Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Предложены производные карбаминовой кислоты общей формулы (1), где R1 представляет группу общей формулы (2) или (3), в которой R4 -фенил(низший)алкил, R5 - фенил(низший) алкил или атом водорода, R6 - атом водорода, R2 представляет группу общей формулы (4) или (5), где X - атом водорода, а R7, R8, R9, R10, R11 означает низший алкил, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения. Соединения применимы для облегчения различных расстройств памяти, характеризующихся холинэргическим дефицитом, таких как болезнь Альцгеймера. 4 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2103271
Класс(ы) патента: C07D487/04, C07D491/06, A61K31/325
Номер заявки: 5052874/04
Дата подачи заявки: 30.09.1992
Дата публикации: 27.01.1998
Заявитель(и): Хехст Марион Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед (US)
Автор(ы): Дэниз Мэри Флэнаган[US]; Лорэнс Лео Мартин[US]
Патентообладатель(и): Хехст Марион Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед (US)
Описание изобретения: Изобретение относится к соединениям, отвечающим следующей формуле I:

где R1- представляет группу формул

где n = 1 или 2, R3 представляет гидроксил, низшую алкоксигруппу, арил (низшую) алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или ди (низший алкил) аминогруппу, R4 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил , R5 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R6 представляет водород или низший алкил, при условии, что когда R6 представляет низший алкил, тогда R6 замещает один из метиленовых атомов водорода, R2 представляет группу формул

где X представляет водород, галоген, низший алкил или низкую алкоксигруппу,
R7 представляет низший алкил или арил (низший) алкил,
R8 представляет водород или низший алкил,
R9 представляет водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил (низший) алкил, формил, низший алкил-карбонил, арил (низший алкил) карбонил или низший алкоксикарбонил,
R10 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил,
R11 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил,
и такие соединения применимы для облегчения различных расстройств памяти, характеризующихся холинэргическим дефицитом, таких как болезнь Алъцхаймера.
Соединения формулы I включают соединения формул П- УП







Если нет других указаний, то во всем описании и прилагаемой формуле изобретения действительны следующие определения.
Термин "низший алкил" означает алкильную группу нормального или изо-строения с 1-6 атомами углерода. Примеры подобных низших алкилов включают: метил, этил, н-пропил, изо-пропил, изобутил, втор-бутил, пентил и гексил нормального и изо-строения.
Термин "арил" означает фенильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо представлен низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, гидроксилом, галогеном, трифторметилом или нитрогруппой.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
По всему описанию и в прилагаемой формуле изобретения приведенные химические формулы или наименования направлены на все геометрические, стерео, оптические и таутомерные изомеры при их наличии.
Соединения настоящего изобретения получают применением одной или нескольких приведенных ниже стадий синтеза.
По ходу описания стадий синтеза n, X и R1-R11 имеют вышеуказанные значения, если нет других указаний.
Стадия А
Соединение формулы VIII (получение см., например, патент США 4791107, на имя Hamer и др.) гидролизуют in situ и сочетают с соединением формулы IX, где R1 имеет вышеуказанные значения, за исключением того, что ни R4, ни R5 (применяемые для определения R1 и являющиеся его частью) не являются водородом, с образованием соединения формулы X:

Указанную реакцию обычно проводят первоначальной обработкой сильным основанием, таким как трет-бутоксид калия при температуре 0-25oC с последующим добавлением к реакционной смеси карбонилдиимидазола и соединения IX и перемешиванием образовавшейся смеси при температуре от - 30o до +25oC.
Что касается синтеза исходных соединений формулы IX, где R1 представляет группу формулы

то читатель отсылается к заявке на Европейский патент 0318091 (1989). Что касается синтеза исходных соединений формулы IX, где R1 представляет группу формулы

то читатель отсылается к работе: J. Med Chem., 13, 1013 (1970).
Стадия В
Проводят реакцию галантамина или замещенного аналога галантамина формулы XI с карбонилдиимидазолом в приемлемом растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре 0-30oC, после чего полученное промежуточное соединение вводят в реакцию с соединением IX в присутствии уксусной кислоты при температуре 0-40oC и получают соединение формулы ХII

