулы
Соединение из примера 9 100,0 мг
Зерновой крахмал 23,0 мг
СМС·Ca 22,5 мг
Гидроксиметилцеллюлоза 3,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Всего 150,0 мг
Пример рецептуры 2
Раствор
Соединение из примера 7 1-10 г
Уксусная кислота или гидроксид натрия 0,5-2,0 г
Этил п-гидроксибензоат 0,1 г
Очищенная вода 88,9-98,4 г
Всего 100,0 г
Пример рецептуры 3
Порошок для смешивания с кормом
Соединение из примера 10 1-10 г
Зерновой крахмал 98,5-89,5 г
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 г
Всего 100,0 г
Далее изобретение будет проиллюстрировано при помощи примеров и справочника примеров, но не следует полагать, что изобретение ими ограничивается. Антимикробную активность полученных оптически активных соединений определяли в соответствии со стандартным методом, описанным японским институтом химиотерапии. Полученные результаты показаны в табл. 1 и выражены через МПК (мкг/мл).
Справочный пример 1. N-[1-/R/-фенилэтил]-1,2-цис-2-фторциклопропанкарбоксамид 4a, 4b.
1-1. Карбонилдиимидазоловый метод. В 30 мл тетрагидрофурана (в дальнейшем ТГФ) растворяли 1,0 г цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты; сюда же добавляли 1,78 г N,N'-карбонилдиимидазола, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли 1,45 г /R/-/+/-a-метилбензиламина, перемешивание продолжали в течение следующих 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и водой, высушивали, растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся вязкое маслянистое вещество подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии для разделения на отдельные стереоизомеры. Каждый стереоизомер перекристаллизовывали из диизопропилового эфира с образованием соединений 4a и 4b.
Условия для разделения
Колонка: Нуклеозил 50-5 /20 мм/ВД/ x 250 мм/Д//, производимый Senshu Kagaku; Senshu Pack SSC кремнезем, 782-1N/.
Растворитель: этилацетат:ТГФ 9:1.
Скорость потока: 9,0 мл/мин.
Время удерживания: 11 мин для соединения 4a; 13 мин для соединения 4b.
Соединение 4a
Точка плавления: 108oC.
Элементный анализ для C12H14FNO:
Рассчитано: C 69,55; H 6,81; N 6,76.
Найдено: C 69,31; H 7,01; N 6,65.
[α]D: +61,96o /c 0,965; хлороформ/.
1H-ЯМР /CDCl3/ δ м.д. 0,92-1,34 /2H, m/, 1,50 /3H, d, J 7 Гц/, 1,50-1,96 /1H, m/, 4,68 /1H, dm, J 64 Гц/, 5,14 /1H, m/, 7,4 /5H, S/.
Соединение 4b
Точка плавления: 102oC.
Элементный анализ для C12H14FNO:
Рассчитано C 69,55; H 6,81; N 6,76.
Найдено C 69,45; H 6,87; N 6,70.
[α]D: +143,61o /c 0,830; хлороформ/.
1H-ЯМР /CDCl3/ δ м.д. 0,98-1,34 /2H, m/, 1,52 /3H, d, J 7 Гц/, 1,64-1,96 /1H, m/, 4,58 /1H, dm, J 66 Гц/, 5,24 /1H, m/, 7,40 /5H, m/.
1-2. Метод смешанного кислотного ангидрида. В 50 мл ТГФ растворяли 4,19 г 2-фторциклопропанкарбоновой кислоты /смесь цис-транс/ и 4,07 г триэтиламина, раствор охлаждали до -10oC. К раствору капля за каплей добавляли раствор 4,73 г этилхлорформиата в 20 мл ТГФ и после перемешивания в течение 10 мин сюда же затем при такой же температуре капля за каплей добавляли раствор 4,88 г /R/-/+/- a-метилбензиламина в 30 мл ТГФ, что сопровождалось перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток экстрагировали бензолом. Экстракт последовательно промывали 10% -ным водным раствором лимонной кислоты, 1 н. водным раствором гидроксида натрия, водой и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, оставшееся бледно-желтое маслянистое вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя смешанный растворитель из бензола и этилацетата в качестве элюента с образованием соединений 4a и 4b.
Справочный пример 2. /-/-Цис-2-фторциклопропанкарбоновая кислота 5a. В 15 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 530 г амидного соединения 4a, раствор прогревали при 100-110oC в течение 5 ч с перемешиванием. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды, смесь экстрагировали этилацетатом. Полученную вытяжку экстрагировали водным раствором гидрокарбоната натрия и промывали этилацетатом. Водный раствор подводили до pH 5 концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении с образованием названного соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
[α]D: -23,13o /c 1,020; хлороформ/
1H-ЯМР /CDCl3/ δ м.д. 1,0-1,42 /1H, m/, 1,60-2,10 /2H, m/, 4,82 /1H, dm, J 65 Гц/, 12,0 /1H, s/.
