Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ТВЕРДАЯ НЕПОРИСТАЯ МИКРОСФЕРА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СУСПЕНЗИЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ИНЪЕКЦИИ НА ОСНОВЕ ДАННЫХ МИКРОСФЕР
ТВЕРДАЯ НЕПОРИСТАЯ МИКРОСФЕРА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СУСПЕНЗИЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ИНЪЕКЦИИ НА ОСНОВЕ ДАННЫХ МИКРОСФЕР

ТВЕРДАЯ НЕПОРИСТАЯ МИКРОСФЕРА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СУСПЕНЗИЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ИНЪЕКЦИИ НА ОСНОВЕ ДАННЫХ МИКРОСФЕР

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине, для парентеральных инъекций с пролонгированным выделением активного компонента. Сущность изобретения: твердая непористая микросфера имеет диаметр от 1 до 300 мкм и выполнена из одного или нескольких фармацевтически активных веществ с температурой плавления, превышающей 60oC. Микросфера может дополнительно содержать целевые добавки, являющиеся стабилизаторами или агентами структурирования активного вещества. Фармацевтически активное вещество выбирается из стероидов, например прогестерон, 17-β-эстрадиол, или из болеутоляющих средств, например напроксен, индометацин. Способ получения микросферы состоит из следующих операций: активное вещество расплавляют в инертной атмосфере, расплав распыляют в замораживающей камере с температурой от -15 до -50oC под давлением инертной атмосферы в виде тумана, состоящего из мельчайших капель, капли замораживают и полученные микросферы разделяют на фракции по размерам, при этом более 70% микросфер имеют диаметр от 70 до 130% от заданного значения диаметра. Суспензия, предназначенная для парентерального введения путем инъекции, содержит эффективное количество описанных микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом - жидком векторе. Жидкая среда представляет собой водные растворы солей, например физиологический раствор, или масла. Активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде. Суспензия может являться контрацептивной формулой или формулой для предупреждения остеопороза у женщин в менопаузе. 3 с. и 14 з.п. ф-лы, 22 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2104692
Класс(ы) патента: A61K9/16, A61K9/10
Номер заявки: 92016471/14
Дата подачи заявки: 12.06.1991
Дата публикации: 20.02.1998
Заявитель(и): Апликасионс Фармасеутикас С.А. Де С.В. (MX)
Автор(ы): Жозуе Гарса Флорес[MX]; Лаура П.Лайсека Сото[MX]; Жозе Гиллен Пишардо[MX]; Жуан Ангелес Урибе[MX]
Патентообладатель(и): Апликасионс Фармасеутикас С.А. Де С.В. (MX)
Описание изобретения: Изобретение относится к области медпрепаратов с контролируемым выделением в организме активного вещества.
Более конкретно, изобретение относится к твердой непористой микросфере из активного вещества, к способу ее получения и к суспензии для парентеральной инъекции на основе данных микросфер с пролонгированным выделением.
Известны использование биологически активных веществ, мало растворимых в физиологической среде, в виде суспензии частиц и введение ее путем внутримышечной инъекции для получения медленного растворения, т.е. пролонгированного действия в организме человека или животного. Например, известны смеси норэтистерона и мэстранола в виде суспензии кристаллического порошка в воде для использования ее в качестве контрацептива при внутримышечной инъекции (J. Gavza Floves et. al. Contraception, май 1988, том 35, N 5, 471 - 481).
Однако в связи с отклонениями от гранулометрии и нерегулярностью формы частиц эти суспензии обычно имеют следующие недостатки:
кривая выделения активных веществ показывает резкий пик сразу после инъекции, а затем снижение по наклонной, что свидетельствует об увеличении общей дозы, необходимой для получения достаточно длительного действия;
образование сгустков или корок в суспензии;
необходимость использовать подкожные иглы большого диаметра, чтобы избежать риска блокирования на выходе из шприца.
