√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
–ј«¬≈“¬Ћ≈ЌЌџ≈ јЋ »Ћјћ»Ќќѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ “»ј«ќЋј »Ћ» »’ ¬ќ«ћќ∆Ќџ≈ —“≈–≈ќ»«ќћ≈–џ »Ћ» »’ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я — ћ»Ќ≈–јЋ№Ќќ… »Ћ» ќ–√јЌ»„≈— ќ…  »—Ћќ“ќ…, —ѕќ—ќЅџ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ќЅЋјƒјёўјя ј “»¬Ќќ—“№ё ¬ ќ“ЌќЎ≈Ќ»» ‘ј “ќ–ј ¬џ—¬ќЅќ∆ƒ≈Ќ»я  ќ–“» ќ“–ќѕЌќ√ќ √ќ–ћќЌј, » јЋ »Ћјћ»Ќќ-ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ “»ј«ќЋј ¬  ј„≈—“¬≈ ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ’ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»…
–ј«¬≈“¬Ћ≈ЌЌџ≈ јЋ »Ћјћ»Ќќѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ “»ј«ќЋј »Ћ» »’ ¬ќ«ћќ∆Ќџ≈ —“≈–≈ќ»«ќћ≈–џ »Ћ» »’ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я — ћ»Ќ≈–јЋ№Ќќ… »Ћ» ќ–√јЌ»„≈— ќ…  »—Ћќ“ќ…, —ѕќ—ќЅџ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ќЅЋјƒјёўјя ј “»¬Ќќ—“№ё ¬ ќ“ЌќЎ≈Ќ»» ‘ј “ќ–ј ¬џ—¬ќЅќ∆ƒ≈Ќ»я  ќ–“» ќ“–ќѕЌќ√ќ √ќ–ћќЌј, » јЋ »Ћјћ»Ќќ-ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ “»ј«ќЋј ¬  ј„≈—“¬≈ ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ’ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»…

–ј«¬≈“¬Ћ≈ЌЌџ≈ јЋ »Ћјћ»Ќќѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ “»ј«ќЋј »Ћ» »’ ¬ќ«ћќ∆Ќџ≈ —“≈–≈ќ»«ќћ≈–џ »Ћ» »’ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я — ћ»Ќ≈–јЋ№Ќќ… »Ћ» ќ–√јЌ»„≈— ќ…  »—Ћќ“ќ…, —ѕќ—ќЅџ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ќЅЋјƒјёўјя ј “»¬Ќќ—“№ё ¬ ќ“ЌќЎ≈Ќ»» ‘ј “ќ–ј ¬џ—¬ќЅќ∆ƒ≈Ќ»я  ќ–“» ќ“–ќѕЌќ√ќ √ќ–ћќЌј, » јЋ »Ћјћ»Ќќ-ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ “»ј«ќЋј ¬  ј„≈—“¬≈ ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ’ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»…

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: »зобретение относитс€ к химии гетероциклических соединений, обладающих активностью в отношении фактора высвобождени€ кортикотропного гормона. —ущность изобретени€: разветвленные алкиламинопроизводные тиазола формулы I, где R1 - нафтил или радикал формулы A1, где X, Y, Z - водород, галоген, C1-C5-алкокси, C1-C5-алкил, гидрокси, нитро или трифторметил, R2 - водород, галоген, C1-C5-алкил, гидроксиметил или формил, R3 - C1-C5-алкил, C3-C8-циклоалкил, C2-C6- алкенил, C4-C8-циклоалкилалкил или фенил, R4 - водород, R5 - C1-C5-алкил, C3-C8-циклоалкил, возможно замещенный C1-C5- алкилом, C4-C8-циклоалкилалкил, C2-C6- алкенил или радикал формулы B, где P = 0, 1, 2 или 3; R6 - возможно замещенный фенил, пиридил, имидазолил или C3-C8- циклоалкил, или тиенил, m, n - 0 или 1, или их возможные стереоизомеры или их соли присоединени€ с минеральной или органической кислотой. »зобретение касаетс€ способов получени€ соединений формулы I, фармацевтической композиции на их основе, а также алкиламинопроизводных тиазола формулы IV, где R1 - возможно замещенный галогенами фенил, - C1-C5-алкил, R5 - C1-C5-алкил или C3-C8-циклоалкил, - фенил или пиридил, в качестве промежуточных соединений, участвующих в синтезе соединений формулы I. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 15 табл.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

   — помощью яндекс:  

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2102389
 ласс(ы) патента: C07D277/42, C07D417/12, A61K31/425
Ќомер за€вки: 93044129/04
ƒата подачи за€вки: 23.06.1993
ƒата публикации: 20.01.1998
«а€витель(и): ≈Ћ‘ —анофи (FR)
јвтор(ы): ∆ий  уртеманш[FR];  лоди √отье[FR]; ƒаниель √юлли[FR]; ѕьер –оже[FR]; ∆ерар ¬алетт[FR];  амий ∆орж ¬ермют[FR]
ѕатентообладатель(и): ≈Ћ‘ —анофи (FR)
ќписание изобретени€: Ќасто€щее изобретение относитс€ к разветвленным алкиламинопроизводным тиазола, способам их получени€ и содержащим их фармацевтическим композици€м.
Ќекоторые производные 2-амино-тиазола уже известны. ¬ европейской за€вке на патент ≈–-0462264 описываютс€ производные 2-амино-тиазола, третична€ аминогруппа которых в положении 2 включает 2 заместител€, содержащих каждый по крайней мере один гетероатом. Ёти заместители представл€ют собой производные ароматических или алифатических аминов или производные кислот, кетонов, амидов или тиокетонов. ¬се эти соединени€ €вл€ютс€ антагонистами ‘ј“-acether и наход€т свое применение при лечении астмы, некоторых аллергических состо€ний или некоторых воспалительных состо€ний, заболеваний сердечно-сосудистой системы, гипертонии и различных почечных патологий или в качестве противозачаточных средств. ¬ за€вке на патент ¬еликобритании N2022 285 описываютс€ соединени€, обладающие контролирующей иммунный ответ активностью и противовоспалительными свойствами. –ечь идет о производных тиазола, замещенных в положении 2 вторичными аминогруппами.
Ќекоторые гетероциклические производные 2-ациламино-тиазола описаны в европейском патенте ≈–-0432040. Ёти соединени€ €вл€ютс€ антагонистами холецистокинина и гастрина. “акже известны производные 2-амино-4,5-дифенил-тиазола, обладающие противовоспалительными свойствами (патент японии N0175475). “акже известны производные 2-амино-4-/4-оксифенил/-тиазола, пригодные в качестве промежуточных продуктов синтеза дл€ получени€ производных 2,2-диарил-хромено-тиазола (европейский патент N0205069). ѕроизводные 2-/N-метил-N-бензил-амино)-тиазола также описаны в J. Chem. Soc. Perkin, Trans (1984), 2, с.147 153 и в J. Chem. Soc. Perkin, Trans (1983), 2, с.341 347.
¬ за€вке на патент ≈–-N0283390 описываютс€ и за€влены, среди прочих производных тиазола, производные 2-/N-алкил-N-пиридил-алкиламино/-тиазола формулы:

Ёти производные, аминогруппа которых в положении 2 замещена неразветвленным пиридил-алкильным радикалом, обладают фармакологически интересными свойствами и особенно про€вл€ют активность, стимулирующую холинергическую центральную передачу. —ледовательно, они могут быть использованы в качестве агонистов мускариновых рецепторов и наход€т свое применение при лечении расстройств пам€ти и старческого слабоуми€.
—оединени€ насто€щего изобретени€ отличаютс€ от других производных 2-амино-тиазола, описанных в литературе, своими оригинальными структурами и своими новыми фармакологическими свойствами.
–ечь идет о производных 2-амино-тиазола, аминогруппа которых в положении 2 представл€ет собой третичный амин, имеющий алкильный или аралкильный разветвленный заместитель.
Ёта особенна€ структура придает продуктам изобретени€ очень интересные фармакологические свойства. ¬ самом деле, соединени€ изобретени€ в очень незначительных концентраци€х ниже 10 мкмоль смещают св€зь 125I - CRF (125I-кортиколиберин) специфических рецепторов, имеющихс€ в мембранах коры крысы. —оединени€ изобретени€, следовательно, €вл€ютс€ модул€торами эффектов фактора высвобождени€ кортикотропного гормона (CRF), нейропептида, который контролирует активность гипоталамо-надпочечниковой оси, и наход€т свое применение при лечении заболеваний, св€занных со стрессом, и преимущественно при лечении патологий, св€занных с CRF, таких, как, например, психиатрические нарушени€, беспокойство, психическа€ анорекси€ или другие.
ѕредметом насто€щего изобретени€ более конкретно €вл€ютс€ разветвленные алкиламино-производные тиазола формулы (I):

в которой: R1 обозначает радикал формулы A1 или радикал формулы A2:

(в которых X, Y, Z, одинаковые или разные, обозначают каждый атом водорода, атом галогена, алкокси-радикал с 1 5 C-атомами, алкильный радикал с 1 5 C-атомами, гидроксильный радикал, пиано-радикал, нитрорадикал, трифторметильный радикал или аралкильный радикал с 7 9 C-атомами);
R2 обозначает атом водорода, атом галогена, алкильный радикал с 1 5 C-атомами, оксиметильный или формильный радикал;
R3 обозначает алкильный радикал с 1 -5 C-атомами, циклоалкильный радикал с 3 -8 C-атомами, алкенильный радикал с 2 6 C-атомами, циклоалкилалкильный радикал с 4 8 C-атомами, или фенильный радикал;
R4 обозначает атом водорода, алкильный радикал с 1 5 C-атомами, циклоалкильный радикал с 3 6 C-атомами, или циклоалкилалкильный радикал с 4 8 C-атомами, с линейной или разветвленной цепью;
R5 обозначает алкильный радикал с 1 -5 C-атомами; циклоалкильный радикал с 3 -8 C-атомами, в известных случа€х замещенный алкильными радикалами с 1 5 C-атомами; циклоалкилалкильный радикал с 4 8 C-атомами, имеющий линейную или разветвленную цепь; алкенильный радикал с 2 6 C-атомами, или радикал формулы (¬):

(в которой "p" 0, 1, 2 или 3);
R6 обозначает фенильный радикал, пиридильный радикал, имидазолильный радикал, пирролильный радикал, тиенильный или фурильный радикал (в известных случа€х замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкокси-радикалами с 1 5 C-атомами, алкильными радикалами с 1 5 C-атомами, гидроксидами, цианогруппами, нитро-группами, трифтор-метильными радикалами, метилтио-радикалами или радикалами формулы (¬)) или циклоалкильный радикал с 3 8 C-атомами, в известных случа€х замещенный алкильными радикалами с 1 5 C-атомами;
m, n, одинаковые или разные, обозначают каждый 0 или 1;
их стереоизомеры и их соли присоединени€ неорганической или органической кислоты.
ѕредпочтительными соединени€ми изобретени€ €вл€ютс€ соединени€ формулы I, в которой:
R1 обозначает радикал формулы A1,
R2 обозначает атом галогена, или алкильный радикал с 1 5 C-атомами,
R3 обозначает алкильный радикал с 1 -5 C-атомами, циклоалкильный радикал с 3 -8 C-атомами, или алкенильный радикал с 2 -6 C-атомами,
R5 обозначает алкильный радикал с 1 -5 C-атомами; циклоалкильный радикал с 3 -8 C-атомами, в известных случа€х замещенный алкильными радикалами с 1 5 C-атомами; или циклоалкилалкильный радикал с 4 8 C-атомами, имеющий линейную или разветвленную цепь, и R4, R6, m и n имеют указанное дл€ формулы I значение,
их стереоизомеры, также как их соли присоединени€ неорганической или органической кислоты.
»з них особенно предпочтительна€ группа соединений может быть представлена формулой IA:

в которой: Y и Z имеют то же самое значение, что и в формуле I,
R5 обозначает алкильный радикал с 1 -5 C-атомами или циклоалкильный радикал с 3 8 C-атомами, в известных случа€х замещенный алкильными радикалами с 1 5 C-атомами, или циклоалкилалкильный радикал с 4 - 8 C-атомами, имеющий линейную или разветвленную цепь;
R6 обозначает фенильный радикал или пиридильный радикал (в известных случа€х замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкокси-радикалами с 1 5 C-атомами, алкильными радикалами с 1 5 C-атомами, гидроксидами, цианогруппами, нитрогруппами, трифторметильными радикалами или метилтио-радикалами); имидазолильный радикал, в известных случа€х замещенный алкильным радикалом с 1 5 C-атомами, или циклоалкильный радикал с 3 8 C-атомами, в известных случа€х замещенный алкильными радикалами с 1 5 C-атомами,
их стереоизомерами и их сол€ми присоединени€ неорганической или органической кислоты.
–адикал -C3H7 формулы IA обозначает н-пропильный радикал.
ѕод термином алкильный или алкенильный радикал понимают линейные или разветвленные радикалы.
»з предпочтительных соединений изобретени€ можно назвать следующие соединени€:
4-/5-хлор-2-метоксифенил)-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол;
4-/4-хлор-2-метилфенил)-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил)-амино/-тиазол;
4-/2-хлор-4-метилфенил/-5-метил-2/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол;
4-/2-хлор-4-метоксифенил/-5-метил-2/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/тиазол;
5-бром-4-/2,4-дихлор-фенил/-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2/N-пропил-2-ен-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/- амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ α-метил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-пирид-4-ил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/1-/2-метил-пирид-4-ил/-1-этил/N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлорфенил/-5-метил-2-/N-/1-имидазол-4-ил-1-этил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-проп-1-ил/-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/2-метил-1-пирид-4-ил-проп-1-ил/-N-пропиламино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2/N-/ a-циклопропил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a-циклопропил-4-метокси-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-тиен-2-ил/метил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/дициклопропил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a -циклопентил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопентил-пирид-4-ил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a /циклопропил-4-фтор-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/3-хлор-пирид-4-ил/циклопропил-метил-/N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-пропил-N-/a-пирид-4-ил-бензил/-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-имидазол-4-ил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2/N-/a-циклопропил-3-трифторметил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопентил-циклопропил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил)-5-метил-2-/N-/циклопропил/1-метил-имидазол-4-ил/-метил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-/1-бензил-имидазол-4-ил/-метил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-пирид-2-ил/-метил/-N-пропил-амино-/тиазол;
4-/2-хлор-4-метил-фенил/-5-метил-2-/N-/дициклопропил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-пирид-«-ил/-N-пропил-амино/тиазол;
4-/2-хлор-4-метокси-фенил/-5-метил-2-/N-/дициклопропил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a -циклобутил-бензил-/-N-пропил-амино/-тиазол;
4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/2,2-дициклопропил-1-этил/-N-пропил-амино/-тиазол.
¬се эти соединени€ могут быть либо в форме свободного основани€, либо в солевой форме.
ѕредметом насто€щего изобретени€ также €вл€етс€ способ получени€ соединений формулы I, отличающийс€ тем, что a -галоген /предпочтительно a-бром-/-карбонильное производное формулы II:

в которой: R1 имеет то же самое значение, что и в формуле I;
R2 обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1 5 C-атомами и √ал обозначает атом галогена.
Ћибо ввод€т во взаимодействие с тиомочевиной формулы III:

в которой: R3, R4, R5, m и n имеют то же самое значение, что и в формуле I, и
имеет то же самое значение, что и R6, за исключением случаев, когда R6 содержит реакционноспособные с атомами азота функции, тогда обозначает радикал, соответствующий R6, в котором водород вышеуказанной реакционноспособной функции заменен защитной группой, устойчивой к гидролизу в щелочной среде, дл€ получени€ соединени€ формулы (I'):

в которой: R1, R3, R4, R5, m и n имеют указанное дл€ формулы I значение
имеет значение, указанное дл€ формулы II, и
имеет значение, указанное дл€ формулы III.
Ћибо ввод€т во взаимодействие с тиомочевиной формулы IIIA:

в которой: R1, R5, m и n имеют указанное дл€ формулы I значение и
имеет указанное дл€ формулы III значение,
дл€ получени€ соединений формулы (IV):

в которой: R1, R4, R5, m и n имеют указанное дл€ формулы I значение,
имеет указанное дл€ формулы II значение и
имеет указанное дл€ формулы III значение;
которые ввод€т во взаимодействие с галогеном формулы V:
√ал R3, (V)
в которой √ал обозначает атом галогена и R3 имеет указанное дл€ формулы I значение,
дл€ получени€ соединений формулы I';
и затем соединени€ формулы I', в которой:
обозначает атом водорода;
либо подвергают воздействию галогена дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R2 обозначает атом галогена, которые затем, когда R2 обозначает атом брома, могут быть подвергнуты воздействию другого галогена дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R2 обозначает этот атом галогена;
либо подвергают воздействию оксалилхлорида дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R2 обозначает формильный радикал, которые затем могут быть подвергнуты восстановлению дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R2 обозначает оксиметильный радикал, или
соединени€ формулы I', в которой обозначает радикал R6, содержащий фракционноспособные функции с атомами азота, имеющие защитную группу, подвергают кислотному гидролизу дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R6 обозначает радикал, содержащий первичный или вторичный амин;
и, в случае необходимости, соединени€ формулы I,
затем раздел€ют на их возможно стереоизомеры и/или превращают в соответствующие соли органической или неорганической кислоты.
ѕромежуточные соединени€ формулы IV, пригодные дл€ получени€ соединений формулы I, также составл€ют часть изобретени€.
ѕроизводные формулы II могут быть получены из соответствующих негалогенированных кетонов формулы:

либо воздействием брома в соответствующем органическом растворителе, таком как уксусна€ кислота, тетрахлорид углерода или диэтиловый эфир;
либо воздействием четвертичных трибромидов аммони€ согласно способу, описанному в Bull. Chem. Soc. Japan (1987), 60, с.1159-1160 и с.2667-2668;
либо воздействием еще бромида меди-(II) в органическом растворителе, таком как смесь хлороформа с диэтиловым эфиром (J. Org. Chem. (1964) 29, с. 3451-3461).
 етоны формулы R1-CO-CH2- обычно представл€ют собой известные и имеющие в продаже продукты. Ёти соединени€ могут быть получены путем реакции ‘ридел€- рафтса, между соединением формулы R1H и ацилгалогенидом формулы -CH2-CO√ал, предпочтительно ацилгалогенидом формулы в присутствии кислоты Ћьюиса.
—оединени€ формулы II, в которой:
R1 обозначает радикал формулы A1, замещенный в положени€х 2 и 4 атомом галогена, и
обозначает метильный радикал, могут быть получены из галогенированных производных бензола и особенно из 1,3-дигалогенированных бензолов, с которыми ввод€т во взаимодействие 2-бром-пропионил-бромид в присутствии хлорида алюмини€.
—оединени€ формулы III и формулы IIIA получают из соединений формулы VI:

в которой: имеет указанное дл€ формулы I значение или обозначает атом водорода;
имеет указанное дл€ формулы III значение и W обозначает фенильный или трет.-бутильный радикал,
либо путем кислотной обработки, использу€ предпочтительно сол€ную кислоту,
либо путем обработки основанием, использу€ предпочтительно гидроксид натри€.
 огда W представл€ет собой фенильный радикал, то обработку неорганической кислотой предпочтительно используют, когда обозначает пиридильный радикал. ќбработку основанием осуществл€ют тогда, когда R5 обозначает циклоалкильную группу, например циклопропильную группу, и когда R6 представл€ет собой имидазолильный радикал, замещенный на азоте защитной группой, устойчивой к гидролизу в щелочной среде.
 огда W обозначает трет.-бутильный радикал, то производные тиомочевины формул III и IIIA получают из соединений формулы VI путем воздействи€ сильной кислоты, например концентрированной сол€ной кислоты, при температуре 10 -100oC.
—оединени€ формулы VI получают путем введени€ во взаимодействие бензоилизотиоцианата или пивалоилизотиоцианата с аминами формулы VII:

в которой: R4, R5, m и n имеют указанное дл€ формулы I значение;
имеет указанное дл€ формулы VI значение и
имеет указанное дл€ формулы III значение.
јмины формулы VII, когда речь идет о вторичных аминах, могут быть получены классическими методами. —огласно первому методу, осуществл€ют алкилирование соответствующего первичного амина формулы VIIA:

путем воздействи€ алкилгалогена √ал-R3 формулы V, предпочтительно при нагревании, в присутствии щелочной соли, в пол€рном органической растворителе, например в диметилформамиде.
—огласно другому методу алкилировани€, амины формулы VIIA подвергают воздействию галоидангидрида или ангидрида кислоты в органическом растворителе, выбираемом среди галогенированных углеводородов, таком, как метиленхлорид, в присутствии акцептора протонов, предпочтительно триэтиламина. ѕолучаемый за счет этой реакции амид затем восстанавливают гидридами (AlLiH4 или другими) в органических растворител€х типа простых эфиров.
ќба вышеуказанных метода предпочтительно используют дл€ получени€ соединений формулы VII в виде чистых изомеров.
ƒругой способ получени€ соединений формулы VII заключаетс€ в конденсации первичного амина формулы R3NH2 с кетоном в дегидратирующей среде дл€ получени€ соответствующего имина, который затем восстанавливают классическим образом путем воздействи€ металлического гидрида, предпочтительно боргидрида натри€, или водородом в присутствии соответствующего катализатора. ¬о врем€ реакции первичного амина формулы R3NH2 с кетоном в дегидратирующей среде предпочтительно используют либо хлорид титана-(IV) (TiCl4), либо катализ за счет п-толуолсульфокислоты.
јмины формулы VII, в которой m и n обозначают 0, получают предпочтительно согласно способу, принцип которого дан в следующей схеме:

 онденсацию альдегида с первичным амином в стадии A реализуют предпочтительно в этаноле или толуоле, при комнатной температуре, а реакцию имина с производным алкиллити€ в стадии Ѕ осуществл€ют в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температуре 0 -15oC.
 ак уже указывалось выше, когда заместитель R6 имеет реакционноспособные функции, эти функции должны быть защищены классическим образом. Ќапример, когда R6 обозначает имидазолильный радикал, его реакционноспособна€ группа (NH) может быть блокирована трифенилметильной группой. ѕосле образовани€ производных формулы I осуществл€ют удаление защитной группы с помощью неорганической кислоты, например сол€ной кислоты. ≈сли желают, затем можно получать замещенные на имидазольном радикале производные. ƒл€ этого соединени€ формулы I, в которой R6 обозначает имидазольную группу, ввод€т во взаимодействие, например, с алкилгалогенидом или аралкилгалогенидом. –еакцию осуществл€ют в присутствии соли щелочного металла в органическом пол€рном растворителе, например диметилформамиде, предпочтительно при нагревании. “аким образом получают N-алкил- или N-аралкил-имидазолильные производные.
јлкилирование соединений формулы IV осуществл€ют в присутствии основани€ (гидрида натри€, карбоната цези€, карбоната кали€ и т.д.).  огда реакцию осуществл€ют в присутствии карбонатов щелочных металлов, в качестве растворител€ используют пол€рные растворители, например диметилформамид.  огда алкилирование осуществл€ют в присутствии гидридов, то используют предпочтительно тетрагидрофуран. “акже можно использовать ароматические углеводороды.  огда реакцию осуществл€ют в присутствии амида лити€, в качестве растворител€ предпочтительно используют тетрагидрофуран. –еакцию соединений формулы II с тиомочевинами формулы III или IIIA осуществл€ют в органической среде в присутствии органического основани€, например триэтиламина.
ƒл€ получени€ производных тиазола формулы I, замещенных в положении 5 атомом галогена, из соединений формулы I, не замещенных в положении 5, работают при комнатной температуре, использу€ в качестве растворител€ алкилгалогенид, и предпочтительно в присутствии акцептора протонов.
—оединени€ формулы I, замещенные в положении 5 атомом галогена, могут быть получены из их аналогов, соединений формулы I, замещенных в положении 5 атомом брома. Ёти последние соединени€ подвергают воздействию галогенирующего агента путем обмена галоген-металл.
ѕроизводные тиазола формулы I, замещенные в положении 5 формильным радикалом, получают из соответствующих, незамещенных в положении 5, производных по реакции с оксалилхлоридом. –еакцию осуществл€ют предпочтительно в органическом растворителе, таком, как диметилформамид. ѕодверга€ производные тиазола формулы I, замещенные в положении 5 формильным радикалом, воздействию восстановител€, такого, как боргидрид натри€, получают соединени€ формулы I, замещенные в положении 5 тиазольного гетероцикла оксиметильным радикалом. –еакцию осуществл€ют в спирте при температуре около 0 35oC.
—оединени€ формулы I, в которой R1 обозначает радикал формулы A1 или A2, замещенный по крайней мере гидроксилом, получают из соединений формулы I, в которой R1 обозначает радикал формулы A1 или формулы A2, замещенный одним или несколькими метокси-радикалами. ƒл€ этого эти последние продукты подвергают воздействию кислоты, например бромоводородной кислоты. ¬ этом случае реакцию осуществл€ют при нагревании.
—оли соединений формулы I с кислотами или основани€ми, которые фармацевтически совместимы, представл€ют собой предпочтительные соли; но соли, которые позвол€ют выдел€ть соединени€ формулы I, особенно очищать их или получать чистые изомеры, также составл€ют предмет изобретени€.
»з фармацевтически совместимых кислот дл€ получени€ солей присоединени€ соединений формулы I можно назвать сол€ную, фосфорную, фумаровую, лимонную, щавелевую, серную, аскорбиновую, винную, малеиновую, миндальную, метансульфоновую, лактобионовую, глюконовую, глутаровую, оксиэтилметансульфоновую, сукцинилсульфоновую кислоты и т.д.
—оединени€ насто€щего изобретени€ обладают очень интересными фармакологическими свойствами. —оединени€ изобретени€, особенно при концентраци€х ниже 10 мкмоль (0,01 10 мкмоль), смещают св€зь 1251-CRF специфических рецепторов, присутствующих в мембранах коры крысы, согласно методу, описанному De Souza E. B./J.Neurosci (1987), 7 (1), с.88-100). Ёто удивительно и неожиданно, поскольку соединени€ структуры, близкой к таковой соединений изобретени€, но в которых амин в положении 2 тиазольного кольца не содержит разветвленного заместител€, не смещают в значительной степени св€зь 1251-CRF.
¬ самом деле, 2-/N-метил-N-/пирид-3-ил-метил/-амино/-4-/2,4,6-триметилфенил/-тиазол, соединение, описанное в примере 112 европейского патента 0 283 390, вызывает смещение только около 8% при концентрации 10-5 ћ.
‘актор высвобождени€ кортикотропного (CRF) представл€ет собой нейропептид, который контролирует гипоталамо-гипофизо-надпочечную ось. Ётот фактор ответственен за эндокринные ответы и ответы поведений, св€занные со стрессом.
¬ самом деле, показано, что CRF может модулировать поведение, как также некоторые функции автономной нервной системы (G.G.Koob, F.E.Bloom, Fed. Proc. (1985), 44, с.259; M.R.Brown, L.A.Fisher, Fed. Proc. (1985), 44, с. 243). ѕреимущественно CRF индуцирует выделение кортикотропина, (ј—“Ќ), β-эндорфина и других пептидов, производных про-опиомеланокортина (A. Tazi и др. Regul. Peptides, (1987), 18 с.37; M.R.Brown и др. Regul. Peptides (1986) 16, с.321; C.L.Williams и др. Am. J. Physiol (1987), G 582, с.253).
—оединени€ изобретени€, следовательно, могут быть пригодны дл€ регулировани€ выделени€ этих эндогенных веществ. Ѕолее конкретно, они наход€т свое применение дл€ уменьшени€ ответа на стресс (поведение, эмоциональные состо€ни€, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые расстройства, нарушени€ иммунной системы) и преимущественно св€занные с CRF патологии, например, психиатрические расстройства, беспокойство, нервна€ анорекси€ или другие.
»зобретение также относитс€ к фармацевтическим композици€м, содержащим в качестве действующего начала по крайней мере одно соединение общей формулы I или одну из его солей с фармацевтически совместимой органической или неорганической кислотой, а в ассоциации с одним или несколькими, соответствующими и инертными, эксципиентами.
“аким образом полученные фармацевтические композиции наход€тс€ предпочтительно в различных формах, таких, как, например, таблетки, драже, желатинозные капсулы с лекарством, свечи, растворы дл€ инъекций или дл€ пить€.
ƒозировка может широко измен€тьс€ в зависимости от возраста, веса пациента, природы и т€жести заболевани€, так же как от пути введени€. ќбычно унитарна€ доза составл€ет 0,5 200 мг, а суточна€ доза, используема€ в терапии человека, составл€ет 0,5 800 мг.
ѕредпочтительным путем введени€ €вл€етс€ оральный или парентеральный.
—ледующие примеры, данные в качестве не ограничивающих объема охраны изобретени€, иллюстрируют изобретение.
“емпературы плавлени€ измерены согласно способу Micro-Kofler.
—пектры протонного магнитного €дерного резонанса (яћ–-1Ќ) соединений формулы I регистрируютс€, в зависимости от случа€, при 200 100 ћ√ц или при 80 ћ√ц.
—оединени€ изобретени€ имеют количественный элементный анализ согласно теоретически рассчитанному.
ѕолучение соединений формулы II.
ѕолучение I.
2-Ѕром-1-/2,4,6-триметилфенил/-этан-1-он (соединение 1).
0,3 моль 1-/2,4,6-триметилфенил/-этан-1-она раствор€ют в 200 мл лед€ной уксусной кислоты и прикапывают 31,8 г брома, поддержива€ реакционную среду при температуре ниже 10oC. ѕо окончании добавлени€ оставл€ют реакционную среду дл€ повышени€ температуры до комнатной и при этой температуре в течение 2 ч выдерживают ее. «атем реакционную среду выливают в 500 мл лед€ной воды и органическую фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. ќрганические экстракты промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натри€, затем соленой водой и сушат над безводным сульфатом магни€. ѕосле выпаривани€ растворител€ получают масло, которое может быть использовано без вс€кой другой очистки.
ƒругие соединени€ (соединени€ 2 13).
—ледующие соединени€ получают согласно способу, описанному дл€ получени€ 2-бром-1-/2,4,6-триметилфенил/-этан-1-она, использу€ в качестве исходных веществ адекватные кетоны.
—оединение II.
2-Ѕром-1-нафт-2-ил-пропан-1-он.
—оединение 3: 2-бром-1-/2,4-диметилфенил/-пропан-1-он.
—оединение 4: 2-бром-1-/4-хлор-2-метилфенил/-пропан-1-он.
—оединение 5: 2-бром-1-/2-хлор-4-метилфенил/-пропан-1-он.
—оединение 6: 2-бром-1-/2-хлор-4-метоксифенил/-пропан-1-он.
—оединение 7: 2-бром-1-/2,4-диметоксифенил/-пропан-1-он.
—оединение 8: 2-бром-1-/4-хлорфенил/-пропан-1-он.
—оединение 9: 2-бром-1-нафт-1-ил-пропан-1-он.
—оединение 10: 2-бром-1-/2,4-дихлорфенил/-этан-1-он.
—оединение 11: 2-бром-1-/4-метоксифенил/-пропан-1-он.
—оединение 12: 2-бром-1-/4-хлор-2-метокси/-пропан-1-он.
—оединение 13: 2-бром-1-/4-метил/-пропан-1-он.
ѕолучение II.
2-Ѕром-1-/2,4,6-триметоксифенил/-пропан-1-он/.
(—оединение 14).
ƒовод€т до температуры кипени€ с обратным холодильником суспензию 45,3 г бромида меди-(II) в 150 мл этилацетата и при этой температуре быстро добавл€ют 25,1 г 1-/2,4,6-триметоксифенил/-пропан-1-она в виде раствора в 150 мл хлороформа. ѕо€вл€етс€ обильный осадок зеленовато-желтого цвета.
–еакционную среду кип€т€т с обратным холодильником в течение 2,5 ч. «атем оставл€ют температуру доходить до комнатной, отфильтровывают нерастворимые соли и промывают диэтиловым эфиром.
ќрганические фазы обрабатывают животным углем. ѕосле удалени€ твердого вещества фильтрацией концентрируют при пониженном давлении дл€ получени€ масла. ќчищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (6:4 по объему). ћасло. ¬ыход: 60%
ѕолучение III.
2-Ѕром-1-/2,4-дихлорфенил/-пропан-1-он (соединение 15).
  7 г 1-/2,4-дихлорфенил/-пропан-1-она, в виде раствора в смеси 420 мл метиленхлорида и 140 мл метанола, при комнатной температуре, добавл€ют 17,4 г трет. -бутил-аммонийтрибромида. —пуст€ 24 ч реакционную среду выпаривают досуха, под вакуумом. ќбрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натри€. ¬ыпаривают под вакуумом, затем очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (20:1 по объему). ћасло.
¬ыход: 78%
“аким же образом также можно получать 2-бром-1-/2-хлор-4-метоксифенил/-пропан-1-он/ (соединение 6).
ѕолучение IV.
2-Ѕром-1-/2,4-дибромфенил/-пропан-1-он (соединение 16).
  25 г 1,3-дибромбензола в 250 мл сероуглерода осторожно, при 0oC, добавл€ют 15 г хлорида алюмини€, затем медленно приливают 22,86 г 2-бром-пропионил-бромида.  ип€т€т с обратным холодильником в течение 8 ч, затем выпаривают под вакуумом сероуглерод и реакционную среду выливают на размельченный лед.
Ёкстрагируют два раза гептаном, сушат, выпаривают досуха, затем очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (10:1 по объему) дл€ получени€ целевого продукта.
¬ыход: 76%
¬ышеописанный способ может быть использован дл€ получени€ 2-бром-1-/2,4-дихлорфенил/-пропан-1-она (соединение 15), как также 2-бром-1-/3,5-дихлорфенил)-пропан-1-она (соединение 17).
“аким же образом получают 2-бром-1-/2-хлор-4-иод-фенил/-пропан-1-он (соединение 18), использу€ в качестве исходного продукта 1-хлор-3-иодбензол вместо 1,3-дибромбензола.
ѕолучение соединений формулы VII.
ѕолучение V.
N-/a-÷иклопропилбензил/-пропиламин (соединение 19).
