Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОИНДОЛОНА ИЛИ ИХ СОЛИ С КИСЛОТАМИ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕНИНЕНИЙ ДЛЯ СИНТЕЗА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ - ПЕРГИДРОИЗОИНДОЛОНОВ
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОИНДОЛОНА ИЛИ ИХ СОЛИ С КИСЛОТАМИ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕНИНЕНИЙ ДЛЯ СИНТЕЗА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ - ПЕРГИДРОИЗОИНДОЛОНОВ

ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОИНДОЛОНА ИЛИ ИХ СОЛИ С КИСЛОТАМИ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕНИНЕНИЙ ДЛЯ СИНТЕЗА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ - ПЕРГИДРОИЗОИНДОЛОНОВ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве промежуточных соединений для синтеза биологически активных соединений - пергидроизоиндолонов. Сущность изобретения: Продукты: производные изоиндолона ф-лы (I), где R обозначают атомы водорода или образуют вместе связь, R' обозначает атом водорода, аллил или радикал ф-лы - C /Ra//Rb//Rc/, где Ra и Rb обозначают водород или фенил, возможно замещенный галогеном, алкилом, алкилокси- или нитрогруппой, Rc имеет значения Ra и Rb, или означает алкил или алкилоксиалкил, причем, по меньшей мере, один из Ra, Rb и Rc означает фенил, замещенный или незамещенный, радикалы R'' являются одинаковыми и представляют собой фенильные радикалы, в форме /3aR, 7aR/ или в виде смеси форм /3aRS, 7aRS/ или их соли с кислотами. Реагент 1 Соединение ф-лы R'-N(CH2R'')CH2Si(R')3. Реагент 2, производное циклогексенона ф-лы (II), где R, R' и R'' имеют вышеуказанные значения. Условия реакции: в присутствии каталитического количества кислоты в органическом растворителе. 3 табл.

соединение 1 - соединение 2
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2104269
Класс(ы) патента: C07D209/44, A61K31/40, C07M7:00
Номер заявки: 92004482/04
Дата подачи заявки: 01.12.1992
Дата публикации: 10.02.1998
Заявитель(и): Рон-Пуленк Санте (FR)
Автор(ы): Мари-Кристин Дюбрек[FR]; Клод Мутоннье[FR]; Жан-Франсуа Пейронель[FR]; Мишель Табар[FR]; Алан Трюшон[FR]
Патентообладатель(и): Рон-Пуленк Санте (FR)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым производным изоиндолона общей формулы:

в которой радикалы R обозначают атомы водорода или вместе образуют одну связь; радикал R' обозначает атом водорода или легко удаляемый и радикалы R'' идентичные, обозначают фенильные радикалы, которые могут быть замещены атомом галогена или метильным радикалом в орто- или мета-положении, так же как и их солей.
В патенте США 4042707 были описаны производные изоиндола общей формулы:

используемые в фармацевтической области.
Производные изоиндолона согласно настоящему изобретению особенно интересны как промежуточные продукты для получения продуктов, антагонистов вещества P.
В общей формуле (I), когда R' обозначает легко удаляемую группу, этот радикал предпочтительно может быть легко аллильным радикалом или радикалом, выбираемым среди групп структуры:

в которой Ra и Rb представляют собой атомы водорода или фенильные радикалы, в известных случаях замещенные (атомом галогена, алкильным, алкилокси- или нитро-радикалом), и Rc имеет такое же значение, как и Ra и Rb, или обозначает алкильный или алкилоксиалкильный радикал, причем по крайней мере один из Ra, Rb и Rc представляет собой замещенный или незамещенный фенильный радикал.
Когда радикалы, определенные символом R'', имеют в качестве заместителя галоген, то он предпочтительно выбирается из фтора или хлора. Более того, имеется в виду, что вышеуказанные алкильные радикалы или те, которые указаны далее, являются линейными или разветвленными и содержат, за исключением специального указания, 1-4 атома углерода.
Продукты общей формулы (I) имеют стереоизомерные формы, имея в виду, что производные изондолона формы цис (3aR, 7aR) в чистом состоянии, или в виде смеси форм цис (3aRS., 7aRS.), входят в рамки настоящего изобретения.
Согласно изобретению, производные изоиндолона общей формулы (I) могут быть получены реакцией циклоприсоединения путем воздействия силилированного производного общей формулы:

в которой R' обозначает вышеуказанный, легко отщепляемый радикал, (R')3 обозначает алкильные радикалы или алкильные и фенильные радикалы и R'' обозначает алкилокси-, циано- или фенилтиорадикал,
на производное циклогексанона общей формулы:

в которой R и R'' имеют вышеуказанное значение, в известных случаях, с последующим удалением радикала R', который легко удаляется, когда хотят получить изоиндолон общей формулы (I), для которой R' обозначает атом водорода.
Реакция циклоприсоединения осуществляется в присутствии каталитического количества кислоты в органическом растворителе, таком, как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в ароматическом углеводороде, в нитриле (ацетонитрил) или в простом эфире, при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.
Используемые кислоты предпочтительно выбираются среди трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, метансульфокислоты или кислот, цитированных в нижеприведенных ссылках для получения силилированных производных общей формулы (II).
Удаление легко удаляемого радикала R', когда хотят получить изоиндолон, в котором R' обозначает водород, осуществляется любым известным способом, при котором на затрагивается остальная часть молекулы.
Особенно, когда R обозначает атом водорода, и когда R' другой, чем аллильный радикал, группа R' может быть удалена каталитическим гидрированием в присутствии палладия. Обычно реакция осуществляется в кислой среде, в растворителе, таком, как спирт (метанол, этанол), в воде или непосредственно в уксусной кислоте или муравьиной кислоте, при температуре 20-60oC.
Когда R' обозначает бензгидрильный или трифенилметильный радикал, удаление может быть осуществлено путем обработки в кислой среде, работая при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, в спирте, в эфире, в воде или непосредственно в уксусной кислоте, муравьиной кислоте или трифторуксусной кислоте. Группа R' также может быть удалена путем обработки винилхлорформиатом, I-хлор-этилхлорформиатом или фенилхлорформиатом, с получением промежуточного продукта общей формулы:

в которой R и R'' имеют вышеуказанное значение, и Rd представляет собой винильный, I-хлор-этильный или фенильный радикал; с последующим удалением радикала Rd кислотной обработкой.
Обработка хлорформиатом осуществляется в органическом растворителе, таком, как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ); простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан); или кетон (например, ацетон); или их смеси при температуре от 20oC до температуры кипения реакционной смеси. Удаление радикала Rd осуществляется путем обработки кислой средой, например, трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, метансульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, соляной кислотой или бромоводородной кислотой, в растворителе, таком, как спирт, простой эфир, сложный эфир, нитрил, смесь этих растворителей или воде, при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. В условиях удаления радикалов R', указанных выше, производное изоиндолона общей формулы (I) получают в виде соли используемой кислоты. Продукт может быть выделен из его соли обычными способами.
Силилирование производное общей формулы (II) может быть получено способами, описанными в:
Y.Terao и сотр., Chem. Pharm.Bull. 33 2762 (1985);
A.Hosomi и сотр., Left, 1117 (1984);
A. Padwa и сотр., Chem. Ber. 119, 813 (1986) или
Tetrahedron, 41, 3529 (1985).
Производное циклогексенона общей формулы (III) может быть получено способами, описанными ниже в примерах.
Согласно изобретению, производные изоиндолона общей формулы (I) могут быть получены воздействием оксазолидинона общей формулы:

в которой R' обозначает легко удаляемую группу, такую как указанная выше, на циклогексенон общей формулы (III), с последующим, если желательно, удалением легко удаляемого радикала R', когда хотят получить производное изоиндолона, в котором R' представляет собой атом водорода.
Реакция осуществляется путем нагревания при температуре от 80oC до температуры кипения реакционной среды, в растворителе, таком, как ароматический углеводород (например, толуол или ксилол), простой эфир (диоксан, глимы) или галогенсодержащий растворитель (например, трихлорэтан, хлорбензол).
В желательном случае, удаление радикала R' осуществляется как описано выше.
Оксазолидиноны общей формулы (V) могут быть получены согласно или по аналогии со способом, описанным M.Foucla и сотр., Bull. Soc. Chim. Fr. 579 (1988).
Согласно изобретению, производные изоиндолона общей формулы (I), в которых R обозначает атом водорода, а R' имеет вышеуказанное значение, за исключением трифенилметильного радикала, могут быть получены по реакции Манниха из производного общей формулы:

в которой R' и R'' имеют вышеуказанное значение.
Реакция проводится в кислой среде, в присутствии формальдегида, при температуре от 20oC до температуры кипения реакционной среды, в растворителе, таком, как спирт (например, метанол, этанол, изопропанол, полиэтиленгликоль) или простой эфир (например, диоксан, тетрагидрофуран, глим).
Работают предпочтительно в присутствии неорганической или органической кислоты, как серная, соляная, метансульфоновая или п-толуолсульфоновая кислота.
Когда R' другой, чем атом водорода, амино-производное общей формулы (VI) может быть получено из производного, для которого R' представляет собой атом водорода, любым известным способом для введения защитного для амино-группы радикала, который не затрагивает остальную часть молекулы.
Когда R' обозначает бензильный или замещенный бензильный радикал, то предпочтительно получать амид общей формулы:

в которой Re обозначает фенильный или замещенный фенильный радикал,
путем воздействия соответствующего хлорангидрида кислоты на амин общей формулы (VI), в которой R' обозначает атом водорода, затем восстановления полученного амида литийалюминийгидридом в безводной среде.
Получение амида осуществляется, например, в присутствии азотистого основания, как триэтиламин, в безводном органическом растворителе (например, дихлорметан), при температуре от - 20o до 40oC.
Восстановление осуществляется в органическом растворителе, таком, как простой эфир (например, тетрагидрофуран), при температуре от 0o C до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.
Амин общей формулы (VI), в которой R' обозначает атом водорода, может быть получен из циклогексенона общей формулы (III) как описано ниже в примерах.
Согласно изобретению, производные изоиндолона общей формулы (I), в которой R и R' обозначают атомы водорода, также могут быть получены каталитическим гидрированием 2-формил-3-нитрометил-циклогексанона общей формулы:

в которой R'' имеет вышеуказанное значение.
Реакция осуществляется в кислой среде, в присутствии палладия. Предпочтительно оперировать под давлением, в уксусной кислоте, при температуре 20-80oC.
2-формил-3-нитрометил-циклогексанон формулы (VIII) может быть получен из 4,4-дефенил-циклогексанона, как описано ниже в примерах.
Согласно изобретению, когда хотят получить продукт общей формулы (I) формы (3aR, 7aR), разделение осуществляют известными способами. Например, разделение изомеров производного изоиндолона общей формулы (I), в котором R' обозначает атом водорода, может быть осуществлено путем преобразования соли с помощью оптически активной кислоты [а именно L/+/- или D/-/- миндальной кислоты или L/+/- или S/-/- дибензоилвинной кислоты], затем разделением изомеров путем кристаллизации. Искомый изомер выделяют из его соли путем обработки в основной среде.
Новые продукты общей формулы (I), также как их соли пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения производных изоиндолона, которые являются антагонистами веществу P и отвечают общей формуле:

в которой:
- радикалы R являются одинаковыми и обозначают атомы водорода или вместе образуют связь,
- радикалы R'' имеют вышеуказанное значение,
- символ X обозначает атом кислорода, серы или N-R3 - радикал, в котором R3 обозначает атом водорода, алкильный радикал с 1-12 C-атомами, в известных случаях замещенный [одним или несколькими карбоксильными, диалкиламино-, ациламино-, карбамоильными, алкилкарбамоильными, диалкилкарбамоильными, алкилоксикарбонильными радикалами, причем алкильные части этих радикалов могут нести диалкиламино- или фенильный заместитель, или фенильными радикалами; фенильными радикалами, замещенными (галогеном, алкилом, алкилокси, или диалкиламино радикалом) нафтильными, тиенильными, фурильными, пиридильными или имидазолильными радикалами] или диалкиламино-радикал;
- символ R1 обозначает фенильный радикал, в известных случаях замещенный одним или несколькими атомами галогена или гидроксильными радикалами, алкильными радикалами, которые в известных случаях могут быть замещены /атомами галогена или амино-, алкиламино- или диалкиламино-радикалами/, алкилокси- или алкилтио-радикалами, которые в известных случаях могут быть замещены (гидроксильными или диалкиламино-радикалами, алкильные части которых могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны), 5-6- членный гетероцикл, который может содержать другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы или азота, в известных случаях замещенный алкильным радикалом), или фенильный радикал, замещенный амино-, алкиламино-, диалкиламино-радикалами, алкильные части которых могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, указанный выше, или обозначает циклогексадиенильный, нафтильный или моно- или поли- гетероциклический радикал, возможно насыщенный, содержащий 5-9 C-атомов и один или несколько гетероатомов, выбираемых из кислорода, азота или серы, и
- символ R2 обозначает атом водорода или галогена или гидроксильный, алкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный, диалкиламиноалкильный, алкилокси-, алкилтио-, ацилокси-, карбокси-, алкилоксикарбонильный, диалкиламиноалкилоксикарбонильный, бензилоксикарбонильный, амино-, ациламино- или алкилоксикарбониламино-радикал.
В общей формуле (IX) алкильные или ацильные радикалы содержат 1-4 C-атома в линейной или разветвленной цепи, когда R1 или R2 содержат атом галогена, то этот последний выбирается среди хлора, брома, фтора или иода, когда R1 обозначает моно- или полигетероциклический радикал, насыщенный или нет, в качестве примера он может быть выбран из тиенила, фурила, пиридила, дитиинила, индолила, изоиндолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, имидазолила, пирролила, триазолила, тиадиазолила, хинолила, изохинолила или нафтиридинила.
Производные изоиндолила общей формулы (IX) могут быть получены путем воздействия кислоты общей формулы:
или реакционноспособного производного этой кислоты, в которой R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, на производное изоиндола общей формулы (I), в которой R' обозначает атом водорода, а R'' имеет вышеуказанное значение, с последующим превращением, если желательно, полученного амида в тиоамид или в амидин, в котором X обозначает радикал N-R3, причем R3 имеет вышеуказанное значение. Следует иметь в виду, что амино-, алкиламино - или карбокси-радикалы, содержащиеся в R1 и/или R2, предпочтительно предварительно защищаются. Защита осуществляется с помощью любой совместной группы, введение и удаление которой не затрагивает остальной части молекулы.
Например:
- амино- или алкиламино-группы могут быть защищены метоксикарбонильным, этоксикарбонильным, трет.-бутоксикарбонильным, аллилоксикарбонильным, винилоксикарбонильным, трихлорэтоксикарбонильным, трихлорацетильным, трифторацетильным, хлорацетильным, трифенилметильным, бензгидрильным, бензильным, аллильным, формильным, ацетильным, бензилоксикарбонильным радикалами или их замещенными производными.
- кислотные группы могут быть защищены метильным, этильным, трет.-бутильным, бензильным, замещенным бензильным или бензгидрильным радикалами.
Более того, когда R2 обозначает гидроксильный радикал, то он предпочтительно предварительно защищается. Защита осуществляется, например, ацетокси-, триалкилсилильным, бензильным радикалом или в форме карбоната.
Когда осуществляют конденсацию продукта общей формулы (II) в его кислотной форме [в которой в желательном случае амино-, алкиламинокарбокси- и/или гидроксильные заместители предварительно защищены] , то работают обычно в присутствии агента конденсации, такого, как карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид), N, N' - карбонилдиимидазол или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидро- хинолин, в органическом растворителе, таком, как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), сложный эфир (например, этилацетат), амид (например, диметилацетамид, диметилформамид), нитрил (например, ацетонитрил), кетон (например, ацетон), или в ароматическом углеводороде, как, например, толуол, при температуре от -20 до 40oC, затем в желательном случае полученный продукт превращают в тиоамид или амидин: и в желательном случае защитные радикалы удаляют.
Когда осуществляют конденсацию реакционноспособного производного кислоты общей формулы (II), то предпочтительно работают с помощью хлорангидрида, ангидрида, смешанного ангидрида кислоты или реакционноспособного сложного эфира, в котором сложноэфирный остаток представляет собой сукцинимидо-, 1-бензотриазолильный, 4-нитро-фенильный, 2,4-динитрофенильный, пентахлорфенильный или фталимидо-радикал. Реакция осуществляется обычно при температуре от -40 до +40oC, в хлорированном растворителе, простом эфире, амиде, кетоне, или смеси этих растворителей, в присутствии акцептора кислоты, как азотистое органическое основание, эпоксид или карбодиимид, или в водно-органической среде в присутствии щелочного агента конденсации, затем в желательном случае полученный амид превращают в тиоамид и/или амидин, такой, как указано выше.
Превращение амида общей формулы (IX) в тиоамид осуществляется любым способом тионирования, который не затрагивает остальной части молекулы.
В частности, осуществляют взаимодействие с реактивом Лавессона [бис-2,4-/4-метокси-фенил/-2,4-дитиоксо-1,3,2,4- -дитиадифосфетан/ или с пентасульфидом фосфора, в органическом растворителе, таком, как простой эфир (например, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан), ароматический углеводород (например, толуол), при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной среды.
Превращение амида общей формулы (IX) в амидин, где X обозначает радикал N-R3, осуществляется либо непосредственно, либо с помощью соответствующего тиоамида, получая производное изоиндолия общей формулы:

в которой R, R'', R1 и R2 имеют вышеуказанное значение и либо Y обозначает атом хлора, метокси или этокси-радикал и Z обозначает хлорид-ион, тетрафторборат-, фторсульфонат-, трифторметилсульфонат-, метилсульфат- или этилсульфат-ион, либо V обозначает атом хлора или метилтио-, этилтио-, бензилтио- или алкилоксикарбонилметилтио-радикал и Z имеет вышеуказанное значение или обозначает иодид- или бромид-ион, затем воздействуя амином общей формулы:
R3- NH2 (XII),
в которой R3 имеет вышеуказанное значение.
Получение производного изоиндолия общей формулы (XI), в которой Y обозначает атом хлора или метокси- или этокси-радикал, осуществляется путем воздействия реактива, такого, как фосген, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид, трихлорметилхлорформиат, триэтил- /или триметил-/-оксоний-тетрафторборат, метил- /или этил/ - трифлат, метил- /или этил-/-фторсульфонат или метил-/или этил/-сульфат. Получение изоиндолиевого производного общей формулы (XI), в которой Y обозначает атом хлора, тиометильный или тиоэтильный радикал, бензилтио-радикал или алкилоксикарбонилметилтио-радикал, осуществляется из производного изоиндолона общей формулы (IX), в которой X обозначает атом серы, путем воздействия реактива, такого, как указанный выше, или путем воздействия метил-, бензил- или этил-бромида или иодида. Реакция проводится в хлорированном растворителе (например, дихлорметан, дихлорэтан) или в ароматическом углеводороде (например, толуол), при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Когда исходят из тиоамида общей формулы (IX), то также можно использовать растворители, такие, как простые эфиры, кетоны, сложные эфиры или нитрилы. Воздействие амина общей формулы (XII) на производное общей формулы (XI) осуществляется в безводном органическом растворителе, таком, как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в смеси спирта с хлорированным растворителем, в простом эфире (например, тетрагидрофуран), в сложном эфире, (например, в этилацетате), в ароматическом растворителе (например, толуол) или в их смеси, при температуре от -20oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.
Нет необходимости выделять изоиндолиевое производное общей формулы (XI) для осуществления этой реакции.
Кислоты общей формулы (X) могут быть получены согласно способам, описанным ниже в примерах, или по аналогии с этими способами.
Новые производные изоиндолона общей формулы (I), также как производные общей формулы (IX) могут быть очищены, в желательном случае, физическими методами, такими, как кристаллизация или хроматография. В случае необходимости, новые производные согласно изобретению могут быть превращены в соли присоединения кислот. В качестве примеров могут быть названы соли, образованные с неорганическими кислотами (хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, тетрафторбораты, фторсульфонаты) или с органическими кислотами (сукцинаты, фумараты, тартраты, ацетаты, пропионаты, малеаты, цитраты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты, трифторметилсульфонаты, метилсульфаты, этилсульфаты, изэтионаты, или с производными замещения этих соединений).
Производные изоиндолона общей формулы (IX) проявляют антагонизм к веществу P и поэтому могут найти применение в областях анальгезии, воспаления, астмы, аллергий, при лечении заболеваний центральной нервной системы, иммунной системы, в качестве антиспазматических средств, а также при стимуляции слезных выделений. Их эффективность проявляется в дозах 5-2000 nM в способе, описанном C.M.Lee и сотр., Mol.Pharmacol., 23, 563-569 (1983).
Особый интерес представляют продукты общей формулы (I), в которой радикалы R представляют собой атомы водорода или образуют вместе связь; символ R' обозначает атом водорода или бензильный радикал и символы R'' обозначают фенильные радикалы, в известных случаях замещенные в орто- или мета-положении атомами фтора или хлора, или метильным радикалом.
Следующие примеры, данные в качестве не ограничивающих объема охраны изобретения, иллюстрируют настоящее изобретение.
В нижеследующих примерах подразумевают, что, за исключением специального указания, спектры ПМР снимаются при 250 МГц в диметилсульфоксиде, химсдвиги выражены в ppm.
Пример 1. К раствору 155 г 4,4-дифенил-2-циклогексен-1-она и 202 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина в 1000 см3 безводного дихлорметана, добавляют 5 капель трифторуксусной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Добавляют 50 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина и 3 капли трифторуксусной кислоты и перемешивают еще 45 мин при кипении с обратным холодильником перед добавлением снова 25 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина и 3-х капель трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течении 45 мин, затем обрабатывают 50 г карбоната калия, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 200 см3 диизопропилового эфира и раствор охлаждают при 0oC в течение 1 ч. Кристаллы отсасывают, промывают 2 раза 15 см3 диизопропилового эфира и высушивают с получением 193 г 2-бензил-7,7-дифенил-1-пергидроизоиндолона формы (3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 132oC.
Пример 2. К 15 г 10%-ного палладия-на-угле добавляют 150 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона формы (3aRS, 7aRS), 1500 см3 метанола и 450 см3 1н. соляной кислоты; реакционную смесь гидрируют, при перемешивании, при комнатной температуре и под атмосферным давлением. Спустя 5 ч протекания реакции абсорбируется теоретический объем водорода; реакционную смесь отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток кристаллизируют из 200 см3 этанола; полученные кристаллы отсасывают, промывают 50 см3 этанола и высушивают. Получают 110 г (3aRS, 7aRS)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата, плавящегося при 270oC с разложением.
ПМР-спектр:
2,03/мультиплет, 1Н, 1Н от H в 5 или 6/; 2,3 /мультиплет, 1Н, 1Н от - H в 5 или 6/, 2,48 /двойной дуплет, частично замаскированный, 1Н от -CH2- в 1/, 2,69 /двойной дуплет, 1Н, 1Н от -CH2- в 1/, 2,8 /мультиплет, 2Н, -CH2- в 6 или 5/, 3,34 /двойной дуплет, 1Н, в 3а/, 3,82 /двойной дуплет, 1Н, 1Н от -CH2- в 3/, 3,95 /мультиплет, 1Н, в 7а/, 7,15-7,65 /мультиплет, 10Н, ароматические/, 9,43 /массив, 2Н, -NH2-Cl/.
ИК-спектр (KBr), характеристические полосы в см-1: 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1445, 1470, 775, 750, 705.
Пример 3. К раствору 193 г (3aRS, 7aRS) -2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона в 1225 см3 1,2-дихлорэтана, охлажденному до +5oC, в течение 10 мин прикапывают 56 см3 винилхлорформиата. После перемешивания в течение 30 мин при 10-20oC реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа, затем 1кПа). Полученную кристаллическую массу взбивают с 200 см3 холодного диизопропилового эфира. Полученные кристаллы отсасывают, промывают 2 раза 100 см3 диизопропилового эфира и высушивают. Получают 177 г (3aRS, 7aRS) -7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона обрабатывают 1000 см3 5,7 pH раствора хлороводорода в безводном диоксане в течение 30 мин при 20oC. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают 500 см3 этанола и реакционную смесь перемешивают при 60oC в течение 30 мин, затем охлаждают до +5oC. Полученные кристаллы отсасывают, промывают 50 см3 этанола и высушивают. Получают 130 г (3aRS, 7aRS) -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-хлоргидрата, плавящегося при 270oC с разложением.
Пример 4. Смесь 3,4 г 2-бензил-7,7-дифенил-2,3,3а,4,7,7а - гексагидро-1Н-4-изоиндолона и 0,92 см3 винилхлорформиата в 80 см3 1,2-дихлорэтана кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 20 см3 диэтилового эфира. Получают 2,6 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-2,3,3а,4,7,7а- гексагидро-1Н-4-изоиндолона, плавящегося при 162oC.
2,6 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-2,3,3а,4,7,7а гексагидро-1Н-4-изоиндолона перемешивают в 30 см3 3н соляно-кислого диоксана при комнатной температуре в течение 30 мин, смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают 50 см3 этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, смесь и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 20 см3 диэтилового эфира, полученные кристаллы отсасывают и высушивают. Получают 2 г 7,7-дифенил-2,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-1Н-4-изоиндолона, плавящегося при температуре выше 260oC.
(3aRS, 7aRS)-2-Бензил-7,7-дифенил-2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-4-изоиндолон может быть получен следующим образом:
К раствору 7,7 г 4,4-дифенил-2,5-циклогексадиен-1-она и 11 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 80 см3 безводного дихлорметана, добавляют 2 капли трифторуксусной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Добавляют дополнительные 5см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина, также как 2 капли трифторуксусной кислоты и реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 3 г карбоната калия, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 15 см3 диизопропилового эфира. Полученные кристаллы отсасывают, промывают 5 см3 диизопропилового эфира (2 раза) и высушивают; получают 4,4 г (3aRS, 7aRS) -2-бензил-7,7-дифенил-2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-4-изоиндолона, плавящегося при 132oC.
Пример 5. К раствору 90,3 г 4,4-бис-/3-фтор-фенил/-циклогексенона и 123 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 1000 см3 безводного дихлорметана добавляют 3 см3 трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 2 ч, позволяя температуре снизиться до 25oC, перемешивают спустя еще 15 мин после добавления 60 г карбоната калия. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), кристаллический остаток взбалтывают с диизопропиловым эфиром, отсасывают, промывают и перекристаллизовывают из 300 см3 циклогексана. Кристаллы отсасывают, промывают 2 раза 15 см3 циклогексана и высушивают с получением 92 г (3aRS, 7aRS)-2-бензил-7,7-бис-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона в форме кристаллов белого цвета. Тпл.=124oC.
К раствору 144,5 г бис-(3-фтор-фенил)-ацетальдегида в 500 см3 диэтилового эфира добавляют 50,4 см3 бутенона, затем, после охлаждения до 0oC, прикапывают раствор 13,9 г гидрата окиси калия в 89 см3 этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0oC, затем 16 ч при 25oC, разбавляют 300 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 500 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют (2 раза) на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр колонн 8,5 см, высота 34 см), элюруя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (90/10). Получают 90,3 г 4,4-бис-(3-фтор-фенил)-циклогексанона, в форме кристаллов белого цвета, Тпл. 95oC.
Раствор 156,7 г 1,1-бис-(3-фтор-фенил)-2-метокси-этанола [получен взаимодействием (3-фтор-фенил)-магнийбромида с метил-2-метоксиацетатом в ТГФ] в 160 см3 муравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают и выливают в смесь 800 см3 насыщенного раствора карбоната натрия и 500 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 500 см3 воды и 500 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем высушивают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 144,5 г бис-(3-фтор-фенил)-ацетальдегида в виде масла желтого цвета.
Пример 6. Раствор 92,2 г (3aRS, 7aRS) -2-бензил-7,7-бис-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона в 860 см3 1,2-дихлорэтана обрабатывают 26,3 см3 винилхлорформиата и кипятят 3 ч с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют (два раза) на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм, колонны диаметром 8 см и высотой 35 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (75/25). Полученный продукт в виде воздушной массы кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 50,3 г (3aRS, 7aRS) -7,7-бис-(3-фтор-фенил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизлиндолона. Тпл.=152oC.
64,5 (3aRS, 7aRS)-7,7-бис-(3-фтор-фенил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона обрабатывают 330 см3 6Н раствора хлороводорода в диоксане в течение 30 мин при 25oC. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают 500 см3 этанола. Раствор нагревают при 60oC в течение 6 ч и перемешивают 16 ч при 25oC, затем концентрируют наполовину при пониженном давлении (2,7 кПа) и образовавшиеся кристаллы отсасывают и промывают диизопропиловым эфиром, затем высушивают. Получают 48,7 г хлоргидрата 7,7-бис-(3-фтор-фенил)-4-пергидроизоиндолона. Тпл.=264oC.