Из заявки Франции N 2070153 известен фармацевтический препарат в форме микрошариков размером от 0,1 до 1000 мкм для парентерального введения в виде суспензии в фармацевтически приемлемом жидком векторе, например в физиологическом растворе. Микрошарики получают путем диспергирования лекарственного вещества в расплавленном веществе-носителе, которым является полилактид, распыления и пульверизации полученной смеси под давлением и замораживания капелек в холодном газе.
Однако нерегулярность формы получаемых микрошариков создает проблемы в момент инъекции, а различия в форме, размере и составе этих частиц приводят к нежелательной переменчивости скоростей растворения в организме реципиента, т. е. к разбросу результатов, не позволяющему делать точный фармакокинетический прогноз.
Наиболее близким известным техническим решением в отношении предлагаемых объектов изобретения является патент США N 4837381, который описывает суспензию для парентерального введения, образованную микросферами, состоящими из жира и/или воска натурального или синтетического происхождения с низкой температурой плавления (40 - 60oC), в которых заключены частицы активного вещества, и способ получения микросфер, который включает приготовление расплава из жира или воска и активного вещества, распыление расплава на капли с помощью сжатого воздуха и замораживания капель. Хотя эти суспензии и относятся к препаратам пролонгированного действия, содержащиеся в ней микрошарики имеют склонность деформироваться, склеиваться или коалесцировать, если температура окружающей среды является повышенной, как, например, в тропических странах (40 - 60oC), что может создать проблемы при хранении или складировании. Кроме того, при инъекции этих частиц в организм вводится некоторое количество вещества-носителя, чужеродного и бесполезного для этого организма, которое по меньшей мере примерно в 1,5 - 3 раза превышает количество активного начала.
Задачей настоящего изобретения является создание препарата с замедленным высвобождением активного начала при введении его путем парентеральной инъекции, который позволил бы осуществить строгий контроль за выделением активного компонента и устранил бы слипание частиц.
Эта цель достигается благодаря твердым непористым микросферам, состоящим из фармацевтически активных веществ с температурой плавления выше 60oC и имеющим диаметр от 1 до 300 мкм.
Диаметр микрошариков выбирают в зависимости от продолжительности желаемого эффекта.
Так, при применении в ветеринарной области, когда продолжительность желаемого эффекта может быть очень большой (например, период лактации взрослой самки), целесообразно ограничить диаметр микросфер величиной 300 мкм, а более предпочтительно - величиной 100 мкм. Напротив, для очень малой продолжительности желаемого эффекта (например, в течение 1 сут.) диаметр микросферы может уменьшаться до 1 мкм.
Для большинства случаев медицинского применения (когда продолжительность действия активного компонента заключена между суточным циклом и месячным циклом) предпочтительно использовать микросферы, диаметр которых заключен между 5 и 100 мкм в зависимости от активных веществ.
В некоторых случаях целесообразно вводить в микросферы фармацевтически приемлемые добавки, например, можно ввести агенты для улучшения стабильности или химической стойкости биологически активных веществ, подразумевая, что речь идет не об инертных веществах типа носителя. В частности, это может оказаться полезным, если необходимо снизить температуру плавления активного вещества или ингибировать реакцию разложения в ходе процесса приготовления (например, на стадии плавления-затвердевания) микросфер.
Фармацевтически активное вещество выбирается из группы, включающей стероиды. В качестве примера можно назвать прогестерон и 17-β-эстрадиол.
Фармацевтически активным веществом может быть болеутоляющее средство, такое как напроксен и индометацин.
Скорость растворения микросферы в растворяющей среде (предпочтительно во внутренней физиологической среде) в основном зависит от радиуса с учетом соотношений, связывающих объем, площадь и радиус сферы, поэтому применение непористых твердых сфер согласно изобретению позволяет благодаря подбору калибра сфер, т.е. радиуса или распределения радиусов, точно контролировать степень выделения одного или нескольких введенных активных компонентов. Это устраняет риск передозировок или наоборот позволяет компенсировать недостаток дозировки и уменьшить общее введение одного или нескольких биологически активных веществ до минимального количества, необходимого для получения желаемого терапевтического эффекта и уменьшить, таким образом, риск возникновения у больного нежелательных побочных эффектов.
