Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
α,ω ДИАРИЛАЛКАНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
α,ω ДИАРИЛАЛКАНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

α,ω ДИАРИЛАЛКАНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине в качестве антагонистов рецептора серотин-2. Сущность изобретения: продукты - диарилалканы общей формулы (I), где R1 - арил, R2 - H, R3 - группа - B-NR4R5, где R4 и R5 - H, алкил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 6 кольцевых атомов, и В представляет алкиленовую группу C2 - C6, или группу -D - R7, где D - представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, А - алкиленовая группа C2 - C8, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент I. Соединение формулы (II). Реагент 2. Соединение t-B-NR4R5, где Z - OH группа, или группа, способная отщепляться, B, R4 и R5 имеют вышеуказанные значения.
соединение (I)
1 соединение (II).
2 с. и 14 з.п.ф-лы, 5 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2105752
Класс(ы) патента: C07C15/12, C07C15/24, C07D211/18, C07D213/24, A61K31/085
Номер заявки: 93053036/04
Дата подачи заявки: 30.11.1993
Дата публикации: 27.02.1998
Заявитель(и): Санкио Компани Лимитед (JP)
Автор(ы): Койти Фудзимото[JP]; Наоки Танака[JP]; Фумитоси Асай[JP]; Томийоси Ито[JP]; Хироюки Койке[JP]
Патентообладатель(и): Санкио Компани Лимитед (JP)
Описание изобретения: Изобретение относится к ряду новых производных α, ω -диарилалкана, которые являются антагонистами рецептора серотонин-2 и которые полезны, следовательно, для лечения и профилактики циркуляторных (сердечно-сосудистых заболеваний) болезней, протекающих с расстройством кровообращения, и психоза. Изобретение предоставляет также способы и композиции, использующие эти новые соединения, а также процессы их получения.
Классически серотонин классифицируется с физиологически активными веществами (автокоидами). Известный нейротрансмиттер, серотонин проявляет многие виды физиологического действия ин виво, промежуточными звеньями которых являются разнообразные рецепторы. Известно, что существует много дтипов серотониновых рецепторов. В циркуляторной системе рецепторы, классифицированные как серотонин-2 рецепторы, распределяются в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и тромбоцитах, и эти рецепторы в сильной степени вовлечены в вазоконстрикцию (сужение кровеносных сосудов), агглютинацию тромбоцитов (например, S. J. Peroutka и др., Fed. Proc. 42, 213 (1983)). Антагонисты этих рецепторов полезны при предотвращении вазоконстрикции и блокировании агглютинации тромбоцитов.
В недавних сообщениях предлагается использование MCI-9042, который представляет собой 2-/ ω -аминоалкокси(фенил)этил/бензол, для блокирования агглютинации тромбоцитов, на основе его антагонистического действия на серотонин-2 рецептор (серотониновый-2 рецептор) (например, J. Med. Chem., 35, 189 (1992)).
Хотя эти соединения не оказывают какого-либо антагонистического влияния на адреналин- α1 , их антагонистическое действие на серотонин-2 рецепторы и/или их блокирующее действие на агглютинацию тромбоцитов также не достаточно сильны. Поэтому, для того, чтобы достичь результатов на клиническом уровне, испытывалась потребность в разработке лекарственных веществ, которые оказывали бы как сильное, так и селективное антагонистическое действие на серотонин-2 рецепторы.
Предлагался ряд соединений, имеющих в основном, α, ω -диарилалкановую структуру, для лечения циркуляторных болезней на основе их действия на агглютинацию тромбоцитов. Примеры таких соединений раскрываются в европейских патентных публикациях N 1759, 72942 и 398326, а также в J. Med. Chem. 33, 1818 (1990) и упомянутой выше публикации J. Med. Chem. 35, 189 (1992).
Неожиданно мы обнаружили, что некоторые соединения данного типа, обладающие неожиданно улучшенной антагонистической активностью в отношении серотонина-2 рецептора, что ведет к их использованию в лечении и профилактике циркуляторных болезней, проявляют также неожиданную активность антагонистов допамин-2 рецептора, ведущую к их использованию при лечении и профилактике психиатрических болезней, а именно психозов.
Следовательно, объектом настоящего изобретения является предоставление ряда новых производных α, ω -диарилалкана.
Следующей и более конкретной целью или объектом настоящего изобретения является предоставление таких соединений, которые являются антагонистами серотонин-2-рецептора.
Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными по мере дальнейшего основания.
Соединения настоящего изобретения представляют собой α,ω -диарилалкановые соединения формулы (I):

где R1 представляет арильную группу;
R2 представляет атом водорода, алкильную группу, алкокси группу, атом галогена или циано группу;
R3 представляет:
группу формулы -B-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп и замещенных алкильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 6 кольцевых атомов, и B представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода, алканоильную группу, замещенную алканоильную группу или арилкарбонильную группу, или
группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, связанную с D через атом углерода в гетероциклической группе;
A представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода;
и фармацевтически приемлемые соли и их сложные эфиры;
при условии, что когда A представляет этиленовую группу, R3 представляет группу формулы -D-R7;
указанный алкил, замещенный алкил и алкокси группы имеют от 1 до 6 атомов углерода;
указанные замещенные алкильные группы замещены по крайней мере одним из заместителей ζ , определенных ниже;
указанные заместители ζ выбраны из группы, состоящей из гидрокси групп, диалкиламиногрупп, в которых алкильная или каждая алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, и арильных групп, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β , определенных ниже;
указанные алканоильные и замещенные алканоильные группы имеют не более, чем 6 углеродных атомов, и в случае замещенных групп замещены по крайней мере одной карбокси группой;
арильные группы имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α , определенных ниже;
арильные части указанных арилкарбонильных групп имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β , определенных ниже;
указанные заместители α выбраны из группы, состоящей из:
алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода,
алкенильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода,
алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, гидрокси групп,
алкокси групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода,
галоидалкокси групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода,
атомов галогена,
циано групп,
карбамоильных групп,
моно- и ди-алкилкарбамоильных групп, в которых алкильные или каждая алкильная часть имеют от 1 до 6 атомов углерода, и
арильных групп, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β ;
указанные заместители β выбраны из группы, состоящей из
алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкокси групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и атомов галогена;
указанные гетероциклические группы имеют, по крайней мере, один атом углерода и по крайней мере один гетеро-атом, выбранный из группы, состоящей из гетеро-атомов азота, кислорода и серы, и являются незамещенными или замещенными; в случае наличия заместителей у атома азота указанные заместители выбраны из группы, состоящей из заместителей γ ; в случае наличия заместителей у атома углерода гетероциклической группы, представленной символами R4 и R5 вместе, указанные заместители выбраны из группы, состоящей из заместителей δ ; в случае наличия заместителей у атома углерода гетероциклической группы, представленной символом R7, указанные заместители выбраны из группы, состоящей из заместителей δ ;
указанные заместители γ выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и арильных групп, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β ;
указанные заместители δ выбраны из группы, состоящей из:
алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода;
гидрокси групп и
арильных групп, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β ;
указанные заместители ε выбраны из группы, состоящей из:
алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов;
алкенильных групп, имеющих от 2 до 6 углеродных атомов;
алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 углеродных атомов;
гидрокси групп;
алкокси групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов;
алкоксикарбонилокси групп, имеющих от 2 до 7 атомов углерода;
алканоилокси групп, имеющих от 1 до 20 углеродных атомов;
замещенных алканоилокси групп, которые имеют от 2 до 5 углеродных атомов и которые являются замещенными по крайней мере одной карбокси группой;
карбамоилокси групп;
моно- и ди-алкилкарбамоилокси групп, в которых алкильная или каждая алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода;
атомов галогена;
циано групп, и
арильных групп, которые имеют от 6 до 10 углеродных атомов в кольце и которые являются незамещенными или замещенными, по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, содержащей заместители β .
Изобретение далее представляет фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир его в смеси с приемлемым фармацевтическим носителем или растворителем.
Изобретение предоставляет также способ лечения или профилактики болезней, связанных с нарушением кровообращения у млекопитающих, путем назначения им эффективного количества активного соединения, при котором активное соединение представляет собой, по крайней мере, одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
Изобретение далее предоставляет способ лечения или профилактики психозов у млекопитающих путем назначения указанным животным эффективного количества указанного соединения, при котором активное соединение представляет собой по крайней мере, одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
Изобретение далее предоставляет способ получения соединения настоящего изобретения, которые более подробно описаны ниже.
В соединениях настоящего изобретения R1 представляет собой арильную группу, которая имеет от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α , упомянутых выше и проиллюстрированных примерами ниже. Мы особенно предпочитаем, чтобы арильная группа содержала 6 или 10 углеродных атомов в кольце, и фенильная, α -нафтильная и β -нафтильная группы являются более предпочтительными из незамещенных арильных групп, причем, наиболее предпочтительной является фенильная группа. В случае замещенных арильных групп нет никаких особых ограничений в отношении числа заместителей, за исключением таких, которые могут диктоваться числом замещаемых атомов углерода в ароматическом кольце (5 в случае фенильной группы или 7 в случае нафтильных групп) и возможно стерическими или пространственными сдерживающими факторами. Обычно, однако, мы предпочитаем 1, 2 или 3 таких заместителя, и более предпочтительно 1 или 2. Примерами групп и атомов, которые могут быть включены в заместители α , являются:
алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такие, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутильная группы, из которых мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, причем, более предпочтительными являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы, и еще более предпочтительными являются метильная и этильная группы; метильная группа является самой предпочтительной из таких алкильных групп;
алкенильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, которые могут быть группами с прямой или разветвленной целью, такие как винильная, 1-пропенильная, аллильная, 1-метил-1-пропенильная, 1-метил-2-пропенильная, 2-метил-1-пропенильная, 2-метил-2-пропенильная, 2-этил-2-пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 1-метил-1-бутенильная, 1-метил-2-бутенильная, 2-метил-2-бутенильная, 3-метил-2-бутенильная, 1-этил-2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-метил-3-бутенильная, 2-метил-3-бутенильная, 1-этил-3-бутенильная, 2-пентенильная, 1-метил-2-пентенильная, 2-метил-2-пентенильная, 3-пентенильная, 1-метил-3-пентенильная, 2-метил-3- пентенильная, 4-пентенильная, 1-метил-4-пентенильная, 2-метил-4- пентенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, 3-гексенильная, 4- гексенильная и 5-гексенильная группы, из которых мы предпочитаем алкенильные группы, имеющие от 3 до 5 атомов углерода, причем, более предпочтительными являются аллильная, 1-пропенильная, 1-метил-2- пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная и 1-метил-1-бутенильная группы, и наиболее предпочтительной является аллильная группа;
алкинильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, которые могут быть группами с прямой или разветвленной целью, такие как этинил, 2- пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-этил-2- бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3- бутил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинип, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексенильная и 5-гексенильная группы, из которых мы предпочитаем алкинильные группы, имеющие от 3 до 5 атомов углерода, причем, более предпочтительны этинильная, 2-пропинильная и 1-метил-2-бутинильная группы, и наиболее предпочтительной является 2-пропинильная группа;
гидрокси группы;
алкокси группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет- бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, 1- этил-пропокси, гексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метил-пентилокси, 2- метил-пентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2- диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1 3- диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси и 2-этилбутокси группы, из которых мы предпочитаем алкокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, причем более предпочтительны метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси группы, и еще более предпочтительными являются метокси и этокси группы; метокси группа является самой предпочтительной из таких алкокси групп;
галоидалкокси группы, имеющие от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 и наиболее предпочтительно, 1 или 2 атома углерода, в которых алкокси часть может быть такой, как определена и проиллюстрирована примерами выше, и является замещенной одним или более атомами галогена, примеры которых показаны ниже; примеры таких групп включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 2-иодэтокси, 3-фторпропокси, 4-фторбутокси, 5-фторпентилокси и 6-фторгексилокси группы, из которых мы предпочитаем фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 2-фторэтокси группы, причем, более предпочтительными являются фторметокси, дифторметокси и 2-фторэтокси группы, и наиболее предпочитается дифторметокси группа;
атомы галогена, такие как атом фтора, хлора, брома и иода, предпочтительно атом фтора, хлора или брома;
циано группы;
карбамоильные группы;
моно- и диалкилкарбамоильные группы, в которых алкильная или каждая алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, и является такой, как алкильные группы, примеры которых приведены выше; примеры таких моно- и диалкилкарбамоильных групп включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, втор-бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил. N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N, N-диизопропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил, N,N-диизобутилкарбамоил, N-метил-N- этилкарбамоил, N-этил-N-пропилкарбамоил, N-метил-N-пропилкарбамоил, N-метил-N-изопропилкарбамоил и N-метил-N-бутилкарбамоил, из которых предпочитаются моно- и ди-алкилкарбамоильные группы, в которых алкильная или каждая алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, и более предпочтительными являются метилкарбамоильная, этилкарбамоильная, N,N- диметилкарбамоильная и N,N-диэтилкарбамоильная группы; и
арильные группы, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β ; мы особенно предпочитаем, чтобы данная группа содержала 6 или 10 кольцевых атомов углерода, из которых фенильная, α -нафтильная и β - нафтильная группы являются более предпочтительными из незамещенных групп, причем самой предпочтительной является фенильная группа; в случае замещенных групп нет каких-либо особых ограничений в отклонении числа заместителей, за исключением таких, которые могут налагаться числом замещаемых атомов углерода (5 - в случае фенильной группы и 7 в случае нафтильных групп) и возможно стерическими сдерживающими факторами. Обычно, однако, мы предпочитаем 1, 2 или 3 таких заместителя, причем, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно наличие 1 заместителя; примеры групп и атомов, которые могут быть включены в заместители β , включают: алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкокси группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, и атомы галогена, все из которых являются такими, как определены и показаны примерами в отношении аналогичных групп и атомов, которые могут быть включены в заместители α ; конкретными примерами замещенных и незамещенных арильных групп, которые могут быть включены в заместители α , являются фенильная, α -нафтильная, β - нафтильная, 3-метоксифенильная, 2-метилфенильная, 3-метилфенильная, 4- метилфенильная и 3-хлорфенильная группы, из которых предпочитаются незамещенные группы, причем, наиболее предпочтительной является фенильная группа.
Из этих заместителей мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси группы, алкокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, галоидалкокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, атомы галогена, циано группы и карбамоильные группы, причем более предпочтительными являются метильная, этильная, гидрокси, метокси, этокси, фторметокси, дифторметокси, 2- фторэтокси и циано группы и атомы фтора, хлора и брома.
Конкретные примеры предпочтительных замещенных и незамещенных арильных групп, которые могут быть представлены символом R1, включают фенил, α -нафтил, β -нафтил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2-фторметоксифенил, 3-фторметоксифенил, 4-фторметоксифенил, 2-дифторметилоксифенил, 3-дифторметоксифенил, 4-дифторметоксифенил, 2-(2-фторэтокси)фенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 4-(2-фторэтокси)фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-карбамоилфенил, 3-карбамоилфенил, 4-карбамоилфенил, 2-изопропилфенил, 3-изопропилфенил, 4-изопропилфенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, бифенилил, 3,5-диметилфенил, 3-этокси-5-метоксифенил, 3-гидрокси-5-метоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,4,6-триметоксифенил, 3,4,5-трихлорфенил и 2,4,6-трихлорфенильная группа.
Обычно из замещенных и незамещенных арильных групп мы предпочитаем незамещенные фенильные группы, замещенные фенильные группы и незамещенные нафтильные группы, причем наиболее предпочтительными являются незамещенные и замещенные фенильные группы.
Когда R2 представляет алкильную группу, ею может быть группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и примеры их включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2- диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексильную и изогексильную группы. Из них мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор- бутильную, и трет-бутильную группы, более предпочтительно метильную и этильную группы и наиболее предпочтительно метильную группу.
Когда R2 представляет алкокси группу, она может быть группой с прямой или разветвленной целью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и примеры их включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор- бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилбутокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 4-метилпентилокси, 3- метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3- диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2- диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси и 2-этилбутокси группы, из которых мы предпочитаем те алкокси группы, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор.- бутокси и трет-бутокси группы, более предпочтительны метокси, этокси группы еще более предпочтительны; самой предпочтительной из таких алкокси групп является метокси группа. Там, где R2 представляет собой атом галоида, это может быть фтор, хлор, бром или иод, предпочтительны атомы фтора и хлора.
R2 предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, метокси группу, этокси группу, атом фтора или хлора.
Когда R3 является группой формулы -B-NR4R5, R4 и R5 могут быть сходными или отличными один от другого, и каждый может представлять собой атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, как R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут представлять гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 6 концевых атомов.
Когда R4 или R5 представляют собой алкильную группу, это может быть группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор.- бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2- метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор.-бутильную и трет-бутильную группы, более предпочтительно метильную и этильную группы, и наиболее предпочтительно метильную группу.
Когда R4 или R5 является замещенной алкильной группой, ею может быть любая из незамещенных групп, перечисленных выше, но которая является замещенной, по крайней мере одним из заместителей ζ , указанных выше и проиллюстрированных примерами ниже. Примерами групп, которые могут быть включены в заместители ζ являются:
гидрокси группы;
диалкиламино группы, в которых каждая алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода и является такой, как алкильные группы, подтвержденные примерами выше; примеры таких диалкиламино групп включают N,N-диметиламино, N,N-диэтилметил, N,N-дипропиламино, N,N- диизопропиламино, N,N-дибутиламино, N, N-диизобутиламино, N-метил- N-этиламино, N-этил-N-пропиламино, N-метил-N-пропил-амино, N- метил-N-изопропиламино и N-метил-N-бутиламино группы, из которых N,N - диметиламино и N,N-диэтиламино группы являются предпочтительными; и
арильные группы, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители β ; мы предпочитаем, чтобы данная группа содержала 6 или 10 кольцевых углеродных атомов, из которых фенильная, α -нафтильная и β -нафтильная группы являются более предпочтительными из незамещенных групп, причем наиболее предпочтительной является фенильная группа; в случае замещенных групп нет особых ограничений в отношении числа заместителей, за исключением ограничений, которые налагаются числом замещаемых атомов углерода (5 в случае фенильной группы или 7 в случае нафтильных групп), и, возможно, стерическими сдерживающими факторами. Обычно, однако, мы предпочитаем 1, 2 или 3 таких заместителя, причем 1 или 2 более предпочтительны и 1 наиболее предпочтителен; примерами групп и атомов, которые могут быть включены в заместители β являются: алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкокси группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, и атомы галогена, все из которых определены и показаны в виде примеров в отношении аналогичных групп и атомов, которые могут быть включены в число заместителей α ; конкретными примерами замещенных и незамещенных арильных групп, которые могут быть включены в заместители α , являются фенильная, α -нафтильная, β -нафтильная, 3-метоксифенильная, 2-метилфенильная, 3-метилфенильная, 4-метилфенильная и 3-хлорфенильная группы, из которых предпочитаются незамещенные группы, причем фенильная группа является наиболее предпочтительной.
Альтернативно, R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут представлять гетероциклическую группу, имеющую от 8 до 6 кольцевых атомов. Из этих кольцевых атомов, по крайней мере, один является атомом углерода и по крайней мере один атом является гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из гетероатомов азота, кислорода и серы. По крайней мере, один из кольцевых атомов является азотным атомом, представленным атомом азота, к которому присоединены R4 и R5. Более предпочтительно от 1 до 4 кольцевых атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из гетероатомов азота, кислорода и серы. В случае групп, имеющих 4 гетероатома в кольце, мы предпочитаем, чтобы 3 или 4 из них были атомами азота, и 1 или 0 должны быть атомом кислорода или серы. В случае групп, имеющих 3 гетероатома в кольце, мы предпочитаем, чтобы 1, 2 или 3 были атомами азота и, следовательно 2, 1 или 0 должны быть атомами кислорода и/или серы. В случае групп, имеющих 1 или 2 гетероатома в кольцо, гетероатомы могут быть свободно выбраны из атомов азота, кислорода и серы. Группа может быть насыщенной, частично насыщенной или полностью ненасыщенной, но предпочтительно насыщенной. Группа может быть замещенной или незамещенной, и, если она замещена, заместители у атома азота выбираются из группы, состоящей из заместителей γ , определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже, а заместители у атомов углерода выбираются из группы, состоящей из заместителей β , определенных выше и примеры которых приведены ниже.
Примеры незамещенных групп включают 1-азиридинил, 1-азетидинил, 1- пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолино, 4-тиоморфолинил, 1- имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 1-триазинил и 1-тетразолидинил; предпочтительно 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, 1-пиперидинильная, 1-пиперазинильная, 4-морфолинильная, 4-тиоморфолинильная, 1- имидазолидинильная или 1-пиразолидинильная группы; более предпочтительно, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-морфолинил или 1- имидазолидинильная группа. Один или более атомов углерода гетероциклического кольца или в случае групп, содержащих атом азота в дополнение к атому азота, к которому присоединены R4 и R5, данный дополнительный атом азота, например, атом азота в 4-положении пиперазинильной группы, могут иметь один или более заместителей. В случае заместителей у атома углерода заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из заместителей δ/ , и примеры таких заместителей включают: гидрокси группы; алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, определенные и приведенные в качестве примера выше в отношении заместителей α ; и арильные группы, такие как определены и приведены в качестве примера выше в отношении заместителей α . В случае заместителей у атома азота, заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из заместителей γ , и примеры таких заместителей включают: алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как определены и приведены в качестве примеров выше в отношении заместителей α ; и арильные группы, такие как группы, определенные и производные в качестве примера выше в отношении заместителей α .
Из этих заместителей мы предпочитаем гидрокси группы (у атома или атомов углерода гетероциклического кольца) и метильную, этильную и фенильную группы. Примеры замещенных гетероциклильных групп включают, например, 4-фенил-1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 4- фенилпиперидино, 4-метил-пиперидино и 4-гидроксипиперидино группы.
Когда R3 представляет группу формулы -B-NR4R5, B может представлять алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода, алканоильную группу, замещенную алканоильную группу или алкилкарбонильную группу.
Когда B представляет алкиленовую группу, она может содержать от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 5, атомов углерода и может быть группой с прямой или разветвленной цепью. В случае групп, в которых две "свободные" валентности присоединяются к одному и тому же атому углерода, эти группы иногда называют алкилиденовыми группами. Однако в настоящем изобретении мы предпочитаем, чтобы две "свободные" валентности примыкали к различным атомам углерода, и более предпочитаем те соединения, в которых группа является группой с прямой цепью, в которой две "свободные" валентности примыкают к различным атомам углерода. Предпочтительными алкиленовыми группами, представленными символом B, являются этиленовая, пропиленовая, триметиленовая, тетраметиленовая, пентаметиленовая и гексаметиленовая группы, из которых предпочтительными являются этиленовая, пропиленовая, триметиленовая, тетраметиленовая и пентаметиленовая группы, более предпочтительны этиленовая, триметиленовая и тетраметиленовая группы, и наиболее предпочтительными являются этиленовая и триметиленовая группы.
Когда R6 представляет алканоильную группу, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 5 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и примеры включают формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивалоильную и гексаноильную группы, из которых мы предпочитаем ацетил, пропионил, бутил, изобутирил, валерил и пивалоил, причем наиболее предпочтительными являются ацетильная и пропионильная группы.
Когда R6 представляет замещенную алканоильную группу, она имеет от 3 до 6 атомов углерода и может быть любой из алканоильных групп, примеры которых приведены выше (иных, чем формальная и ацетильная группы). Группа замещена по крайней мере одной и предпочтительно только одной, карбокси группой. Примеры таких групп включают сукцинил, глутарил, адипоил и пимелоильную группы, из которых мы предпочитаем сукцинильную и глутарильную группы.
Когда R6 представляет арилкарбонильную группу, арильная часть может быть такой, как определена и показана на примерах выше в отношении заместителей α . Конкретные примеры таких групп включают бензоильную, α -нафтоильную, β -нафтоильную, 3-метоксибензоильную, 2-метилбензоильную, 3-метилбензоильную, 4-метилбензоильную и 3-хлорбензоильную группы, из которых предпочитаются незамещенные группы, причем наиболее предпочтительной является бензоильная группа.
Альтернативно R3 может представлять группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, связанную с D через атом углерода в гетероциклической группе;
Когда D представляет алкиленовую группу, она может содержать от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2, атома углерода, и может быть группой с прямой или разветвленной цепью. В настоящем изобретении мы предпочитаем, чтобы две "свободные" валентности присоединялись к различным атомам углерода, и более предпочитаем те соединения, в которых группа является группой с прямой цепью, в которой две "свободные" валентности присоединены к различным атомам углерода. Предпочтительными алкиленовыми группами, представленными символом D, являются метиленовая, этиленовая, триметиленовая и тетраметиленовая группы, из которых предпочитаются метиленовая и этиленовая группы.
Когда R7 представляет гетероциклическую группу, она имеет 5 или 6 кольцевых атомов. Из этих кольцевых атомов по крайней мере один является атомом углерода и по крайней мере один является гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из гетероатомов азота, кислорода и серы. Предпочтительно по крайней мере один из кольцевых атомов является атомом азота. Более предпочтительно, от 1 до 4 кольцевых атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из гетероатомов азота, кислорода и серы. В случае групп, имеющих 4 гетероатома в кольце, мы предпочитаем, чтобы 3 или 4 из них представляли атомы азота и 1 или 0 были атомом кислорода или серы. В случае группы, имеющих 3 гетероатома в кольце, мы предпочитаем, чтобы 1, 2 или 3 были атомами азота, и, соответственно 2, 1 или 0 были атомами кислорода и/или серы. В случая групп, имеющих 1 или 2 гетероатома в кольце, гетероатомы могут быть свободно выбраны из атомов азота, кислорода и серы. Данная группа может быть насыщенной, частично насыщенной или полностью ненасыщенной, но предпочтительно насыщенной. Группа может быть замещенной или незамещенной, и, если она замещена, заместители у атома азота выбираются из группы, состоящей из заместителей γ , определенных и показанных на примерах выше, а заместители у атомов углерода выбираются из группы, состоящей из заместителей ε , определенных выше и приведенных в качестве примеров ниже.
Примерами групп и атомов, которые могут быть включены в заместители ε , являются:
алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода,
алкенильные группы, имеющий от 2 до 6 атомов углерода,
алкинильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, и
алкокси группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, все из которых определены и приведены в качестве примеров выше в отношении заместителей α ;
гидрокси группы;
алкоксикарбонилокси группы, имеющие от 2 до 7 атомов углерода (т.е. алкокси часть имеет от 1 до 6 атомов углерода), которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси, изобутоксикарбонилокси, втор-бутоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, пентилоксикарбонилокси, изопентилоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, пентилоксикарбонилокси, изопентилоксикарбонилокси, 2-метил-бутоксикарбонилокси, неопентилоксикарбонилокси, 1-этилпропоксикарбонилокси, гексилоксикарбонилокси, 4-метилпентилоксикарбонилокси, 3-метилпентилоксикарбонилокси, 2-метилпентилоксикарбонилокси, 1-метилпентилоксикарбонилокси, 3,3-диметилбутоксикарбонилокси, 2,2-диметилбутоксикарбонилокси, 1,1-диметилбутоксикарбонилокси, 1,2-диметилбутоксикарбоксикарбонилокси, 1,3-диметилбутоксикарбонилокси, 2,3-диметилбутоксикарбонилокси и 2-этилбутоксикарбонилокси группы, из которых мы предпочитаем алкоксикарбонилокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, причем, более предпочтительными являются метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси, изобутоксикарбонилокси, втор-бутоксикарбонилокси и трет-бутоксикарбонилокси группы, и наиболее предпочитаются этоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси и трет-бутоксикарбонилокси группы;
алканоилокси группы, которые имеют от 1 до 20 атомов углерода, такие как формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси, валерилокси, изовалерилокси, гексаноилокси, гептаноилокси, октаноилокси, лауроилокси, миристоилокси, тридеканоилокси, пентадеканоилокси, пальмитоилокси, гептадеканоилокси, стеароилокси, нонадеканоилокси и икозаноилокси группы; мы предпочитает те группы, которые имеют от 2 до 6 или от 12 до 20 атомов углерода, и более предпочитаем ацетокси и пивалоилокси группы и алканоилокси группы, имеющие от 14 до 20 атомов углерода, из которых наиболее предпочтительными являются ацетокси, пивалоилокси, пальмитоилокси и стеароилокси группы; и наиболее предпочтительной является ацетокси группа;
замещенные алканоилокси группы, которые имеют от 3 до 6 атомов углерода, и которые замещены, по крайней мере, одной карбокси группой; примеры таких групп включают сукцинилокси, глутарилокси, адипоилокси и пимелоилокси группы, из которых мы предпочитаем сукцинилокси, глутарилокси, адипоилокси и пимелоилокси группы, причем, сукциноилокси и глутарилокси группы являются наиболее предпочтительными;
карбамоилокси группы;
моно- и диалкилкарбамоилокси группы, в которых алкильная или каждая алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода и является такой, как алкильные группы, показанные в качестве примеров выше; примеры таких моно- и диалкилкарбамоилокси групп включают метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, пропилкарбамоилокси, изопропилкарбамоилокси, бутилкарбамоилокси, изобутилкарбамоилокси, втор-бутилкарбамоилокси, трет-бутилкарбамоилокси, N,N-диметилкарбамоилокси, N, N- диэтилкарбамоилокси, N,N-дипропилкарбамоилокси, N,N- диизопропилкарбамоилокси, N, N-дибутилкарбамоилокси, N,N-диизобутилкарбамоилокси, N-метил-N-этилкарбамоилокси, N-этил-N- пропилкарбамоилокси, N-метил-N-пропилкарбамоилокси, N-метил- N-изопропилкарбамоилокси и N-метил-N-бутил-карбамоилокси группы, из которых мы предпочитаем метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, N,N-диметилкарбамоилокси и N,N-диэтилкарбамоилокси группы;
циано группы; и
атомы галогена и арильные группы, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода; и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из группы, состоящей из заместителей β , и те и другие из которых определены и приведены в качестве примеров выше в отношении заместителей α .
Конкретными предпочтительными заместителями ε являются метил, этил, гидрокси, метокси, этокси, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет- бутоксикарбонил, ацетокси, пропионилокси, пивалоилокси, лауроилокси, миристоилокси, тридеканоилокси, пентадеканоилокси, пальмитоилокси, гептадеканоилокси, стеароилокси, нонадеканоилокси, икозаноилокси, сукцинилокси, глутарилокси, карбамоилокси, N-метилкарбамоилокси, N-этил- карбамоилокси, N,N-диметилкарбамоилокси и N,N-диэтилкарбамоилокси группы, из которых наиболее предпочтительными являются метил, гидрокси, этоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, ацетокси, пивалоилокси, пальмитоилокси, стеароилокси, сукцинилокси, карбамоилокси и N,N-диметилкарбамоилокси группы.
Когда атом азота гетероциклической группы является замещенным, он замещается одним или более из заместителей γ , определенных выше, и примерами которых могут быть соответствующие группы, включенные в заместители α . Примеры предпочтительных таких заместителей у атома азота включают алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильную или этильную группу.
Нет никаких особых ограничений в отношении числа заместителей, за исключением таких, которые могут налагаться числом способных к замещению атомов углерода или азота в гетероциклическом кольце, и, возможно, стерическими сдерживающими факторами. Обычно, однако, мы предпочитаем 1, 2 или 3 таких заместителя, причем более предпочтительны 1 или 2, и наиболее предпочитается 1, только для гетероциклических групп, представленных символами R4 и R5, примерами групп и атомов, которые могут быть включены в заместители α , являются:
гетероциклическая группа, представленная символом R7, присоединена к одинарной связи или алкиленовой группе, представленной символом D с помощью атома углерода в гетероциклической группе.
Примеры незамещенных гетероциклических групп, которые могут быть представлены символом R7, включают: пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинильную группу, любые из которых могут быть замещены любым одним или большим числом заместителей ε и γ . Конкретные примеры предпочтительных замещенных и замещенных гетероциклических групп, которые могут быть представлены символом R7, включают: пирролидинил, метилпирролидинил, этилпирролидинил, пропилпирролидинил, изопропилпирролидинил, бутилпирролидинил, гидроксипирролидинил, метоксипирропидинил, этоксипирролидинил, пропоксипирролидинил, изопропоксипирролидинил, бутоксипирролидинил, метоксикарбонилоксипирролидинил, этоксикарбонилоксипирролидинил, пропоксикарбонилоксипирролидинил, изопропоксикарбонилоксипирролидинил, бутоксикарбонилоксипирролидинил, трет-бутоксикарбонилоксипирролидинил, формилоксипирролидинил, ацетоксипирролидинил, пропионилоксилирролидинил, бутирилоксипирролидинил, пивалоилоксипирролидинил, валерилоксипирролидинил, лауроилоксипирролидинил, миристоилоксипирролидинил, тридеканоилоксипирролидинил, пентадеканоилоксипирролидинил, пальмитоилоксипирролидинил, гептадеканоилоксипирролидинил, стеароилоксипирролидинил, нонадеканоилоксипирролидинил, икозаноилоксипирролидинил, (сукциноилокси)пирролидинил, (глутароилокси)пирролидинил, (карбамоилокси)пирролидинил, (N-метилкарбамоилокси)пирролидинил, (N-этилкарбамоилокси)пирролидинил, N, N-диметилкарбамоилокси)пирролидинил, (N,N-диэтилкарбамоилокси)пирролидинил, N-метил-N- этилкарбамоилокси)пирролидинил, 1-метил-гидроксипирролидинил, 1-метил- метоксипирролидинил, 1-метил-этоксипирролидинил, 1-метил- метоксикарбонилоксилирролидинил, 1-метил-этоксикарбонилоксипирродидинил, 1-метил-пропоксикарбонилоксипирролидинил, 1-метил- изопропоксикарбонилоксипирролидинил, 1-метил-бутоксикарбонил- оксипирролидинил, 1-метил-трет-бутоксикарбонилоксипирролидинил, 1-метил- ацетоксипирролидинил, 1-метил-пропионилоксипирролидинил, 1-метил- пивалоилоксипирролидинил, 1-метил-лауроилоксипирролидинил, 1-метил- миристоилоксипирролидинил, 1-метил-тридеканоилоксипирропидинил, 1-метил- пентадеканоилоксипирролидинил, 1-метил-пальмитоилоксипирролидинил, 1- метил-гептадеканоилокси-пирролидинил, 1-метил- стеароилоксипирролидинил, 1-метил-нонадеканоилоксипирролидинил, 1- метан-икозаноилоксипирролидинил, 1-метил-(сукциноилокси)пирролидинил, 1- метил-(глутароилокси)-пирролидинил, 1-метил-(карбамоилокси)пирролидинил, 1-метил-(N-метилкарбамоилокси)пирролидинил, 1-метил-(N- этилкарбамоилокси)пирролидинил, 1-метил-(N,N-диметилкарбамоилокси)пирролидинил, 1-метил-(N, N-диэтилкарбамоилокси)пирролидииил, 1-метил-(N-метил-N- этилкарбамоилокси)пирролидинил, 1-этил-гидроксипирролидинил, 1-этил-метоксипирролидинил, 1-этил-метоксикарбонилоксипирролидинил, 1- этил-этоксикарбонилоксипирролидинил, 1-этил- пропоксикарбонилоксипирролидинил, 1-этил- изопропоксикарбонилоксипирролидинил, 1-этил- бутоксикарбонилоксипирролидинил, 1-этил-трет-бутоксикарбонилоксипирролидинил, 1-этил-ацетоксипирролидинил, 1-этил-пивалоилоксипирролидинил, 1-этил-лауроилоксипирролидинил, 1-этил-миристоилоксипирролидинил, 1-этил-тридеканоилоксипирролидинил, 1-этил-пентадеканоилоксипирролидинил, 1-этил-пальмитоилоксипирролидинил, 1-этил-гептадеканоилоксипирролидинил, 1-этил-стеароилоксипирролидинил, 1-этил-нонадеканоилоксипирролидинил, 1-этил-икозаноилоксипирролидинил, 1-этил-(сукциноилокси)пирролидинил, пиперидил, метилпиперидил, этилпиперидил, пропилпиперидил, изопропилпиперидил, бутилпиперидил, гидроксипиперидил, метоксипиперидил, этоксипиперидил, метоксикарбонилоксипиперидил, этоксикарбонилоксипиперидил, пропоксикарбонилоксипиперидил, изопропоксикарбонилоксипиперидил, бутоксикарбонилоксипиперидил, трет-бутоксикарбонилоксипиперидил, ацетоксипиперидил, пропионилоксипиперидил, пивалоилоксипиперидил, лауроилоксипиперидил, миристоилоксипиперидил, тридеканоилоксипиперидил, пентадеканоилоксипиперидил, пальмитоилоксипиперидил, гептадеканоилоксипиперидил, стеароилоксипиперидил, нонадеканоилоксипиперидил, икозаноилоксипиперидил, сукциноилоксипиперидил, глутароилоксипиперидил, карбамоилоксипиперидил, (N-метилкарбамоилокси)пиперидил, (N-этилкарбамоилокси)пиперидил, (N,N-диметилкарбамоилокси)пиперидил, 1-метил-(N-метил- N-этилкарбамоилоксипиперидил), 1-метил-гидроксипиперидил, 1-метил-метоксипиперидил, 1-метил- этоксипиперидил, 1-метил-метоксикарбонилоксипиперидил, 1-метил- этоксикарбонилоксипиперидил, 1-метил-пропоксикарбонилоксипиперидил, 1- метил-пропоксикарбонилоксипиперидил, 1-метил- изопропоксикарбонилоксипиперидил, 1-метил-бутоксикарбонилоксипиперидил, 1- метил-трет. бутоксикарбонилоксипиперидил, 1-метил-ацетоксипиперидил, 1- метил-пропионилоксипипередил, 1-метил-пивалоилоксипиперидил, 1-метил- лауроилоксипиперидил, 1-метил-миристоилоксипиперидил, 1-метил- тридеканоилоксипиперидил, 1-метил-пентадеканоилоксипиперидил, 1-метил- пальмитоилоксипиперидил, 1-метил-гептадеканоилоксипиперидил, 1-метил- стеароилоксипиперидил, 1-метил-нонадеканоилоксипиперидил, 1-метил- икозаноилоксипиперидил, 1-метил-(сукциноилокси)пиперидил, 1-метил-(N- метилкарбамоилокси)-пиперидил, 1-метил-карбамоилоксипиперидил, 1-метил- (N-этилкарбамоилокси)пиперидил, 1-метил-(N, N-диметилкарбамоилокси) пиперидил, 1-метил(N-метил-N-этилакарбамоилокси)- пиперидил, 1-этил-гидроксипиперидил, 1-этил-метоксипиперидил, 1-этил- этоксипиперидил, 1-этил-метокси-карбонилоксипиперидил, 1-этил- этоксикарбонилоксипиперидил, 1-этил-пропоксикарбонилоксипиперидил, 1- этил-бутоксикарбонилоксипиперидил, 1-этил- трет.бутоксикарбонилоксипиперидил, 1-этил-ацетоксипиперидил, 1-этил- пивалоилоксипиперидил, 1-этил-миристоилоксипиперидил, 1-этил- тридеканоилоксипиперидил, 1-этил-пентадеканоилоксипиперидил, 1-этил-пальмитоилоксипиперидил, 1-этил-гептадеканоилоксипиперидил, 1-этил- стеароилоксипиперидил, 1-этил-нонадеканоилоксипиперидил, 1-этил- икозаноилоксипиперидил, 1-этил-сукционоилоксипиперидил, пиперазинил, 1,4-диметилпиперазинил, морфолинил, 4-метил-морфолинил, 4-этил- морфолинил, 4-пропилморфолинил, 4-изопропилморфолинил, 4-бутилморфолинил, тиоморфолинил, 4-метилтиоморфолинил, 4-этил-тиоморфолинил, 4- пропилтиоморфолинил, 4-изопропилтиоморфолинил, и 4-бутилтиоморфолинил. Из них мы предпочитаем пирролидинил, 1-метилпирролидинил, 1- этилпирролидинил, 4-гидрокси-2-пирролидинил, 4-этоксикарбонилокси-2- пирролидинил, 4-изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинил, 4-трет. - бутоксикарбонилокси-2-пирролидинил, 4-формилокси-2-пирролидинил, 4- ацетокси-2-пирролидинил, 4-пивалоилокси-2-пирролидинил, 4-валерилокси-2- пирролидинил, 4-миристоилокси-2-пирролидинил, 4-тридеканоилокси-2- пирролидинил, 4-пентадеканоилокси-2-пирролидинил, 4-пальмитоил-окси-2- пирролидинил, 4 -гептадеканоилокси-2-пирролидинил, 4-стеароилокси-2- пирролидинил, 4-нонадеканоилокси-2-пирролидинил, 4-икозаноилокси-2- пирролидинил, 4-(сукциноилокси)-2-пирролидинил, 4-(глютароилокси)-2- пирролидинил, 4-(карбамоилокси)-2-пирролидинил, 4-(N- метилкарбамоилокси)-2-пирролидинил, 4-N,N-диметилкарбамоилокси)-2-пирролидинил, 4-(N-метил-N-этилкарбамоилокси)-2-пирролидинил, 1-метил-4-гидрокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-метокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-этокси-карбонилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4- изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-трет- бутоксикарбонилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-ацетокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-миристоилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-тридеканоилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-пентадеканоилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4- пальмитоилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-гептадеканоилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-стеароилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-нонадеканоилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-икозаноилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-сукциноилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-глютароилокси-2-пирролидинил, 1-метил-4-(карбамоилокси)-2-пирролидинил, 1-метил-4-(N-метилкарбамоилокси)-2-пирролидинил, 1-метил-4-(N, N- диметилкарбамоилокси)-2-пирролидинил, 1-метил-4-(N-метил-N- этилкарбамоилокси)-2-пирролидинил, 1-этил-4-гидрокси-2-пирролидинил, 1- этил-4-метокси-2-пирролидинил, 1-этил-4-этоксикарбонилокси-2-пирролидинил, 1-этил-4-изопропокси-карбонилокси-2-пирролидинил, 1-этил-4- трет.-бутоксикарбонилокси-2-пирролидинил, 1-этил-4-ацетокси-2- пирролидинил, 1-этил-4-миристоилокси-2-пирролидинил, 1-этил-4- тридеканоилокси-2-пирролидинил, 1-этил-4-пентадеканоилокси-2- пирролидинил, 1-этил-4-пальмитоилокси-2-пирролидинил, 1-этил-4- гептадеканоилокси-2-пирролидинил, 1-этил-4-стеароилокси-2-пирролидинил, 1-этил-4-нонадеканоилокси-2-пирролидинил-1-этил-4-икозаноилокси-3- пирролидинил, 1-этил-4-сукциноилокси-2-пирролидинил, пиперидил, 1- метилпиперидил, 1-этилпиперидил, гидроксипиперидил, метоксипиперидил, этоксикарбонилоксипиперидил, изопропоксикарбонилоксипиперидил, трет. - бутоксикарбонилоксипиперидил, ацетоксипиперидил, миристоилоксипиперидил, тридеканоилоксипилеридил, пентадеканоилоксипиперидил, пальмитоилоксипиперидил, гептадеканоилоксипиперидил, стеароилоксипиперидил, нонадеканоилоксипиперидил, икозаноилоксипиперидил, сукциноилоксипиперидил, глутароилоксипиперидил, карбамоилоксипиперидил, (N-метилкарбамоилокси)пиперидил, (N,N- диметилкарбамоилокси)пиперидил, (N-метил-N- этилкарбамоилокси)пиперидил, 1-метилгидроксипиперидил, 1-метил- метоксипиперидил, 1-метилэтоксикарбонилоксипиперидил, 1-метил- изопропоксикарбонилоксипиперидил, 1-метил-трет.-бутоксикарбонилоксипиперидил, 1- метил-ацетоксипиперидил, 1-метил-миристоилоксипиперидил, 1-метил- тридеканоилоксипиперидил, 1-метил-пентадеканоилоксипиперидил, 1-метил- пальмитоилоксипиперидил, 1-метил-гептадеканоилоксипиперидил, 1-метил- стеароилоксипиперидил, 1-метил-нонадеканоилоксипиперидил, 1-метил- икозаноилоксипиперидил, 1-метил-(сукциноилокси)пиперидил, 1-метил- карбамоилоксипиперидил, 1-метил-(N-метилкарбамоилокси)пиперидил, 1- метил-(N, N-диметилкарбамоилокси)пиперидил, 1-этил-гидроксипиперидил, 1-этил-метоксипиперидил, 1-этил-этоксикарбонилоксипиперидил, 1-этил- изопропоксикарбонилоксипиперидил, 1-этил-трет. - бутоксикарбонилоксипиперидил, 1-этил-ацетоксипиперидил, 1-этил- миристоилоксипиперидил, 1-этил-тридеканоилоксипиперидил, 1-этил- пентадеканоилоксипиперидил, 1-этил-пальмитоилоксипиперидил, 1-этил- гептадеканоилоксипиперидил, 1-этил-стеароилоксипиперидил, 1-этил- нонадэканоилоксипиперидил, 1-этил-икозаноилоксипиперидил, 1-этил- сукциноилоксипиперидил, пиперазинил, 1,4-диметилпиперазинил, морфолинил, 4-метил-морфолинил, 4-этилморфолинил, 4-пропилморфолинил, 4- изопропилморфолинил, 4-бутилморфолинил, тиоморфолинил, 4- метилтиоморфолинил, 4-этилтиоморфолинил, 4-пропилтиоморфолинил, 4- изопропилтиоморфолинил и 4-бутилтиоморфолинильная группа. Из них более предпочтительными группами являются пирролидинильная, 1-метил-2- пирролидинильная, 1-метил-3-пирролидинильная, 4-гидрокси-2- пирролидинильная, 4-метокси-пирролидинильная, 4-этоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 4-изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4- трет. бутокси-карбонилокси-2-пирролидинильная, 4-ацетокси-2- пирролидинильная, 4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 4-пальмитоилокси-2- пирролидинильная, 4-стеароилокси-2-пирролидинильная, 4-икозаноилокси-2- пирролидинильная, 4-(сукциноилокси)-2-пирролидинильная, 4- (глутароилокси)-2-пирролидинильная, 4-(карбамоилокси)-2- пирролидинильная, 4-(N-метилкарбамоилокси)-2-пирролидинильная, 4-(N,N- диметилкарбамоилокси)-2-пирролидинильная, 1-метил-4-гидрокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-метокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- этоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- трет.бутоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-ацетокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- пальмитоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-стеароилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-икозаноилокси-2-пирролидинильная, 1-метил- 4-сукциноилоксипирролидинильная, 1-метил-4-глутароилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-карбамоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил- 4-(N-метилкарбамоилокси)-2-пирролидинильная, 1-метил-4-(N, N- диметилкарбамоилокси)-2-пирролидинильная, 1-этил-4-гидрокси-2- пирролидинильная, 1-этил-4-этоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1- этил-4-изопропокси-карбонилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4- трет. бутоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4-ацетокси-2- пирролидинильная, 1-этил-4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4- пальмитоилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4-стеароилокси-2- пирролидинильная, 1-этил-4-икозаноилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4- сукциноилокси-2-пирролидинильная, 2-пиперидильная, 3-пиперидильная, 4- пиперидильная, 1-метил-2-пиперидильная, 1-метил-3-пиперидильная, 1- метил-4-пиперидильная, пиперазинильная, 1,4-диметилпиперазинильная, 2- морфолинильная, 4-метил-2-морфолинильная, 4-этил-2-морфолинильная, 2- тиоморфолинильная и 4-метил-2-тиоморфолинильная группа. Еще более предпочтительными группами являются 2-пирролидинильная, 3-пирролидинильная, 1-метил-2- пирролидинильная, 4-гидрокси-2-пирролидинильная, 4-метокси-2- пирролидинильная, 4-этоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4- изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-трет. бутоксикарбонилокси- 2-пирролидинильная, 4-ацетокси-2-пирролидинильная, 4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 4-пальмитоилокси-2-пирролидинильная, 4-стеароилокси-2-пирролидинильная, 4-(сукциноилокси)-2-пирролидинильная, 4-(карбамоилокси)-2-пирролидинильная, 4-(N, N-диметилкарбамоилокси)-2- пирролидинильная, 1-метил-4-гидрокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- метокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-этоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-трет. бутоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- ацетокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-миристоилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-пальмитоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил- 4-стеароилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-сукциноилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-карбамоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- (N,N-диметилкарбамоилокси)-2-пирролидинильная, 2-пиперидинильная, 3- пиперидильная, 4-пиперидильная, 1-метил-2-пиперидильная, 1-метил-3- пиперидильная, 1-метил-4-пиперидильная, 2-морфолинильная, 4-метил-2- морфолинильная и 2-тиоморфолинильная группы. Наиболее предпочтительными группами являются 2-пирролидинильная, 1-метил-2-пирролидинильная, 4- гидрокси-2-пирролидинильная, 4-метокси-2-пиррролидинильная, 4-ацетокси-2- пирролидинильная, 4-(сукциноилокси)-2-пирролидинильная, 4- (карбамоилокси)-2-пирропидинильная, 1-метил-4-гидрокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-сукциноилокси-2-пирролидинильная, 2-пиперидильная, 3-пиперидильная, 4-пиперидильная, 1-метил-2-пиперидильная, 1-метил-3-пиперидильная, 1-метил-4-пиперидильная, 2-морфолильная, 1-метил-3-пиперидильная, 1-метил-4-пиперидильная, 2-морфолинильная и 4-метил-2-морфолинильная группы.