Справочный пример 3. /+/-Цис-2-фторциклопропанкарбоновая кислота 5b. В 30 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 1,65 г амидного соединения 4b и раствор прогревали при 100-110oC в течение 5 ч с перемешиванием. Реакционную смесь подводили до pH 8-9 гидрокарбонатом натрия и промывали хлороформом. Водный слой подводили до pH 4 концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении с образованием названного соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
[α]D: -21,56o /c 1,13; хлороформ/
1H-ЯМР /CDCl3/ δ м.д. 1,0-1,42 /1H, m/, 1,56-1,98 /2H, m/, 4,76 /1H, dm, J 66 Гц/, 11,32 /1H, s/.
Справочный пример 4. /+/-Цис-1-/т-бутоксикарбониламино/-2-фторциклопропан 6a. В 5 мл т-бутанола растворяли 200 мг карбоновой кислоты 5a, полученной в справочном примере 2, 603 мг дифенилфосфорил азида и 203 мг триэтиламина, раствор нагревали до температуры перегонки в течение 4,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты, 2%-ным водным раствором гидроксида натрия и водой, высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента, с образованием названного соединения в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 73oC.
[α]D: +65,57o /c 0,610; хлороформ/
1H-ЯМР /CDCl3/ δ м.д. 0,6-1,3 /2H, m/, 1,46 /9H, s/, 2,50-2,76 /1H, m/, 4,62 /1H, dm, J 65 Гц/, 4,5-5,0 /1H, широкий/.
Справочный пример 5. /-/-Цис-1-/т-бутоксикарбониламино/-2-фторциклопропан 6b. В 6 мл т-бутанола растворяли 265 мг карбоновой кислоты 5b, полученной в справочном примере 2, 800 мг дифенилфосфорил азида и 270 мг триэтиламина. Раствор обрабатывали таким же образом, как и в справочном примере 4, с образованием названного соединения в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 63oC.
[α]D: -60,27o /c 0,740; хлороформ/
1H-ЯМР /CDCl3/ δ м.д. 0,66-1,3 /2H, m/, 1,46 /9H, s/, 2,48-2,74 /1H, m/, 4,58 /1H, dm, J 65 Гц/, 4,6-5,1 /1H, широкий/.
Полученное вещество было идентифицировано как /1R, 2S/-1-/т-бутоксикарбониламино/-2-фторциклопропан по результатам рентгеновского анализа хинолонового производного, синтезированного из этого соединения.
Справочный пример 6. Синтез оптически активного 7-амино-5-азаспиро[2.4] гептана.
1/ 5-[/1R/-фенилэтил]-4,7-диоксо-5-азаспиро[2.4]гептан 10. Смесь 10,4 г этилацетоуксусной кислоты, 15 г 1,2-дибромэтана, 23 г карбоната калия и 150 мл N,N-диметилформамида /ДМФ/ перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали досуха при уменьшенном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное бледно-желтое маслянистое вещество перегоняли при пониженном давлении с образованием 7,5 г 1-ацетил-1-циклопропанкарбоксилата в виде фракции, имеющей точку кипения 70-71oC /2-3 мм рт.ст./.
1H-ЯМР /CDCl3/ d м.д. 1,30 /3H, t, J 7 Гц/, 1,48 /4H, s/, 2,49 /3H, s/, 4,24 /2H, q, J 7 Гц/.
В 200 мл этанола растворяли 35,7 г полученного соединения, сюда же капля за каплей добавляли 40 г брома при комнатной температуре с перемешиванием. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч избыток брома и растворитель удаляли при пониженном давлении с образованием этил 1-бромацетил-1-циклопропанкарбоксилата. Полученный продукт растворяли в 200 мл этанола, к раствору одновременно капля за каплей добавляли 33 г R-/+/-1-фенилэтиламина и 27 г триэтиламина в течение более 1 ч при охлаждении на льду и с перемешиванием. Температуру поднимали до комнатной, перемешивание продолжали в течение 2 дней. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием, этанол отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 300 мл этилацетата и последовательно промывали I н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с 200 г силикагеля, используя хлороформ 2% метанол/хлороформ в качестве элюента, с образованием названного соединения в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 98-103oC.