Пример 7. К раствору 4,3 г 4,4-бис-(2-фтор-фенил)-циклогексенона и 5,8 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 30 см3 безводного дихлорметана добавляют 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 16 ч после опускания температуры до 25oC. Добавляют 2,5 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина и 3 капли трифторуксусной кислоты и перемешивают 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь обрабатывают 3 г карбоната калия и перемешивают 15 мин. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 32 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (85/15) и собирая фракции по 20 см3. Фракции 13-22 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,28 г (3aRS, 7aRS)-2-бензил-7,7-бис-(-2-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона. Тпл. 138oC.
4,4-Бис-(2-фтор-фенил)-циклогексенон может быть получен следующим образом:
К раствору 30,8 г бис-(2-фторфенил)-ацетальдегида в 135 см3 1,2-диметоксиэтана добавляют 26,9 г карбоната калия, затем прикапывают, после охлаждения до -50oC, 19,9 см3 бутенона. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при -50oC, затем 6 ч при 25oC, разбавляют 250 см3 этилацетата и 200 см3 воды. Органическую фазу промывают 3 раза 200 см3 воды, затем 200 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 5,5 см, высота 50 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (90/10). Получают 9 г 2,2-бис-(2-фтор-фенил)-5-оксо-гексаналя в виде масла желтого цвета. Раствор 6,65 г этого соединения в 100 см3 толуола, содержащий 1,5 г п-толуолсульфокислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 3-х ч, промывают 2 раза 100 см3 воды, затем 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 30 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогесана с этилацетатом (90/10) и собирая фракции по 15 см3. Фракции 21-26 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,83 г 4,4-бис-(2-фтор-фенил)-циклогексанона в форме масла желтого цвета.
ПМР-спектр (DMCO-d6): 2,6 (мультиплет, 2Н, -CH2- в 5), 2,8 (двойной дублет, уширенный, 2Н, -CH2- в 6), 6,2 (дублет, 1Н, H в 2), 6,9-7,4 (мутиплет, 9Н, ароматические и H в 3).
Бис-(2-фтор-фенил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом:
Раствор 26,3 г 1,2-бис-(2-фтор-фенил)-оксирана в 500 см3 толуола обрабатывают по каплям с помощью 7 см3 эфирата трифторида бора и перемешивают 2 ч при 25oC, затем промывают 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 25 г бис-(2-фтор-фенил)-ацетальдегида в виде масла желтого цвета.
Пример 8. Раствор 2,34 г (3aRS, 7aRS) -2-бензил-7,7-бис- (2-фтор-фенил)-4-пергидроизоиндолона в 100 см3 1н. соляной кислоты, гидрируют при обычном давлении в присутствии 0,4 г 10%-ного палладия-на-угле, в течение 5 ч и при 25oC. Реакционную среду фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2 г хлоргидрата (3aRS, 7aRS)-7,7-бис-(2-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона в форме твердого вещества белого цвета.
ПМР-спектр (DMCO-d6): 2-2,4 (мультиплет, 2Н, -CH2- в 5), 2,7-3 (мультиплет, 4Н, -CH2- в 1 и в 6), 3,5 (двойной дублет, уширенный, 1Н, 1Н в 3), 3,7 (двойной дублет, уширенный, 1Н, H в 3а), 3,9 (дублет уширенный, IH, IH в 3), 4,2 (мультиплет, IH, H в 7а), 7, 1-8 (мультиплет, 8H, ароматические).
Пример 9. К раствору 26,8 г 4,4-бис-(3-хрол-фенил)-циклогексенона и 33 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 200 см3 безводного дихлорметана добавляют 15 капель трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 16 ч после снижения температуры до 25oC и еще 15 мин после добавления 16 г карбоната калия. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 7 см, высота 40 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (75/25) и собирая фракции по 500 см3, фракции 12-18 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 16,2 г (3aRS, 7aRS)-2-бензил-7,7-бис-(3-хлор-фенил)-4-пергидроизоиндолона в виде масла желтого цвета.
ПМР-спектр (DMCO-d6): 1,75 (тройной дублет, IH) и 2,1-2,45 (мультиплет, 3H), -CH2- в 5 и в 6), 2,7-2,9 (мультиплет, 4H: -CH2- в 1 и в 3), 3,1 (мультиплет, IH, H d 3a), 3,5 (AB, 2H, -CH2- бензильный), 3,8 (двойной дублет, уширенный, IH, H d 7a), 7,1-7,5 (мультиплет, I3 H, ароматические).
К раствору 36,9 г бис-(3-хлор-фенил)-ацетальдегида в 200 см3 диэтилового эфира добавляют 11,3 см3 бутенона, затем, после охлаждения до 0oC, прикапывают раствор 3,1 г гидрата окиси калия в 20 см3 этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0oC, затем 16 ч при 25oC, разбавляют 100 см3 этилацетата и 200см3 воды. Водную фазу промывают 100 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 3 раза 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 7 см, высота 42 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (90/10). Получают 27,7 г 4,4-бис-(3-хлор-фенил)-циклогексенона в виде масла желтого цвета.
ПМР-спектр (DMCO-d6): 2,3 (двойной дублет уширенный, 2Н, -CH2- в 5), 2,7 (двойной дублет уширенный, 2Н, -CH2- в 6), 6,2 (дублет, 1Н, H в 2), 7,2-7,4 (мультиплет, 8Н, ароматические): 7,6 (дублет, 1Н, H в 3).
Раствор 47 г 1,1-бис-(3-хлор-фенил)-2-метокси-этанола (полученный взаимодействием (3-хлор-фенил)-магнийбромида с метил-2-метоксиацетатом в ТГФ) в 44 см3 муравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают и выливают в смесь 500 см3 насыщенного раствора карбоната натрия и 300 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза 250 см3 воды и 200 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 36,9 г бис-(3-хлорфенил)-ацетальдегида в виде масла желтого цвета.
Пример 10. Раствор 11,5 г (3aRS, 7aRS)-7,7-бис-(3-хлор-фенил)-4-пергидроизоиндолона в 250 см3 1,2-дихлорэтана обрабатывают 2,8 см3 винилхлорформиата и нагревают в течение 16 ч при температуре кипения с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия -,04-0,063 мм, диаметр 6 см, высота 32 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (80/10) и собирая фракции по 25 см3. Фракции 19-27 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученную безеобразный продукт обрабатывают диизопропиловым эфиром и осадок отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают, получая 6,7 г (3aRS, 7aRS)-7,7-бис-(3-хлор-фенил)-2-винилоксикарбонил-4 -пергидроизоиндолона в виде твердого вещества белого цвета.
ПМР-спектр (DMCO-d): 2,1 и 2,3 (2 тройных дублета, уширенных, 2Н, -CH2- в 5), 2,7-3 (мультиплет, 4Н, -CH2- в 1 и в 6), 3,3 (мультиплет, 1Н, H в 3а), 3,45 (двойной дублет, уширенный, 1Н, 1Н в 3), 4,1 (мультиплет, 2Н, H в 7а и 1Н в 3), 4,45 и 4,70 (2 дублета, уширенных, 2Н, =CH2винила), 7,05 (двойной дублет, 1Н, OCH= винила), 7,2-7,7 (мультиплет, 8Н ароматические).
1,5 г (3aRS, 7aRS) -7,7-бис-(3-хлор-фенил)-2- винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона обрабатывают 7,4 см3 6н раствора соляной кислоты в диоксане в течение 2-х ч при 25oC. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток нагревают в течение 1 ч в виде раствора в этаноле при 60oC, затем перемешивают в течение 6 ч при 25oC. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и полученный продукт обрабатывают диизопропиловым эфиром. Осадок отсасывают и промывают диизопропиловым эфиром, затем высушивают, получая 1 г хлоргидрата 7,7-бис-(3-хлор-фенил) - 4 - пергидроизоиндолона.
ПМР-спектр (DMCO-d6): 2-2,4 (мультиплет, 2Н, -CH2- в 5), 2,55-2,9 (мультиплет, 2Н, -CH2- в 6), 3,3 (двойной дублет, уширенный 1Н, 1Н в3), 3,5 (мультиплет, 1Н, H в 3а), 3,85 (дублет уширенный 1Н, 1Н в 3), 3,95 (мультиплет, 1Н, H в 7а), 7,1-7,76 (мультиплет, 8Н, ароматические).
Пример 11. К раствору 16,7 г 4,4-бис-(3-толил)-циклогексенона и 18,7 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 150 см3 безводного дихлорметана добавляют 12 капель трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 3 часа, позволяя температуре опуститься до 25oC, и перемешивают еще 10 мин после добавления 12 г карбоната калия. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 50 см), элюируя под давлением 0,7 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (85/15) и собирая фракции по 25 см3. Фракции 14-30 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 13,9 г (3aRS, 7aRS)-2-бензил-7,7-бис-(3-толил)-4-пергидроизоиндолона в виде бесцветного масла.
ПМР-спектр (CDCl3): 1,98 (тройной дублет, 1Н), и 2,2-2,5 (мультиплет, 3Н): -CH2- в 5 и в 6), сигнлет, 6Н, ArCH3); 2,5-3,05 (мультиплет, 4Н, -CH2- в 1 и в 3), 3,2 (мультиплет, 1Н, н в 3а), 3,45 и 3,65 (AB, 2H, -CH2- Ar), 3,7 (мультиплет, 1Н, H в 7а), 6,9-7,4 (мультиплет, 13Н, ароматические).
4,4-Бис-(3-толил)-циклогексенон может быть получен следующим образом:
К раствору 20,4 г бис-(3-толил)-ацетальдегида в 110 см3 диэтилового эфира добавляют 7,23 см3 бутенона, затем, после охлаждения до 0oC, прикапывают раствор 2 г гидрата окиси калия в 12,7 см3 этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при 0oC, затем 16 ч при 25oC, разбавляют 200 см3 этилацетата и 200 см3 воды. Водную фазу промывают 2 раза 250 см3 этилацетата. Объединенные органический фазы промывают 2 раза 250 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм, колонна диаметром 5,4 см и высотой 40 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (85/15). Получают 16,7 г 4,4-бис-(3-толил)-циклогексенона в виде масла желтого цвета.
ПМР-спектр (CDCl3): 2,36 (синглет, 6Н, A.CH3), 2,45 (двойной дублет, уширенный, 2Н, -CH2- в 6), 2,72 (двойной дублет, уширенный, 2Н, -CH2- в 5), 6,23 (дублет, 1Н, H в 2), 7-7,3 (мультиплет, 8Н, ароматические), 7,34 (дублет, 1Н, H в 3).
Бис-(3-толил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом:
Раствор 24,66 г 1,1-бис-(3-толил)-2-метокси-этанола [полученный взаимодействием (3-толил)-магнийбромида с метил-2-метокси-ацетатом в тетрагидрофуране] в 30 см3 муравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником 12 ч, охлаждают и выливают в смесь 400 см3 насыщенного раствора карбоната натрия и 400 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза 300 см3 воды и 300 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 20,45 г бис-(3-толил)-ацетальдегида в виде желтого масла.
Пример 12. Раствор 13,7 г (3aRS, 7aRS)-2-бензил-7,7-бис-(3-толил) -4-пергидроизоиндолона в 150 см3 1,2-дихлорэтана обрабатывают 3,7 см3 винилхлорформиата и кипятят 3 ч с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм, колонна диаметром 5,4 см и высотой 39 см), элюируя под давлением 0,5 бара азота смесью циклогексана с этилацетатом (80/20). Фракции 23-39 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 7,4 г (3aRS, 7aRS)-7,7-бис-(3-толил)-2-винилоксикарбонил-4- пергидроизоиндолона в виде белой воздушной массы.
ПМР-спектр (DMCO-d6) AcOD 90/10/:
При комнатной температуре существует смесь 2-х вращающих изомеров: 1,95-2,4 (мультиплет, -CH2- в 5), 2,27 и 2,32 (2 синглета, 6Н, Ar CH3), 2,4-2,95 (мультиплет, 4Н, -CH2- в 1 и в 6), 3,2-3,5 (мультиплет, 2Н, H в 3а и 1Н в 3), 4,03 (мультиплет, 1Н, H в 7а), 4,09, и 4,16 (2 дублета, уширенных, 1Н, H в 3), 4,35-4,85 (4 дублета уширенных, 2Н, =CH2 винила), 6,9-7,5 (мультиплет, 9Н, ароматические и OCH= винила).
7,4 г (3aRS, 7aRS)-7,7-бис-(3-толил)-2-винилоксикарбонил - 4 - пергидроизоиндолона обрабатывают 39 см3 6н, раствора соляной кислоты в диоксане в течение 30 мин при 25oC. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают 100 см3 этанола. Раствор нагревают при 60oC в течение 2-х ч и перемешивают 16 ч при 25oC, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток переводят в твердое состояние с помощью диизопропилового эфира, твердое вещество промывают, отсасывают и высушивают. Получают 6,36 г хлоргидрата 7,7-бис-(3-толил)-4-пергидроизоиндолона в виде желтого цвета твердого вещества.
ПМР-спектр (DMCO-d6) AcOD 90/10):
1,95-2,35 (мультиплет, 2Н, -CH2- в 5), 2,24 и 2,3 (2 синглета, 6Н, ArCH3), 2,4-2,9 (мультиплет, 4Н, -CH2- в 6 и в 1), 3,3 (двойной дублет, широкий, 1Н, 1Н в 3), 3,48 (мультиплет, 1Н, H в 3а), 3,85 (дублет, уширенный, 1Н, 1Н в 3), 23,90 (мультиплет, 1Н, H в 7а), 6,9-7,4 (мультиплет, 8Н, ароматические).
Пример 13. Раствор 25 г 4,4-дифенил-2-циклогексен-1-она и 2,5 г 3-бензил-5-оксазолидинона в 100 см3 безводного толуола кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4,5 см, высота 23 см) элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с зтилацетатом (80/20 по объему) и собирая фракции по 50 см3. Фракции 13-17 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получая 0,9 г (3аRS, 7aRS )-2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 132oС.