Галантамин является природным соединением, выделенным из семейства amaryllidaceae (кавказский подснежник) и выпускаемым в настоящее время промышленностью. Что касается полного синтеза галантамина, то читатель отсылается, например, к работам Barton и Kirby, J. Chem. Soc., 1962, 802; Koga, Heterocycles, 8, 277 (1977); Szewczyk и др., J. Heterocyclic Chem., 25, 1809 (1988).
Аналогично вышеприведенной схеме реакции соединение формулы XIII вводят в реакцию с карбонилдиимидазолом, после чего проводят реакцию полученного промежуточного соединения с соединением IX по существу в условиях, приведенных выше, и получают соединение формулы XIV

Стадия С
Соединение формулы XV, полученное на стадии А или В, вводят в реакцию с 1,4-циклогексадиеном в присутствии палладия на угле и получают соединение формулы XVI (реакция переноса водорода, см. Felix и др. J.Org. Chem. 43, 4194 (1978). Реакцию обычно проводят в приемлемом растворителе, таком как абсолютный этанол при температуре 0-25oC

Стадия D
Соединение формулы XVII, полученное на Стадии А или В, подвергают гидрированию известными способами и получают соединение формулы XVIII

Соединения формулы I настоящего изобретения применимы для лечения различных расстройств памяти, характеризующихся холинэргическим дефицитом, таких как болезнь Альцгеймера.
Активность по облегчению подобных расстройств памяти проявляется в виде способности этих соединений ингибировать фермент ацетилхолинэстеразу и в результате повышать уровень ацетилхолина в мозгу.
Тест на ингибирование холинэстеразы
Холинэстеразы обнаруживаются по всему организму, как в мозгу, так и в сыворотке крови. Однако только распределение ацетилхолинэстеразы (AChE) в мозгу коррелируется с центральной холинэнергической иннервацией. Та же самая иннервация, как предполагают, ослаблена у больных болезнью Альцгеймера. Нами ингибирование in virto активности ацетилхолинэстеразы определялось на неостриатуме крысы.
Ингибирование in virto активности ацетилхолинэстеразы на неостриатуме крысы.
Ацетилхолинэстераза (AChE), называемая иногда истинной или специфичной холинэстеразой, обнаруживается в нервных клетках, скелетных мышцах, гладкой мускулатуре, различных железах и красных кровяных тельцах. AChE можно отличить от других холинэстераз по специфичности субстрата и ингибитора и по региональному распределению. Распределение AChE в мозгу грубо коррелируется с холинэргической иннервацией и субфракционирование показывает самые высокие концентрации в нервных окончаниях.
Общепринято считать, что физиологическая роль AChE заключается в быстром гидролизе и дезактивации ацетилхолина. Ингибиторы AChE показывают заметное холиномиметическое действие в холинэргически иннервированных эффекторных органах и их используют в лечебных целях для лечения глаукомы, миастении и паралитической непроходимости кишечника. Кроме того, недавние исследования предполагают, что ингибиторы AChE могут быть с успехом использованы для лечения болезни Альцгеймера.
Нижеприведенный метод использован в настоящем изобретении для определения активности холинэстеразы. Метод является модификацией методики ЕПman и др., Phormacol. 7,88 (1961).
Методика
А. Реактивы
1. 0,05 М фосфатный буфер pH 7,2
(а) 6,85 г NaH2PO4·H2O /100 мл дистиллированной H2O
(в) 13,4 г Na2HPO4·7H2O /100 мл дистиллированной H2O
(с) добавлять (а) к (в) пока pH не достигнет 7,2
(d) разбавить в отношении 1:10
2. Субстрат в буфере
(а) 198 мг хлорида ацетилхолина (10 мМ)
(в) довести до 100 мл 0,05 М фосфатным буфером, pH 7,2 (реактив 1)
3. ДТНБ в буфере
(а) 19,8 мг 5,5 - дитиобиснитробензойной кислоты (ДТНБ) (0,5 мМ)
(в) довести до 100 мл добавлением 0,05 М фосфатного буфера, pH 7,2 (реактив 1)
4. Исходный 2 мМ раствор испытуемого лекарства получают в приемлемом растворителе и доводят до объема добавлением 0,5 мМ ДТНБ (реактив 3). Лекарства последовательно разбавляют (1:10) таким образом, что конечная концентрация (в кюветте) составляет 10-4 М, и испытывают на активность. В случае проявления активности определяют значения ИК50 на основании ингибирующей активности последовательных концентраций.
В. Тканевый препарат
Самцов крыс линии Вистар обезглавливают, быстро извлекают мозги, полосатое тело отделяют, взвешивают и гомогенизируют в 19 объемах (примерно 7 мг белка/мл) 0,05 М фосфатного буфера - (pH 7,2) с помощью гомогенизатора Поттер-Эльвейджема. Аликвоты по 25 мкл гомогенизата добавляют к 1 мл носителя или к испытуемому лекарству в различных концентрациях и предварительно инкубируют 10 мин при 37oC.
С. Анализ
Ферментивную активность определяют с помощью спектрофотометра Бекман DU-50. Данный способ применим для определения ИК50 и для определения кинетических констант.
Инструментальное оформление
Кинетический вспомогательный: модуль #598273 (10)
Программа #6 Киндата
Источник - видим.
Длина волны - 412 нм
Отсос - отсутствие
Кюветы - кюветы на 2 мл с применением автоматического раздатчика на 6 образцов
Холостой опыт - 1 для каждой концентрации субстрата
Промежуток времени - 15 с (15 или 30 с для кинетики)
Полное время - 5 мин (5 или 10 мин для кинетики)
Кривая - наличие
Промежуток - автошкала
Наклон - увеличивающийся
Результаты - положительные (наличие наклона)
Фактор - 1
Реактивы добавляют в кюветы для холостых опытов и с образцами следующим образом.
Холостой: 0,8 мл фосфатного буфера / ДТНБ
0,8 мл буфера /субстрата
Контроль: 0,8 мл фосфатного буфера / ДТНБ/фермента
0,8 мл фосфатного буфера/субстрата
Лекарство : 0,8 мл фосфатного буфера / ДТНБ /лекарства / фермента
0,8 мл фосфатного буфера/субстрата
Холостые значения определяют для каждого опыта с целью контроля неферментивного гидролиза субстрата и эти значения автоматически вычитаются в программе Киндата, прилагаемой к кинетическому вспомогательному модулю. Эта программа, кроме того, подсчитывает степень изменения поглощения в каждой кювете.
Для определения ИК50
Концентрация субстрата 10 мМ, после разбавления в отношении 1:2 конечная концентрация 5 мМ. Концентрация ДТНБ 0,5 мМ, после разбавления конечная концентрация 0,25 мМ.