Изобретение относится также к способу получения микросферических частиц, включающему расплавление фармацевтически активного вещества, распыление расплава в виде тумана, состоящего из мельчайших капель, и замораживание капель, отличие которого состоит в том, что при получении твердых непористых микросфер фармацевтически активное вещество расплавляют в инертной атмосфере, расплав распыляют в замораживающей камере с температурой от -15 до -50oC под давлением инертной атмосферы, и полученные микросферы разделяют на фракции по размерам.
Согласно изобретению микросферы разделяют на фракции по размерам таким образом, что более 70% микросфер имеют диаметр от 70% до 130% от заданного значения диаметра.
Частицы, не соответствующие требованиям спецификации, могут быть рециклированы.
Разделение микросфер по их диаметру может быть осуществлено при помощи известных способов, например при помощи циклонных сепараторов, путем просеивания с отсасыванием воздуха или путем просеивания в жидкой среде.
Изобретение относится также к суспензии, предназначенной для парентерального введения путем инъекции, состоящей из микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, отличающейся тем, что она содержит эффективное количество микросфер, описанных выше, а фармацевтически активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде.
В суспензии указанная жидкая среда представляет собой водные растворы солей, например физиологический раствор, или масла, содержащее буферные смеси, поверхностно-активные вещества, консерванты, обычно используемые в суспензиях для инъекций фармацевтами, или любое другое вещество или их смесь, которые не угрожают физической и химической плотности веществ в суспензии и которые подходят для принимающего их организма. Если активные вещества частично растворимы в теплом жидком носителе, но нерастворимы на холоду, то для устранения образования осадков предпочитают готовить раздельно микросферы в виде порошка и жидкий носитель, которые смешиваются только в момент инъекции.
Если суспензия согласно изобретению содержит микросферы, включающие в качестве фармацевтически активного вещества прогестерон и 17-β-эстрадиол, то полученная суспензия является контрацептивной формулой.
Если суспензия содержит микросферы, включающие в качестве фармацевтически активного вещества прогестерон, то полученная суспензия является контрацептивной формулой "post portum".
Если суспензия содержит микросферы, включающие в качестве фармацевтически активного вещества прогестерон, то полученная суспензия является формулой для предупреждения остеопороза у женщин в менопаузе.
Изобретение иллюстрируется с помощью фигур и примеров.
Фиг. 1 показывает схему изготовления микросфер по настоящему изобретению.
Фиг. 2 показывает микросферы прогестерона (средний диаметр 50 - 100 мкм).
Фиг. 3 показывает микросферы 17-β-эстрадиола (средний диаметр 100 мкм).
Фиг. 4 показывает гранулометрическое распределение одной фракции (средний диаметр 25 мкм) сфер холестерина.
Фиг. 5 изображает экспериментальную установку для определения скорости растворения микросфер.
Фиг. 6 показывает сравнительные профили растворения микросфер и кристаллов прогестерона (50 - 125 мкм).
Фиг. 7 показывает сравнительные скорости растворения микросфер и кристаллов прогестерона в виде производных оптического поглощения в зависимости от времени.
Фиг. 8 и 9 показывают сравнительные профили растворения микросфер и кристаллов 17-β-эстрадиола (50 - 100 мкм).
Фиг. 10 и 11 показывают сравнительные профили растворения микросфер и кристаллов прогестерона (50 - 100 мкм).
Фиг. 12 и 13 показывают сравнительные профили растворения микросфер и кристаллов напроксена.
Фиг. 14, 15, 16 показывают концентрацию прогестерона в плазме крови у кролика, введенного путем инъекции соответственно раствора масла, кристаллов со средним размером 44 мкм и микросфер со средним размером 44 мкм.