1H-ЯМР /CDCl3/ d м.д. 1,62 /3H, d, J 7,2 Гц/, 3,5 /1H, d, J 18 Гц/, 3,9 /1H, d, J 18 Гц/, 5,82 /1H, q, J 7,2 Гц/, 7,36 /5H, s/.
2/ 5-[/1R/-фенилэтил]-7-гидроксиимино-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан 11.
К 3,35 г 5-[/1R/-фенилэтил]-4,7-диоксо-5-азаспиро[2.4]гептана добавляли 1,6 г гидроксиламина хлоргидрата, 2,3 г триэтиламина и 80 мл этанола, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ, смесь промывали 10% -ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении с образованием 3,5 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 188-194oC.
1H-ЯМР /CDCl3/ d м.д. 1,2-1,4 /2H, m/, 1,53 /3H, d, J 7,2 Гц и 2H, m/, 3,8 /1H, d, J 18 Гц/, 4,16 /1H, d, J 18 Гц/, 5,63 /1H, q, J 7,2 Гц/, 7,32 /5H, s/.
3/ 7-Амино-4-оксо-5-[/1R/-фенилэтил]-5-азаспиро[2.4]гептан 12a, 12b.
К 150 мл метанола добавляли 3,5 г 5-[/1R/-фенилэтил]-7-гидроксиимино-4-оксо-5-азаспиро[2.4] гептана и 7,5 мл скелетного никелевого катализатора гидрирования для проведения каталитического восстановления. Катализатор удаляли фильтрованием, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с 100 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь 5%-ный метанол/хлороформ, с образованием 1,0 г названного соединения 12b (первая элюированная фракция) и 0,8 г названного соединения 12а; оба соединения в виде бесцветных маслянистых жидкостей.
Соединение 12b
1H-ЯМР /CDCl3/ d м.д. 0,8-1,4 /4H, m/, 1,52 /3H, d, J 7 Гц/, 2,87 /1H, dd, J 10,3 Гц/, 3,3-3,9 /2H, m/, 4,27 /2H, br, S/, 5,42 /1H, q, J 7 Гц/, 7,29 /5H, S/.
Соединение 12a
1H-ЯМР /CDCl3/ d м.д. 0,6-1,3 /4H, m/, 1,40 /2H, S/, 1,53 /3H, d, J 7,2 Гц/, 2,99 /1H, dd, J 12,8, 7,2 Гц/, 3,15-3,45 /2H, m/, 5,52 /1H, q, J 7,2 Гц/, 7,30 /5H, S/.
4/ 7-Амино-5-[/1R/-фенилэтил]-5-азаспиро[2.4]гептан 13a, 13b.
К 50 мл безводного ТГФ добавляли 1,0 г соединения 12b и 500 г алюмогидрида лития, смесь нагревали до температуры перегонки в течение 17 ч. После охлаждения к реакционной смеси последовательно добавляли 0,5 мл воды, 0,5 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия и 1,5 мл воды, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием и тщательно промывали ТГФ. Фильтрат и промывную жидкость объединяли и высушивали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с образованием 940 мг названного соединения 13b в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Подобным образом получали 755 мг названного соединения 13a из 800 мг соединения 12a.
Соединение 13b
1H-ЯРМ /CDCI3/ d м.д. 0,2 0,8 /4H, m/, 1,35 /3H, d, J=6,6 Гц/, 1,6 2,0 /2H, br, m/, 2,2 3,1 /4H, m/, 3,24 /IH, q, J 6,6 Гц/, 3,5 3,9 /IH, m/, 6,28 /5H, br, s/.
Соединение 13a
1H-ЯРМ /CDCI3/ d м.д. 0,3 0,9 /4H, m/, 1,36 /3H, d, J 6,7 Гц/, 1,8 2,2 /2H, m/, 2,2 3,2 /4H, m/, 3,24 /IH, q, J 6,7 Гц/, 3,6 3,9 /IH, m/, 7,28 /5H, br, s/.
5/ 7-/т-Бутоксикарбониламино/-5-[/IR/-фенилэтил] -5-азаспиро[2.4]гептан 14a, 14b.
К 20 мл безводного ТГФ добавляли 764 мг соединения 13b и 1,3 г Boc-ON, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат; смесь дважды промывали I н. водным раствором гидроксида натрия, затем один раз водой и экстрагировали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Водный слой промывали один раз этилацетатом, сюда же добавляли 15%-ный водный раствор гидроксида натрия /при охлаждении/ для подщелачивания раствора. Полученный раствор экстрагировали три раза хлороформом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем /силикагель: 20 г; элюент: хлороформ: метанол 20:1, 10:1/ с образованием 690 мг названного соединения 14b. Продукт кристаллизовался при стоянии. Кристаллы промывали н-гексаном. Подобным же образом было получено названное соединение 14а.