Значения ИК50 рассчитывают log-вероятностным анализом.
Результаты проведенных испытаний для отдельных соединений изобретения и для физостигмина (ссылочное соединение) представлены ниже.
Соединение - ИК50 (мкМ)
(3аS-цис) -1,2,3, За, 8,8а-гексагидро-1,3а 8 - триметилпирроло [2,3-в] индол-5-ил[2-оксо-1- (фенилметокси) -3R-пирролидинил] карбамат - 0,067
(3аS-цис) -1,2,3,3а, 8,8a- гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло [2,3-в] индол-5-ил[2-(фенилметил)-3-оксо- 4R-изоксазолидинил] карбамат полугидрат - 0,5
(3аS-цис) -1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8 -триметилпирроло [2,3-в] индол- 5- ил [2-оксо-1-(гидрокси)- 3R-пирролидинил] карбамат соль с лимонной кислотой - 2,31
Физостигмин (ссылочное соединение) - 0,034
Применимость соединений далее показана на их способности восстанавливать память с холинэргическим дефицитом в тесте на боязнь темноты, приведенном ниже.
Тест на боязнь темноты
В данном тесте мышей тестируют на способность запоминать в течение 24 ч неприятные стимулы. Мышь помещают в камеру, имеющую темное отделению, яркий нерассеянный свет движет мышь в темное отделение, в котором через металлические пластинки в полу передается электроразряд. Зверька извлекают из камеры и через 24 ч вновь тестируют на способность запоминать электроразряд.
Если мыши перед ее первоначальным помещением в камеру для испытаний ввести такое антихолинэргическое средство, как скополамин, вызывающее, как известно, ухудшение памяти, в этом случае зверек входит в темное помещение вскоре после повторного помещения в камеру спустя 24 ч. Действие скополамина блокируется активным испытуемым соединением, что проявляется в возрастании промежутка перед повторным входом темное помещение.
Действие активного соединения выражают в виде процента зверьков из группы, в которых действие скополамина блокировано, о чем судят по возрастанию промежутка времени между помещением зверька в камеру и его повторным входом в темное отделение.
Результаты данного испытания для отдельных соединений изобретения, а также для такрина (ссылочное соединение) приведены в таблице.
Эффективные количества соединений изобретения могут быть введены любым известным способом, например перорально в виде капсул или таблеток, парентерально в виде стерильных растворов или суспензий, а в некоторых случаях внутривенно в виде стерильных растворов. Конечные продукты в форме свободного основания, эффективные сами по себе, могут быть приготовлены в виде состава и введены в форме их фармацевтически приемлемых солей, образованных добавлением кислот, с целью повышения стабильности, упрощения кристаллизации, повышения растворимости и т.п.
Кислоты, пригодные для приготовления фармацевтически приемлемых солей с кислотами изобретения, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и перхлорная кислоты, а также органические кислоты, такие как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая фумаровая, 2-нафталинсульфоновая и щавелевая кислоты.
Активные соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально, например, с инертным разбавителем или пищевым носителем, или могут быть заключены в желатиновые капсулы, или могут быть прессованы в таблетки. Для целей перорального лечебного введения активные соединения изобретения могут быть смешаны с наполнителем и использованы в виде таблеток, лепешек, капсул, элексиров, суспензий, сиропов, вафель, жевательной резинки и т.п. Такие препараты должны содержать по меньшей мере 0,5% активных соединений, количества которых могут меняться в зависимости от конкретной формы, и обычно могут составлять 4-70% от массы единичной формы. Количество активного компонента в подобных композициях такого, что получают приемлемые дозировки. Рекомендуемые композиции и препараты настоящего изобретения получают таким образом, что пероральная единичная дозировочная форма содержит 1-300 мг активного соединения.
Таблетки, пилюли, капсулы, лепешки т.п. могут также содержать следующие компоненты: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь, желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; структурирующее средство, такое как альгининовая кислота, Примогель, зерновой крахмал и т.п.; смазку, такую как стеарат магния или Стеротех; улучшающее скольжение средство, такое как коллидная двуокись кремния; подслащивающее средство, такое как сахароза или сахарин, а также могут быть добавлены ароматизирующие добавки, такие как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая эссенция. Если дозировочная единичная форма представлена капсулами, капсула помимо материалов вышеперечисленного типа может содержать жидкий носитель, такой как нелетучее масло. Другие дозировочные единичные формы могут содержать и другие различные продукты, модифицирующие физическую форму единичной дозировки, например, в виде покрытия. Так, таблетки или пилюли могут быть покрыты с поверхности сахаром, шелаком или иным энтерическим кроющим средством. Сироп помимо активного компонента может содержать сахарозу в качестве подслащивающего средства и определенные консерванты, пигменты, красители и вкусовые добавки. Продукты, применяемые при приготовлении таких разнообразных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и неядовитыми в применяемых количествах.