Когда A представляет алкиленовую группу, она может содержать от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 7 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода. В случае соединений, предназначенных для лечения или профилактики циркуляторных заболеваний, A еще более предпочтительно представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4, еще более предпочтительно 2 или 4, и наиболее предпочтительно 2 атома углерода. В случае соединений, предназначенных для лечения или профилактики психоза A, еще более предпочтительно представляет алкиленовую группу, имеющую 4 или 5 атомов углерода. Примеры таких алкиленовых групп, которые могут быть представлены символом A, включают этиленовую, пропиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, пентаметиленовую, гексаметиленовую, гептаметиленовую и октаметиленовую группы, из которых мы предпочитаем этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, пентаметиленовую, гексаметиленовую и гептаметиленовую группы, причем, самыми предпочтительными являются этиленовая и тетраметиленовая группы для лечения или профилактики циркуляторных болезней, и тетраметиленовая и пентаметиленовая группы больше всего предпочитаются для лечения или профилактики психоза.
Соединения настоящего изобретения могут образовывать соли. Нет никаких ограничений в отношении характера таких солей, при условии, что, когда соединения предполагается использовать для терапевтических целей, соли являются фармацевтически приемлемыми, то есть они не являются менее активными или неприемлемо менее активными, или более токсичными, или неприемлемо более токсичными, чем свободная кислота. Когда соединения предназначаются для использования в нетерапевтических целях, например, в качество промежуточных продуктов для получения других соединений, даже данное ограничение не применимо. Когда соединение содержит карбокси группу, например, обеспечиваемую карбокси группой, присутствующей в качестве заместителя у алканоильной группы, представленной символом R6, или алканоилокси группу, включенные в заместители ε , примеры таких солей включают: соли с щелочным металлом, таким как натрий, калий или литий; соли с щелочно-земельными металлами, такими как барий или кальций; соли с другими металлами, такими как магний или алюминий; аммониевые соли; соли органических оснований, такие, как соль с триэтиламином, диизопропил-амином, циклогексиламином или дициклогексиламином; и соли с основными аминокислотами, такими как лизин или аргинин. Кроме того, когда соединение настоящего изобретения содержит основную группу в своей молекуле, оно может образовывать кислотно-аддитивные соли. Примеры таких кислотно-аддитивных солей включают: соли с минеральными кислотами, особенно галоидоводородными кислотами (такими как бромистоводородная, иодистоводородная или соляная кислота), азотной кислотой, хлорной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; соли с низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфокислота, трифторметансульфокислота, или этансульфокислота; соли с арилсульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфокислота или п-толуолсульфокислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, малеиновая, яблочная, янтарная, бензойная, миндальная, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая или лимонная кислота; и соли с аминокислотами, такими как глютаминовая или аспарагиновая кислота.
Когда соединения настоящего изобретения содержат карбокси группу, они могут также образовывать сложные эфиры, как это известно в технике. Нет никаких особых ограничений в отношении характера таких эфиров, хотя, предпочтительно, чтобы они были фармацевтически приемлемыми, и примеры сложных эфиров хорошо известны в технике. Например, предпочтительные эфиры включают алкиловые сложные эфиры, в которых алкильная группа имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и они могут быть такими, как определены и показаны на примерах выше в отношении алкильных групп, которые могут быть представлены символом R2, или аралкиловые эфиры, в которых алкильная часть предпочтительно имеет от 1 до 4 более предпочтительно 1 или 2, атома углерода, а арильная часть является такой, как определена и показана на примерах выше в отношении арильных групп, которые могут быть представлены символом R1. Предпочтительные примеры сложных эфиров включают метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловые, трет.бутиловый, бензиловый, фенэтиловый и бензгидриловый эфиры.
Группа, представленная группой -OR3, предпочтительно присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной символом A, принятым за 1-положение).
Соединения настоящего изобретений могут содержать один или более асимметричных атомов углерода в своих молекулах и могут таким образом образовывать оптические изомеры. Хотя все они представлены с помощью одной молекулярной формулы, настоящее изобретение включает как индивидуальные, изолированные изомеры, так и смеси, включая их рацематы. Когда применяются приемы стереоспецифического синтеза или когда в качестве исходных материалов применяются оптически активные материалы, могут непосредственно получаться индивидуальные изомеры; с другой стороны, если получается смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут получаться с помощью общепринятых приемов разделения.
Предпочтительный класс соединений настоящего изобретения включает соединения формулы (I), в которой:
R4 представляет фенильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
гидрокси групп;
алкокси групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
галоидалкокси групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
атомов галогена;
циано групп, и карбамоильных групп;
R2 представляет атом водорода, метильную группу, этильную, метокси группу, этокси группу, атом фтора или атом хлора;
группа, представленная символом -OR3, присутствует в 2- положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной A, принятого для 1-положение);
R3 представляет:
группу формулы -B-NR4R5,
где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и замещенных по крайней мере одной фенильной группой, и замещенных алкильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода и замещенных по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси групп и диалкиламино групп, в которых каждая алкильная часть представляет метильную или этильную группу, или
R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 6 атомов в кольце, предпочтительно 1-пирролидинильную, 1-пиперидильную, 4-морфолинильную, 4-тиоморфолинильную, 1-пиперазинильную, 1-имидазолильную, 1-пиразолильную или 1-триазолильную группу, любая из которых может быть замещенной или незамещенной, причем указанные гетероциклические группы замещены по крайней мере у одного из атомов углерода и атомов азота, причем заместители в случае заместителей у атома углерода выбраны из группы, состоящей из:
алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода,
гидрокси групп и фенильных групп, которые являются незамещенными или которые имеют по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из метильных групп, метокси групп, атомов фтора и атомов хлора, и
B представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода, алканоильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода, замещенную алканоильную группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, и замещенную карбокси группой, или бензоильную группу, которая является незамещенной или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных, метокси групп, атомов фтора и хлора,
или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод- углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, присоединенную к D через атом углерода в гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из группы, состоящей из пирролидинильных групп, пиперидильных групп, морфолинильных групп, тиоморфолинильных групп и пиперазинильных групп, морфолинильных групп, тиоморфолинильных групп и пиперазинильных групп, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере у одного из атомов углерода и азота по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
в случае заместителей у атома углерода,
алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода,
гидрокси групп, алкокси групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксикарбонилокси групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алканоилокси групп, имеющих от 2 до 20 атомов углерода, карбокси-замещенных алканоилокси групп, имеющих 3 или 4 атома углерода в алканоильной части, карбамоилокси групп, моно- и ди-алкил-карбамоилокси групп, в которых алкильная или каждая алкильная часть представляет метильную или этильную группу, атом фтора и атом хлора,
в случае заместителей у атома азота, из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и фенильных групп, которые являются незамещенными или которые имеют по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из метильных групп, метокси групп, атомов фтора и атомов хлора;
A представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Более предпочтительный класс соединений настоящего изобретения для лечения циркуляторных болезней, включает те соединения формулы (I), в которых:
R2 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, фторметокси групп, дифторметокси групп, 2-фторэтокси групп, гидрокси, метокси, этокси групп, атомов фтора, хлора, брома и циано групп;
R2 представляет атом водорода;
группа, представленная -OR3 присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной символом A, принятого за 1-положение);
R3 представляет:
группу формулы -B-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, бензильных групп, фенэтильных групп, 2-гидроксиэтильных групп, 3-гидроксипропильных групп, 2-(N,N-диметиламино)этильных и 2-(N,N-диметиламино)пропильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 1-пирролидинил, 1-пиперидил, 4-гидрокси-1-пиперидил, 4-морфолинильную группу, 4-метил-1-пиперазинил, 4-этил-1-пиперазинил, 4-фенил-1-пиперазинил, 1-имидазолильную группу или 1-триазолильную группу, и
B представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода, алканоильную группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или замещенную алканоильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода и замещенную карбокси группой,
или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, присоединенную к D через атом углерода в гетероциклической группе, причем, указанная гетероциклическая группа выбрана из группы, состоящей из пирролидинильных групп, пиперидильных групп, морфолинильных групп, и тиоморфолинильных групп, которые являются незамещенными или замещены по крайней мере одним из атомов углерода и азота по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
в случае заместителей у атома углерода, из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси групп, алкокси групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксикарбонилокси групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алканоилокси групп, имеющих от 12 до 20 атомов углерода, карбокси-замещенных алканоилокси групп, имеющих 3 или 4 атома углерода в алканоильной части, карбамоилокси групп, и моно- и ди-алкил-карбамоилокси групп, в которых алкильная или каждая алкильная часть представляет метильную или этильную группу;
в случае заместителей у атома азота, из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
A представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода;
и фармацевтически приемлемые соли и их сложные эфиры.
Еще более предпочитаемый класс соединений настоящего изобретения для лечения болезней кровообращения включает те соединения формулы (I), в которых:
R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, фторметокси групп, дифторметокси групп, 2-фтор-этоксигрупп, гидрокси групп, метокси групп, этокси групп, атомов фтора, хлора, брома и циано групп;
R2 представляет собой атом водорода;
группа, представленная OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно позиции присоединения группы, представленной A, взятой в 1 позиции);
R3 представляет:
группу формулы -B-NR4R5,
где R4 и R5 являются независимо выбранными из группы, состоящей из атомов водорода, метильных групп, этильных групп, бензильных групп, и 2-гидроксиэтильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидильную группу, 4-гидрокси-1-пиперидильную группу, 4-морфолинильную группу, 4-метил-1- пиперазинильную группу, 4-фенил-1-пиперазинильную группу или 1-имидазолильную группу и
B представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, и/или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода, ацетильную группу, сукцинильную группу или глутарильную группу, или
группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 атомов в кольце, присоединенную к D через атом углерода в гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из группы, состоящей из пирролидинильной группы, пиперидильной группы, морфолинильных групп и трифторморфолинильных групп, которые являются замещенными или незамещенными по крайней мере у одного из атома углерода и азота по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей
в случае заместителей у атома углерода, из метильных, этильных, гидрокси, метокси, этокси, этоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси групп, трет-бутоксикарбонилокси групп, алканоилокси групп, имеющих 2 или 3 атома углерода, алканоилокси групп, имеющих от 14 до 20 атомов углерода, карбокси-замещенных алканоилокси групп, имеющих 3 или 4 атома углерода в алканоильной части, карбамоилокси групп и моно- и ди-алкил- карбамоилокси групп, в которых алкильная или каждая алкильная часть представляет метильную или этильную группу;
в случае заместителей у атома азота, из метильных и этильных групп;
A представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Еще более предпочтительный класс соединений настоящего изобретения для лечения циркуляторных болезной включает те соединения формулы (I), в которых:
R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных, гидрокси, метокси, этокси, фторметокси, дифторметокси групп, атомов фтора, брома, хлора и циано групп;
R2 представляет атом водорода;
группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной A, принятого за 1-положение);
R3 представляет:
группу формулы -B-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из метильных, этильных и 2-гидроксиэтильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 1-пирролидинильную, 1-пиперидильную, 4-гидрокси-1-пиперидинильную или 4-морфолинильную группу, и
B представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода, ацетильную группу, секцинильную или глутарильную группу,
или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, присоединенную к D через атом углерода в этой гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из группы, состоящей из пирролидинильных групп, 1-метилпирролидинильных групп, 4-гидрокси-1- метилпирролидинильных групп, 4-этоксикарбонилокси-1-метил- пирролидинильных групп, 4-изопропоксикарбонилокси-1-метил- пирролидинильных групп, 4-трет-бутоксикарбонилокси-1-метил- пирролидинильных групп, 4-пальмитоилокси-1-метилпирролидинильных групп, 4-стеароилокси-1-метилпирролидинильных групп, пиперидильных групп, 1- метилпиперидильных групп, морфолинильных и тиоморфолинильных групп;
A представляет этиленовую или тетраметиленовую группу;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Наиболее предпочтительный класс соединений настоящего изобретения для лечения циркуляторных болезней включает те соединения формулы (I), в которых:
R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, гидрокси, метокси, этокси, дифторметокси групп, атомов фтора, атомов хлора, брома и циано групп;
R2 представляет атом водорода;
группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной символом A, принятого за 1-положение);
R3 представляет группы формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, присоединенную к D через атом углерода в этой гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из группы, состоящей из пирролидинильных групп, 1-метилпирролидинильных групп, 4-гидрокси-1- метилпирролидинильных групп, пиперидильных групп, 1-метилпиперидильных групп, морфолинильных групп и тиоморфолинильных групп;
A представляет этиленовую группу;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Более предпочтительный класс соединений настоящего изобретения для лечения психоза включает соединения формулы (I), в которой:
R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных, этильных, гидрокси, метокси, этокси, фторметокси, дифторметокси-2-фторэтокси групп, атомов фтора, хлора, брома или циано групп;
R2 представляет атом водорода;
группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (по отношению к положению присоединения группы, представленной A, принятого за 1-положение);
R3 представляет
группу формулы -B-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, бензильных групп, фенэтильных групп, 2-гидроксиэтильных групп, 3-гидроксипропильных групп, 2-(N,N-диметиламино) этильных групп, и 3-(N,N-диметиламино)пропильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидильную, 4-гидрокси-1-пиперидильную, 4-морфолинильную, 4-метил-1-пиперазинильную, 4-этил-1-пиперазинильную группу, 4-фенил-1-пиперазинильную, 1-имидазолильную группу или 1-триазолильную группу, и B представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2, где R6 представляет атом водорода, алканоильную группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или замещенную алканоильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода и замещенную карбокси группой,
или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод- углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, связанную с D через атом углерода в гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из группы, состоящей из пирролидинильных, пиперидильных, морфолинильных и тиоморфолинильных групп, которые являются незамещенными или замещены по крайней мере у одного из атома углерода и азота по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из
в случае заместителей у атома углерода, из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси групп, алкокси групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксикарбонилокси групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алканоилокси групп, имеющих 2 или 3 атома углерода, алканоилокси групп, имеющих от 12 до 20 атомов углерода, карбокси- замещенных алканоилокси групп, имеющих 3 или 4 атома углерода в алканоильной части, карбамоилокси групп, и моно- и ди-алкилкарбамоилокси групп, в которых алкильная или каждая алкильная часть представляет метильную или этильную группу,
в случае заместителей у атома азота, из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;
A представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода;
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
Еще более предпочтительный класс соединений настоящего изобретения для лечения психоза включает соединения формулы (I),
в которых:
R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, гидрокси, метокси, этокси, фторметокси, дифторметокси групп, атомов фтора, хлора брома, и циано групп;
R2 представляет атом водорода;
группа, представленная -OR3 присутствует в 2-положении бензольного кольца (по отношению к положению присоединения группы, представленной символом A, принимаемому как 1-положение);
R3 представляет
группу формулы -B-NR4R5, в которой R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, метильных групп, этильных групп, бензильных групп и 2-гидроксиэтильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 1-пирролидинильную группу 1-пиперидино группу, 4-гидрокси-1-пиперидильную группу, 4-морфолинильную группу, 4-метил-1-пиперазинильную группу, 4-фенил-1-пиперазинильную группу или 1-имидазолильную группу, и
B представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода, ацетильную группу, сукцинильную группу или глутарильную группу, или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, присоединенную к D через атом углерода в гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из группы, состоящей из пирролидинильных групп, пиперидильных групп, морфолинильных групп и тиоморфолинильных групп, которые являются незамещенными или замещены по крайней мере у одного из атома углерода и атома азота по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей:
в случае заместителей у атома углерода, из метильных групп, этильных групп, гидрокси групп, метокси, этокси, этоксикарбонилокси групп, изопропоксикарбонилокси групп, трет-бутоксикарбонилокси групп, алканоилокси групп, имеющих 2 или 3 атома углерода, алканоилокси групп, имеющих от 14 до 20 атомов углерода, карбокси-замещенных алканоилокси групп, имеющих 3 или 4 атома углерода в алканоильной части, карбамоилокси групп, и моно- и ди-алкилкарбамоилокси групп, в которых алкильная или каждая алкильная часть представляет метильную или этильную группу;
в случае заместителей у атома азота, из метильных и этильных групп;
A представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода;
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
Еще более предпочтительный класс соединений настоящего изобретения для лечения психоза включает те соединения формулы (I), в которой:
R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, гидрокси групп, метокси групп, этокси групп, дифторметокси групп, атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и циано групп;
R2 представляет атом водорода;
группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (по отношению к положению присоединения группы, представленной A, принимаемому за 1-положение);
R3 представляет:
группу формулы -B-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, метильных групп, этильных групп и 2-гидроксиэтильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидильную группу, 4-гидрокси-1-пиперидинильную группу или 4-морфолинильную группу, и
B представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода, ацетильную группу, сукцинильную группу или глутарильную группу,
или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, присоединенную к D через атом углерода и гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из группы, состоящей из пирролидинильных групп, 1-метилпирролидинильных групп, 4-гидрокси-1-метил-пирролидинильных групп, пиперидильных групп, 1-метилпиперидильных групп, морфолинильных групп и 4-метилморфолинильных групп;
A представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Наиболее предпочтительный класс соединений настоящего изобретения для лечения психоза включает соединения формулы (I), в которой:
R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, гидрокси групп, метокси групп, этокси групп, дифторметокси групп, атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и циано групп;
R2 представляет атом водорода;
группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной символом A, принимаемого за положение-1);
R3 представляет группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, присоединенную к D через атом углерода в данной гетероциклической группе, причем, указанная гетероциклическая группа выбрана из группы, состоящей из пирролидинильных групп, 1-метилпирролидинильных групп, 4-гидрокси-1- метилпирролидинильных групп, пиперидильных групп, 1-метилпиперидильных групп, морфолинильных групп и 4-метилморфолинильных групп;
A представляет тетраметиленовую группу или пентаметиленовую группу;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Конкретные примеры индивидуальных соединений настоящего изобретения даны с помощью следующих формул (I-1) - (I-3), в которых используемые различные символы являются такими, как они определены в соответствующей из табл. 1-3, а именно, табл. 1 относится к формуле (I-1), табл. 2 относится к формуле (I-2) и табл. 3 относится к формуле (I-3). Структура формул I-1 - I-3 дана в конце текста. В указанных таблицах для некоторых групп используются следующие сокращения:
Ac - Ацетил
Et - Этил
Glu - Глутарил
Imi - Имидазолил
Me - Метил
Mor - Морфолинил
Np - Нафтил
Pal - Пальмитоил
Ph - Фенил
Pip - Пиперидил
Piz - Пиперазинил
Pr - Пропил
iPr - Изопропил
Pyrd - Пирролидинил
Ste - Стеароил
Suc - Сукцинил
Tmor - Тиоморфолинил
Из соединений, перечисленных выше, следующие соединения являются предпочтительными для циркуляторных болезней, а именно, соединения NN :
1-1, 1-3, 1-9, 1-17, 1-18, 1-30, 1-32, 1-37, 1-38, 1-39, 1-49, 1-59, 1-61, 1-68. 1-78, 1-81, 1-83, 1-85, 1-93, 1-117, 1-130, 1-161, 1- 197, 1-203, 3-1, 3-5, 3-10, 3-16, 3-18, 3-19, 3-24, 3-26, 3-30, 3-31, 3- 32, 3-35, 3-36, 3-38, 3-39, 3-41, 3-44, 3-45, 3-50, 3-52, 3-57, 3-60, 3- 62, 3-63, 3-64, 3-65, 3-66, 3-67, 3-70, 3-72, 3-73, 3-74, 3-75, 3-78, 3- 81, 3-82, 3-84, 3-86, 3-87, 3-88, 3-90, 3-92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-97, 3- 98, 3-100, 3-101, 3-103, 3-104, 3-105, 3-106, 3-110, 3-111, 3-112, 3-113, 3-114, 3-115, 3-117, 3-118, 3-120, 3-121, 3-122 3-123, 3-124, 3-125, 3- 127, 3-130, 3-132, 3-133, 3-134, 3-135, 3-136, 3-137, 3-141, 3-149, 3- 150, 3-151, 3-152, 3-161, 3-164, 3-175, 3-189, 3-190, 3-195, 3-202, 3- 209, 3-213, 3-247, 3-248, 3-256, 3-258, 3-259, 3-260, 3-261, 3-262, 3- 263, 3-265, 3-267, 3-268, 3-269, 3-276, 3-277, 3-280, 3-282, 3-288, 3- 289, 3-296, 3-299, 3-306, 3-320, 3-327, 3-330, 3-334, 3-341, 3-348, 3-355, 3-362, 3-369, 3-372, 3-373, 3-375, 3-376, 3-383, 3-384, 3-390, 3-400, 3- 401, 3-402, 3-403, 3-404, 3-405, 3-408, 3-415, 3-416, 3-417, 3-418, 3- 419, 3-420, 3-422, 3-424, 3-426, 3-428, 3-435, 3-439, 3-442, 3-444, 3- 446, 3-448, 3-455, 3-458, 3-459, 3-461, 3-462, 3-464, 3-466, 3-469, 3-476, 3-479, 3-480, 3-483, 3-485, 3-487, 3-489, 3-496, 3-503, 3-505, 3-507, 3- 509, 3-523, 3-525, 3-527, 3-530, 3-537, 3-538, 3-540, 3-541, 3-548, 3-549, 3-557, 3-558, 3-560, 3-561, 3-562, 3-563, 3-564, 3-565, 3-566, 3-567, 3-568, 3-569, 3-570, 3-571, 3-574, 3-575, 3-576, 3-577, 3- 578, 3-580, 3-581, 3-584, 3-585, 3-586, 3-587, 3-588, 3-591, 3-593, 3- 594, 3-595, 3-596, 3-597, 3-598, 3-599, 3-602, 3-603, 3-604, 3-605, 3- 606, 3-607, 3-608, 3-609, 3-612, 3-613, 3-614, 3-615, 3-616, 3-619, 3-622, 3-623, 3-624, 3-625, 3-626, 3-628 3-629, 3-630, 3-631, 3-633, 3-634, 3- 635, 3-636, 3-637, 3-642, 3-643, 3-644, 3-649, 3-650, 3-651, 3-652, 3- 653, 3-661, 3-662, 3-663, 3-664, 3-665, 3-666, 3-667, 3-668, 3-669, 3-670, 3-675, 3-676, 3-677, 3-678, 3-679, 3-680, 3-681, 3-682, 3-683, 3- 685, 3-686, 3-687, 3-688, 3-689, 3-690, 3-691, 3-694, 3-696 и 3-699.
Более предпочтительными соединениями для лечения циркуляторных болезней являются соединения NN:
1-1, 1-18, 1-30, 1-38, 1-59, 1-61, 1-68, 1-81, 1-83, 1-85, 1-117, 1-130, 1-197, 3-1, 3-16, 3-19, 3-26, 3-32, 3-38, 3-39, 3-44, 3-50, 3-57, 3-60, 3-63, 3-65, 3-70, 3-74, 3-75, 3- 78, 3-84, 3-87, 3-90, 3-93, 3-95, 3-98, 3-100, 3-105, 3-110, 3-112, 3- 113, 3-115, 3-118, 3-120, 3-122, 3-125, 3-127, 3-132, 3-133, 3-135, 3-136, 3-137, 1-141, 3-149, 3-150, 3-151, 3-152, 3-164, 3-195, 3-202, 3-213, 3- 248, 3-256, 3-257, 3-259, 3-260, 3-261, 3-269, 3-289, 3-296, 3-320, 3-334, 3-348, 3-362, 3-376, 3-383, 3-400, 3-401, 3-403, 3-405, 3-408, 3-415, 3- 416, 3-418, 3-419, 3-426, 3-428, 3-446, 3-448, 3-466, 3-469, 3-487, 3- 489, 3-507, 3-509, 3-527, 3-530, 3-549, 3-557, 3-558, 3-560, 3-561, 3-562, 3-563, 3-564, 3-566, 3-548, 3-570, 3-571, 3-576, 3-577, 3-581, 3-586, 3-587, 3-591, 3-595, 3-596, 3-614, 3-605, 3-609, 3-614, 3-615, 3-619, 3-624, 3-625, 3-630, 3- 631, 3-633, 3-634, 3-637, 3-644, 3-651, 3-663, 3-668, 3-675, 3-677, 3- 678, 3-680, 3-681, 3-682, 3-687, 3-690, 3-691, 3-694, 3-696 и 3-699.
Еще более предпочтительными для лечения циркуляторных болезней являются соединения NN:
1-1, 1-18, 1-30, 1-38, 1-61, 1-68, 1-81, 1-83, 1-197, 3-1, 3-38, 3-50, 3-57, 3-60, 3-63, 3-70, 3-90, 3-95, 3-100, 3-110, 3- 135, 3-137, 3-141, 3-149, 3-164, 3-248, 3-456, 3-257, 3-259, 3-260, 3-269, 3-334, 3-348, 3-376, 3-400, 3-401, 3-405, 3-408, 3-415, 3-418, 3-469, 3-549, 3-557, 3-560, 3-568, 3-570, 3-571, 3-576, 3-581, 3-586, 3-591, 3-595 3-604, 3-609, 3-614, 3-619, 3-630, 3-631, 3-632, 3-680, 3-687, 3-691 и 3-696.
Еще более предпочтительными соединениями для лечения циркуляторных болезней являются соединения NN:
1-1, 1-18, 1-30, 1-38, 3-1, 3-8, 3-50, 3-57, 3-60, 3-63, 3-70, 3- 95, 3-100, 3-110, 3-135, 3-137, 3-248, 3-256, 3-259, 3-334, 3-401, 3-405, 3-408, 3-549, 3-568, 3-570, 3-571, 3-630, 3-687, 3-691 и 3-696.
Наиболее предпочтительными соединениями для лечения циркуляторных болезней являются соединения NN:
1-1. 3-диметиламино-1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-2-пропанол;
1-18. 1-метил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}пирролидин;
1.38. 1-метил-2-(-2-{ 2-[4-(3-метоксифенил)-бутил]-фенокси}-этил)-пирролидин;
3.1. 1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)-фенокси]этил}пирролидин;
3-38. 4-гидрокси-1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}-пирролидин;
3-50. 1-метил-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)- пирролидин;
3-70. 2-(2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенокси}этил)-1- метилпирролидин;
3-95. 2-(2-{2-[2-(3-фторфенил)этил]фенокси}этил)-1- метилпирролидин;
3-137. 2-(2-{2-[2-(3-бромфенил)этил]фенокси}этил)-1-метил- пирролидин;
3-248. 4-гидрокси-1-метил-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]- фенокси}этил)пирролидин;
3-334. 2-(2-{ 2-[2-(3-фторфенил)этил]фенокси}этил)-4-гидрокси- 1-метилпирролидин;
3-405. 2-(2-{2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]фенокси}этил)- 1-метилпирролидин;
3-408. 2(2-{ 2[2-(3-дифторметоксифенил)этил]фенокси}этил)-4- гидрокси-1-метилпирролидин;
3-549. 2-(2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенокси}этил)-4- гидрокси-1-метилпирролидин;
3-568. 1-метил-2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси}- этил)-4-сукцинилоксипирролидин;
3-570. 2-(2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил] фенокси} этил)- 2-сукцинилокси-1-метилпирролидин;
3-630. 2-(2-{ 2-[2-(3-бромфенил)этил] фенокси} -этил)-4- гидрокси-1-метилпирролидин и
3-687. 2-(2-{ 2-[2-(2-дифторметоксифенил)этил] фенокси} этил 4-сукцинилокси-1-метилпирролидин
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Для лечения психиатрических состояний предпочитаются следующие соединения, а именно соединения NN:
1-2, 1-3, 1-5, 1-6, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-26, 1-29, 1-32, 1-38, 1-41, 1-42, 1-43, 1-47, 1-49, 1-50, 1-52, 1-57, 1-58, 1-61, 1-64, 1-68, 1-75, 1-79, 1-81, 1-85, 1-117, 1-122, 1-126, 1-127, 1-129, 1- 132, 1-133, 1-135, 1-137, 1-139, 1-140, 1-145, 1-146, 1-151, 1-152, 1-155, 1-157, 1-161, 1-163, 1-167, 1-169, 1-170, 1-173, 1-175, 1-181, 1-187, 1- 188, 1-191, 1-193, 1-197, 1-199, 1-203, 1-205, 1-210, 1-214, 1-216, 1-223, 1-228, 1-249, 1-264, 1-265, 1-269, 1-270, 1-272, 1-273, 1-277, 1-278, 1- 280, 1-281, 1-285, 1-286, 1-288, 1-294, 1-300, 1-306, 1-315, 1-321, 1-326, 2-13, 2-17, 2-21, 2-29, 2-33, 2-37, 2-47, 2-51, 2-60, 2-64, 2-73, 2-77, 2- 87, 2-91, 2-101, 2-105, 2-113, 2-117, 2-125, 2-129, 2-137, 2-141, 2-148, 2-152, 2-156, 2-162, 2-166, 2-170, 2-178, 2-182, 2-190, 2-194, 2-202, 2- 206, 2-219, 2-231, 2-243, 2-254, 2-265, 2-271, 2-277, 2-279, 2-283, 2-285, 2-289,
2-291, 2-295, 2-297, 2-301, 2-303, 2-307, 2-308, 2-312, 2-314, 2- 318, 2-320, 2-324, 2-326, 2-332, 2-338, 2-344, 2-350, 2-356, 2-360, 2-362, 2-368, 2-374, 2-378, 2-380, 2-384, 3-386, 2-390, 2-392, 2-398, 2-404, 2-408, 2-410, 2-414, 2-416, 2-424, 2-428, 2-434, 2-440, 2-446, 2-450, 3- 10, 3-19, 3-26, 3-44, 3-52, 3-54, 3-57, 3-60, 3-70, 3-74, 3-75, 3-78, 3- 81, 3-82, 3-87, 3-88, 3-93, 3-94, 3-98, 3-112, 3-114, 3-128, 3-172, 3-401 3-422, 3-442, 3-462, 3-483, 3-503, 3-523, 3-571, 3-649, 3-685 и 3-686.
Более предпочитаемыми для печения психиатрических состояний являются соединения NN:
1-2, 1-3, 1-6, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-29, 1-32, 1-38, 1-41, 1-43, 1-47, 1-49, 1-57, 1-61, 1-68, 1-79, 1-81, 1-85, 1-117, 1-122, 1-126, 1-139, 1-145, 1-151, 1-157, 1-163, 1-169, 1-175, 1-187, 1- 193, 1-199, 1-210, 1-228, 1-264, 1-270, 1-272, 1-280, 1-306, 1-315, 1-321, 2-13, 2-17, 2-21, 2-29, 2-33, 2-37, 2-51, 2-64, 2-77, 2-152, 2-156, 2-162, 1-166, 2-170, 2-182, 2-194, 2-206, 2-279, 2-285, 2-291, 2-297, 2-203, 2- 308, 2-314, 2-326, 2-374, 2-378, 2-380, 2-384, 2-386, 2-392, 2-398, 2- 404, 2-410, 2-416, 2-428, 2-440, 3-10, 3-19, 3-44, 3-52, 3-54, 3-57, 3- 70, 3-74, 3-78, 3-81, 3-93, 3-112, 3-172, 3-401, 3-571 и 3-685.
Еще более предпочтительными для лечения психиатрических состояний являются соединения NN:
1-3, 1-18, 1-21, 1-22, 1-32, 1-41, 1-43, 1-79, 1-81, 1-85, 1-117, 1-122, 1-126, 1-139, 1-145, 1-151, 1-169, 1-187, 1-264, 1-306, 1-315, 1-321, 2-17, 2-21, 2-37, 2-156, 2-170, 2-380, 2-428 и 3-52.
Наиболее предпочитаемыми для лечения психиатрических состояний являются следующие соединения, NN:
1-3. N,N-диметил-3-[2-(4-фенилбутил)фенокси]пропиламин;
1-18. 1-метил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил} пирролидин;
1-21. 1-метил-3-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]пиперидин;
1-32. N,N-диметил-3-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси}- пропиламин;
1-43. 1-метил-3-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]-феноксиметил}- пиперидин;
1-79. N,N-диметил-3-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил]фенокси}- пропиламин;
1-81. 1-метил-2-(2-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил]фенокси}этил- пирролидин;
1-117. 2-(2-{2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1- метилпирролидин;
1-122. 3-{ 2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил]феноксиметил}-1- метилпиперидин;
1-139. 1-метил-3-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил]-феноксиметил}- пиперидин;
2-17. 1-метил-2-{2-[2-(5-фенилпентип)фенокси]этил}пирролидин;
2-21. 1-метил-3-[2-(5-фенилпентил)феноксиметил]пиперидин;
2-37. 1-метил-3-{2-[5-(3-метоксифенил)пентил]феноксиметил}- пиперидин;
2-156. 1-метил-3-[2-(6-фенилгексил)феноксиметил]пиперидин;
2-170. 1- метил-3-{2-[6-(3-метоксифенил)гексил]феноксиметил}- пиперидин и
2-428. 3-{2-[5-(3,5-диметоксифенил)пентил]феноксиметил}-1- метилпиперидин
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью большого разнообразия способов, хорошо известных для получения соединений данного типа. Например, обычно они могут быть получены с помощью взаимодействия соединения формулы (II):

в которой R2 имеет значения, определенные выше;
R1a представляет любую из групп, представленных символом R1, за исключением того, что гидрокси группы (если они есть) должны быть защищены, и
A' представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или такую группу, в которой по крайней мере одна (и предпочтительно только одна) углерод-углеродная связь замещена углерод-углеродной двойной связью,
с соединением формул (III), (IV) или (VII):

в которых D имеет значения, определенные выше;
B' представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; и R4a и R5a представляют любую из групп, представленных символами R4 и R5, соответственно, и такие группы, в которых гидрокси группы (если они есть) являются защищенными или замещенными;
R7a представляет любую из групп, представленных символом R7, за исключением того, что любая гидрокси группа является защищенной и любой гетероциклический азотный атом является защищенным; и
Z представляет гидрокси группу или группу или атом, способные к удалению в виде нуклеофильного остатка;
и, если необходимо, удаления защитных групп;
и, если необходимо, осуществления любой одной или более из следующих стадий (i) - (vii):
(i) превращение группы формулы >C = C< в группе, представленной символом A', в группу формулы >CH - CH< ;
(ii) превращение циано группы в карбамоильную группу;
(iii) превращение группы формулы

в группу формулы -CH2CH(OH)CH2NR4aR5a, где R4a и R5a имеют значения, определенные выше;
(iv) превращение группы формулы -CH2CH(OH)CH2NR4aR5a в группу формулы -CH2CH(OR6)CH2NR4aR5a, где R4a, R5a и R6 имеют значения, определенные выше;
(v) алкилирование группы формулы >NH ;
(vi) превращение алкоксикарбонильной группы в метильную группу;
(vii) превращение алканоильной группы в алкильную группу и
(viii) превращение в соль или сложную этерификацию продукта.
Примеры предпочтительных групп и атомов, Z, способных к удалению в виде нуклеофильного остатка, включают:
атомы галогена, такие как атомы хлора, брома и иода;
алифатические ацилокси группы, включая:
алкилкарбонилокси группы, такие, как ацетокси и пропилокси группы;
галоидированные алкилкарбонилокси группы, такие, как хлорацетокси, дихлорацетокси, трихлорацетокси и трифторацетокси группы;
низшие алкоксиалкилкарбонилокси группы, такие как метоксиацетокси группа; и
алкенилкарбонилокси группы, такие, как (Е)-2-метил-2-бутеноилокси группа;
ароматические ацилокси группы, включающие:
арилкарбонилокси группы, такие как бензоилокси группа;
галоидированные арилкарбонилокси группы, такие как 4-хлорбензоилокси группа;
низшие алкилированные арилкарбонилокси группы, такие как 2,4,8- триметилбензоилокси и 4-толуоилокси группы;
низшие алкоксилированные арилкарбонилокси группы, такие как 4- анизоилокси группа; и
нитрованные арилкарбонилокси группы, такие как 4-нитробензоилокси и 2-нитробензоилокси группы;
тригалоидметокси группы, такие, как трихлорметокси группа;
низшие алкансульфонилокси группы, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси и бутансульфонилокси группы;
галоидированные низшие алкансульфонилокси группы, такие как трифторметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилокси группы; и
арилсульфонилокси группы, такие как бензолсульфонилокси, о-, м- или п-толуолсульфонилокси, о-, м- или п-метоксибензолсульфонилокси, о-, м- или п-хлорбензолсульфонилокси, о-, м- или п-фторбензолсульфонилокси, о-, м- или п-нитробензолсульфонилокси и нафталинсульфонилокси группы.
Из них мы предпочитаем атомы галогена, низшие алканосульфонилокси группы, галоидированные низшие алкансульфонилокси группы и арилсульфонилокси группы, из которых более предпочтительными являются атомы хлора, брома и иода, и метансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и п-нитробензолсульфонилокси группы.
Нет какого-либо особого ограничения в отношении природы защитных групп, используемых для защиты гидрокси групп в этих реакциях, и здесь в равной мере может использоваться любая группа, обычно используемая для данной цели. В частности, можно использовать защитные группы, способные к отщеплению с помощью химических средств, таких; как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз, и защитные группы, способные к отщеплению с помощью биологических средств, таких как гидролиз ин виво.
Примеры гидрокси-защитных групп, способных к отщеплению с помощью химических средств, включают:
алифатические ацильные группы, предпочтительно:
алканоильные группы, имеющие от 1 до 25 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил, изовалерил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, лауроил, миристоил, тридеканоил, пальмитоил, стеароил, 3-метилнонаноил, 8- метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, тридеканоил, пентадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексадеканоил, 1- метилгептадеканоил, нонадеканоил, инозаноил, и геникозаноильные группы, из которых наиболее предпочтительной является ацетильная группа;
карбоксилированные алкилкарбонильные группы, такие как сукцинильная, глутарильная и адипоильная группы;
галоидированные алканоильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, особенно галоидированные ацетильные группы (такие как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная и трифторацетильная группы);
низшие алкоксиалканоильные группы, в которых алкокси часть имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, атомов углерода, и алканоильная часть имеет от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно является ацетильной группой (такой как метоксиацетильной группой); и
ненасыщенные аналоги таких групп, особенно алкеноильные или алкиноильные группы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода (такие как акрилоильная, метакрилоильная, пропиолоильная, кротоноильная, изокротоноильная и (Е)-2-метил-2-бутеноильная группы);
ароматические ацильные группы, предпочтительно арилкарбонильные группы, в которых арильная часть имеет от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10 еще более предпочтительно 6 или 10, и наиболее предпочтительно 6 атомов углерода в кольце, и является карбоциклической группой, которая является ненасыщенной или имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из заместителей α , определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже, предпочтительно:
незамещенные группы (такие как бензоильная, α -нафтоильная, и β - нафтоильная группы);
галоидированные арилкарбонильные группы (такие как 2-бромбензоильная и 4-хлорбензоильная группы);
низшие алкил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых алкильный или каждый алкильный заместитель имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода (такие как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуоильная группы);
низшие алкокси-замещенные арилкарбонильные группы, в которых алкокси или каждый алкокси заместитель предпочтительно имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такая как 4-анизоильная группа);
карбоксизамещенные арилкарбонильные группы, такие как 2- карбоксибензоильная, 3-карбоксибензоильная и 4-карбоксибензоильная группы;
нитро-замещенные арилкарбонильные группы (такие как 4-нитробензоильная и 2-нитробензоильная группы);
низшие алкоксикарбонил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых алкоксикарбонильный или каждый алкоксикарбонильный заместитель предпочтительно имеет от 2 до 6 атомов углерода (такие как 2- (метоксикарбонил)бензоильная группа); и
арил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых арильный заместитель является таким, как определено выше, за исключением того, что, если он замещен дополнительной арильной группой, эта арильная группа сама не является замещенной арильной группой (такие как 4- фенилбензоильная группа);
гетероциклические группы, имеющие 5 или 6 кольцевых атомов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, предпочтительно атомов кислорода и серы, которые (группы) могут быть незамещенными или могут иметь по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей α , определенных и проиллюстрированных примерами выше, и атомов кислорода; примеры включают:
тетрагидропиранильные группы, которые могут быть замещенными или незамещенными, такие как тетрагидропиран-2-ильная и 4- метокситетрагидропиран-4-ильная группы;
тетрагидротиопиранильные группы, которые могут быть замещенными или незамещенными, такие как тетрагидротиопиран-2-ильная и 4- метокситетрагидротиопиран-4-ильная группы;
тетрагидрофуранильные группы, которые могут быть замещенными или незамещенными, такие как тетрагидрофуран-2-ильная группа; и
тетрагидротиенильные группы, которые могут быть замещенными или незамещенными, такие как тетрагидротиен-2-ильная группа;
три-замещенные силильные группы, в которых все три или два, или один из заместителей представляют алкильные группы, имеющие
от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и ни одного, и один или два из заместителей представляют арильные группы, такие как определены выше, но предпочтительно фенильную или замещенную фенильную группы, предпочтительно:
три(низший алкил)силильные группы (такие как триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метил-ди-трет-бутилсилильная и триизопропилсилильная группы); и
три (низший алкил)силильные группы, в которых одна или даже две из алкильных групп замещены арильными группами (такие как дифенилметилсилильная, дифенилбутилсилильная, дифенил-трет- бутилсилильная, дифенилизопропилсилильная и фенилдиизопропилсилильная группы);
алкоксиалкильные группы, в которых алкокси и алкильная части, каждая, имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, особенно алкоксиметильные группы, и такие группы, которые имеют по крайней мере один, предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3 и наиболее предпочтительно 1 заместитель, предпочтительно:
низшие алкоксиметильные группы и другие алкоксиалкильные группы (такие как метоксиметильная, 1-1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная и трет.бутоксиметильная группы);
низшие алкокси-замещенные низшие алкоксиметильные группы (такие как метоксиметоксиметильная и 2-метокси-этоксиметильная группы);
галоидированные низшие алкоксиметильные группы (такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная и бис(2-хлорэтокси)метильная группы); и
низшие алкокси-замещенные этильные группы (такие как 1- этоксиэтильная, 1-метил-1-метоксиэтильная и 1-изопропоксиэтильная группы);
другие замещенные этильные группы, предпочтительно:
галоидированные этильные группы (такие как 2,2,2-трихлорэтильная группа); и
арилселенил-замещенные этильные группы, в которых арильная часть является такой, как определена выше (такие как 2-(фенилселенил)этильная группа);
аралкильные группы, предпочтительно алкильные группы, имеющие от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3, и наиболее предпочтительно 1 или 2, атома углерода, которые замещены арильными группами в количестве от 1 до 3, как они определены и проиллюстрированы примерами выше, которые могут быть незамещенными (такими как бензильная, 1-фенилэтильная), α - нафтилметильная, β -нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, α -нафтилдифенилметильная и 9-антрилметильная группы) или замещенными у арильной части низшей алкильной группой, низшей алкокси группой, нитро группой, атомом галогена, циано группой или алкилендиокси группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно метилендиокси группой (такие как 4-метилбензильная, 2,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная, 4-метоксифенилдифенилметильная, 2- нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная, 4-цианобензильная, 4-цианобензилдифенилметильная, бис(2- нитрофенил)метильная и пиперонильная группы);
алкоксикарбонильные группы, особенно такие группы, которые имеют от 2 до 7, более предпочтительно 2-5, атомов углерода и которые могут быть незамещенными (такими как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет.бутоксикарбонильная и изобутоксикарбонильная группы) или замещенными атомом галогена или тризамещенной силильной группой, например три(низшей алкилсилильной) группой (такие как 2,2,2- трихлорэтоксикарбонильная и 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группы);
алкенилоксикарбонильные группы, в которых алкенильная часть имеет от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода (такие как винилоксикарбонильная и аллилоксикарбонильная группы); и
аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть является такой, как определена и проиллюстрирована примерами выше, и в которой арильное кольцо, если оно замещено, предпочтительно имеет один или два низших алкокси или нитро заместителя (такие как бензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 4- бромбензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная и 4- нитробензилоксикарбонильная группы).
Примеры защитных групп, способных к отщеплению с помощью биологических средств, таких как гидролиз ин виво, включают: например, предыдущие карбонилоксиалкильные группы; предыдущие алифатические ацильные группы; приведенные выше ароматические ацильные группы; солевой остаток карбоксилированной низшей алкилкарбонильной группы, такой как остаток соли моноэфира янтарной кислоты; солевой остаток фосфата; сложноэфирный остаток амино кислоты; карбамоильную группу; замещенную карбамоильную группу, которая является карбамоильной группой, замещенной одной или двумя алкильными группами, каждая из которых имеет от 1 до 6 атомов углерода, такой как метилкарбамоильная, диметилкарбамоильная, этилкарбамоильная, пропилкарбамоильная, бутилкарбамоильная, трет-бутилкарбамоильная, пентилкарбамоильная или гексилкарбамоильная группы; и карбонилоксиалкилоксикарбонильную группу, такую как пивалоилоксиметилоксикарбонильную группу. Определить просто, является ли защитная группа способной к отщеплению с помощью биологических средств, таких как гидролиз ин виво, путем назначения защищенного соединения или его фармацевтически приемлемой соли с помощью внутривенной инъекции лабораторному животному, такому как крыса или мышь, а затем можно определить природу активного соединения, выводимого из жидкостей организма используемого животного.
Примеры предпочтительных защитных групп для защищенной гидрокси группы включают: тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную и тетрагидротиопиранильную группы; силильные группы; алкоксиметильные группы; метоксиметоксиметильную группу; аралкильные группы, и аралкилоксикарбонильные группы; более предпочтительно, тетрагидропиранильную, метоксиметильную, бензильную, п-метоксибензильную, п-бромбензильную, бензилоксикарбонильную, п-метоксибензилоксикарбонильную и п-бромбензилоксикарбонильную группы.
R7a представляет любую из групп, представленных символом R7, но в которой кольцевой атом азота или атомы азота замещены аминозащитной группой или низшей алкильной группой, и один или более кольцевых атомов углерода могут быть необязательно замещены любым из заместителей ε , определенных и проиллюстрированных примерами выше, за исключением того, что любая гидрокси группа является защищенной.