Фиг. 17, 18, 19 показывают концентрацию в плазме крови у кролика 17-β-эстрадиола, введенного путем инъекции соответственно раствора масла, кристаллов и микросфер.
Фиг. 20 показывает концентрацию в плазме крови у кролика напроксена, введенного в виде раствора (кривая 0), кристаллов (кривая 1) и микросфер (кривая 2).
Фиг. 21 и 22 показывают сравнительные профили растворения микросфер и кристаллов индометацина (50 - 100 мкм).
На фиг. 6 - 13 и 20 - 22 абсциссы указываются в часах, на фиг. 14 - 19 абсциссы указываются в днях (после инъекции).
Пример 1. Приготовление микросфер прогестерона.
Согласно фиг. 1 предварительно нагретый азот под давлением направляется по входной трубе A1 в пульверизационное устройство и проходит через терморегулируемую зону нагрева B, которая доводится до температуры, заключенной между 125 и 130oC, перед подачей в пульверизатор D. Пульверизатор D соединен трубкой с нагретой камерой C, в которой прогестерон выдерживается в расплавленном состоянии (T = 130oC) и под давлением азота (вход A2). Он увлекается потоком азота и смешивается с последним для пульверизации в виде тумана через выходное отверстие (сопло) пульверизатора D и проникает в камеру пульверизации-затвердевания F. Резервуар F содержит жидкий азот, который испаряется и проникает через многочисленные трубопроводы в виде ультрахолодного газа с большой скоростью в камеру пульверизации-затвердевания F, где он контактирует с туманообразным прогестероном. Капельки сразу после их образования в результате пульверизации окружаются потоком ледяного газа, который их кристаллизует в микросферы и препятствует соприкосновению их со стенками перед их полным отверждением. Температура на выходе из камеры пульверизации-затвердевания заключена между -15oC и -50oC. Все количество микросфер, полученное при помощи этой камеры F, имеет идеальную сферическую форму. На выходе из камеры F находятся два циклонных сепаратора G1 и G2 (известной конструкции), установленные последовательно. Для более тонкого фракционирования число циклонов может быть увеличено. Микросферы улавливаются в коллекторах H1 и H2: газы на выходе из циклонов проходят через обезвреживающий фильтр 1, в котором при помощи насоса поддерживается небольшое разряжение по отношению к давлению в первом циклоне. Фиг. 2 показывает микрофотографию фракции (диаметр 50 - 100 мкм) выделенных микросфер прогестерона (на электронном микроскопе).
Пример 2.
Те же самые экспериментальные условия (кроме Tпл = 185oC) применяются при изготовлении микросфер из 17-β-экстрадиола с теми же самыми результатами.
Фиг. 3 показывает микрофотографию фракции этих микросфер со средним диаметром 100 мкм.
Пример 3. Гранулометрическое распределение.
Микросферы холестерина приготавливаются тем же самым экспериментальным способом, что и в примере 1. После разделения фракции со средним диаметром 25 мкм имеют гранулометрическое распределение, показанное на фиг. 4.
Пример 4. Изготовление микросфер напроксена.
Используют способ согласно примеру 1. Экспериментальные условия:
плавление: 160oC в атмосфере азота;
орошение: через вентиль с давлением воздуха 0,137·105 Па (140 г/см2);
затвердевание: воздухом при -20oC под давлением 3,9·105 Па (4 кг/см2);
перекрывание: при помощи циклонов;
разделение: в водной среде и путем просеивания в зависимости от гранулометрии.
Пример 5 . Микросферы прогестерона.
Используют способ примера 1. Экспериментальные условия:
плавление: 130oC в атмосфере азота;
орошение: через вентиль с давлением воздуха 6900 Па (70 г/см2);
затвердевание: воздухом при -20oC под давлением 3,9·105 Па (4 кг/см2);
перекрывание: при помощи циклонов;
выделение: в водной среде и путем просеивания в зависимости от гранулометрии.