Для целей парентерального лечебного введения активные соединения изобретения могут быть введены в раствор или суспензию. Такие препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения, но указанное количество может меняться в пределах 0,5-30% на массу раствора или суспензии. Количество активного соединения в таких композициях таково, что при этом получают приемлемые дозировки. Рекомендуемые композиции и препараты изобретения готовят таким образом, что парентеральная дозировочная единица содержит 0,5-100 мг активного соединения.
Растворы или суспензии могут, кроме того, включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль и другие синтетические растворители; противобактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиокислители, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатообразующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферные соединения, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулирования тонуса, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат может быть заключен в разовый шприц или сосуды из стекла или пластмассы для нескольких доз.
Примеры соединений настоящего изобретения включают
(3аS-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8-три-метилпирроло-[2,3-b] индол- 5- ил[2-(фенилметил)- 3-оксо-4R- изоксазолидинил]карбамат;
[4aS - (4а α, 6 β, 8aR*)-]4a,5,9,10,11,12-гексагидро 3-метоrси -П-метил-6Н -бензофуро [3а,3,2-еf][2]бензазепин-6-ил[2- (фенилметил )-3- оксо- 4R- изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α ,6 β ,8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2- оксо-1- (фенилметокси)-3R-дирролидинил]карбамат;
(3аS-цис)-1,2,3,3а,8,8а - гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол- 5-ил[2- оксо-1- (фенилметокси) -3R - пирролидинил]- карбамат,
(3аS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а - гексагидро- 1,3а,8- триметилпирроло[2,3-в] индол- 5- ил[2- оксо-1- (гидрокси) -3R - пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -[[[(1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил)окси[карбонил] амино] циклопропанкарбоновой кислоты, метиловый эфир;
(3аS-цис) -[[[(1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол-5-ил) окси]карбонил] амино]циклопропанкарбоновую кислоту,
[4aS(4a α, 6 β, 8a R*)]I-[[[ 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил]окси]карбонил] амино] циклопропанкарбоновую кислоту; [4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]I- [[[4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил]окси]карбонил] амино]циклопропанкарбоновой кислоты метиловый эфир,
(3аS-цис) -(1,2,3,3a, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил)2-(фенилметил)-3-оксо-4S-изоксазолидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(фенилметокси)- 3S-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(гидрокси)- 3S-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-(фенилэтил)-3-оксо- 4R-изоксазолидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(фенилэтокси)- 3R-пирролидинил]карбамат;
(ЗаS-цис) -1,2,3, За, 8,8а - гексагидро-1, 3а, 8- триметилпирроло[2,3, -в]индол- 5-ил[2-(фенилэтил)-3-оксо-4S-изоксазолидинил] карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(фенилэтокси)-3S-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-метил-3-оксо-4R-изоксазолидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(метокси)- 3R-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(метокси)- 3S-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α/ , 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2- оксо-1- (фенилметокси)-3R-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2- (фенилметил)-3-оксо-4R-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2- оксо-1- (гидрокси)-3R-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2- оксо-(4R)-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]-1-[[[ (4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил)- окси]карбонил] амино]циклопропанкарбоновую кислоту;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]-1-[[[ (4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил)- окси]карбонил] амино]циклопропанкарбоновой кислоты метиловый эфир;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[1-[(диэтиламино)карбонил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2- оксо-4R-изоксазолидинил]карбамат;