Соединение 14b
Бесцветные кристаллы.
Точка плавления: 103 105oC.
[α]D: -15,2o /с=1,475, хлороформ/.
IH-ЯМР /СDCl3/ δ м.д. 0,4 0,9 /4H,m/, 1,36 /3H, d, J 7,2 Гц/, 1,44 /9H, S/, 2,42/2H, AB, g, J 10,2 Гц/, 2,79/2H, d, J 5,6 Гц/, 3,24 /IH, ф, J 7,2 Гц/, 3,6 4,0 /1H,m/, 4,6 5,1 /IH, br, d/, 7,28 /5H,S/.
Элементный анализ для С19H28N2O2:
Рассчитано: C 72,12; H 8,92; N 8,85.
Найдено: C 71,63; H 9,07; N 8,64.
Соединение 14а
Бесцветные кристаллы.
Точка плавления: 94 97oC.
[α]D: 47,6o /с 0,89, хлороформ/.
1H-ЯМР /СDCI3/ δ м.д. 0,4 0,9 /4Н,m/, 1,33 /3H, d, J 6,6 Гц/, 1,40 /9H, S/, 2,29 /1H, d, J 9 Гц/, 2,44 /1H, dd, J 10,8 3,6 Гц/, 2,77 /IH, d, J 9 Гц/, 2,88 /1H, dd, J 10,8, 5,3 Гц/, 3,22 /IH, q, J 6,6 Гц/, 3,6 3,9 /1H, m/, 4,7 5,2 /1H, br, d/, 7,27 /5H,S/.
Элементный анализ для С19H28N2O2:
Рассчитано: C 72,12; H 8,92; N 8,85.
Найдено: C 71,86; H 9,36; N 8,68.
5/ 7-т-Бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2.4]гептан 15a, 15b.
К 30 мл этанола добавляли 650 мг соединения 14b и 500 мг катализатора /50% -ный водный палладий-углерод/ и проводили каталитическое восстановление при 4,2 атм с нагреванием. Шесть часов спустя катализатор удаляли фильтрованием, а растворитель маточной жидкости удаляли при пониженном давлении. К маслянистому остатку добавляли этилацетат и смесь дважды экстрагировали 10% -ным водным раствором лимонной кислоты. Водный слой подщелачивали 15%-ным водным раствором гидроксида натрия и три раза экстрагировали хлороформом. Слой хлороформа промывали водой и высушивали. Растворитель удаляли с образованием 440 мг названного соединения 15b в виде неочищенного продукта. Сходным образом получали названное соединение 15a. Спектры 1Н-ЯМР обоих соединений были полностью идентичны друг другу.
Соединение 15b
1Н-ЯМР /CDCl3/ d м.д. 0,4 1,0 /4Н, m/, 1,42/9H, S/, 2,71/1H, d, J 10,2 Гц/, 2,92 /1H, dd, J 10,8, 3,6 Гц/, 3,01/IH, d, J 10,2 Гц/, 3,33/IH, dd, J 10,8, 5,4 Гц/, 3,5 3,9/IH, m/, 5,0 5,4/IH, br, d/.
Доказано, что соединение 15b является 7-/S/-амино-соединением по результатам рентгеновского анализа производного пиридонкарбоновой кислоты, полученного из этого соединения.
Пример 1. Этил 3-[/IR, 2S/-2-фторциклопропиламино]-2-/2,3,4,5-тетрафтор-6-метилбензоил/акрилат. Смесь 1,11 г этил /2,3,4,5-тетрафтор-6-метилбензоил/ацетата, 1,19 г этил ортоформиата и 5 мл уксусного ангидрида прогревали при 120oC в течение 3,5 ч с перемешиванием. После самопроизвольного охлаждения реакционную смесь концентрировали и высушивали при пониженном давлении.
В 3 мл трифторуксусной кислоты растворяли 841 мг /IR, 2S/-I-/т-бутоксикарбониламино/-2-фторциклопропана при -5oC, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и высушивали при пониженном давлении в течение ночи. Полученное маслянистое вещество растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до -5oC. Сюда же капля за каплей медленно добавляли 3 мл триэтиламина. После окончания по-капельного добавления смесь перемешивали при -5oC в течение 5 мин с образованием бледно-желтого дихлорметонового раствора /IR, 2S/-2-фторциклопропиламина. К полученному раствору по каплям добавляли раствор упоминавшийся выше акриловой кислоты в 10 мл дихлорметана при охлаждении на льду, что сопровождалось перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с образованием 1,26 г названного соединения в виде желтого аморфного вещества.
