Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО(B)НАФТИРИДИНОВ И ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО(B)НАФТИРИДИНОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО(B)НАФТИРИДИНОВ И ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО(B)НАФТИРИДИНОВ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО(B)НАФТИРИДИНОВ И ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО(B)НАФТИРИДИНОВ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Предложение изобретение относится к способу получения производных безно(b)нафтиридина общей формулы (1), где R означает карбоксил, C1-C4-алкилоксикарбонил, -CN, карбамоил, C1-C4-алкилкарбамоил и ди-C1-C4-алкилкарбамоил; R'- C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил, а также их солей путем конденсации производного хлорфторхинолина общей формулы (II), где R' - C1-C4-алкил, с амином общей формулы (III) R'-NM -CH2-CH2 - R", где R" - C1-C4-алкилксикарбонил, -CN, карбамоил, C1-C4-алкилкарбамоил и ди C1-C4-алкилкаробамоил, и полученное в результате производное хлорфторхинолина подвергают циализации с последующим окислением полученного при этом продукта и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде соли. Производные бензо(b)нафтиридинов общей формулы (1), где R - CN, карбамоил, C1-C4-алкилкарбамоил и ди C1-C4-алкилкарбамоил, представляют собой новые соединения. 2 с.п. ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2105007
Класс(ы) патента: C07D471/04, C07D471/04, C07D221:00, C07D221:00
Номер заявки: 94022266/04
Дата подачи заявки: 08.10.1992
Дата публикации: 20.02.1998
Заявитель(и): Лаборатуар Роже Беллон (FR)
Автор(ы): Кристоф Добье[FR]; Жан-Жак Легран[FR]; Клив Пембертон[GB]
Патентообладатель(и): Лаборатуар Роже Беллон (FR)
Описание изобретения: Изобретение относится к новому способу получения бензо/b/нафтиридинов общей формулы (1):
,
в которой R обозначает карбоксил; алкилоксикарбонил, цианогруппу, карбамоил, алкикарбамоил, бензилкарбамоил, гидроксиэтилкарбамоил, диалкиламиноэтилкарбамоил или диалкилкарбамоил, алкильные части которых при необходимости вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий при необходимости другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы или азота, и при необходимости замещенный на азоте алкильным радикалом;
R' обозначает атом водорода или алкильный, фторалкильный, карбоксиалкильный, циклоалкильный (содержащий 3-6 C-атомов), фторфенильный, дифторфенильный, алкилокси- или алкиламино-радикал; и
Hal обозначает атом галогена, также, как к их солям, если они существуют.
Бензо/b/нафтиридины общей формулы (1), также как их получение и их использование для получения антибактериальных агентов, описаны в патентах США 4970213 и 4990515.
В настоящее время найдено, что производные бензо/b/нафтиридина общей формулы (1) могут быть получены из производного хинолина общей формулы (II):

в которой Hal имеет вышеуказанное значение и R1 обозначает атом водорода или алкильный радикал, осуществляя следующие операции:
1) конденсацию амина общей формулы (III):
R'-NH-CH2-CH2-R" (III),
в которой R' имеет вышеуказанное значение, а R" обозначает алкилоксикарбонил, цианогруппу, карбамоил, алкилкарбамоил, бензилкарбамоил, гидроксиэтилкарбамоил, диалкиламиноэтилкарбамоил или диалкилкарбамоил, алкильные части которых при необходимости вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий при необходимости другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы или азота, и при необходимости замещенный на азоте алкильным радикалом, с хлорфторхинолином общей формулы (II), в которой R1 обозначает алкильный радикал;
2) циклизацию фторхлорхинолина, полученного таким образом, общей формулы (IV):
,
в которой R', R" и Hal имеют вышеуказанное значение, а R1 имеет указанное выше в п. 1) значение; 3) окисление 1, 2, 3, 4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина общей формулы (V):
,
в которой Hal, R' и R" имеют вышеуказанное значение, затем, при необходимости, превращение полученного таким образом сложного эфира общей формулы (I) в кислоту, в которой R обозначает карбоксильный радикал, и, при необходимости, превращение полученной кислоты в соль.
Новый способ согласно настоящему изобретению особенно интересен тем, что он позволяет получать улучшенные выхода, и также тем, что избегают стадий промежуточного получения нестабильных продуктов.
В вышеприведенных общих формулах и в тех, что будет проводиться ниже, имеется в виду, что алкильные радикалы являются линейными или разветвленными и содержат 1-4 C-атома. Кроме того, символ Hal предпочтительно выбирается среди хлора или фтора.
Конденсацию сложного β-амино-эфира общей формулы (III) осуществляют с производным хинолина общей формулы (III), кислотная функция которого в желательном случае защищена в виде сложного эфира. Работает в основной среде в органическом растворителе, таком, как ароматический углеводород, например, толуол, например, диметилформамид, N-метилпирролидон, простой эфир, например, тетрагидрофуран, сульфоксид, например, диметилсульфоксид, хлорированный растворитель, например, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол или спирт, при температуре от -10oC до 120oC.