Пример 14. К доведенному до температуры кипения с обратным холодильником раствору 0,14 г параформальдегида в 20 см3 водного 2 %-ного раствора серной кислоты добавляют раствор 0,41 г (R, S)-6-бензиламинометил-7,7-дифенил-1,4-диокса-спиро (4,5)-декана в 0,4 см3 этанола и продолжают нагревание при 3 температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до + 25oС, подщелачивают 5 см3 водного 4н раствора гидроксида натрия, экстрагируют 4 раза 40 смo этилацетата, органические фазы объединяют, промывают 100 см3 дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем под небольшим повышенным давлением азота (0,04-0,063 мм, диаметр 2 см, высота 15 см), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (60/40 по объему), и собирая фракции по 20 см. Фракции 4 и 5 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,23 г (3аRS, 7аRS)-2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 132oС.
(R, S)-6-Бензиламинометил-7,7-дифенил-1,4-диокса- -спиро/4,5/-декан может быть получен следующим образом: К суспензии 1,9 литийалюминигидрида в 60 см3 безводного тетрагидрофурана, охлажденной до +5oC, прикапывают, в течение l, 5 ч и при поддерживании температуры реакционной смеси при +5oC, раствор 8,1 г /R, S/-6-бензамидометил-7,7-дифенил-1,4- диоксаспиро /4,5/-декана в 150 см3 безводного тетрагидрофурана, затем кипятят с обратным холодильником в течение 24-х ч. Реакционную смесь затем охлаждают до +5oC, обрабатывают 2,1 см3 дистиллированной воды, затем 1,9 см3 водного 5н. раствора гидроксида натрия, затем 5,8 см3 дистиллированной, воды, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем при слегка пониженном давлении азота /0,04-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 29 см/, злюируя этилацетатом и собирая фракции по 120 см3. Фракции 3-12 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПa/. Получают 6,6 г /R , S /-6-бензил-аминометил-7,7-дифенил-1,4-диокса-спиро/4,5/-декана в виде желтого масла.
/R, S/-6-Бензамидометил-7,7-дифенил-1,4-диокса-спиро/4, 5/-декан может быть получен следующим образом:
К раствору 16,2 г /R, S/-6-аминометил-7,7-дифенил-1,4- диокса-спиро/4,5/-декана и 5,6 г триэтиламина в 150 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +5oC, прикапывают, в течение 40 минут и поддерживая температуру реакционной смеси при +5oC, раствор 7,7 г бензоилхлорида в 10 см3 безводного дихлорметана. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 4-х часов при +25oC, затем промывают 125 см3 дистиллированной воды, охлажденной до +5oC, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении; /2,7 кПа/. Остаток перекристаллизуют из 50 см3 смеси ацетонитрила с диизопропиловым эфиром /50/50 по объему/. Кристаллы отсасывают и высушивают. Получают 16 г /R, S/-6-бензамидометил-7,7-дифенил-1,4-диоксаспиро/4,5/-декана в виде белых кристаллов, плавящихся при 162oC.
/R, S/-6-Аминометил-7,7-дифенил-1,4-диокса-спиро/4,5/- -декан может быть получен следующим образом; К суспензии 8,13 г литийалюминийгидрида в 250 см3 безводного тетрагидрофурана, охлажденной до +5oC, прикапывают, в течение 1 ч, раствор 63 г /R,S/-6-нитрометил-7,7-дифенил-1,4-диокса-спиро/4,5/-декана в 300 см3 безводного тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной смеси при +5oC, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2-х ч. Реакционную смесь зятем охлаждают до +5oC, обрабатывают 8,93 см3 дистиллированной воды, затем 8 см3 водного 5н. раствора гидроксида натрия, затем 25 см3 дистиллированной воды, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем при слегка повышенном давлении азота /0,04 - 0,063 мм/, диаметр 6,5 см, высота 45 см/, элюируя смесью дихлорметана с метанолом /90/10 по объему/ и собирая фракции по 120 см3. Фракции 10-31 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Получают 16,5 г /R, S/-6-аминометил-7,7-дифенил-1,4-диокса-споро/4, 5/-декана в форме оранжевого масла.
/R, S /-6-Нитрометил-7,7-дифенил-1,4-диокса-спиро/4,5/-декан может быть получен следующим образом: Раствор 69 г 3-нитрометил-4,4-дифенил-циклогексанона, 30,48 г этиленгликоля и 106,8 г хлортриметилсилана в 1 л безводного метиленхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 2-х ч, затем охлаждают до +25oC, промывают -6ОО см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем 300 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении /2, 7 кПа/. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем при слегка повышенном давлении азота /0,04 - 0,063 мм, диаметр 6,5 см, высота 45 см/, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом /90/10 по объему/ и собирая фракции по 500 см3 . Фракции 1-3 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении /2, 7 кПа/. Получают 63,3 г /R, S/-6-нитрометил-7,7-дифенил-1,4-диокса-спиро/4, 5/-декана в виде белых кристаллов, плавящихся при 148oC.
/R, S/-3-Нитрометил-4,4-дифенил-циклогексанон может быть получен следующим образом.
К раствору 60 г 4,4-дифенил-2-циклогексенона и 14,75 г нитрометана в 400 см3 2-метил-2-пропанола и 200 см3 безводного тетрагидрофурана добавляют 11,45 г раствора бензилтриметиламмонийгидроксида в метаноле и реакционную смесь перемешивают при +25oC в течение 144 ч: медленно осаждается твердое кристаллическое вещество. Эту суспензию отфильтровывают, кристаллы промывают 50 см3 петролейного эфира, охлажденного до 0oC, отсасывают и высушивают. Получают 69,1 г /R, S/-3-нитрометил-4,4-дифенил-циклогексанона в виде белых кристаллов с Тпл. 164oC.
Пример 15. К кипящему с обратным холодильником раствору 0,09 г параформальдегида в 5 см3 водного 2 %-ного раствора серной кислоты добавляют раствор 1 г /R, S/-6-аминометил-7,7-дифенил-1,4-диоксаспиро /4,5/-декана в 2 см3 этанола и продолжают нагревание при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до +5oС, подщелачивают водным 4н. раствором гидроксида натрия, экстрагируют 3 раза 50 см3 дихлорметана, органические фазы объединяют, промывают 100 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Остаток растворяют в 8 см3 ацетона, этот раствор подкисляют 2 см3 3,6н. солянокислого эфира и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем при слегка повышенном давлении азота /0,04-0,063 мм, диаметр 2,5 см, высота 35 см/, элюируя смесью дихлорметана с метанолом /85/15 по объему/и собирая фракции по 15 см3. Фракцию 9 концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/, растворяют в 10 см3 воды, этот водный раствор подщелачивают при +5oC 4н. водным раствором гидроксида натрия, экстрагируют 3 раза 30 см3 дихлорметана, органические фазы объединяют, промывают 50 см3 дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 0,07 /3aRS, 7aRS/ -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона в виде воздушной массы белого цвета.
ПМР-спектр: 2,15 и 2,4 /2 мультиплета, соответственно 1Н каждый, -CH2- в 6/; 2,75 /мультиплет, 4Н, -CH2- в 5/; 3,3 -3,6 /мультиплет, 2Н, 1Н от -CH2- в 3 и -CH- в 3а/; 3,95 - 4,2 /мультиплет, 2Н, 1Н от -CH2- в 3 и -CH- в 7а/; 7-7,5 /мультиплет, 1ОН, ароматические/.
ИК-спектр /CHBr3/, характеристические полосы в см-1:
3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755.
Пример 16. Раствор 1,7 г 4,4-дифенил-2-формил-3-нитрометил-циклогексанона в 50 см3 уксусной кислоты гидрируют в присутствии 0,2 г 10%-ного палладия-на-угле при 50oC и под давлением 50 бар. Спустя 5 ч реакции реакционную смесь отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток обрабатывают 100 см3 этилацетата и этот раствор промывают 100 см3 воды и 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния и обрабатывают раствором газообразного хлороводорода в диизопропиловом эфире. Образовавшееся масло декантируют и кристаллизуют из 30 см3 ацетона. Кристаллы отсасывают, промывают ацетоном и высушивают. Получают 0,55 г /3aRS, 7aRS/- 7,7 - дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата, плавящегося при 270oC.
4,4-Дифенил-2-формил-3-нитрометил-циклогексанон может быть получен следующим образом:
Раствор 29 г 4,4-дифенил-2-формил-2-циклогексенона, 5,7 см3 нитрометана в смеси 250 см3 тетрагидрофурана и 500 см3 трет.-бутанола обрабатывают 6,93 см3 35%-ного раствора бензилтриметиламмонийгидроксида в метаноле и перемешивают при 20oC в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют 500 см3 этилацетата и 2000 см3 воды и подкисляют до pH=2 4н. соляной кислотой. Водную фазу экстрагируют 200 см3 этилацетата и объединенные органические фазы промывают 500 см3 воды и 250 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Кристаллизованный остаток перемешивают в 100 см3 смеси циклогесана с этилацетатом /80/20 по объему/, кристаллы отсасывают, промывают 20 см3 той же смеси и 2 раза 50 см3 диизопропилового эфира. Получают 24,7 г 4,4 - дифенил-2-формил-3-нитрометил-циклолгексанона в форме кристаллов кремового цвета, плавящихся при 188oC.
4,4-Дифенил-2-формил-2-циклогексен-1-он может быть получен следующим образом:
Раствор 44,5 г 4,4-дифенил-2-формил-циклогексанона и 38 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона в 650 см3 диоксана перемешивают 30 мин при 25oC, затем охлаждают до 0oC; твердое вещество удаляют путем отфильровывания и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем /0,2-0,06 мм, диаметр 6 см, высота 63 см/, алюируя смесью циклогексана с этилацетатом /80/20 по объему/ и собирая фракции по 50 см3. Фракции 7-12 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Кристаллический остаток обрабатывают 200 см3 диизопропилового эфира, полученные кристаллы отсасывают и промывают 2 раза 50 см3 диизопропилового эфира и высушивают.
Получают 12 г 4,4-дифенил-2-формил-2-циклогексен-1-она с Тпл. 126oC.
4,4-Дифенил-2-формил-циклогексанона добавляют к раствору 66,5 г трет.-бутилата калия в 500 см3 трет.-бутанола, затем прикапывают раствор 47,6 см3 этилформиата в 500 см3 трет.-бутанола. Реакционную смесь перемешивают при 50oC в течение 8 ч, потом охлаждают и разбавляют 3000 см3 воды и 750 см3 этилацетата и подкисляют до pH=2 4н. соляной кислотой. Водную фазу экстрагируют 2 раза по 250 см3 этилацетата и объединенные органические фазы промывают 250 см3 воды и 250 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Получают 48 г 4,4-дифенил-2-формил-циклогесанона, используемого без очистки для продолжения синтеза.
Пример 17. К суспензии 200 г /3aRS, 7aRS/-7,7-дифенил-4 - пергидроизоиндолон-хлоргидрата в 2000 см3 этилацетата медленно, при перемешивании, добавляют 500 см3 4н. раствора гидроксида натрия, перемешивание продолжают вплоть до исчезновения исходного продукта. Органический раствор промывают 250 см3 дистиллированной воды, 250 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют. К таким образом полученному раствору, при перемешивании, добавляют раствор 92,8 г L-/+/- миндальной кислоты в 1000 см3 этилацетата; после перемешивания в течение 4-х ч, полученные кристаллы отсасывают, промывают 250 см3 этилацетата /2 раза/ и сушат. Кристаллы обрабатывают 2000 см3 дистиллированной воды; смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин, нерастворившиеся кристаллы отсасывают, промывают 100 см3 дистиллированной воды /2 раза/ и высушивают. Их перекристаллизуют из смеси 1100 см3 ацетонитрила и 500 см3 дистиллированной воды; полученные кристаллы отсасывают, промывают 40 см3 ацетонитрила /3 раза/ и сушат. Получают 80 г /L/-/3aRS, 7aRS/ - 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолонманделата; (α)2D0 = -164oC /с=1,метанол/.
К 80 г /L/-/3аR, 7аR /-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолонманделата добавляют 400 см3 1н. раствора гидроксида натрия и 600 см3 зтилацетата, смесь перемешивают при комнатной температуре вплоть до исчезновения исходного продукта; органический раствор промывают 250 см3 дистиллированной воды, 250 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют; его подкисляют при перемешивании путем добавления 30 см3 9н соляной кислоты; полученные кристаллы отсасывают, промывают 50 см3 этилацетата /2 раза/, 50 см3 диизопропилового эфира и высушивают. Получают 52,3 г /3aR, 7аR/-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата, плавящегося при 270oC с разложением; ((α)2D0 = -282oC/с = 0,5, метанол/.