  10 г циклопропилфенилкетона в 60 мл безводного толуола добавл€ют молекул€рное сито 4 и 100 мг п-толуолсульфокислоты, затем 6 г пропиламина. «а образованием имина след€т путем газохроматографического анализа. ѕо истечении 6 дней нагревани€ при 55oC реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают молекул€рное сито и выпаривают досуха под вакуумом. ќстаток обрабатывают 100 мл безводного этанола. ќхлаждают до 0oC, добавл€ют маленькими порци€ми 2,65 г боргидрата натри€. ѕосле перемешивани€ в течение ночи при комнатной температуре выпаривают досуха под вакуумом, обрабатывают водой, гидролизуют с помощью 1н сол€ной кислоты дл€ доведени€ pH до величины 2, промывают этилацетатом. ѕутем добавлени€ 2н раствора гидроксида натри€ pH-значение довод€т до величины 9, затем экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. ќрганическа€ фаза после высушивани€ и выпаривани€ дает масло, которое может быть непосредственно использовано.
¬ыход: 60%
яћ– 1H (растворитель CDCl3) δ, ppm 0,15 1,7 /м. 11Ќ/, 2,4 /т.+д. 2Ќ/, 2,80 /д. 1Ќ/, 7,3-7,4 /м. 5Ќ/.
ƒругие соединени€ (соединени€ 20 -47).
”казанные в табл. I амины получают согласно вышеописанному способу.
ѕолучение VI.
N-/÷иклопропил-пирид-4-ил-метил/-пропиламин.
(—оединение 20).
N-/÷иклопропил-пирид-4-ил-метил/-пропиламин также может быть получен следующим образом.
—тади€ A.
1,07 г пирид-4-ил-карбальдегида раствор€ют в 10 мл абсолютного этанола и медленно добавл€ют 0,8 г н-пропиламина. —пуст€ 30 мин перемешивани€, выпаривают досуха дл€ получени€ 1,48 г масла.
¬ыход: 99%
—тади€ Ѕ.
ѕолученный в предыдущей стадии имин раствор€ют в 10 мл безводного диизопропилового эфира.   этому раствору при перемешивании и при 0oC добавл€ют 30 мл раствора циклопропиллити€ (20 ммоль) в диизопропиловом эфире. ѕосле перемешивани€ в течение 10 ч при комнатной температуре охлаждают до 0oC и прикапывают 3 мл метанола, затем 10 мл 30%-ного водного раствора хлорида аммони€. Ёкстрагируют эфирную фазу 1н сол€ной кислоты. ¬одную кислую фазу нейтрализуют бикарбонатом натри€, затем экстрагируют этилацетатом. —ушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают досуха дл€ получени€ бесцветного масла.
¬ыход: 80%
яћ–-1H (растворитель CDCl3): d, ppm: 0,28 1,76 /м. 8Ќ/, 0,88 /т. 3Ќ/, 1,48 /м. 2Ќ/, 2,31 2,49 /м. 2Ќ/, 2,78 /д. 1Ќ/, 7,35 /д.д. 2Ќ/, 8,54 /д.д. 2Ќ/.
ƒругие соединени€ (соединени€ 48 -60).
”казанные в табл. II получают согласно вышеописанному способу.
ѕолучение VII.
N-/÷иклопропилметил/-1-пирид-4-ил-этиламин (соединение 61).
—тади€ ј.
¬ атмосфере аргона, в трехгорлой колбе емкостью 250 мл, 3,2 мл циклопропанкарбоновой кислоты раствор€ют в 20 мл безводного метиленхлорида. ќхлаждают с помощью лед€ной бани и добавл€ют 8,4 г дициклогексилкарбодиимида, растворенные в 20 мл безводного метиленхлорида. ѕеремешивают в течение 30 мин и добавл€ют 5 г 1-пирид-4-ил-этиламина. ѕосле перемешивани€ в течение ночи при комнатной температуре отфильтровывают и удал€ют кристаллы белого цвета. ‘ильтрат выпаривают и полученный остаток очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь этилацетата с гексаном (1:9 по объему) дл€ получени€ порошка белого цвета.
¬ыход: 95%
—тади€ Ѕ.
¬ трехгорлой колбе емкостью 250 мл, снабженной капельной воронкой и обратным холодильником, 6 г полученного в стадии ј амида раствор€ют в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Ќагревают до температуры кипени€ с обратным холодильником и добавл€ют 63 мл боран-диметилсульфидного комплекса в виде раствора (2н) в тетрагидрофуране.  ип€т€т с обратным холодильником в течение 3 ч. ќхлаждают и прикапывают 20 мл 3н раствора сол€ной кислоты.  ип€т€т с обратным холодильником в течение 1 ч. ѕодщелачивают с помощью раствора гидроксида натри€ и экстрагируют этилацетатом. —ушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают досуха.
¬ыход: 88%
яћ–-1H (растворитель: CDCl3): d, ppm: 0,02 0,07 (м. 2Ќ); 0,37 0,50 (м. 2Ќ); 0,87 0,94 (м. 1Ќ); 1,33 (д. 3Ќ); 2,29 (д.д. 2Ќ); 3,77 (к. 1Ќ); 7,22 7,25 (д.д. 2Ќ); 8,53 (д. 2Ќ).
ѕолучение VIII.
N-ѕропил-a-метилбензиламин (соединение 62).
¬вод€т 23 мл пропиламина в 200 мл диметилформамида, добавл€ют 32 г карбоната цези€ и 9,25 г a-метил-бензил-бромида. ќставл€ют на 4 ч при комнатной температуре. ¬ыпаривают досуха и обрабатывают водой. Ёкстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают досуха дл€ получени€ целевого продукта.
¬ыход: 95%
яћ–-1H (растворитель CDCl3): d, ppm 0,86 (т. 3Ќ); 1,34 (д. 3Ќ); 1,17 -1,64 (м. 2Ќ); 2,19 2,54 (м. 2Ќ); 3,75 (к. 1Ќ); 7,19 - 7,29 (м. 5Ќ).
ѕолучение IX.
N-/÷иклопропил-пирид-3-ил-метил/-пропиламин.
(—оединение 63).
—тади€ A.
  3 г пирид-3-ил-карбальдегида в 70 мл безводного диэтилового эфира, при -78oC и при перемешивании прикапывают 45 мл 0,625 ћ раствора циклопропиллити€ в безводном диэтиловом эфире. ќставл€ют температуру повышатьс€ до комнатной, добавл€ют насыщенную хлоридом аммони€ воду и экстрагируют диэтиловым эфиром, затем метиленхлоридом.
¬ыход: 78%
—тади€ Ѕ.
3,35 г полученного в предыдущей стадии циклопропил-пирид-3-ил-метанола раствор€ют в 75 мл диоксана и добавл€ют 13,66 г диоксида марганца. ѕосле перемешивани€ в течение 4 ч при температуре кипени€ с обратным холодильником реакционную смесь отфильтровывают гор€чей через целит. ќрганический раствор после выпаривани€ под вакуумом приводит к остатку, который очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (1:1 по объему) дл€ получени€ циклопропил-пирид-3-ил-кетона.
¬ыход: 80%
яћ–-1H (растворитель CDCl3): d, ppm 1,06 1,34 (м. 4Ќ), 2,68 (м. 1Ќ); 7,42 (м. 1Ќ), 8,23 (м. 1Ќ); 8,78 (м. 1Ќ); 9,26 (м. 1Ќ).
—тади€ ¬.
ќсуществл€ют как описано в получении V, использу€ полученный в предыдущей стадии кетон, дл€ получени€ N-/циклопропил-пирид-3-ил/-метил/-пропиламина.
ѕолучение X.
N-/÷иклопропил-/2-метил-пирид-4-ил/-метил-/пропиламин.
(—оединение 64).
—тади€ ј.
  7, 3 г 4-циано-2-метил-пиридина в 100 мл безводного тетрагидрофурана, при -65oC, добавл€ют 130 мл 0,7 ћ раствора циклопропиллити€ в тетрагидрофуране. ѕосле перемешивани€ в течение 4 ч добавл€ют метанол и раствор сульфата аммони€ (6,3 г в 20 мл воды). ѕосле экстракции диэтиловым эфиром органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают под вакуумом. ќстаток очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (98:2 по объему). “аким образом получают циклопропил-/2-метил-пирид-4-ил/-кетон.
¬ыход: 59%
яћ–-1H (растворитель CDCl3): d, ppm 0,94 1,38 (м. 4Ќ), 2,62 (с. 3Ќ), 2,52 2,65 (м. 1Ќ); 7,57 (м. 2Ќ); 8,65 (д. 1Ќ).
—тади€ Ѕ.
ќсуществл€ют согласно способу, описанному в получении V, использу€ полученный в предыдущей стадии кетон, дл€ получени€ N-/циклопропил-/2-метил-пирид-4-ил/метил/-пропиламина.
ѕолучение XI.
N-/1,2-ƒициклопропил-этил/-пропиламин (соединение 65).
  2,2 г циклопропилметил-циклопропилкетона в 85 мл метиленхлорида добавл€ют 6,9 мл пропиламина. ѕри комнатной температуре прикапывают 7 мл 1ћ раствора хлорида титана-(IV) в метиленхлориде. ѕосле перемешивани€ в течение 18 ч добавл€ют 40 мл безводного метанола. ќхлаждают до 0oC и добавл€ют маленькими порци€ми 1,0 г боргидрида натри€. ѕосле перемешивани€ в течение ночи при комнатной температуре добавл€ют 10 мл воды и выпаривают под вакуумом. ќбрабатывают водой и экстрагируют метиленхлоридом. Ёкстрагируют 2н сол€ной кислотой. ѕромывают диэтиловым эфиром. ¬одную фазу нейтрализуют концентрированным раствором гидроксида натри€. Ёкстрагируют метиленхлоридом, сушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают досуха дл€ получени€ бесцветного масла.
¬ыход: 76%
яћ–-1H (растворитель CDCl3): d; ppm 0,0 0,9 (м. 13Ќ); 1,2 1,75 (м. 5Ќ); 2,3 2,7 (м. 2Ќ).
ƒругие соединени€ (соединени€ 66 -70).
јмины, указанные в табл. III, получают согласно описанному в получении XI способу. —оединение 70 получают из циклопропил-метил-фенил-кетона. Ёто последнее соединение получают из цикло-пропил-ацетонитрила и фенилмагнийбромида.
ѕолучение XII.
N-/2,2-ƒициклопропил-1-этил/-пропиламин.
(—оединение 71).
Ёто соединение получают из 2,2-дициклопропил-ацетальдегида согласно способу, описанному в получении V.
ѕолучение XIII.
N/-1-‘енил-пент-4-ен-1-ил/-пропиламин.
(—оединение 72).
—тади€ ј.
¬ атмосфере аргона и при температуре 70oC перемешивают 0,48 мл циклопропил-метил-бромида, растворенных в 20 мл диэтилового эфира, затем добавл€ют 3 мл раствора трет.-бутиллити€ (1,7 ћ в пентане). ќставл€ют при перемешивании в течение 30 мин.
—тади€ Ѕ.
ѕоступают как описано в получении VI, стади€ ј, использу€ бензальдегид вместо пирид-4-ил-карбальдегида.
—тади€ ¬.
¬ полученный в стадии ј реакционный раствор медленно добавл€ют 730 мг имина, полученного в стадии Ѕ, в виде раствора в 2 мл диэтилового эфира. ќставл€ют температуру постепенно повышатьс€ до 0oC, затем прикапывают раствор хлорида аммони€. Ёфирную фазу отдел€ют от водной фазы и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Ёфирные фазы объедин€ют и экстрагируют 2 раза по 50 мл 1н сол€ной кислотой. ¬одные фазы подщелачивают 1н раствором гидроксида натри€, затем экстрагируют 3 раза по 50 мл метиленхлорида. ќбъединенные органические экстракты промывают водой и водой, насыщенной хлоридом натри€, сушат над безводным сульфатом натри€, затем выпаривают досуха дл€ получени€ масла.
¬ыход: 81%
яћ–-1H (растворитель CDCl3): 0,77 -0,92 ppm (м. 3Ќ), 1,27 1,93 ppm (м. 6Ќ), 2,23 2,45 ppm (м. 2Ќ); 3,57 ppm (т. 1Ќ); 4,87 5,03 ppm (м. 2Ќ); 5,60 -5,82 ppm (м. 1Ќ); 7,25 7,41 ppm (м. 5Ќ).
ѕолучение XIV.
N-/a-трет.-Ѕутилбензил/-пропиламин.
(—оединение 73).
  3 мл раствора трет.-бутиллити€ (1ћ в пентане) добавл€ют 20 мл диэтилового эфира и оставл€ют при перемешивании при -70oC в течение примерно 30 мин. «атем добавл€ют 730 мг имина, получение которого описано в стадии Ѕ получени€ XIII, в виде раствора в 2 мл диэтилового эфира. ѕостепенно повышают температуру до 0oC, затем гидролизуют водным раствором хлорида аммони€. ќтдел€ют эфирную фазу и экстрагируют водную фазу диэтиловым эфиром. Ёфирные фазы объедин€ют и экстрагируют с помощью 100 мл сол€ной кислоты.
 ислые водные фазы затем подщелачивают раствором гидроксида натри€, затем экстрагируют метиленхлоридом. ќрганический экстракт после этого промывают водой, затем водой, насыщенной хлоридом натри€, сушат над безводным сульфатом натри€, выпаривают досуха дл€ получени€ масла.
¬ыход: 88%
яћ–-1H /растворитель CDCl3/ d, ppm: 0,84 1,0 /м. 12Ќ/, 1,36 1,55 /м. 2Ќ/, 2,29 2,46 /м. 2Ќ/; 3,30 /с. 1Ќ/, 7,19 7,35 /м. 5Ќ/.
ѕолучение соединений формулы III.
ѕолучение XV.
N-/÷иклопропил-пирид-4-ил-метил/-N-пропил-тиомочевина.
(—оединение 74).
—тади€ ј.
N'-Ѕензоил-N-/циклопропил-пирид-4-ил-метил/-N-пропил-тиомочевина.
0,88 г тиоцианата аммони€ раствор€ют в 6 мл безводного ацетона. ќхлаждают до 0oC и медленно добавл€ют 1,1 мл бензоилхлорида в 1 мл ацетона.  ип€т€т с обратным холодильником в течение 10 мин, затем добавл€ют 2 г N-/циклопропил-пирид-4-ил/-пропил-амина (соединение 20) в виде раствора в 10 мл ацетона. ѕосле нагревани€ в течение 1 ч растворитель выпаривают. ќстаток обрабатывают водой дл€ получени€ целевого соединени€ в виде белых кристаллов.
¬ыход: 75%
“. пл. 171oC.
—тади€ Ѕ.
  2,5 г полученного в предыдущей стадии соединени€ в виде раствора в 50 мл этанола добавл€ют 18 мл 1н раствора гидроксида натри€. ¬ыдерживают реакционную среду в течение 48 ч при 80oC, затем добавл€ют 10 мл 1н раствора гидроксида натри€ и снова выдерживают 24 ч при 80oC.