В качестве основания могут быть использованы карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или калия, алкоголяты или гидриды щелочного металла гидрид натрия.
Имеется в виду, что если символ R' обозначает карбоксиалкильный радикал, его защищают до реакции. Удаление защитного радикала осуществляют предпочтительно после стадии 3) окисления. Защиту и высвобождение кислотной функции осуществляют согласно обычным способам, которые не затрагивают остальной части молекулы, особенно согласно способам, которые приведены ниже в ссылках.
Реакцию циклизации продукта общей формулы (IV) осуществляют в основной среде. Предпочтительно работают при температуре от -70oC до 120oC, предпочтительно при от -30oC до 120oC, в присутствии основания, как алкоголят щелочного металла, например, этилат натрия, метилат натрия, трет.-бутилат калия, гидрид щелочного металла, например, гидрид натрия, или еще гидроксид щелочного металла, рабочая путем переноса фазы. Предпочтительно работают в апротонном полярном растворителе, например, как диметилформамид, тетрагидрофуран или в спирте, например, как этанол, метанол, в глиме или в гликоле, например, как этиленгликоль. Когда осуществляют реакцию переноса фазы, то предпочтительно работают в хлорированном растворителе, как метиленхлорид, причем основание растворяется в водной фазе.
Окисление осуществляют с помощью пероксида водорода, при необходимости в присутствии иодида калия, в органическом растворителе, таком, как спирт, например, этанол, при температуре 0-120oC. Также можно работать в двухфазной среде в смеси вода/хлорированный растворитель/дихлорметан, дихлорэтан.../.
Производное хинолина общей формулы (II) может быть получено способом, описанным в патенте США 4970213, при необходимости с последующей этерификацией до сложного эфира полученного продукта согласно обычным способам.
Производное хинолина общей формулы (II) также может быть получено путем хлорирования производного хинолина общей формулы (VI):
,
в которой RI и HaL имеют вышеуказанное значение.
Хлорирование осуществляют с помощью известных хлорирующих агентов, которые не затрагивают остальной части молекулы. Особенно работают путем воздействия фосфорилхлорида, сульфурилхлорида или пентахлорида фосфора, при температуре 0-150oC. Имеется в виду, что, когда работают, исходя из производного хинолина общей формулы (VI), в которой RI обозначает атом водорода, то необходимо предварительно защищать кислотную функцию. Если хотят получить кислоту общей формулы (II), в которой RI обозначает атом водорода, то гидролиз полученного сложного эфира осуществляют любым известным способом, при котором не затрагивается остальная часть молекулы. Защиту кислотной функции и удаление защитного радикала можно реализовать с помощью любой соответствующей группы и любого соответствующего способа, чтобы введение защитной группы и удаление ее не затрагивало остальной части молекулы. Особенно работают согласно способам, описанным T.W.GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Pu/b/lication (1981), или Mc OMIE, Protectyive Groups in Organic Chemicty, Plennum Press (1973).
Производное хинолина общей формулы (VI) может быть получено путем циклизации в кислой среде нитропроизводного общей формулы (VII):
,
в которой Hal имеет вышеуказанное значение; R'1 имеет указанное значение для R1 значение за исключением атома водорода, и R2 имеет указанное для R'1 значение или обозначает карбамоильный или цианорадикал, при необходимости с последующим высвобождением кислотной функции, если желательно получить производное хинолина, в котором R1 обозначает атом водорода.
Обработку в кислой среде осуществляют в присутствии железа, при температуре 0-130oC, с помощью любой органической или неорганической кислоты, которая не затрагивает остальную часть молекулы. Например, используют уксусную кислоту или муравьиную кислоту, также можно работать с помощью разбавленной соляной кислоты или разбавленной серной кислоты в водно-спиртовой среде. Само собой разумеется, что выбор кислоты зависит от целевого продукта. В случае, где хотят получить кислоту общей формулы (VI), предпочтительно работать в более сильной кислоте, в условиях, где одновременно происходит гидролиз сложного эфира; также может быть предпочтительным осуществление реакции исходя из продукта общей формулы (VII), в которой R2 обозначает цианогруппу. Само собой разумеется, что в случаях, где получают слоэфир и где хотят получить кислоту общей формулы (VI), в которой R1 обозначает атом водорода, гидролиз сложного эфира также можно осуществлять после реакции циклизации любым способом, известным для получения кислоты из сложного эфира, не затрагивая остальной части молекулы.
В случае необходимости, гидролиз сложного эфира осуществляют в кислой среде, например, в присутствии соляной кислоты, серной кислоты или метансульфокислоты. Такие можно его осуществлять с основной водоспиртовой среде, например, в растворе гидроксида натрия, гидроксида калия.