Пример 6. 17-β-эстрадиол.
Используют способ примера 1. Экспериментальные условия:
плавление: 185oC в атмосфере азота;
орошение: через вентиль с давлением воздуха 0,137·105 Па (140 г/см2);
затвердевание: воздухом при -10oC под давлением 2,9·105 Па (3 кг/см2);
перекрывание: при помощи циклонов;
разделение: в водной среде и путем просеивания в зависимости от гранулометрии.
Пример 7. Микросферы индометацина.
Используют способ из примера 1. Экспериментальные условия:
плавление: 165oC в атмосфере азота;
орошение: через вентиль с давлением воздуха 0,108·105 Па (110 г/см2);
затвердевание: воздухом при -20oC под давлением 3,9·105 Па (4 кг/см2);
перекрывание: при помощи циклонов;
разделение: в водной среде и путем просеивания в зависимости от гранулометрии.
Сравнительные УФ- и ИК-спектрофотометрические анализы до и после образования микросфер.
Осуществляют проверку на отсутствие химического разложения веществ в ходе процесса плавления-затвердевания, которое могло бы изменить их терапевтическое действие. Сравнение проводят между исходным веществом (кристаллами) и микросферами, полученными в результате плавления-затвердевания, путем УФ- и ИК-спектрофотометрического анализа. Графики "до и после" должны всегда совмещаться для УФ-спектрофотометрии и для ИК-спектрофотометрии. Если появляются различия в кривых инфракрасных спектров, следует проверить, не были ли они вызваны явлением полиморфизма, используя с этой целью высокоэффективную жидкостную хроматографию с установкой диодов. Следует также провести термографический анализ, не только чтобы хорошо определить температуры плавления, но также чтобы определить, появляются ли при этом эндотермические или экзотермические эффекты, которые могут выражать как структурные модификации или полиморфизм, способные оказывать действие на процесс образования микросфер, так и химические процессы разложения, вызванные нагреванием.
Прибор, используемый в ультрафиолетовой спектрографии: Hewlett Packard модель 8452А с установкой фотодиодов, с кварцевой ячейкой, имеющей пучок 0,1 см.
Растворители: этанол для 17-β-эстрадиола, прогестерона и холестерина, 0,1 н. HCl для напроксена, 0,1 н. NaOH для индометацина.
Результаты не показывают следов изменения.
Прибор, используемый в инфракрасной спектрофотометрии: Beckmann Acculab 10. Дисперсионная среда: бромид калия.
Хроматограф: жидкостной высокого разрешения с детектированием за счет установки фотодиодов: Waters 990 и N.E.C. Powermate 2 Workstaiton.
Результаты не показывают никакого изменения после перевода в микросферы для индометацина, прогестерона, 17-β-эстрадиола и напроксена.
Термограф: Shimadzu DSC-50 Calormeter и CR4A Workstation.
Температуры плавления, отмеченные на дифференциальных термограммах, показывают, что не было химического изменения веществ (пример: Tпл кристаллов - 130oC, Tпл микросфер - 129oC для прогестерона). Термограммы прогестерона и 17-β-эстрадиола показывают только морфологическую модификацию твердых кристаллических фаз.
Пример 8. Кривые растворения микросфер прогестерона.
Опыты проводят либо в чистой воде, либо в среде вода/полипропиленгликоль - 1: 1 для ускорения растворения. Экспериментальная установка показана на фиг. 5. Ячейка для перфузии 1, содержащая образец, снабжается через резервуар (перемешиваемый) со средой для растворения 2; оба устройства находятся в водяной бане 3. Оптическая плотность среды при 240 нм регистрируется спектрофотометром 4, и среда возвращается в резервуар. Пузырьковая ловушка 5 и перистальтической насос 6 дополняют контур.