ѕосле выпаривани€ этанола под вакуумом полученную водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. ќрганическую фазу сушат и выпаривают под вакуумом. ќстаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (98:2 по объему).
¬ыход: 68%
“. пл. масло.
яћ–-1H (растворитель CDCl3): d, ppm 0,85 (т. 3Ќ), 0,54 1,25 (м. 8Ќ); 1,78 (м. 2Ќ); 2,84 3,35 (м. 2Ќ); 6,03 (д. 1Ќ); 6,19 (с. 2Ќ); 7,42 (д. 2Ќ); 8,58 (д.д. 2Ќ).
ƒругие соединени€ (соединени€ 75 -113).
”казанные в табл. IV и V производные тиомочевины получают согласно способу, описанному дл€ N-/циклопропил-пирид-4-ил-метил/-8-пропил-мочевины, использу€ адекватные амины, получение которых указано выше (получение соединений формулы VII), или использу€ амины, которые имеютс€ в продаже (табл. V, см. с.42 44).
ѕолучение XVI.
N-/1-/3-’лор-пирид-4-ил/-1-этил/-N-пропил-тиомочевина.
(—оединение 116).
—тади€ ј.
N'-Ѕензоил-N-/1-/3-хлор-пирид-4-ил/-1-этил/-N-пропил-тиомочевина.
Ёто соединение получают согласно способу, указанному в стадии ј получени€ XV, из 1,14 г тиоцианата аммони€, 1,74 г бензоилхлорида и 2,7 г N-/1-/3-хлор-пирид-4-ил/-1-этил/-пропиламина (соединение 22).
—тади€ Ѕ.
  1,18 г полученного в стадии ј соединени€ добавл€ют 6 мл 32%-ной сол€ной кислоты. –еакционную среду в течение часа нагревают при 80oC, затем охлаждают и добавл€ют воду. Ёкстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу удал€ют. ¬одную фазу подщелачивают карбонатом натри€ и экстрагируют метиленхлоридом. ќрганическую фазу высушивают и выпаривают под вакуумом. ќстаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (98:2 по объему).
¬ыход: 98% ћасло.
яћ–-1H (растворитель CDCl3): d, ppm 0,73 (т. 3Ќ); 1,05 1,66 (м. 2Ќ); 1,63 (д. 3Ќ); 3,16 (т. 2Ќ); 5,87 (с. 2Ќ); 6,77 (к. 1Ќ); 7,29 (д. 1Ќ); 8,53 (д. 1Ќ); 8,59 (с. 1Ќ).
ƒругие соединени€ (соединени€ 117 -121).
ѕроизводные тиомочевины, указанные в табл. VI, получают согласно способу, описанному дл€ получени€ N-/1-/3-хлор-пирид-4-ил/-1-этил/-N-пропил-тиомочевины.
ѕолучение XVII.
N-÷иклопропил-метил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-тиомочевина (соединение 122).
—тади€ ј.
N'-ѕивалоил-N-циклопропил-метил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-тиомочевина.
¬ трехгорловой колбе емкостью 100 мл, в атмосфере аргона, 2,9 г тиоцианата кали€ раствор€ют в 30 мл ацетона. ќхлаждают до 0oC и прикапывают 3,4 мл пивалоилхлорида. ѕеремешивают при 0oC в течение 5 ч, затем добавл€ют 4,8 г N-/циклопропил-метил/-1-пирид-4-ил-этиламина (соединение 61). ѕеремешивают при комнатной температуре в течение ночи. ¬ыпаривают досуха. ќстаток обрабатывают водой и экстрагируют метиленхлоридом. —ушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают досуха. ѕолученный порошок промывают гексаном и отфильтровывают.
¬ыход: 75%
яћ–-1H (растворитель CDCl3): d, ppm= 0,02 0,07 (м. 2Ќ); 0,4 0,5 (м. 2Ќ); 0,96 (м. 1Ќ); 1,28 (с. 9Ќ); 1,77 (д. 3Ќ); 2,90 (д, д. 2Ќ); 3,4 (м. 1Ќ); 6,5 (с. 1Ќ); 7,4 (м. 2Ќ); 8,61 (д. 2Ќ).
—тади€ Ѕ.
2 г полученного в предыдущей стадии продукта раствор€ют в 15 мл 32%-ной сол€ной кислоты и нагревают при 70oC в течение часа. ќхлаждают и подщелачивают с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натри€. Ёкстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают досуха. ќстаток обрабатывают смесью гексана с этилацетатом (8:2 по объему). ‘ильтруют дл€ отделени€ кристаллов белого цвета.
¬ыход: 87%
ƒругие соединени€ (соединени€ 123 -129).
”казанные в табл. VII тиомочевины получают согласно способу, описанному в получении XVII.
ѕримеры.
ѕример 1.
4-/2,4-ƒихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a -циклопропил-бензил/-N-пропиламино/-тиазол.
  1,35 г N-/a-циклопропил-бензил/-N-пропил-тиомочевины (соединение 75) в 35 мл этанола добавл€ют 546 мг триэтиламина, затем медленно добавл€ют 1,52 г 2-бром-1-/2,4-дихлор-фенил/-пропан-1-она (соединение 15). ѕосле нагревани€ в течение 3 ч при 75oC удал€ют путем отфильтровывани€ образовавшийс€ осадок. Ётанольный раствор выпаривают досуха. ќстаток обрабатывают диэтиловым эфиром и промывают водой вплоть до исчезновени€ ионов брома. ќрганическую фазу сушат над безводным сульфатом натри€, затем выпаривают досуха. ќстаток обрабатывают диэтиловым эфиром и промывают водой вплоть до исчезновени€ ионов брома. ќрганическую фазу сушат над безводным сульфатом натри€, затем выпаривают досуха. ќстаток очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (10:1 по объему), дл€ получени€ целевого продукта. ѕерекристаллизуют из ацетонитрила (кристаллы белого цвета).
¬ыход: 79%
“.пл. 78 81oC.
яћ–-1H-спектр приведен в табл. VIII.
ѕример 2.
4-/2,4-ƒихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-пирид-4-ил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол.
Ёто соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, из 1,2 г N-/циклопропил-пирид-4-ил-метил/-N-пропил-тиомочевины (соединение 74) и 1,52 г 2-бром-1-/2,4-дихлор-фенил/-пропан-1-она (соединение 15). ѕродукт очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (98:2 по объему).
ћасло.
¬ыход: 78%
»з этого основани€, использу€ адекватные кислоты в виде раствора в этаноле, получают следующие соли:
полуфумарат: т.пл. 98oC;
хлоргидрат: т.пл. 68oC;
дисульфат: т.пл. 186oC.
яћ–-1H-спектр этого продукта указан в табл. VII.
ѕримеры 3 40.
—огласно способу, описанному в примере 1, получают соединени€ примеров 3 40, использу€ адекватные производные бромкетонов и тиомочевин. »х спектральные характеристики приведены в табл. VIII.
ѕример 41.
4-/2,4-ƒихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a-метил-бензил/-N-циклопропилметиламино/-тиазол.
ѕри 0oC к 0,5 г 4-/2,4-дихлорфенил/-5-метил-2-/N-a-метилбензиламино/-тиазола (“. пл. 120oC, получен из соединени€ 92 и соединени€ 15 согласно описанному в примере 1 способу), в виде раствора в 5 мл безводного тетрагидрофурана добавл€ют 66 мг гидрида натри€. ѕосле перемешивани€ в течение 30 мин при комнатной температуре прикапывают 0,67 мл циклопропилметилбромида.  ип€т€т с обратным холодильником в течение 8 ч, охлаждают и реакционную среду разбавл€ют метиленхлоридом, затем ее выливают на лед. ќрганическую фазу высушивают и выпаривают дл€ получени€ масла, которое затем очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (90:1 по объему).
¬ыход: 57%
—пектр яћ–-1H 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/a-метил-бензил/-N-циклопропил-метил-амино/-тиазола указан в табл. VIII.
ѕример 42.
4-/2,4-ƒихлор-фенил/-2-/N-/циклопропил-имидазол-4-ил-метил/-N-пропил-амино/-5-метил-тиазол.
—тади€ ј.
4-/2,4-ƒихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-/1-трифенил-метил-имидазол-4-ил/-метил/-N-пропил-амино/-тиазол.
Ёто соединение получают из N-/циклопропил-/1-трифенилметил-имидазол-4-ил/-метил/-N-пропил-тиомочевины (соединение 86) и 2-бром-1-/2,4-дихлор-фенил/-пропан-1-она (соединение 15) согласно описанному в примере 1 способу.
—тади€ Ѕ.
  3 г полученного в предыдущей стадии продукта в виде раствора в 45 мл ацетона добавл€ют 45 мл 2н сол€ной кислоты. ѕосле выдерживани€ в течение ночи при комнатной температуре ацетон выпаривают, оставшуюс€ водную фазу промывают диэтиловым эфиром, затем добавл€ют бикарбонат натри€. ќбразовавшийс€ осадок экстрагируют 3 раза 100 мл этилацетата. ќрганическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натри€, затем сушат над безводным сульфатом натри€. ¬ыпаривают под вакуумом дл€ получени€ в виде порошка белого цвета 4-/2,4-дихлорфенил/-5-метил-2-N-/циклопропил-имидазол-4-ил-метил/-N-пропиламино/-тиазола.
¬ыход: 90%
“.пл. 83oC.
—пектр яћ–-1H этого продукта указан в табл. VIII.
ѕример 43.
4-/2,4-ƒихлорфенил/-5-метил-2-/N-/1-имидазол-4-ил-1-этил/-N-пропиламино/-тиазол.
Ёто соединение получают согласно способу, описанному в примере 42, использу€ в стадии ј в качестве производного тиомочевины N-/1-/1-трифенилметил-имидазол-4-ил/-1-этил/-N-пропил-тиомочевину (соединение 87). —пектр яћ–-1H этого продукта указан в табл. VIII.
ѕример 44.
4-/2,4-ƒихлорфенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-1/-бензилимидазол-4-ил/-метил/-N-пропил-амино/-тиазол.
  492 мг соединени€ примера 42 в виде раствора в 10 мл диметил формамида добавл€ют 320 мг карбоната кали€, затем, при 0oC, медленно добавл€ют 0,12 мл бензилхлорида в виде раствора в 1 мл диметилформамида. ќставл€ют перемешиватьс€ в течение 3 ч при температуре около 60oC, затем 3 ч при 80oC. ƒл€ осаждени€ добавл€ют воду. Ёкстрагируют этилацетатом. ќрганическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натри€. ¬ыпаривают досуха и остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (2:1 по объему).
¬ыход: 67%
ƒобавл€ют адекватное количество 0,1 н сол€ной кислоты в виде раствора изопропанола дл€ получени€ соответствующего дихлоргидрата.
“.пл. 115oC.
—пектр яћ–-1H 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-циклопропил-/1-бензил-имидазол-4-ил/-метил/-N-пропил-амино/-тиазола указан в табл. VIII.
ѕример 45.
4-/2,4-ƒихлорфенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-/1-метилимидазол-4-ил/-метил/-N-пропиламино/-тиазол.
  856 мг соединени€ примера 42 в виде раствора в 10 мл ацетона добавл€ют 570 мг гидроксида кали€ в виде порошка. ѕеремешивают в течение 5 мин, затем добавл€ют 0,14 мл метилиодида. ѕосле выдерживани€ в течение 15 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавл€ют 100 мл дихлорметана, затем промывают водой и насыщенной хлоридом натри€ водой. ќрганическую фазу сушат над сульфатом натри€, выпаривают досуха, затем остаток подвергают хроматографированию на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (1:1 по объему).
“аким образом раздел€ют 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-/-метил-имидазол-4-ил/-метил/-N-пропил-амино/-тиазол и 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-циклопропил/3-метил-имидазол-4-ил/-метил/-N-пропил-амино/-тиазол/ 37:63).
¬ыход: 33%
ѕример 46.
5-Ѕром-4-/2,4-дихлор-фенил/-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол.
1 г 4-/2,4-ƒихлор-фенил/-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазола, соединени€ примера 25, раствор€ют в 20 мл метиленхлорида. ƒобавл€ют 0,15 мл брома. ѕеремешивают в течение ночи. ¬ыпаривают досуха. ќстаток раствор€ют в минимальном количестве изопропанола и осаждают диэтиловым эфиром. ќтфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, затем раствор€ют в 5 -ном водном растворе карбоната кали€. Ёкстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом магни€ и выпаривают досуха дл€ получени€ целевого продукта в виде масла.
¬ыход: 80%
—пектр яћ–-1H 5-бром-4-/2,4-дихлорфенил/-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазола указан в табл. VIII.
ѕример 47.
4-/2,4-ƒихлорфенил/-5-метил-2-/N-/дициклопропилметил/-N-пропиламино/-тиазол.
  1 г N-/дициклопропил-метил/-N-пропил-тиомочевина (соединение 88) в виде раствора в 25 мл безводного этанола добавл€ют 0,54 мл триэтиламина, затем медленно добавл€ют 1 г 2-бром-1-/2,4-дихлор-фенил/-пропан-1-она (соединение 15). ѕосле кип€чени€ с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь выпаривают досуха. ќстаток обрабатывают метиленхлоридом и промывают водой вплоть до полного удалени€ ионов брома. ќрганическую фазу сушат над безводным сульфатом натри€, затем выпаривают досуха. ќстаток очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (20:1 по объему) дл€ получени€ целевого продукта в виде масла.
¬ыход: 88%
—пектр яћ–-1H указан в табл. VIII.
ƒл€ получени€ соответствующего сульфата к этому основанию добавл€ют адекватное количество 1ћ серной кислоты в этаноле.
“.пл. 140oC.
ѕример 48.