Нитропроизводное общей формулы (VII) может быть получено путем воздействия производного малоновой кислоты общей формулы (VIII):
R2 - CH - COOR'1,
в которой R'1 и R2 имеют вышеуказанное значение, на производное нитробензальдегида общей формулы (IX):
,
в которой Hal имеет вышеуказанное значение.
Реакцию проводят обычно в основной среде, например, в присутствии бикарбоната щелочного металла, например, бикарбоната натрия, гидрида, например, гидрида натрия или алкоголята, при температуре 0-150oC, в органическом растворителе, таком, как ангидрид, например, уксусный ангидрид или таком, как амид, например, диметилформамид, N-метилпирролидон, работая в присутствии молекулярных сит или любого другого осушающего агента, или еще в смеси растворителей, как смесь апротонного полярного растворителя с уксусный ангидридом, например, диметилформамид/уксусный ангидрид, N-метилпирролидон/уксусный ангидрид. Также можно работать в основной среде. Нет необходимости выделять продукт общей формулы (VII) для осуществления следующей реакции.
Фторнитробензальдегид общей формулы (IX) получают путем нитрования фторбензальдегида общей формулы (X):
,
в которой Hal имеет вышеуказанное значение.
Реакцию осуществляют предпочтительно с помощью концентрированной азотной кислоты в виде нитрирующей смеси (смесь серной и азотной кислот) или с помощью смеси азотной и уксусной кислот, при температуре 0-90oC.
4-Хлор-3-фтор-бензальдегид можно получать способом, описанным в европейской патентной заявке 289942.
Согласно изобретению производные бензонафтиридина общей формулы (I), в которой P обозначает цианогруппу, карбамоил, алкилкарбамоил, бензилкарбамоил, гидроксиэтилкарбамоил, диалкиламиноэтилкарбамоил или диалкилкарбамоил, алкильные части которых при необходимости вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий при необходимости другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы или азота, и при необходимости замещенный на азоте алкильным радикалом, являются новыми продуктами.
производные бензо/b/нафтиридина общей формулы (I), получаемые согласно способу настоящего изобретения, представляют особы интерес, так как они приводят к семейству особенно активных антибактериальных агентов, определяемых общей формулой (XI):
,
в которой либо R'( который обозначает алкильный, фторалкильный, C3-C6-циклоалкильный алкилокси- или алкиламино-радикал) и Het (который обозначает азотсодержащий гетероцикл) являются такими, как указано для заместителей в положении 1 и положении 8 в европейской патентной заявке 431991 в патенте США 5004745; либо R' имеет вышеуказанное значение для общей формулы (I) и Het обозначает азетидин-1-ильный радикал (замещенный в положении 3 радикалом R2, который может представлять собой атом водорода или гидроксил, аминогруппу, алкиламино-радикал, алкильная часть которого может быть замещена амино- или гидроксильным радикалом, или может обозначать диалкиламино-радикал, алкильные части которого при необходимости вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий при необходимости другой гетероатом, выбираемый среди азота, кислорода или серы; или может обозначать 3-6-членный циклоалкиламино-радикал или алканоиламино-радикал, N-алкил-N-алканоиламино-радикал или аминоалкилфениламино-радикал, и замещенный в положениях 2 и 3 одинаковыми или разными радикалами R3 и R4, которые обозначают атомы водорода; алкильный, C2- C4-алкенильный, фенильный радикалы; фенильный радикал, замещенный атомом галогена или алкильным, алкилокси-, гидроксильным, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино или галогеналкильным радикалом; или замещенный в положении 2 радикалами R3 и R4, которые обозначают алкильные радикалы); причем алкильный и алканоильный радикалы являются линейными или разветвленными и содержат 1 - 4 C-атома.
Производные 1,8-бензо/b/ нафтиридина общей формулы (XI) получают путем конденсации гетероцикла Het с бензо/b/нафтиридином общей формулы (1), работая согласно или по аналогии со способами, описанными в европейской патентной заявке 431991 и патенте США 5004745, затем в случае необходимости, путем превращения полученного сложного эфира, амида или нитрила в кислоту общей формулы (XI). Активности производных бензонафтиридина общей формулы (XI) описаны в европейской патентной заявке и патенте США, указанных выше. Производные бензонафтиридина общей формулы (XI) в которых Het обозначает азетидинильный радикал, также обладают антибактериальными свойствами. Они обладают замечательной активностью ин витро и ин виво в отношении грамположительных микробов и также в отношении грамотрицательных микробов. Ин витро, они активны в концентрации 0,06 - 4 мкг/см3 в отношении Staphylococcus aureus IP 8203, а в концентрации 0,25 - 20 мкг/см3 против Escherichia col; штамма NIHJ JC2. Ин виво, они эффективны против экспериментальных инфекций мыши с помощью Staphylococcus aureus IP 8203 в дозах 10-200 мг/кг перорально.
Производные бензо/b/нафтиридина общей формулы (I), полученные согласно способу настоящего изобретения, при необходимости можно очищать физическими методами, такими, как кристаллизация или хроматография.