Пример 2. Этил 1[/IR, 2S/-2-фторциклопропил]-6,7,8-трифтор-5-метил-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоксилат. В 10 мл безводного диоксана растворяли 1,15 г этил 3-[/IR2S/-2-фторциклопропиламино]-2-/2,3,4,5-тетрафтор-6-метилбензоил/акрилата, сюда же добавляли 190 мг 60%-ного гидрида натрия в масле, что сопровождалось перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Диоксан концентрировали до приблизительно половины объема, концентрат добавляли к 25 мл I н. соляной кислоты при охлаждении на льду. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с образованием 1,05 г названного соединения в виде желтых кристаллов.
Точка плавления: 178-180oC /разложение/.
Пример 3. 1-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил]-6,7,8-трифтор-5-метил-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота. Смесь 1,00 г этил 1-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил] -6,7,8-трифтор-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата, 10 мл концентрированной соляной кислоты и 20 мл уксусной кислоты прогревали при температуре перегонки в течение 1 ч и после самопроизвольного охлаждения сюда же добавляли воду. Охлажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и этанолом, высушивали с образованием 960 мг названного соединения в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов, которое затем перекристаллизовывали из смеси растворителей этанола и хлороформа.
Точка плавление: 237 240oC /разложение/.
Пример 4. Этил 3-[/1R, 2S/-2-фторциклопропиламино]-2-/2,4,5-трифтор-6-метилбензоил/акрилат. Смесь 1,88 г этил /2,4,5-трифтор-6-метилбензоил/акрилата и 8 мл уксусного ангидрида прогревали при 120oC в течение 1,5 ч с перемешиванием. После самопроизвольного охлаждения реакционную смесь концентрировали и высушивали при пониженном давлении с образованием желтого маслянистого вещества.
В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 1,50 г /1R, 2S/-2-/т-бутоксикарбониламино/-2-фторциклопропана при -5oC, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и высушивали в вакууме в течение ночи. Полученное маслянистое вещество растворяли в 20 мл дихлорметана и после охлаждения до -5oC сюда же по каплям медленно добавляли 5 мл триэтиламина. После добавления далее реакционную смесь перемешивали при -5oC в течение 5 мин с образованием бледно-желтого раствора /1R, 2S/-2-фторциклопропиламина в дихлорметане. К полученному раствору по каплям добавляли раствор вышеупомянутой акриловой кислоты в 20 мл дихлорметана при охлаждении на льду, что сопровождалось перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали 10% -ным водным раствором лимонной кислоты и водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с образованием 2,47 г названного соединения в виде желтовато-оранжевого маслянистого вещества.
Пример 5. Этил 6,7-дифтор-1-[/1R, 2S/-2-фторциклопропил]-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат. В 25 мл безводного диоксана растворяли 2,40 г этил 3-[/1R, 2S/-2-фторциклопропиламино]-2-/2,4,5-трифтор-6-метилбензоил/акрилата и 338 мг 60%-ного гидрида натрия в масле добавляли сюда же при охлаждении на льду, что сопровождалось перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в смесь 50 мл 1 н. соляной кислоты и 50 мл дихлорметана, что сопровождалось перемешиванием. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали 100 мл дихлорметана, экстракт объединяли с органическим слоем. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, дихлорметан удаляли при помощи перегонки, остаток высушивали в вакууме с образованием желтых неочищенных кристаллов. Неочищенные кристаллы промывали диэтиловым эфиром, фильтровали и высушивали с образованием 1,76 г названного соединения в виде бледно-желтого порошка. Продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила.
Точка плавления: 243 244oC /разложение/.
Пример 6. 6,7-Дифтор-1-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил]-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота. Смесь 1,70 г этил 6,7-дифтор-I-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата, 30 мл концентрированной соляной кислоты и 60 мл уксусной кислоты прогревали при температуре перегонки в течение 1,5 ч. После самопроизвольного охлаждения к реакционной смеси добавляли воду. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой, спиртом и высушивали. Перекристаллизация из смешанного растворителя из этанола и хлороформа дала 990 мг названного соединения в виде бледно-желтого порошка.
Точка плавления: 249-250oC /разложение/.