Фиг. 6 показывает сравнительные профили растворения микросфер (кривая 2) и кристаллов (кривая 1) с гранулометрией, заключенной между 50 и 125 мкм, которые измерены путем варьирования оптической плотности в зависимости от времени. Опыт осуществляется в среде вода/ППГ - 50:50. Установлено, что растворение задерживается в результате формования микросфер.
Фиг. 7 показывает скорости растворения (производные изменений оптической плотности в зависимости от времени) кристаллов (1) и микросфер (2) с одной и той же средней гранулометрией (примерно 150 мкм). Гранулометрическое распределение кристаллов является более неоднородным, а их кривая растворения более нерегулярна, чем кривая растворения для микросфер.
Последующие примеры показывают сравнительную воспроизводимость начальных частей кривых растворения кристаллов и микросфер со сравнимой гранулометрией для одного и того же соединения. Используемое устройство является устройством, изображенным на фиг. 5. Несколько (от 3 до 6) измерительных контуров (ячейки для растворения и трубопроводы), содержащих идентичные образцы, подсоединяются параллельно одним и тем же перистальтическим насосом, и измерения проводятся одновременно.
Пример 9. Растворение кристаллов прогестерона (фиг. 11)/микросфер прогестерона (фиг. 10).
Используемая среда для растворения: H2O качества ВЭЖХ с 0,01% твина 80.
Образец: 50 мг.
Гранулометрия: 50 - 100 мкм.
Интервалы измерения образцов: 0, 2, 4, 8, 14, 20 ч.
Длина волны для спектрофотометрии: 240 нм.
Пример 10. Растворение микросфер напроксена (фиг. 12)/кристаллов напроксена (фиг. 13).
Используемое устройство является устройством, изображенным на фиг. 5.
Среда, используемая для растворения: H2O качества ВЭЖХ с 0,01% твина 80.
Образец: 50 мг.
Гранулометрия: 50 - 100 мкм.
Интервалы измерения образца: 0, 1, 3, 6, 9, 12, 24 ч.
Длина волны для спектрофотометрии: 232 нм.
Пример 11. Растворение микросфер 17-β-эстрадиола (фиг. 9)/кристаллов 17-β-эстрадиола (фиг. 8).
Используемое устройство является устройством, изображенным на фиг. 5.
Используемая среда для растворения: H2O качества ВЭЖХ с 0,01% твина 80.
Образец: 50 мг.
Гранулометрия: 50 - 100 мкм.
Интервалы измерения образцов: 0, 2, 4, 18 ч.
Длина волны для спектрофотометрии: 282 нм.
Совокупность кривых показывает, что воспроизводимость результатов и регулярность профилей растворения являются лучше для микросфер, чем для кристаллов на начальной фазе растворения (которая является наиболее критическим периодом).
Пример 12. Рецептуры для инъекций
Рецептура N 1
Микросферы прогестерона - 75 мг
Полиэтиленгликоль 800 - 20 мг
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза - 1,66 мг
Полисорбат 80 - 2,0 мг
Пропилпарабен - 0,14 мг
NaCl - 1,2 мг - H2O в количестве, достаточном для доведения до - 1 мл
Рецептура N 2
Микросферы 17-β-эстрадиола - 2,5 мг
Полиэтиленгликоль 800 - 20 мг
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза - 1,66 мг
Полисорбат 80 - 2,0 мг
Пропилпарабен - 0,14 мг
NaCl - 1,2 мг
H2O в количестве, достаточном для доведения до - 1 мл
Рецептура N 3
Микросферы напроксена - 100 мг
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза - 5,0 мг
Полисорбат 80 - 4,0 мг
NaCl - 9,0 мг
Бензиловый спирт - 9,0 мг
H2O в количестве, достаточном для доведения до - 1 мл
Пример 13. Получение концентраций прогестерона в плазме у кролика (фиг. 14, 15, 16)
Изучение включает сравнительную оценку влияния на концентрацию в плазме у кролика, вызванного парентеральным введением прогестерона в виде раствора масла (0), водной суспензии кристаллов (1) и водной суспензии микросфер (2) (рецептура N 1, средняя гранулометрия: 44 мкм).