Когда радикал R обозначает карбоксильный радикал, то производные бензо/b/нафтиридина общей формулы (I) могут быть превращены в соли металлов или соли присоединения азотсодержащих оснований согласно само по себе известным способом. Эти соли можно получать путем воздействия металлического основания, например, щелочного или щелочноземельного металла, аммиака или амина на продукт согласно изобретению в соответствующем растворителе, таком, как спирт, простой эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образовавшаяся соль осаждается после возможного концентрирования ее раствора, ее отделяют путем фильтрации, декантации или лиофилизации.
В качестве примеров солей можно назвать соли со щелочными металлами (как натрий, калий, литий), или со щелочноземельными металлами (как магний, кальций), соль аммония, соли азотсодержащих оснований (как этаноламин, диэтаноламин, тиметиламин, триэтиламин, метиламин, пропиламин, диизопропиламин, N, N-диметилэтаноламин, бензиламин, дициклогексиламин, N-бензилфетиламин, N, N'-дибензилэтилендиамин, дифенилендиамин, бензгидриламин, хинин, холин, аргинин, лизин, пейцин, дибензиламин), также, как соли присоединения неорганических кислот (хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или органических кислот (сукцинаты, фумараты, малеаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты, изэтионаты).
Следующие примеры, не ограничивающие объема охраны изобретения, иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1. Получение 3-этиксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-метил-N- β - этоксикарбонилэтил)амино-хинолина
К раствору 72 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина и 45,1 г N-метил-N-β-этиоксикарбонилэтиламина в 750 см3 толуола добавляют 56,2 г натрия. Полученную суспензию нагревают примерно до 90oC, затем перемешивают 4 ч при этой температуре. Реакционную смесь после этого охлаждают примерно до 20oC, затем промывают 3 раза 400 см3 воды. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при температуре около 50oC. Получают 94 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-метил-N-β- этоксикарбонилэтиламино)-хинолина в виде масла, используемого без всякой другой очистки в последующих стадиях.
Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина
К раствору 26,6 г этилата натрия в 900 см3 абсолютного этанола, доведенному до температуры кипения с обратным холодильником, в течение 80 мин добавляют раствор 94 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-метил-N-β- этоксикарбонилэтил)амино-хинолина в 300 см3 абсолютного этанола. Полученную суспензию, все время поддерживаемую при температуре кипения с обратным холодильником, перемешивают в течение следующих 15 мин. Затем в течение 30 мин приливают 38 см3 ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение следующих (дополнительных) 15 мин, затем в течение 45 мин приливают 500 см3 воды, все время поддерживая реакционную смесь при температуре кипения с обратным холодильником. Полученную суспензию охлаждают примерно до 20oC. Осадок отсасывают при температуре около 20oC и промывают 2 раза до 300 см3 водой. Влажный продукт сушат при пониженном давлении 920 кПа) при температуре около 60oC. Выделают 71,5 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 188oC.
Получение 3-этиксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридина.
К суспензии 71 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в 1000 см3 этанола, при перемешивании и при температуре около 20oC, добавляют раствор 3,78 г иодида калия в 20 см3 воды. Суспензию нагревают до 77oC и при этой температуре, в течение 60 мин, добавляют 30 см3 33 вес.%-ного пероксида водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно 30 мин, затем охлаждают примерно до 20oC. При этой температуре, в течение 5 мин приливают раствор 11,4 г тиосульфата натрия в 50 см3 воды. Полученный осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 2 раза по 300 см3 водой. Влажный продукт, который получают, сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 60oC. Выделяют 73 г 3-этокси-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. выше 270oC.
2-Хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолин может быть получен следующим образом.
К 200 см3 фосфорилхлорида, в течение 10 мин, при перемешивании и при 20oC, добавляют 50 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-карбостирила. Суспензию нагревают до температуры около 70oC и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. После охлаждения до температуры около 10oC, полученный раствор при перемешивании выливают в смесь 1000 см3 воды и 1000 г пиленого льда. Оставляют температуру повышаться до 20oC и экстрагируют 2 раза по 500 см3 дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают с помощью 1000 см3 воды, 1000 см3 воды, к которой добавлен бикарбонат натрия вплоть до pH= 7, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) при температуре около 40oC. Получают 45,6 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина в виде твердого вещества бежевого цвета с т. пл. 108oC, которое используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.
3-Этоксикарбонил-6,7-дифтор-карбостирил может быть получен следующим образом.