Пример 7. 7-[3-/S/-Аминопирролидинил]-6,8-дифтор-I-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота. Смесь 100 мг 6,7,8-трифтор-I-[/IR, 2S/-2-фторциклопропио]-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 120 мг /S/-3-т-бутоксикарбониламинопирролидина и 3 мл безводного диметилсульфоксида прогревали при 100-120oC в течение 1 ч с перемешиванием, диметилсульфоксид удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, осажденные желтые кристаллы собирали фильтрованием. Три миллилитра трифторуксусной кислоты перемешивали при охлаждении на льду, к ним медленно добавляли полученные ранее желтые кристаллы, что сопровождалось перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Трифторуксусную кислоту удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в I н. водном растворе гидроксида натрия /pH 12/. Раствор нейтрализовали I н. соляной кислотой и экстрагировали хлороформом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия. Хлороформ удаляли при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя этанола и водного раствора аммиака. Полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали этанолом и высушивали с образованием 83 мг названного соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Точка плавления: 120-123oC /разложение/.
Элементный анализ для C18H18F3N3O3 · 1/2H2O:
Рассчитано: C 55,38; H 4,91; N 10,76.
Найдено: C 55,44; H 4,83; N 10,54.
[α]D/ : + 17,99o /с 0,675, IH NaOH/.
Пример 8. 7-[3-/R/- Аминопирролидинил]-6,8-дифтор-1-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота. Реакцию между 100 мг 6,7,8-трифтор-1-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил]-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и 120 мг /R/-3-т-бутоксикарбониламинопирролидина проводили таким же образом, как в примере 7, подобным же образом обрабатывали реакционную смесь с образованием 80 мг названного соединения в виде вещества цветом от серовато-белого до желтовато-белого.
Точка плавления: 151 153oC /разложение/.
Элементный анализ для C18H18F3N3O3 · 1/4H2O:
Рассчитано: C 54,75; H 5,19; N 10,64
Найдено: C 54,93; H 5,40; N 10,64.
[α]D: 262,35o /c 0,875, 1H NaOH/.
Пример 9. 7-[7-/S/-Амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил-6,8-дифтор-1-[/1R, 2S/-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота. Смесь 400 мг 6,7,8-трифтор-1-[/1R, 2S/-2-фторциклопропил]-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 405 мг 7-/S/-т-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4] гептана и 10 мл безводного диметилсульфоксида прогревали при 120oC в течение 1 ч с перемешиванием. После самопроизвольного охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду. Осажденные желтые кристаллы собирали фильтрованием и высушивали. Пять миллилитров трифторуксусной кислоты перемешивали при охлаждении на льду, к ним добавляли полученные ранее желтые кристаллы, что сопровождалось перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали также, как в примере 7. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смешанного растворителя из этанола и 28%-ного водного раствора аммиака с образованием 263 мг названного соединения в виде бледно-желтого порошка.
Точка плавления: 151 153o /разложение/.
Элементный анализ C20H20F3N3O3 · 1/4H2O:
Рассчитано: C 58,32; H 5,02; N 10,20.
Найдено: C 58,34; H 5,04; N 10,04.
[α]D: -20,80o /c 1,040, 1H NaOH/.
Пример 10. 7-[7-/S/-Амино-5-азаспиро[2.4] гептан-5-ил] -6-фтор-1-[/1R, 2S/-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота. Смесь 200 мг 6,7-дифтор-1-[/1R, 2S/-2-фторциклопропил]-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 287 мг 7-/S/-т-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2.4] гептана и 5 мл безводного диметилсульфоксида прогревали при 100oC в течение 30 мин с перемешиванием. После самопроизвольного охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Осажденные желтые кристаллы собирали фильтрованием и добавляли к 5 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании и охлаждении на льду, что сопровождалось перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали таким же образом, как в примере 7. Перекристаллизация неочищенных кристаллов из этанола дала 122 мг названного соединения в виде бледно-желтого порошка.
Точка плавления: 143 145oC /разложение/.
Элементный анализ для C20H21F2N3O3 · 1/4H2O:
Рассчитано: C 60,98; H 58,50; N 10,67.
Найдено: C 61,22; H 5,5; N 10,54.
[α]D: -18,18o /с 0,427, IH NaOH/.
Структура формул по примерам 7-10 дана на фиг. 2 и 3.
Пример 11. 7-/1,4-Диазабицикло [3.2.1] октан-4-ил/-6-фтор-1-[2-/S/-фтор-1-/R/-циклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота. К 6 мл обезвоженного N,N-диметилформамида добавляли 200 мг 6,7-дифтор-1-[2-/S/-фтор-1/R/-циклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 372 мг 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан дихлоргидрата и 2 мл триэтиламина, смесь перемешивали при 100oC в течение 1 ч. После самопроизвольного охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в I н. водном растворе гидроксида натрия при охлаждении на льду. Раствор нейтрализовали I н. соляной кислотой и экстрагировали хлороформом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смешанного растворителя, состоящего из этанола и 28%-ного водного раствора аммиака; кристаллы собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и высушивали при 60oC и пониженном давлении в течение ночи с образованием 131 мг названного соединения в виде желтого порошка.