Ссылочный пример 1. К раствору 1,34 г фенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +5oC, добавляют 1,7 г N,N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают 1 ч при +5oC, затем добавляют раствор 3,27 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и l,7 см3 триэтиламина в 30 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при +5oC, затем 1 ч при 20oC. Реакционную смесь промывают 50 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Остаток кристаллизуют из 15 см3 ацетонитрила. Кристаллы отсасывают, промывают 10 см3 диизопропилового эфира и высушивают. Получают 2,7 г /3aRS, 7aRS /-7,7-,дифенил-2-/фенилацетил/-4-пергидроизоиндолона, плавящегося при 216oC.
Ссылочный пример 2. К раствору 10 г /3аR,7аR /-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолонхлоргидрата в 80 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +5oC, прикапывают раствор 4 см3 фенилацетилхлорида и 8,6 см3 триэтиламина в 10 см.3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при +5oC, затем 20 ч при 20oC. Реакционную смесь обрабатывают 30 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия; органическую фазу промывают 50 см3 дистиллированной воды /2 раза/, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Остаток кристаллизуют из 15 см3 ацетонитрила. Кристаллы отсасывают, промывают 10 см3 ацетонитрила, 10 см. 3 диизопропилового эфира и высушивают. Получают 5,7 г /3аR, 7аR/-7,7-дифенил-2-/фенилацетил/-4-пергидроизоиндолона, плавящегося при 173oC;
(α)2D0=-282o /c=1, метанол/.
Ссылочный пример 3. К раствору 20 г /3аRS, 7аRS/-7,7-дифенил-2-фенилацетил-4-пергидроизоиндолона в 50 см3 дихлорметана добавляют 10,45 г триэтилоксоний-тетрафторбората. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученный осадок отсасывают, промывают 10 см3 безводного дихлорметана, 10 см3 безводного эфира и высушивают; получают 11,1 г /3аRS ,7аRS/ -2-//1-этокси-2-фенил/-этилиден/-4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолий- тетрафторбората в форме белого порошка, используемого в неочищенном состоянии для следующих операций.
К перемешиваемой и осажденной до -20oС суспензии 3,75 г /3аRS,7аRS/-2-//1-этокси-2-фенил/-этилиден/-4-оксо-7,7-дифенил- пергидроизоиндолий-тетрафторбората в 30 см3 безводного дихлорметана добавляют 8,8 см3 0,8н. раствора аммиака в дихлорметане. Оставляют реакционную смесь для повышения температуры до комнатной и продолжают перемешивание 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 30 см3 водного 10%-ного раствора карбоната калия. Имеющийся осадок удаляют путем отфильтровывания, затем органическую фазу промывают 15 см3 дистиллированной воды, 15 см.3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Остаток перекристаллизуют из 22 см3 ацетонитрила. Полученные кристаллы отсасывают и высушивают. Получают 1,3 г /3аRS, 7аRS/ /-2-/ α -иминофенилэтил/-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона, плавящегося при 202oC.
Ссылочный пример 4. Работая аналогично ссылочному примеру 3, исходя из полученного в ссылочном примере 2 продукта, получают следующие продукты:
a) -/3аRS, 7аRS /-2-/α-бензиламинофенилэтил/-7,7-дифенил - 4 - пергидроизоиндолон, плавящийся при 165oС;
b) - /3аRS, 7аRS /-2-/ α -/2-фтор-бензил/-иминофенилэтил/-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон, плавящийся при 160oC;
c) - /3aRS, 7аRS/-7,7-дифенил-2-/ α -/2-тиенил-метил/-иминофенилэтил/-4-пергидроизоиндолон, плавящийся при 114oC;
d) -/3aRS, 7аRS/-7,7-дифенил-2-/α -/2-пиридил-митил/-иминофенилэтил/-4-пергидроизоиндолон, плавящийся при 180oC.
Ссылочный пример 5. К раствору 1,06 г 2-окси-фенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +5oC, добавляют 1,14 г N,N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают 30 мин при +5oC, затем добавляют раствор 2,23 г /3aRS, 7аRS /-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона и 1,96 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20oC в течение 16 ч, затем промывают 1ОО см.3 воды /2 раза/, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/.
Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем /0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 40 см/, элюируя под давлением 0,7 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом / 70/30 по объему/ и собирая фракции по 125 см3. Фракции 4-11 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Остаток кристаллизуют из смеси 15 см3 ацетонитрила и 30 см3 диизопропилового эфира. Кристаллы отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Получают 0,8 г /3аRS, 7аRS/ -7,7-дифенил-2-//2-окси-фенил/-ацетил/-4-пергидроизоиндолона в виде белых кристаллов, плавящихся при 232oC.
Ссылочный пример 6. К раствору 1,16 г 2-метокси-фенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +53C, добавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают 15 мин при +5oC, затем добавляют раствор 2,28г /3aRS, 7аRS/-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 1,96 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20oC в течение 16 ч, затем промывают 150 см3 воды /2 раза/, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении /2, 7 кПа/.
Полученную меренгу кристаллизуют из смеси 30 см3 ацетонитрила и 30 см3 диизопропилового эфира. Кристаллы отсасывают, промывают 25 см3 диизопропилового эфира и высушивают. Получают 2 г /3aRS, 7аRS /-7,7-дифенил-2-//2-метокси-фенил/-ацетил/-4-пергидроизоиндолона в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 163oС.
Ссылочный пример 7 . К раствору 5 г /3аRS, 7аRS/-7,7-дифенил-2-//2-метокси-фенил/-ацетил/-4-пергидроизоиндолона в 10 см3 дихлорметана добавляют 2,35 г триэтилоксонийтетрафторбората. Реакционную смесь оставляют стоять при перемешивании в течении 20 ч при комнатной температуре; ее затем обрабатывают 100 см3 эфира, и полученный осадок отсасывают, промывают 100 см3 эфира, и высушивают. Получают 5,75 г /3аRS, 7аRS/-2-//1-этокси-2-/2-метокси-фенил/-этилиден/-4-оксо-7,7-дифенил- пергидроизоиндолий-тетрафторбората в виде порошка желтого цвета, используемого в неочищенном состоянии для следующей операции.
К перемешиваемой и охлажденной до -10oC суспензии 5,7 г /3аRS, 7аRS/-2-//1-этокси-2-/2-метокси-фенил/-этилиден/-4-оксо-7,7- дифенил-пергидроизоиндолий-тетрафторбората в 15 см3 безводного дихлорметана добавляют 1,3 см3 5,4н. этанольного раствора аммиака, Затем реакционную смесь оставляют до повышения температуры до комнатной и продолжают перемешивание 20 ч. Реакционную смесь разбавляют 20 см3 дихлорметана и обрабатывают 20 см3 водного 10%- ного раствора карбоната калия. Имеющийся осадок удаляют путем отфильтровывания, затем органическую фазу промывают 25 см3 дистиллированной воды, 25 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении /2,7 кПа/. Остаток кристаллизуют из 10 см3 ацетонитрила. Полученные кристаллы отсасывают, промывают 10 см3 ацетонитрила и высушивают. Получают 1 г /3aRS, 7aRS/-2-/1-имино-2-/2-метокси-фенил/ - этил/-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона, плавящегося при температуре выше 260oC.
Ссылочный пример 8. К раствору 1 г 2-метокси-фенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +5oC, добавляют 1 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают 40 мин при +5oC, затем добавляют раствор 2 г (3аR, 7аR )-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 1,7 см3 триэтиламина в 40 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20oC в течение 16 ч, затем промывают 50 см воды (2 раза), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 1,8 ом, высота 13 см), элюируя этилацетатом и собирая фракции по 25 см3. Фракции 3-5 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из смеси 5 см3 ацетонитрила и 1O см3 диизопропилового эфира. Кристаллы отсасывают, промывают 25 см3 диизопропилового эфира и высушивают. Получают 1,7 г /-/-/3aR, 7aR //-7,7-дифенил-2-//2-метокси-фенил/-ацетил/-4-пергидроизоиндолона в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 200oC((α)2D0 -274o/ с = 0,49; уксусная кислота/.
Ссылочный пример 9. К раствору 7,7 г /3аR, 7aR /-7,7-дифенил-2//2-метокси-фенил/-ацетил/-4-пергидроизоиндолона в 13 см3 безводного дихлорметана добавляют 4 г триэтилоксонийтетрафторбората. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем смесь охлаждают до -15oC, добавляют 2,6 см3 5,4н. этанольного раствора аммиака Реакционную смесь оставляют стоять для повышения температуры до комнатной и продолжают перемешивание 5,5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 20 см3 водного 10%-ного раствора карбоната калия, образовавшийся осадок отсасывают и промывают 1О см3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 1О см3 ацетонитрила; полученные кристаллы отсасывают, промывают 5 см3 ацетонитрила, 10 см3 диизопропилового эфира и высушивают. Их затем хроматографируют на колонне с нейтральным гелем гидроксида алюминия Pechiney СВТ 1 (диаметр 4,5 см, высота 28 см), элюируя 200 см3 смеси 1,2-дихлорэтана с метанолом (98/2 по объему), затем смесью 1,2-дихлорэтана с метанолом (90/10 по объему) и собирая фракции по 25 см3. Фракции 8-31 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 1О см3 ацетонитрила; полученные кристаллы отсасывают и высушивают. Получают 1,6 г (3аR, 7аR)-2-(1-имино-2-)2-метоксифенил)-этил)-7,7-дифенил-4 -пергидроизоиндолона, плавящегося при 190oC, /(α)2D0= -254o/ с = 1, метанол/.
Ссылочный пример 10. К раствору 2,51 г /2-трет.-бутоксикарбониламино-фенил/- уксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +5oC, добавляют 1,62 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают 45 мин при +5oC, затем добавляют раствор 3,27 г (3аRS, 7аRS)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 2,8 см3 триэтиламина в 30 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20oC в течение 16 ч, затем промывают 100 см3 воды (3 раза), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 40 см), элюируя под давлением 0,7 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (60/40 по объему) и собирая фракции по 125 см3. Фракции 22-34 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,5 г (3аRS , 7аRS )-2//2-трет. - -бутоксикарбониламино-фенил/-ацетил/-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона в виде воздушной массы желтого цвета.
1,5 г (3аRS, 7аRS)-2-//2-трет. -бутоксикарбониламино-фенил/ -ацетил/ 7,7-дифенил-4-пергидроинзоиндолона обрабатывают 15 см3 5,7н. раствора соляной кислоты в безводном диоксане при 20oC в течение 4-х ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток очищают путем растворения в 20 см3 ацетонитрила и осаждения 30 см3 диизопропилового эфира. Твердое вещество отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Получают 1,1 г (3аRS , 7аRS)-2-//2-амино-фенил/-ацетил/-7,7-дифенил-4- -пергидроизоиндолон-хлоргидрата в виде слегка розоватого твердого вещества.
ПМР-спектр. При комнатной температуре наблюдают смесь двух геометрических изомеров.
2,1 и 2,27 (2 мультиплета, соответственно 1Н каждый, -CH2- в 5 или 6) 2,65-3,35 (мультиплет, 4Н, -CH2- в 6 или 5 и -OH2- в 1), 3,4-3,75 (мультиплет, 1Н от -CH2- в 3 и в За), 3,55 и 3,84 (2 синглета ), 3,9-4,2 (мультиплет, ( в 7а), 4,15-4,4 (мультиплет, 1Н от -CH2- в 3), 7-7,7 (мультиплет, 1Н, ароматические).
ИК-спектр (KBr), характеристические полосы в см-1: 3430, 3085, 3000-1900, 3055, 3025, 2965, 2880, 1715, 1630-1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 755, 703.
/2-трет. -Бутоксикарбониламино-фенил/-уксусная кислота может быть получена следующим образом:
Раствор 18,1 г (2-нитро-фенил)-уксусной кислоты в 120 см3 1н. раствора гидроксида натрия гидрируют в автоклаве под давлением 5 бар в течение 2,5 ч при 20oC в присутствии 1,5 г 3%-ного палладия-на-угле. Раствор натриевой соли (2-амино-фенил)-уксусной кислоты, полученный таким образом, охлаждают до +5oC, затем обрабатывают раствором 26,16 г ди-трет.-бутил-дикарбоната в 100 см3 тетрагидрофурана, затем 80 см3 1н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают при 20oС в течение 80 ч, частично концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа), разбавляют 200 см3 воды и промывают 3 раза 200 см3 диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют до pH=3 добавлением 4н. соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 см3). Объединенные органические фазы промывают 150 см3 воды (2 раза), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 25 г (2-трет.-бутоксикарбониламино-фенил)-уксусной кислоты в виде твердого вещества кремовато-белого цвета.