10 самцам кроликов Новозеландской породы со средним весом 3,5 кг вводят внутримышечно разовую дозу величиной 150 мг прогестерона (2 мл).
Интервал проведения измерений образцов составляет 1, 2, 4 и 24 ч в течение 20 дней, потом каждые три дня до достижения 30 дней.
Пробы путем венопункции составляют 2 мл, они центрифугируются, потом хранятся при температуре -20oC до анализа методом радиоиммуноанализа.
Пример 14. Изучение концентраций эстрадиола в плазме у кролика.
Изучение включает сравнительную оценку влияния на концентрацию в плазме у кролика, вызванного парентеральным введением эстрадиола в виде раствора масла (0), водной суспензии кристаллов (1) и водной суспензии микросфер эстрадиола (2) (рецептура N 2, гранулометрия 50 - 100 мкм).
8 самцам кроликов Новозеландской породы со средним весом 3,5 кг вводят внутримышечно разовую дозу, содержащую 5 мг эстрадиола (2 мл).
Интервал проведения измерений образцов составляет 1, 2, 4 и 24 ч в течение 20 дней, потом каждые три дня до достижения 30 дней.
Пробы путем венопункции составляет 2 мл, они центрифугируются, потом хранятся при температуре -20oC до анализа методом радиоиммуноанализа.
Пример 15. Сравнительная эволюция концентрации в плазме напроксена в виде раствора масла и в виде суспензии микросфер.
Субъекты эксперимента - кролики Новозеландской породы с возрастом примерно 5 месяцев и весящие в среднем 3,7 кг.
Проба для сравнения составляет 5 мл крови, взятой путем сердечной пункции после внутримышечного введения 2 мл испытываемой рецептуры (рецептура N 3) в правую нижнюю конечность.
Пробы для анализа были отобраны с интервалами 30 мин в течение 2 ч и с интервалами 60 мин до достижения 6 ч. В нескольких опытах в зависимости от кинетических характеристикик лекарственного средства были взяты дополнительные пробы.
Пробы для анализа величиной 2 мл, также отобранные путем сердечной пункции, были помещены в Vacutainer, к ним прибавляли гепарин, центрифугировали со скоростью 3000 оборотов в 1 мин в течение 10 мин, затем плазма отделялась и замораживалась в криососудах при температуре -20oC до ее анализа.
Фиг. 20 показывает, что изменение концентрации в плазме, достигнутой после инъекции микросфер, является намного более регулярным, чем изменение, полученное после инъекции частиц произвольной формы (50 - 100 мкм).
Таким образом, совокупность приведенных выше результатов показывает, что на начальной фазе растворения фармацевтически активные вещества имеют более воспроизводимые численные значения и более регулярный профиль растворения, когда они представляют собой образец в виде калиброванных микросфер, чем в виде частиц нерегулярной формы. Это позволяет более точно рассчитать фармацевтически эффективную дозу. Кроме того, исчезновение или по крайней мере сильное уменьшение начального пика растворения (по сравнению с кристаллами или какими-либо частицами), а также замедление и общее пролонгирование явления растворения позволяют рассчитать более значительные разовые дозы, предназначенные для введения с более широкими интервалами времени.
С другой стороны, приведенные выше результаты показывают, что применение этого типа структуры подходит как для изготовления лекарственных средств, продолжительность действия которых является относительно короткой, т.е. от нескольких часов до нескольких дней (например, болеутоляющие средства), так и для веществ, для которых предусматриваемая продолжительность действия составляет несколько недель. Среди последних можно указать, в частности, применение половых гормонов (таких как прогестерон и 17-β-эстрадиол) для изготовления контрацептивов, предназначенных для одной месячной инъекции, или контрацептивов, предназначенных, в частности, для женщин после родов, или для изготовления лекарственных средств с большой продолжительностью действия для инъекций, предназначенных для предупреждения остеопороза у женщин в период климакса.