Нет никаких особых ограничений в отношении природы аминозащитной группы, которая может использоваться, и в равной мере здесь может применяться любая из таких групп, обычно используемых для данной цели. Примеры предпочтительных аминозащитных групп включают: алифатические ацильные группы, ароматические ацильные группы, алкоксикарбонильные группы, алкенилоксикарбонильные группы, аралкилоксикарбонильные группы, силильные группы и аралкильные группы, все такие группы, которые определены выше в отношении гидроксизащитных групп. Из них мы предпочитаем трет.бутоксикарбонильную, бензильную, п-метоксибензильную, п-бромбензильную, бензилоксикарбонильную, п-метоксибензилоксикарбонильную и п-бромбензилоксикарбонильную группы.
Более подробно соединения настоящего изобретения могут быть получены, как проиллюстрировано с помощью следующих реакционных схем A, B и C.
Реакционная схема A представлена в конце текста.
По реакционной схеме A соединение формулы (Ia), которое является соединением формулы (I), в которой B заменено B (как он определен выше), получают:
В приведенных выше формулах R', R2, R1a, A, A', B', Z, R4, R5, R4a, R5a имеют значения, определенные выше.
Стадия A1:
Стадия A1 данной реакционной схемы предусматривает получение соединения формулы (Ia) с помощью реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III).
Когда Z представляет собой группу или атом, способный отщепляться в ходе нуклеофильной реакции, такую как атом галогена, алкансульфонилокси группа или арилсульфонилокси группа, реакция обычно и предпочтительно осуществляется в инертном растворителе и в присутствии основания.
Нет каких-либо особых ограничений в отношении природы применяемого основания, и здесь в равной мере может использоваться любое основание, обычно используемое в реакциях данного типа, при условии, что они не оказывают пагубного влияния на какую-либо часть молекул реагентов. Примеры предпочтительных оснований включают: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия; фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия или калия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид лития; алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или метилат лития; и органические амины, такие как пиридин, пиколин, триэтиламин, N-метилморфолин или 4-диметиламинопиридин. Из них мы предпочитаем карбонаты щелочных металлов, фториды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов и алкоголяты щелочных металлов.
Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений в отношении характера применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию или на применяемые реагенты и что он может по крайней мере до некоторой степени растворять реагенты. Примеры подходящих растворителей включают: углеводороды, такие как гексан, бензол или толуол; галоидированные углеводороды, предпочтительно галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксин; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; нитриды, такие как ацетонитрил; амиды, такие как диметилацетамид, диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Может применяться единственный из этих растворителей или смесь любых двух или более из них. Из них мы предпочитаем простые эфиры, кетоны, амиды и сульфоксиды.
Для того, чтобы реакция могла протекать более эффективно, она может проводиться в присутствии четвертичной аммониевой соли, такой как хлористый бензилтриэтиламмоний или хлорид тетрабутиламмония, или кроун эфир, такой как дибензо-18-кроун-6.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является существенной для изобретения, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы исходных соединений (II) и (III), а также от характера растворителя и основания. Обычно, мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 100oC, более предпочтительно от 10 до 80oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и природы реагентов и применяемого растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточным является период от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.
Когда Z представляет гидрокси группу, реакция данной стадии обычно и предпочтительно осуществляется в инертном растворителе, в присутствии трифенилфосфина и эфиров азодикарбоновых кислот, таких как диметилазодикарбоксилат или диэтилазодикарбоксилат.
Используемыми инертными растворителями являются приведенные в качестве примеров выше, предпочтительно ароматические углеводороды, галоидированные углеводороды или простые эфиры.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы исходных соединений (II) и (III), а также природы основания и растворителя. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от -20oC до 100oC, более предпочтительно от 10 до 80oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным бывает период от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.
После завершения реакции желаемое соединение формулы (Ia1) может выделяться из реакционной смеси с помощью общепринятых средств. Например, в соответствии с одной подходящей процедурой выделения, нерастворимые вещества, если они есть, отфильтровываются, а затем растворитель отгоняется из фильтрата при пониженном давлении, давая желаемое соединение. Альтернативно, растворитель отгоняется при пониженном давлении, остаток разбавляется водой и экстрагируется не смешиваемым с водой органическим растворителем, таким как этилацетат, экстракт сушится с помощью осушающего агента, такого как безводный сульфат магния, и, наконец, растворитель отгоняется. Получающийся остаток может, если необходимо, дополнительно очищаться с помощью обычных приемов, например, с помощью приемов перекристаллизации или различных методов хроматографии, а именно с хроматографии на колонке.
Стадия A2:
Стадия A2 является необязательной и может состоять из одной или более следующих реакций:
Реакция (a): устранение гидроксизащитной группы, имеющейся в R1a, R4a или R5a;
Реакция (b): восстановление любой углерод-углеродной связи, имеющейся в A'; и
Реакция (c): превращение циано группы в карбамоильную группу. Эти реакции могут проводиться в любом желаемом порядке.
Реакция (a):
В ходе реакции (a) уделяются гидроксизащитные группы, имеющиеся в группах R1a, R4a или R5a. Характер данной реакции, конечно, зависит от типа защитной группы, и реакции, используемые при этом, являются хорошо известными в области химии органического синтеза.
Например, когда гидроксизащитной группой является аралкильная или аралкилоксикарбонильная группа, удаление может осуществляться, с помощью реакции защищенного соединения с водородом (обычно под давлением от 1 до 10 атм, более предпочтительно от 1 до 3 атм).
Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию и применяемые реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол или ксилол; алифатические углеводороды, такие как гексан или циклогексан; сложные эфиры, такие как этилацетат или бутилацетат; и жирные кислоты, такие как уксусная кислота. Может также использоваться смесь любого одного или более из этих органических растворителей с водой.
Реакция осуществляется в присутствии катализатора каталитического восстановления, предпочтительно палладия на древесном угле, никеля Ренея, окиси платины, платиновой черни, родия на окиси алюминия, трифенилфосфинхлорид родия или палладия на сульфате бария.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обычно, мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 100oC, более предпочтительно от 20 до 80oC. Время, требуемое для данной реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, температуры реакции и характера реагентов и применяемого растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, охарактеризованных выше, обычно достаточным является период реакции от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.
Реакция сопровождается восстановлением любой двойной связи, содержащейся в A.
Когда гидроксизащитной группой является алкоксиалкильная группа, такая как метоксиметильная или метоксиметоксиметильная группа, или гетероциклическая группа, такая как тетрагидропиранильная группа, удаление может проводиться с помощью взаимодействия защищенного соединения с кислотой (например, неорганической кислотой, такой как хлористый водород, азотная кислота, соляная кислота, или серная кислота; органической кислотой, такой как уксусная, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфокислота; кислотой Льюиса, такой как трехфтористый бор; или сильно кислотной катионообменной смолой, такой как Дауэкс 50 (торговая марка). Из них мы предпочитаем неорганические и органические кислоты, более предпочтительно соляную кислоту, серную или трифторуксусную кислоту.
Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет каких-либо особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на применяемые реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: углеводороды, такие как гексан или бензол; галоидированные углеводороды, предпочтительно галоидированные алифатические углеводороды, такие, как метиленхлорид или хлороформ; сложные эфиры, такие как этилацетат; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; и смеси любого одного или более из этих органических растворителей с водой. Из них мы предпочитаем сложные эфиры, простые эфиры и галоидированные углеводороды.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является существенной для изобретения. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре в интервале от -10oC до 100oC, более предпочтительно -5oC до 50oC. Время, требуемое для реакции, также может варьировать широко, в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и характера реагентов и применяемого растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от 5 ми до 48 ч, более предпочтительно от 30 мин до 10 ч.
После завершения реакции требуемое соединение может выделяться из реакционной смеси с помощью обычных приемов. Например, реакционная смесь нейтрализуется, нерастворимые материалы, если они есть, отфильтровываются, фильтрат разбавляется не смешиваемым с водой органическим растворителем, таким как этилацетат, экстракт промывается водой, и затем растворитель отгоняется. Желаемое соединение может, если необходимо, далее очищаться с помощью обычных средств, например, перекристаллизации, переосаждения или различных приемов хроматографии, а именно хроматографии на колонке.
Реакция (b):
Согласно реакции (b) двойная связь, представленная символом A, восстанавливается. Применяемые условия реакции аналогичны условиям, применяемым в предшествующей реакции удаления (a), когда гидроксизащитной группой является аралкильная группа.
Реакция (c):
В соответствии с реакцией (c) циано группа превращается в карбамоильную группу, например, с помощью реакции циано соединения с основанием. Нет никаких особых ограничений в отношении характера применяемого основания и здесь в равной мере может использоваться любое основание, используемое обычно в реакциях данного типа, при условии, что оно не оказывает отрицательного влияния на какую-либо часть молекул реагентов. Примеры предпочтительных оснований включают: гидроокиси щелочных металлов, такие, как гидроокись натрия или гидроокись калия; и карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат натрия или карбонат калия, из которых предпочитаются гидроокиси щелочных металлов.
Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет каких-либо особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию или применяемые реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: воду, водные спирты, такие как водный метанол или водный этанол; и водные простые эфиры, такие как водный диэтиловый эфир, водный тетрагидрофуран или водный диоксан, из которых предпочтительными являются водные спирты.
Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не имеет решающего значения для изобретения. Обычно; мы находим удобным осуществлять процесс при температуре от 10 до 200oC, более предпочтительно от 50 до 150oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителе. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным бывает период реакции от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 20 ч.
После завершения реакции желаемые соединения могут выделяться из реакционной смеси с помощью общепринятых средств. Например, реакционная смесь нейтрализуется, или нерастворимые вещества, если они есть, отфильтровываются, к ней добавляется не смешиваемый с водой органический растворитель, такой как этилацетат, экстракт промывается водой, а затем растворитель отгоняется. Полученное таким образом требуемое соединение, если, необходимо, может далее очищаться с помощью обычных средств, например, перекристаллизации, переосаждения или различных приемов хроматографии, а именно колоночной хроматографии.
Реакционная схема B приведена в конце текста.
В соответствии с реакционной схемой B получается соединение формулы (I), в которой R3 представляет группу формулы:
-CH2CH(OR6)CH2-NR4R5,
где
R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше.
Стадия B1:
На данной стадии B1 получается соединение формулы (V) с помощью реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (IV). Данная реакция является по существу той же самой, что реакция, описанная выше для стадии A1 способа A, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Стадия B2:
На стадии B2 получается соединение формулы (Ib') с помощью реакции соединения формулы (V) с амино соединением формулы (VI).
Данная реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нот никаких особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: углеводороды, такие как гексан, бензол или толуол; галоидированные углеводороды, предпочтительно галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; нитрилы такие как ацетонитрил; амиды, такие как диметилацетамид, диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и воду. При желании может использоваться или единственный из этих растворителей, или смесь любых двух или более из них. Из них мы предпочитаем простые эфиры, кетоны, амиды, сульфоксиды и воду или смесь любых двух или более из этих растворителей.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для данного изобретения, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от характера исходных соединений (V) и (VI), а также от природы растворителя и основания. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 100oC, более предпочтительно от 20 до 80oC. Время, необходимое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакций и природы реагентов и применяемого растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.
После завершения реакции желаемое соединение формулы (Ib) может выделяться из реакционной смеси с помощью общепринятых средств. Например, в соответствии с одним из подходящих приемов выделения растворитель просто отгоняется при пониженном давлении. Альтернативно, растворитель отгоняется при пониженном давлении, остаток смешивается с водой и экстрагируется не смешиваемым с водой органическим растворителем, а затем экстракт сушится над осушающим агентом, таким как безводный сульфат магния, после чего растворитель отгоняется, давая желаемое соединение. Продукт может, если необходимо, далее очищаться с помощью обычных средств, например, перекристаллизации или разнообразных приемов хроматографии, а именно хроматографии на колонке.
Стадия B3:
Стадия B3 является необязательной и может состоять из любой одной или более следующих реакций:
Реакция (a): ацилирование гидрокси группы, полученной на стадии B2;
Реакция (b): удаление гидроксизащитной группы, содержащейся в R1a, R4a или R5a;
Реакция (c): восстановление двойной связи, имеющейся в A; и
Реакция (d): превращение циано группы в карбамоильную группу.
Эти реакции могут проводиться в любом желаемом порядке.
Реакция (a):
По реакции (a) ацилирование гидрокси группы может осуществляться с помощью процедур, хорошо известных в химии органического синтеза. Например, ацилирование может осуществляться с помощью реакции исходного соединения с (2-5)C алканоилгалогенидом, таким как ацетилхлорид, пропионилхлорид, бутирилхлорид, бутирилбромид, валерилхлорид или пивалоилхлорид; (3-10)C алифатическим карбоновым ангидридом, таким как ангидрид смешанной кислоты, муравьиной кислоты и уксусной кислоты, уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, валериановый ангидрид или пивалиновый (или пиваловый) ангидрид; или ангидридом циклической кислоты, таким как янтарный ангидрид, глутаровый ангидрид или адипиновый ангидрид.
Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; галоидированные углеводороды, предпочтительно галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; сложные эфиры, такие как этилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; и амиды, такие как диметилацетамид.
Реакция может осуществляться в присутствии или в отсутствии основания, предпочтительно органического третичного амина, такого как триэтиламин, пиридин, диэтилизопропиламин или 4-диметиламинопиридин.
Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции но является критической для изобретения. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 120oC, более предпочтительно от 0 до 80oC. Время, необходимое для реакции, также могут варьировать широко в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и характера применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от 1 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 16 ч.
После завершения реакции реакционный продукт может выделяться из реакционной смеси с помощью общепринятых средств. Например, выделение можно осуществлять по способу, аналогичному описанному на стадии A1 способа A.
Реакция (b):
По реакции (b) удаляется гидроксизащитная группа. Данная реакция является по существу такой же самой, как и реакция, описанная выше для реакции (a) стадии A2 способа A, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции. При выборе типа защитной группы и условий, применяемых для ее удаления, может селективно удаляться защитная группа, содержащаяся в R1a, R4a и/или R5a.
Реакция (c):
В соответствии с реакцией (c) осуществляется восстановление двойной связи, включенной в A'. Данная реакция, в основном, является такой же, что описана выше для реакции (a) стадии A2 способа A, при которой гидроксизащитной группой является аралкильная группа, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Реакция (d):
По реакции (d) осуществляется превращение циано группы в карбамоильную группу. Данная реакция является по существу той же, что описана выше для реакции (c) стадии A2 способа A, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Реакционная схема C представлена в конце текста.
В соответствии с реакционной схемой C получается соединение формулы (Ic), т.е. соединение формулы (I), в которой R3 представляет группу формулы -D-R7 (где R7 и D имеют значения, определенные выше).
Стадия C1:
На стадии C1 получается соединение формулы (I'c) по реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (VII). Данная реакция по существу является такой же, что и реакция, описанная выше на стадии A1 способа A, и может, осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Стадия C2:
Стадия C2 является необязательной и может состоять из любой одной или более из следующих реакций:
Реакция (a): удаление гидроксизащитной группы, содержащейся в R1a и R7a;
Реакция (b): алкилирование, ацилирование или карбамоилирование гидрокси группы, полученной по реакции (a);
Реакция (c): удаление азот-защищающей группы, содержащейся в R7a;
Реакция (d): превращение алкоксикарбонильной группы, содержащейся в R7a, в метильную группу, или алканоильной группы, содержащейся в R7a в алкильную группу;
Реакция (e): алкилирование =NH группы, полученной по реакции (c);
Реакция (f): восстановление двойной связи, содержащейся в A; и
Реакция (g): превращение циано группы в карбамоильную группу.
Эти реакции могут проводиться в любом желаемом порядке.
Реакция (a):
По реакции (a) удаляется гидроксизащитная группа, данная реакция является по существу той же самой, что и реакция, описанная выше для реакции (a) стадии A2 способа A, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции. При выборе типа защитной группы и условий, применяемых для ее удаления, может удаляться защитная группа, содержащаяся только в R7a.
Реакция (b):
По реакции (b) проводится алкилирование, ацилирование или карбамоилирование гидрокси группы с использованием алкилирующего, ацилирующего или карбамоилирующего агента в присутствии основания. Данная реакция является по существу той же, что и реакция, описанная выше для реакции (a) стадии B3 способа B, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Примеры подходящих алкилирующих, ацилирующих или карбамоилирующих агентов, которые могут использоваться, включают: (1-6)C алкилгалогениды, такие как метилиодид, этилиодид, пропилиодид, бутилиодид, пентилиодид или гексилиодид; (1-6)C алкилгалоидформиаты, такие как метилхлорформиат, метилбромформиат, этилхлорформиат, пропилхлорформиат, изопропилхлорформиат, бутилхлорформиат, трет.бутил-хлорформиат, пентилхлорформиат или гексилхлорформиат; (2-20)C алканоилгалогениды, такие как ацетилхлорид, пропионилхлорид, бутирилбромид, валерилхлорид, пивалоилхлорид, гексаноилхлорид, гептаноилхлорид, октаноилхлорид, лауроилхлорид, миристоилхлорид, тридеканоилхлорид, пентадеканоилхлорид, пальмитоилхлорид, гептадеканоилхлорид, стеароилхлорид, нонадеканоилхлорид или икозаноилхлорид; (3-10)C алифатические ангидриды карбоновых кислот, такие как смешанные ангидриды кислот, муравьиной и уксусной кислоты, уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, валериановый ангидрид или пивалиновый ангидрид; ангидриды циклических кислот, такие как янтарный ангидрид, глутаровый ангидрид или адилиновый ангидрид; изоциановую кислоту; (1-6)C алкилизоцианаты, такие как метилизоцианат, этилизоцианат, пропилизоцианат, бутилизоцианат, пентилизоцианат или гексилизоцианат, и диалкилкарбамоилгалогениды, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, такие как N,N-диэтилкарбамоилхлорид, N,N- диметилкарбамоилхлорид, N, N-дипропилкарбамоилхлорид, N,N- дибутилкарбамоилхлорид, N,N-дипентилкарбамоилхлорид или N,N- дигексилкарбамоилхлорид.
Примеры подходящих оснований, которые могут использоваться в данной реакции, включают: карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат натрия или карбонат калия; фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия или фторид калия; гибриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; и органические третичные амины, такие как триэтиламин, пиридин, диэтилизопропиламин или 4-диметиламинопиридин.
Реакция (c):
Согласно реакции (c) проводится удаление азот-защищающей группы, содержащейся в R7a. Характер реакции удаления зависит от типа защищающей или защитной группы, и реакция может проводиться с помощью средств, хорошо известных в химии органического синтеза.
Например, когда азот-защищающей группой является аралкильная или аралкилоксикарбонильная группа, удаление может осуществляться по способу, аналогичному способу, описанному для реакции (a) стадии B3, при которой гидроксизащитной группой является аралкильная группа.
Когда азот-защищающей группой является трет.бутоксикарбонильная группа, удаление ее осуществляется по способу, аналогичному способу, описанному для реакции (a) стадии A3, при которой гидроксизащитной группой является алкоксиалкильная группа.
Когда защищающей группой является алкоксикарбонильный остаток, соответствующая защитная группа может быть удалена путем подвержения защищенного соединения гидролизу с использованием основания, предпочтительно гидроокиси щелочного металла, такого как гидроокись лития, гидроокись натрия или гидроокись калия; или карбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия или карбонат калия. Реакция обычно и предпочтительно проводятся в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений в основании природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию или участвующие в ней реагенты), и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; воду и смеси одного или более этих органических растворителей с водой.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 100oC, более предпочтительно примерно от комнатной температуры до 60oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, таких как температура реакции и характер применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от 1 до 24 ч, более предпочтительно от 1 до 16 ч.
После завершения реакции реакционный продукт можно выделять из реакционной смеси с помощью средств, аналогичных описанным для стадии A1 способа A.
Реакция (d):
По реакции )d) проводится превращение алкоксикарбонильной группы, содержащейся в R7a в метильную группу, или алканоильной группы, включенной в R7a, в алкильную группу с использованием восстанавливающего агента, предпочтительно алюминийгидрида щелочного металла, такого как литийалюминийгидрид. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет каких-либо особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию и участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан.
Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции но является критической для изобретения. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 100oC, более предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и характера применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным бывает период от 30 мин до 24 ч, более предпочтительно от 1 до 16 ч.
По завершении реакции реакционный продукт может выделяться из реакционной смеси с помощью приемов, аналогичных описанным для стадии A1 способа A.
Реакция (e):
По реакции (e) проводится алкилирование =NH группы, полученной с помощью реакции (c), с использованием (1-6)C алкилгалогенида, такого как метилиодид, этилиодид, пропилиодид, бутилиодид, пентилиодид или гексилиодид, в качество алкилирующего агента, в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат натрия, или гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия. Данная реакция по существу является той же самой, что реакция, описанная выше для реакции (a) стадии B3, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Реакция (f):
По реакции (f) условия восстановления двойной связи, содержащейся в A', являются аналогичными условиям, описанным для реакции (a) стадии A2 способа A в отношении удаления гидрокси-защитной группы, которой является аралкильная группа.
Реакция (g):
По реакции (g) осуществляется превращение циано группы в карбамоильную группу. Данная реакция является по существу такой же, как реакция, описанная выше при реакции (c) стадии A2 способа A, и она может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Соединения формулы (I) могут превращаться в фармацевтически приемлемые соли с помощью обработки кислотой обычными способами. Например, соли могут получаться с помощью реакции основания с соответствующей кислотой. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол или этанол; и галоидированные углеводороды, предпочтительно галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ. Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре, примерно равной комнатной. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится при предпочтительных условиях, описанных выше, обычно будет достаточным период от 5 мин до 1 ч. Растворитель может затем удаляться с помощью перегонки при пониженном давлении. Альтернативно, соединение формулы (I) или его кислотно-аддитивная соль абсорбируется на колонке, наполненной кислой смолой (например, СМ Сефадекс С-25 - торговая марка), и абсорбат элюируется разбавленной соляной кислотой, давая хлоргидрат.
Исходные соединения, используемые в способах A-C, являются известными или могут быть получены с помощью известных способов (например, описанных в японской патентной заявке Кока N Sho 55-20740, N Hei 2-304022 и аналогичных). Некоторые соединения формулы (II) могут также быть получены с помощью процедуры, обобщенной на следующих реакционных схемах D и E, представленных в конце текста.
В приведенных выше формулах:
R1a и R2 имеют значения, определенные выше;
A'' представляет тетраметиленовую группу, которая является незамещенной или замещенной алкильной группой, имеющий от 1 до 4 атомов углерода;
R8, R9, R10 и R11 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
R12 представляет гидрокси-защитную группу;
R13 представляет (6-10)C арильную группу; и
R14 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.
Реакционная схема D:
В соответствии с реакционной схемой D получается соединение формулы (IIa), т.е. соединение формулы (II), в которой A' представляет группу формулы A'' где A'' имеет значения, определенные выше.
Стадия D1:
На стадии D1 получается соединение формулы (X) с помощью реакции соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX). Реакция может происходить в широком интервале температур, но точная температура реакции не является существенной для изобретения. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 200oC, более предпочтительно от 20 до 150oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и характера применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция осуществляется в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно будет достаточным период от 30 мин до 24 ч, более предпочтительно от 1 до 10 ч. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; амиды, такие как диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или гексаметилфосфорный триамид; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Соединение формулы (IX) свободно получается с помощью синтетического способа через илид, который хорошо известен в области органической химии. Например, оно может синтезироваться по реакции соединения формулы (IX'):

(где R2, R11, R12, R13 имеют значения, определенные выше, и X представляет атом галогена), с основанием, например амином, таким как 1,8-диазабицикло(3,4,0)ундец-7-ен или 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-5-он; гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись натрия или гидроокись калия; гидридом щелочного металла, таким как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; амидом щелочного металла, таким как амид натрия или амид калия; или алкоголятом щелочного металла, таким как метилат натрия, этилат натрия или трет. бутилат калия. Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обычно, мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре в интервале от 0 до 100oC, более предпочтительно от 10 до 60oC. Время, необходимое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от 10 мин до 10 ч, более предпочтительно от 30 мин до 5 ч. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений в отношении применяемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: нитрилы, такие как ацетонитрил; углеводороды, такие как гексан, бензол или толуол; амиды, такие как гексан, бензол или толуол; амиды, такие как диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или гексаметилфосфорный триамид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или изопропанол; галоидированные углеводороды, предпочтительно галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан; воду или смесь одного или более из этих органических растворителей с водой.
Стадия D2:
На стадии D2 получается соединение формулы (IIa) из соединения формулы (X) с помощью восстановления двойной связи и последующего элиминирования гидроксизащитной группы, представленной символом R12. Данная реакция в основном является той же самой, что и реакция, описанная выше для стадии A2 способов A, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Реакционная схема E:
По реакционной схеме E получается соединение формулы (IIb), то есть соединение формулы (II), в которой A' представляет группу формулы
CH(R8)CH(R9)CH=C(R11),
(где R8, R9 и R11 имеют значения, определенные выше),
или соединение формулы (IIc), т.е. соединение формулы (II), в которой A' представляет группу формулы:
CH(R8)CH(R9)CH2CH(R11),
(где R8, R9 и R11 имеют значения, определенные выше).
Стадия E1:
На стадии E1 получается соединение формулы (XII) из соединения формулы (XI) с помощью восстановления тройной связи и алкоксикарбонильной группы. Данная реакция является по существу такой же, как и реакция, описанная выше для реакции (b) стадии A2 способа A, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Стадия E2:
На стадии E2 получается соединение формулы (XIII) с помощью реакции соединения формулы (XII) с окисляющим агентом (например, оксалилхлорид- диметилсульфоксид-триэтиламин, комплексом трехокись серы-пирид, хлорхроматом пиридиния, дихроматом пиридиния или активированной окисью марганца). Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная реакционная температура не является существенной для изобретения. Обычно мы находим удобным осуществлять процесс при температуре от 0 до 100oC, более предпочтительно от 10 до 60oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и от характера применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от 10 мин до 10 ч, более предпочтительно от 20 мин до 3 ч. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет каких-либо особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию или на участвующие в ней реагенты и может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: галоидированные углеводороды, предпочтительно галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, или хлороформ простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; и сложные эфиры, такие как этилацетат.
Стадия E3:
На стадии E3 получается соединение формулы (IIb) с помощью взаимодействия соединения формулы (XIII) с соединением формулы (IX). Данная реакция является по существу той же самой, что и реакция, описанная выше для стадии D1 способа D и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Стадия E4:
На стадии E4 приготавливается соединение формулы (IIc) из соединения формулы (IIb) с помощью восстановления двойной связи и последующего элиминирования гидрокси-защитной группы, представленной символом R12. Данная реакция по существу является той же самой, что и реакция, описанная выше для стадии A2 способа A, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и условий реакции.
Биологическая активность
Пример испытания 1.
Эксперимент по вазоконстрикции (сужение кровеносных сосудов).
Исследовались сжатия (сокращения) хвостовых артерий крыс по методу Van Neuten и др. (J. Pharmacol. Exp. -Ther., 218, 217-230, 1981). Самцы крыс Sprague-Dawley, каждый весом приблизительно 500 г, забивались быстрым кровопусканием. Хвостовые артерии извлекались и высвобождались от соединительной ткани и разрезались на спиральные полоски (2 х 20 мм). Получающиеся препараты подготавливались для исследования гистологии путем заделывания в ванночки для органов, каждая из которых содержала 10 мл раствора Tyrode, поддерживаемые при 37oC, а затем через них пропускался газ смеси 95% по объему O2 и 5% CO2. Препараты оставлялись для уравновешивания в течение 1 ч перед тем, как они использовались в эксперименте.
К препаратам применялось первоначальное натяжение с оптимальными перерывами в 0,5 г, и с помощью датчиков смещения силы регистрировались изометрические сокращения. Эффект вызывания расслабления от испытываемых соединений определялся на препаратах, которые предварительно были подвергнуты сжатию с помощью 5-HT (5-гидрокситриптамина) (3 · 10-6М), который является агонистом 5-HT2 рецепторов, или фенилефрина (10-6М), который является агонистом рецепторов адреналина- α1 . После того, как сократительная ответная реакция на 5-HT или фенилефрин достигала устойчивого состояния, в купальную среду кумулятивно добавлялось испытываемое соединение. В конце экспериментов добавлялся параверин (10-1М) для получения максимальной релаксации.
Релаксация (расслабление), индуцированная каждым испытываемым соединением, вычислялась в виде процента максимальной релаксации, вызванной с помощью 10-4М параверина. Концентрации, вызывающие половину максимальной релаксации (IC50), вычислялись по способу наименьших квадратов. Результаты показаны в табл. 4.
Пример испытания 2.
Эксперимент по связыванию рецептора
Приготавливались фракции церебральных мембран в соответствии с методом Zeyson и др. (Mol. Pharmacol. 21, 301-314, 1982). В качестве подопытных животных использовались самцы крыс Wistar, каждый весом между 280 и 320 г.
Крыс убивали обезглавливанием, и затем из черепов немедленно уделялся головной мозг. Кора головного мозга и полосатое тело отделялись, замораживались, а затем хранились при -80oC до тех пор, пока не понадобятся.
Замороженная мозговая ткань помещалась в 50 мМ Трис-HCl буферного раствора (pH 7,7) и гомогенизировалась с использованием Политрон'а РТ-20, ткань затем центрифугировалась при 49000 об. в течение 10 мин. (Трис представляет собой трис(гидроксиметил)аминометан). Получающиеся лепешки снова суспендировались в том же Трис буферном растворе, и центрифугирование повторялось. Наконец, получающаяся в результате лепешка снова суспендировалась в том же Трис буферном растворе, содержание протеина доводилось до 0,57 протеина (белка) на мл, и суспензия хранилась при -80oC.
Анализ связывания рецептора начинался добавлением 440 мкл мембранной суспензии в пробирку (трубку), содержащую 50 мкл 3H-лиганда и 10 мкл испытываемого соединения (растворенного в диметилсульфоксиде). Смесь инкубировалась в течение 1 ч при 30oC, и затем реакция останавливалась путем фильтрования под вакуумом через Ватман GF/B стекло. Фильтр прополаскивался дважды, каждый раз 4 мл охлажденного льдом Трис буферного раствора, а затем добавлялся ACS-II, и с использованием сцинтилляционного счетчика жидкости измерялась радиоактивность на фильтре.
Неспецифическое связывание анализировалось в дополнительном присутствии 20 мкМ атропина.
Для оценки IC50 (концентрация испытываемого соединения, вызывающая 50% ингибирование связывания) анализировалось ингибирование связывания с помощью испытываемого соединения с использованием метода наименьших квадратов. Результаты показаны в табл. 5.
Как ясно иллюстрируют результаты в табл.4, соединения настоящего изобретения сильно и селективно связывают серотонин-2 рецептор.
В заключение, соединения настоящего изобретения сильно и селективно блокируют серотонин-2 рецептор, обнаруженный в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и тромбоцитах. В результате они являются весьма полезными при блокировании вазоконстрикции и агглютинации тромбоцитов, посредством которых являются серотонин-2 рецепторы. Вследствие сказанного эти соединения полезны для лечения и профилактики рецидивов нарушений циркуляторных органов, например, таких ишемических болезней, как аритмия, пекторальная ангина и инфаркт миокарда, заболеваний сосудов головного мозга, таких как вазоспазмы вследствие субарахноидального кровотечения, и заболеваний периферической кровеносной системы, таких как болезнь Рейнод'а и болезнь Бюргер'а.
Как ясно иллюстрируют результаты табл.5, соединения настоящего изобретения сильно связывают серотонин-2 рецепторы и допамин-2 рецепторы.
В заключение, соединения настоящего изобретения сильно блокируют серотонин-2 рецепторы и допамин-2 рецепторы, и таким образом они крайне полезны для лечения и профилактики психотропных заболеваний, таких как психофрения без экстрапирамидального синдрома.
Для этих целей соединения настоящего изобретения могут назначаться для приема орально в любой подходящей форме, например, в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов, или парэнтерально путем инъекции, в виде суппозиториев или аналогичных. Данные фармацевтические препараты могут получаться с помощью смещения соединений настоящего изобретения с одним или более вспомогательными агентами (адъювантами), такими как эксципиенты (например, органические эксципиенты, включая производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сороит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α -крахмал, декстрин или карбоксиметил-крахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, гидроксипропил-замещенная целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальций- карбоксиметилцеллюлоза или натриевая карбоксиметилцеллюлоза с внутренними мостиками; аравийская камедь; декстран; и пуллулан; неорганические эксципиенты, включая силикаты, такие как легкий ангидрид кремневой кислоты (коллоидная двуокись кремния), синтетический силикат алюминия или алюминат магний-мета- кремневой кислоты; фосфаты, такие как фосфат кальция, карбонаты, такие как карбонат кальция; и сульфаты, такие как сульфат кальция); смазочные агенты (например, стеараты металлов, такие как стеариновая кислота, стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидная двуокись кремния; воски, такие как пчелиный воск или спермацет; борная кислота; адипиновая кислота, сульфаты, такие как сульфаты натрия, гликоль, фумаровая кислота, бензоат натрия, ДL-лейцин, натриевые соли алифатических кислот; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; силикаты, такие как ангидрид кремневой кислоты или гидрат кремневой кислоты; и приведенные выше производные крахмала); связующие - например, поливинилпирролидон, макрогол (полимер гликолей); и соединения, аналогичные описанным выше эксципиентам); дезинтеграторы (например, соединения, аналогичные эксципиентам, описанным выше; и химически модифицированные крахмал-целлюлозы, такие как натриевая кросскармелоза (сшитая натриевая карбоксиметилцеллюлоза), натриевый карбоксиметилкрахмал или мостиковый поливинилпирролидон); стабилизаторы (например, п- гидроксибензоаты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; хлористый бензалконий; фенолы, такие как фенол или крезол; тимерозал; дегидроуксусная кислота и сорбиновая кислота); корригенты (например, сластители, винный уксус или отдушки, которые используются обычно); разбавители и аналогичные.
Доза варьирует в зависимости от состояния и возраста пациента и от способа и типа назначения, и, например, соединения изобретения могут назначаться в суточной дозе от 1 до 1000 мг (предпочтительно от 10 до 500 мг) в случае орального назначения или при суточной дозе от 0,1 до 500 мг (предпочтительно от 1 до 300 мг) в случае внутривенной инъекции взрослому человеку, которая может назначаться в виде единственной дозы и разделенной на несколько доз.
Далее соединения иллюстрируется с помощью следующих ниже неограничивающих примеров, которые демонстрируют получение соединений настоящего изобретения, и последующих получений, которые оказывают приготовление некоторых исходных материалов, используемых в этих примерах.
Пример 1. 3-диметиламино-1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-2-пропанол хлоргидрат
1(a) 2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]оксиран
7,84 г трет.бутилата калия добавлялись при комнатной температуре к раствору 15,31 в 2-(4-фенилбутил)фенола (полученного как описано в получении 3) в 350 мл диметилацетамида, и полученная в результате смесь перемешивалась при той же температуре в течение 20 мин, после чего к ней добавлялось 11,46 мл эпибромгидрина. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционная смесь распределялась между водой и этилацетатом. Органический слой затем промывался насыщенным раствором хлористого натрия, сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался путем упаривания при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищался хроматографией на силикагельной колонке с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 7:1 по объему, при этом получалось целевое соединение в количестве 19,68 г (выход 99,8%) в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ млн. долей (м.д.): 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 2,6-2,9 (6Н, мультиплет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,97 (1Н, дублет, дублетов, J = 5 и 31 Гц); 4,19 (1Н дублет, дублетов, J = 3 и 11 Гц); 6,8-6,9 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
1(b) 3-диметиламино-1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-2-пропанол
30 мл 50% водного раствора (по объему) диметиламина добавлялось к раствору 19,68 г 2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]оксирана (приготовленного, как описано в стадии (a) выше) в 300 мл тетрагидрофурана, и полученная в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. По истечении этого времени растворитель удалялся отгонкой при пониженном давлении и остаток в виде бледно-желтого масла очищался хроматографией на силикагельной колонке с использованием в качестве элюента смеси 10:1 по объему метиленхлорида и метанола, при этом получалось 20,6 г (выход 90,4%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ м.д.: 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 2,34 (6Н, синглет); 2,3-2,8 (6Н, мультиплет); 3,9-4,2 (3Н, мультиплет); 6,8-7,3 (9Н, мультиплет).
1(c) 3-диметиламино-1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-2-пропанол хлоргидрат
К раствору 20,5 г 3-диметиламино-1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]- 2-пропанола (приготовленного в соответствии со стадией (b)) в 200 мл диоксана добавлялось 23,5 г 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученная в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 10 мин. По истечении указанного времени смесь концентрировалась упариванием при пониженном давлении. Полученный таким образом маслянистый остаток растворялся в 30 мл этилацетата, и раствор оставался стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились, давая 22,1 г (выход 97%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 120-122oC.
Спектр ЯМР (CDCl3 + D2O, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 1,89 (6Н, синглет); 3,1-3,4 (2Н, мультиплет); 3,8-4,2 (2Н, мультиплет); 4,4-4,6 (1Н, мультиплет); 6,83 (1Н, дублет, J = 8,3 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 2,7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (CHCl3), νмакс , см-1: 1600, 1585, 1493, 1474, 1450, 1225.
Пример 2. N,N-диметил-3-[2-(4-фенилбутил)фенокси]пропиламин хлоргидрат
2(a) N,N-диметил-5-[2-(4-фенилбутил)фенокси]пропиламин
К раствору 226 мг 2-(4-фенилбутил)фенола (приготовленного, как описано в получении 3) в 10 мл диметилацетамида при охлаждении льдом и перемешивании добавлялось 96 мг гидрида натрия (в виде 55% объем/объем суспензии в минеральном масле) и полученная в результате смесь перемешивалась при той же температуре в течение 30 мин. По окончании этого времени добавлялось 174 мг хлоргидрата 3-диметиламинопропилхлорида, и реакционная смесь перемешивалась при 70oC в течение 14 ч. Смесь затем выливалась в ледяную воду, и водная смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушился над безводным сульфатом натрия и концентрировался упариванием при пониженном давлении. Масляный остаток хроматографировался на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 10:1 по объему, при этом получалось 210 мг (выход 67%) целевого соединения в виде светло-желтого масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 1,9-2,1 (2Н, мультиплет); 2,29 (6Н, мультиплет); 2,51 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 4,00 (2Н, триплет, J == 5,9 Гц); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
2(b) N,N-диметил-3-[2-(4-фенилбутил)фенокси]пропиламин хлоргидрат
К раствору 210 мг N,N-диметил-3-[2-(4-фенилбутил)фенокси]- пропиламина (полученного, как описано выше в стадии (a)) в 5 мл этилацетата добавлялось 0,18 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученная в результате смесь концентрировалась путем перегонки при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворялся в небольшом количестве этилацетата, и полученный раствор оставляли стоять при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирались фильтрованием, давая 210 мг (выход 89%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 104-106oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,8 (4Н, мультиплет); 2,3-2,45 (2Н, мультиплет); 2,55-2,8 (4Н, мультиплет); 2,76 (6Н, синглет); 3,1-3,2 (2Н, мультиплет); 4,06 (2Н, триплет, J = 5,6 Гц); 6,80 (1Н, дублет, J = 7,8 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1600, 1586, 1494, 1472, 1452, 1241.
Пример 3. N,N-диметил-2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этиламин хлоргидрат
3(a) N,N-диметил-2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этиламин
Следуя процедуре, описанной в примере 2, 226 мг 2-(4- фенилбутил)фенола (приготовленного, как описано в получении 3), 96 мг гидрида натрия (в виде 55% объем/объем суспензии в минеральном масле) и 173 мг хлоргидрата диметиламиноэтилхлорида подвергалось реакции в диметилацетамиде. Экстрагированный неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, с использованием в качестве элюента 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 230 мг (выход 77%) целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 2,35 (6Н, синглет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,74 (4Н, триплет, J = 5,9 Гц); 4,07 (2Н, триплет, J = 5,9 Гц); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
3(b) Хлоргидрат N,N-диметил-2[2-(4-фенилбутил)фенокси]- этиламина
К раствору 230 мг N, N-диметил-2[2-(4-фенилэтил)фенокси] этиламина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 5 мл этилацетата добавлялось 0,39 мл 4 н. хлористого водорода, и полученная смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием, промывались этилацетатом и сушились в вакууме, давая 241 мг (выход 93%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 170-173oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 2,55-2,8 (4Н, мультиплет); 2,33 (6Н, синглет); 3,37 (2Н, триплет, J = 4,4 Гц); 4,46 (2Н, триплет, J = 4,4 Гц); 6,83 (1Н, дублет, J = 7,8 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1602, 1588, 1497, 1473, 1454, 1244.
Пример 4. Хлоргидрат N,N-диэтил-2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этиламина
4(a) N,N-диэтил-2[2-(4-фенилбутил)фенокси]этиламин
Следуя процедуре, сходной с описанной в примере 2, 340 мг 2-(4- фенилбутил)фенола (приготовленного, как описано в получении 3), 140 мг гидрида натрия (в виде 55% объем/объем суспензии в минеральном масле) и 310 мг хлоргидрата 2-диэтиламиноэтилхлорида подвергали реакции в 20 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный в соответствии с процедурой примера 2, очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием в качестве элюента 30:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 480 мг (выход 98%) целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ д.: 1,08 (6Н, триплет, J = 7,3 Гц); 1,55-1,8 (4Н, мультиплет); 2,6-2,75 (8Н, мультиплет); 2,89 (2Н, триплет, J = 6,3 Гц); 4,04 (2Н, триплет, J = 6,3 Гц); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
4(b) Хлоргидрат N,N-диэтил-2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этиламин
К раствору 490 мг N, N-диэтил-2-[2-(4-фенилбутил)фенокси] этиламина (приготовленного в соответствии с вышеуказанной стадией (a)) в 5 мл этилацетата добавлялось 0,59 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием, промывались этилацетатом и сушились в вакууме, давая 216 мг (выход 40%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 135- 138oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,42 (6Н, триплет, J = 7,3 Гц); 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 3,05-3,35 (4Н, мультиплет); 3,35-3,5 (2Н, мультиплет); 4,45-4,55 (2Н, мультиплет); 6,86 (1Н, дублет, J = 8,3 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1602 1588, 1497, 1456, 1246.
Пример 5. Хлоргидрат 1-метил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}пирролидина
5(a) 1-метил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}пирролидин
К раствору 225 мг 2-(4-фенилбутил)фенола (приготовленного, как описано в получении 3), 390 мг 2-(2-гидроксиэтил)-1-метил-пирролидина и 790 мг трифенилфосфина в 40 мл метиленхлорида добавлялось при охлаждении льдом и перемешивании 522 мг диэтилазодикарбоксилата, и полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 14 ч. В конце указанного времени реакционная смесь концентрировалась упариванием при пониженном давлении, и полученный в результате остаток распределялся между этилацетатом и водой. Органический слой промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушился над безводным сульфатом натрия и концентрировался путем упаривания при пониженном давлении. Полученный при этом желтый маслянистый концентрат очищался хроматографией на силикагельной колонке с использованием смеси 10:1 по объему метиленхлорида и метанола в качестве элюента, при этом получалось 130 мг (выход 38%) целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,6 (12Н мультиплет); 2,44 (3Н, синглет); . 2,6-2,75 (4Н, мультиплет); 3,2-3,3 (1Н, мультиплет); 3,95-4,15 (2Н, мультиплет); 6,89 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,89 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,4 (7Н, мультиплет).
5(b) 1-метил-2-{2-[4-фенилбутил)фенокси]этил}пирролидин хлоргидрат
К раствору 130 мг 1-метил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]- этил}пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (а)) в 5 мл этилацетата добавлялось 0,2 мл 4 н. хлористого водорода в диоксане, полученная смесь обрабатывалась тем же образом, что и в процедуре, описанной в примере 1(с). Растворитель удалялся перегонкой при пониженном давлении, и остаток сушился в вакууме, давая 144 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3 + D2O, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,8 (4Н, мультиплет); 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15- 2,35 (2Н, мультиплет); 2,35-2,85 (7Н, мультиплет); 2,75 (3Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,3 (3Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 8,3 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (CHCl3), νмакс , см-1: 1602, 1588, 1497, 1475, 1452, 1235.
Пример 6. Хлоргидрат 4-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}морфолина
6(а) 4-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}морфолин
Следуя процедуре, сходной с описанной в примере 2, 340 мг 2-(4- фенилбутил)фенола (приготовленного, как описано в получении 3), 330 мг хлоргидрата 4-(2-хлорэтил)морфолина и 140 мг гидрида натрия (в виде 55% объем/объем суспензии в минеральном масле) подвергали реакции в 20 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный способом, описанным в примере 2, очищался хроматографией на силикагельной колонке с использованием в качестве элюента смеси 3:2 по объему этилацетата и гексана, при этом получалось 390 мг (выход 76%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,8 (4Н, мультиплет); 2,55-2,7 (8Н, мультиплет); 2,79 (2Н, триплет, J = 5,9 Гц); 3,72 (4Н, триплет, J = 4,6 Гц); 4,10 (2Н триплет, J = 5,9 Гц); 6,81 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,87 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,05-7,3 (7Н, мультиплет).
6(b) Хлоргидрат 4-(2-(2-(4-фенилбутил)фенокси)этил)морфолина
0,57 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 390 мг 4-(2-(2-(4-фенилбутил)фенокси)-этил)морфолина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 15 мл этилацетата, и полученная в результате смесь концентрировалась упариванием при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворялся в этилацетате, и полученный раствор оставляли стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 400 мг (выход 92%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 129-131oC.
Спектр ЯМР (CDCl3 + D2O, 270 МГц), δ м. д.: 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,8- 3,7 (4Н, мультиплет); 3,33 (2Н, триплет, J = 4,4 Гц); 3,8-4,3 (4Н, мультиплет); 4,51 (2Н, триплет, J = 4,4 Гц); 6,84 (1Н дублет, J = 7,8 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1602, 1587, 1496, 1471, 1452, 1241.
Пример 7. Хлоргидрат 2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]морфолина
7(a) 4-трет.-бутоксикарбонил-2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил)- морфолин
К раствору 1,13 г 2-(4-фенилбутил)фенола (приготовленного в соответствии с получением 3) в 20 мл диметилацетамида при охлаждении льдом и перемешивании добавлялось 218 мг гидрида натрия (в виде 55% объем/объем дисперсии в минеральном масле), и полученная в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого добавлялось 2,04 г 4-трет. бутоксикарбонил-2-(п- толуолсульфонилоксиметил)морфолина и реакционная смесь перемешивалась при 60oC в течение 6 ч. Смесь затем разделялась между этилацетатом и водой. Органический слой промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался упариванием при пониженном давлении. Полученный таким образом маслянистый остаток очищался хроматографией на силикагельной колонке с использованием в качестве элюента смеси 20:1 по объему бензола и ацетонитрила, при этом получался 671 мг целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,47 (9Н, синглет); 1,6-1,8 (4Н мультиплет); 2,6-2,75 (4Н, мультиплет); 2,75-3,1 (2Н, мультиплет); 3,5-4,2 (7Н, мультиплет); 6,81 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,89 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
7 (b) 2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]морфолин хлоргидрат
671 мг 4-трет-бутоксикарбонил-2-[2-(4-фенилбутил) феноксиметил]морфолина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялись при охлаждении льдом в 10 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученный в результате раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. По истечении указанного срока растворитель удалялся перегонкой при пониженном давлении, полученный в результате маслянистый остаток растворялся в 20 мл этилацетата. Полученный таким образом раствор затем оставляли стоять при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 494 мг (выход 86%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 131-132oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,8 (4Н мультиплет); 2,6-2,8 (4Н мультиплет); 3,0-3,2 (2Н мультиплет); 3,33 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 3,46 (1Н дублет, J = 12,5 Гц); 3,95-4,2 (4Н, мультиплет); 4,25-4,44 (1Н, мультиплет); 6,78 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,4 (7Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1602 1589, 1497, 1483, 1455, 1248.