К раствору 56,5 г 3,4-дифтор-6-нитро-бензальдегида в 922 см3 уксусного ангидрида при перемешивании, в течение 10 мин, добавляют 62,8 г этилмалоната и 51 г бикарбоната натрия. Суспензию выдерживают в течение 1 ч примерно при 20oC, затем нагревают 3 ч при температуре около 75oC. При этой температуре в течение 30 мин приливают 400 см3 ледяной уксусной кислоты, затем 65 см3 воды. Оставляют температуру стабилизироваться примерно при 50oC и перемешивают еще 30 мин при этой температуре. Добавляют 39 г порошкообразного железа порциями в течение 2 ч к реакционной смеси. Температура повышается примерно до 85oC, и суспензию выдерживают в течение 1 ч дополнительно при этой температуре. Образовавшиеся соли железа отсасывают при температуре около 80oC, затем промывают 2 раза 150 см3 ледяной уксусной кислоты. Фильтрат и кислые фазы от промывки объединяют и вносят в 700 см3 воды. Полученный осадок отсасывают при 20oC и промывают 3 раза по 500 см3 водой. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 53,5 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифторкарбостирила в виде твердого вещества кремового цвета с т.пл. 242oC.
3,4-Дифтор-6-нитро-бензальдегид получают следующим образом.
К 520 см3 серной кислоты, при перемешивании и при охлаждении до 0oC, в течение 30 мин добавляют 60 см3 дымящей азотной кислоты. К полученному раствору в течение 30 мин и при температуре около 0oC добавляют 100 г 3,4-дифтор-бензальдегида. Температуру оставляют повышаться примерно до 20oC и перемешивают еще 3 ч при этой температуре. После охлаждения примерно до 5oC реакционную смесь в течение 30 мин при интенсивном перемешивании выливают на 1200 г пиленого льда. Оставляют температуру повышаться примерно до 20oC и экстрагируют 2 раза по 600 см3 толуола. Объединенные органические экстракты промывают 3 раза 1000 см3 воды и концентрируют при пониженном давлении (20 кПа), при температуре 50oC. Получают 113 г 3,4-дифтор-6-нитро-бензальвдегида в виде коричневого масла, которое используют таким, какое есть, в последующем синтезе.
Пример 2. Получение 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-/N-этил-N-β-этоксикарбонилэтил/-амино-хинолина.
К раствору 10 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина и 9,7 г N-этил-N-β-этоксикарбонилэтиламина в 120 см3 толуола добавляют 7,8 г карбоната натрия. Полученную суспензию нагревают до 90oC, затем перемешивают в течение 4 ч при этой температуре. Реакционную смесь затем охлаждают примерно до 20oC, затем промывают 3 раза по 100 см3 водой. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 13 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-β-этоксикарбонилэтил)амино-хинолина в виде масла, которое используют без всякой другой очистки в следующей стадии.
Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1, 8-бензо/b/нафтиридина
К раствору 16,1 г этилата натрия в 600 см3 абсолютного этанола, доведенному до температуры кипения с обратным холодильником, в течение 60 мин приливают раствор 68 г 3-этоксикарбонил-6,7-2- (N-β-этоксикарбонилэтил)-амино-хинолина в 200 см3 абсолютного этанола. Полученную суспензию, все время поддерживаемую при кипении с обратным холодильником, перемешивают дополнительно в течение 60 мин. Затем в течение 30 мин приливают 20 см3 ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают дополнительные 15 мин, затем в течение 45 мин, все время поддерживания температуру кипения с обратным холодильником, приливают 400 см3 воды. Полученную суспензию охлаждают примерно до 20oC. Полученный осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают два раза по 200 см3 водой. Влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Выделяют 52,4 г 3-этокси-карбонил-7,8-дифтор-1-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо /b/нафтиридина в виде золотисто-желтого твердого вещества с т. пл. 152oC.
Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридина
К суспензии 33 г-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в 1000 см3 этанола, при перемешивании и примерно при 20oC, добавляют раствор 1,7 г иодида калия в 10 см3. Суспензию нагревают до 77oC и при этой температуре в течение 30 мин приливают 12,7 см3 33 вес.%-ного пероксида водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 30 мин, затем охлаждают примерно до 20oC. При этой температуре в течение 5 мин приливают раствор 6 г тиосульфата натрия в 20 см3 воды. Полученный осадок отсасывают примерной при 20oC и промывают два раза по 150 см3 водой. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Выделяют 28,7 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо /b/нафтиридина в виде светло-желтого твердого вещества с т. пл. 270oC.
Пример 3. Получение 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-циклопропил-N-β-этоксикарбонилэтил)амино-хинолина.
К раствору 3,48 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифторхинолина и 3 г N-циклопропил-N-β-этоксикарбонилэтиламина в 10 см3 толуола добавляют 3 г карбоната натрия. Полученную суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем в течение 15 ч перемешивают при этой температуре. Реакционную смесь после этого охлаждают примерно до 20oC, затем добавляют 30 см 3 воды и 4,5 см3 уксусной кислоты. После декантации реакционную смесь промывают 2 раза по 10 см3 водой. Органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 3,3 г неочищенного 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-циклопропил-N-β-этонсикарбонилэтил)амино-хонолина в виде масла, которое используют без всякой другой очистки в следующей стадии.
Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина.
К раствору 1,6 г этилата натрия в 40 см3 абсолютного эфира, доведенному до температуры кипения с обратным холодильником, в течение 60 мин добавляют раствор 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор 2- (N-циклопропил-N-β-этоксикарбонилэтил)амино-хинолина в 20 см3 абсолютного этанола. Полученный раствор перемешивают в течение дополнительных 60 мин, при кипении с обратным холодильником. Затем в течение 10 мин приливают 2,6 см3 ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 15 мин, затем в течение 5 мин, все время поддерживая температуру кипения с обратным холодильником, приливают 26 см3 воды. Полученную суспензию охлаждают примерно до 20oC. Осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 2 раза по 10 см3 водой. Влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 60oC. Выделяют 1,25 г 3-этоксикарбонил-7,8дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 172oC.
Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дегидро-1,8-бензо/b/нафтиридина.
К суспензии 1 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-циклопропио-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в 14 см3 этанола при перемешивания и при температуре около 20oC добавляют раствор 0,053 г иодида калия в 0,5 см3 воды. Суспензию нагревают до 77oC и при этой температуре в течение 5 мин приливают 0,5 см3 33 вес%-ного пероксида водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 60 мин, затем охлаждают примерно до 20oC. При этой температуре в течение 5 мин приливают 1,06 см3 1 н. раствора тиосульфата натрия. Полученный осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 2 раза по 10 см3 водой. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 60oC. Выделяют 0,7 г неочищенного 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо /b/нафтиридина в виде твердого вещества бело-охрового цвета с т. пл. 210oC.
Пример 4. 3-Этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-метил-N-β-цианоэтил-амино)-хинолин получают следующим образом
К растворе 16,3 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина и 10 г N-метил-N-β-цианоэтиламина в 160 см3 толуола добавляют 19,08 г карбоната натрия. Полученную суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. После этого реакционную смесь охлаждают примерно до 20oC, затем промывают 3 раза по 50 см3 водой. Органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 19,17 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-метил-N-β-цианоэтиламино)-хинолина в виде масла, которое используют без всякой очистки в последующих стадиях.
4-Циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридин получают следующим образом.
К раствору 8,74 г трет.-бутилата калия в 200 см3 тетрагидрофурана, охлажденному до -10oC, в течение 60 мин приливают раствор 19,17 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-метил- N-β-цианоэтиламино)-хинолина в 50 см3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию перемешивают в течение дополнительно 30 мин, все время поддерживая температуру -10oC. Затем приливают 4 см3 ледяной уксусной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении (20 кПа). Неочищенную реакционную смесь обрабатывают с помощью 200 см3 смеси этанола с водой (70:30 по объему). Полученный осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 50 см3 водой, затем сушат при пониженном давлении (20 кПа). Выделяют 16,1 г 3-циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в виде твердого вещества золотисто-желтого цвета с т. пл. 144oC.
3-Циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин получают следующим образом.
К суспензии 8,6 г 3-циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в 350 см3 этанола, при перемешивании и примерно при 20oC, добавляют раствор 0,47 г иодида калия в 5 см3 воды. Суспензию нагревают до 77oC, и при этой температуре в течение 10 мин добавляют 4 см3 33 вес. %-ного пероксида водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 30 мин, затем охлаждают до температуре около 20oC. При этой температуре, в течение 5 мин, добавляют 10 см3 1 н. раствора тиосульфата натрия. Полученный осадок отсасывают при температуре 20oC и промывают 2 раза по 20 см3 водой. Влажный продукт, который получают, сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Выделяют 8 г 3-циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в виде твердого вещества светло-желтого цвета с т.пл. 380oC.
Пример 5. 3-Этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-[N-метил-N-β-(N',N'-диметиламинокарбонилэтил)амино]-хинолин получают следующим образом.
К раствору 26 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина и 25 г N-метил-N-β-(N', N'-диметиламинокарбонилэтил)-амина в 300 см3 толуола добавляют 31 г карбоната натрия. Полученную суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 2 ч 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь после этого охлаждают примерно до 20oC, затем промывают 3 раза по 100 см3 водой. Органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 35 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-[N-метил-N-β-(N',N'-диметиламинокарбонилэтил)амино]-хинолина в виде масла, которое используют без всякой другой очистки для последующих стадий.
N'N-Диметил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамид получают следующим образом.
К раствору 15,7 г трет.-бутилата калия в 150 см3 тетрагидрофурана, охлажденному до 0oC, в течение 75 мин добавляют раствор 35 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-[N-метил-N-β-(N', N'-диметиламинокарбонилэтил)амино]-хинолина в 150 см3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию перемешивают в течение дополнительных 30 мин при 0oC, затем добавляют 8 см3 ледяной уксусной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении (20 кПа). Неочищенную реакционную смесь обрабатывают с помощью 200 см3 водно-спиртовой смеси этанол/вода (70:30 по объему). Полученный осадок отфильтровывают, промывают 3 раза по 100 см3 водой, затем сушат в вакууме (20 кПа). Выделяют 25 г N,N-диметил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества лимонно-желтого цвета с т.пл. 206oC.