4-/2,4-ƒихлорфенил/-5-метил-2-/N-/циклопенил-циклопропил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол.
Ёто соединение получают согласно способу, описанному в примере 47, но использу€ в качестве производного тиомочевины N-/циклопентил-циклопропил-метил/-N-пропил-тиомочевину (соединение 90). ¬о врем€ очистки на колонке с диоксидом кремни€ в качестве элюирующего средства используют смесь циклогексана с этилацетатом (10:1 по объему).
¬ыход: 95%
—пектр яћ–-1H указан в табл. VIII.
ѕример 49.
4-/2,4-ƒихлорфенил/-5-формил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол.
¬ колбу емкостью 100 мл ввод€т 3 мл диметилформамида. ќхлаждают до -30oC и прикапывают 0,45 мл оксалилхлорида. ѕеремешивают в течение 30 мин при 0oC, затем оставл€ют температуру повышатьс€. “огда добавл€ют 0,5 г соединени€ примера 25. ѕеремешивают в течение 6 ч. ќставл€ют перемешиватьс€ в течение ночи. ƒобавл€ют воду и подщелачивают с помощью 1н раствора гидроксида натри€. ќтфильтровывают образовавшийс€ осадок, получа€ смолу. –аствор€ют в минимальном количестве диэтилового эфира и добавл€ют гексан вплоть до получени€ легкой мути. ќставл€ют осаждатьс€, отфильтровывают и промывают гексаном дл€ получени€ целевого продукта в виде кристаллов оранжевого цвета.
¬ыход: 75%
“.пл. 114oC.
—пектр яћ–-1H 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-формил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазола указан в табл. VIII.
ѕример 50.
4-/2,4-ƒихлорфенил/-5-оксиметил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол.
Ќа лед€ной бане охлаждают раствор, содержащий 1,1 г соединени€ примера 49 в 20 мл безводного метанола, и добавл€ют 0,2 г боргидрида натри€ маленькими порци€ми. ќставл€ют реагировать при комнатной температуре, затем выпаривают растворитель. ќстаток экстрагируют этилацетатом. ќрганическую фазу сушат над безводным сульфатом натри€. ¬ыпаривают досуха и остаток раствор€ют в диэтиловом эфире. ќсаждают гексаном дл€ получени€ целевого продукта в виде порошка оранжевого цвета.
¬ыход: 72%
“.пл. 113oC.
—пектр яћ–-1H этого продукта представлен в табл. VIII.
ѕример 51.
4-/2,4-ƒихлорфенил/-5-метил-2-/N-пропил-2-ен-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол.
¬ трехгорлой колбе емкостью 100 мл, в атмосфере аргона, 2,0 г 4-/2,4-дихлорфенил/-5-метил-2-/N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазола (получен из N-1-пирид-4-ил-1-этил-тиомочевины и 2-бром-1-/2,4-дихлорфенил/-пропан-1-она (соединение 15), согласно способу, описанному в примере 1 (“.пл. оксалата 182oC)), раствор€ют в 20 мл безводного тетрагидрофурана. ƒобавл€ют 0,4 г амида лити€ и перемешивают в течение 1 ч при 50oC. ƒобавл€ют 0,43 г аллилбромида и нагревают при 60oC в течение 48 ч. ¬ыпаривают досуха, затем добавл€ют 10 мл водного 10%-ного раствора гидроксида натри€. Ёкстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натри€ и выпаривают досуха. ќстаток очищают, использу€ в качестве элюирующего средства смесь этилацетата с гексаном (75: 25 по объему), получа€ целевой продукт в виде масла.
¬ыход: 20%
—пектр яћ–-1H указан в табл. VII.
ƒл€ получени€ 4-/2,4-дихлорфенил/-5-метил-2-/N-пропил-2-ен-N-1/пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазола 0,4 г сновани€ раствор€ют в минимальном количестве изопропанола и добавл€ют 0,18 г предварительно растворенной в изопропаноле щавелевой кислоты. ¬ыпаривают досуха и перекристаллизуют сначала из смеси изопропанола с диэтиловым эфиром (50:50 по объему), затем из изопропанола.
“.пл. 150oC.
ѕример 52.
4-/4-’лор-2-окси-фенил/-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол.
¬ течение 24 ч кип€т€т с обратным холодильником 700 мг 4-/4-хлор-2-метоксифенил/-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол соединени€ примера 22, растворенных в 30 мл концентрированной бромоводородной кислоты. ¬ыпаривают досуха и остаток обрабатывают водой, насыщенной карбонатом кали€. Ёкстрагируют метиленхлоридом, затем выпаривают органический растворитель. ќстаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь этилацетата с метанолом (9:1 по объему), получа€ целевой продукт в виде масла.
¬ыход: 67%
—пектр яћ–-1H соединени€ этого примера указан в табл. VIII.
ѕример 53.
4-/2-’лор-4-окси-фенил/-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол.
Ёто соединение получают из соединени€ примера 27 согласно способу, описанному в примере 52.
яћ–-1H-спектр 4-/2-хлор-4-оксифенил/-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазола указан в табл. VIII.
ѕримеры 54 88.
—огласно способу, описанному в примере 1, получают соединени€ примеров 54 87, использу€ адекватные производные бромацетонов и тиомочевин. »х спектральные характеристики указаны в табл. VIII.
ѕример 89.
5-Ѕром-4-/2,4-дихлор-фенил/-2-/N-/ a -циклопропил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол.
Ёто соединение получают из 4-/2,4-дихлорфенил/-2-/N-/a-циклопропил-бензил/-N-пропиламино/-тиазола, соединени€ примера 82, согласно способу, описанному в примере 46.
яћ–-1H-спектр указан в табл. VIII.
ѕример 90.
4-/2,4-ƒихлорфенил/-5-иод-2-/N-/a-циклопропилбензил/-N-пропиламино/-тиазол.
496 мг 5-Ѕром-4-/2,4-дихлорфенил/-2-/N-/a-циклопропилбензил/-N-пропил-амино/тиазола соединени€ примера 89 раствор€ют в 20 мл диэтилового эфира и этот раствор охлаждают до -70oC, затем медленно добавл€ют 0,8 мл раствора трет. -бутиллити€ (1,5 г в пентане). ѕосле этого медленно приливают 305 мг иода в виде раствора в 20 мл тетрагидрофурана. “емпературу медленно довод€т до 0oC и гидролизуют с помощью водного насыщенного раствора хлорида натри€ и промывают раствором тиосульфата. ќчищают как указано в примере 1, получа€ целевой продукт.
—пектр яћ–-1H 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-иодо-2-/N-/a-цикло-пропил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазола указан в табл. VIII.
ѕример 91.
4-/2-’лор-4-иод-фенил/-5-метил-2-/N-/a-циклопропилбензил/-N-пропил-амино/-тиазол.
Ёто соединение получают из N-/a-циклопропил-бензил/-N-пропилтиомочевины (соединение 75) и 2-бром-1-/2-хлор-4-иод-фенил/-пропан-1-она (соединение 18) согласно способу, описанному в примере 1.
—пектр яћ–-1H этого соединени€ указан в табл. VIII.
ѕример 92.
4-/2,4-ƒихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/2,2-дициклопропил-1-этил/-N-пропиламино/-тиазол.
Ёто соединение получают из 2-бром-1-/2,4-дихлор-фенил/-пропан-1-она (соединение 15) и N-/2,2-дициклопропил-1-этил/-N-пропил-тиомочевины (соединение 115) согласно способу, описанному в примере 1. —мола.
—пектр яћ–-1H (растворитель CDCl3/: d, ppm 0,0 0,7 (м. 11Ќ); 0,9 (м. 3Ќ); 1,4 1,9 (м. 2Ќ); 2,10 (с. 3Ќ), 3,3 3,5 (м. 4Ќ); 7,1 7,4 (м. 3Ќ).
ѕример 93.
4-/2,4-ƒихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a -циклопропил-бензил/-N-пропиламино[тиазол-/изомер /+/] и 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/a-циклопропил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол-/изомер /-/]
ќба стереоизомера 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/a-циклопропил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазола (соединение примера 1) получают согласно двум методам.
ћетод ј.
—тади€ ј.
a -÷иклопропил-бензиламин.
¬ыдерживают при перемешивании, при 50oC, в течение 4-х дней, в атмосфере аргона, 100 г циклопропилфенилкетона в 2000 мл метанола с 500 г предварительно высушенного ацетата аммони€ и 50 г цианоборгидрида натри€ в присутствии молекул€рного сита . ѕосле охлаждени€ отфильтровывают молекул€рное сито, затем добавл€ют концентрированную сол€ную кислоту дл€ доведени€ pH-значени€ до величины, равной 2. –аствор выпаривают досуха под вакуумом и остаток обрабатывают водой. ¬одную фазу промывают диэтиловым эфиром, затем подщелачивают добавлением концентрированного раствора гидроксида кали€ дл€ того, чтобы pH-значение было выше 10. Ёкстрагируют два раза метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлорида натри€, сушат над безводным сульфатом магни€, затем концентрируют под вакуумом, получа€ α-циклопропил-бензил-амин, который используют в следующей стадии без вс€кой другой очистки.
¬ыход: 76%
—тади€ Ѕ.
a-÷иклопропил-бензиламин-[изомер /+/] / и a-циклопропил-бензиламин-/изомер /-/]
  275 мл абсолютного этанола добавл€ют 80,6 г L-/+/-винной кислоты и довод€т до температуры кипени€ с обратным холодильником. «атем прикапывают 79 г полученного в предыдущей стадии a-циклопропил-бензиламина. ѕо окончании добавлени€ реакционную среду медленно охлаждают и получают таким образом кристаллы. ѕерекристаллизуют эти кристаллы п€тикратно из абсолютного этанола. «а оптической чистотой полученного амина наблюдают с помощью хроматографии в газовой фазе с реактивом Mosher. a-÷иклопропил-бензиламин-/изомер/+/] таким образом получают в форме винной соли с оптической чистотой выше 96%
¬ыход: 25%
“.пл. 150oC.
(α)20365 = +138,6° (c = 0,56% в метаноле)..
α -÷иклопропил-бензиламин-/изомер /-/] получают из соли после растворени€ в воде, подщелачивани€ раствора, экстракции метиленхлоридом, высушивани€ над безводным сульфатом магни€ и выпаривани€ под вакуумом.
(α)20365/= 159,6° (c = 0,99% в метаноле).
ќбъедин€ют этанольные растворы предыдущего разделени€ и выпаривают досуха. ќстаток обрабатывают водой, подщелачивают, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над безводным сульфатом магни€ и выпаривают досуха. ѕревращают в соль с D-/-/-винной кислотой, использу€ метод солеобразовани€ вышеуказанного разделени€. ѕосле 4-х перекристаллизаций из этанола винную соль α -циклопропил-бензил-амина-/изомер /+/] получают с оптической чистотой выше 96%
¬ыход: 20%
“.пл. 151oC.
(α)20365 = -141,9° (c = 0,94% в метаноле).
—тади€ ¬.
4-/2,4-ƒихлор-фенил/-5-метил-2-/N- α /-циклопропил-бензил-амино/-тиазол-[изомер/-/] и 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-//N- a -циклопропил-бензил/-амино/-тиазол-[изомер/+/]
ѕоступают как описано в получении XV, использу€ в качестве амина a -циклопропил-бензиламин-[изомер /+/] дл€ получени€ N-a-циклопропил-бензил-тиомочевины-[изомер /+/] «атем это последнее соединение ввод€т во взаимодействие с 2-бром-1-/2,4-дихлор-фенил/-пропан-1-оном (соединение 15) согласно способу, описанному в примере 1, дл€ получени€ 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-a-циклопропилбензиламино/-тиазола-[изомер /-/] ќбщий выход: 62%
(α)20365 = -72,8° (c = 0,82% в метаноле).
4-/2,4-ƒихлорфенил/-5-метил-2-/N-/ α -циклопропил-бензил/-амино/-тиазол-[изомер /+/] получают согласно способу, описанному выше, использу€ в качестве исходного амина a -циклопропил-бензиламин-[изомер /-/]
—тади€ √.
«атем 1,18 г 4-/2,4-дихлорфенил/-5-метил-2-/N-a-циклопропил-бензил-амино/-тиазола -[изомер /-/] раствор€ют в 35 мл безводного диметилформамида и добавл€ют при 0oC 145 мг гидрида натри€, затем, после прекращени€ выделени€ газов, 370 мг пропил-бромида. Ќагревают 2,5 ч при 75oC. ¬ыпаривают досуха, гидролизуют с помощью воды. ¬одную фазу экстрагируют этилацетатом. “аким образом полученную органическую фазу промывают водой, насыщенной хлоридом магни€; сушат над безводным сульфатом магни€, затем выпаривают под вакуумом, получа€ остаток, который очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (20:1 по объему).
4-/2,4-ƒихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a-циклопропил-бензил/-N-пропиламино/-тиазол [изомер/-/] получают в форме смолообразного продукта.
(α)20365 = -461,0° (c = 1,0% в метаноле).
»з этого основани€ и при использовании адекватных кислот в виде раствора в этаноле получают следующие соли:
хлоргидрат: т.пл. 66,5oC;