(3аS-цис)-1,2,3,3a, 8,8а-гедсагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-4R-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[1-[(диэтиламино)карбонил]циклопропил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[1-[(диэтиламино)карбонил]циклопропил]карбамат;
[4aS(4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-метил-3-оксо-4R-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS(4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-метил-3-оксо-4S-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS(4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(фенилэтокси)- 3S-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-метил-3-оксо-1-4S-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2- оксо-1-(метокси)-3R-пирролидилин]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2- оксо-1-(метокси)-3S-пирролидилин]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[3-оксо-4S-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[3-оксо-4S-изоксазолидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[3-оксо-4S-изоксазолидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(гидрокси)-4-метил-3-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол-5-ил[2-оксо-1-(фенилметокси) -4-метил-3-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(гидрокси)-5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(фенилметокси) -5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(гидрокси)-4-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(фенилметокси)- 4-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(гидрокси)-5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(фенилметокси) -5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(гидрокси)-4-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(фенилметокси) -4-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(гидрокси)-5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(фенилметокси) -5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(фенилметокси)-3S-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(гидрокси)-3R-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н-бензофуро[3а, 3,2-ef] [2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(гидрокси)-3S-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β/ , 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(фенилэтокси)-3R-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(гидрокси)-3S-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(фенилэтокси)-3R-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(фенилэтокси)-3S-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-(фенилэтил)-3-оксо-4S-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-(фенилэтил)-3-оксо-4R-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-(фенилметил)-3-оксо-4S-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-метил-3-оксо-4R-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS(4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-(фенилметил)-3-оксо-4S-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-(фенилэтил)-3-оксо-4R-изоксазолидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-(фенилэтил)-3-оксо-4S-изоксазолидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(фенилэтокси)-4-метил-3-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(метокси)-4-метил-3-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(метокси)-5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-оксо-1-(фенилэтокси)-5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS(4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(фенилэтокси) -5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(метокси)-5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(метокси)-4-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(метокси)-4-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(фенилэтокси) -5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(метокси)-5-метил-3-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-3-метокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-6-ил[2-оксо-1-(метокси)-3R-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(фенилэтокси)-3S-пирролидинил]карбамат;
[4aS- (4a α, 6 β, 8a R*)]- 4a, 5,9,10,11,12 - гексагидро-6-гидрокси-II-метил-6Н - бензофуро[3а, 3,2-ef][2] бензазепин-3-ил[2-оксо-1-(метокси)-3S-пирролидинил]карбамат;
(3аS-цис) -1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3- в] индол- 5- ил[2-(метил)-3-оксо-4S-изоксазолидинил]карбамат.
Нижеследующие примеры представлены с целью иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1. (3aS- цис)-1,2,3,3а,8,8а - гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло [2,3-в] индол -5-ил[2-(фенилметил)-3-оксо-4R-изоксазолидинил]карбамат, полугидрат.