N,N-Диметил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамид получают следующим образом
К суспензии 25 г N,N-диметил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамида в 1000 см3этанола при перемешивании и примерно при 20oC добавляют раствор 1,35 г иодида калия в 10 см3 воды. Суспензию нагревают до 77oC и при этой температуре в течение 20 мин приливают 25 см3 33 вес.%-ного пероксида водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 1,5 ч, затем охлаждают примерно до 20oC. При этой температуре в течение 5 мин приливают 30 см3 1 н. раствора тиосульфата натрия. Полученный осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают два раза по 60 см3 водой. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Выделяют 19,5 г N, N-диметил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо /b/нафтиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета с т.пл. 324oC.
Пример 6. 3-Этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-метил-N-β-аминокарбонилэтиламино)-хинолин получают следующим образом.
К раствору 4 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина и 3 г N-метил-N-β-аминокарбонилэтиламина в 40 см3 толуола добавляют 4,4 г карбоната натрия. Полученную суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем в течение 2,5 ч перемешивают при этой температуре. Реакционную смесь после этого охлаждают примерно до 20oC, затем промывают 3 раза по 25 см3 водой. Органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 4,7 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-метил-N-β-аминокарбонилэтиламино)-хинолина в виде масла, которое используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.
3-Карбоксамид-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагтдро-1,8-бензо/b/нафтиридин получают следующим образом.
К раствору 1,8 г трет.-бутилата калия в 50 см3 тетрагидрофурана, охлажденному до 0oC, в течение 30 мин добавляют раствор 4,23 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-(N-метил-N- β-аминокарбонилэтиламино)-хинолина в 20 см3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию после этого перемешивают в течение дополнительных 30 мин, затем приливают 2 см3 ледяной уксусной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении (20 кПа). Неочищенную реакционную смесь обрабатывают с помощью 10 см3 водно-спиртовой смеси этанол/вода (70: 30 по объему). Полученный осадок отфильтровывают, промывают 3 раза по 10 см3 водой, затем сушат при пониженном давлении (20 кПа). Выделяют 1,6 г 3-карбоксамид-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т.пл. 182oC.
3-Карбоксамид-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин получают следующим образом.
К суспензии 1,3 г 3-карбоксамид-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в 25 см3 этанола, при перемешивании и примерно при 20oC, добавляют раствор 0,1 г иодида калия в 1 см3 воды. Суспензию нагревают до 77oC и при этой температуре в течение 5 мин добавляют 1,5 см3 33 вес. %-ного пероксида водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 1,5 ч, затем охлаждают примерно до 20oC. При этой температуре добавляют 1 см3 1 н. раствора тиосульфата натрия. Полученный осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 2 раза по 5 см3 водой. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Выделяют 1,1 г 3-карбоксамид-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в виде твердого вещества оранжевого цвета с т. пл. 318oC.
Пример 7. Поступал, как описано в примере 5, получают следующие продукты:
N,N-диметил-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамид;
N, N-диметил-7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамид;
N,N-диэтил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамид;
N,N-диэтил-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамид;
N, N-диэтил-7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/-нафтиридин-3-карбоксамид;
1-(7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-пирролидин;
1-)7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-пирролидин;
1-(7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-пирролидин;
1-(7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-пиперидин;
1-(7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-пиперидин;
1-(7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-пиперидин;
1-(7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-морфолин;
1-(7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-морфолин;
1-(7,8-дифтор-1-циклопропидл-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-морфолин;
1-(7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-тиоморфолин;
1-(7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-тиоморфолин;
1-(7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-тиоморфолин;
1-(7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-4-метил-пиперазин;
1-(7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-4-метил-пиперазин;
1-(7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбонил)-4-метил-пеперазин.
Продукты общей формулы (I), полученные в предыдущих примерах, могут быть использованы как описано ниже.
Пример использования 1. 3-Циано-7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин получают следующим образом.
Суспензию 2,1 г 3-циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в 100 см3 диметилсульфоксида нагревают до 80oC в присутствии 2 см3 N-метилпиперазина. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 8 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 15 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 3 раза по 20 см3 водой и сушат в вакууме (20 кПа) при 50oC. Получают 2,6 г 3-циано-7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,8-бензо/b/нафтиридина в виде желтого осадка с т. пл. 335oC.
7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоновая кислота получается следующим образом.
Суспензию 2 г 3-циано-7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридина в 40 см3 12 н соляной кислоты нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 15 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат при пониженном давлении (20 кПа) при 50ooC. получают 1,5 г монохлоргидрата 7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов с т. пл. 290oC (разложение).