Пример 8. Хлоргидрат 4-метил-2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]морфолина
8(a) 4-метил-2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]морфолин
115 мг карбоната калия и 118 мг метилиодида добавлялись к раствору 300 мг хлоргидрата 2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]-морфолина (приготовленного, как описано в примере 7) в 6 мл диметилацетамида, и полученную в результате смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 3 ч. В конце этого времени реакционная смесь распределялась между этилацетатом и водой. Органический слой промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался упариванием при пониженном давлении. Полученный в результате желтый маслянистый остаток очищался хроматографией на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента этилацетата, при этом получалось 183 мг (выход 65%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,8 (4Н, мультиплет); 2,0-2,25 (2Н, мультиплет); 2,32 (3Н, синглет); 2,6-2,75 (5Н, мультиплет); 2,92 (1Н дублет, J = 11,9 Гц); 3,65-3,8 (1Н, мультиплет); 3,85-4,1 (4Н, мультиплет); 6,81 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,87 (1Н, дуплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
8(b) Хлоргидрат 4-метил-2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]- морфолина
0,26 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 183 мг 4-метил-2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]морфолина (приготовленного, как описано в стадии (a) выше) в 5 мл этилацетата, и полученная в результате смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 176 мг (выход 86%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 135-136oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,8 (4Н, мультиплет); 2,6-2,75 (4Н, мультиплет); 2,76 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (2Н, мультиплет); 3,3-3,55 (2Н, мультиплет); 3,95-4,2 (3Н, мультиплет); 4,36 (1Н, триплет, J = 12,2 Гц); 4,55 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,81 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1601, 1586, 1493, 1453, 1242.
Пример 9. Хлоргидрат 1-{2-[4-(2-цианофенил)бутил]фенокси}-3-диметиламино-2-пропанола
9(a) 2-{2-[4-(2-цианофенил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, сходной с описанной в примере 1(a), 634 мг 2-[4- (2-цианофенил)бутил] фенола (приготовленного, как описано в получении 11), 283 мг трет-бутилата калия и 345 мг эпибромгидрина подвергали реакции в 6 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный согласно примеру 1, очищался в соответствии с примером 1, давая 690 мг (выход 89%) целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц), δ м.д.: 1,5-2,0 (4Н, мультиплет); 2,5-3,1 (6Н, мультиплет); 3,1-3,4 (1Н, мультиплет); 3,7-4,3 (2Н, мультиплет); 6,6-7,6 (8Н, мультиплет).
9(b) 1-{2-[4-(2-цианофенил)бутил]фенокси]-3-диметиламино- 2-пропанол
К раствору 319 мг 2-{2-[4-(2-цианофенил)бутил]феноксиметил}- оксирана (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 10 мл тетрагидрофурана добавлялось 2 мл 50% по объему водного диметиламина, и полученная в результате смесь подвергалась реакции и обрабатывалась тем же образом, как описано в примере 1(b). Полученный в результате неочищенный продукт затем очищался хроматографией на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента 10: 1 объемной смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 267 мг (выход 73%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 Гц), δ м.д.: 1,6-1,8 (4Н, мультиплет); 2,35 (6Н, синглет); 2,46 (1Н дублет дублетов, J = 3,6 и 11,9 Гц); 2,59 (1Н, дублет дублетов, J = 9,2 и 11,9 Гц); 2,68 (2Н, триплет, J = 7,2 Гц); 2,88 (2Н, триплет, J = 7,2 Гц); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 6,8-6,96 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (4Н, мультиплет); 7,49 (1Н, триплет, J = 8,6 Гц); 7,59 (1Н дублет, J = 9,2 Гц).
9(с) Хлоргидрат 1-{2-[4-(2-цианофенил)бутил]фенокси}-3- диметиламино-2-пропанола
Согласно процедуре, сходной с описанной в примере 1(с), раствор 267 мг 1-{2-[4-(2-цианофенил)бутил]фенокси}-3-диметиламино-2-пропанола (приготовленного, как описано выше в стадии (b)) в подходящем количестве этилацетата обрабатывался 0,5 мг 4N раствора хлористого водорода в диоксане. Растворитель затем удалялся отгонкой при пониженном давлении, и остаток сушился в вакууме, давая 294 мг целевого соединения в виде бесцветных игл.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.; 1,6-1,8 (4Н мультиплет); 2,64 (2Н триплет, J = 7,3 Гц,); 2,85 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 2,9-3,1 (6Н, мультиплет); 3,3-3,55 (2Н, мультиплет); 3,96 (1Н, триплет, J = 9,2 Гц); 4,18 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 9,2 Гц); 4,55-4,7 (1Н, мультиплет); 6,84 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,91 (1Н триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (4Н, мультиплет); 7,53 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,60 (1Н, дублет, J = 7,3 Гц).
Спектр инфракрасного поглощения (жидкая пленка), νмакс ,см-1: 2225, 1595, 1585, 1490, 1450, 1240.
Пример 10. 2-{ 4-[2-(3-Диметиламино-2-гидроксипропокси)- фенил]бутил} бензамид
2 мл водного раствора, содержащего 1 г гидроокиси натрия, добавлялось к раствору 430 мг 1-{ 2-[4-(2-цианофенил)бутил]фенокси}-3- диметиламино-2-пропанола (полученного, как описано в примере 9(a)) в 5 мл этанола, и получающаяся смесь нагревалась в условиях дефлегмации в течение 15 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь нейтрализовалась добавлением водной соляной кислоты, после чего она концентрировалась с помощью выпаривания при пониженном давлении. Получающийся остаток смешивался с этанолом, и нерастворимые вещества отфильтровывались. Фильтрат концентрировался выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель с использованием 3:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая бесцветное маслянистое вещество, которое растворялось в небольшом количестве метиленхлорида, а затем оставлялось стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались путем фильтрования и сушились в вакууме, давая 238 мг (выход 62%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 149-151oC.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D2O, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,7 (4Н, мультиплет); 2,60 (2Н, триплет, J = 6,6 Гц); 2,7- 2,85 (2Н, мультиплет); 2,77 (6Н, синглет); 3,0-3,3 (2Н, мультиплет); 3,9-4,05 (2Н, мультиплет); 4,2-4,3 (1Н, мультиплет); 6,8-7,0 (2Н, мультиплет), 7,1-7,4 (6Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1652, 1615, 1492, 1451, 1373, 1243.
Пример 11. Хлоргидрат 1-{2-[4-(3,5-Диметоксифенил)бутил]фенокси}-3-диметиламино-2-пропанола
11(a) 2-{2-[4-(3,5-Диметоксифенил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(a), 1,9 г 2-(4- (3,5-диметоксифенил)бутил)фенола (полученного, как описано в получении 9), 0,75 г трет-бутилата калия и 0,91 г эпихлоргидрина подвергали реакции в 20 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный, как описано в примере 1(a), очищался, давая 1,81 г (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 60 МГц), δ м.д.: 1,5-1,9 (4Н, мультиплет), 2,4-3,0 (6Н, мультиплет); 3,1-3,6 (1Н, мультиплет); 3,76 (6Н, синглет); 3,8-4,6 (2Н, мультиплет); 6,34 (3Н, широкий синглет); 6,7-7,4 (4Н, мультиплет).
11(b) 1-{2-[4-(3,5-Диметоксифенил)бутил]фенокси}-3-диметиламино- 2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1(b), раствор 0,42 г 2-{ 2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил] феноксиметил} оксирана (полученного, как описано на стадии (a) выше) в 10 мл тетрагидрофурана обрабатывали 2 мл 50% по объему водного диметиламина. После очистки получалось 0,29 г (выход 62%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,7 (4Н, мультиплет); 2,33 (6Н, синглет); 2,44 (1Н, дублет, дублетов, J = 3,3 и 11,9 Гц); 2,55-2,7 (5Н, мультиплет); 3,77 (6Н, синглет), 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 6,25-6,4 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,2 (2Н мультиплет).
11(с) Хлоргидрат 1-{2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил]фенокси}-3- диметиламино-2-пропанола
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(C), 2 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к раствору 0,29 г 1-{2- [4-(3,5-диметоксифенил)бутил] фенокси}-3-диметиламино-2-пропанола (полученного, как описано на стадии (b) выше) в этилацетате. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении и получающийся остаток сушился в вакууме, давая 320 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,7 (4Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н мультиплет); 2,88 (6Н, синглет); 3,1-3,3 (2Н, мультиплет); 3,77 (6Н, синглет); 3,85- 4,00 (1Н, мультиплет); 4,1-4,2 (1Н, мультиплет); 4,45-4,65 (1Н мультиплет); 6,30 (3Н, синглет); 6,82 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,2 (2Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (жидкая пленка), νмакс , см-1: 1596, 1494, 1563, 1429, 1242, 1204, 1150.
Пример 12. Хлоргидрат 3-[N,N-бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-{2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил]фенокси}- 2-пропанола.
12(a) 3-[N, N-Бис(2-гидроксиэтил)амино] -1-{ 2-[4-(3,5- диметоксифенил)бутил]фенокси}-2-пропанол
530 мг диэтаноламина добавлялось к раствору 345 мг 2-{2-[4-(3,5- диметоксифенил)бутил] феноксиметил} оксирана (полученного, как описано в примере 11(a)) в 10 мл тетрагидрофурана, и получающаяся в результате смесь перемешивалась при 50oC в течение 24 ч. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием 7: 1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 333 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,7 (4Н, мультиплет); 2,5-2,9 (10Н, мультиплет); 3,55- 3,8 (4Н, мультиплет); 3,76 (6Н, синглет); 3,9-4,05 (2Н, мультиплет); 4,05-4,2 (1Н, мультиплет); 6,25-6,35 (3Н, мультиплет), 6,81 (1Н, дублет J = 7,9 Гц); 6,88 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1- 7,2 (2Н, мультиплет).
12(b) Хлоргидрат 3-[N, N-бис(2-гидроксиэтил)амино]-1-{2-[4- (3,5-диметоксифенил)бутил]фенокси}-2-пропанола
0,37 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 333 мг 3-[N,N-бис(2-гидроксиэтил)амино]-1- {2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил] фенокси} -2-пропанола (полученного, как описано на стадии (a) выше) в 5 мл этилацетата, и получающаяся смесь концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Маслянистый остаток, полученный таким образом, затем растворялся в небольшом количестве этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 270 мг (выход 75%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 78-80oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,7 (4Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 3,2-3,7 (6Н, мультиплет); 3,74 (6Н, синглет); 3,9-4,2 (6Н, мультиплет); 4,5-4,65 (1Н, мультиплет); 6,26 (1Н синглет); 6,29 (2Н синглет); 6,80 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,87 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,05-7,02 (2Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1596, 1495, 1460, 1428, 1246, 1205, 1150.
Пример 13. Хлоргидрат 1-{2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил]фенокси}-3-[4- гидроксипиперидино]-2-пропанола
13(a) 1-{ 2-[4-(3,5-Диметоксифенил)бутил]фенокси}-3-(4- гидроксипиперидино)-2-пропанол
561 мг трет.бутилата калия добавлялось при охлаждении льдом к раствору 688 мг хлоргидрата 4-гидроксипиперидина в метаноле, и получающаяся смесь перемешивалась при той же температуре в течение 30 мин. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, остаток смешивался с тетрагидрофураном, и нерастворимые вещества отфильтровывались. Фильтрат концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении, давая бесцветное масло, которое растворялось в 20 мл тетрагидрофурана. 1,02 г 2-{2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил]феноксиметил}оксирана (полученного, как описано в примере 11(a)) добавлялось к получающемуся раствору, и смесь перемешивалась при 60oC в течение 5 ч. В конце данного периода растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и остаток распределялся между этилацетатом и водой. Органический слой сушился над безводным сульфатом магния, и концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении. Получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием 5:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 1,26 г (выход 95%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м. д.: 1,55-1,75 (6Н, мультиплет); 1,8-2,0 (2Н, мультиплет); 2,2- 2,35 (1Н, мультиплет); 2,45-2,7 (7Н, мультиплет); 2,7-2,85 (1Н, мультиплет); 2,9-3,0 (1Н, мультиплет); 3,7-3,85 (1Н, мультиплет); 3,77 (6Н, синглет); 3,9-4,2 (3Н, мультиплет); 6,25-6,4 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,2 (2Н мультиплет).
13(b) Хлоргидрат 1-{2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил]фенокси}-3- (4-гидроксипиперидино)-2-пропанола
Следуя процедуре, сходной с примером 11(с), раствор 810 мг 1-{2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил] фенокси} -3-(4-гидроксипиперидино)-2- пропанола (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в этилацетате обрабатывался 1,4 мл 4N раствора хлористого водорода в диоксане. Растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и остаток сушился в вакууме, давая 876 мг целевого соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,7 (4Н, мультиплет); 1,8-2,0 (2Н, мультиплет); 2,4-2,7 (6Н, мультиплет); 3,0-3,6 (6Н, мультиплет); 3,77 (6Н, синглет); 3,87 (1Н, триплет, J = 8,2 Гц); 4,05-4,3 (2Н, мультиплет); 4,5-4,7 (1Н, мультиплет); 6,31 (3Н, синглет); 6,80 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,25 (2Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (расплавленная пленка), νмакс , см-1: 1596, 1495, 1455, 1429, 1242, 1205, 1151, 1053.
Пример 14. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{ 2-[4-(3-метоксифенил)бутил] фенокси}-2-пропанола
14(a) 2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(a), 3,40 г 2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенола (полученного, как описано в получении 7), 1,5 г трет-бутилата калия и 3,63 г эпибромгидрина подвергали реакции в 70 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный согласно описанию в примере 1(a), очищался, как описано в примере 1(a), давая 3,73 г (выход 90%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,8 (4Н, мультиплет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,74 (1Н, дублет, дублетов, J = 2,6 и 4,6 Гц); 2,88 (1Н, триплет, J = 4,6 Гц); 3,25-3,4 (1Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,98 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,20 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 11,2 Гц); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,2 (3Н, мультиплет).
14(b) 3-диметиламино-1-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси}-2 пропанол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(b), раствор 300 мг 2-{ 2-[4-(3-метоксифенил)бутил] феноксиметил} оксирана (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в тетрагидрофуране подвергали реакции с 50% по объему водным диметиламином. После очистки, как описано в примере 1(b), получалось 335 мг (выход 97%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,34 (6Н, синглет); 2,45 (1Н, дублет дублетов, J = 4 и 12,5 Гц); 2,5-2,7 (5Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,2 (3Н, мультиплет).
14(c) Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси} -2-пропанола
0,71 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 335 мг 3-диметиламино-1-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси}- 2-пропанола (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 5 мл этилацетата, и полученная в результате смесь концентрировалась упариванием при пониженном давлении. Полученный в результате маслянистый остаток растворялся в небольшом количестве этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 295 мг (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 102-104oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,55-2,7 (4Н мультиплет); 2,87 (6Н синглет); 3,1-3,3 (2Н мультиплет); 3,89 (3Н, синглет); 3,92 (1Н, дублет, дублетов, J = 7,6 и 9,9 Гц); 4,14 (1Н дублет дублетов, J = 4,6 и 9,9 Гц); 4,45-4,6 (1Н, мультиплет); 6,7-7,0 (5Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1611, 1602, 1584, 1492, 1478, 1456, 1281, 1259, 1239.
Пример 15. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{ 2-[4-(2-метоксифенил)бутил] фенокси}-2-пропанола
15(a) 2-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(a), 230 мг 2-[4- (2-метоксифенил)бутил] фенола (приготовленного согласно описанию получения 4), 101 мг трет.бутилата калия и 246 мг эпибромгидрина подвергали реакции в 15 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный согласно примеру 1 (a), очищался, как описано в примере 1(a), давая 260 мг (выход 93%) целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,55-2,75 (4Н, мультиплет); 2,76 (1Н дублет дублетов, J = 2,6 и 5,3 Гц); 2,85-2,95 (1Н, мультиплет); 3,3-3,4 (1Н, мультиплет); 3,81 (3Н, синглет); 4,00 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,19 (1Н дублет дублетов, J = 2,6 и 11,2 Гц); 6,7-6,95 (4Н, мультиплет); 7,0-7,2 (4Н, мультиплет).
15(b) 3-диметиламино-1-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил]фенокси}-2- пропанол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(b), раствор 260 мг 2-{ 2-[4-(2-метоксифенил)бутил] феноксиметил} оксирана (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 10 мл тетрагидрофурана обрабатывали 2 мл 50% по объему водного диметиламина и затем подвергали окончательной обработке. Полученный в результате неочищенный продукт очищался хроматографией на колонке из силикагеля, с использованием в качестве элюента 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, давая 250 мг (выход 84%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ/ м.д.: 1,6-1,7 (4Н, мультиплет); 2,35 (6Н, синглет); 2,48 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 12,5 Гц); 2,55-2,7 (5Н, мультиплет); 3,81 (3Н, синглет); 3,94 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 9,2 Гц); 4,0-4,3 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (4Н, мультиплет); 7,1-7,25 (4Н, мультиплет).
15(с) Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил]- фенокси} -2-пропанола
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(с), раствор 250 мг 3-диметиламино-1-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил]фенокси}-2-пропанола (приготовленного, как описано выше в стадии (в)) в 5 мл этилацетата обрабатывался 0,35 мг 4н. раствора хлористого водорода в диоксане. Растворитель затем удалялся перегонкой при пониженном давлении, и остаток сушился в вакууме, давая 275 мг (количественный выход) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3 + D2O, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,89 (6Н, синглет); 3,15-3,4 (2Н, мультиплет); 3,80 (3Н, синглет); 3,93 (1Н, дублет дублетов, J = 7,8 и 9,8 Гц); 4,15 (1Н дублет дублетов, J = 4,4 и 9,8 Гц); 4,5-4,6 (1Н, мультиплет); 6,8-7,0 (4Н, мультиплет); 7,1-7,25 (4Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (CHCl3) νмакс , см-1: 1600, 1585, 1490, 1465, 1450, 1240.
Пример 16. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(4-изопропилфенил)бутил]- фенокси}-2-пропанола
16(a) 2-{2-[4-(4-изопропилфенил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(a), 3,04 г 2-[4- (4-изопропилфенил)бутил] фенола (приготовленного согласно описанию получения 8), 1,27 г трет-бутилата калия и 3,11 к эпибромгидрина подвергали реакции в 60 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный согласно примеру 1(a), очищался, как описано в примере 1(a), давая 3,23 г (выход 88%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,23 (6Н, дублет, J = 6,6 Гц); 1,6-1,75 (4Н, мультиплет); 2,55-3,0 (7Н, мультиплет); 3,3- 3,4 (1Н, мультиплет); 3,98 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 10,6 Гц); 4,19 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 10,6. Гц); 6,81 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,89 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,05-7,2 (6Н, мультиплет).
16(b) 3-диметиламино-1-{ 2-[4-(4-изопропилфенил)бутил] фенокси}- 2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(b), раствор 648 мг 2-{ 2-[2-[4-(4-изопропилфенил)бутил]феноксиметил}-оксирана (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 13 мл тетрагидрофурана обрабатывали 2,6 мл 50% по объему водного диметиламина. Реакционная смесь обрабатывалась и очищалась в соответствии с описанием в примере 1(b), давая 703 мг (выход 95%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,23 (6Н, дублет, J = 7,3 Гц); 1,6-1,75 (4Н, мультиплет); 2,33 (6Н, синглет); 2,44 (1Н, дублет, дублетов, J = 4 и 11,9 Гц); 2,5-2,7 (5Н, мультиплет); 2,8-3,0 (1Н, мультиплет); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,2 (6Н, мультиплет).
16(c) 3-диметиламино-1-{ 2-[4-(4-изопропилфенил)-бутил] фенокси}-2-пропанол хлоргидрат
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(c), 1 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к раствору 703 мг 3-диметиламино-1-{2-[4-(4-изопропилфенил)бутил]фенокси}-2-пропанола (приготовленного, как описано выше в стадии (b)) в 7 мл этилацетата. Полученная смесь концентрировалась упариванием при пониженном давлении, полученный в результате маслянистый остаток растворялся в этилацетате и оставлялся стоять. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 665 мг (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 76-77oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,23 (6Н, дублет, J = 7,3 Гц); 1,55-1,7 (4Н, мультиплет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,88 (6Н, синглет); 2,88-3,0 (1Н, мультиплет); 3,15-3,35 (2Н, мультиплет); 3,93 (1Н, дублет дублетов, J = 7,9 и 9,2 Гц); 4,16 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 9,2 Гц); 4,5-4,65 (1Н, мультиплет); 6,83 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,05-7,2 (6Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1602, 1588, 1496, 1464, 1454, 1247.
Пример 17. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{ 2-[4-(3-метилфенил)бутил]фенокси}-2-пропанола
17(a) 2-{2-[4-(3-метилфенил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(a), 1,90 г 2-[4-(3-метилфенил)бутил]фенола (приготовленного в соответствии с получением 10), 0,89 г трет.бутилата калия и 1,08 г эпибромгидрина подвергали реакции в 20 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный, как описано в примере 1(a), очищался согласно примеру 1(a), давая 1,83 г (выход 78%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,75 (4Н, мультиплет); 2,32 (3Н, синглет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 2,74 (1Н, дублет дублетов, J = 2,6 и 5,3 Гц); 2,88 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 5,3 Гц); 3,25-3,4 (1Н, мультиплет); 3,98 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,20 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 11,2 Гц); 6,8-7,2 (8Н, мультиплет).
17(b) 3-диметиламино-1-{2-[4-(3-метилфенил)бутил]фенокси}-2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(b), 1,83 г 2-{2-[4-(3-метилфенил)бутил] феноксиметил} оксирана (приготовленного, как описано выше в стадии (a)), растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, обрабатывали 4 мл 50% по объему водного диметиламина. Полученный таким образом неочищенный продукт очищался в соответствии с процедурой примера 1(b), давая 1,25 г (выход 59%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,7 (4Н, мультиплет); 2,32 (9Н, синглет); 2,4-2,8 (6Н, мультиплет); 3,8-4,1 (3Н, мультиплет); 6,7-7,2 (8Н, мультиплет).
17(c) Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(3-метилфенил)бутил]-фенокси}-2-пропанола
1,25 г 3-диметиламино-1-{2-[4-(3-метилфенил)бутил]фенокси}-2-пропанола (приготовленного, как описано выше в стадии (b)) адсорбировались на колонке, снабженной СМ Сефадекс (торговая марка) С-25 (H+ тип) с использованием метанола в качестве растворителя и затем абсорбируемое вещество элюировалось 0,1 н. раствором хлористого водорода в метаноле. Элюат упаривался при пониженном давлении и сушился в вакууме, давая 0,93 г (выход 67%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,75 (4Н, мультиплет); 2,32 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,85 (6Н, синглет); 3,1-3,3 (2Н, мультиплет); 3,92 (1Н, дублет дублетов, J = 7,9 и 9,2 Гц); 4,14 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 9,2 Гц); 4,5-4,65 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,85-7,05 (4Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (жидкая пленка) νмакс , см-1: 1601, 1588, 1494, 1453, 1243.
Пример 18. Хлордигидрат 1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-2-пропанола
18(a) 1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)- 2-пропанол
К раствору 1,69 г 2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]оксирана (приготовленного, как описано в примере 1(a)) в 30 мл ацетонитрила добавлялось 3,89 г N-фенилпиперазина, и полученная в результате смесь перемешивалась при 50oC в течение 3 ч. По окончании указанного времени растворитель удалялся перегонкой при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием в качество элюента 2:3 по объему смеси этилацетата и гексана, при этом получалось 920 мг (выход 34%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 2,5-2,7 (8Н, мультиплет); 2,75-2,9 (2Н, мультиплет); 3,15-3,3 (4Н, мультиплет); 3,9-4,2 (3Н, мультиплет); 6,8-7,4 (14Н мультиплет).
18(b) Дихлоргидрат 1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-3-(4- фенилпиперазин-1-ил)-2-пропанола
К раствору 920 мг 1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-3-(4-фенил-пиперазин- 1-ил)-2-пропанола (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) добавлялось 1,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученная в результате смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 990 мг (выход 92%) целевого соединения в виде бесцветного порошка, плавящегося при 102-104oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,8 (4Н, мультиплет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 3,3-4,8 (13Н, мультиплет); 6,81 (1Н, дублет, J = 7,8 Гц); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет); 7,4-7,6 (3Н, мультиплет); 7,82 (2Н, дублет, J = 7,8 Гц).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1599, 1587, 1493, 1453, 1442, 1245.
Пример 19. Хлоргидрат 3-(имидазол-1-ил)-1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-2-пропанола
19(a) 3-(имидазол-1-ил)-1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-2-пропанол
К раствору 780 мг 2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]оксирана (приготовленного, как описано в примере 1(a)) в 25 мл ацетонитрила добавлялось 940 мг имидазола, и полученная в результате смесь нагревалась при температуре дефлегмации в течение 24 ч. В конце указанного времени реакционная смесь освобождалась от растворителя перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием в качестве элюента 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 798 мг (выход 82%) целевого соединения в виде светло-желтого масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,8 (4Н, мультиплет); 2,6-2,75 (4Н, мультиплет); 3,8-4,3 (5Н, мультиплет); 6,78 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,9-6,95 (2Н, мультиплет); 7,01 (1Н, синглет); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет); 7,46 (1Н, синглет).
19(b) Хлоргидрат 3-(имидазол-1-ил)-1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-2-пропанола
К раствору 790 мг 3-(имидазол 1-ил)-1-[2-(4-фенилбутил)-фенокси]-2-пропанола (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в этилацетате добавлялось 1,7 мл 4 н. раствора хлористого водорода, и полученная в результате смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 810 мг (выход 92%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 128-130oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,65-1,8 (4Н, мультиплет); 2,6-2,7 (4Н, мультиплет); 3,72 (1Н, триплет, J = 8,8 Гц); 4,12 (1Н, дублет, дублетов, J = 4,4 и 9,5 Гц); 4,3-4,45 (2Н, мультиплет); 4,55 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 6,80 (1Н, дублет, J = 8,1 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 6,95 (1Н, синглет); 7,1-7,3 (8Н, мультиплет); 9,26 (1Н, синглет).
ИК спектр поглощения (KBr) νмакс , см-1: 1601, 1574, 1494, 1476, 1452, 1240.
Пример 20. Хлоргидрат N,N-диметил-3-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил]фенокси} пропиламина
20(a) N,N-Диметил-3-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил]фенокси}-пропиламин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 2(a), 200 мг 2-[4-(2-метоксифенил)бутил]фенола (полученного, как описано в получении 4), 75 мг гидрида натрия (в вид, 55% в./в. дисперсии в минеральном масле) и 0,14 г хлоргидрата 3-диметиламинопропилхлорида подвергали реакции в 20 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный, как описано в примере 2(a), очищался с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 227 мг (выход 85%) целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,75 (4Н, мультиплет); 1,9-2,1 (2Н, мультиплет); 2,32 (6Н, синглет); 2,57 (2Н, триплет, J = 7,6 Гц); 2,6-2,7 (4Н, мультиплет); 3,81 (3Н, синглет); 4,01 (2Н, триплет, J = 5,9 Гц); 6,75-6,95 (4Н, мультиплет); 7,1-7,3 (4Н, мультиплет).
20(b) Хлоргидрат N, N-диметил-3-{ 2-[4-(2-метоксифенил)бутил]-фенокси} пропиламина
Согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1(c), 0,24 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 227 мг N, N-диметил-3-{ 2-[4-(2-метоксифенил)-бутил] фенокси} пропиламина (полученного, как описано на стадии (a) выше) в 5 мл этилацетата. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 120 мг (выход 48%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 130-133oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет), 2,3-2,5 (2Н, мультиплет); 2,6-2,7 (4Н, мультиплет); 2,77 (6Н, синглет); 3,17 (2Н, триплет, J = 8 Гц); 3,80 (3Н, синглет), 4,01 (2Н, триплет, J = 5,4 Гц); 6,75-6,96 (4Н, мультиплет); 7,05-7,25 (4Н, мультиплет).
Спектр ИК поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1600, 1588, 1497, 1472, 1242.
Пример 21. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{ 2-[4-(4-метилфенил)бутил]фенокси}-2-пропанола
21(a) 2-{2-[4-(4-Метилфенил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(a), 0,70 г 2-[4-(4-метилфенил)бутил] фенола (полученного, как описано в получении 6), 0,33 г трет. бутилата калия и 0,8 г эпибромгидрина подвергали реакции в 40 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный, как описано в примере 1(a), очищался, как описано в примере 1(a), давая 0,63 г (выход 73%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,31 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,74 (1Н, дублет дублетов, J = 2,6 и 5,3 Гц); 2,85-2,95 (1Н, мультиплет); 3,3-3,4 (1Н, мультиплет); 3,98 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,19 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 11,2 Гц); 6,81 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,89 (1Н, триплет, J = 6,9 Гц); 7,07 (4Н, синглет); 7,1-7,2 (2Н, мультиплет).
21(b) 3-Диметиламино-1-{2-[4-(4-метилфенил-бутил]фенокси}-2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(b), раствор 0,63 г 2-{ 2-[4-(4-метилфенил)бутил]феноксиметил}оксирана (полученного, как описано на стадии (a) выше) в 10 мл тетрагидрофурана обрабатывали 2 мл 50% по объему водного диметиламина. Сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии при пропускании через силикагель, с использованием 10: 1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 0,65 г (выход 89%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,65-1,8 (4Н, мультиплет); 2,31 (3Н, синглет); 2,33 (6Н, синглет); 2,35-2,7 (6Н, мультиплет); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 6,8-6,9 (2Н, мультиплет); 7,0-7,2 (2Н, мультиплет), 7,07 (4, синглет).
21(c) Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(4-метилфенил)бутил]-фенокси}-2-пропанола
0,95 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 640 мг 3-диметиламино-1-{ 2-[4-(4-метилфенил)-бутил]фенокси}-2-пропанола (полученного, как описано на стадии (b) выше) в подходящем количестве этилацетата, и получающийся раствор концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток затем сушился в вакууме, давая 708 мг (количественный выход) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,7 (4Н, мультиплет); 2,31 (3Н, синглет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 2,87 (6Н, синглет); 3,1-3,4 (2Н, мультиплет); 3,92 (1Н, дублет дублетов, J = 7,8 и 9,3 Гц); 4,15 (1Н, дублет дублетов, J = 4,5 и 9,3 Гц); 4,5-4,65 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 8,3 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,1 Гц); 7,0-7,2 (6Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (CHCl3), νмакс , см-1: 1600, 1585, 1525, 1495, 1475, 1455, 1235.
Пример 22. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(2-гидроксифенил)бутил]фенокси}-2-пропанола
22(a) 2-{2-[4-(2-Бензилоксифенил)-1-бутен-1-ил]феноксиметил}-оксиран
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1(a), 330 мг 2-[4-(2-бензилоксифенил)-1-бутен-1-ил]фенола (полученного, как описано в получении 14), 124 мг трет-бутилата калия и 151 мг эпибромгидрина подвергали реакции в 10 мл диметилацетамида. Вырой продукт, экстрагированный, как описано в примере 1(a), очищался, как описано в примере 1(a), давая 328 мг (выход 85%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц, цис-транс смесь) δ м.д.: 2,5-2,95 (6Н, мультиплет); 3,3-3,4 (1Н, мультиплет); 3,9-4,05 (1Н, мультиплет); 4,15-4,25 (1Н, мультиплет); 5,10 и 5,11 (вместе 2Н, каждый синглет); 5,7-7,5 (15Н, мультиплет).
22(b) 3-Диметиламино-1-{2-[4-(2-гидроксифенил)бутил]фенокси}-2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1(b), раствор 328 мг 2-{2-[4-(2-бензилоксифенил)-1-бутен-1-ил]-феноксиметил}оксирана (полученного, как описано на стадии (a) выше), растворенного в 5 мл тетрагидрофурана, обрабатывался 3 мл 50% по объему водного диметиламина. Сырой продукт очищался, как описано в примере 1(b), давая 3-диметиламино-1-{2-[4-(2-бензилоксифенил)1-бутен-1-ил] фенокси} -2-пропанол в виде бесцветного масла.
Все данное бесцветное масло растворялось в 20 мл этанола. Получающийся раствор перемешивался при 50oC в течение 1,5 ч в атмосфере водорода при атмосферном давлении и в присутствии 20 мг 5% вес/вес палладия на угле. В конце данного периода времени катализатор удалялся фильтрованием, и фильтрат концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении. Получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля, с использованием 9:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 281 мг (выход 96%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,8 (4Н, мультиплет); 2,35 (6Н, синглет); 2,42 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 12,5 Гц); 2,55-2,8 (5Н, мультиплет); 3,9-4,2 (3Н, мультиплет); 6,7-7,2 (8Н, мультиплет).
22(c) Хлоргидрат 3-диметиламино-1-[2-(4-(2-гидроксифенил)бутил)фенокси] -2-пропанола
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1(c), 0,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к раствору 281 мг 3-диметиламино-1-{2-[4-(2-гидроксифенил)бутил]фенокси}-2-пропанола (полученного, как описано на стадии (b) выше) в этилацетате. Реакционная смесь затем концентрировалась с помощью выпаривания при пониженном давлении, и получающийся в результате маслянистый остаток растворялся в этилацетате; раствор затем охлаждался. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 156 мг (выход 50%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 122-124oC.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), м.д.: 1,5-1,65 (4Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 2,83 (6Н, синглет); 3,15-3,4 (2Н, мультиплет); 3,85-4,05 (2Н, мультиплет); 4,2-4,4 (1Н, мультиплет); 6,65-7,2 (8Н, мультиплет), 9,21 (1Н, синглет).
ИК спектр поглощения (KBr) νмакс , см-1: 1604, 1591, 1494, 1454, 1243.
Пример 23. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{ 2-[4-(3-гидроксифенил)бутил] фенокси}-2-пропанола
23(a) 2-{2-[4-(3-Метоксиметоксифенил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1(a), 2,87 г 2-[4-(3-метоксиметоксифенил)бутил]фенола (полученного, как описано в получении 5), 1,18 г трет-бутилата калия и 1,67 г эпибромгидрина подвергали реакции в 30 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный, как описано в примере 1(a), очищался, как описано в примере 1(a), давая 2,05 г (выход 60%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц), δ м.д.: 1,5-1,9 (4Н, мультиплет); 2,4-3,0 (6Н, мультиплет); 3,1-3,6 (1Н, мультиплет); 3,47 (3Н, синглет); 3,8-4,6 (2Н, мультиплет); 5,14 (2Н, синглет); 6,7-7,4 (8Н, мультиплет).
23(b) 3-Диметиламино-1-{ 2-[4-(3-метоксиметоксифенил)бутил]фенокси}-2-пропанол
Согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1(b), 1,40 г 2-{2-[4-(3-метоксиметоксифенил)бутил]феноксиметил}оксирана (полученного, как описано на стадии (a) выше), растворенного в 14 мл тетрагидрофурана, обрабатывалось 2,8 мл 50% по объему водного диметиламина. Сырой продукт очищался, как описано в примере 1(b), давая 1,51 г (выход 95%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц), δ м.д.: 1,5-1,9 (4Н, мультиплет); 2,30 (6Н, синглет); 2,3-3,0 (6Н, мультиплет); 3,46 (3Н, синглет); 3,8-4,3 (3Н, мультиплет); 5,15 (2Н, синглет); 6,7-7,3 (8Н, мультиплет).
23(c) Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(3-гидроксифенил)бутил]фенокси} -2-пропанола
5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 1,00 г 3-диметиламино-1-{2-[4-(3-метоксиметоксифенил)бутил]фенокси}-2-пропанола (полученного, как описано на стадии (b) выше) в 10 мл метиленхлорида, и получающаяся смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 15 мин. В конце данного периода времени реакционная смесь концентрировалась с помощью выпаривания при пониженном давлении, и получающийся остаток растворялся в этилацетате, а затем оставлялся стоять. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,87 г (выход 89%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 124-125oC.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ м.д.: 1,45-1,7 (4Н, мультиплет); 2,4-2,65 (4Н, мультиплет); 2,84 (6Н, синглет); 3,1-3,3 (2Н, мультиплет); 3,9-4,1 (2Н, мультиплет); 4,2-4,4 (1Н, мультиплет); 6,5-6,65 (3Н, мультиплет); 6,8-7,2 (5Н, мультиплет); 9,19 (1Н, синглет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1600, 1586, 1494, 1484, 1475, 1453, 1242.
Пример 24. Хлоргидрат 1-{2-[4-(2-хлорфенил)бутил]фенокси}-3-диметиламино-2-пропанола
24(a) 2-{2-[4-(2-хлорфенил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(a), 800 мг 2-[4-(2-хлорфенилбутил] фенола (приготовленного, как описано в получении 18), 344 мг трет-бутилата калия и 835 мг эпибромгидрина подвергали реакции в 20 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный, как описано в примере 1(a), очищенный способом, описанным в примере 1(a), давал 860 мг (выход 88%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,8 (4Н, мультиплет); 2,68 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 2,7-2,85 (3Н, мультиплет); 2,89 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 5,0 Гц); 3,3-3,4 (1Н, мультиплет); 3,99 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,20 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 11,2 Гц); 6,82 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,90 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,05-7,4 (6Н, мультиплет)
24(b) 1-{2-[4-(2-Хлорфенилбутил]фенокси}-3-диметиламино-2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(b), 860 мг 2-{2-[4-(2-хлорфенил)бутил] феноксиметил} оксирана (полученного, как описано в стадии (b) выше), растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, обрабатывали 4 мл 50% по объему водного диметиламина. Сырой продукт, полученный таким образом, очищался, как описано в примере 1(b), давая 790 мг (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,8 (4Н, мультиплет); 2,33 (6Н, синглет); 2,44 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 11,9 Гц); 2,5-2,8 (5Н, мультиплет); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,4 (6Н, мультиплет).
24(c) Хлоргидрат 1-{2-[4-(2-хлорфенил)бутил]фенокси}-3-диметиламино-2-пропанола
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 17(c), 500 мг 1-{2-[4-(2-хлорфенил)бутил]фенокси}-3-диметиламино-2-пропанола (полученного, как описано на стадии (b) выше) превращали в хлоргидрат с помощью пропускания его через колонку, заполненную СМ Сефадексом С-25 (H+ тип). Сырой продукт очищался, как описано в примере 17(c), давая 398 мг (выход 72%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,62 (2Н, триплет, J = 6,6 Гц); 2,75 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 2,85-3,0 (6Н, мультиплет); 3,93 (1Н, дублет дублетов, J = 8,0 и 9,2 Гц); 4,16 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 9,2 Гц); 4,5-4,65 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,4 (6Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (жидкая пленка) νмакс , см-1: 1601, 1588, 1494, 1475, 1453, 1243.
Пример 25. Хлоргидрат 1-{2-[4-(3-хлорфенил)бутил]фенокси}-3-диметиламино-2-пропанола
25(a) 2-{2-[4-(3-Хлорфенил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1(a), 800 мг 2-[4-(3-хлорфенил)бутил]фенола (полученного, как описано в получении 17), 344 мг трет.бутилата калия и 835 мг эпибромгидрина подвергали реакции в 20 мл диметилацетамида. Сырой продукт, экстрагированный, как описано в примере 1(a), очищался, как описано в примере 1(a), давая 840 мг (выход 86%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м. д.: 1,55-1,75, (4Н, мультиплет); 2,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,74 (1Н, дублет, дублетов, J = 2,6 и 5,3 Гц); 2,89 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 5,3 Гц); 3,25-3,4 (1Н, мультиплет); 3,97 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,21 (1Н, дублет дублетов, J = 2,6 и 11,2 Гц); 6,82 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,90 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,0-7,25 (6Н, мультиплет).
25(b) 1-{2-[4-(3-Хлорфенил)бутил]фенокси}-3-диметиламино-2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(b), 840 мг 2-{2-[4-(3-хлорфенил)бутил] феноксиметил} оксирана (полученного как описано в стадии (a) выше), растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, обрабатывали 4 мл 50% по объему водного диметиламина. Сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 789 мг (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,33 (6Н, синглет); 2,42 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 12,5 Гц); 2,5-2,7 (5Н, мультиплет); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,0-7,25 (6Н, мультиплет).
25(c) Хлоргидрат 1-{2-[4-(3-хлорфенил)бутил]фенокси}-3-диметиламино-2-пропанола
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 17(c), 760 мл 1-{2-[4-(3-хлорфенил)бутил] фенокси}-3-диметиламино-2-пропанола (полученного, как описано на стадии (b) выше) превращали в хлоргидрат путем пропускания через колонку, наполненную СМ Сефадексом С-25 (H+ тип), который перекристаллизовывался из этилацетата, давая 571 мг (выход 68%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 83-85oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 2,12 (4Н, триплет, J = 6,6 Гц); 2,90 (6Н, синглет); 3,15-3,35 (2Н, мультиплет); 3,94 (1Н, дублет дублетов, J = 7,9 и 9,2 Гц); 4,15 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 9,2 Гц); 4,5-5,7 (1Н, мультиплет); 6,84 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,04 (1Н, дублет, J = 6,6 Гц); 7,1-7,3 (5Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1598, 1459, 1477, 1455, 1251.
Пример 26. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(4-метоксифенил)бутил]фенокси}-2-пропанола
26(a) 2-{2-[4-(4-Метоксифенил)бутил]феноксиметил}оксиран
К раствору 1,5 г 2-[4-(4-метоксифенил)бутил]фенола (приготовленного, как описано в получении 12), 0,65 г глицидола и 2,3 г трифенилфосфина в 25 мл метиленхлорида по каплям добавлялся раствор 1,53 г диэтилазодикарбоксилата в 2 мл метиленхлорида при одновременном охлаждении льдом и перемешивании, и полученная в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь смешивалась с водой и метиленхлоридный слой, который отделялся, сушился над безводным сульфатом натрия и затем концентрировался упариванием при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищался хроматографией на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, давая 0,54 г (выход 29%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,74 (1Н, дублет дублетов, J = 2,6 и 5,3 Гц); 2,88 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 5,3 Гц); 3,3-3,4 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,97 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,20 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 11,2 Гц); 6,75-6,95 (4Н, мультиплет); 7,05-7,2 (4Н, мультиплет).
26(b) 3-диметиламино-1-{2-[4-(4-метоксифенил)бутил]фенокси}-2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(b), 208 мг 2-{2-[4-(4-метоксифенилбутил] феноксиметил}оксирана (полученного в соответствии с описанием стадии (a) выше), растворенного в 5 мл тетрагидрофурана, обрабатывали 1 мл 50% по объему водного диметиламина. Неочищенный продукт очищался, как описано в примере 1(b), давая 223 мг (выход 93%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,33 (6Н, синглет); 2,43 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 12,5 Гц); 2,5-2,75 (5Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (4Н, мультиплет); 7,05-7,2 (4Н, мультиплет).
26(c) Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(4-метоксифенил)бутил]-фенокси} -2-пропанола
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(c), 0,23 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляли к раствору 216 мг 3-диметиламино-1-{2-[4-(4-метоксифенил)-бутил]фенокси}-2-пропанола (приготовленного, как описано выше в стадии (b)) в 10 мл этилацетата. Реакционная смесь затем концентрировалась упариванием при пониженном давлении, и полученный в результате остаток растворялся в 10 мл этилацетата и затем оставлялся стоять. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием, давая 191 мг (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 97-98oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,7 (4Н, мультиплет); 2,5-2,65 (4Н, мультиплет); 2,87 (6Н, синглет); 3,1-3,35 (2Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,93 (1Н, дублет дублетов, J = 7,9 и 9,2 Гц); 4,14 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 9,2 Гц); 4,5-4,6 (1Н, мультиплет); 6,8-7,0 (4Н, мультиплет); 7,05-7,2 (4Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1610, 1584, 1513, 1496, 1473, 1465, 1452, 1243.
Пример 27. Хлоргидрат 2-диметиламино-1-[2-(4-фенилбутил)-феноксиметил] -этил водород сукцината
К раствору 1,79 г 3-диметиламино-1-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-2-пропанола (приготовленного, как описано в примере 1(b)) в 50 мл ацетона добавлялось 0,57 г янтарного ангидрида, и полученная в результате смесь нагревалась при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После этого реакционная смесь охлаждалась, добавлялись 1,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 2,20 г (выход 93%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 123-125oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,5-2,9 (8Н, мультиплет); 2,85 (6Н, синглет); 3,3-3,55 (2Н, мультиплет); 4,10 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 10,6 Гц); 4,20 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 10,6 Гц); 5,6-5,8 (1Н, мультиплет); 6,80 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
Спектр ЯМР (KBr), νмакс , см-1: 1736, 1718, 1599, 1493, 1461, 1452, 1402, 1379, 1249, 1209, 1166.
Пример 28. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(2-нафтил)бутил]фенокси}-2-пропанола
28(a) 2-{2-[4-(2-нафтил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(a), 300 мг 2-[4-(2-нафтил)бутил]фенола (приготовленного, как описано в получении 15), 122 мг трет. бутилата калия и 301 мг эпибромгидрина подвергали реакции в 15 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный согласно описанию в примере 1(a), очищался в соответствии со способом примера 1(a), давая 303 мг (выход 84%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,9 (4Н, мультиплет); 2,6-2,9 (6Н, мультиплет); 3,2-3,3 (1Н, мультиплет); 3,94 (1Н, дублет дублетов, J = 5,9 и 11,2 Гц); 4,17 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 11,2 Гц); 6,7-7,9 (11Н, мультиплет).
28(b) 3-диметиламино-1-{2-[4-(2-нафтил)бутил]фенокси}-2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(b), 291 мг 2-{2-[4-(2-нафтил)бутил] феноксиметил}оксирана (приготовленного, как описано выше в стадии (a)), растворенного в 5 мл тетрагидрофурана, обрабатывали 1 мл 50% по объему водного диметиламина. Полученный таким образом неочищенный продукт очищался хроматографией на колонке при пропускании через силикагель с использованием в качестве элюента 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 279 мг (выход 84%) целевого соединения.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,85 (4Н, мультиплет); 2,29 (6Н, синглет); 2,35-2,6 (2Н, мультиплет); 2,67 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 2,80 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 3,9-4,1 (3Н, мультиплет); 6,8-7,9 (1Н, мультиплет).
28(c) Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{ 2-[4-(2-нафтил)бутил] фенокси} 2-пропанола
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 17(c), 279 мг 3-диметиламино-1-{2-[4-(2-нафтил)бутил]фенокси}-2-пропанола, приготовленного как описано выше в стадии (b), превращали в хлоргидрат с помощью пропускания его через колонку, заполненную СМ Сефадексом С-25 (H+ тип), давая при этом 270 мг (выход 88%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,8 (4Н, мультиплет); 2,55-2,7 (2Н, мультиплет); 2,62 (3Н, синглет); 2,63 (3Н, синглет); 2,79 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 2,9-3,2 (2Н, мультиплет); 3,88 (1Н, триплет, J = 8,6 Гц); 4,0-4,15 (1Н, мультиплет); 4,4-4,55 (1Н, мультиплет); 6,81 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,5 (5Н, мультиплет); 7,57 (1Н, синглет); 7,7-7,85 (3Н, мультиплет).
Пример 29. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(1-нафтил)бутил]фенокси}-2-пропанола
29(a) 2-{2-[4-(1-нафтил)бутил]феноксиметил}оксиран
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(a), 329 мг 2-[4-(1-нафтил)бутил] фенола (приготовленного, как описано выше в получении 16), 134 мг трет-бутилата калия и 334 эпибромгидрина подвергали реакции в 15 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный, как описано в примере 1(a), очищался в соответствии с описанием в примере 1(a), давая 316 мг (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,65-1,9 (4Н, мультиплет); 2,65-2,8 (3Н, мультиплет); 2,83 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 5,3 Гц); 3,11 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 3,25-3,35 (1Н, мультиплет); 3,97 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,19 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 11,2 Гц); 6,81 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,89 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,55 (6Н, мультиплет); 7,69 (1Н, дублет J = 7,9 Гц); 7,84 (1Н дублет, J = 7,3 Гц); 8,03 (1Н, дублет, J = 7,3 Гц).