Ссылочный пример 11. К раствору 1,85 r (2-N-трет.-бутоксикарбонил-N-метиламино-фенил)-уксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +53C, добавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают 30 минут при +5oC, затем добавляют раствор 2,29 г (3aRS , 7aRS )-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 1,9 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20o С в течение 2-х ч, затем промывают 200 см3 воды (2 раза), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 50 см), элюируя под давлением 0,7 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (30/70 по объему) и собирая фракции по 125 см3. Фракции 22-34 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,8 г (3aRS, 7aRS)2-/2-/N-трет. -бутоксикарбонил-N-метил-амино/-фенил/-ацетил/-7,7-дифенил-4-пергидро- изоиндолона в виде белого цвета меренги ("безе").
2,8 г (3aRS, 7аRS)-2-/2-N-трет.-бутоксикарбонил-N-метил-аминофенил/-ацетил/-7,7-ди- фенил-4-пергидроизоиндолона обрабатывают 30 см3 5,7 н раствора соляной кислоты в безводном диоксане при 20oC в течение 4-х ч. Добавляют диизопропиловый эфир, твердое вещество отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Получают 2,1 г (3аRS, 7aRS )-2- //2-метиламино-фенил/-ацетил/-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата в виде твердого вещества белого цвета.
ПМР-спектр: При комнатной температуре наблюдают смесь двух геометрических изомеров:
2,1-2,27 (2 мультиплета, соответственно 1Н каждый, -CH2- в 5 или 6), 2,65-3,35 (мультиплет, -CH2- в 6 или 5 и -CH2- в 1), 2,82 и 2,87 (2 синглета, ), 3,4-3,75 (мультиплет, 1Н от -CH2- в 3 и в 3а), 3,55 и 3,85 (2 синглета, ), 3,9-4,2 (мультиплет, в 7а), 4,15-4,45 (мультиплет, 1Н от -CH2- в 6 или 5), 7-7,7(мультиплет, 14Н, ароматические).
ИК-спектр (KBr), характеристические полосы в см-1: 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2200, 1712, 1640-1610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702.
(2-N-трет. -бутоксикарбонил-N-метиламино-фенил)-уксусная кислота может быть получена следующим образом:
Раствор 3,5 г (метил-/2-N-трет.-бутоксикарбонил-N-метиламино- фенил/-ацетата в 50 см3 этанола обрабатывают 15 см3 1н. раствора гидроксида натрия при 80oC в течение 4-х ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают 100 см3 воды, и подкисленной до pH=1 воздействием 4н. соляной кислоты раствор экстрагируют 100 см3 этилацетата (2 раза). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,85 г /2-N-трет. - бутоксикарбонил-N-метиламино-фенил/-уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
/Метил/-/2-N-трет.-бутоксикарбонил-N-метиламино-фенил/-ацетат может быть получен следующим образом:
Раствор 5 г /2-трет.-бутоксикарбониламино-фенил/-уксусной кислоты в 50 см3 безводного диметилформамида добавляют к суспензии 1,2 г гидрида натрия (80%-ная дисперсия в масле) в 20 см3 безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 80oC в течение 2-ч, охлаждают до 20oC. Добавляют 2,51 см3 метилиодида и перемешивают при 20oC в течение 16 ч. Разбавляют 200 см3 воды и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 см3). Объединенные органические фазы промывают 100 см3 воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 48 см), элюируя под давлением 0,7 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (90/10 по объему) и собирая фракции по 125 см3. Фракции 9-17 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 3,5 г /метил/-/2-N-трет.-бутоксикарбонил-N-метиламино-фенил/-ацетата в виде масла желтого цвета.
Ссылочный пример 12. К раствору 1,1 г 2-диметиламино-фенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +5oC, добавляют 1 г N, N' - карбонилдиимидазола. Перемешивают 30 мин при +5oC, затем добавляют раствор 2,03г (3aRS, 7aRS) - 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 1,68 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20oC в течение 24-х ч, затем промывают 200 см3 воды (3 раза), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 25 см), элюируя под давлением 0,7 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (40/60 по объему) и собирая фракции по 125 см3. Фракции 8-26 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 40 см3 диизопропилового эфира. Кристаллы отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Получают 0,9 г (3aRS, 7aRS) -7,7-дифенил-2-//2-/2-диметиламино-фенил/-ацетил/-4 - пергидроизоиндолона в виде белого цвета кристаллов, плавящихся при 150oC.
Ссылочный пример 13. К раствору 2,68 г 2-диметиламино- фенилуксусной кислоты в 50 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +5oC, добавляют 2,43 г N, N'- карбонилдиимидазола. Перемешивают 90 мин при +5oC, затем добавляют раствор 4,9 г (3aRS, 7aRS) - 7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолонхлоргидрата и 4,2 см3 триэтиламина в 50 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20oC в течение 16 ч, затем промывают 100 см3 воды (2 раза), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 50 см), элюируя под давлением 0,7 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (40/60 по объему) и собирая фракции по 125 см3. Фракции 5-20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из смеси 40 см3 ацетонитрила и 200 см3 диизопропилового эфира. Кристаллы отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Получают 2,58 г (3aRS, 7aRS) - 7,7-дифенил-2-/2-/2-диметиламино-фенил /-ацетил/-4-пергидроизондолона в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 190oC. (α)2D0 =-242o/ c=1,18, хлороформ/.
Ссылочный пример 14. К раствору /S/-2-фенил-пропиновой кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +5oC, добавляют 0,66 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают 40 мин при +5oC, затем добавляют раствор 1,35 г (3aR, 7aR)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 0,57 см3 триэтиламина в 40 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20oC в течение 16 ч, затем промывают 50 см3 дистиллированной воды (2 раза), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 1,8 см, высота 15 см), элюируя этилацетатом и собирая фракции по 15 см3. Первую фракцию концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1 г (3aR, 7aR)-7,7-дифенил-2-/2-фенил-пропионил-/ S / - 4-пергидроизоиндолоа в виде воздушной массы белого цвета. /(α)2D0/=-231o /с=1, метанол/.
ПМР-спектр: при комнатной температуре наблюдают смесь двух вращающих номеров:
1,16 и 1,26 /2 дублета, 3Н в совокупности, -CH3/, 1,95-2,3 /мультиплет, 2Н, -CH2- в 5 или 6/, 2,65-2,9 /мультиплет, 4Н, -CH2 в 6 или 5 и -CH2- в 1/, 3,05-3,35 /мультиплет, 2Н, 1Н от -CH2- в 3 и в 3а/, 3,4 и 3,8-4 /мультиплет, -CH- и в 7а/, 4,2-4,4 /мультиплет, 1Н, 1Н от -CH2- в 3/, 6,9 - 7,6 /мультиплет, 15Н, ароматические/.
ИК-спектр (KBr), характеристические полосы в см-1:
3600-3300, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420: 1370, 755, 700.
Ссылочный пример 15. К раствору 0,75 г /S/-2-/2-метоксифенил/-пропионовой кислоты 84%-ной оптической чистоты, полученной согласно T.Matsumoto и сотр., Bull. Chem. Soc.Jpn/ 58, 340 (1985), в 15 см3 безводного диметилформамида, добавляют 0,59 г 1-окси-бензотриазола, затем охлаждают раствор до 0oC. Добавляют 0,91 г N, N'-дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 1 ч при этой температуре, после чего добавляют раствор 1,44 г (3aR, 7aR) - 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 0,76 см3 N, N'-диизопропилэтиламина в 10 см3 диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 20oC в течение 16 ч, разбавляют 100 см3 этилацетата и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), после отфильтровывания осадка. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (0,2-0:063 мм, диаметр 3 см, высота 40 см), элюируя под давлением 0,7 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (50/50 по объему) и собирая фракции по 125 см3. Фракции 4-7 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают путем растворения в 60 см3 кипящего диизопролового эфира, к которому добавлено 30 см3 гексана. Охлажденный раствор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,2 г (3aR, 7aR)- 7,7-дифенил-2-/2-/2-метоксифенил/-пропионил-/S/- 4 - пергидроизоиндолона в виде воздушной массы белого цвета, содержащей 10% (3aR , 7аR )-7,7-дифенил-2-/2-(2-метокси-фенил)-пропионил-/R//-4- пергидроизоиндолона. ((α)2D0 = -181o / с = 0,81, хлороформ/.
ПМР-спектр. при комнатной температуре наблюдают смесь обоих геометрических изомеров для каждого из двух диастереоизомеров. Оба диастереоизомера находятся в соотношении 90/1О. 1,1О и 1,20 /2 мультиплета, 3Н в целом от -CH2/; 1,9-2,4 /мультиплет, 2Н, -OH2- в 5 или 6/; 2,55-2,95 /мультиплет, -CH2- в 1 и -CH2- в 6 или 5/; 2,95-3,4 /мультиплет, 1Н от -CH2- в 3 и в За/, 3,20-3,32-3,50 и 3,83 /4 синглета, (-OCH3/; 3,65-4,3 /мультиплет, в 7а, , 1Н от -CH2- в 3/; 6,7-7,65 /мультиплет, 14Н, ароматические).
ИК-спектр (KBr), характеристические полосы в см-1. 3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703.
Ссылочный пример 16. К раствору 1 г (R S)-2-(2-диметиламино-фенил)-пропионовой кислоты в 30 см3 дихлорметана, охлажденного до 5oС, добавляют 0,85 г N, N'-карбонилдиимидазола, затем перемешивают 30 мин при этой температуре. Добавляют раствор 1,7 г (3аR, 7аR)-7,7-дифенил- 4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 1,4 см триэтиламина в 30 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20oС в течение 16 ч, промывают 2 раза 1ОО см3 воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 50 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота этилацетатом и собирая фракции по 125 см3 . Фракции 4-6 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,4 г (3аR, 7аR)-2-/2-/2-диметиламино-фенил/-пропионил-/R S//-7,7-дифенил- 4-пергидроизоиндолона в виде воздушной массы белого цвета.
ПМР-спектр при комнатной температуре наблюдают смесь двух вращающих изомеров для каждого из обоих диастереоизомеров. 1,15-1,35 (мультиплет, 3Н, -CH3); 1,9-4,4 (мультиплет, -CH2- в 5 или 6); 2,1-2,19-2,62-2,64 (4 синглета, -N//CH3/2; 2,55-3,4 /мультиплет, -CH2- в 6 ила 5, -CH2- в 1, в За и 1Н от -CH2- в 3), 3,5-4,5 (мультиплет, , 1Н от -CH2- в 3 и -CH в 7а), 7-7,7 (мультиплет, 15Н, ароматические).
ИК-спектр (KBr), характеристические полосы в см-1 : 3600-3300, 31ОО-ЗООО, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702.
Раствор 1,8 г 2-/2-диметиламино-фенил/-уксусной кислоты в 1О см3 безводного тетрагидрофурана при 10oC добавляют к раствору диизопропиламида лития (получен воздействием 2,6 см3 1,6 М раствора бутиллития в гексане на раствор 2,8 г диизопропиламина в 30 см3 безводного тетрагидрофурана при 10oC). Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 20oC, затем 30 мин при 35oC. После охлаждения до 20oC добавляют 0,63 см3 метилиодида и нагревают 1 ч при 35oC. Охлаждают, разбавляют 20 см3 воды и 100 см3 зтилацетата. Водную фазу промывают 100 см3 этилацетата, подкисляют до pH=5 соляной кислотой и экстрагируют 2 раза по 100 см3 этилацетата. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1 г (R S)- -2-/2-диметиламино-фенил/-пропионовой кислоты в виде масла желтого цвета.
Ссылочный пример 17. К раствору 2 г 7,7-дифенил-2, 3, За, 4, 7, 7а-гексагидро-4-1Н-изоиндолона и 1,7 см3 триэтиламина в 20 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +5oC, добавляют 0,82 см3 фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при +5oC и 1 ч при комнатной температуре, промывают 20 см3 дистиллированной воды (2 раза), сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 15 см3 ацетонитрила. Кристаллы отсасывают, промывают 10 см3 диизопропилового эфира, сушат, затем перекристаллизуют из 20 см3 ацетонитрила. Полученные кристаллы отсасывают, и сушат. Получают 2,7 г (3аRS, 7аRS)-7,7-дифенил-2-/фенил-ацетил/-2, 3, За, 4, 7, 7а-гексагидро-4-1Н-изоиндолона, плавящегося при 188oC.
Ссылочный пример 18. Суспензию 1,5 г 7,7-бис-/3-фторфенил/-4-пергидроизоиндолона в 30 см3 дихлорметана, охлажденную до +4oC, обрабатывают 1,15 см3 триэтиламина, затем 0,63 г фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при 25oC, затем промывают 3 раза 100 см3 воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2,3 см, высота 25 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (55/45 по объему), получая 1,21 г меренги, которую кристаллизуют добавлением 10 см3 диизопропилового эфира. Кристаллы отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Получают 0,76 г (3aRS, 7аRS)-7,7-бис-(3-фтор-фенил)- 2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона. Тпл.=108oС.