В реакционную систему, полностью освобожденную от воздуха и влаги, вносят физостигмин в виде свободного основания (0,55 г) и дегазированный безводный тетрагидрофуран (ТГФ 5 мл). Смесь охлаждают до 0oC, обрабатывают трет-бутоксидом калия (0,22 г) и перемешивают 20 мин при указанной температуре. Температуру понижают до -30oC; смесь обрабатывают ледяной уксусной кислотой (0,1 мл) и карбонилдиимидазолом (0,26) и выдерживают четыре часа при -30oC. Затем добавляют раствор, приготовленный из 4-амино-2-(фенилметил)-3-изоксазолидинона (0.38 г) ТГФ (2 мл) и ледяной уксусной кислоты (0,56 мл) и перемешиваемый раствор оставляют примерно на сутки нагреваться до комнатной температуры. ТГФ удаляют в роторном испарителе, а остаток переносят в этилацетат (100 мл). Смесь последовательно промывают рассолом (2 х 50 мл), насыщенным NaHCO3 (2 х 50 мл) и рассолом (1 х 50 мл). Органические экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют до темно-янтарного масла, которое очищают препаративной ВЭЖХ (силикагель) с применением в качестве загрузочного растворителя и элюента 5% метанола в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяют и их концентрированием получают желтую пену (0,4 г) , чистую по данным ТСХ (силикагель).
Анализ для C24H28N4O4·0,5 H2O
Вычислено,%: С 64,64; Н 6,56; N 12,58;
Найдено,%: С 64,94; H 6,47; N 12,94.
Пример 2. (3аS- цис) -1,2,3,3а,8,8a - гексагидро-1,3а,8 триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил[2- оксо-1- (фенилметокси)-3R-пирролидинил]карбамат
Трехгорлую круглодонную колбу на 50 мл эвакуируют и продувают N2 для полного исключения воздуха и влаги. В колбу вносят физостигмин (0,64 г) и затем безводный ТГФ (7 мл, свежедегазированный). Раствор охлаждают до -5oC и обрабатывают трет-бутоксидом калия (0,287 г), добавляемым через трубку Гуча. Смесь приобретает ярко-желтую окраску и ее перемешивают 15 мин при указанной температуре в атмосфере N2. Температуру понижают до -30oC (баня с сухим льдом в МеОН ) и добавляют уксусную кислоту (0,13 мл) с последующим прибавлением сухого карбонилдиимидазола (0,27 г) . Раствор приобретает светло-красную с переходом в коричневую окраску и его выдерживают при указанной температуре 3,5 ч. Через канюлю прибавляют раствор (3R )- 3- амино-1-фенил-метоксипирролидин- 2- она (0,48 г) в ТГФ (2 мл) вместе с уксусной кислотой (0,7 мл). Смесь при перемешивании оставляют примерно на сутки нагреваться постепенно до комнатной температуры. Затем смесь охлаждают в бане со льдом и нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. ТГФ удаляют в роторном испарителе, а остаток растворяют в EIOAc. Смесь дважды экстрагируют рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют до янтарного масла, которое очищают препаративной ВЭЖХ (силикагель) с применением в качестве загрузочного растворителя и элюента 5% метанола в ДХМ. Соответствующие фракции объединяют их концентрированием получают 0,27 г пены, ополаскиванием которой диэтиловым эфиром и гексаном получают низкоплавкое вещество с т.пл. 55-56oC.
Анализ для C25H30N4O4:
Вычислено,%: C 66,65; Н 6,71; N 12,44;
Найдено,%: С 66,03; H 6,71; N 12,28.
Пример 3. (3аSцис)-1,2,3,3а, 8,8a - гексагидро- 1,3а,8-триметилпирроло/2,3- в/ индол-5-ил/2- оксо-1- (гидрокси)-3R-пирродилинил/-карбамат, соль с лимонной кислотой
К раствору (3аS- цис)-1,2,3,3а,8,8a - гексагидро- 1,3а,8-триметилпирроло/2,3- в/ индол-5-ил/2- оксо-1- (фенилметокси)-3R-пирродилинил/-карбамата (0,26 г) в абсолютном этаноле (6 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляют 10% палдадия на активированном угле (0,24 г). При комнатной температуре добавляют 1,4- циклогексадиен (0,9 мл) и раствор перемешивают 12 ч. Образование продукта контролируют с помощью ТСХ использованием для окрашивания 2% FeCl3 (в этаноле). Смесь фильтруют через ЦелитP и неоднократно промывают этанолом и затем дихлорметаном. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают вытеснительной колоночной хроматографией (силикагель) с применением в качестве элюента 30% метанола в ДХМ и получением твердого вещества (0,15 г) цвета загара. Продукт суспендируют в сухом диэтиловом эфире и по каплям прибавляют метанол до полного перехода продукта в раствор. Добавляют один эквивалент 0,1 М раствора лимонной кислоты в диэтиловом эфире. Осадившуюся соль отфильтровывают и сушат при пониженном давлении над толуолом, т.пл. 133 - 153oC. Полученный продукт по данным ТСХ чист.
Анализ для C24H32N4O11:
Вычислено,%: C 52,17; H 5,84; N 10,14;
Найдено,%: С 52,05; H 5,98; N 10,19.
Пример 4. /4аS- (4a α, 6 β, 8aR*)/- 4а, 5,9,10,11,12- гексагидро-3-метокси-II-метил-6H-бензофуро/3а,3,2- еf// 2/бензазепин-6-ил/2- (фенилметил)-3- оксо- 4R-изоксазолидинил/карбамат