29(b) 3-Диметиламино-1-{2-[4-(1-нафтил)бутил]фенокси}-2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1(b), 300 мг 2-{ 2-[4-(1-нафтил)бутил]феноксиметил}оксирана (полученного, как описано на стадии (a) выше), растворенного в 6 мл тетрагидрофурана, обрабатывали 1,2 мл 50% по объему водного диметиламина. Сырой продукт очищался, как описано в примере 1(b), давая 265 мг (выход 77%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,7-1,9 (4Н, мультиплет); 2,29 (6Н, синглет); 2,41 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 12,5 Гц); 2,56 (1Н, дублет, дублетов, J = 9,5 и 12,5 Гц); 2,69 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 3,10 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 3,9-4,1 (3Н, мультиплет); 6,8-8,1 (11Н, мультиплет).
29(c) Хлоргидрат 3-диметиламино-1-{2-[4-(1-нафтил)бутил]фенокси}-2-пропанола
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 17(c), 265 мг 3-диметиламино-1-{2-[4-(1-нафтил)бутил]фенокси}-2-пропанола (полученного как описано на стадии (b) выше), превращали в хлоргидрат путем пропускания через колонку, заполненную СМ Сефадексом С-25 (H+ типа), давая 200 мг (выход 60%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ/ м.д.: 1,65-1,9 (4Н, мультиплет); 2,5-2,7 (2Н, мультиплет); 2,62 (3Н, синглет); 2,66 (3Н, синглет); 2,9-3,2 (4Н, мультиплет); 3,8-3,95 (1Н, мультиплет); 4,0-4,2 (1Н, мультиплет); 4,4-4,6 (1Н, мультиплет); 6,81 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,5 (6Н, мультиплет); 7,71 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 7,85 (1Н, дублет, J = 9,2 Гц); 8,01 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц).
ИК спектр поглощения (жидкая пленка) νмакс , см-1: 1598, 1588, 1494, 1453, 1242.
Пример 30. Хлоргидрат 3-диметиламино-1-[2-(3-метил-4-фенилбутил)фенокси] -2-пропанола
30(a) 2-[2-(3-Метил-4-фенилбутил)феноксиметил]оксиран
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(a), 0,98 г 2-(3-метил-4-фенилбутил)фенола (полученного, как описано в получении 13), 0,46 г трет. бутилата калия и 0,56 г эпибромгидрина подвергали реакции в 10 мл диметилацетамида. Неочищенный продукт, экстрагированный, как описано в примере 1(a), очищался, как описано в примере 1(a), давая 1,0 г (выход 83%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 0,94 (3Н, дублет, J = 6,8 Гц); 1,4-1,9 (3Н, мультиплет); 2,42 (1Н, дублет дублетов, J = 7,9 и 13,9 Гц); 2,5-3,0 (5Н, мультиплет); 3,25-3,35 (1Н, мультиплет); 3,9-4,0 (1Н, мультиплет); 4,1-4,25 (1Н, мультиплет); 6,7-7,3 (9Н, мультиплет).
30(b) 3-Диметиламино-1-[2-(3-метил-4-фенилбутил)фенокси]-2-пропанол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(b), 1,0 г 2-[2-(3-метил-4-фенилбутил)феноксиметил]оксирана (полученного, как описано на стадии (a) выше), растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, обрабатывали 4 мл 50% по объему водного диметиламина. Сырой продукт очищался, как описано в примере 1(b), давая 0,99 г (выход 86%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 0,93 (3Н, дублет, J = 5,9 Гц); 1,4-1,9 (3Н, мультиплет); 2,33 (6Н, синглет); 2,4-2,8 (6Н, мультиплет); 3,8-4,15 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
30(c) Хлоргидрат-3-диметиламино-1-[2-(3-метил-4-фенилбутил)фенокси]-2-пропанола
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1(c), 987 мг 3-диметиламино-1-[2-(3-метил-4-фенилбутил)фенокси] -2-пропанола (полученного, как описано в стадии (b) выше), растворенного в 20 мл этилацетата, превращали в хлоргидрат с помощью обработки его 0,9 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Растворитель затем удалялся перегонкой при пониженном давлении, и получающийся остаток сушился в вакууме, давая 1,09 г (количественный выход) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 0,94 (3Н, дублет, J = 5,9 Гц); 1,3-1,9 (3Н, мультиплет); 2,4-2,8 (4Н, мультиплет); 2,85 (3Н, синглет); 2,87 (3Н, синглет); 3,15-3,3 (2Н, мультиплет); 3,85-4,0 (1Н, мультиплет); 4,1-4,2 (1Н, мультиплет); 4,45-4,6 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,90 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
Спектр ИК поглощения (жидкая пленка) νмакс , см-1: 1601, 1588, 1494, 1453, 1243.
Пример 31. Хлоргидрат 2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}пиперидина
31(a) 1-трет-Бутоксикарбонил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]-этил}пиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 5(a), 1,69 г 2-(4-фенилбутил)фенола (полученного, как описано в получении 3), 1,72 г 1-трет-бутоксикарбонил-2-(2-гидроксиэтил)пиперидина, 5,9 г трифенилфосфина и 3,92 г диэтилазодикарбоксилата подвергали реакции в 75 мл метиленхлорида. Сырой маслянистый продукт, экстрагированный, как описано в примере 5(a), очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель с использованием 5:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 1,13 г (выход 34%) целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,39 (9Н, синглет); 1,3-1,75 (10Н, мультиплет); 1,8-2,0 (1Н, мультиплет); 2,1-2,3 (1Н, мультиплет); 2,6-2,7 (4Н, триплет, J = 7,3 Гц); 2,82 (1Н, триплет, J = 13,1 Гц); 3,85-4,1 (3Н, мультиплет); 4,4-4,55 (1Н, мультиплет); 6,77 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,84 (1Н, триплет, J = 6,6 Гц); 7,05-7,3 (7Н, мультиплет).
31(b) Хлоргидрат 2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}пиперидина
10 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 1,13 г 1-трет.бутоксикарбонил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}пиперидина (полученного, как описано в стадии (b) выше) в 10 мл диоксана, и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце данного периода реакционная смесь освобождалась от растворителя с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся остаток промывался гексаном и сушился в вакууме, давая 0,94 г (выход 97%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-2,3 (11Н, мультиплет); 2,4-2,7 (5Н, мультиплет); 2,75-2,9 (1Н, мультиплет); 3,15-3,3 (1Н, мультиплет); 3,45 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 4,0-4,2 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,05-7,3 (7Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (CDCl3), νмакс , см-1: 1600, 1585, 1495, 1475, 1450, 1235.
Пример 32. Хлоргидрат 1-метил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}пиперидина
32(a) 1-Метил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}пиперидин
Раствор 820 мг 1-трет. бутоксикарбонил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси] этил} пиперидина (полученного, как описано в примере 31(a)) в 4 мл тетрагидрофурана добавлялся по каплям к дисперсии 140 мг литийалюминийгидрида в 4 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом. После того, как добавление завершалось, реакционная смесь нагревалась в условиях дефлегмации в течение 2 ч, а затем охлаждалась. К смеси осторожно добавлялся декагидрат сульфата натрия для разложения любого избытка гидрида. Нерастворимые вещества затем отфильтровывались, и фильтрат концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении. Получающийся маслянистый остаток очищался с помощью хроматографии пропусканием через силикагельную колонку, с использованием 20: 1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 455 мг (выход 69%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,15-1,5 (2Н, мультиплет); 1,6-1,95 (9Н, мультиплет); 2,1-2,3 (3Н, мультиплет); 2,35 (3Н, синглет); 2,64 (4Н, триплет, J = 6,9 Гц); 2,85-3,0 (1Н, мультиплет); 3,95-4,1 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
32(b) Хлоргидрат 1-метил-2-{2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}-пиперидина
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1(c), 450 мг 1-метил-2-{ 2-[2-(4-фенилбутил)фенокси]этил}пиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше), растворенного в 5 мл этилацетата, превращали в хлоргидрат с помощью обработки его 0,4 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Реакционная смесь затем концентрировалась с помощью выпаривания при пониженном давлении и сушилась в вакууме, давая 496 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3 + D2O, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-1,5 (1Н, мультиплет); 1,55-2,45 (11Н, мультиплет); 2,45-2,9 (5Н, мультиплет); 2,76 (3Н, синглет); 2,9-3,7 (2Н, мультиплет); 3,95-4,2 (2Н, мультиплет); 6,81 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 6,9 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (CHCl3), νмакс , см-1: 1600, 1585, 1495, 1470, 1450, 1230.
Пример 33. Дихлоргидрат 1-{2-[4-(4-метоксифенил)бутил]фенокси}-3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-2-пропанола
33(a) 1-{ 2-[4-(4-метоксифенил)бутил] фенокси} -3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-2-пропанол
Раствор 185 мг 2-{ 2-[4-(4-метоксифенил)бутил] феноксиметил} оксирана (полученного, как описано в примере 26(a)) и 96 мг 1-фенилпиперазина в 4 мл тетрагидрофурана перемешивался при 60oC в течение 24 ч. В конце данного периода реакционная смесь концентрировалась с помощью выпаривания при пониженном давлении. Маслянистый остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 296 мг (выход 96%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 170 МГц), δ м.д.: 1,5-1,75 (4Н, мультиплет); 2,5-2,9 (10Н, мультиплет); 3,1-3,3 (4Н, мультиплет); 3,77 (3Н, синглет); 3,9-4,2 (3Н, мультиплет); 6,7-7,3 (13, мультиплет).
33(b) Дихлоргидрат 1-{2-[4-(4-метоксифенил)бутил]фенокси}-3-(4-пиперазин-1-ил)-2-пропанола
0,23 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 286 мг 1-{ 2-[4-(4-метоксифенил)бутил]фенокси}-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-2-пропанола (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 5 мл диоксана, и получающийся раствор концентрировался выпариванием при пониженном давлении. Получающийся маслянистый остаток растворялся в этилацетате, а затем оставлялся стоять. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 223 мг (выход 72%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 147-149oC.
Спектр ЯМР (CDCl3 + D2O, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,7 (4Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 3,1-3,8 (10Н, мультиплет); 3,74 (3Н, синглет); 3,93 (1Н, дублет дублетов, J = 7,6 и 9,5 Гц); 4,14 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 9,5 Гц); 4,6-4,8 (1Н, мультиплет); 6,75-7,4 (13Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1610, 1599, 1587, 1511, 1495, 1453, 1253, 1238.
Пример 34. Хлоргидрат (4R)-4-гидрокси-2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил] пирролидина
34(a) (4R)-4-Бензилокси-1-трет-бутоксикарбонил-2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил]пирролидин
441 мг 2-(4-фенилбутил)фенола (полученного как описано в получении 3) и 241 мг трет.бутилата калия растворялись при охлаждении льдом и перемешивании в 20 мл диметилацетамида. Затем к раствору, полученному таким образом, добавлялось 900 мг (4R)-4-бензилокси-1-трет-бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилоксиметил) пирролидина, и получающаяся смесь перемешивалась при 40oC в течение 5 ч. В конце данного периода реакционная смесь охлаждалась и распределялась между этилацетатом и водой. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия и концентрировался упариванием при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, в результате получалось 242 мг (выход 24%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,45 (9Н, синглет); 1,5-1,75 (4Н, мультиплет); 2,1-2,3 (2Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 3,4-4,6 (8Н, мультиплет); 6,7-6,95 (2Н, мультиплет); 7,05-7,4 (12Н, мультиплет).
34(b) (4R)-1-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2[2-(4-фенилбутил)-феноксиметил] пирролидин
Раствор 238 мг (4R)-4-бензилокси-1-трет. бутоксикарбонил-2-[2-(4- фенилбутил)феноксиметил] пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 10 мл этанола перемешивался при 35oC в течение 6 ч в атмосфере водорода при атмосферном давлении и в присутствии 20 мг 5% объем/объем палладия на угле. Смесь охлаждалась, затем катализатор отфильтровывался, и фильтрат концентрировался упариванием при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 1:1 по объему смеси гексана и этилацетата, давая 177 мг (выход 90%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,46 (9Н, синглет); 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 2,0-2,3 (2Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 3,4-4,6 (6Н, мультиплет); 6,75-6,95 (2Н, мультиплет); 7,05-7,35 (7Н, мультиплет).
34(c) Хлоргидрат (4R)-4-гидрокси-2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил] пирролидина
К раствору 173 мг (4R)-1-трет.бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-[2-(4-фенилбутил)феноксиметил] пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 3 мл диоксана добавлялось 3 мл 4N раствора хлористого водорода в диоксане, и полученная в результате смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого реакционная смесь концентрировалась упариванием при пониженном давлении, и остаток растворялся в метиленхлориде. К полученному в результате раствору добавлялся этилацетат, и смесь оставлялась стоять. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием, давая 109 мг (выход 74%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 135-137oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,85 (4Н, мультиплет); 1,9-2,05 (1Н, мультиплет); 2,14 (1Н, дублет дублетов, J = 6,6 и 13,2 Гц); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 3,25 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 12,5 Гц); 3,56 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 4,05 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 10,6 Гц); 4,23 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 10,6 Гц); 4,2-4,4 (1Н, мультиплет); 4,4-4,55 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,88 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,05-7,3 (7Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (KBr), νмакс , см-1: 1602, 1588, 1495, 1465, 1451, 1237.
Пример 35. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1- метилпирролидина
35(a) 2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метил- пирролидин
К раствору 20,0 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано выше в получении 20) в 50 мл диметилацетамида добавлялось при одновременном охлаждении льдом и перемешивании 9,83 г трет.бутилата калия, и полученная в результате смесь перемешивалась при той же температуре в течение 30 мин, при этом получился 2-[2-(3- метоксифенил)этил]-фенолят калия.
Тем временем к раствору 16,1 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метил- пирролидина в 80 мл диметилацетамида при одновременном охлаждении льдом и перемешивании добавлялось 9,83 г трет.бутилата калия для образования свободного аминового соединения, которое затем добавлялось, при перемешивании в условиях комнатной температуры, к раствору 2-[2-(3- метоксифенил)этил]фенолята, получение которого описано выше. Полученная в результате смесь затем перемешивалась при температуре 70oC в течение 20 ч, после чего она охлаждалась и разбавлялась 500 мл этилацетата. Разбавленный раствор промывался водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего он сушился безводным сульфатом магния. Растворитель затем удалялся при пониженном давлении, полученный в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 14,6 г (выход 49%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-2,6 (8Н, мультиплет); 2,42 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,1-3,3 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 6,7-6,5 (5Н, мультиплет).
35(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
К раствору 14,5 г 2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 100 мл этилацетата добавлялось 11 мл 4 н. раствора хлористого водорода в этилацетате при охлаждении льдом, и полученная в результате смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 13,0 г (выход 81%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 109-110oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,77 (3Н, синглет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,7-7,0 (5Н, мультиплет); 7,15-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 36. Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)- 1-метилпирролидина
36(a) 2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метил- пирролидин
К раствору 10,6 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано выше в получении 20), 8,4 г 1-метил-2-пирролидилэтанола и 17 г трифенилфосфина в 200 мл метиленхлорида добавлялось по каплям при одновременном охлаждении льдом и перемешивании 11,3 г диэтилазодикарбоксилата, и полученная в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 15 ч. После этого реакционная смесь концентрировалась упариванием при пониженном давлении, и полученный в результате остаток распределялся между этилацетатом и водой. Органический слой сушился над безводным сульфатом магния, и растворитель отгонялся при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием, в качестве элюента 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 5,70 г (выход 36%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса этого продукта был идентичен спектру соединения, приготовленного согласно описанию в примере 35(a).
36(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)- 1-метилпирролидина
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 35(a), 5,79 г 2- (2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метил-пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) превращали в хлоргидрат, получая 4,89 г (выход 36%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления и спектр ЯМР этого продукта были идентичными данным соединения, приготовленного в соответствии с описанием в примере 35(b).
Пример 37. Хлоргидрат 4-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}-пиперидина
37(a) 1-трет-бутоксикарбонил-4-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]- фенокси}пиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 36(a), 456 мг 2- [2-(3-метоксифенил)этил] фенола (приготовленного, как описано в получении 20), 600 мг 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина подвергали реакции с 575 мг диэтилазодикарбоксилата в 30 мл метиленхлорида. Реакционная смесь обрабатывалась, как указано в примере 36(a), и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 379 мг (выход 46%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,47 (9Н, синглет); 1,7-2,0 (4Н мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет), 3,35-3,55 (2Н, мультиплет) 3,6-3,75 (2Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 4,55-4,6 (1Н, мультиплет) 6,7-6,9 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
37(b) Хлоргидрат 4-{2[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}пиперидина
379 мг 1-трет. бутоксикарбонил-4-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]-фенокси} пиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялись в 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении, и полученный маслянистый остаток растворялся в 10 мл этилацетата, после чего он оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 290 мг (выход 90%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 121-122oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,05-2,2 (2Н, мультиплет); 2,25-2,4 (2Н, мультиплет), 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,2-3,4 (4Н, мультиплет); 3,76 (3Н, синглет); 4,55-4,6 (1Н, мультиплет); 6,6-6,8 (4Н, мультиплет); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 38. Хлоргидрат 4-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}-1-метилпиперидина
38(a) 4-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}-1-метилпиперидин
К дисперсии 44,5 мг литийалюминийгидрида в 5 мл тетрагидрофурана при одновременном перемешивании по каплям добавлялся раствор 482 мг 1-трет-бутоксикарбонил-4-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}пиперидина (приготовленного, как описано в примере 37) в 5 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления реакционная смесь нагревалась при температуре дефлегмации в течение 1 ч и затем охлаждалась. Затем к реакционной смеси добавлялось достаточное количество декагидрата сульфата натрия с целью разложения избытка гидрида, после чего смесь перемешивалась в течение около 30 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывались, затем фильтрат освобождался от растворителя перегонкой при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель с использованием в качестве элюента 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 220 мг (выход 37%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,85-2,15 (4Н, мультиплет); 2,3-2,5 (2Н, мультиплет); 2,33 (3Н, синглет); 2,6-2,75 (2Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 4,35-4,5 (1Н, мультиплет); 6,7-6,9 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
38(b) Хлоргидрат 4-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}-1-метилпиперидина
К раствору 220 мг 4-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}-1-метилпиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 20 мл этилацетата добавлялось по каплям 0,2 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 170 мг (выход 69%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 147-148oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,0-2,25 (2Н, мультиплет); 2,5-2,8 (2Н, мультиплет); 2,73 (3Н, синглет); 2,8-3,1 (6Н, мультиплет); 3,2-3,4 (2Н, мультиплет); 3,76 (3Н, синглет); 3,6-3,8 (1Н, мультиплет); 6,65-6,85 (4Н, мультиплет); 6,95 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,15-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 39. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
39(a) 2-(2-{ 2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 35(a), 237 г 2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил] фенола (приготовленного, как описано выше в получении 21), 1,03 г трет-бутилата калия и 1,69 г хлоргидрат 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина подвергали реакции в 50 мл диметилацетамида. Реакционная смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 35(a), и неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, давая 1,87 г (выход 62%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-2,4 (8Н, мультиплет); 2,39 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,05-3,2 (1Н, мультиплет); 3,48 (3Н, синглет); 3,95-4,15 (2Н, мультиплет); 5,15 (2Н, синглет); 6,8-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
39(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(3-гидроксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
1,80 г 2-(2-{ 2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялись в 20 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце этого времени смесь концентрировалась путем перегонки при пониженном давлении, и полученный в результате маслянистый остаток растворялся в 20 мл метиленхлорида. К раствору медленно добавлялся этилацетат до тех пор, пока раствор не начинал показывать признаки помутнения. Смесь затем оставлялась стоять при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшие кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 1,25 г (выход 71%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 68-70oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,6 (6Н, мультиплет); 2,65-3,1 (5Н, мультиплет); 2,83 (3Н, синглет); 3,15-3,45 (1Н, мультиплет); 3,6-4,1 (3Н, мультиплет); 6,57 (1Н, дублет, J = 7,3 Гц); 6,7-6,8 (2Н, мультиплет); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,00 (1Н, синглет); 7,05 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,25 (2Н, мультиплет).
Пример 40. Хлоргидрат (S)-2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этил]феноксиметил}-пирролидина
40(a) (S)-1-трет.бутоксикарбонил-2-{2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил]феноксиметил}пирролидин К раствору 1,66 г 2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано выше в получении 21) в 5 мл диметилацетамида добавлялось при охлаждении льдом 0,721 мг трет.бутилата калия, и полученная в результате смесь перемешивалась в течение 15 мин. По окончании этого времени к смеси добавлялось 2,28 г (S)-1-трет.бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилоксиметил) пирролидина, и смесь перемешивалась при 50oC в течение 2 ч. Реакционная смесь затем охлаждалась и распределялась между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушился над безводным сульфатом магния. Растворитель удалялся при пониженном давлении перегонкой, и полученный в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 1,70 г (выход 60%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,47 (9Н, синглет); 1,75-2,2 (4Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,25-3,55 (2Н, мультиплет); 3,48 (3Н, синглет); 3,75-4,3 (3Н, мультиплет); 5,15 (2Н, синглет); 6,8-7,0 (5Н, мультиплет); 7,05-7,3 (3Н, мультиплет).
40(b) (S)-2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этил]феноксиметил}пирролидин хлоргидрат
630 мг (S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-[2-]2-(3-метоксиметоксифенил)этил} феноксиметил пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) Растворялись в 10 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении указанного срока смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении, и полученный в результате маслянистый остаток растворялся в небольшом количестве изопропилового спирта; раствор затем оставлялся стоять при охлаждении льдом. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 318 мг (выход 66%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 127-129oC.
(α)2D5 : +10,5o (С = 1,0, метанол).
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), м.д.: 1,8-2,0 (1Н, мультиплет); 2,05-2,2 (2Н, мультиплет); 2,2-2,35 (1Н, мультиплет); 2,7-3,1 (4Н, мультиплет); 3,2-3,35 (1Н, мультиплет); 3,4-3,55 (1Н, мультиплет); 4,05-4,25 (3Н, мультиплет); 6,61 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,66 (1Н, дублет дублетов, J = 1,3 и 7,9 Гц); 6,84 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,0-7,25 (4Н, мультиплет).
Пример 41. Хлоргидрат 2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпирролидина
41(a) 2-{ 2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил] феноксиметил}-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38, 1,00 г 1-трет-бутоксикарбонил-2-{ 2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил] -феноксиметил}пирролидина (приготовленного по способу, описанному в примере 40(a)) подвергали реакции с дисперсией 88,1 мг литийалюминийгидрида в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38, и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, в качестве элюента использовалась 10:1 по объему смесь метиленхлорида и метанола, давая 668 мг (выход 83%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,7-2,0 (3Н, мультиплет); 2,0-2,2 (1Н, мультиплет); 2,3-2,45 (1Н, мультиплет); 2,53 (3Н, синглет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 3,1-3,2 (1Н, мультиплет); 3,48 (3Н, синглет); 3,85 (1Н, дублет дублетов, J = 6,6 и 9,2 Гц); 4,08 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 9,2 Гц); 5,15 (2Н, синглет); 6,8-6,9 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
41(b) Хлоргидрат 2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпирролидина
660 мг 2-{2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялись в 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце данного периода растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся твердый остаток перекристаллизовывался из изопропилового спирта, давая 529 мг (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 232-233oC (с разложением).
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ м.д.: 1,8-2,2 (3Н, мультиплет); 2,2-2,4 (1Н, мультиплет); 2,7-2,95 (4Н, мультиплет); 2,97 (3Н, синглет); 3,05-3,25 (1Н, мультиплет); 3,5-3,7 (1Н, мультиплет); 3,8-3,95 (1Н, мультиплет); 4,28 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 10,6 Гц); 4,40 (1Н, дублет дублетов, J = 7,9 и 10,6 Гц); 6,55-6,7 (3Н, мультиплет); 6,75-7,1 (3Н, мультиплет); 7,15-7,3 (2Н, мультиплет).
Пример 42. Хлоргидрат (R)-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил} морфолина
42(a) (R)-4-трет-бутоксикарбонил-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] -феноксиметил}морфолин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 40(a), 1,14 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 20), 0,560 г трет. бутилата калия и 1,86 г (R)-4-трет.бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилоксиметил)-морфолина подвергали реакции в 20 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в пример 40(a), и сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии пропусканием через силикагельную колонку, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 1,68 г (выход 79%) целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,44 (9Н, синглет); 2,8-3,1 (6Н, мультиплет); 3,5-3,7 (1Н, мультиплет); 3,7-4,2 (6Н, мультиплет); 3,77 (3Н, синглет); 6,7-6,5 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
42(b) Хлоргидрат (R)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}морфолина
10 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялись к раствору 1,68 г (R)-4-трет.бутоксикарбонил-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил} морфолина (полученного, как описано в стадии (a)выше) в 10 мл диоксана, и получающаяся смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце данного периода растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся остаток растворялся в небольшом количестве метиленхлорида. К смеси добавлялся этилацетат, и смесь затем оставлялась стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались с помощью фильтрования и сушились в вакууме, давая 1,24 г (выход 86%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 112-113oC.
(α)2D5 -7,4o (с=1,0, вода).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,75-2,95 (4Н, мультиплет); 3,0-3,2 (2Н, мультиплет); 3,35 (1Н, дублет, J = 13,2 Гц); 3,46 (1Н, дублет, J = 11,2 Гц); 3,75 (3Н, синглет); 3,95-4,2 (4Н, мультиплет); 4,3-4,4 (1Н, мультиплет); 6,65-6,95 (5Н, мультиплет); 7,05-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 43. Хлоргидрат (R)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-4-метилморфолина
43(a) (R)-2-{2-[2-(3-Метоксифенил)этил]феноксиметил}-4-метилморфолин
152 мг карбоната калия добавлялось к раствору 404 мг хлоргидрата (R)-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}морфолина (полученного, как описано в примере 42) в 10 мл диметилацетамида, и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце данного периода добавлялось 157 мг метилиодида, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционная смесь затем разбавлялась этилацетатом. Разбавленный раствор промывался водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего он сушился над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся маслянистый остаток очищался с помощью хроматографии пропусканием через силикагельную колонку, с использованием 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 310 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,0-2,25 (2Н, мультиплет); 2,32 (3Н, синглет); 2,65-2,75 (1Н, мультиплет); 2,8-3,05 (5Н, мультиплет); 3,7-3,85 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (4Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
43(b) Хлоргидрат (R)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-4-метилморфолина
0,25 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 310 мг (R)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-4-метилморфолина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в небольшом количестве этилацетата, и получающаяся смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 323 мг (выход 94%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 184-185oC.
(α)2D5 : -5,5o (с=1,0, этанол).
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,75 (3Н, синглет); 2,75-3,05 (6Н, мультиплет); 3,38 (2Н, триплет, J = 13,2 Гц); 3,78 (3Н, синглет); 4,0-4,2 (3Н, мультиплет); 4,3-4,45 (1Н, мультиплет); 4,5-4,6 (1Н, мультиплет); 6,7-6,9 (4Н, мультиплет); 6,94 (1Н, триплет), J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 44. Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] фенокси} этил)-1-метилпирролидина
44(a) 2-(2-{ 2-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 35(a), 1,30 г 2-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] фенола (полученного, как описано в получении 27), 1,69 г трет.бутилата калия и 1,39 г 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина подвергали взаимодействию в 30 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 35(a), и сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии пропусканием через силикагельную колонку, с использованием 10: 1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 1,50 г (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-2,5 (8Н, мультиплет); 2,41 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,15-3,25 (1Н, мультиплет); 3,83 (3Н, синглет); 3,86 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 6,6-6,9 (5Н, мультиплет); 7,05-7,25 (2Н, мультиплет).
44(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]фенокси}-этил)-1-метилпирролидина
2 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 1,50 г 2-(2-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-фенокси}этил)-1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 20 мл метиленхлорида, и смесь концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся остаток растворялся в этилацетате, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались с помощью фильтрования и сушились в вакууме, давая 1,10 г (выход 67%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 147-148oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,95-2,15 (2Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,6 (2Н, мультиплет); 2,76 и 2,78 (вместе 3Н, каждый синглет); 2,75-3,0 (5Н, мультиплет); 3,15-3,55 (1Н, мультиплет); 3,80 (3Н, синглет); 3,86 (3Н, синглет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,6-7,0 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (2Н, мультиплет).
Пример 45. Хлоргидрат 2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}морфолина
45(a) 4-трет.Бутоксикарбонил-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил} морфолина и 0,490 г трет.бутилата калия подвергали реакции в 20 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40, и сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 1,87 г (выход 95,4%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,45 (9Н, синглет); 2,8-3,1 (6Н, мультиплет); 3,55-3,7 (1Н, мультиплет); 3,7-4,2 (6Н, мультиплет); 3,77 (3Н, синглет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
45(b) Хлоргидрат 2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}морфолина
2 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 0,99 г 4-трет-бутоксикарбонил-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}морфолина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 2 мл диоксана, и смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего она концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся остаток растворялся в этилацетате, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые осаждались, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,42 г (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 110-112oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,0-3,2 (2Н, мультиплет); 3,36 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 3,48 (1Н, дублет, J = 13,2 Гц); 3,76 (3Н, синглет); 4,0-4,2 (4Н, мультиплет); 4,25-4,4 (1Н, мультиплет); 6,7-7,0 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 46. Хлоргидрат 2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-4-метилморфолина
46(a) 2-{2-[2-(3-Метоксифенил)этил]феноксиметил}-4-метилморфолин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38, 870 мг 4-трет.бутоксикарбонил-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}морфолина (полученного, как описано в примере 45(a)) подвергали реакции с дисперсией 113 мг литийалюминийгидрида в 15 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38, и сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием 10: 1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 620 мг (выход 94%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,0-2,3 (2Н, мультиплет); 2,33 (3Н, синглет); 2,65-2,75 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (5Н, мультиплет); 3,7-3,85 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (4Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
46(b) Хлоргидрат 2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] феноксиметил}-4-метилморфолина
0,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 620 мг 2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] феноксиметил} 1-метилформолина (получено, как описано в стадии (a) выше) в подходящем количестве этилацетата, и получающаяся смесь концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающееся твердое вещество перекристаллизовывалось из этилацетата, давая 476 мг (выход 69%) вызванного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 174-176oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,77 (3Н, синглет); 2,7-3,1 (6Н, мультиплет); 3,40 (2Н, триплет, J = 11,9 Гц); 3,79 (3Н, синглет); 4,0-4,2 (3Н, мультиплет); 4,3-4,5 (1Н, мультиплет); 4,5-4,65 (1Н, мультиплет); 6,7-6,9 (4Н, мультиплет); 6,95 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 47. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси} этил)пиперидина
47(a) 1-трет. -Бутоксикарбонил-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси} этил)пиперидин
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 36(a), 1,00 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенола (полученного, как описано в получении 20), 1,51 г 1-трет-бутоксикарбонил-2-(2-гидроксиэтил)пиперидина, 1,72 г трифенилфосфина и 1,14 г диэтилазодикарбоксилата подвергали реакции в 20 мл метиленхлорида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 36(a), и сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 0,630 мг (выход 32%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,46 (9Н, синглет); 1,4-2,0 (7Н, мультиплет); 2,15-2,35 (1Н, мультиплет); 2,65-3,0 (5Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,2 (3Н, мультиплет); 4,35-4,45 (1Н, мультиплет); 6,7-6,9 (5Н, мультиплет); 7,05-7,3 (3Н, мультиплет).
47(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}-этил)-пиперидина
1 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялся к раствору 0,63 г 1-трет. бутоксикарбонил-2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси} этил)пиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 1 мл диоксана, и получающийся раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 2,5 ч. В конце данного периода раствор концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся остаток распределялся между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный слой сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся остаток растворялся в этаноле, и раствор адсорбировался на колонке, заполненной СМ Сефадексом С-25 (H+ типа) (Сефадекс - торговая марка). Колонка промывалась этанолом и элюировалась 0,1 н. раствором хлористого водорода в этаноле. Элюат концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении и сушился в вакууме, давая 0,22 г (выход 40%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,8-2,1 (6Н, мультиплет); 2,1-2,3 (1Н, мультиплет); 2,5-2,7 (1Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 3,15-3,35 (1Н, мультиплет); 3,4-3,55 (1Н, дублет, J = 13,2 Гц); 3,77 (3Н, синглет); 4,0-4,25 (2Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,05-7,3 (3Н, мультиплет).
ИК спектр положения (жидкая пленка), νмакс , см-1: 1601, 1585, 1495, 1455, 1436, 1241.
Пример 48. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпиперидина
48(a) 2-(2-{2-[2-(3-Метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38, 1,70 г 1-трет. бутоксикарбонил-2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси} этил)пиперидина полученного, как описано в примере 47(a)) подвергали реакции с дисперсией 0,294 г литийалюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38, и сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 0,730 г (выход 53%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-2,0 (7Н, мультиплет); 2,05-2,35 (3Н, мультиплет); 2,34 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (5Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 4,04 (2Н, триплет, J = 7,3 Гц); 6,7-6,9 (5Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
48(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпиперидина
1 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялся к раствору 0,730 г 2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси} этил)-1-метилпиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в подходящем количестве этилацетата, и получающаяся смесь концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся маслянистый остаток растворялся в 15 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,561 г (выход 69%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 115-117oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-2,2 (5Н, мультиплет); 2,2-2,45 (2Н, мультиплет); 2,45-2,7 (2Н, мультиплет); 2,75 (3Н, синглет); 2,8-3,2 (5Н, мультиплет); 3,4-3,55 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,95-4,2 (2Н, мультиплет); 6,65-6,8 (3Н, мультиплет); 6,84 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 49. Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}пиперидина
49(a) 1-трет-Бутоксикарбонил-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]-феноксиметил} пиперидин
Следуя процедуре, аналогичной в примере 40, 0,790 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 20), 0,388 г трет-бутилата калия и 1,28 г 1-трет.бутоксикарбонил-3-(п-толуолсульфонилоксиметил)пиперидина подвергали реакции в 15 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40, и сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 1,09 г (выход 74%) названного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,1-1,3 (3Н, мультиплет); 1,43 (9Н, мультиплет); 1,85-2,15 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (6Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,85 (2Н, дублет, J = 5,9 Гц); 3,9-4,25 (2Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
49(b) Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-пиперидина
240 мг 1-трет.бутоксикарбонил-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил} пиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в 4 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего он концентрировался выпариванием при пониженном давлении. Получающийся остаток растворялся в этилацетате, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием, давая 183 мг (выход 76%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 155-157oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,4-2,2 (4Н, мультиплет); 2,45-2,6 (1Н, мультиплет); 2,7-3,0 (6Н, мультиплет); 3,4-3,6 (2Н, мультиплет); 3,76 (3Н, синглет); 3,86 (2Н, дублет, J = 4,6 Гц); 6,65-6,85 (4Н, мультиплет); 6,89 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 50. Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метил
50(a) 3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38, 850 мг 1-трет-бутоксикарбонил-3-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] феноксиметил} -пиперидина (приготовленного, как описано в примере 49), подвергали реакции с 113 мг литийалюминийгидрида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38, и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, давая 520 мг (выход 76%) целевого соединения в виде твердого вещества.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ/ м.д.: 1,1-1,3 (1Н, мультиплет); 1,6-2,3 (6Н, мультиплет); 2,31 (3Н, синглет); 2,75-3,0 (5Н, мультиплет); 3,0-3,1 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,8-3,95 (2Н, мультиплет); 6,7-6,9 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
50 (b) Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпиперидино
К раствору 520 мг 3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпиперидино (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в подходящем количестве этилацетата добавлялось 0,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода, и полученная в результате смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении для получения хлоргидрата в виде твердого вещества. Это твердое вещество растворялось в небольшом количестве метиленхлорида и затем к полученному в результате раствору добавлялся этилацетат, раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием, давая 443 мг (выход 77%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 191-193oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,44-2,1 (3Н, мультиплет); 2,2-3,0 (8Н, мультиплет); 2,75 (3Н, синглет); 3,4-3,6 (2Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,85-4,0 (2Н, мультиплет); 6,7-6,9 (4Н, мультиплет); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 51. Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}пиперидина
51(a) 1-трет. Бутоксикарбонил-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси} пиперидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 36(a), 1,50 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенола (полученного, как описано в получении 20), 2,64 г 1-трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипиперидина, 3,44 г трифенилфосфина и 2,29 г диэтилазодикарбоксилата подвергались взаимодействию. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 36(a), и сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 7:1 по объему смеси гексина и этилацетата в качестве элюента, давая 1,68 г (выход 62%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,37 (9Н, синглет); 1,4-2,2 (4Н, мультиплет); 2,75-2,95 (4Н, мультиплет); 3,0-3,8 (4Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 4,2-4,4 (1Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,05-7,25 (3Н, мультиплет).
51(a) Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}пиперидина
800 мг 1-трет.бутоксикарбонил-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]-фенокси}пиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в 8 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного периода раствор концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении, получающийся в результате остаток растворялся в диэтилацетате, и получающийся раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались с помощью фильтрования, давая 300 мг (выход 44%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 130-132oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,8 (1Н, мультиплет); 1,9-2,3 (3Н, мультиплет); 2,8-3,1 (6Н, мультиплет); 3,25-3,4 (1Н, мультиплет); 3,55 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 12,6 Гц); 3,77 (3Н, синглет); 4,7-4,85 (1Н, мультиплет); 6,7-6,8 (3Н, мультиплет); 6,85-7,0 (2Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 52. Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}-1-метилпиперидина
52(a) 3-{2-[2-(3-Метоксифенил)этил]фенокси}-1-метилпиперидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 38, 880 мг 1-трет.бутоксикарбонил-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}пиперидина (полученного, как описано в примере 51(a)), подвергались реакции с 162 мг литийалюминийгидрида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38, и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 360 мг (выход 51%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц), δ м.д.: 1,1-2,4 (6Н, мультиплет); 2,28 (3Н, синглет); 2,5-3,3 (6Н, мультиплет); 3,77 (3Н, синглет); 4,1-4,7 (1Н, мультиплет); 6,6-7,4 (8Н, мультиплет).
52(b) Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}-1-метилпиперидина
0,4 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 360 мг 3-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси} -1-метилпиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в подходящем количестве этилацетата, и получающийся раствор концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся маслянистый остаток растворялся в этилацетате, после чего он оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием, давая 383 мг (выход 95%) названного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 158-160oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,4-1,65 (1Н, мультиплет); 1,9-2,1 (1Н, мультиплет); 2,2-2,6 (3Н, мультиплет); 2,6-2,8 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 2,82 (3Н, синглет); 3,4-3,7 (2Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 4,9-5,3 (1Н, мультиплет); 6,7-6,8 (3Н, мультиплет); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,0-7,3 (4Н, мультиплет).
Пример 53. Хлоргидрат 4(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси} этил)пиперидина
53(a) 1-трет. Бутоксикарбонил-4-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] -окси} этил)пиперидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 40(a), 1,20 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 20), 2,00 г 1-трет. бутоксикарбонил-4-[2-(п-толуолсульфонилокси)этил] пиперидина и 0,590 г трет.бутилата калия подвергались реакции в 20 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 2,00 г (выход 86%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,1-1,3 (2Н, мультиплет); 1,45 (9Н, синглет); 1,6-1,85 (5Н, мультиплет); 2,68 (2Н, триплет, J = 12,5 Гц); 2,3-3,0 (4Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 4,0-4,2 (2Н, мультиплет); 4,18 (2Н, триплет, J = 5,9 Гц); 6,7-6,9 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
53(b) Хлоргидрат 4-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-пиперидина
2,00 г 1-трет.бутоксикарбонил-4-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)-этил]фенокси} этил)пиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в 10 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 4 ч. В конце данного периода растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся твердый остаток растворялся в небольшом количестве метиленхлорида, после чего к раствору добавлялся этилацетат. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием, давая 1,59 г (выход 93%) названного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 119-121oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,05 (7Н, мультиплет); 2,7-2,95 (6Н, мультиплет); 3,47 (2Н, дублет, J = 12,5 Гц); 3,79 (3Н, синглет); 4,00 (2Н, триплет, J = 5,9 Гц); 6,7-7,0 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 54. Хлоргидрат 4-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпиперидина
В соответствии с процедурой, сходной с процедурой, описанной в примере 38, 2,15 г 1-трет.бутоксикарбонил-4-(2-{2-[2-3-(метоксифенил)этил]фенокси} этилпиперидина (полученного, как описано в примере 53(a)) подвергали реакции с 0,371 г литийалюминийгидрида, диспергированного в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38, и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 1,56 г (выход 90%) 4-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпиперидина в виде масла.
Все это масло растворялось в подходящем количестве этилацетата, и к получающемуся раствору добавлялось 1,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор затем концентрировался выпариванием при пониженном давлении. Получающийся маслянистый остаток растворялся в 25 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием, давая 1,06 г (выход 61%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 97-99oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,75-2,2 (7Н, мультиплет); 2,56 (2Н, триплет, J = 11,2 Гц); 2,70 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,47 (2Н, дублет, J = 11,2 Гц); 3,79 (3Н, синглет); 4,02 (2Н, триплет, J = 5,9 Гц); 6,7-7,0 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 55. Хлоргидрат 4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этил]фенокси}этил)-пиперидина
55(a) 1-трет.бутоксикарбонил-4-(2-{2-[2-(3-метоксиметоксифенил)-этил]фенокси}этилпиперидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 40(a), 1,58 г 2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил] фенола, 2,34 г 1-трет.бутоксикарбонил-4-[2-(п-толуолсульфонилокси)этил] пиперидина и 0,686 г трет-бутилата калия подвергались реакции в 10 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 1,96 г (выход 68%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,1-1,3 (2Н, мультиплет); 1,45 (9Н, синглет); 1,65-1,85 (5Н, мультиплет); 2,68 (2Н, триплет, J = 12,5 Гц); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,48 (3Н, синглет); 4,0-4,2 (2Н, мультиплет); 4,02 (2Н, триплет, J = 5,9 Гц); 5,15 (2Н, синглет); 6,8-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
55(b) Хлоргидрат 4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этил]фенокси}-этил)-пиперидина
8 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 890 мг 1-трет. бутоксикарбонил-4-(2-{ 2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил]фенокси} этил)пиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 8 мл диоксана, и получающаяся смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием, промывались этилацетатом и сушились в вакууме, давая 651 мг (выход 95%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 156-158oC.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-1,5 (2Н, мультиплет); 1,65-1,95 (5Н, мультиплет); 2,65-2,9 (6Н, мультиплет); 3,24 (2Н, дублет, J = 12,5 Гц); 4,02 (2Н, триплет, J = 5,9 Гц); 6,55-6,7 (3Н, мультиплет); 6,84 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 6,95 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 7,06 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,2 (2Н, мультиплет).
Пример 56. Хлоргидрат 4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпиперидина
56(a) 4-(2-{ 2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпиперидин
В соответствии с процедурой, сходной с процедурой, описанной в примере 38, 1,40 г 1-трет-бутоксикарбонил-2-(2-{2-[2-(3-метоксиметоксифенил)этил]фенокси}этил)пиперидина (полученного, как описано в примере 55(a)) подвергались реакции с 240 мг литийалюминийгидрида, диспергированного в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38, и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 710 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-1,9 (7Н, мультиплет); 1,95-2,1 (2Н, мультиплет); 2,32 (3Н, синглет); 2,75-3,0 (6Н, мультиплет); 3,48 (3Н, синглет); 4,02 (2Н, триплет, J = 6,3 Гц); 5,16 (2Н, синглет); 6,8-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
56(b) Хлоргидрат 4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этил]фенокси}-этил)-1-метилпиперидина
2,3 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 710 мг 4-(2-{2-[2-(3-метоксиметоксифенил)-этил]фенокси}-этил)-1-метилпиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 2,3 мл диоксана, и получающаяся смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего смесь концентрировалась выпариванием при пониженном давлении. Получающийся остаток растворялся в небольшом количестве метиленхлорида, и к полученному таким образом раствору добавлялся этилацетат, и раствор затем оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 294 мг (выход 42%) целевого соединения в виде кристаллического порошка, плавящегося при 130-132oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,2 (7Н, мультиплет); 2,6-2,9 (6Н, мультиплет); 2,74 (3Н, синглет); 3,45 (2Н, дублет, J = 11,9 Гц); 3,96 (2Н, триплет, J = 5,0 Гц); 6,62 (1Н, дублет, J = 7,3 Гц); 6,7-6,85 (2Н, мультиплет); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3Гц); 6,95-7,0 (1Н, мультиплет); 7,08 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,25 (2Н, мультиплет); 8,05 (1Н, широкий синглет).
Пример 57. Хлоргидрат (S)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-пирролидина
57(a) (S)-1-трет. Бутоксикарбонил-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)-этил]феноксиметил}пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 40(a), 2,00 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенола (полученного, как описано в получении 20), 3,74 г (S)-1-трет.бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилоксиметил)пирролидина и 0,983 г трет.бутилата калия подвергались реакции в 20 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 1,65 г (выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц): δ м.д.: 1,47 (9Н, синглет); 1,8-2,2 (4Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,3-3,5 (2Н, мультиплет); 3,7-4,3 (3Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 6,7-7,0 (5Н, мультиплет); 7,05-7,3 (3Н, мультиплет).
57(b) (S)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}пирролидин
5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 1,65 г (S)-1-трет.бутоксикарбонил-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил} пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 5 мл диоксана, и получающаяся смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 2,5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь концентрировалась выпариванием при пониженном давлении, и получающийся маслянистый остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 910 мг (выход 73%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,7-2,05 (4Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,05-3,25 (2Н, мультиплет); 3,65-3,8 (1Н, мультиплет); 3,76 (3Н, синглет); 3,95-4,1 (2Н, мультиплет); 6,7-6,8 (3Н, мультиплет); 6,85-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
57(c) Хлоргидрат (S)-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}пирролидина
0,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 410 мг (S)-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] феноксиметил} пирролидина (полученного, как описано в стадии (b) выше) в подходящем количестве этилацетата, и получающаяся смесь освобождалась от растворителя с помощью перегонки при пониженном давлении. Получалось 458 мг (количественный выход) целевого соединения в виде бесцветного масла.
(α)2D5 : +6o (с=1,0, этанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,8-2,2 (4Н, мультиплет); 2,8-3,1 (4Н, мультиплет); 3,29 (2Н, триплет, J = 6,6 Гц); 3,75 (3Н, синглет); 3,9-4,0 (1Н, мультиплет); 4,11 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 9,9 Гц); 4,22 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 9,9 Гц); 6,65-6,75 (3Н, мультиплет); 6,86-6,96 (2Н, мультиплет); 7,05-7,2 (3Н, мультиплет).
Пример 58. Хлоргидрат (S)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпирролидина
58(a) (S)-2-{2-[2-(3-Метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпирролидин
130 мг карбоната калия добавлялось к раствору 500 мг (S)-2-2-[(3-метоксифенил)этил] феноксиметил пирролидина (полученного как описано в примере 57(b)) в 5 мл диметилацетамида, и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавлялось 288 мг метилиодида. Реакционная смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего она разбавлялась этилацетатом. Разбавленный раствор затем промывался водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и сушился над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 320 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,0 (3Н, мультиплет); 2,0-2,2 (1Н, мультиплет); 2,34 (1Н, квартет, J = 8,6 Гц); 2,52 (3Н, синглет); 2,65-2,8 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,05-3,2 (1Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,85 (1Н, дублет дублетов, J = 6,6 и 9,2 Гц); 4,07 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 9,2 Гц); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 6,1-7,3 (3Н, мультиплет).
58(b) Хлоргидрат (S)-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпирролидина
0,37 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору (S)-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] феноксиметил} -1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 10 мл этилацетата, и получающаяся смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием, давая 101 мг (выход 28%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 124-126oC.
(α)2D5 : +3,8o (с=1,0, этанол).
Спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ , м.д.: 1,75-2,2 (3Н, мультиплет); 2,2-2,4 (1Н, мультиплет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); 2,95 (3Н, синглет); 3,0-3,2 (1Н, мультиплет); 3,5-3,7 (1Н, мультиплет); 3,72 (3Н, синглет); 3,75-3,95 (1Н, мультиплет); 4,2-4,45 (2Н, мультиплет); 6,7-6,85 (3Н, мультиплет); 6,91 (1Н, триплет, J = 6,3 Гц); 7,00 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 7,15-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 59. Хлоргидрат 1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}-пирролидина
59(a) 1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}пирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 35(a), 900 мг 2-(2-фенилэтил)фенола (приготовленного, как описано в получении 19), 1,02 г трет. бутилата калия и 836 мг хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина подвергали реакции в 10 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 35(a), и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 10: 1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 480 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-2,15 (5Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-3,0 (1Н, мультиплет); 2,4 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,1-3,25 (1Н, мультиплет); 3,9-4,2 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
59(b) 1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}пирролидин хлоргидрат
Раствор 480 мг 1-метил-2-{ 2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в подходящем количестве этилацетата обрабатывался 0,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученная в результате смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток растворялся в 10 мл этилацетата, и раствор, полученный таким образом, оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием, давая 130 мг (выход 24%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 154-156oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,6 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 2,75 (3Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,05 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,85 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
Пример 60. Хлоргидрат 1-метил-4-(2-{2-[2-(3-метилфенил)этил]фенокси}этил)пирролидина
20(a) 1-метил-2(2-{2-[2-(3-метилфенил)этил]фенокси}этил)пирролидин
Следуя процедуре, сходной с таковой, описанной в примере 35(a), 1,00 г 2-[2-(3-метилфенил)этил] фенол (приготовленный, как описано в получении 25), 1,05 г трет.бутилата калия и 0,870 г 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидин хлоргидрат подвергали реакции в 10 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 35(a), и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель с использованием в качестве элюента 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 150 мг (выход 11%) целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,0 (4Н, мультиплет); 2,0-2,15 (1Н, мультиплет); 2,2-2,55 (3Н, мультиплет); 2,33 (3Н, синглет); 2,42 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,15-3,25 (1Н, мультиплет); 3,95-4,2 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,0-7,1 (3Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
60(b) Хлоргидрат 1-метил-2-(2-{ 2-[2-(3-метилфенил)этил] фенокси} -этил)пирролидина
К раствору 150 мг 1-метил-2-(2-{ 2-[2-(3-метилфенил)этил] -фенокси} этил)-пирролидина (приготовленного, как описано, выше в стадии (a)) в подходящем количестве этилацетата добавлялось 0,2 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане с целью превращения его в хлоргидрат, который перекристаллизовывался из этилацетата, давая 87 мг (выход 52%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 128-130oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,33 (3Н, синглет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 2,75 (3Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,2-4,3 (1Н, мультиплет); 6,8-7,1 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 61. Хлоргидрат 2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}пиперидино
61(a) 1-трет-бутоксикарбонил-2-{ 2-[2-(2-фенилэтил)фенокси] -этил}пиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 40(a), 0,930 г 2-(2-фенилэтил)фенола (приготовленного, как описано в получении 19), 0,527 г трет. бутилата калия в 1,66 г 1-трет.бутокси-карбонил-2-[2-(п-толуолсульфонилокси)этил] пиперидина подвергали реакции в 20 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40(a), и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 1,34 г (выход 75% целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-1,8 (6Н, мультиплет); 1,38 (9Н, синглет); 1,8-2,0 (1Н, мультиплет); 2,15-2,35 (1Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 4,4-4,6 (1Н, мультиплет); 6,75-6,9 (2Н, мультиплет); 7,05-7,35 (7Н, мультиплет).
61(b) Хлоргидрат 2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}пиперидина
К раствору 440 мг 1-трет-бутоксикарбонил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси] этил}пиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 5 мл диоксана добавлялось 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученная смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого растворитель удалялся перегонкой при пониженном давлении, и полученный в результате твердый остаток растворялся в небольшом количестве метиленхлорида, затем к полученному таким образом раствору добавлялось 20 мл этилацетата, после чего он оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием, давая 214 мг (выход 53%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 95-97oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-1,5 (1Н, мультиплет); 1,7-2,1 (5Н, мультиплет); 2,15-2,3 (1Н, мультиплет); 2,5-2,7 (1Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 3,2-3,35 (1Н, мультиплет); 3,45 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 4,0-4,2 (2Н, мультиплет); 6,8-6,9 (2Н, мультиплет); 7,05-7,35 (7Н, мультиплет).
Пример 62. Хлоргидрат 1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}пиперидина
62(a) 1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}пиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38, 1,34 г 1-трет. бутоксикарбонил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]-этил}пиперидина (приготовленного, как описано в примере 61(a)) подвергали реакции с 0,269 г литийалюминий гидрида, диспергированного в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась согласно описанию в примере 38, и неочищенный продукт, полученный при этом, очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, что давало 1,12 г (выход 96%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-2,4 (10Н, мультиплет); 2,35 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (5Н, мультиплет); 4,0-4,1 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
62(b) 1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}пиперидин хлоргидрат
К раствору 670 мг 1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси]-этил}пиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в подходящем количестве этилацетата добавлялось 0,6 мл 4 н. раствора хлористого водорода, и полученная в результате смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате твердый остаток перекристаллизовывался из этилацетата, давая 350 мг (выход 47%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 128-130oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-2,4 (7Н, мультиплет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,74 (3Н, синглет); 2,8-3,2 (5Н, мультиплет); 3,2-3,6 (1Н, мультиплет); 3,95-4,2 (2Н, мультиплет); 6,84 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
Пример 63. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(2-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метил-метилпирролидина
63(a) 2-(2-{2-[2-(2-метоксифенил)этил]фенокси}-этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 35(a), 1,00 г 2-[2-(2-метоксифенил)этил] фенола (приготовленного, как описано в получении 23), 1,47 г трет. бутилата калия и 1,61 г 2-(2-хлорэтил)1-1-метилпирролидин хлоргидрата подвергали реакции в 10 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 35(a), и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель с использованием в качестве элюента 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 300 мг (выход 20%) целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,95 (4Н, мультиплет); 2,2-2,55 (3Н, мультиплет); 2,38 (3Н, синглет); 2,89 (4Н, синглет); 3,1-3,2 (1Н, мультиплет); 3,82 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 6,8-6,9 (4Н, мультиплет); 7,1-7,25 (4Н, мультиплет).
63(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(2-метоксифенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,3 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 300 мл 2-(2-{2-[2-(2-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в подходящем количестве этилацетата, и получающаяся смесь концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся твердый остаток перекристаллизовывался из этилацетата, давая 186 мг (выход 86%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 143-145oC.
ЯМР спектр (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,7-2,65 (6Н, мультиплет); 2,65-2,95 (5Н, мультиплет); 2,74 (3Н, синглет); 3,25-3,4 (1Н, мультиплет); 3,75-3,9 (1Н, мультиплет); 3,80 (3Н, синглет); 3,9-4,05 (1Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,8-7,0 (4Н, мультиплет); 7,05-7,3 (4Н, мультиплет).
Пример 64. Хлоргидрат 1-метил-2-(2-{ 2-[2-(2-метилфенил)этил]фенокси} этил)-пирролидина
64(a) 1-Метил-2(2-{2-[2-(2-метилфенил)этил]фенокси}этил)пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 35(a), 1,00 г 2-[2-(2-метилфенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 24), 1,59 г трет-бутилата калия и 1,73 г 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина хлоргидрата подвергались реакции в 10 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 35(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 350 мг (выход 23%) целевого соединения в виде твердого вещества.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,9 (4Н, мультиплет); 1,95-2,5 (4Н, мультиплет); 2,34 (3Н, синглет); 2,37 (3Н, синглет); 2,86 (4Н, синглет); 3,1-3,2 (1Н, мультиплет); 3,9-4,2 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,25 (6Н, мультиплет).
64(b) Хлоргидрат 1-метил-2-(2-{ 2-[2-(2-метилфенил)этил]фенокси}пирролидина
0,3 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 350 мг 1-метил-2-(2-{2-[2-(2-метилфенил)этил]фенокси}этил)пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в подходящем количестве этилацетата, и получающаяся смесь концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся маслянистый остаток растворялся в 7 мл этилацетата, после чего раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием, давая 212 мг (выход 54%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 163-165oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,85-2,6 (6Н, мультиплет); 2,29 (3Н, синглет); 2,6-2,95 (5Н, мультиплет); 2,73 (3Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,2-4,3 (1Н, мультиплет); 6,86 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,3 (6Н, мультиплет).
Пример 65. Хлоргидрат (4R)-4-гидрокси-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил] пирролидина
65(a) (4R)-4-Бензилокси-1-трет-бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидин
В соответствии с процедурой, сходной с процедурой, описанной в примере 40(a), 200 мг 2-(2-фенилэтил)фенола (полученного, как описано в получении 19), 124 мг трет-бутилата калия и 500 мг (2R)-4-бензилокси-1-трет.бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилметил)пирролидина подвергались реакции в 10 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 400 мг (выход 81%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,45 (9Н, синглет); 2,15-2,35 (2Н, мультиплет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); 3,4-4,6 (8Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,05-7,4 (12Н, мультиплет).
65(b) (4R)-1-трет. Бутоксикарбонил-4-гидрокси-2[2-(2-фенилэтил)-феноксиметил]пирролидин
Раствор 390 мг (4R)-4-бензилокси-1-трет.бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил] пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 25 мл этанола перемешивался при 60oC в течение 5 ч в атмосфере водорода при атмосферном давлении и в присутствии 100 мг 5% вес/вес палладия на угле. В конце данного периода катализатор удалялся фильтрованием, и фильтрат концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 1: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 310 мг (выход 97%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,46 (9Н, синглет); 2,0-2,4 (2Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,4-3,7 (2Н, мультиплет); 4,0-4,6 (4Н, мультиплет); 6,8-7,0 (2Н, мультиплет); 7,05-7,35 (7Н, мультиплет).
65(c) Хлоргидрат (4R)-4-гидрокси-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил] -пирролидина
3 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 200 мг (4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил] пирролидина (полученного, как описано в стадии (b) выше) в 3 мл диоксана, и получающийся раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного периода раствор концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении, получающийся остаток растворялся в небольшом количестве метиленхлорида и к раствору добавлялся этилацетат. Получающаяся смесь затем оставлялась стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые осаждались, собирались фильтрованием, давая 133 мг (выход 79%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 143-145oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,8-2,0 (1Н, мультиплет); 2,13 (1Н, дублет дублетов, J = 7,3 и 13,9 Гц); 2,85-3,0 (4Н, мультиплет); 3,21 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 11,9 Гц); 3,51 (1Н, дублет, J = 11,9 Гц); 4,01 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 10,6 Гц); 4,10 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 10,6 Гц); 4,2-4,35 (1Н, мультиплет); 4,4-4,5 (1Н, мультиплет); 6,75-6,95 (2Н, мультиплет); 7,0-7,3 (7Н, мультиплет).
Пример 66. Хлоргидрат (4R)-4-гидрокси-1-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидина
66(a) (4R)-4-гидрокси-1-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 38, 300 мг (4R)-1-трет.-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил] пирролидина (полученного как описано в примере 65(b)) подвергалось реакции с 85,9 мг литийалюминийгидрида, диспергированного в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38, и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая бесцветное масло.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,95-2,1 (2Н, мультиплет); 2,38 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 9,9 Гц); 2,51 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,0-3,15 (1Н, мультиплет); 3,42 (1Н, дублет дублетов, J = 5,9 и 10,6 Гц); 3,85 (1Н, дублет дублетов, J = 5,9 и 9,2 Гц); 4,02 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 9,2 Гц); 4,35-4,5 (1Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,05-7,35 (7Н, мультиплет).
66(b) (4R)-4-Гидрокси-1-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил] пирролидин-хлоргидрат
0,36 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 150 мг (4R)-4-гидрокси-1-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в подходящем количестве диоксана, и получающаяся смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Получающийся твердый остаток перекристаллизовывался из этилацетата, давая 91,6 мг (выход 55%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 97-99oC.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,1-2,4 (2Н, мультиплет); 2,7-3,3 (5Н, мультиплет); 2,89 (3Н, синглет); 3,8-4,3 (3Н, мультиплет); 4,5-4,8 (2Н, мультиплет); 6,8-7,0 (2Н, мультиплет); 7,05-7,35 (7Н, мультиплет).
Пример 67. Хлоргидрат (4R)-4-гидрокси-2-{2-[2-(3-метилфенил)этил]феноксиметил}пирролидина
67(a) (4R)-4-бензилокси-1-трет. бутоксикарбонил-2-{ 2-[2-(3-метилфенил)этил] феноксиметил}пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 40(a), 400 мг 2-[2-(3-метилфенил)этил] фенола (полученного, как описано в получении 25), 232 мг трет.бутилата калия и 870 мг (4R)-4-бензилокси-1-трет-бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилоксиметил) пирролидина подвергались реакции в 25 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке при пропускании через нее, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 560 мг (выход 59%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,45 (9Н, синглет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,31 (3Н, синглет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); 3,4-4,6 (8Н, мультиплет); 6,8-7,55 (13Н, мультиплет).
67(b) (4R)-1-трет.бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-{2-[2-(3-метилфенил)этил] феноксиметил}пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 65(b), 550 мг (4R)-4-бензилокси-1-трет. бутоксикарбонил-2-{ 2-[2-(3-метилфенил)этил] феноксиметил} пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в 20 мл этанола и гидрировалось в атмосфере водорода при атмосферном давлении и в присутствии 120 мг 5% вес/вес палладия на активированном угле в качестве катализатора. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 65(b), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 1: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 370 мг (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,46 (9Н, синглет); 2,0-2,4 (2Н, мультиплет); 2,34 (3Н, синглет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); 3,4-4,6 (6Н, мультиплет); 6,8-7,3 (8Н, мультиплет).
67(c) Хлоргидрат (4R)-4-гидрокси-2-{2-[2-(3-метилфенил)этил]феноксиметил}пирролидина
3 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 348 мг (4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-{2-[2-(3-метилфенил)этил]феноксиметил} пирролидина (полученного, как описано в стадии (b) выше) в 3 мл диоксана, и получающаяся смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 3 ч. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, получающийся твердый остаток растворялся в метиленхлориде, и к раствору добавлялся этилацетат, раствор затем оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 208 мг (выход 70%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся пир 141-143oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,85-2,05 (1Н, мультиплет); 2,15 (1Н, дублет дублетов, J = 6,6 и 13,2 Гц); 2,27 (3Н, синглет); 2,7-2,95 (4Н, мультиплет); 3,18 (1Н, дублет, дублетов, J = 4,0 и 12,5 Гц); 3,49 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 4,01 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 10,6 Гц); 4,12 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 10,6 Гц); 4,2-4,35 (1Н, мультиплет); 4,4-4,5 (1Н, мультиплет); 6,75-7,2 (8Н, мультиплет).
Пример 68. Хлоргидрат 2-/2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил] фенокси} этил/-1-метилпирролидина
68(a) 2-(2-{ 2-[2-(3,5-Диметоксифенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 35(a), 1,00 г 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 27), 1,30 г трет.бутилата калия и 1,06 г 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидин-хлоргидрата подвергались реакции в 10 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 35(A), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 1,15 г (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-2,5 (8Н, мультиплет); 2,39 (3Н, синглет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); 3,1-3,2 (1Н, мультиплет); 3,76 (6Н, синглет); 3,95-4,15 (2Н, мультиплет); 6,3-6,4 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,25 (2Н, мультиплет).
68(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
С использованием 0,9 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане 1,15 г 2-(2-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенокси}этил-1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) превращалось в хлоргидрат, который перекристаллизовывался из этилацетата, давая 0,657 г (выход 52%) названного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 99-101oC.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,6 (6Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 2,78 (3Н, синглет); 3,35-3,45 (1Н, мультиплет); 3,76 (6Н, синглет); 3,8-4,05 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,25-6,35 (3Н, мультиплет); 6,8-7,0- (2Н, мультиплет); 7,15-7,25 (2Н, мультиплет).
Пример 69. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-этилфенил)этил]фенокси} этил)пиперидина
69(a) 1-трет.Бутоксикарбонил-2-(2-{2-[2-(4-этилфенил)этил]фенокси}этил) пиперидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 40(a), 1,00 г 2-[2-(4-этилфенил)этил] фенола (полученного, как описано в получении 26), 0,496 г трет.бутилата калия и 1,70 г 1-трет.-бутоксикарбонил-2-[2-(п-толуолсульфонилокси)этил]пиперидина подвергались реакции в 20 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 1,92 г (выход 99%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,23 (3Н, триплет, J = 7,3 Гц); 1,3-1,8 (6Н, мультиплет); 1,38 (9Н, синглет); 1,8-2,0 (1Н, мультиплет); 2,15-2,35 (1Н, мультиплет); 2,63 (2Н, квартет, J = 7,3 Гц); 2,75-3,0 (5Н, мультиплет); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 4,4-4,6 (1Н, мультиплет); 6,75-6,9 (2Н, мультиплет); 7,1-7,25 (6Н, мультиплет).
69(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-этилфенил)этил]фенокси}этил)пиперидина
5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 0,91 г 1-трет. бутоксикарбонил-2-(2-{ 2-[2-(4-этилфенил)-этил] фенокси} этил)пиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 5 мл диоксана, и получающийся раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце данного периода смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении, и получающийся маслянистый остаток растворялся в небольшом количестве этилацетата. К раствору добавлялся диэтиловый эфир, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 687 мг (выход 88%) названного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 74-76oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,21 (3Н, триплет, J = 7,6 Гц); 1,31-1,5 (1Н, мультиплет); 1,7-2,1 (6Н, мультиплет); 2,15-2,3 (1Н, мультиплет); 2,61 (2Н, квартет, J = 7,6 Гц); 2,6-3,0 (5Н, мультиплет); 3,2-3,35 (1Н, мультиплет); 3,4-3,55 (1Н, мультиплет); 4,0-4,2 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,05-7,2 (6Н, мультиплет).
Пример 70. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-этилфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпиперидина
70(a) 2-(2-{2-[2-(4-Этилфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпиперидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 38(a), 1,00 г 1-трет.бутоксикарбонил-2-(2-{2-[2-(4-этилфенил)этил]фенокси} этил)пиперидина (полученного, как описано в примере 69(a)) подвергался реакции с 0,173 г литийалюминийгидрида, диспергированного в 20 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 0,650 г (выход 81%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,23 (3Н, триплет, J = 7,6 Гц); 1,2-2,35 (10Н, мультиплет); 2,38 (3Н, синглет); 2,63 (2Н, квартет, J = 7,6 Гц); 2,8-3,0 (5Н, мультиплет); 4,0-4,15 (2Н, мультиплет); 6,8-7,0 (2Н, мультиплет); 7,1-7,25 (6Н, мультиплет).
70(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-этилфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпиперидина
К раствору 0,650 г 2-(2-{2-[2-(4-этилфенил)этил]фенокси}-этил)1-метил-пиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в подходящем количестве этилацетата добавлялось 0,6 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученный в результате раствор концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток растворялся в этилацетате, и к раствору добавлялось небольшое количество диэтилового эфира, и раствор затем оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,590 г (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 101-103oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,23 (3Н, триплет, J = 7,6 Гц); 1,25-1,55 (1Н, мультиплет); 1,6-2,7 (6Н, мультиплет); 2,63 (2Н, квартет, J = 7,6 Гц); 2,74 (3Н, синглет); 2,8-3,2 (5Н, мультиплет); 3,3-3,55 (1Н, мультиплет); 3,95-4,2 (2Н, мультиплет); 6,8-7,0 (2Н, мультиплет); 7,05-7,25 (6Н, мультиплет).
Пример 71. Хлоргидрат (S)-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил} морфолина
71(a) (S)-4-трет. бутоксикарбонил-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил} морфолин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 40(a), 1,14 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил] -фенола (приготовленного, как описано в получении 20), 0,560 г трет.бутилата калия 1,86 г (S)-4-трет.бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилоксиметил)морфолина подвергали реакции в 25 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40(a), и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 5,1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 1,97 г (выход 92%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,44 (9Н, синглет); 2,8-3,1 (6Н, мультиплет); 3,5-3,7 (1Н, мультиплет); 3,7-4,2 (6Н, мультиплет); 3,77 (3Н, синглет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
71(b) (S)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}морфолин хлоргидрат
5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялись к раствору 420 мг (S)-4-трет.бутоксикарбонил-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил} морфолина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 5 мл диоксана, и полученный в результате раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого раствор концентрировался с помощью упаривания при пониженном давлении, полученный маслянистый остаток растворялся в 20 мл этилацетата, и полученный в результате раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 279 мг (выход 78%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 105-106oC.
(α)2D5 : +7,3o (с=1,0, вода).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,75-2,95 (4Н, мультиплет); 3,0-3,2 (2Н, мультиплет); 3,35 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 3,46 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 3,76 (3Н, синглет); 3,95-4,2 (4Н, мультиплет); 4,3-4,4 (1Н, мультиплет); 6,65-6,95 (5Н, мультиплет); 7,05-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 72. Хлоргидрат (S)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-4-метилморфолина
72(a) (S)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-4- метилморфолин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38(a), 1,50 г (S)-4-трет. бутоксикарбонил-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]-феноксиметил} морфолина (приготовленного, как описано выше в примере 71(a)) подвергали реакции с 1,67 г литийалюминийгидрида, диспергированного в 20 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38(a), и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель с использованием в качестве элюента 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 1,04 г (выход 87%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,0-2,25 (2Н, мультиплет); 2,31 (3Н, синглет); 2,65-2,75 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (5Н, мультиплет); 3,7-3,85 (1Н, мультиплет); 3,77 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (4Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
72(b) (S)-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] феноксиметил} -4-метилморфолин хлоргидрат
1 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 1,04 г (S)-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] -феноксиметил} -4-метилморфолина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 20 мл этилацетата, и получающаяся смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 1,05 г (выход 91%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 186-187oC.
(α)2D5 +5,7o (с = 1,0, этанол)
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,77 (3Н, синглет); 2,7-3,1 (6Н, мультиплет); 3,41 (2Н, триплет, J = 10,2 Гц); 3,78 (3Н, синглет); 4,0-4,2 (3Н, мультиплет); 4,3-4,45 (1Н, мультиплет); 4,5-4,6 (1Н, мультиплет); 6,7-6,9 (4Н, мультиплет); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,4 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 73. Хлоргидрат 1-метил-2-(2-{2-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]-фенокси}этил)пирролидина
73(a) 1-Метил-2-(2-{ 2-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил] фенокси} -этил) пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 35(a), 1,00 г 2-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 28), 1,18 г трет.бутилата калия и 0,958 г 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидинхлоргидрата подвергались реакции в 10 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 35(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 0,900 г (выход 65%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,6 (8Н, мультиплет); 2,46 (3Н, синглет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); 3,25-3,35 (1Н, мультиплет); 3,81 (6Н, синглет); 3,82 (3Н, синглет); 3,9-4,2 (2Н, мультиплет); 6,35 (2Н, синглет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,05-7,25 (2Н, мультиплет).
73(b) Хлоргидрат 1-метил-2-(2-{2-[2-(3,4,5-триметоксифенил)-этил]-фенокси}этил)пирролидина
0,84 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 0,900 г 1-метил-2-(2-{ 2-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил] фенокси} этил)пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в подходящем количестве диоксана, и получающийся раствор освобождался от растворителя с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающееся твердое вещество затем растворялось в небольшом количестве метиленхлорида, и к раствору добавлялся этилацетат, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,755 г (выход 77%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 130-131oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ/ м.д.: 1,9-2,1 (2Н, мультиплет); 2,1-2,35 (2Н, мультиплет); 2,35-2,55 (2Н, мультиплет); 2,70 (3Н, синглет); 2,75-2,95 (5Н, мультиплет); 3,0-3,1 (1Н, мультиплет); 3,7-4,0 (2Н, мультиплет); 3,77 (6Н, синглет); 3,81 (3Н, синглет); 4,1-4,2 (1Н, мультиплет); 6,27 (2Н, синглет); 6,83 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,25 (2Н, мультиплет).
Пример 74. Хлоргидрат (R)-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидина
74(a) (R)-1-трет-Бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил] -пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 40(a), 1,00 г 2-(2-фенилэтил)фенола (полученного, как описано в получении 19), 2,89 г 1-трет. бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилоксиметил)-пирролидина и 0,906 г трет.бутилата калия подвергались реакции в 10 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 1,77 г (выход 92%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,47 (9Н, синглет); 1,8-2,2 (4Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,3-3,5 (2Н, мультиплет); 3,8-4,3 (3Н, мультиплет); 6,8-7,0 (2Н, мультиплет); 7,05-7,35 (7Н, мультиплет).
74(b) Хлоргидрат (R)-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидина
5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 630 мг (R)-1-трет.бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 5 мл диоксана, и получающаяся смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце данного периода растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся маслянистый остаток охлаждался, что приводило в результате к его затвердеванию. Твердое вещество растиралось в пентане, и получающийся порошок собирался фильтрованием, давая 360 мг (выход 68%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 73-88oC.
(α)2D5 : -7,5o (с = 3,76, этанол).
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ м.д.: 1,75-2,1 (3Н, мультиплет); 2,1-2,25 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,15-3,3 (2Н, мультиплет); 3,9-4,05 (1Н, мультиплет); 4,1-4,3 (2Н, мультиплет); 6,89 (1Н, триплет, J = 6,9 Гц); 6,97 (1Н, дублет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
Пример 75. Хлоргидрат (R)-1-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидина
75(a) (R)-1-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38(a), 1,14 г (R)-1-трет.бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидина (приготовленного, как описано в примере 74(a)) подвергали реакции с 0,227 г литийалюминийгидрида, диспергированного в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38(a), и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке с использованием в качестве элюента 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, давая 0,670 г (выход 76%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,95 (3Н, мультиплет); 2,0-2,2 (1Н, мультиплет); 2,25-2,4 (1Н, мультиплет); 2,52 (3Н, синглет); 2,65-2,8 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,05-3,2 (1Н, мультиплет); 3,84 (1Н, дублет дублетов, J = 6,6 и 9,2 Гц); 4,06 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 9,2 Гц); 6,8-6,9 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
75(b) (R)-1-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидин хлоргидрат
К раствору 670 мг (R)-1-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в небольшом количестве диоксана добавлялось 0,63 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученная в результате смесь освобождалась от растворителя упариванием при пониженном давлении. Полученный в результате остаток затем растворялся в небольшом количестве метанола, к раствору добавлялся этилацетат, и полученная смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием в вакууме, давая 596 мг (выход 85%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 211-212oC.
(α)2D5 : -5,6o (с = 3,42, метанол).
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ м.д.: 1,8-2,2 (3Н, мультиплет); 2,2-2,4 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 2,9 (3Н, синглет); 3,0-3,3 (1Н, мультиплет); 3,5-3,7 (1Н, мультиплет); 3,75-3,95 (1Н, мультиплет); 4,2-4,45 (2Н, мультиплет); 6,91 (1Н, триплет, J = 6,9 Гц); 6,99 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 7,15-7,35 (7Н, мультиплет).
Пример 76. Хлоргидрат (R)-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил} пирролидина
76(a) (R)-1-трет.бутоксикарбонил-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]- феноксиметил}пирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 40(a), 1,00 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенола (приготовленного, как описано в получении 20), 0,740 г трет.бутилата калия и 2,33 г (R)-1-трет.бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилоксиметил)пирролидина подвергали реакции в 10 мл диметилацетамида. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 40(a), и полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 1,54 г (выход 85%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,47 (9Н, синглет); 1,8-2,2 (4Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,3-3,5 (2Н, мультиплет); 3,7-4,3 (3Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 6,7-7,0 (5Н, мультиплет); 7,05-7,3 (3Н, мультиплет).
76(b) (R)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}пирролидин хлоргидрат
К раствору 540 мг (R)-1-трет. бутоксикарбонил-2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] феноксиметил} пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) в 5 мл диоксана добавлялось 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученный в результате раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении указанного времени растворитель удалялся перегонкой при пониженном давлении, и полученный в результате остаток сушился в вакууме, давая 456 мг (выход количественный) целевого соединения в виде бесцветного масла.
(α)2D5 : - 5,5o (с = 2,04, этанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,75-2,2 (4Н, мультиплет); 2,8-3,1 (4Н, мультиплет); 3,30 (2Н, триплет, J = 6,6 Гц); 3,75 (3Н, синглет); 3,85-4,0 (1Н, мультиплет); 4,11 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 9,9 Гц); 4,23 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 9,9 Гц); 6,65-6,75 (3Н, мультиплет); 6,85-5,95 (2Н, мультиплет); 7,05-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 77. Хлоргидрат (R)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпирролидина
77(a) (R)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38(a), 1,00 г (R)-1-трет. бутоксикарбонил-2-{2-[2-(3-метоксифенил)-этил]феноксиметил}пирролидина (приготовленного, как описано в примере 76(a)) подвергали реакции с 0,184 г литийалюминийгидрида, диспергированного в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь затем обрабатывалась, как описано в примере 38(a), и полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 0,750 г (выход 95%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,95 (3Н, мультиплет); 2,0-2,2 (1Н, мультиплет); 2,25-2,4 (1Н, мультиплет); 2,52 (3Н, синглет); 2,65-2,8 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,05-3,2 (1Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,84 (1Н, дублет дублетов, J = 6,6 и 9,2 Гц); 4,06 (1Н, дублет дублетов, J = 5,9 и 9,2 Гц); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
77(b) Хлоргидрат (R)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпирролидина
0,7 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 750 мг (R)-2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]-феноксиметил} 1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в подходящем количестве диоксана, и получающаяся смесь концентрировалась выпариванием при пониженном давлении. Получающийся маслянистый остаток растворялся в 10 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 686 мг (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветного порошка, плавящегося при 124-125oC.
(α)2D5 : -4,2o (с=3,45, этанол).
Спектр ядерно-магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ м.д.: 1,75-2,2 (3Н, мультиплет); 2,2-2,4 (1Н, мультиплет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); 2,94 (3Н, синглет); 3,0-3,2 (1Н, мультиплет); 3,5-3,7 (1Н, мультиплет); 3,72 (3Н, синглет); 3,75-3,95 (1Н, мультиплет); 4,2-4,45 (2Н, мультиплет); 6,7-6,85 (3Н, мультиплет); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,00 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 7,15-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 78. Хлоргидрат 2-(2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
78(a) 2-(2-{2-[4-(3-Метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
1,48 г трет.бутилата калия добавлялось к раствору 1,35 г 2-[4-(3-метоксифенил)бутил] фенола (полученного, как описано в получении 7) в 20 мл диметилацетамида, при охлаждении льдом и перемешивании. Затем к раствору добавлялось 1,45 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина, и смесь перемешивалась при 55oC в течение 2 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь охлаждалась, к смеси добавлялось 200 мл этилацетата и 100 мл воды, и смесь встряхивалась. Этилацетатный слой отделялся, промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушился над безводным сульфатом магния. Этилацетатный слой затем концентрировался перегонкой при пониженном давлении, и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 0,92 г (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЯМР спектр (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-2,5 (12Н, мультиплет); 2,38 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 3,05-3,2 (1Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 6,65-6,9 (5Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
78(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
900 мг 2-(2-{ 2-[4-(3-метоксифенил)бутил] фенокси} этил)-1-пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в небольшом количестве диоксана, и к получающемуся раствору добавлялось 0,8 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Раствор затем встряхивался, после чего он концентрировался перегонкой при пониженном давлении. Концентрат растворялся в 15 мл этилацетата, и получающийся раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 343 мг (выход 35%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 65-66oC.
ЯМР спектр (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 1,85-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,35 (2Н, мультиплет); 2,35-2,9 (7Н, мультиплет); 2,74 (3Н, синглет); 3,2-3,35 (1Н, мультиплет); 3,7-4,1 (2Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 4,1-4,3 (1Н, мультиплет); 6,65-6,8 (3Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 79. Хлоргидрат 2-(2-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
79(a) 2-(2-{2-[4-(2-Метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 78(a), 900 мг (выход 36%) целевого соединения получалось в виде бесцветного масла при использовании 1,74 г 2-[4-(2-метоксифенил)бутил]фенола (полученного, как описано в получении 4), 1,9 г трет-бутилата калия, 1,87 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,9 (8Н, мультиплет); 1,95-2,1 (1Н, мультиплет); 2,15-2,5 (3Н, мультиплет); 2,38 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 3,1-3,2 (1Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (2Н, мультиплет); 6,75-6,9 (4Н, мультиплет); 7,1-7,2 (4Н, мультиплет).
79(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[4-(2-метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 78(b), с последующей дополнительной перекристаллизацией из этилацетата получалось 530 мг (выход 54%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 111-112oC при использовании 900 мг 2-(2-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил] фенокси} этил)-1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) и 0,8 мл 2 н. раствора хлористого водорода в диоксане.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,8 (4Н, мультиплет); 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,9 (7Н, мультиплет); 2,75 (3Н, синглет); 3,25-3,5 (1Н, мультиплет); 3,7-4,05 (2Н, мультиплет); 3,80 (3Н, синглет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,8-7,0 (4Н, мультиплет); 7,05-7,25 (4Н, мультиплет).
Пример 80. Хлоргидрат 2-(2-{2-[4-(4-метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
80(a) 2-(2-{2-[4-(4-Метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 78(a), 0,830 г (выход 39%) целевого соединения получалось в виде масла при использовании 1,50 г 2-[4-(4-метоксифенил)бутил] фенола (полученного, как описано в получении 12), 1,64 г трет.бутилата калия, 1,62 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 30 мл диметилацетамида.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,95 (8Н, мультиплет); 1,95-2,15 (1Н, мультиплет); 2,15-2,5 (3Н, мультиплет); 2,40 (3Н, синглет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 3,1-3,25 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (2Н, мультиплет); 6,75-6,9 (4Н, мультиплет); 7,05-7,2 (4Н, мультиплет).
80(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[4-(4-метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 78(b), с последующей дополнительной перекристаллизацией из этилацетата, получалось 0,275 г (выход 30%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 91-92oC, при использовании 0,830 г 2-(2-{2-[4-(4-метоксифенил)бутил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина и 0,75 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-1,75 (4Н, мультиплет); 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,7 (6Н, мультиплет); 2,7-2,9 (1Н, мультиплет); 2,73 и 2,75 (вместе 3Н, каждый синглет); 3,2-3,35 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,75-6,9 (3Н, мультиплет); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,0-7,2 (4Н, мультиплет).
Пример 81. Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил] фенокси} этил)-1-метилпирролидина
81(a) 2-(2-{ 2-[4-(3,5-Диметоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 78(a), 1,00 г (выход 40%) указанного в заголовке соединения получалось в виде масла при использовании 1,80 г 2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил]фенола (полученного, как описано в получении 9), 1,76 г трет.бутилата калия, 1,76 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 35 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-2,5 (12Н, мультиплет); 2,33 (3Н, синглет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 3,1-3,2 (1Н, мультиплет); 3,77 (6Н, синглет); 3,9-4,1 (2Н, мультиплет); 6,25-6,4 (3Н, мультиплет); 6,75-6,9 (2Н, мультиплет); 7,1-7,2 (2Н, мультиплет).
81(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
1,00 г 2-(2-{ 2-[4-(3,5-диметоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялся в 10 мл диоксана, и к получающемуся раствору добавлялось 0,8 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь перемешивалась, а затем концентрировалась выпариванием при пониженном давлении. К концентрату добавлялось подходящее количество пентана, и смесь встряхивалась. Верхний пентановый слой удалялся, и получающееся в результате масло сушилось в вакууме, давая 1,09 г (количественный выход) целевого соединения в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,7 (4Н, мультиплет); 1,85-2,9 (11Н, мультиплет); 2,75 и 2,77 (вместе 3Н, каждый синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,76 (6Н, синглет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,30 (3Н, синглет); 6,82 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,25 (2Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (жидкая пленка), νмакс , см-1: 1596, 1456, 1239, 1205, 1151.
Пример 82. Хлоргидрат 3-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]феноксиметил}пиперидина
82(a) 1-трет.Бутоксикарбонил-3-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]феноксиметил} пиперидин
0,965 г трет.бутилата калия добавлялось к раствору 1,70 г 2-[4-(3-метоксифенил)бутил] фенола (полученного, как описано в получении 7) в 30 мл диметилацетамида при охлаждении льдом, и смесь перемешивалась при той же температуре в течение 15 мин. Затем к раствору по каплям добавлялся раствор 3,18 г 1-трет.бутоксикарбонил-3-(п-толуолсульфонилоксиметил)пиперидина в 30 мл диметилацетамида при той же температуре, и смесь перемешивалась при 55oC в течение 1,5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь охлаждалась, и к смеси добавлялось 200 мл этилацетата и 100 мл воды, и смесь затем встряхивалась. Этилацетатный слой отделялся, промывался дважды насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушился над безводным сульфатом магния. Этилацетатный слой затем концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении, и концентрат очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 3:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 4,54 г (выход 95%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-2,1 (9Н, мультиплет); 1,45 (9Н, синглет); 2,55-2,9 (6Н, мультиплет); 3,7-4,2 (4Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 6,7-6,9 (5Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
82(b) Хлоргидрат 3-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]феноксиметил}пиперидина
1,79 г 1-трет.бутоксикарбонил-3-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]феноксиметил} пиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в 5 мл диоксана, и к раствору добавлялось 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего растворитель удалялся перегонкой при пониженном давлении. Получающийся остаток растворялся в 20 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые осаждались, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 1,31 г (выход 85%) целевого соединения в виде игл, плавящихся при 136-137oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-2,2 (9Н, мультиплет); 2,4-2,95 (6Н, мультиплет); 3,4-3,6 (2Н, мультиплет); 3,75-4,0 (2Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 6,65-6,85 (4Н, мультиплет); 6,89 (1Н, дублет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
Пример 83. Хлоргидрат 3-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]феноксиметил}-1-метилпиперидина
83(a) 3-{2-[4-(3-Метоксифенил)бутил]феноксиметил}-1-метилпиперидин
К смеси литийалюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом и перемешивании добавлялся по каплям раствор 2,70 г (1-трет.бутоксикарбонил-3-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]феноксиметил} пиперидина (приготовленного, как описано в примере 81(a)) в 25 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем перемешивалась при нагревании при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После этого реакционная смесь охлаждалась, к смеси добавлялся декагидрат сульфата натрия с целью разложения избытка литийалюминийгидрида. Нерастворимые вещества удалялись фильтрованием, фильтрат концентрировался перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате масло очищалось с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, при этом получалось 2,10 г (выход 96%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-2,3 (11Н, мультиплет); 2,30 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,82 (1Н, дублет, J = 10,6 Гц); 2,9-3,1 (1Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,7-3,9 (2Н, мультиплет); 6,7-6,8 (4Н, мультиплет); 6,85 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
83(b) Хлоргидрат 3-{ 2-[4-(3-метоксифенил)бутил]феноксиметил}-1-метилпиперидина
2,10 г 3-{ 2-[4-(3-метоксифенил)бутил] феноксиметил}-1-метилпиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялись в 10 мл диоксана, и к раствору добавлялось 1,7 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор встряхивался, а затем концентрировался перегонкой при пониженном давлении, давая твердое вещество. Твердое вещество растворялось в небольшом количестве метанола, и затем к раствору добавлялось 50 мл этилацетата. Получающаяся смесь затем оставлялась стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 1,92 г (выход 83%) целевого соединения в виде бесцветных игл, плавящихся при 141-142,5oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-2,1 (7Н, мультиплет); 2,2-3,0 (4Н, мультиплет); 2,62 (4Н, триплет, J = 6,6 Гц); 2,74 (3Н, синглет); 3,35-3,6 (2Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,8-4,0 (2Н, мультиплет); 6,7-6,85 (4Н, мультиплет); 6,91 (1Н, триплет, J = 6,91 Гц); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
Пример 84. Хлоргидрат 2(2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси} этил)пиперидина
84(a) 1-трет.Бутоксикарбонил-2-(2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил] фенокси} этил)пиперидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 82(a), за исключением того, что в качестве элюента использовалась 5:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получалось 1,99 г (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде масла при использовании 1,20 г 2-[4-(3-метоксифенил)бутил] фенола (полученного, как описано в положении 7), 0,68 г трет.бутилата калия, 2,34 г 1-трет-бутоксикарбонил-2-[2-(п-толуолсульфонилокси)этил]пиперидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270,0 МГц), δ м.д.: 1,3-1,8 (10Н, мультиплет); 1,39 (9Н, синглет); 1,8-2,0 (1Н, мультиплет); 2,1-2,3 (1Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 2,7-2,95 (1Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,8-4,1 (3Н, мультиплет); 4,35-4,55 (1Н, мультиплет); 6,7-6,9 (5Н, мультиплет); 7,05-7,25 (3Н, мультиплет).
84(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси} этил)пиперидина
400 мг 1-трет-бутоксикарбонил-2-(2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси} этил)пиперидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в 2 мл диоксана, и к раствору добавлялось 2 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор затем оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце данного периода времени раствор концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающееся масло растворялось в диэтиловом эфире и оставлялось стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 276 мг (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 76-79oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-2,1 (9Н, мультиплет); 2,1-3,0 (7Н, мультиплет); 3,1-3,3 (1Н, мультиплет); 3,35-3,6 (1Н, мультиплет); 3,77 (3Н, синглет); 3,8-4,2 (3Н, мультиплет); 6,55-6,9 (5Н, мультиплет); 7,05-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 85. Цитрат 2-(2-{2-[4-(3-метоксифенил)-бутил]фенокси}этил)-1-метилпиперидина
85(a) 2-(2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 83(a), получали 1,10 г (выход 89%) целевого соединения в виде масла путем использования 1,50 г 1-трет-бутоксикарбонил-2-(2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси} этил)пиперидина (приготовленного, как описано в примере 84(a)), 0,245 г литийалюминийгидрида и 30 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-2,3 (14Н, мультиплет); 2,35 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,85-3,0 (1Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (2Н, мультиплет); 6,65-6,9 (5Н, мультиплет); 7,05-7,25 (3Н, мультиплет).
85(b) Цитрат 2-(2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1- метилпиперидина
1,05 г 2-(2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенокси}этил)-1-метилпиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) и 0,58 г моногидрата лимонной кислоты растворялись в 10 мл этанола, и полученный в результате раствор концентрировался упариванием при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворялось в этилацетате, раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 1,20 г (выход 76%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 77-79oC.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-2,3 (12Н, мультиплет); 2,5-3,7 (11Н, мультиплет); 2,69 (3Н, синглет); 3,71 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (2Н, мультиплет); 6,7-6,8 (3Н, мультиплет); 6,86 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 6,92 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 86. Хлоргидрат N,N-диметил-3-[2-(3-фенилпропил)фенокси]пропиламина
86(a) N,N-Диметил-3-[2-(3-фенилпропил)фенокси]пропиламин
134 мг 3-(N,N-диметиламино)пропанола и 342 мг трифенилфосфина добавлялись к раствору 230 мг 2-(3-фенилпропил)фенола (полученного, как описано в получении 29) в 10 мл метиленхлорида, и смесь охлаждалась льдом и перемешивалась. Затем по каплям добавлялось к раствору 227 мг диэтилазодикарбоксилата, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и к остатку добавлялись этилацетат и вода, и все встряхивалось. Этилацетатный слой отделялся и сушился над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удалялся перегонкой при пониженном давлении, и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 115 мг (выход 36%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl3), δ м.д.: 1,6-3,0 (10Н, мультиплет); 2,23 (6Н, синглет); 4,00 (2Н, триплет, J = 6 Гц); 6,7-7,4 (9Н, мультиплет).
86(b) Хлоргидрат N,N-диметил-3-[2-(3-фенилпропил)фенокси]пропиламина.
100 мг N,N-диметил-3-[2-(3-фенилпропил)фенокси]пропиламина растворялись в 2 мл диоксана, и к раствору добавлялось 0,1 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающееся в результате масло растворялось в небольшом количестве этилацетата и оставлялось стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые осаждались, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 53,9 мг (выход 48%) целевого соединения в виде игл, плавящихся при 147-149oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,8-2,0 (2Н, мультиплет); 2,3-2,45 (2Н, мультиплет); 2,6-2,8 (4Н, мультиплет); 2,76 (6Н, синглет); 3,0-3,2 (2Н, мультиплет); 4,06 (2Н, триплет, J = 5,6 Гц); 6,80 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
Пример 87. Хлоргидрат 3-(N,N-диметиламино)-1-[2-(3-фенилпропил)фенокси] -2-пропанола
87(a) 2-[2-(3-фенилпропил)феноксиметил]оксиран
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 26(a), за исключением того, что в качестве элюента использовалась 10:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получалось 0,450 г (выход 34%) целевого соединения в виде бесцветного масла с использованием 1,05 г 2-(3-фенилпропил)фенола (полученного, как описано в получении 29), 0,44 г глицидола, 1,56 г трифенилфосфина, 20 мл метиленхлорида и 1,03 г диэтилазодикарбоксилата.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,85-2,05 (2Н, мультиплет); 2,6-3,0 (6Н, мультиплет); 3,3-3,45 (1Н, мультиплет); 3,98 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,90 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
87(b) 3-(N,N-Диметиламино)-1-[2-(3-фенилпропил)фенил]-2-пропанол
3 мл 50% по объему водного диметиламина добавлялось к раствору 0,45 г 2-[2-(3-фенилпропил)феноксиметил]оксирана (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 10 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного дня. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 0,31 г (выход 59%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
ЯМР спектра (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,85-2,0 (2Н, мультиплет); 2,32 (6Н, синглет); 2,41 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 12,5 Гц); 2,54 (1Н, дублет дублетов, J = 9,2 и 12,5 Гц); 2,67 (4Н, триплет, J = 7,6 Гц); 3,9-4,1 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
87(c) Хлоргидрат 3-(N,N-диметиламино)-1-[2-(3-фенилпропил)фенокси]-2-пропанола
0,30 г 3-(N, N-диметиламино)-1-[2-(3-фенилпропил)фенокси] -2-пропанола (полученного, как описано в стадии (b) выше) растворялось в небольшом количестве этилацетата, и к раствору добавлялось 0,48 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор затем концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. К получающемуся в результате концентрату добавлялся пентан, и смесь встряхивалась, а затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Данная операция повторялась дважды, и получающееся масло затем сушилось в вакууме, давая 0,41 г (количественный выход) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,8-2,0 (2Н, мультиплет); 2,55-2,75 (4Н, мультиплет); 2,86 (6Н, синглет); 3,1-3,3 (2Н, мультиплет); 3,92 (1Н, дублет дублетов, J = 7,8 и 9,3 Гц); 4,14 (1Н, дублет дублетов, J = 4,4 и 9,3 Гц); 4,45-4,6 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 7,8 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,35 (5Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (CHCl3), νмакс , см-1: 1660, 1585, 1495, 1470, 1450, 1235, 1050.
Пример 88. Хлоргидрат 3-(N,N-диметиламино)-1-[2-(5-фенилпентил)фенокси] -2-пропанола
88(a) 2-[2-(5-фенилпентил)феноксиметил]оксиран
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 26(a), за исключением того, что в качестве элюента использовалась 5:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получалось 0,484 г (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла с использованием 0,800 г 2-(5-фенилпентил)фенола (полученного, как описано в получении 31), 0,370 г глицидола, 1,31 г трифенилфосфина, 12 мл метиленхлорида и 0,874 г диэтилазодикарбоксилата.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-1,8 (6Н, мультиплет); 2,55-2,7 (4Н, мультиплет); 2,76 (1Н, дублет дублетов, J = 2,6 и 5,3 Гц); 2,88 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,21 (1Н, дублет дублетов, J = 2,6 и 11 Гц); 6,81 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,90 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
88(b) 3-(N,N-Диметиламино)-1-[2-(5-фенилпентил)фенокси]-2-пропанол
0,7 мл 50% по объему водного диметиламина добавлялось к раствору 0,208 г 2-[2-(5-фенилпентил)феноксиметил]оксирана (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 9 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного дня. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола, давая 0,230 г (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,35-1,5 (2Н, мультиплет); 1,55-1,75 (4Н, мультиплет); 2,31 (6Н, синглет); 2,43 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 12,6 Гц); 2,5-2,7 (5Н, мультиплет); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,4 (7Н, мультиплет).