Ссылочный пример 19. Раствор 0,46 г (2-метокси-феыил)-уксусной кислоты в 15 см3 безводного дихлорметана охлаждают до 0oC, затем обрабатывают 0,45 г N, N'-карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 1 ч при 0oC. Прикапывают раствор 1 г 7,7-бис(3-фтор-фенил)-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 0,76 см триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 25oC, затем промывают 2 раза 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2,2 см, высота 23 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (70/30 по объему) и собирая фракции по 15 см3 . Фракции 4-9 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и полученный продукт перекристаллизуют из ацетонитрила. Кристаллы отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Получают 0,76 г (3аRS , 7аRS)- 7,7-бис-(3-фтор-фенил)-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона, Тпл. +194oC.
Ссылочный пример 20. Суспензию 0,9 г (2-метокси-финил)-ацетамида в 3 см3 безводного дихлорметана обрабатывают с помощью 1,14 г триэтилоксонийтетрафторбората и полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при 25oC. После охлаждения до 0oC к реакционной среде добавляют раствор 1,5 г 7,7-бис-(3-фторфенил)-4- пергидроизоиндолона и 1,4 см3 триэтиламина в 9 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 25oC, затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и, наконец, перемешивают еще 16 часов при 25oC. Добавляют 50 см3 насыщенного раствора карбоната калия, перемешивают, отфильтровывают и промывают органическую фазу 2 раза 50 см3 воды. После высушивания над сульфатом магния, отфильтровывания и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), остаток хроматографируют на колонне с гидроксидом алюминия (диаметр 2,6 см, высота 24 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью 1,2-дихлорэтана с метанолом (95/5 по объему) и собирая фракции по 15 см3 . Фракции 7-25 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,54 г (3аRS , 7аRS)- 7,7-бис-(3-фтор-фенил)-2- 1-имино-2-/2-метокси-фенил)- этил)-4-пергидроизоиндолона в виде меренги бледно-желтого цвета.
ПМР-спектр (CDCl3): 2,20 и 2,45 (2 мультиплета, 2Н, -CH2- в 5), 2,8 (мультиплет, 2Н, -CH2- в 6), 3,08 (мультиплет, 2Н, -CH2- в 1), 3,23 (мультиплет, 1Н, H в За), 3,53 (двойной дублет, f=11 и 6,5, 1Н, 1Н от -CH2- в 3), 3,6 (синглет, 2Н, -CH2-Ar), 3,8 (мультиплет, 1Н, H в 7а), 3,8 (синглет, 3Н, OCH3), 4,43 (дублет, f=11, 1Н, 1Н от -CH2- в 3), 6,8 - 7,5 (мультиплет, 14Н, ароматические).
ИК-спектр (характеристические полосы в см-1 ): 3425, З100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1592, 161О, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.
Ссылочный пример 21. К раствору 0,65 г (2-диметиламино-фенил)- уксусной кислоты в 20 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +4oC, добавляют 0,59 г N, N'-карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают 90 минут при 25oC, затем прикапывают раствор 1.3 г 7,7- -бис-(3-фтор-фенил)-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 1,02 см3 триэтиламина в 25 см3 безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 16 ч при 25oC и промывают 2 раза 250 см3 воды и 250 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2,3 см, высота 23 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (55/45) и собирая фракции по 15 см3. Фракции 6-18 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток превращают в твердое вещество с помощью обработки диизопропиловым эфиром, получая 0,6 г (3аRS , 7аRS )-7,7-бис- (3-фтор-фенил)-2-/2-диметиламино-фенил/-ацетил/-4-пергидроизоиндолона, хлоргидрат которого получают растворением в 1 см3 этил ацетата и добавлением 3н раствора соляной кислоты в диизопропиловом эфире. Осадок отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Получают 0,48 г (3аRS , 7аRS )-7,7-бис-(3-фторфенил)-2-//2-диметиламино-фенил/-метил/-4-пергидроизоиндолон- хлоргидрата в виде твердого вещества белого цвета.
ПМР-спектр (DMCO-d6) AcOD 90/1О/: при комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров: 2-2,32 (мультиплет, 2Н, -CH2- в 5); 2,37 и 2,6 (2 синглета, 3Н каждый, -N/CH3/2/; 2,65-3 (мультиплет, 4Н, -CH2- в 6 и -CH2- в 1); 3,15-3,3 (мультиплет, 1Н, H в За); 3,35 и 3,47 (2 мультиплета, 1Н, 1Н в 3); 3,35 и 3,5 (2 дублета, f=15, ArCH2CO одного геометрического изомера); 3,67 (синглет, ArCH2CO другого геометрического изомера); 4/мультиплет, 1Н, H в 7а /; 4,2 и 4,25 (2 мультиплета, f=11, 1Н, 1Н в 3); 6,9-7,6 (мультиплет, 12Н, ароматические).
ИК-спектр (характеристические полосы в см-1): 3500-3150, 3100- 3000 3000-2850 1712, 1650, 1615, 1595, 1580 1495 1445. 1535 755, 700.
Ссылочный пример 22. К раствору 0,49 г (2-диметиламино-фенил)-уксусной кислоты в 20 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до +4oC, добавляют 0,44 г N, N'-карбонил-диимидазола. Смесь перемешивают 1 ч при 25oC, затем прикапывают раствор 1 г 7,7-бис-(2-фтор-фенил)-4- пергидроизоиндолон-хлоргидрата и 0,76 см3 триэтиламина в 25 см3 безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 20 ч при 25oC и промывают 2 раза 1О0 см3 воды и 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2 см, высота 23 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (50/50) и собирая фракции по 1O см3. Фракции 14-36 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1 г (3aRS, 7aRS )-7,7-бис-(2-фтор-фенил)-2-//2-диметиламино-фенил/- -ацетил/-4-пергидроизоиндолона, хлоргидрат которого получают путем растворения в 2 см3 этилацетата и добавления 3н. раствора хлороводорода в диизопропиловом эфире. Осадок отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Получают 0,87 г (3aRS, 7aRS)-7,7-бис-/2-фтор-фенил/-2-//2-диметиламино-фенил/-ацетил/-4- пергидроизоиндолон-хлоргидрата в виде твердого вещества белого цвета.
ПMP-спектр (DMCO-d6) Ac0D 90/1O/: при комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров: 2,1-2,35 (мультиплет, 2Н, -CH2- в 5); 2,8-3,4 (мультиплет, I0H, -CH2- в 1 и в 6, N/CH3/2/; 3,7 и 3,5 (2 двойных дублета, уширенных, 1H, H в За); 3,8 (уширенный двойной дублет, 1H, 1H в 3); 4,05 (уширенный синглет, 2Н, -CH2СО); 4,1 (мультиплет, уширенный, 1H, H в 7a); 4,2 и 4,45 (дублет, 1H, 1H в 3); 7-8 (мультиплет, l2H, ароматические).
Ссылочный пример 23. К раствору 1,06 г 7,7-бис-/3-хлор-фенил/-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата в 20 см3 дихлорметана, охлажденному до +4oC, добавляют 0,45 см3 триэтиламина, затем 0,49 г фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 25oC., затем промывают 3 раза по 30 см3 воды и 3 раза по 30 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04- 0,063 мм, диаметр 2,2 см, высота 23 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (55/45) и собирая фракции по 15 см3. Фракции 7-18 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Кристаллы отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Получают 0,21 г (3аRS 7аRS)-7,7-бис-(3-хлор-фенил)-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона, Тпл. = 160oC.
Ссылочный пример 24. Суспензию 1,5 г (3аRS, 7аRS )-7,7-бис-(3-толил)-4- пергидроизоиндолон-хлоргидрата в 30 см3 дихлорметана, охлажденную до +4oC, обрабатывают 1,15 см3 триэтиламина, затем 0,63 г фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при 25oC, затем промывают 3 раза 100 см3 воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют 2 раза из ацетонитрила, получая 0,36 г (3аRS, 7аRS)-7,7-бис-(3-толил)-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона. Тпл.= 207oC.
Результаты биологических исследований новых соединений.
Описание тестов дано ниже, а результаты сведены в таблицы 1, 2, 3.
1. Исследование in vitro аффинности по отношению к веществу P центрального сайта рецептора.
Применяемая техника основана на методе, описанном Ли с соавторами (Lee, C. M. et al - Mol. Pharmacol., 23, 563-569, 1983, и состоит из измерения в присутствии исследуемого продукта уровня специфического связывания лиганда; а ингибирование такого специфического связывания исследуемым соединением позволяет оценить аффинность по отношению к изучаемым сайтам рецептора.
Протокол.
- Источник рецепторов: фракция LP (лизосомы + мембраны) субкортикальной структуры самцов крыс (CD, C.O.B.S., Чарльз Ривер, Франция); конечная концентрация : 0,2 мг белка/мл.
- Используемый буфер : Трицин - KOH, 50 мМ, pH 7,4, содержащий глюкозу - 1 г/л, MgCl2 10 мМ, бацитрацин - 40 мг/л, лейпептин - 4 мг/л. бестатин - 5 мг/л и альбумин - 2 г/л.
- Лиганд: тритированное вещество P , растворенное в 50 мМ трицин-KOH буфере с pH 7,4, содержащем глюкозу - 1 г/л и MgCl2 10нМ, а также альбумин - г/л; концентрация : 0,5 нМ.
- Новый продукт - исследуемый продукт: готовят от 3 до 6 концентраций, если возможно, в 50 мМ трицин-KOH буфере с pH 7,4, содержащем глюкозу 1 г/л и MgCl2 - 10 мМ.
- Специфическое связывание лиганда оценивается в сравнении с вариантом отсутствия исследуемого продукта.
- Неспецифическое связывание определяют в присутствии вещества P в количестве 1мкм (конечная концентрация).
- Инкубирование проводят в течение 20 мин при температуре 25oC.
- Фильтрование проводят на стекловолокнистых фильтрах [BATMAN GF/F (WHATMAN GF/B)], пропитанных 0,3% полиэтиленимином.
- промывание фильтров проводят при температуре 0oC 50мМ трицин-КОН буфером с pH 7,4, содержащим глюкозу - 1 г/л и MgCl2 10 мМ.
- Радиоактивность измеряют на жидкостно-сцинтилляционном счетчике.
- Определяют ИК50 (IC50) (концентрацию продукта, которая ингибирует на 50% специфическое связывание лиганда).
Полученные результаты представлены в табл. 1.
2. Определение in vitro антагонистической активности продуктов по отношению к веществу P на модели повздошной кишки морской свинки.
Техника основана на методе Розелла с соавторами (S.ROSSEL et al - Substance P: U.S. VON EULER and B.PERNOW, Ed, Raven Press, New York (1977) p 83 - 88).
Морских свинок, весящих от 200 до 300 г, умерщвляют смещением шейных позвонков. Терминальную часть повздошной кишки рассекают после удаления прилегающего илеоцекального сочленения размером 1-2 см помещают в баню, содержащую 25 мл раствора Кребса (NaCl - 118, KC14,7, CaCl2-1,9, KH2PO4-0,92, MgSO4-0,98, NaHCO3-25, глюкоза 11 мМ) и проводят аэрацию смесью 95% O2 и 5% CO2, поддерживая температуру на уровне 37oC. Повздошную кишку подвергают натяжению под действием веса в 1 г в течение периода уравновешивания, равного 45-60 мин. Изменения в натяжении проводят с использованием изотонических устройств АПЕЛЕКС (APELEX) на самопишущем приборе АПЕЛЕКС.
Кривые зависимости концентрация-ответ получают при кумулятивном внесении вещества P, так что полученная концентрация в бане будет соответствовать двойному значению к моменту достижения максимального ответа. Исследуемый продукт вводят в баню за 5 мин до вещества P. Антагонистическую активность вещества оценивают в терминах ИК50: т.е. определяют величину концентрации, ингибирующей на 50%.
Полученные результаты представлены в табл. 2.
3. Анальгетическая активность - техника Зигмунда.
Примененная техника основана на методе Зигмунда с соавторами (E.SIEGMUND et al - Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 95, 729-731, 1957), в соответствии с которым у мышей индуцируют болевое ощущение фенилбензохиноном.
Самцам мышей, весящим 20-25 г, вводят внутрибрюшинные инъекции 0,25 мл водно-спиртового раствора фенилбензохинона (0,02%). Такая инъекция вызывает через 5-10 мин брюшное сокращение, которое регистрируют. Защищенными считаются такие животные, которые демонстрируют число сокращений менее 50% от числа сокращений у контрольных животных. Значение ED50, определенное таким образом, представляют собой дозу, которая защищает 50% всех животных.
Результаты представлены в табл. 3.
Формула изобретения: Производные изоиндолона общей формулы

в которой радикалы R водород или образуют вместе связь;
R' водород, аллил или радикал формулы

где Ra и Rb водород или фенил, возможно замещенный галогеном, алкилом, алкилокси или нитрогруппой;
Rc имеет значения Ra и Rb или обозначает алкил или алкилоксиалкил, причем по меньшей мере один из Ra, Rb и Rc обозначает фенил, замещенный или незамещенный, при этом алкильные или алкиленовые части имеют 1 4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи;
R'' одинаковые и представляют собой фенильные радикалы, которые могут быть замещены галогеном или метилом в орто- или метаположении в форме (3aR, 7aR) или в виде смеси форм (3aRS, 7aRS),
или их соли с кислотами в качестве промежуточных соединений для синтеза биологически активных соединений пергидроизоиндолонов.