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную трубкой Гуча, каучуковой пробкой и вводом N2, загружают галантамин (0,3 г) эвакуируют и продувают N2 с удалением всяких следов воздуха и влаги. Галантамин растворяют в безводном -дегазированном TГФ (9 мл) и обрабатывают карбонилдиимидазолом (0,2 г). Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0oC и обрабатывают ледяной уксусной кислотой (0,2 мл) с последующим прибавлением раствора 4-амино-2-фенилметил-3- изоксазолидинона (0,24 г) в TГФ (2 мл). Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0oC и нейтрализуют насыщенным водным раствором NaHCO3. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно насыщенным водным раствором NaHCO3 1 х 100 мл) и рассолом (1 х 100 мл) и сушат (Na2SO4). Смесь фильтруют и концентрируют до янтарного масла, которое очищают ВЭЖХ (силикагель) с применением в качестве загрузочного растворителя и элюента 5% МеОН в ДХМ. Соответствующие фракции объединяют и их концентрированием получают твердое вещество цвета загара. Полученный продукт по данным TCX чист, а масс-спектр (химическая ионизация MH+ 506) соответствует заглавному соединению.
Пример 5. /4аS-(4а α, 6 β, 8aR*) /-4а,5,9,10,11,12- гексагидро-3- метокси-II-метил-6Н-бензофуро/3а, 3,2-ef// 2/ бензазепин-6-ил/2- оксо-1- (фенилметокси)-3R-пирролидинил/карбамат
Трехгорлую круглодонную колбу, снабженную трубкой Гуча, каучуковой пробкой и вводом N2, эвакуируют и продувают азотом с удалением всяких следов воздуха и влаги. В колбу загружают галантамин (0,39 г) и безводный дегазированный ТГФ (11 мл). После охлаждения в бане со льдом до 0oC через трубку Гуча добавляют карбонилдиимидазол (0,26 г) и смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают до 0oC и обрабатывают ледяной уксусной кислотой (0,1 мл) с последующим прибавлением раствора (3R)- 3-амино-1- фенилметоксипирролидин-2- она (0,33 г) в ТГФ (4 мл). Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре в атмосфере N2. Затем смесь охлаждают до 0oC и добавляют насыщенный водный раствор (NaHCO3) до pH 7-8. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а к остатку добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 х 100 мл) и рассолом (1 х 100 мл) и сушат (Na2SO4). Фильтрованием и удалением растворителя получают янтарное масло, которое очищают ВЭЖХ (силикагель) с применением в качестве загрузочного растворителя и элюента 5% метанола в ДХМ. Соответствующие фракции объединяют и их концентрированием получают 400 мг светло-желтой гигроскопической пены. По данным TCX полученный продукт чист, а масс-спектр (химическая ионизация MH+ 520) соответствует заглавному соединению.
Анализ для C29H33N3O6:
Вычислено,%: C 67,04; H 6,04; N 8,09;
Найдено,%: С 66,46; H 6,41; N 8,40.
Готовые препаративные формы таблеток, содержащих активный ингредиент
Композиция 1 таблетки, содержащей 1 мг (3аS-цис)- 1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил[2-оксо-1-(фенилметокси)-3R-пирролидинил]карбамата, г:
(3аS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил[2-оксо-1-(фенилметокси)-3R-пирролидинил]карбамат - 0.001
Фосфат кальция - 0.032
Лактоза - 0.005
Пшеничный крахмал - 0.0056
Микрокристаллическая целлюлоза - 0.015
Тальк - 0.0007
Стеарат магния - 0.0007
Композиция 1 таблетки, содержащей 5 мг (3аS-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил [2-оксо-1-(фенилметокси)-3R-пирролидинил]карбамата, г:
(3аS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил [2-оксо-1-(фенилметокси)-3R-пирролидинил]карбамат: - 0.005
Фосфат кальция - 0.024
Лактоза - 0.004
Пшеничный крахмал - 0.004
Микрокристаллическая целлюлоза - 0.04
Тальк - 0.002
Стеарат магния - 0.001
Композиция 1 таблетки, содержащей 10 мг (3аS-цис)-1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1, 3а, 8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил [2-оксо-1 -(фенилметокси)-3R-пирролидинил]карбамата, г:
(3аS-цис)-1,2,3,3a,8,8а-гексагидро-1, 3а, 8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил [2-оксо-1 -(фенилметокси)-3R-пирролидинил]карбамат: - 0.010
Лактоза - 0.040
Пшеничный крахмал - 0.0234
Микрокристаллическая целлюлоза - 0.0374
Тальк - 0.0036
Стеарат магния - 0.0012
Желатин - 0.0044
Дополнительные примеры готовых препаративных форм могут включать таблетки, приготовленные в соответствии с приведенными выше примерами, но в этих таблетках в качестве активного вещества берется полугидрат (3аS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил [2-(фенилметил )-3-оксо-4R-изоксазолидинил] карбамата или какое-либо другое соединение данного изобретения.
Все таблетки приготавливаются в соответствии с обычными приемами таблетирования.
Формула изобретения: 1. Производные карбаминовой кислоты общей формулы I