пара-толуолсульфат: т.пл. 72oC
/+/-»зомер 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/α -циклопропил-бензил/-N-пропиламино/-тиазола получают согласно способу, описанному выше, при использовании /+/-изомера 4-/2,4-дихлорфенил/-5-метил-2-/N-/ a -циклопропил-бензил/-амино/-тиазола.
—оответствующий хлоргидрат получают путем введени€ во взаимодействие /+/-изомера 4-/2,4-дихлорфенил/-5-метил-2-/N-/a-циклопропил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазола с раствором сол€ной кислоты в метаноле.
“.пл. 71oC.

ћетод Ѕ.
—тади€ ј.
α-÷иклопропил-бензиламин-[изомер/+/] и a -циклопропил-бензил-амин-[изомер/-/]
÷иклопропилфенилкетоксим /E, Z/ получают согласно способу, описанному в Org. Synth. Coll. “.II, с.70, Blatt, J. Willey and Sons, Inc. Edt. Ќью-…орк-Ћондон, —идней, јвторское право, 1943.
“аким образом полученна€ смесь содержит 76% изомера E и 24% изомера Z. ѕерекристаллизуют несколько раз из метанола или изомеризуют в кислой среде согласно нижеприведенному способу.
2 г циклопропилфенилкетоксима (E, Z) раствор€ют в 20 мл безводного диэтилового эфира и насыщают газообразным хлороводородом. ќтфильтровывают образовавшийс€ осадок, затем добавл€ют 50 мл 10%-ного водного раствора карбоната кали€. Ёкстрагируют твердое вещество метиленхлоридом. ќрганическую фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни€ и выпаривают досуха, получа€ циклопропилфенилкетон-оксим (E).
„истота: 98%
1,61 г таким образом полученного оксима в виде раствора в 10 мл безводного диметилформамида добавл€ют к раствору, содержащему 276 мг гидрида натри€ в 10 мл безводного диметилформамида. ѕосле перемешивани€ в течение часа при комнатной температуре добавл€ют 0,75 мл метилиодида. ѕосле перемешивани€ в течение 4 ч реакционную смесь выливают на лед. Ёкстрагируют этилацетатом, сушат, выпаривают под вакуумом и очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (50: 1 по объему), получа€ простой метиловый эфир циклопропилфенилкет-оксима (E). «атем добавл€ют 385 мг /-/-изомера норэфедрина в виде раствора в 5 мл безводного тетрагидрофурана и, при -30oC, 8,6 мл 1ћ боран-тетрагидрофуранового комплекса, затем 300 мг простого метилового эфира циклопропилфенилкет-оксима (E) в виде раствора в 3 мл безводного тетрагидрофурана.  ип€т€т с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем, при 0oC, добавл€ют 10 мл воды и 10 мл 20-ного раствора гидроксида натри€.  ип€т€т с обратным холодильником в течение 1,5 ч. ѕосле охлаждени€ экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу сушат и выпаривают досуха. ќстаток обрабатывают избытком метанола и в течение 5 ч кип€т€т с обратным холодильником, затем выпаривают досуха и очищают на колонке с диоксидом кремни€, использу€ в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (96:4 по объему).
“аким образом получают (+)-изомер a-циклопропил-бензиламина с оптической чистотой выше 90%
¬ыход: 40%
/-/-»зомер a-циклопропил-бензиламина получают согласно вышеописанному способу, но использу€ во врем€ восстановлени€ простого метилового эфира циклопропилфенилкет-оксима (E) (+)-изомер норэфедрина в качестве хирального агента.
—тадии Ѕ и ¬.
»х осуществл€ют затем как описано в методе ј, стадии ¬ и √, дл€ получени€ /+/-изомера 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/a-циклопропилбензил/-N-пропил-амино/-тиазола и /-/-изомера 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/a-циклопропилбензил/-N-пропил-амино/-тиазола.
‘армацевтическое приготовление.
ѕример 94.
∆елатинозные капсулы с 20 мг сульфата 4-/2,4-дихлор-фенил/-2-/N-/дициклопропил-метил/-N-пропил-амино/-5-метил-тиазола.
—ульфат 4-/2,4-дихлорфенил/-2-/N-/дициклопропил-метил/-N-пропил-амино/-5-метил-тиазола - 20 мг
кукурузный крахмал 15 мг
лактоза 25 мг
тальк 5 мг
ƒл€ одной желатинозной капсулы с лекарством N 3.
ѕримеры 95 97.
’арактеристики соединений, полученных в этих примерах, представлены в табл. VIII.
ѕолезность за€вленных соединений.
—оединени€ согласно изобретению, как отмечалось выше, обладают высоким сродством к рецепторам CRF (фактора высвобождени€ кортикотропного гормона).
–езультаты фармакологического теста, иллюстрирующего активность большинства соединений, показанных в примерах, даны в табл. IX XV.
ѕротокол испытаний соответствует протоколу, описанному в J.Neurosci (1987). 7(1), 88-100, в соответствии с которым смещение св€зи CRF, меченного радиоактивным изотопом, а именно св€зи 1251-CRF с его специфическими рецепторами, определ€лось в присутствии тестируемого соединени€. “есты провод€т с использованием рецепторов CRF, наход€щихс€ в неочищенных мембранах, полученных из:
коры головного мозга крысы;
мозга мыши или
клеток CHO, трансфецированных с помощью ƒЌ  с рецептора, клонированного из человеческого мозга согласно N.Vita и др. FEBS Letters, 1993, 335(1). 1-5.
ѕолученные результаты показывают активность за€вленных соединений.
‘ормула изобретени€: 1. –азветвленные алкиламинопроизводные тиазола формулы I