88(c) Хлоргидрат 3-(N,N-диметиламино)-1-[2-(5-фенилпентил)фенокси]-2-пропанола
0,225 г 3-(N, N-диметиламино)-1-[2-(5-фенилпентил)фенокси]-2-пропанола (полученного, как описано в стадии (b) выше) растворялось в небольшом количестве этилацетата, и к раствору добавлялось 0,25 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. К получающемуся концентрату добавлялся пентан, и смесь встряхивалась, а затем верхний пентановый слой удалялся. Операция повторялась дважды, и получающееся масло сушилось в вакууме, давая 0,235 г (выход 94%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-1,5 (2Н, мультиплет); 1,5-1,7 (4Н, мультиплет); 2,5-2,65 (4Н, мультиплет); 2,89 (6Н, синглет); 3,15-3,4 (2Н, мультиплет); 3,92 (1Н, дублет дублетов, J = 7,9 и 9,2 Гц); 4,16 (1Н, дублет дублетов, J = 4,6 и 9,2 Гц); 4,5-4,65 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,90 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,4 (7Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (CHCl3), νмакс , см-1: 1600, 1585, 1490, 1470, 1450, 1235, 1110, 1040.
Пример 89. Хлоргидрат 3-(N,N-диметиламино)-1-[2-(6-фенилгексил)фенокси] -2-пропанола
89(a) 2-[2-(6-фенилгексил)феноксиметил]оксиран
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 26(a), за исключением того, что в качестве элюента использовалась 5:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получалось 1,58 г (выход 43%) целевого соединения в виде бесцветного масла, с использованием 3,00 г 2-(6-фенилгексил)фенола (полученного, как описано в получении 32), 1,31 г глицидола, 4,64 г трифенилфосфина, 30 мл метиленхлорида и 4,65 г диэтилазодикарбоксилата.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-1,7 (8Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 2,7-2,8 (1Н, мультиплет); 2,85-2,95 (1Н, мультиплет); 3,3-3,4 (1Н, мультиплет); 3,98 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 11,2 Гц); 4,21 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 11,2 Гц); 6,81 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,90 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
89(b) 3-(N,N-Диметиламино)-1-[2-(6-фенилгексил)фенокси]-2-пропанол
0,7 мл 50% по объему водного диметиламина добавлялось к раствору 0,200 г 2-[2-(6-фенилгексил)феноксиметил]оксирана (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 7 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного дня. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 15:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 0,227 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-1,7 (8Н, мультиплет); 2,32 (6Н, синглет); 2,44 (1Н, дублет дублетов, J = 3,6 Гц и 12,2 Гц); 2,5-2,7 (5Н, мультиплет); 3,9-4,15 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
89(c) Хлоргидрат 3-(N,N-диметиламино)-1-[2-(6-фенилгексил)фенокси]-2-пропанола
0,226 г 3-(N, N-диметиламино)-1-[2-(6-фенилгексил)фенокси]-2-пропанола (полученного, как описано в стадии (b) выше), растворялось в небольшом количестве этилацетата, и к раствору добавлялось 0,25 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Получающаяся смесь затем концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Данная операция повторялась дважды, и получающееся в результате масло сушилось в вакууме, давая 0,237 г (количественный выход) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3 + БD2, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-1,7 (8Н, мультиплет); 2,5-2,65 (4Н, мультиплет); 2,90 (6Н, синглет); 3,15-3,4 (2Н, мультиплет); 3,95 (1Н, дублет дублетов, J = 7,8 и 9,3 Гц); 4,15 (1Н, дублет дублетов, J = 4,4 и 9,3 Гц); 4,5-4,65 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 7,8 Гц); 6,90 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,4 (7Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (жидкая пленка), νмакс , см-1: 1600, 1580, 1490, 1445, 1285, 1240, 1175, 1110, 1045.
Пример 90. Хлоргидрат 3-(N,N-диметиламино)-1-[2-(7-фенилгептил)фенокси] -2-пропанола
90(a) 2-[2-(7-фенилгептил)феноксиметил]оксиран
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 26(a), за исключением того, что в качестве элюента использовалась 5:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получалось 0,41 г сырого соединения, содержащего указанное в заголовке соединение, в виде масла, при использовании 0,400 г 2-(7-фенилгептил)фенола (полученного, как описано в получении 30), 0,330 г глицидола, 1,17 г трифенилфосфина, и 15 мл метиленхлорида и 0,779 г диэтилазодикарбоксилата. Данное соединение использовалось на следующей стадии без дальнейшей очистки.
90(b) 3-(N,N-Диметиламино)-1-[2-(7-фенилгептил)фенокси]-2-пропанол
1,0 мл 50% по объему водного диметиламина добавлялось к раствору 0,41 г сырого соединения, содержащего 2-[2-(7-фенилгептил)феноксиметил] оксиран (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 6 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного дня. В конце данного периода растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 19:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 0,32 г (выход 69%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-1,4 (6Н, мультиплет); 1,5-1,7 (4Н, мультиплет); 2,34 (6Н, синглет); 2,46 (1Н, дублет дублетов, J = 3,6 и 12,2 Гц); 2,5-2,7 (5Н, мультиплет); 3,9-4,2 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
90(c) Хлоргидрат 3-(N,N-диметиламино)-1-[2-(7-фенилгептил)фенокси]-2-пропанола
0,31 г 3-(N, N-диметиламино)-1-[2-(7-фенилгептил)фенокси] -2-пропанола (полученного, как описано в стадии (b) выше) растворялось в 10 мл этилацетата, и к раствору добавлялось 0,33 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане при охлаждении льдом и перемешивании. Получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение нескольких минут, после чего она концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. К получающемуся концентрату добавлялся пентан, и смесь встряхивалась, а затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. К получающемуся концентрату добавлялся пентан, и смесь встряхивалась, а затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Данная операция повторялась дважды, и затем получающееся масло сушилось в вакууме, давая 0,34 г (количественный выход) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,2-1,4 (6Н, мультиплет); 1,45-1,7 (4Н, мультиплет); 2,45-2,65 (4Н, мультиплет); 2,93 (6Н, синглет); 3,2-3,4 (2Н, мультиплет); 3,93 (1Н, дублет, дублетов, J = 7,9 и 9,2 Гц); 4,16 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 9,2 Гц); 4,45-4,7 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
ИК спектр поглощения (жидкая пленка), νмакс , см-1: 1600, 1585, 1490, 1450, 1265, 1240, 1180, 1115, 1045.
Пример 91. Хлоргидрат 1-метил-2-(2-[2-(5-фенилпентил)фенокси]этил пирролидина
91(a) 1-Метил-2-{2-[2-(5-фенилпентил)фенокси]этил}пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 5(а), за исключением того, что в качестве элюента использовалась 20:1 по объему смесь метиленхлорида и метанола, при использовании 480 мг 2-(5-фенилпентил)фенола (полученного, как описано в получении 31), 387 мг 2-(2-гидроксиэтил)-1-метилпирролидина, 786 мг трифенилфосфина, 10 мл метиленхлорида и 520 мг диэтилазодикарбоксилата получалось 130 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,35-1,5 (2Н, мультиплет); 1,55-2,0 (8Н, мультиплет); 2,0-2,5 (4Н, мультиплет); 2,42 (3Н, синглет); 2,64 (4Н, триплет, J = 7,6 Гц); 3,1-3,3 (1Н, мультиплет); 3,9-4,2 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,4 (7Н, мультиплет).
91(b) Хлоргидрат 1-метил-2-{2-[2-(5-фенилпентил)фенокси]этил}-пирролидина
125 мг 1-метил-2-{2-[2-(5-фенилпентил)фенокси]этил}пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в 3 мл диоксана, и к раствору добавлялось 0,13 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Получающаяся смесь затем встряхивалась и концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. К получающемуся концентрату добавлялся пентан, и смесь перемешивалась и затем концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Данная операция повторялась дважды, и полученное в результате масло сушилось в вакууме, давая 0,138 г (количественный выход) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3 + D2O), 270 МГц), δ м.д.: 1,3-1,5 (2Н, мультиплет); 1,5-1,75 (4Н, мультиплет); 1,8-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,7 (7Н, мультиплет); 2,71 (3Н, синглет); 3,2-3,5 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 8,3 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,4 (9Н, мультиплет).
Спектр инфракрасного поглощения (CH3Cl), νмакс , см-1: 1600, 1585, 1495, 1450, 1230.
Пример 92. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-хлорфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
92(a) 2-(2-{2-[2-(3-хлорфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
При перемешивании и охлаждении смесью льда и хлористого натрия к раствору 1,00 г 2-[2-(3-хлорфенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 44) в 20 мл диметилацетамида добавлялось 1,06 г трет-бутилата калия. К раствору затем добавлялось 0,949 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина, и смесь перемешивалась при 50oC в течение 3 ч. В конце указанного времени смесь охлаждалась, и к смеси добавлялось 100 мл этилацетата и 50 мл воды, после чего полученная смесь перемешивалась. Этилацетатный слой отделялся, промывался дважды насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушился над безводным сульфатом магния. Этилацетатный слой затем концентрировался перегонкой при пониженном давлении, и концентрат очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием 20: 1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, при этом получалось 0,770 г (выход 52%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ/ м.д.: 1,55-1,95 (4Н, мультиплет); 1,95-2,15 (1Н, мультиплет); 2,2-2,5 (3Н, мультиплет); 2,42 (3Н, синглет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); 3,1-3,25 (1Н, мультиплет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,0-7,3 (6Н, мультиплет).
92(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(3-хлорфенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,752 г 2-(2-{ 2-[2-(3-хлорфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялась в 15 мл этилацетата, и к получающемуся раствору добавлялось 0,6 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Концентрат растворялся в 20 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,530 г (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 119-121oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,95-2,2 (2Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,6 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 2,79 (3Н, синглет); 3,15-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,84 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 6,95-7,05 (1Н, мультиплет); 7,1-7,3 (5Н, мультиплет).
Пример 93. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(2-хлорфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
93(a) 2-(2-{2-[2-(2-Хлорфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 92(a), 0,410 г (выход 29%) названного в заголовке соединения получалось в виде бесцветного твердого вещества при использовании 0,950 г 2-[2-(2-хлорфенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 45), 1,15 г трет-бутилата калия, 1,13 г 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина в виде хлоргидрата и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,0 (4Н, мультиплет); 2,0-2,15 (1Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,6 (1Н, мультиплет); 2,44 (3Н, синглет); 2,85-3,05 (4Н, мультиплет); 3,15-3,3 (1Н, мультиплет); 3,9-4,1 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,2 (5Н, мультиплет); 7,3-7,4 (1Н, мультиплет).
93(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(2-хлорфенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,410 г 2-(2-{ 2-[2-(2-хлорфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в 5 мл метиленхлорида, и к раствору добавлялось 0,35 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Получающаяся смесь концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающееся твердое вещество растворялось в небольшом количестве метиленхлорида, и к раствору добавлялось 30 мл этилацетата, и раствор затем оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,408 г (выход 90%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 187-188oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,6 (2Н, мультиплет); 2,7-3,1 (5Н, мультиплет); 2,78 (3Н, синглет); 3,3-3,5 (1Н, мультиплет); 3,8-4,0 (2Н, мультиплет); 4,1-4,2 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет), J = 7,9 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,05-7,25 (5Н, мультиплет); 7,3-7,4 (1Н, мультиплет).
Пример 94. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-хлорфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
94(a) 2-(2-{2-[2-(4-Хлорфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 92(a), 0,450 г (выход 30%) соединения, указанного в заголовке, получалось в виде бесцветного масла при использовании 1,00 г 2-[2-(4-хлорфенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 46), 1,21 г трет-бутилата калия, 1,19 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,7 (8Н, мультиплет); 2,4 (3Н, синглет); 2,86 (4Н, синглет); 3,2-3,35 (1Н, мультиплет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,0-7,3 (6Н, мультиплет).
94(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(4-хлорфенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,450 г 2-(2-{ 2-[2-(4-хлорфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в небольшом количестве диоксана, и к раствору добавлялось 0,36 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении. Концентрат растворился в 15 мл этилацетата и оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,350 г (выход 70%) целевого соединения виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 145-146oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (1Н, мультиплет); 2,77 (3Н, синглет); 2,86 (4Н, синглет); 3,15-3,3 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,1-4,25 (1Н, мультиплет); 6,82 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,0-7,15 (3Н, мультиплет); 7,15-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 95. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-фторфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
95(a) 2-(2-{2-[2-(3-фторфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной использованной в примере 92(a), получали 0,940 г (выход 6%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,00 г 2-[2-(3-фторфенил)этил]-фенола (приготовленного, как описано в получении 48), 1,14 г трет.бутилата калия, 1,02 г 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидин хлоргидрата и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,0 (4Н, мультиплет); 2,0-2,1 (1Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,6 (1Н, мультиплет); 2,44 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,15-3,3 (1Н, мультиплет); 3,9-4,2 (2Н, мультиплет); 6,8-7,0 (5Н, мультиплет); 7,05-7,3 (3Н, мультиплет).
95(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(3-фторфенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,923 г 2-(2-{ 2-[2-(3-фторфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 15 мл этилацетата, и к раствору добавлялось 0,8 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Затем смесь концентрировалась путем перегонки при пониженном давлении. Концентрат растворялся в 25 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,585 г (выход 56%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 135-136oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,2 (2Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (1Н, мультиплет); 2,78 (3Н, синглет); 2,88 (4Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,8-7,0 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 96.2-(2-{2-[2-(4-Фторфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
96(a) 2-(2-{2-[2-(4-фторфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,560 г (выход 37%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,00 г 2-[2-(4-фторфенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 49), 1,30 г трет. бутилата калия, 1,27 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,95 (4Н, мультиплет); 1,5-2,15 (1Н, мультиплет); 2,15-2,5 (3Н, мультиплет); 2,40 (3Н, синглет); 2,75-2,95 (4Н, мультиплет); 3,1-3,2 (1Н, мультиплет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 6,8-7,0 (4Н, мультиплет); 7,05-7,25 (4Н, мультиплет).
96(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(4-фторфенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,560 г 2-(2-{ 2-[2-(4-фторфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 10 мл этилацетата, и к раствору добавлялось 0,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Полученная в результате смесь концентрировалась путем перегонки при пониженном давлении, и концентрат растворялся в 15 мл этилацетата и оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,484 г (выход 78%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 114-115oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,2 (2Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (1Н, мультиплет); 2,78 (3Н, синглет); 2,86 (4Н, синглет); 3,15-3,35 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,8-7,0 (4Н, мультиплет); 7,0-7,2 (4Н, мультиплет).
Пример 97. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(2-фторфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
97(a) 2-(2-{2-[2-(2-фторфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,316 г (выход 21%) целевого соединения в виде бесцветного масла с использованием 1,00 г 2-[2-(2-фторфенилэтил] фенола (приготовленного, как описано в получении 47), 1,30 г трет-бутилата калия, 1,26 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,6 (7Н, мультиплет); 2,54 (3Н, синглет); 2,6-2,9 (1Н, мультиплет); 2,90 (4Н, синглет); 3,3-3,45 (1Н, мультиплет); 3,9-4,2 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 6,95-7,1 (2Н, мультиплет); 7,1-7,25 (4Н, мультиплет).
97(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(2-фторфенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,311 г 2-(2-{ 2-[2-(2-фторфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 10 мл этилацетата, и 0,36 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к полученному раствору. Смесь затем оставлялась стоять при комнатной температуре, и выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,290 г (выход 84%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 178-180oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,2 (2Н, мультиплет); 2,2-2,7 (4Н, мультиплет); 2,7-3,0 (1Н, мультиплет); 2,84 (3Н, синглет); 2,87 (4Н, синглет); 3,4-3,65 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,2-4,3 (1Н, мультиплет); 6,8-7,3 (8Н, мультиплет).
Пример 98. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-бромфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
98(a) 2-(2-{2-[2-(3-бромфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,450 г (выход 32%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,00 г 2-[2-(3-бромфенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 50), 1,01 г трет.бутилата калия, 0,996 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,0 (4Н, мультиплет); 2,0-2,6 (4Н, мультиплет); 2,44 (3Н, синглет); 2,8-2,95 (4Н, мультиплет); 3,15-3,3 (1Н, мультиплет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 6,8-6,9 (2Н, мультиплет); 7,1-7,4 (6Н, мультиплет).
98(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(3-бромфенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,450 г 2-(2-{ 2-[2-(3-бромфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в небольшом количестве диоксана, и к полученному раствору добавлялось 0,4 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Концентрат растворялся в 15 мл этилацетата и оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,394 г (выход 80%) целевого соединения в виде кристаллов, плавящихся при 127-129oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,2 (2Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,7 (2Н, мультиплет); 2,75-3,1 (5Н, мультиплет); 2,79 (3Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,85 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,05 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,4 (5Н, мультиплет).
Пример 99. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-этоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
99(a) 2-(2-{2-[2-(3-этоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,900 г (выход 35%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,78 г 2-[2-(3-этоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 33), 2,06 г трет.бутилата калия, 2,03 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 40 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, МГц), δ м.д.: 1,40 (3Н, триплет, J = 7,3 Гц); 1,6-2,0 (4Н, мультиплет); 2,0-2,15 (1Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,6 (1Н, мультиплет); 2,45 (3Н, синглет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); 3,15-3,3 (1Н, мультиплет); 3,9-4,2 (2Н, мультиплет); 4,00 (2Н, квартет, J = 7,3 Гц); 6,7-7,0 (5Н, мультиплет); 7,05-7,25 (3Н, мультиплет).
99(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-этоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
В небольшом количестве этилацетата растворялось 0,891 г 2-(2-{2-[2-(3-этоксифенил)этил] фенокси} этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)), и к полученному раствору добавлялось 0,76 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении, и концентрат растворялся в 25 мл этилацетата и оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,518 г (выход 53%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 120-121oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,39 (3Н, триплет, J = 7,3 Гц); 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 2,78 (3Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,00 (2Н, квартет, J = 7,3 Гц); 4,1-4,2 (1Н, мультиплет); 6,65-6,8 (3Н, мультиплет); 6,84 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
Пример 100. Хлоргидрат-2-(2-{2-[2-(2-этоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
100(a) 2-(2-{2-[2-(2-этоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,636 г (выход 40%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,10 г 2-[2-(2-этоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 34), 1,27 г трет. бутоксикалия, 1,26 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 15 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,42 (3Н, триплет, J = 7,2 Гц); 1,55-2,0 (4Н, мультиплет); 2,0-2,15 (1Н, мультиплет); 2,2-2,55 (3Н, мультиплет); 2,40 (3Н, синглет); 2,90 (4Н, синглет); 3,1-3,25 (1Н, мультиплет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 4,02 (2Н, квартет, J = 7,2 Гц); 6,8-6,95 (4Н, мультиплет); 7,1-7,25 (4Н, мультиплет).
100(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(2-этоксифенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,600 г 2-(2-{2-[2-(2-этоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в небольшом количестве этилацетата, и к полученному раствору добавлялось 0,41 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество растворялось в небольшом количестве метанола, и к раствору добавлялось 30 мл этилацетата, после чего он оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,420 г (выход 63%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 148-150oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,4 (3Н, триплет, J = 7,3 Гц); 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,65-3,0 (5Н, мультиплет); 2,71 (3Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,02 (2Н, квартет, J = 7,3 Гц); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,8-7,0 (4Н, мультиплет); 7,05-7,25 (4Н, мультиплет).
Пример 101. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-этоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
101(a) 2-(2-{2-[2-(4-этоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 1,00 г (выход 69%) целевого соединения в виде бесцветного масла использованием 1,00 г 2-(2-[4-этоксифенол]этил)фенола (приготовленного, как описано в получении 35), 1,16 г трет-бутилата калия, 1,14 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 15 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,40 (3Н, триплет, J = 7,2 Гц); 1,55-1,95 (4Н, мультиплет); 1,95-2,15 (1Н, мультиплет); 2,15-2,5 (3Н, мультиплет); 2,40 (3Н, синглет); 2,75-2,95 (4Н, мультиплет); 3,1-3,25 (1Н, мультиплет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 4,00 (2Н, квартет, J = 7,3 Гц); 6,75-6,9 (4Н, мультиплет); 7,05-7,2 (4Н, мультиплет).
101(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(4-этоксифенил)этил] фенокси}этил)-1-метилпирролидина
1,00 г 2-(2-{2-[2-(4-этоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялся в 10 мл этилацетата, и к полученному раствору добавлялось 0,8 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество растворялось в небольшом количестве метанола, и к раствору добавлялось 30 мл этилацетата, раствор затем оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,810 г (выход 73%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 131-132oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,40 (3Н, триплет, J = 7,2 Гц); 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 2,76 (3Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,01 (2Н, квартет, J = 7,2 Гц); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,75-6,9 (3Н, мультиплет); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,04 (2Н, дублет, J = 8,6 Гц); 7,1-7,25 (2Н, мультиплет).
Пример 102. Хлоргидрат (R)-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина
102(a) (R)-4-трет-бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил] морфолин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 40(a), за исключением того, что в качестве элюента использовали 5:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получали 1,96 г (выход 98%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,00 г 2-(2-фенилэтил)фенола (приготовленного, как описано в получении 19), 2,33 г (R)-4-трет.бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилоксиметил)морфолина, 0,743 г трет.бутилата калия и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,45 (9Н, синглет); 2,8-3,1 (6Н, мультиплет); 3,5-3,7 (1Н, мультиплет); 3,75-4,2 (6Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
102(b) Хлоргидрат (R)-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина
0,930 г (R)-4-трет-бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 5 мл диоксана, и к полученному раствору добавлялось 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор затем оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении, и полученное в результате масло растворялось в 25 мл этилацетата и оставлялось стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,692 г (выход 89%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 150-151oC.
(α)D : -7,94o (с = 1,0, H2O).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,0-3,2 (2Н, мультиплет); 3,33 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 3,45 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 3,9-4,2 (4Н, мультиплет); 4,25-4,4 (1Н, мультиплет); 6,79 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,4 (7Н, мультиплет).
Пример 103. Хлоргидрат (R)-4-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина
103(a) (R)-4-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38(a), получали 0,800 г (выход 99%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,03 г (R)-4-трет. бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил] морфолина (приготовленного, как описано в примере 102(a)), 0,196 г литийалюминийгидрида и 20 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,44 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (5Н, мультиплет); 3,08 (1Н, дублет, J = 11,2 Гц); 3,8-4,2 (5Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
103(b) Хлоргидрат (R)-4-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина
В 10 мл диоксана растворялось 0,800 г (R)-4-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил)морфолина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)), и к этому раствору добавлялось 0,8 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворялось в 15 мл этилацетата и оставлялось стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,541 г (выход 61%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 123-125oC.
(α)D : - 5,08o (с=1,3, этанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,7-3,0 (6Н, мультиплет); 2,73 (3Н, синглет); 3,40 (2Н, триплет, J = 11,9 Гц); 4,0-4,2 (3Н, мультиплет); 4,37 (1Н, триплет, J = 11,9 Гц); 4,5-4,6 (1Н, мультиплет); 6,83 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
Пример 104. Хлоргидрат (S)-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина
104(a) (S)-4-трет. бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)-феноксиметил]морфолин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 40(a), за исключением того, что в качестве элюента использовалась 5:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получали 1,23 г (выход 99%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 0,620 г 2-(2-фенилэтил)фенола (приготовленного, как описано в получении 19) 1,51 г (S)-4-трет-бутоксикарбонил-2-(п-толуолсульфонилоксиметил)морфолина, 0,460 г трет-бутилата калия и 16 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,45 (9Н, синглет); 2,8-3,1 (6Н, мультиплет); 3,5-3,7 (1Н, мультиплет); 3,75-4,2 (6Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
104(b) Хлоргидрат (S)-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина
0,500 г (S)-4-трет-бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 2 мл диоксана, и к полученному раствору добавлялось 4 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, полученный раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении указанного времени смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворялось в 15 мл этилацетата и оставлялось стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,345 г (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 143-145oC.
(α)D : +7,25o (с = 1,49, H2O).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,0-3,2 (2Н, мультиплет); 3,33 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 3,45 (1Н, дублет, J = 12,5 Гц); 3,9-4,2 (4Н, мультиплет); 4,25-4,4 (1Н, мультиплет); 6,79 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,4 (7Н, мультиплет).
Пример 105. Хлоргидрат (S)-4-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина
105(a) (S)-4-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38(a), получали 0,560 г (выход 99%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 0,720 г (S)-4-трет-бутоксикарбонил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина (приготовленного, как описано в примере 104(a)), 0,142 г литийалюминийгидрида и 15 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,44 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (5Н, мультиплет); 3,08 (1Н, дублет, J = 11,2 Гц); 3,8-4,2 (5Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,1-7,35 (7Н, мультиплет).
105(b) Хлоргидрат (S)-4-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина
0,560 г (S)-4-метил-2-[2-(2-фенилэтил)феноксиметил]морфолина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 5 мл диоксана, и к полученному раствору добавлялось 0,56 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась с помощью перегонки при пониженном давлении, и полученное масло растворялось в 10 мл этилацетата и оставлялось стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,448 г (выход 72%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 125-127oC.
(α)D : +5,28o (с = 1,36, этанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,7-3,0 (6Н, мультиплет); 2,73 (3Н, синглет); 3,40 (2Н, триплет, J = 11,9 Гц); 4,0-4,2 (3Н, мультиплет); 4,38 (1Н, триплет, J = 11,9 Гц); 4,5-4,6 (1Н, мультиплет); 6,83 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,1-7,3 (7Н, мультиплет).
Пример 106. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
106(a) 2-(2-{2-[2-(4-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,602 г (выход 40%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,00 г 2-[2-(4-метоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 36), 1,23 г трет.бутилата калия, 1,61 г 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидин хлоргидрата и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5-2,7 (8Н, мультиплет); 2,65 (3Н, синглет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); 3,5-3,7 (1Н, мультиплет); 3,83 (3Н, синглет); 3,95-4,1 (1Н, мультиплет); 4,15-4,25 (1Н, мультиплет); 6,8-7,0 (4Н, мультиплет); 7,1-7,3 (4Н, мультиплет).
106(b) Хлоргидрат 2-(2-{ 2-[2-(4-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,602 г 2-(2-{2-[2-(4-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано в стадии (a)), растворяли в небольшом количестве диоксана, и к полученному раствору добавляли 0,66 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировали перегонкой при пониженном давлении, и полученное в результате масло растворялось в 15 мл этилацетата и оставлялось стоять при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,331 г (50% выход) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 136-138oC.
Спектр ЯМР (CDCl3 + D2O, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,6 (2Н, мультиплет); 2,7-2,95 (5Н, мультиплет); 2,78 (3Н, синглет); 3,2-3,35 (1Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,14-4,3 (1Н, мультиплет); 6,8-6,9 (3Н, мультиплет); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,0-7,25 (4Н, мультиплет).
Пример 107. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-метилфенил)этил]фенокси}этил)1-метилпирролидина
107(a) 2-(2-{2-[2-(4-метилфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,813 г (выход 53%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,00 г 2-[2-(4-метилфенил)этил]-фенола (приготовленного, как описано в получении 37), 1,32 г трет-бутилата калия, 1,30 г + 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидин хлоргидрата и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,0 (4Н, мультиплет); 2,0-2,2 (1Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,32 (3Н, синглет); 2,45-2,65 (1Н, мультиплет); 2,46 (3Н, синглет); 2,75-2,95 (4Н, мультиплет); 3,2-3,35 (2Н, мультиплет); 3,9-4,3 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,05-7,25 (6Н, мультиплет).
107(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-метилфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,813 г 2-(2-{2-[2-(4-метилфенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялись в 5 мл диоксана, и к полученному раствору добавлялись 0,95 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении, и полученное в результате масло растворялось в 15 мл этилацетата и оставлялось стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,740 г (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 137-138oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,33 (3Н, синглет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 2,75 (3Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,2-4,3 (1Н, мультиплет); 6,85 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 6,9 Гц); 7,0-7,3 (6Н, мультиплет).\
Пример 108. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(2-цианофенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
108(a) 2-(2-{2-[2-(2-цианофенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,201 г (выход 13%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,00 г 2-[2-(2-цианофенил)-этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 40), 1,26 г трет.бутилата калия, 1,24 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,95 (4Н, мультиплет); 1,95-2,2 (1Н, мультиплет); 2,2-2,35 (2Н, мультиплет); 2,35-2,55 (1Н, мультиплет); 2,43 (3Н, синглет); 2,9-3,3 (5Н, мультиплет); 3,95-4,15 (2Н, мультиплет); 6,8-6,9 (2Н, мультиплет); 7,05-7,35 (4Н, мультиплет); 7,47 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,60 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц).
108(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(2-цианофенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,201 г 2-(2-{ 2-[2-(2-цианофенил)этил] фенокси} этил)-1-пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в небольшом количестве диоксана, и к раствору добавлялось 0,25 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении, и полученное в результате масло растворялось в 10 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,170 г (выход 76%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 172-173oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,95-2,2 (2Н, мультиплет); 2,2-2,7 (4Н, мультиплет); 2,75-3,2 (5Н, мультиплет); 2,88 (3Н, синглет); 3,55-3,8 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,85 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,92 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,4 (4Н, мультиплет); 7,52 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,61 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц).
Пример 109. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-цианофенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
109(a) 2-(2-{2-[2-(3-цианофенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,510 г (выход 34%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,00 г 2-[2-(3-цианофенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 41), 1,26 г трет.бутилата калия, 1,24 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,95 (4Н, мультиплет); 1,95-2,15 (1Н, мультиплет); 2,15-2,5 (3Н, мультиплет); 2,40 (3Н, синглет); 2,91 (4Н, синглет); 3,1-3,2 (1Н, мультиплет); 3,95-4,15 (2Н, мультиплет); 6,8-6,9 (2Н, мультиплет); 7,04 (1Н, дублет, J = 5,9 Гц); 7,19 (1Н, триплет, J = 7,2 Гц); 7,25-7,55 (4Н, мультиплет).
109(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(3-цианофенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,50 г 2-(2-{ 2-[2-(3-цианофенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в небольшом количестве диоксана, и к раствору добавлялось 0,56 г 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении, и полученное в результате масло растворялось в 20 мл этилацетата и оставлялось стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,406 (выход 72%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 101-102oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,95-2,2 (2Н, мультиплет); 2,2-2,45 (2Н, мультиплет); 2,45-2,65 (2Н, мультиплет); 2,8-3,0 (1Н, мультиплет); 2,83 (3Н, синглет); 2,90 (4Н, синглет); 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,85-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,85 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,91 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,06 (1Н, дублет, J = 7,3 Гц); 7,21 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,3-7,45 (3Н, мультиплет); 7,50 (1Н, дублет, J = 6,9 Гц).
Пример 110. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-цианофенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
110(a) 2-(2-{2-[2-(4-цианофенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,310 г (выход (21%) целевого соединения в виде бесцветного масла, путем использования 1,00 г 2-[2-(4-цианофенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 42), 1,26 г трет-бутилата калия, 1,24 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,95 (4Н, мультиплет); 1,95-2,15 (1Н, мультиплет); 2,2-2,5 (3Н, мультиплет); 2,42 (3Н, синглет); 2,8-3,05 (4Н, мультиплет); 3,15-3,3 (1Н, мультиплет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 6,8-6,9 (2Н, мультиплет); 7,03 (1Н, триплет, J = 5,9 Гц); 7,19 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 7,25 (2Н, дублет, J = 7,9 Гц); 7,55 (2Н, дублет, J = 7,9 Гц).
110(b) 2-(2-{ 2-[2-(4-цианофенил)этил] фенокси} этил)-1-метилпирролидин хлоргидрат
0,300 г 2-(2-{2-[2-(4-цианофенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано в стадии (a) выше) растворялось в небольшом количестве диоксана, и к полученному раствору добавлялось 0,25 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении, и полученное в результате масло растворялось в 10 мл этилацетата и оставлялось стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,170 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 137,5-139oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,95-2,2 (2Н, мультиплет); 2,2-2,45 (2Н, мультиплет); 2,45-2,65 (2Н, мультиплет); 2,75-3,1 (5Н, мультиплет); 2,81 (3Н, синглет); 3,15-3,35 (1Н, мультиплет); 3,8-4,1 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,8-7,0 (2Н, мультиплет); 7,02 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,15-7,3 (3Н, мультиплет); 7,56 (2Н, дублет, J = 7,9 Гц).
Пример 111. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(2-гидроксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
111(a) 2-(2-{ 2-[2-(2-метоксиметоксифенил)этил] фенокси} этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,660 г (выход 46%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,00 г 2-[2-(2-метоксиметоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 38), 1,09 г трет.бутилата калия, 1,07 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,0 (4Н, мультиплет); 2,0-2,2 (1Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,46 (3Н, синглет); 2,45-2,65 (1Н, мультиплет); 2,91 (4Н, синглет); 3,2-3,35 (1Н, мультиплет); 3,48 (3Н, синглет); 3,9-4,2 (2Н, мультиплет); 5,12 (2Н, синглет); 6,8-7,0 (3Н, мультиплет); 7,05-7,2 (5Н, мультиплет).
111(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(2-гидроксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,660 г 2-(2-{ 2-[2-(2-метоксиметоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 5 мл диоксана, к раствору добавлялось 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего она концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате бесцветное твердое вещество растворялось в небольшом количестве смеси метиленхлорида и метанола, и к раствору добавлялось около 30 мл этилацетата, смесь затем оставлялась стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,555 г (выход 86%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 168,5-171oC.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ м.д.: 1,7-2,5 (6Н, мультиплет); 2,65-2,9 (4Н, мультиплет); 2,79 (3Н, синглет); 2,9-3,15 (1Н, мультиплет); 3,3-3,65 (2Н, мультиплет); 3,9-4,2 (2Н, мультиплет); 3,69 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 6,8-7,2 (7Н, мультиплет).
Пример 112. Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-гидроксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
112(a) 2-(2-{ 2-[2-(4-метоксиметоксифенил)этил] фенокси} этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 92(a), получали 0,411 г (выход 26%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,10 г 2-[2-(4-метоксиметоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 39), 1,20 г трет.бутилата калия, 1,18 г хлоргидрата 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,7-2,2 (5Н, мультиплет); 2,25-2,5 (2Н, мультиплет); 2,54 (3Н, синглет); 2,6-2,95 (5Н, мультиплет); 3,35-3,5 (1Н, мультиплет); 3,48 (3Н, синглет); 3,95-4,05 (1Н, мультиплет); 4,05-4,2 (1Н, мультиплет); 5,15 (2Н, синглет); 6,8-7,0 (4Н, мультиплет); 7,05-7,25 (4Н, мультиплет).
112(b) Хлоргидрат 2-(2-{2-[2-(4-гидроксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,400 г 2-(2-{ 2-[2-(4-метоксиметоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)), растворялись в 5 мл диоксана, и к полученному раствору добавлялось 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь затем оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего она концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате бесцветное твердое вещество растворялось в небольшом количестве метанола, и к раствору добавлялось около 50 мл этилацетата, смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,219 г (выход 56%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 132-133,5oC.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ м.д.: 1,7-2,5 (6Н, мультиплет); 2,6-2,9 (4Н, мультиплет); 2,80 (3Н, синглет); 2,95-3,15 (1Н, мультиплет); 3,25-3,45 (1Н, мультиплет); 3,45-3,65 (1Н, мультиплет); 3,95-4,15 (2Н, мультиплет); 6,67 (2Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,86 (1Н, триплет, J = 6,9 Гц); 6,9-7,05 (3Н, мультиплет); 7,1-7,25 (2Н, мультиплет).
Пример 113. Хлоргидрат (S)-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
113(a) (S)-1-Этоксикарбонил-2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)-этил]-фенокси} этил)пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 40(a), 1,08 г (выход 89%) названного в заголовке соединения получалось в виде бесцветного масла при использовании 0,700 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 20) 1,15 г (S)-1-этоксикарбонил-2-(2-(п-толуолсульфонилокси)этил)пирролидина, 0,378 г трет. бутилата калия и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,1-1,35 (3Н, мультиплет); 1,75-2,1 (5Н, мультиплет); 2,1-2,45 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,3-3,55 (2Н, мультиплет); 3,88 (3Н, синглет); 3,95-4,2 (5Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,05-7,25 (3Н, мультиплет).
113(b) (S)-2-(2-{ 2-[2-(3-Метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
В соответствии с процедурной, аналогичной описанной в примере 38(a), 0,852 г (выход 94%) названного в заголовке соединения получалось в виде бесцветного масла при использовании 1,06 г (S)-1-этоксикарбонил-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше), 0,303 г литийалюминийгидрида и 40 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-2,0 (4Н, мультиплет); 2,0-2,15 (1Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,6 (1Н, мультиплет); 2,43 (3Н, синглет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,15-3,3 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
113(c) Хлоргидрат (S)-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,829 г (S)-2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина растворялось в 10 мл диоксана, и к раствору добавлялось 1,83 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, раствор затем концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающееся масло растворялось в 15 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,741 г (выход 81%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 133 - 135oC.
αD : - 18,4o (c = 1,29, метанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9 - 2 - 15 (2H, мультиплет); 2,15 - 2,4 (2H, мультиплет); 2,4 - 2,6 (2H, мультиплет); 2,7 - 3,0 (5 H, мультиплет); 2,76 (3H, синглет); 3,2 - 3,4 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,8 - 4,05 (2H, мультиплет); 4,15 - 4,3 (1H, мультиплет); 6,65 - 6,8 (3H мультиплет); 6,84 (1H, дублет, J=7,9 Гц); 6,93 (1H, триплет, J=7,9 Гц); 7,1 - 7,3 (3H, мультиплет).
Пример 114. Хлоргидрат (R)-2-(2-{ 2[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси] этил)-1-метилпирролидина
114(а) (R)-1-Этоксикарбонил-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]-фенокси}-этил)пиролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 40(а), получалось 0,475 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла при использовании 0,320 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенола (полученного, как описано в получении (20), 0,526 г (R)-1-этоксикарбонил-2-[2-(n-толуолсульфонилокси)этил] пирролидина, 0,173 г трет.бутилата калия и 15 мл диметилацтамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,1-1,35 (3H, мультиплет); 1,75-2,1 (5H, мультиплет); 2,1-2,45 (1H, мультиплет); 2,8-3,0 (4H, мультиплет); 3,3-3,55 (2H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,95 - 4,2 (5 H, мультиплет); 6,7-6,95 (5H, мультиплет); 7,05 - 7,25 (3H, мультиплет).
114(b) (R)-2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
В соответствии с процедурой, описанной в примере 38(a), получалось 0,392 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла при использовании 0,460 г (R)-1-этоксикарбонил-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси} этил)- пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше), 0,132 г литийалюминийгидрида и 20 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-2,0 (4H, мультиплет); 2,0-2,15 (1H, мультиплет); 2,2-2,4 (2 H, мультиплет); 2,4-2,6 (1H, мультиплет); 2,42 (3H, синглет); 2,8-3,0 (4H, мультиплет); 3,15-3,3 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,9-4,15 (2H, мультиплет); 6,7-6,95 (5H, мультиплет); 7,1-7,3 (3H, мультиплет).
114(c) Хлоргидрат (R)-2-(2-{2-[2-(3-метоксифнил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
0,392 г (R)-2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина растворялось в 7 мл диоксана, и к раствору добавлялось 0,87 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор затем концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворялось в 10 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,272 г (выход 67%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 133-136oC.
αD : + 18,8o (c=1,08, метанол).
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,15 (2H, мультиплет); 2,15-2,4 (2H, мультиплет); 2,4-2,6 (2H, мультиплет); 2,70-3,0 (5H, мультиплет); 2,77 (3H, синглет); 3,2-3,4 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,8-4,05 (2H, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет); 6,65-6,8 (3Н, мультиплет); 6,84 (1Н, дублет,J = 7,9 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 115. Хлоргидрат (S)-2-(2-{2-[2-(3,5-диметоксифенил) этил]фенокси} -этил)-1-метилпирролидина
115(а) (S)-1-Этоксикарбонил-2-(2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)- этил]фенокси}этил)пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 40(а), за исключением того, что в качестве элюента использовалась 5:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получалось 0,723 г (выход 93%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, при использовании 0,450 г 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил] фенола (полученного, как описано в получении 27), 0,773 г (S)-1-этоксикарбонил-2-[2-(п-толуолсульфонилокси)этил]пирролидина, 0,254 г трет.бутилата калия и 20 мл диметацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ/ м.д.: 1,1-1,35 (3Н, мульиплет); 1,75-2,1 (5Н, мультиплет); 2,1-2,45 (1Н, мультиплет); 2,75-3,0 (4Н, мультиплет); (3,3-3,55 (2Н, мультиплет); 3,76 (6Н, синглет); 3,95-4,2 (5Н, мультиплет); 6,3-6,4 (3Н, мультиплет); 6,8-6,9 (2Н, мультиплет); 7,05-7,25 (2Н, мультиплет).
115(b) (S)-2-(2-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 38(а), получалось 0,565 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, при использовании 0,704 г (S)-1-этоксикарбонил-2-(2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил] фенокси} этил) пирролидина (полученного, как описано в стадии (а) выше), 0,187 г литийалюминийгидрида и 35 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-2,0 (4Н, мультиплет); 2,0-2,2 (1Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,65 (1Н, мультиплет); 2,46 (3Н, синглет); 2,75-2,95 (4Н, мультиплет); 3,2-3,35 (1Н, мультиплет); 3,76 (6Н, синглет); 3,9-4,2 (2Н, мультиплет); 6,3-6,4 (3Н, мультиплет); 6,8-6,95 (2Н, мультиплет); 7,05-7,25 (2Н, мультиплет).
115(c) Хлоргидрат (S)-2-(2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил] фенокси} этил)-1-метилпирролидина
0,545 г (S)-2-(2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенокси}-этил)- 1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (b) выше) растворялось в 8 мл диоксана, и к раствору добавлялось 1,11 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и раствор затем концентрировался при пониженном давлении с помощью перегонки. Получающееся в результате масло растворялось в 10 мл этилацетата, и раствор оставался стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,361 г (выход 60%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 125-126oC.
(α)D : - 19,0o (c = 1,15, метанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,9-2,15 (2Н, мультиплет); 2,15-2,4 (2Н, мультиплет); 2,4-2,65 (2Н, мультиплет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет): 2,78 (3Н, синглет): 3,2-3,4 (1Н, мультиплет); 3,76 (6Н, синглет); 3,8-4,05 (2Н, мультиплет); 4,15-4,3 (1Н, мультиплет): 6,25-6,35 (3Н, мультиплет); 6,84 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,15-7,25 (2Н, мультиплет).
Пример 116. Хлоргидрат (S)-2-(2-{ 2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидина
116(а) (S)-1-Этоксикарбонил-2-(2-{2-[2-(3-дифторметоксифенил)- этил]фенокси}этил)пирролидин.
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 40 (а), получалось 0,865 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла при использовании 0,529 г 2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 43), 0,683 г (S)-1-этоксикарбонил-2-[2-(п-толуолсульфонилокси)этил] пирролидина, 0,22 г трет.бутилата калия и 10 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,1-1,35 (3H, мультиплет); 1,75-2,1 (5H, мультиплет); 2,1-2,45 (1H, мультиплет); 2,90 (4H, синглет); 3,3-3,55 (2H, мультиплет); 3,9-4,2 (5H, мультиплет); 6,47 (1H, триплет, J=74,6 Гц); 6,8-7,0 (4H, мультиплет); 7,0-7,1 (2H, мультиплет); 7,1-7,3 (2H, мультиплет).
116 (b) (S)-2-(2-{ 2-[2-(3-Дифторметоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 38(а), получалось 0,690 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, при использовании 0,850 г (S)-1-этоксикарбонил-2-(2-{ 2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]фенокси}этил) пирролидина (полученного, как описано (а) выше), 0,175 г литийалюминийгидрида и 10 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55-1,95 (4H, мультиплет). 1,95-2,15 (1H, мультиплет); 2,15-2,45 (2H, мультиплет); 2,40 (3H, синглет); 2,5-2,75 (1H, мультиплет); 2,8-3,0 (4H, мультиплет); 3,1-3,3 (1H, мультиплет); 3,9-4,15 (2H, мультиплет); 6,45 (1H, триплет, J=74,2 Гц); 6,8-7,0 (4H, мультиплет); 7,0-7,1 (2H, мультиплет); 7,15-7,3 (2H, мультиплет).
116(c) Хлоргидрат (S)-2-(2-{2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]- фенокси} этил)-1-метилпирролидина
0,690 г (S)-2-(2-{2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]фенокси}-этил)- метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (b) выше) растворялось в 5 мл диоксана, и 0,55 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору, который затем концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворялось в 15 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Кристаллы, которые осаждались, собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,375 г (выход 50%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 119-120oC.
(α)D : -16,4o (c=2,38, метанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,95-2,15 (2H, мультиплет); 2,15-2,4 (2H, мультиплет); 2,4-2,65 (2H, мультиплет); 2,75-3,0 (5H, мультиплет); 2,79 (3H, синглет); 3,2-3,4 (1H, мультиплет); 3,8-4,1 (2H, мультиплет); 4,15-4,3 (1H, мультиплет); 6,49 (1H, триплет, J=73,9 Гц); 6,75-7,05 (5H, мультиплет); 7,1-7,35 (3H, мультиплет).
Пример 117. Хлоргидрат (2R, 4R)-4-гидрокси-2-(2-{2-[2- (3-метоксифенил)этил]-фенокси}этил)-1-метилпирролидина
117(a) (2R, 4R)-4-Бензилокси-1-этоксикарбонил-2-(2- {2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси}этил)пирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в 40 (a), 0,880 г (выход 80%) названного в заголовке соединения получалось в виде бесцветного масла при использовании 0,500 г 2-[2- (3-метоксифенил)этил]фенола (полученного, как описано в получении 20), 1,19 г (2R, 4R)-4-бензилокси-1-этоксикарбонил-2-[2- (п-толуолсульфонилокси)этил] пирролидина, 0,270 г трет.-бутилата калия и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,1-1,35 (3H, мультиплет); 1,75-2,1 (2H, мультиплет); 2,2-2,6 (2H, мультиплет); 2,8-3,0 (4H, мультиплет); 3,43 (1H, дублет дублетов, J=4,6 и 11,9 Гц); 3,55-4,3 (7H, мультиплет); 3,75 (3H, синглет); 4,45 (2H, синглет); 6,65-6,9 (5H, мультиплет); 7,05-7,4 (8H, мультиплет).
117(b) (2R, 4R)-1-Этоксикарбонил-4-гидрокси-2-(2-{ 2-[2-(3- метоксифенил)этил]фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Смесь 0,853 г (2R,4R)-4-бензилокси-1-этоксикарбонил-2- (2-{2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси}этил)пирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) и 85 мг 5% вес/вес палладия на угле в 6 мл этанола перемешивалась в атмосфере водорода при 60oC в течение 7 ч. В конце данного периода времени смесь охлаждалась, и катализатор удалялся фильтрованием. Фильтрат концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающееся масло очищалось с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 1:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 0,650 г (выход 93%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,1-1,35 (3H, мультиплет); 1,7-2,3 (3H, мультиплет); 2,3-2,6 (1H, мультиплет); 2,8-3,0 (4H, мультиплет); 3,46 (1H, дублет дублетов, J = 4,6 и 11,9 Гц); 3,5-3,8 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,95-4,3 (5H, мультиплет); 4,35-4,5 (1H, мультиплет);6,7-6,95 (5H, мультиплет); 7,1-7,3 (3H, мультиплет).
117(c) (2R, 4R)-4-гидрокси-2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] - фенокси} этил)1-метилпирролидин
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 38(a), получали 0,523 г (выход 95%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 0,640 г (2R,4R)-1-этоксикарбонил-4-гидрокси-2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил)- этил] фенокси}этил)пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (b)), 0,176 г литийалюминийгидрида и 30 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,7-2,5 (5H, мультиплет); 2,48 (3H, синглет); 2,8-3,0 (5H, мультиплет); 3,59 (1H, дублет дублетов, J = 5,9 и 10,6 Гц); 3,78 (3H, синглет); 3,9-4,2 (2H, мультиплет); 4,4-4,5 (2H, мультиплет); 6,7-7,0 (5H, мультиплет); 7,1-7,3 (3H, мультиплет).