Пример использования 2. Суспензию 2,96 г 7,8-дифтор-N,N-диметил-4-оксо-1-метил-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин -3-карбоксамида, 1,12 г 1-метил-пиперазина и 1,55 г карбоната калия в 100 см3 диметилсульфоксида нагревают в течение 5 ч и при перемешивании примерно при 80oC. После охлаждения примерно до 20oC, к реакционной смеси добавляют 100 см3 воды; нерастворимый продукт отсасывают, промывают 2 раза по 30 см3 водой и 2 раза по 30 см3 этанолом. Получают 2,3 г N, N-диметил-7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамида в виде твердого, разлагающегося при 275oC.
Раствор 0,5 г N,N-диметил-7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамида в 10 см3 водной 6 н. соляной кислоты нагревают в течение 5 ч примерно при 90oC и при перемешивании. После охлаждения примерно до 20oC, нерастворимый продукт отсасывают, промывают 3 раза по 20 см3 водой и 2 раза по 10 см3 этанолом. Полученный продукт суспендируют в 30 см3 воды; добавляют 0,6 см3 водного 1 н. гидроксида калия и перемешивают в течение 1 ч примерно при 20oC. Нерастворимый продукт отсасывают, промывают 2 раза по 20 см3 водой и 2 раза по 10 см3 этанолом. После перекристаллизации из 15 см3 диметилформамида получают 0,15 г 7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 354oC.
Пример использования 3. Суспензию 1,3 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамида, 0,54 г 1-метил-пиперазина и 0,75 г карбоната калия в 25 см3 диметилсульфоксида нагревают примерно при 80oC в течение 6 ч. После охлаждения до температуры примерно 20oC, в реакционную смесь добавляют 100 см3 воды. Нерастворимый продукт отсасывают, промывают 2 раза по 20 см3 водой и 2 раза по 20 см3 этанолом.
Полученный продукт хроматографируют на 20 г силикагеля (0,063 - 0,200 мм) в виде суспензии дихлорметана с 10% метанола. Реакционные примеси удаляют путем элюирования с помощью 500 см3 этой смеси растворителей. Целевой продукт затем элюируют с помощью 500 см3 той же самой смеси растворителей. После концентрирования досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 40oC, твердый остаток перекристаллизуют из 25 см3 диметилформамида, отсасывают и промывают 2 раза по 30 см3 этанолом примерно при 70oC.
Получают 0,6 г 7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазин)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 265oC.
7-фтор-8-(4-метил-1-пиперазинил)-1-метил-4-оксмо-1,4-дигидро-1,8 -бензо/b/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера использования 2, но исходя из 0,3 г 7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоксамида. после охлаждения примерно до 20oC, в реакционную смесь добавляют 50 см3 воды; нерастворимый продукт отсасывают и промывают 2 раза по 10 см3 водой.
Полученный продукт суспендируют в 20 см3 воды, к которой добавлено 0,4 см3 водного 1 н. раствора гидроксида калия, и перемешивают в течение 1 ч примерно при 20oC. Нерастворимый продукт отсасывают, промывают 3 раза по 10 см3, водой, 2 раза по 10 см3 этанолом и перекристаллизуют из 20 см3 диметилформамида.
Получают 0,17 г 7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/b/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 354oC.
Формула изобретения: 1. Способ получения производных бензо(b)нафтиридина общей формулы I

где R карбоксил, С1 С4-алкилоксикарбонил, цианогруппа, карбамоил, С1 С4-алкилкарбамоил и ди-С1 - С4-алкилкарбамоил;
R' С1 С4-алкил или С3 - С6-циклоалкил,
при этом указанные алкильные радикалы являются линейными или разветвленными;
Hal атом галогена,
а также их солей, если таковые имеются, отличающийся тем, что осуществляют конденсацию производного хлорфторхинолина общей формулы II

где R1 С1 С4-алкил;
Hal атом галогена,
с амином общей формулы III
R' NH CH2 CH2 R''
где R' имеет указанные значения;
R'' С1 С4- алкилоксикарбонил, цианогруппа, карбамоил, С1 С4- алкилкарбамоил и ди-С1 - С4-алкилкарбамоил,
полученное в результате производное хлорфторхинолина общей формулы IV

где R1, R', R'' и Hal имеют указанные значения, подвергают циклизации с получением производного 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо(b)нафтиридина общей формулы V

где Hal, R' и R'' имеют указанные значения,
которое подвергают окислению с получением целевого продукта общей формулы I, который, в случае необходимости, когда R С1 - С4-алкилоксикарбонил, переводят в соответствующую кислоту общей формулы I, где R карбоксил, и/или переводят в соли.
2. Производные бензо(b)нафтиридинов общей формулы I

где R цианогруппа, карбамоил, С1 С4- алкилкарбамоил и ди-С1 С4-алкилкарбамоил,
при этом указанные алкильные радикалы являются линейными или разветвленными;
R'' и Hal имеют значения, определенные в п.1.