где R1 группа общей формулы

или группа общей формулы

где R4 фенил(низший)алкил;
R5 фенил(низший)алкил или атом водорода;
R6 атом водорода;
R2 группа общей формулы

или группу общей формулы

где X атом водорода;
R7, R8, R9, R10 и R11 каждый низший алкил,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение по п. 1, где R4 фенил(низший)алкил, R5 - водород или фенил(низший)алкил, R6 водород, R7, R8, R9, R10 и R11 низший алкил и X водород.
3. Соединение по п. 2, где R2 группа

где R7, R8 и R9 метил;
X водород;
R4 бензил;
R5 водород или бензил;
R6 водород.
4. Соединение по п. 1, которое представляет (3as-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло [2,3-b]-индол-5-ил[2-оксо-1-(фенилметокси)-3R-пирролидинил] или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
5. Соединение по п. 1, которое представляет (3as-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло [2,3-b] -индол-5-ил[2-(фенилметил)-3-оксо-4R-изоксазолидинил] или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
6. Соединение по п. 1, которое представляет (3as-цис-1,2,3,3а,8,8а -гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-b]-индол-5-ил [2-оксо-1-(гидрокси)-3R-пирролидинил] или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
7. Соединение по п. 1, проявляющее активность ингибирования ацетилхолинэстеразы.
8. Фармацевтическая композиция для лечения дисфункций памяти, включающая активный агент и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит эффективное количество соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
9. Способ получения соединения общей формулы I по п. 1, где R1 имеет указанные значения и R2 группа общей формулы

где X, R7, R8 и R9 имеют указанные значения,
и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы VIII

где X, R7, R8 и R9 имеют указанные значения,
гидролизуют с последующим добавлением к реакционной смеси карбонилдиимидазола и соединения общей формулы IX
R1NH2,
где R1 имеет указанные значения, при условии, что R5 является отличным от атома водорода,
и при желании получающееся соединение общей формулы I, где R1 - группа общей формулы

где R5 фенил(низший)алкил,
подвергают взаимодействию с 1,4-циклогексадиеном в присутствии палладия на угле с образованием соединения общей формулы I, где R1 указанная выше группа и R5 атом водорода, и при желании полученные соединения превращают в соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
10. Способ получения соединения общей формулы I по п. 1, где R1 имеет указанные значения, R2 группа общей формулы

где R10 и R11 имеют указанные значения,
и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы XI

где R10 и R11 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с карбонилдиимидазолом с последующим добавлением к реакционной смеси соединения общей формулы IX
R1NH2,
где R1 имеет указанные значения, при условии, что R5 является отличным от атома водорода,
и при желании получающееся соединение общей формулы I, где R1 - группа общей формулы

где R5 фенил(низший)алкил,
подвергают взаимодействию с 1,4-циклогексадиеном в присутствии палладия на угле с образованием соединения общей формулы I, где R1 указанная выше группа и R5 атом водорода, и при желании полученные соединения превращают в соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.