Точка плавления: 233 235oC /разложение/.
Элементный анализ для C20H21F2N3O3 · 1/4H2O:
Рассчитано: C 60,98; H 5,50; N 10,66.
Найдено: C 61,11; C 5,44; N 10,46.
Пример 12. 7-/1,4-Диазабицикло[3.2.1]-октан-4-ил/-6,8-дифтор-1-[2-/S/-фтор-1-/R/-циклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота. К 5 мл обезвоженного N,N-диметилформамида добавляли 211 мг 6,7,8-трифтор-1-[2-/S/-фтор-1-/R/-циклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 372 мг 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан дихлоргидрата и 2 мл триэтиламина, смесь перемешивали при 100oC в течение 1 ч. После самопроизвольного охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в I н. водном растворе гидроксида натрия с охлаждением на льду. После нейтрализации I н. соляной кислотой смесь экстрагировали хлороформом и экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смешанного растворителя, состоящего их этанола и 28% -ного водного раствора аммиака. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и высушивали при 60oC в вакууме в течение ночи с образованием 170 мг названного соединения в виде желтого порошка.
Точка плавления: 257-259o, 5oC /разложение/.
Элементный анализ для C20H20F3N3O3 · 1/2H2O:
Рассчитано: C 57,69; H 5,08; N 10,09.
Найдено: C 57,64; H 5,15; N 9,89.
Пример 13. 7-[(7S)-Амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-6-фтор-1- [(2S)-фтор-(1R)-циклопропил] -1,4-дигидро-5,8-диметил-4-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота. К суспензии 6,7-дифтор-1-[(2S)-фтор-(1R)-циклопропил]-1,4-дигидро-5,8-диметил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (311 мг, 1,00 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли (7S)-трет.бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4] -гептан (424 мг, 2,00 моль) и триэтиламин (1 мл), смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота при 110oC в течение 21 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Осадок растворяли в концентрированной соляной кислоте, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь промывали хлороформом (20 мл, 3 раза). После того, как водный слой был подщелочен путем добавления 20% -ного водного раствора гидроксида натрия, pH водного слоя был доведен до 7,3 путем добавления 1N соляной кислоты. Смесь экстрагировали хлороформом (150 мл, 3 раза). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт выделяли из остатка путем препаративной ТСХ (проявляющий растворитель: нижний слой смешанного растворителя из хлороформа, метанола и воды (7:3:1)). Сырой продукт перекристаллизовывали из изопропанола и получали 110 мг первого сбора кристаллов указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 188-191oC.
[α]2D5=-319,80 /c=0,293, 0,1N NaOH, водн. раствор/.
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1N NaOD) δ м.д. 0,60-0,68 (3H, м), 0,77-0,85 (1H, м), 1,Р5-1,17 (1H, м), 1,44-1,57 (1H, м), 2,42 (3H, 2с), 2,64 (3H, с), 2,90-3,01 (2H, м), 3,15-3,21 (1H, м), 3,92-4,17 (3H, м), 8,30 (1H, с).
Анализ: Расчет для C21H23N3O3F2 ·3/4H2O·1/4н-PrOH: C 60,48; H 6,18; N 9,73; найдено: C 60,46; H 6,01; N 9,69.
Пример 14. 7-[(3S)-амино-(4S)-метилпирролидин-1-ил] -6-фтор-1-[(2S)-фтор-(1R)-циклопропил] -1,4-дигидро-5,8-диметил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. К суспензии 6,7-дифтор-1-[(2S)-фтор-(1R)-циклопропил]-1,4-дигидро-5,8-диметил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (311 мг, 1,00 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли (3S)-трет.бутоксикарбониламино-(4S)-метилпирролидин (300 мг, 2,00 ммоль) и триэтиламин (1 мл), смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота при 110oC в течение 21 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, осадок промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Остаток растворяли в концентрированной соляной кислоте, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь промывали хлороформом (20 мл, 3 раза). После того, как водный слой был подщелочен путем добавления 20% -ного водного раствора гидроксида натрия, pH водного слоя был доведен до 7,3 путем добавления 1N соляной кислоты. Смесь экстрагировали хлороформом (150 мл, 3 раза). Экстракт осушали над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт выделяли из остатка посредством препаративной ТСХ (проявляющий растворитель: нижний слой смешанного растворителя из хлороформа, метанола и воды (7:3:1). Сырой продукт перекристаллизовывали из изопропанола и получали 88 мг первого сбора кристаллов указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 131-134oC.