Описанный выше способ изготовления, сферические структуры и полученные рецептуры и их применение парентеральным путем в результате инъекций, разумеется, не ограничиваются веществами, указанными в приведенных выше примерах, а являются применимыми к любым фармакологически активным веществам, химически стабильным в ходе распыления, при условии, что фармацевтические изменения, которые допускаются микросферами (короткая или большая продолжительность в зависимости от диаметра, регуляризация профилей в плазме), имеют терапевтическое преимущество или удобство, и что вводимые дозы не превышают разумный объем. Можно выбрать вариант введения среди гиподермической инъекции, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрисуставной инъекции и внутриспинно-мозговой инъекции в зависимости от предусматриваемого применения.
Формула изобретения: 1. Микросферические частицы для парентеральной инъекции фармацевтически активного вещества при его контролируемом выделении в организме после инъекции, отличающиеся тем, что указанные частицы являются твердыми непористыми микросферами диаметром 1 300 мкм и выполнены из одного или нескольких фармацевтически активных веществ с температурой плавления более 60oС.
2. Частицы по п.1, отличающиеся тем, что диаметр микросфер 5 100 мкм.
3. Частицы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что они дополнительно содержит фармацевтически приемлемые целевые добавки.
4. Частицы по п.3, отличающиеся тем, что фармацевтически приемлемые целевые добавки являются стабилизаторами или агентами структурирования активного вещества.
5. Частицы по п.1, отличающиеся тем, что фармацевтически активное вещество выбирается из стероидов.
6. Частицы по п.5, отличающиеся тем, что фармацевтически активное вещество является прогестероном.
7. Частицы по п.5, отличающиеся тем, что фармацевтически активное вещество является 17-бета-эстрадиолом.
8. Частицы по п.1, отличающиеся тем, что фармацевтически активное вещество выбирается из болеутоляющих средств.
9. Частицы по п.8, отличающиеся тем, что фармацевтически активное вещество является напроксеном.
10. Частицы по п.8, отличающиеся тем, что фармацевтически активное вещество является индометацином.
11. Способ получения микросферических частиц, включающий расплавление фармацевтически активного вещества, распыление расплава в виде тумана, состоящего из мельчайших капель, и замораживание капель, отличающийся тем, что при получении твердых непористых микросфер по любому из пп.1 10 фармацевтически активное вещество расплавляют в инертной атмосфере, расплав распыляют в замораживающей камере с температурой от -15 до -50oС под давлением инертной атмосферы и полученные микросферы разделяют на фракции по размерам.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что микросферы разделяют на фракции по размерам так, что более 70% микросфер имеют диаметр 70 130% от заданного значения диаметра.
13. Суспензия, предназначенная для парентерального введения путем инъекции, состоящая из микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество микросфер по любому из пп.1 10, а фармацевтическое активное вещество микросфер нерастворимо в указанной жидкой среде.
14. Суспензия по п.13, отличающаяся тем, что жидкая среда представляет собой водные растворы солей, например физиологический раствор или масла.
15. Суспензия по п.13, отличающаяся тем, что она содержит микросферы по п. 1, включающие в качестве фармацевтически активного вещества прогестерон и 17-бета-эстрадиол, причем полученная суспензия является контрацептивной формулой.
16. Суспензия по п.13, отличающаяся тем, что она содержит микросферы по п. 1, включающие в качестве фармацевтически активного вещества прогестерон, причем полученная суспензия является контрацептивной формулой "post partum".
17. Суспензия по п.13, отличающаяся тем, что она содержит микросферы по п. 1, включающие в качестве фармацевтически активного вещества прогестерон, причем полученная суспензия является формулой для предупреждения остеопороза у женщин в менопаузе.