где R1 нафтил радикал или радикал формулы ј1

где X, Y, Z идентичные или разные представл€ют каждый атом водорода, атом галогена, —15-алкокси, —15-алкил, гидрокси радикал, радикал нитро или трифторметил радикал;
R2 атом водорода, атом галогена, —15-алкил, гидроксиметил или формильный радикал;
R315-алкил, —3 - —8-циклоалкил, —26-алкенил, —4 - —8-циклоалкилалкил или фенил;
R4 атом водорода;
R515-алкил,
18-циклоалкил, возможно замещенный —1 - —5-алкил, —48-циклоалкилалкил, имеющий линейную или разветвленную цепь, —26-алкенил или радикал формулы ¬

где p 0, 1, 2 или 3;
R6 фенил, в случае необходимости, замещенный одним или несколькими атомами галогена, трифторметил радикалами, —1 - —5-алкокси, —15-алкил, метилтио или радикалами формулы ¬; пиридил, в случае необходимости, замещенный одним или несколькими атомами галогена, —15-алкокси или —1 - —5-алкил, имидазолил, в случае необходимости, замещенный C1-C5-алкил радикалами или радикалами формулы ¬; —3 - —5-циклоалкил, в случае необходимости замещенный —1
5-алкил, или тиенил;
m, n идентичные или разные, каждый 0 или 1,
или их возможные стереоизомеры или их соли присоединени€ с минеральной или органической кислотой.
2. —оединени€ формулы I по п.1, где R1 радикал формулы ј1;
R2 атом галогена или —15-алкил;
R315-алкил, —38-циклоалкил или —26-алкенил;
R515-алкил, —3 - —8-циклоалкил, в случае необходимости, замещенный —15-алкилом; или —48-циклоалкилалкил, имеющий линейную или разветвленную цепи;
R4, R6 m и n имеют то же значение, что и в формуле I по п.1,
или их стереоизомеры, или их соли присоединени€ с минеральной или органической кислотой.
3. —оединени€ формулы I по п.1, отвечающие формуле IA

где Y и Z имеют значени€, указанные в п.1 формулы изобретени€;
R5 C1 C5-алкил, C3 - C8-циклоалкил, в случае необходимости, замещенный C1 C5-алкил, или C4 C8-циклоалкилалкил, имеющий линейную или разветвленную цепь;
R6 фенил радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, трифторметил радикалами, C1 C5-алкокси, C1 C5-алкил или метилтио; пиридил, в случае необходимости, замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1 C5-алкокси или C1 C5-алкил; имидазолил, в случае необходимости, замещенный C1 C5-алкил; или C3 - C8-циклоалкил, в случае необходимости, замещенный C1 - C5-алкил,
или их стереоизомеры, или их соли присоединени€ с минеральной или органической кислотой.
4. —оединение по п. 1, представл€ющее собой 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2[N-(циклопропилпирид-4-илметил)-N -пропиламино] тиазол, или его соли присоединени€ с минеральной или органической кислотой.
5. —оединение по п. 1, представл€ющее собой 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-[N-(альфа-циклопропилбензил) -N-пропиламино] тиазол, или его соли присоединени€ с минеральной или органической кислотой.
6. —оединение по п. 1, представл€ющее собой 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-[N-(дициклопропилметил)-N-пропиламино] тиазол, или его соли присоединени€ с минеральной или органической кислотой.
7. —оединение по п. 1, представл€ющее собой 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-[N-(циклопентилциклопропилметил) -N-пропиламино] тиазол, или его соли присоединени€ с минеральной или органической кислотой.
8. —оединение по п.1, представл€ющее собой 4-(2-хлор-4-метилфенил)-5-метил- 2-[N-(дициклопропилметил)- N-пропил] тиазол, или его соли присоединени€ с минеральной или органической кислотой.
9. —пособ получени€ соединений формулы I по п.1, отличающийс€ тем, что подвергают взаимодействию альфагалогенкарбонильное производное формулы II

где R1 имеет значение, указанное в п.1;
атом водорода или C1 C5-алкил;
Hal атом галогена,
с тиомочевиной формулы III

где R3, R4, R5, m и n имеют указанные в п.1 значени€, а R6 имеет значение, указанное дл€ R6 в п.1, за исключением случа€, когда R6 содержит функции с реакционноспособными атомами азота, тогда соответствует радикалу R6, в котором водород вышеуказанной реакционноспособной функции заменен защитной группой, устойчивой к гидролизу в щелочной среде, дл€ получени€ соединени€ формулы I'

где R1, R3, R4, R5, m и n имеют значени€, указанные в п.1;
имеет значение, указанное выше;
имеет значение, указанное выше,
а затем соединение формулы I', в которой атом водородоа, подвергают либо воздействию галогена дл€ получени€ соединений формулы 1, в которой R2 атом галогена, которые затем, когда R2 атом брома, подвергают взаимодействию с другим галогеном, чтобы получить соединение формулы I, в которой R2 этот атом галогена, либо воздействию оксалилхлорида дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R2 - формильный радикал, которые подвергают восстановлению дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R2 гидроксиметильный радикал, или соединени€ формулы I', в которой радикал R6, содержащий функции с реакционными атомами азота, имеющие защитную группу, подвергают кислотному гидролизу дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R6 радикал, содержащий первичный или вторичный амин, и, в случае необходимости, соединени€ формулы I затем раздел€ют на их возможные стереоизомеры и/или превращают в соответствующие соли с неорганической или органической кислотой.
10. —пособ получени€ соединений формулы I по п.1, отличающийс€ тем, что подвергают взаимодействию альфагалогенкарбонильное производное формулы II

где R1 имеет значение, указанное в п.1;
атом водорода или C15-алкил;
Hal атом галогена,
с тиомочевиной формулы IIIA

где R4, R5, m и n имеют указанные в п.1 значени€, а имеет значение, указанное дл€ R6 в п.1, за исключением случае, когда R6 содержит функции с реакционноспособными атомами азота, и тогда соответствует радикалу R6, в котором водород вышеуказанной реакционноспособной функции заменен защитной группой, устойчивой к гидролизу в щелочной среде, дл€ получени€ соединени€ формулы IV

где R1, R4, R5, m и n имеют значени€, указанные в п.1;
имеет указанное выше значение;
имеет указанное выше значение, которое ввод€т во взаимодействие с галогенидом формулы V
Hal R3,
где Hal атом галогена;
R3 имеет значение, указанное в п.1,
дл€ получени€ соединени€ формулы I'

в которой R1, R3, R4, R5, m и n имеют значени€, указанные в п.1 изобретени€;
имеет значение, указанное выше;
имеет значение, указанное выше,
а затем соединени€ формулы I', в которой атом водорода, подвергают либо воздействию галогена, чтобы получить соединени€ формулы I, в которой R2 атом галогена, которые затем, когда R2 атом брома, подвергают воздействию другого галогена дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R2 этот атом галогена, либо воздействию оксалилхлорида дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R2 формильный радикал, которые подвергают восстановлению дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R2 гидроксиметильный радикал, или соединени€ формулы I', в которой радикал R6, содержащий функции с реакционноспособными атомами азота, имеющие защитную группу, подвергают кислотному гидролизу дл€ получени€ соединений формулы I, в которой R6 радикал, содержащий первичный или вторичный амин, и в случае необходимости соединени€ формулы I затем раздел€ют на их возможные стереоизомеры и/или превращают в соответствующие соли с неорганической или органической кислотой.
11. ‘армацевтическа€ композици€, обладающа€ активностью в отношении фактора высвобождени€ кортикотропного гормона, содержаща€ активное начало и фармацевтические добавки, отличающа€с€ тем, что в качестве активного начала она содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
12. јлкиламинопроизводные тиазола формулы IV

где R1 фенил, в случае необходимости, замещенный атомами галогена;
15-алкил;
R515-алкил или —3 - —5-циклоалкил;
фенильный радикал или пиридильный радикал,
в качестве промежуточных соединений, участвующих в синтезе соединений формулы I.