[α]2D5-361,63 /c=0,331, 0,1N NaOH, водн. раствор/.
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1N NaOD) δ: 1,02-1,10 (4H, м), 1,45-1,55 (1H, м), 2,30 (3H, с), 2,62 (3H, 2с), 3,07 (1H, д, J 9,2 Гц), 3,23 (1H, т, J 8,3 Гц), 3,40-3,43 (2H, м), 3,92-3,96 (2H, м), 9,28 (1H, с).
Анализ: расчет для C20H23N3O3F2<·>1/2 H2O: C 60,67; H 5,98; N 10,61.
Найдено: C 60,54; H 6,23; N 10,59.
Антимикробная активность (минимальная ингибирующая концентрация МИК) была определена по стандартному методу.
Что касается токсичности заявляемых соединений, то соединение А: 7-[(3S)-амино-(4S)-метилпирролидин-1ил] -6,8-дифтор-1-[2S] -фтор-(1R)-циклопропил] -1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-хинолин-3-карбоновую кислоту внутривенно вводили четырем мышам при дозе 100 мг/кг. Таким образом наблюдали фармацевтическое действие соединения А на мышей. В результате летальность (число смертей/число особей) была 2/4.
В табл. 1 и 2 приведены данные по минимальной ингибирующей концентрации (МИК, мкг/мл) для соединения А и соединений из примеров 13 и 14.
Соединения изобретения проявляют мощную антимикробную активность и, следовательно, применимы в качестве лекарств для людей, животных и рыб, сельскохозяйственных химикатов и пищевых консервантов.
Формула изобретения: 1. Производные пиридонкарбоновой кислоты общей формулы I

где R1 метил, этил, пропил, изопропил, фторметил или дифторметил;
R2 замещенный или незамещенный насыщенный азотсодержащий гетероциклический заместитель, который может содержать еще один атом азота в качестве атома кольца;
A С-Х3;
Х1 и Х2 каждый галоген;
Х3 водород, галоген или алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
Z водород,
или их соли.
2. Соединение или его соль по п. 1, где R2 является 4 7-членным насыщенным азотсодержащим гетероциклическим заместителем, который может быть замещен алкильной группой, имеющей 1 6 атомов углерода, или аминогруппой, которая может иметь заместитель(и).
3. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где R2 является пирролидинильной группой, которая может иметь заместитель(и), пиперидильной группой, которая может иметь заместитель(и), пиперазинильной группой, которая может иметь заместитель(и), диазабициклогептильной группой, которая может иметь заместитель(и), или диазабициклооктильной группой, которая может иметь заместитель(и).
4. Соединение или его соль по пп. 1, 2 или 3, где R2 является насыщенным азотсодержащим гетероциклическим заместителем, состоящим из единственного стереоизомера.
5. Соединение или его соль по пп. 1 3 или 4, где 1,2-цис-2-галогенциклопропильная группа является заместителем, представляющим единственную стереохимическую форму.
6. Соединение или его соль по п. 5, где указанная 1,2-цис-2-галогенциклопропильная группа является (1R, 2S)-2-галогенциклопропильной группой.
7. Соединение и его соль по п. 6, где R2 3-аминопирролидинильная группа.
8. Соединение или его соль по п. 6, где R2 7-амино-5-азаспиро (2,4)гептан-5-ильная группа.
9. Соединение или его соль по пп. 1 7 или 8, где Х2 фтор.
10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, которая состоит из 7-(3-амино-1-пирролидинил)-6,8- дифтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-5-метил-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин -3-карбоновой кислоты, 7-(3-амино-1-пирролидинил)-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил) -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 7-[7-амино-5-азаспиро(2,4)гептан-5-ил] -6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-5-метил-4-оксо -1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и 7-[7-амино-5-азаспиро(2,4)гептан-5-ил] -6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-5-метил-4-оксо -1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, или его соль.
11. Соединение или его соль по п. 10, где выбранное соединение является соединением, состоящим из единственного диастереомера.
12. Соединение по п. 1, представляющее собой 7-[3-(S)-аминопирролидинил] -6,8-дифтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, 7-[3-(S)- аминопирролидинил] -6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро(2,4)гептан-5-ил] -6,8-дифтор-1-[(1R, 2S) -2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро(2,4)гептан-5-ил] -6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-5-метил-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту.
13. Композиция, проявляющая антимикробную активность, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по п. 1 формулы изобретения в сочетании с применимым носителем или разбавителем.