117(d) Хлоргидрат (2R,4R)-4-гидрокси-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил) этил] -фенокси}этил)1-метилпирролидина
0,520 г (2R, 4R)-4-гидрокси-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил) этил]-фенокси} этил)1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (c)), растворялось в диоксане (5 мл) и к раствору добавлялось 1,1 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, раствор затем концентрировался путем перегонки при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворялось в 2 мл метиленхлорида, и к раствору добавлялось 40 мл этилацетата, раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,420 г (выход 73%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 100-102oC.
(α)D : - 12,2o (c = 1,06, метанол).
Спектр ЯМР (CDCl3 + D2O, 400 МГц), δ м.д.: 2,0-2,2 (2H, мультиплет); 2,3-2,65 (3H, мультиплет); 2,75-3,1 (5H, мультиплет); 2,88 (3H, синглет); 3,77 (3H, синглет); 3,8-4,3 (4H, мультиплет); 4,55-4,7 (1H, мультиплет); 6,7-6,8 (3H, мультиплет); 6,83 (1H, дублет, J = 8,1 Гц); 6,92 (1H, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1-7,3 (3H, мультиплет).
Пример 118. Хлоргидрат (2R,4R)-2-(2-{2-[2-(3,5-диметоксифенил) этил]-фенокси}этил)-4-гидрокси-1-метилпирролидина
118(a) (2R, 4R)-4-бензилокси-1-этоксикарбонил-2-(2-{2-[2-(3,5- диметоксифенил)этил]фенокси}этил)пирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 40(a), получали 0,980 г (выход 78%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 0,605 г 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенила (приготовленного, как описано в получении 27), 1,15 г (2R, 4R)-4-бензилокси-1-этоксикарбонил-2-[2-(п-толуолсульфонилокси)этил]пирролидина, 0,289 г трет.бутилата калия и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,1 - 1,3 (3H, мультиплет); 1,75 - 2,1 (2H, мультиплет); 2,2 - 2,55 (2H, мультиплет); 2,75 - 3,0 (4H, мультиплет); 3,43 (1H, дублет дублетов, J = 4,6 и 11,9 Гц); 3,55 - 4,3 (7H, мультиплет); 3,74 (6H, синглет); 4,45 (2H, синглет); 6,25 - 6,4 (2H, мультиплет); 6,75 - 6,95 (2H, мультиплет); 7,05 - 7,4 (7H, мультиплет).
118(b) (2R, 4R)-1-этоксикарбонил-4-гидрокси-2-(2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил) этил]фенокси}этил)пирролидин
Раствор 0,951 г (2R, 4R)-4-бензилокси-1-этоксикарбонил-2-(2-{ 2-[2- (3,5-диметоксифенил)этил] фенокси} этил)пирролидина и 95% мг 5% вес/вес палладия на угле в 6 мл этанола перемешивались в атмосфере водорода при 60oC в течение 9 ч. По истечении этого времени смесь охлаждалась, и катализатор удалялся фильтрованием. Фильтрат концентрировался перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате масло очищалось с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 1: 2 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 0,717 г (выход 91%) (2R,4R)-1-этоксикарбонил-4-гидрокси-2-(2-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил] фенокси}этил)пирролидина в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,1 - 1,3 (3H, мультиплет); 1,75 - 2,3 (3H, мультиплет); 2,3 - 2,65 (1H, мультиплет); 2,75 - 3,0 (4H, мультиплет); 3,46 (1H, дублет дублетов, J = 4,6 и 11,9 Гц); 3,5 - 3.8 (1H, мультиплет); 3,77 (6H, синглет); 3,95 - 4,3 (3H, мультиплет); 4,12 (2H, квартет, J = 7,3 Гц); 4,35 - 4.5 (1H, мультиплет); 6,25 - 6,4 (3H, мультиплет); 6,83 (1H, дублет, J = 8,6 Гц); 6,89 (1H, дублет), J = 6.6 Гц); 7,1 - 7,25 (2H, мультиплет).
118 (c) (2R, 4R)-4-гидрокси-2(2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]- фенокси}этил)-1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере 38(a), получали 0,547 г (выход 91%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 0,693 г (2R,4R)-1-этоксикарбонил-4-гидрокси-2-(2-{2-[2-(3,5- диметоксифенил)этил] фенокси}этил)-пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (b). 0,178 г литийалюминийгидрида и 30 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,75 - 2,5 (5H, мультиплет); 2,51 (3H, синглет); 2,75 - 3,1 (5H, мультиплет); 3,62 (1H, дублет, дублетов, J = 5,9 и 10,6 Гц); 3,77 (6H, синглет); 3,9 - 4,2 (2H, мультиплет); 4,4 - 4,55 (1H, мультиплет); 6,3 - 6,4 (3H, мультиплет); 6,84 (1H, дублет, J = 7,9 Гц); 6,91 (1H, дублет, J = 7,3 Гц); 7,1 - 7,25 (2H, мультиплет);.
118 (d) Хлоргидрат (2R, 4R)-2-(2-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]- фенокси}этил)-4-гидрокси-1-метилпирролидина
0,535 г (2R, 4R)-4-гидрокси-2- (2-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил]фенокси} этил)-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано в стадии (c) ) растворялось в 5 мл диоксана, и к полученному раствору добавлялось 1,04 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, смесь затем концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворялось в 2 мл метиленхлорида, и к раствору добавлялось 40 мл этилацетата, который затем оставался стоять при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,501 г (выход 84%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 134 - 136oC.
(α)D : - 12,1o (c = 1,15, метанол).
Спектр ЯМР (CDCl3 + D2O), δ м.д.: 2,0 - 2,2 (1H, мультиплет); 2,3 - 2,65 (3H, мультиплет); 2,7-3,1 (5H, мультиплет); 2,89 (3H, синглет); 3,76 (6H, синглет); 3,8-4,3(4H, мультиплет); 4,55-4,65 (1H, мультиплет); 6,25-6,4 (3H, мультиплет); 6,83 (1H, дублет, J= 8,0 Гц); 6,92 (1H, триплет, J=7,3 Гц); 7,1-7,3 (2H, мультиплет).
Пример 119. Хлоргидрат (S)-2-(3-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенокси} -пропил)-1-метилпирролидина
119(a) (S)-1-этоксикарбонил-2-(3-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил] фенокси}пропил) пирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 40(a), получали 1,68 г (выход 98%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,0 г 2-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 27), 1,51 г (S)-1-этоксикарбонил-2-[3-(п-толуолсульфонилокси)пропил]пирролидина, 0,478 г трет.бутилата калия и 17 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,15-1,3 (3H, мультиплет); 1,5-2,1 (8H, мультиплет); 2,75-3,0 (4H, мультиплет); 3,25-3,6 (2H, мультиплет); 3,76 (6H, синглет); 3,8-4,2 (5H, мультиплет); 6,25-6,4 (3H, мультиплет); 6,8-6,95 (2H, мультиплет); 7,05-7,25 (2H, мультиплет).
119 (b) (S)-2-(3-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенокси}-пропил)1-метилпирролидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38(a), получали 1,22 г (выход 86%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,63 г (S)-1-этоксикарбонил-2-(3-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил] фенокси} пропил)пирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)), 0,419 г литийалюминийгидрида и 35 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,4-2,3 (5H, мультиплет); 2,35 (3H, синглет); 2,4-2,65 (2H, мультиплет); 2,75-3,0 (4H, мультиплет); 3,1-3,25 (1H, мультиплет); 3,76 (6H, синглет); 3,9-4,1 (2H, мультиплет); 6,25-6,4 (3H, мультиплет); 6,8-6,95 (2H, мультиплет); 7,05-7,25 (2H, мультиплет).
119(c) Хлоргидрат (S)-2-(3-{ 2-(3,5-диметоксифенил)этил]-фенокси} пропил)-1-метилпирролидина
1,19 г (S)-2-(3-{2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенокси} -пропил-1-метилпирролидина (приготовленного, как описано выше в стадии (b)) растворялось в 8 мл диоксана, и к полученному раствору добавлялось 2,33 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, раствор затем концентрировался перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворялось в 20 мл этилацетата, и к раствору добавлялось около 4 мл диэтилового эфира, смесь оставлялась стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,536 г (выход 41%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 101-102oC.
(α)D : 19,7o (с=0,94, метанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 279 МГц), δ м.д. 1,75-2,4 (8H, мультиплет); 2,703,0 (5H, мультиплет); 2,72-(3H, синглет); 3,0-3,2 (1H, мультиплет); 3,77 (6H, синглет); 3,8-4,15 (3H, мультиплет); 6,25-6,4 (3H, мультиплет); 6,82 (1H, дублет, J=7,9 Гц); 6,91 (1H, триплет, J=7,3 Гц); 7,1-7,25 (2H, мультиплет).
Пример 120. Хлоргидрат (S)-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-пиперидина
120(a) (S)-1-трет. бутоксикарбонил-3-{ 2-[2-(3-метоксифенил)этил] - феноксиметил}пиперидин
К раствору 1,55 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 21) в 60 мл диметилацетамида при охлаждении льдом и перемешивании добавлялось 0,295 г 50% вес/вес дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, и смесь перемешивалась при той же температуре в течение 15 мин. Также при прохождении льдом к смеси добавлялось 2,50 г (S)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-(п-толуолсульфонилоксиметил)пиперидина, и смесь перемешивалась при той же температуре в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 6 ч. В конце указанного срока к реакционной смеси добавлялись 250 мл этилацетата и 150 мл воды, и этилацетатный слой отделялся. Водный слой один раз экастрагировался 50 мл этилацетата, и этилацетатный слой и экстракт объединялись, промывались насыщенным водным раствором хлористого натрия дважды, сушились над безводным сульфатом магния и концентрировались перегонкой при пониженном давлении. Концентрат очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 5: 1 по объему смеси гексана и этилацетата, давая 2,78 г (выход 96%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (СДСl3, 270 МГц ), δ м.д.: 1,4-1,8( 3H, мультиплет); 1,42 (9H, синглет); 1,35 - 2,15 (2H, мультиплет); 2,75 - 3,0 (6H, мультиплет); 3,79 (3H, синглет); 3,8 - 4,25 (4H, мультиплет); 6,7 - 6,9 (5H, мультиплет); 7,1 - 7,25 (3H, мультиплет).
120(b) Хлоргидрат (S)-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}пиперидина
1,00 г (S)-1-трет. -бутоксикарбонил-3-{ 2-[2- (3-метоксифенил)этил]феноксиметил} пиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 10 мл диоксана, и к полученному раствору добавлялось 10 мл 4 н. раствора хлористого водорода, раствор затем оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. и затем концентрировался перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество растворялось в небольшом количестве метиленхлорида, и к раствору добавлялось 50 мл этилацетата, после чего он оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,638 г (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 150 - 152oC.
(α)D : -7,46o (c = 2,44, метанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,4 - 1,7 (1H, мультиплет); 1,85 - 2,15 (3H, мультиплет); 2,45 - 2,65 (1H, мультиплет); 2,7 - 3,0 (6H, мультиплет); 3,4 - 3,6 (2H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 3,8 - 3,95 (2H, мультиплет); 6,65 - 6,85 (4H, мультиплет); 6,89 (1H, дублет, I = 7,3 Гц); 7,05 - 7,3 (3H, мультиплет).
Пример 121. Хлоргидрат (S)-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпиперидина
121(a) (S)-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38(a), за исключением того, что в качестве элюента применялась 9:1 по объему смесь метиленхлорида и метанола, получали 1,82 г (выход 97%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 2,35 г (S)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-{2-[2- (3-метоксифенил)этил] феноксиметил}пирролидина, 0,210 г литийалюминийгидрида и 40 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,05 - 1,3 (1H, мультиплет); 1,6 - 2,3 (6H, мультиплет); 2,28 (3H, синглет); 2,7 - 3,1 (6H, мультиплет); 3,75 - 3,9 (2H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 6,7 - 6,9 (5H, мультиплет); 7,1 - 7,3 (3H, мультиплет).
121(b) Хлоргидрат (S)-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метоксипиперидина
1,80 г (S)-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 10 мл диоксана, и к раствору добавлялось 1,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, затем смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворялось в 25 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавший в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 1,18 (выход 59%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 206 - 207oC.
(α)D - 4,48o (c = 2,1, метанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5 - 1,75 (1H, мультиплет); 1,85 - 2,05 (2H, мультиплет); 2,25 - 2,7 (2H, мультиплет); 2,7 - 3,0 (6H, мультиплет); 2,74 (3H, синглет); 3,4 - 3,6 (2H, мультиплет); 3,73 (3H, синглет); 3,85 - 4,0 (2H, мультиплет); 6,7 - 6,85 (4H, мультиплет); 6,93 (1H, дублет, J = 7,2 Гц); 7,1 - 7,3 (3H, мультиплет).
Пример 122. Хлоргидрат (S)-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпиперидина
122(a) (R)-1-трет-бутоксикарбонил-3-{ 2-[2-(3-метоксифенил)-этил] феноксиметил}пиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 36(a), за исключением того, что в качестве элюента использовалась 10 : 1 по объему смесь гексана и этилацетата, получали 0,64 г (выход 69%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 0,53 г 2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 20), 0,50 г (R)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-гидроксиметилпиперидина, 0,67 г трифенилфосфина, 0,45 г диэтилазодикарбоксилата и 15 мл метиленхлорида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δм.д.: 1,4 - 1,8 (3H, мультиплет); 1,42 (9H, синглет); 1,85 - 2,15 (2H, мультиплет); 2,75 - 3,0 (6H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,84 (2H, дублет, J = 5,9 Гц); 3,85 - 4,25 (2H, мультиплет); 6,7 - 6,9 (5H, мультиплет); 7,1 - 7,25 (3H, мультиплет).
122(b) (R)-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1- метилпиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38(a), получали 0,430 г (выход 86%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 0,63 г (R)-1-трет.-бутоксикарбонил-3- {2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил} пиперидина, 0,060 г литийалюминийгидрида и 12 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,05 - 1,3 (1H, мультиплет); 1,55 - 2,3 (6H, мультиплет); 2,31 (3H, синглет); 2,65 - 3,1 (6H, мультиплет); 3,75 - 3,95 (2H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 6,7 - 6,9 (5H, мультиплет); 7,1 - 7,3 (3H, мультиплет).
122(c) Хлоргидрат (R)-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил] феноксиметил}-1-метилпиперидина
0,43 г (R)-3-{2-[2-(3-метоксифенил)этил]феноксиметил}-1- метилпиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (b)) растворялось в 1 мл диоксана, к раствору добавлялось 0,38 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, затем смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворялось в 10 мл этилацетата, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,39 г (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 190 - 193oC.
(α)D +4,56o (c = 2,41, метанол).
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,5 - 1,75 (1H, мультиплет); 1,85 - 2,05 (2H, мультиплет); 2,25 - 2,7 (2H, мультиплет); 2,7 - 3,0 (6H, мультиплет); 2,74 (3H, синглет); 3,4 - 3,6 (2H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,85 - 4,0 (2H, мультиплет); 6,7 - 6,85 (4H, мультиплет); 6,93 (1H, дублет, J = 7,3 Гц); 7,1 - 7,3 (3H, мультиплет).
Пример 123. Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил] феноксиметил} -пиперидина
123(a) 1-трет-бутоксикарбонил-3-{ 2-[2-(3-дифторметоксифенил)- этил]феноксиметил}пиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 40(a), получали 1, 55 г (выход 84%) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 1,05 г 2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]фенола (приготовленного, как описано в получении 43), 1,47 г 1-трет.бутоксикарбонил-3-(п-толуолсульфонилоксиметил)пиперидина, 0,45 г трет. бутилата калия и 20 мл диметилацетамида.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,35 - 1,8 (3H, мультиплет); 1,42 (9H, синглет); 1,85 - 2,15 (2H, мультиплет); 2,7 - 3,0 (6H, мультиплет); 3,75 - 4,3 (4H, мультиплет); 6,46 (1H, триплет, I = 74,6 Гц); 6,8 - 7,0 (4H, мультиплет); 7,0 - 7,1 (2H, мультиплет); 7,1 - 7,3 (2H, мультиплет).
123(b) Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]феноксиметил}пиперидина
0,858 г 1-трет.бутоксикарбонил-3-{2-[2- (3-дифторметоксифенил)этил]феноксиметил}пиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 8 мл диоксана. К раствору добавлялось 3 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане при охлаждении льдом, и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени раствор концентрировался перегонкой при пониженном давлении, и полученное в результате масло растворялось в 50 мл этилацетата. Раствор оставлялся стоять при комнатной температуре, и выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,680 г (выход 92%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 153 - 154oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,4 - 1,65 (1H, мультиплет); 1,85 - 2,2 (3H, мультиплет); 2,45 - 2,65 (1H, мультиплет); 2,7 - 3,0 (6H, мультиплет); 2,87 (4H, синглет); 3,4 - 3,6 (2H, мультиплет); 3,8 - 3,95 (2H, мультиплет); 6,49 (1H, триплет, I = 73,9 Гц); 6,75 - 7,35 (8H, мультиплет).
Пример 124. Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]феноксиметил} -1-метилпиперидина
124(a) 3-{ 2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил] феноксиметил}- 1-метилпиперидин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 38 (a), получали 0,56 г (количественный выход) целевого соединения в виде бесцветного масла путем использования 0,69 г 1-трет. бутоксикарбонил-3-{ 2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил] феноксиметил} пиперидина (приготовленного, как описано в примере 123(a)), 0,053 г литийалюминийгидрида и 10 мл тетрагидрофурана.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,05 - 1,3 (1H, мультиплет); 1,6 - 2,1 (5H, мультиплет); 2,1 - 2,35 (1H, мультиплет); 2,30 (3H, синглет); 2,75 - 3,1 (6H, мультиплет); 3,75 - 3,95 (2H, мультиплет); 6,46 (1H, триплет, I = 74,6 Гц); 6,8 - 7,0 (4H, мультиплет); 7,0 - 7,1 (2H, мультиплет); 7,1 - 7,3 (2H, мультиплет).
124(b) Хлоргидрат 3-{2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпиперидина
0,58 г 3-{2-[2-(3-дифторметоксифенил)этил]феноксиметил}-1-метилпиперидина (приготовленного, как описано выше в стадии (a)) растворялось в 5 мл диоксана, и к раствору добавлялось 0,45 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, затем смесь концентрировалась перегонкой при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество растворялось в небольшом количестве метанола, и к этому раствору добавлялось 50 мл этилацетата, затем раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение одного часа. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 0,43 г (выход 70%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 174 - 175oC.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м. д.: 1,45 - 1,7 (1H, мультиплет); 1,85-2,05 (2H, мультиплет); 2,3-3,0 (4H, мультиплет); 2,76 (3H, синглет); 2,89 (4H, синглет); 3,4-3,6 (2H, мультиплет); 3,8-4,05 (2H, мультиплет); 6,51 (1H, триплет, J=73,9 Гц); 6,75-7,35 (8H, мультиплет).
Получение 1.
2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорид
К раствору 152 г салицилового спирта в 600 мл диметилформамида добавлялся 151 г трет.бутилата калия при охлаждении льдом и перемешивании, и полученная в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин; к смеси по каплям затем добавлялось 160 мл бензилбромида. Реакционная смесь затем перемешивалась при температуре 30-40oC в течение 2 ч, после чего она распределялась между этилацетатом и водой. Органический слой промывался дважды, каждый раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался упариванием при пониженном давлении. Маслянистый остаток, полученный таким образом, подвергался хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 5:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 228,5 г (выход 87%) 2-бензилоксибензилового спирта в виде бесцветного масла.
Весь полученный таким образом 2-бензилоксибензиловый спирт растворялся в 500 мл тетрагидорофурана, и к полученному в результате раствору добавлялось по каплям при одновременном охлаждении льдом 85 мл тионилхлорида. Реакционная смесь затем оставлялась стоять на ночь при комнатной температуре, после чего она концентрировалась упариванием при пониженном давлении, давая темно-окрашенное масло. Продукт растворялся в толуоле, и раствор обеспечивался обработкой его силикагелем, используемым для хроматографии, с последующим фильтрованием. Фильтрат концентрировался упариванием при пониженном давлении, давая 2-бензилоксибензилхлорид в виде желтого масла, которое использовалось в последующей реакции без дальнейшей очистки.
Все это желтое масло растворялось в 500 мл толуола, и к полученному раствору добавлялось 420 г трифенилсфосфина. Смесь затем нагревалась при температуре дефлегмации в течение 3 ч. В ходе нагревания в реакционной смеси постепенно появлялись белые нерастворимые вещества. После охлаждения смеси выпавшие в осадок вещества собирались фильтрованием и сушились в вакууме, давая 539,9 г (выход 96%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц), δ м.д.: 4,46 (2H, синглет); 5,28 (2H, дублет, J=14,0 Гц); 6,5-8,0 (24H, мультиплет).
Получение 2.
2-метоксиметоксибензилтрифенилфосфонийхлорид
2(а) 2-метоксиметоксибензилхлорид
К раствору 23,8 г 2-метоксиметоксибензилового спирта в 240 мл тетрагидрофурана добавлялось 16,4 мл четыреххлористого углерода с последующим добавлением при охлаждении льдом 44,5 г трифенилфосфина, и полученная смесь нагревалась при температуре дефлегмации в течение 5 ч. По окончании указанного срока смесь охлаждалась, нерастворимые вещества отфильтровывались, и фильтрат концентрировался упариванием при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 8:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 15,5 г (выход 57%) целевого соединения в виде бесцветной жидкости.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 3,51 (3H, синглет); 4,68 (2H, синглет); 5,26 (2H, синглет); 6,9-7,4 (4H, мультиплет).
2(b) 2-Метоксиметоксибензилтрифенилфосфонийхлорид
32 г трифенилфосфина добавлялось к раствору 15,0 г 2-метоксиметоксибензилхлорида (полученного, как описано в стадии (а) выше) в 150 мл толуола, и получающаяся смесь нагревалась в условиях дефлегмации в течение 14 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь охлаждалась, и получающиеся осадки собирались фильтрованием, промывались толуолом и сушились в вакууме, давая 21,3 г (выход 59%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), δ м.д.: 3,12 (3H, синглет); 4,65 (2H, синглет); 4,98 (2H, дублет, J = 15,2 Гц); 6,84 (1H, триплет, J= 7,5 Гц); 6,9-7,1 (2H, мультиплет); 7,2-7,35 (1H, мультиплет); 7,7-8,0 (15H, мультиплет).
Получение 3.
2-(4-Фенилбутил)фенол
5,28 г циннамальдегида (коричного альдегида) и 19,8 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (полученного, как описано в получении 1) растворялось при нагревании в 200 мл ацетонитрила, а затем по каплям к раствору добавлялось 6 г 1,8-диазабицикло-[5.4.0] ундец-7-ена. Получающаяся смесь затем нагревалась в условиях дефлегмации в течение 3 ч. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся остаток распределялся между этилацетатом и водой. Органический слой сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении. Маслянистый остаток, полученный таким образом, снова растворялся в 200 мл этилацетата при нагревании, и к раствору добавлялось 50 мл гексана, после чего выпавшие в осадок нерастворимые вещества отфильтровывались. Фильтрат концентрировался выпариванием при пониженном давлении, и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 9:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 12,2 г (выход 97,7%) 1-(2-бензилоксифенил)-4-фенилбутадиена в виде бесцветного масла. Весь полученный 1-(2-бензилоксифенил)-4- фенилбутадиен смешивался с 300 мл этанола, и смесь перемешивалась при 60oC в течение 5 ч в атмосфере водорода и в присутствии 1 г 5% вес/вес палладия на древесном угле. В конце данного периода катализатор удалялся фильтрованием, и фильтрат концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении. Получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель при использовании 8: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 8,34 г (выход 94,4%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц), δ м.д.: 1,6-1,9 (4H, мультиплет); 2,4-2,9 (4H, мультиплет); 4,64 (1H, синглет); 6,5-7,5 (9H, мультиплет).
Получение 4.
2-[4-(2-Метоксифенил)бутил]фенол
Раствор 980 мг этил-2-метоксициннамата в 15 мл тетрагидрофурана добавлялся по каплям к дисперсии 290 мг литийалюминийгидрида и 10 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом. После завершения добавления реакционная смесь перемешивалась при комнатной температурой в течение 1,5 ч, а затем к смеси медленно добавлялось достаточное количество декагидрата сульфата натрия при охлаждении льдом для разложения избытка гидрида. Нерастворимые вещества отфильтровывались, и фильтрат концентрировался при выпаривании при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 3:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 640 мг 3-(2-метоксифенил)пропанола в виде бесцветного масла.
Между тем к раствору 740 мг оксалилхлорида в 12 мл метиленхлорида при -60oC при перемешивании по каплям добавлялся раствор 760 мг диметилсульфоксида в 2 мл метиленхлорида, и смесь перемешивалась при той же температуре в течение 10 мин. В конце данного периода к смеси по каплям добавлялся раствор 640 мг 3-(2-метоксифенил)пропанола (полученного, как описано выше), и смесь перемешивалась в течение дополнительных 10 мин. Затем к смеси при той же температуре медленно по каплям добавлялось 1,96 г триэтиламина. Охлаждающаяся ванна удалялась, и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем смешивалась с водой. Метиленхлоридный слой отделялся, сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении. Маслянистый остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 5:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 540 мг 3-(2-метоксиыенил)пропанола в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,72 (2H, триплет, J = 7,3 Гц); 2,95 (2H, триплет, J = 7,3 Гц); 3,82 (3H, синглет); 6,8-6,95 (2H, мультиплет); 7,1-7,3 (2H, мультиплет); 9,80 (1H, синглет).
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в первой части получения 3, весь 3-(2-метоксифенил) пропанол, полученный как описано выше, 1,65 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфоний-хлорида (полученного, как описано в получении 1) и 1,01 г 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ена подвергались реакции в 30 мл ацетонитрила. Сырой продукт, экстрагированный, как описано в получении 3, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 9:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 0,98 г бензил-2-[4-(2-метоксифенил)-1-бутенил] фенилового эфира в виде бесцветного масла.
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в последней части получения 3, весь бензил 2-[4-(2-метоксифенил)-1-бутенил] фениловый эфир, полученный, как описано выше, растворялся в 50 мл этанола и гидрировался при 50oC в атмосфере водорода при атмосферном давлении и в присутствии 100 мг 5% вес/вес палладия на угле в течение 6 ч. Сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 0,44 г (выход 60%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,75 (4H, мультиплет); 2,55-2,7 (4H, мультиплет); 3,80 (3H, синглет); 4,75 (1H, синглет); 6,7-7,3 (8H, мультиплет).
Получение 5.
2-[4-(3-Метоксиметоксифенил) бутил] фенол
11,2 г трет.бутилата калия при охлаждении людом и перемешивании добавлялось к раствору 12,0 г 3-гидроксибензальдегида в 100 мл диметилацетамида, и примерно спустя десять минут к получающейся смеси по каплям добавлялось 8,05 г метоксиметилхлорида. Реакционная смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего она распределялась между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 5:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 11,1 г (выход 68%) 3-метоксиметоксибензальдегида в виде бесцветного масла. 10 г данного бесцветного масла растворялось в 100 мл ацетонитрила, и к раствору добавлялось 18,3 г (трифенилфосфоранилиден) ацетальдегида. Получающаяся смесь затем нагревалась в условиях дефлегмации в течение 5 ч. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и остаток смешивался со смесью этилацетата и гексана в соотношении примерно 2:1 по объему. Смесь перемешивалась, и получающиеся осадки отфильтровывались. Фильтрат концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 3:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 7,16 г (выход 62%) 3-(3-метоксиметоксифенил)-2-пропеналя в виде бесцветного масла.
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в первой части получения 3, 7,00 г 3-(3-метоксиметоксифенил)-2-пропеналя и 18 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфоний-хлорида (полученного, как описано в получении 1) растворялись в 200 мл ацетонитрила при нагревании, и к смеси добавлялось 5,54 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена, и смеси давали возможность реагировать. Сырой продукт, экстрагированный, как описано в получении 3, очищался, как описано в получении 3, давая 12,0 г 1-(2-бензилоксифенил)-4-(3-метоксиметоксифенил)-бутадиена в виде бесцветного масла.
Все данное бесцветное масло растворялось в 250 мл этанола, и получающийся раствор перемешивался в течение 5 ч при 50oC в атмосфере водорода или атмосферном давлении и в присутствии 500 мг 5% вес/вес палладия на угле. В конце данного периода времени катализатор удалялся с помощью фильтрования, и фильтрат концентрировался перегонкой при пониженном давлении. Получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 3:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 8,46 г (выход 91%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,75 (4H, мультиплет); 2,55-2,7 (4H, мультиплет); 3,49 (3H, синглет); 4,73 (1H, синглет); 5,17 (2H, синглет); 6,74 (1H, дублет, J=7,9 Гц); 6,8-6,95 (4H, мультиплет); 7,05-7,25 (3H, мультиплет).
Получения 6-12.
Следующие производные фенола синтезировались по способам, аналогичным описанным в получениях 3 и 4.
Получение 6.
2-[4-(4-Метилфенил)бутил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 Мгц), δ м.д.: 1,6-1,8 (4H,мультиплет); 2,31(3H, синглет); 2,55-2,7(4H, мультиплет); 4,64(IH, синглет); 6,74(IH, дублет, J = 7,3 Гц); 6,85(IH, триплет, J=7,6 Гц); 7,05-7,11 (6H, мультиплет).
Получение 7.
2-[4-(3-метоксифенил)бутил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 Мгц), δ м.д.: 1,6-1,8 (4H, мультиплет); 2,63 (4H, триплет, J= 6,9 Гц); 3,79(3H, синглет); 4,72 (IH, синглет); 6,65-6,8 (4H, мультиплет); 6,85(IH, триплет, J = 7,9 Гц); 7,0-7,25 (3H,мультиплет).
Получение 8.
2-[4-(4-Изопропилфенил)бутил]фенол
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCI3, 270 МГц), δ м.д.: 1,24(6H, дублет, J = 7,3 Гц); 1,65-1,8 (4H, мультиплет); 2,55-2,7(4H, мультиплет); 2,8-3,0 (IH, мультиплет); 4,65(IH, синглет); 6,74(IH, дублет, J = 7,9 Гц); 6,85 (IH, триплет, J =7,6 Гц); 7,0-7,2(6H, мультиплет).
Получение 9.
2-[4-(3,5-Диметоксифенил)бутил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц), δ м.д.: 1,6-1,9 (4H, мультиплет); 2,4-2,8 (4H, мультиплет); 3,77 (6H, синглет); 4,70 (IH, синглет); 6,33 (3H, синглет); 6,6-7,3 (4H, мультиплет).
Получение 10.
2-[4-(3-Метилфенил)бутил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6-1,8 (4H, мультиплет); 2,32 (3H, синглет); 2,5-2,7 (4H, мультиплет); 4,60 (IH, синглет); 6,74 (IH, дублет, J = 6,6 Гц); 6,86 (IH, триплет, J = 7,3 Гц); 6,9-7,4 (6H, мультиплет).
Получение 11.
2-[4-(2-Цианофенил)бутил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц), δ м.д. 1,5-2,0 (4H, мультиплет); 2,4-3,00 (4H, мультиплет); 5,20 (IH, высокий синглет); 6,5-7,7 (8H, мультиплет).
Получение 12.
2-[4-(4-Метоксифенил)бутил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д. 1,55-1,75 (4H, мультиплет); 2,5-2,7 (4H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 4,73 (IH, синглет); 6,7-6,9 (4H, мультиплет); 7,0-7,2 (4H, мультиплет).
Получение I3.
2-[3-Метил-4-фенилбутил]фенол
В соответствии с процедурой, аналогичной описанной в первой части получения 3, 1,32 г α -метилциннамальдегида, 4,47 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (полученного, как описано в получении 1) и 1,37 г 1,8-диазабицикло [5,4,0] ундец-7-ена подвергались реакции в ацетонитриле. Сырой продукт, полученный таким образом, очищался, как описано в первой части получения 3, давая 2,66 г (выход 90%) 1-(2-бензилоксифенил)-3-метил-4-фенилбутадиена в виде бесцветного масла.
Затем в соответствии с процедурой, аналогичной описанной в последней части получения 3, весь полученный 1-(2-бензилоксифенил)-3-метил-4-фенилбутадиен гидрировался, давая 1,87 г (выход 95%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д. 0,94 (3H, дублет,J = 6,6 Гц); 1,4-1,9 (3H, мультиплет); 4,43 (IH, дублет дублетов, J = 7,9 и 13,2 Гц); 2,5-2,8 (3H, мультиплет); 4,57 (IH, синглет); 6,74 (IH, дублет, J = 7,9 Гц); 6,86 (1H, триплет, J=7,9 Гц); 7,05-7,35 (7H, мультиплет).
Получение 14.
2-[4-(2-Бензилоксифенил)-1-бутен-1-ил]фенол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в первой части получения 3, 2,51 г 3-(2-бензилоксифенил)пропанола, 5,6 г 2-метоксиметоксибензилфосфонийхлорида (приготовленного, как описано в получении 2) и 1,91 г 1,8-диазабицикло [5,4,0] ундец-7-ена подвергали реакции в 50 мл ацетонитрила. Неочищенный продукт, экстрагированный в соответствии с описанием в первой части получения 3, очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 2,52 г (выход 64%) 1-(2-метоксиметоксифенил)-4-(2-бензилоксифенил)-1-бутен в виде бесцветного масла.
Все это бесцветное масло растворялось в 20 мл метиленхлорида. К раствору затем добавлялось 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученная в результате смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 30 мин., после чего она концентрировалась перегонкой при пмниженном давлении. Полученный таким образом маслянистый остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагеля, с использованием в качестве элюента 5:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 1,60 г (выход 72%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,5-2,9 (4H, мультиплет);
4,82 и 4,91 (вместе 1H, каждый - синглет);>
5,00 и 5,10 (вместе - 2H, каждый - синглет);>
5,9 - 7,5 (15H, мультиплет).
Получение 15.
2-[4-(2-нафтил)бутил]фенол
Раствор 3,00 г 2-нафтальдегида и 6,69 г этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана в 100 мл ацетонитрила нагревались при температуре дефлегмации в течение 1 ч, после реакционная смесь концентрировалась упариванием при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 4,32 г (выход 99%) этил-3-(2-нафтил)-2-пропеноата в виде бесцветного твердого вещества.
4,29 г этого этил 3-(2-нафтил)-2-пропеноата растворялись в 60 мл этанола. Раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода при атмосферном давлении и в присутствии 500 мг 5% вес/вес палладия на угле. По истечении указанного времени катализатор удалялся фильтрованием, фильтрат концентрировался перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 5:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 4,04 г (выход 93%) этил-3-(2-нафтил)пропионата в виде бесцветного масла.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в первой части получения 4, весь этот этил 3-(2-нафтил)пропионат подвергали реакции с 668 мг литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 1,5 ч. По истечении указанного времени реакционная смесь обрабатывалась и очищалась, как описано в первой части получения 4, давая 3,29 г 3-(2-нафтил)пропанола в виде бесцветного масла.
Затем, следуя процедуре, аналогичной описанной во второй части получения 4, весь этот 3-(2-нафтил)пропанол подвергали реакции с 2,06 г диметилсульфоксида, 3,35 г оксалилхлорида и 7,34 мл триэтиламина в 45 мл метиленхлорида. Реакционная смесь обрабатывалась и очищалась, как описано во второй части получения 4, давая 1,74 г (выход 53%) 3-(2-нафтил)пропанола в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ/ м.д.: 2,86 (2H, триплент, J=7,9 Гц); 3,12 (2H, триплент, J=7,9 Гц); 7,2-7,9 (7H, мультиплет); 9,85 (1H, синглет).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в первой части получения 3, 1,73 г 3-(2-нафтил)пропанала, приготовленного, как описано выше, 4,65 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (приготовленного, как описано в получении 1) и 2,15 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена подвергали реакции в 200 мл ацетонитрила. Реакционная смесь обрабатывалась и очищалась, как описано в первой части получения 3, при этом получалось 2,83 г (выход 82%) 4-(2-нафтил)-1-(2-бензилоксифенил)-1-бутена в виде бесцветного масла.
Весь этот 4-(2-нафтил)-1-(2-бензилоксифенил)-1-бутен каталитически восстанавливался способом, аналогичным описанному во второй части этого получения, давая 2,60 г 4-(2-нафтил-1-(2-бензилоксифенил)бутана в виде масла.
Весь этот 4-(2-нафтил)-1-(2-бензилоксифенил)бутан растворялся в 20 мл метиленхлорида, и к раствору при охлаждении льдом и перемешивании добавлялось 9,5 мл 1 М раствора трибромида бора в метиленхлориде. Полученная в результате смесь затем перемешивалась при той же температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционная смесь разбавлялась метиленхлоридом, промывалась водой, сушилась над безводным сульфатом натрия и концентрировалась упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на колонке, с применением в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 1,56 г (выход 78%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,6 - 1,9 (4H, мультиплет); 2,65 (2H, триплет, J = 7,6 Гц); 2,81 (2H, триплет, J = 6,9 Гц); 4,64 (1H, синглет); 6,73 (1H, дублет, J = 7,9 Гц); 6,85 (1H, триплет, J = 7,9 Гц); 7,0 - 7,9 (9H, мультиплет).
Получение 16.
2-[4-(1-нафтил)бутил]фенол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в получении 15, но используя 3,0 г 1-нафтальдегида и 6,69 г карбоэтоксиметилентрифенилфосфорана, получали 0,88 г целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,7 - 1,9 (4H, мультиплет); 2,68 (2H, триплет, J = 7,3 Гц); 3,12 (2H, триплет, J = 7,3 Гц); 4,73 (1H, синглет); 6,76 (1H, дублет, J = 6,6 Гц); 6,87 (1H, триплет, J = 7,3 Гц); 7,0 - 7,6 (6H, мультиплет); 7,71 (1H, дублет, J = 7,9 Гц); 7,8 - 7,95 (1H, мультиплет); 8,0 - 8,1 (1H, мультиплет).
Получение 17.
2-[4-(3-хлорфенил)бутил]фенол
Раствор 3,00 г 3-хлорбензальдегида и 6,49 г (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегида в 100 мл ацетонитрила нагревался при температуре дефлегмации в течение 5 ч. По истечении этого времени реакционная смесь упаривалась при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4:1 смеси гексана и этилацетата, давая 2,11 г (выход 59%) 3-(3-хлорфенил)-2-пропенала в виде твердого вещества.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в первой части получения 3, весь этот 3-(3-хлорфенил)-2-пропенал подвергали реакции с 6,9 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (приготовленного, как описано в получении 1), и 2,89 г 1,8-диазабицикло[5,4,0, ]ундец-7-ена в 100 мл ацетонитрила. Неочищенный продукт, экстрагированный, как описано в первой части получения 3, очищался, как описано в первой части получения 3, давая 4,13 г (выход 94%) 1-(2-бензилоксифенил)-4-(3-хлорфенил)-бутадиена в виде масла.
3,50 г этого 1-(2-бензилоксифенил)-4-(3-хлорфенил)бутадиена растворялись в 125 мл 4:1 по объему смеси тетрагидрофурана и этанола. Полученный в результате раствор перемешивался в течение 4 ч в атмосфере водорода при атмосферном давлении и в присутствии 5% вес/вес палладия на угле при одновременном охлаждении льдом. В конце этого времени катализатор удалялся фильтрованием, и фильтрат концентрировался упариванием при пониженном давлении. Полученный в результате остаток затем очищался хроматографией на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, давая 3,06 г (выход 86%) 1-(2-бензилоксифенил)-4-(3-хлорфенил)бутана в виде бесцветного масла.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в заключительной части получения 15, 3,04 г 1-(2-бензилоксифенил)-4-(3-хлорфенил)бутана в 18 мл метиленхлорида подвергали обработке 8,67 мл 1 М раствора трибромида бора в метиленхлориде для удаления бензильной группы. Полученный в результате неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, давая 1,82 г (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55 - 1,8 (4H, мультиплет); 2,55 - 2,75 (4H, мультиплет); 4,64 (1H, синглет); 6,74 (1H, дублет, J = 7,9 Гц); 6,86 (1H, триплет, J = 7,6 Гц); 7,0 - 7,3 (6H, мультиплет).
Получение 18.
2-[4-(2-хлорфенил)бутил]фенол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в первой части получения 17, 3,00 г 2-хлорбензальдегида и 7,5 г (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегида подвергали реакции в 100 мл ацентонитрила. Полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, давая 2,44 г (выход 68%) 3-(2-хлорфенил)-2-пропенала в виде твердого вещества.
Затем, следуя процедуре, аналогичной описанной в первой части получения 3, весь этот 3-(2-хлорфенил)-2-пропенал подвергали реакции с 7,97 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (приготовленного, как описано в получении 1) и 3,35 г (1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена. Полученный неочищенный продукт очищался, как описано в первой части получения 3, давая 4,57 г (выход 90%) 1-(2-бензилоксифенил)-4-(2-хлорфенил)-бутадиена в виде масла.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в последней части получения 3, давая 4,57 г этого 1-(2-бензилоксифенил)-4-(2-хлорфенил)-бутадиена растворялось в 4 : 1 по объему смеси тетрагидрофурана и этанола и гидрировалось при одновременном охлаждении льдом. Реакционная смесь затем обрабатывалась, как описано в последней части получения 3, давая 2,86 г (выход 62%) 1-(2-бензилоксифенил)-4-(2-хлорфенил)бутана.
Наконец, следуя процедуре, аналогичной описанной в конечной части получения 15, весь этот 1-(2-бензилоксифенил)-4-(2-хлорфенил)бутан растворяли в 18 мл метиленхлорида и дебензилировали с помощью 8,15 мл 1 М раствора трибромида бора в метиленхлориде. Полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4 : 1 по объему смеси гексана и этилацетата, давая 2,0 г (выход 94%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,55 - 1,8 (4H, мультиплет); 2,5 - 2,9 (4H, мультиплет); 4,66 (1H, синглет); 6,75 (1H, дублет, J = 8,6 Гц); 6,86 (1H, триплет, J = 7,3 Гц); 7,0 - 7,4 (6H, мультиплет).
Получение 19.
2-(2-фенилэтил)фенол
При нагревании 5,09 г бензальдегида и 26,1 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (приготовленного, как описано в получении 1) растворялось в 100 мл ацетонитрила. К раствору при перемешивании и при температуре 80oC добавлялось по каплям 8,04 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-6-ена, и полученная в результате смесь перемешивалась при той же температуре в течение 40 мин. По истечении этого времени растворитель удалялся перегонкой при пониженном давлении, и полученный остаток разделялся между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении, и к полученному в результате остатку добавлялось 100 мл 2:1 по объему смеси гексана и этилацетата, и полученная смесь перемешивалась. Нерастворимые вещества отфильтровывались, и фильтрат концентрировался перегонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 30: 1 по объему смеси гексана и этилацетата, давая 10,4 г (выход 76%) 2-бензилоксистилбена.
Весь этот 2-бензилоксистилбен растворялся в 300 мл этанола, и полученный в результате раствор перемешивался при 60oC в течение 3,5 ч. в атмосфере водорода и при атмосферном давлении в присутствии 1,00 г 5% вес/вес палладия на угле. Катализатор удалялся фильтрованием, и фильтрат концентрировался перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищался с помощью хроматографии на колонке пропусканием через силикагель, с использованием в качестве элюента 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата, при этом получалось 6,41 г (выход 89%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м. д.:2,92 (4H, синглет); 4,62 (1H, синглет); 6,74 (1H, дублет, J = 7,9 Гц); 6,86 (1H, триплет, J = 7,3 Гц); 7,0 - 7,4 (7H, мультиплет).
Получения 20-28.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в получении 19, синтезировались следующие производные фенола путем использования соответствующего альдегида и 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (приготовленного, как описано в получении 1).
Получение 20.
2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,91 (4H, синглет); 3,79 (3H, синглет); 4,65 (1H, синглет); 6,7-6,95 (5H, мультиплет); 7,05-7,8 (3H, мультиплет).
Получение 21
2-[2-(3-метоксиметоксифенил) этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,90 (4H, синглет); 3,47 (3H, синглет); 4,78 (1H, синглет); 5,15 (2H, синглет); 6,73 (1H, дублет, J=7,9 Гц); 6,8-6,95 (4H, мультиплет); 7,0-7,3 (3H, мультиплет).
Получение 22.
2-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3 270 МГц), δ м.д.: 2,8-3,0 (4H, мультиплет); 3,81 (3H, синглет); 3,86 (3H, синглет); 4,71 (1H, синглет); 6,6-6,9 (5H, мультиплет); 7,05-7,15 (2H, мультиплет).
Получение 23.
2-[2-(2-метиоксифенил)этил]фенол
Спектр (CDCl3, 270 МГц), δ м.д: 2,7-2,9 (4H, мультиплет); 3,94 (3H, синглет); 6,25 (1H, синглет); 6,7-7,0 (4H, мультиплет); 7,05-7,3 (4H, мультиплет).
Получение 24.
2-[2-(2-метилфенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,31 (3H, синглет); 2,8-3,0 (4H, мультиплет); 4,70 (1H, синглет); 6,74 (1H, дублет, J=7,9 Гц); 6,87 (1H, триплет, J=7,6 Гц); 7,0-7,2 (6H, мультиплет).
Получение 25.
2-[2-(3-метилфенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,33 (3H, синглет); 2,89 (4H, синглет); 4,63 (1H, синглет); 6,75 (1H, дублет, J=7,9 Гц); 6,87 (1H, триплет, J=7,9 Гц); 7,0-7,25 (6H, мультиплет).
Получение 26.
2-[2-(4-этилфенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,23 (3H, триплет, J=7,6 Гц); 2,63 (2H, квартет, J= 7,6 Гц); 2,89 (4H, синглет) 4,64 (1H, дублет, J=7,9 Гц); 6,75 (1H, дублет, J=7,9 Гц); 6,87 (1H, триплет, J=7,6 Гц); 7,05-7,2 (6H, мультиплет).
Получение 27.
2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,8-3,0 (4H, мультиплет); 3,75 (6H, синглет); 4,78 (1H, синглет); 6,3-6,4 (3H, мультиплет); 6,74 (1H, дублет, J= 8,6 Гц); 6,86 (1H, триплет, J=8,6 Гц); 7,05-7,2 (2H, мультиплет).
Получение 28.
2-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,8-3,0 (4H, мультиплет); 3,91 (6H, синглет); 3,83 (3H, синглет); 4,76 (1H, синглет); 6,38 (2H, синглет); 6,75 (1H, дублет, J = 9,9 Гц); 6,86 (1H, триплет, J = 6,9 Гц); 7,05-7,15 (2H, мультиплет).
Получение 29.
2-(3-фенилпропил)фенол
Следуя процедуре, аналогичной описанной в первой части получения 3, за исключением того, что в качестве элюента использовались 8:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получали 0,390 г бензил 2-(3-фенил-1-пропенил)фенилового эфира путем использования 0,480 г фенилацетальдегида, 1,98 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида, 20 мл ацетонитрила и 0,609 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена.
Весь этот бензил-2-(3-фенил-1-пропенил(фениловый эфир обрабатывался водородом в присутствии 100 мг 5% вес/вес палладия на угле в 40 мл этанола при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении этого времени нерастворимые вещества удалялись, и фильтрат концентрировался перегонкой при пониженном давлении, давая 0,230 г (выход 83%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц), δ м.д.: 1,6-2,2 (2H, мультиплет); 2,4-3,0 (4H, мультиплет); 4,3-5,2 (1H, широкий); 6,6-7,4 (9H, мультиплет).
Получение 30.
2-(7-фенилгептил)фенол
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в первой части получения 3, 1,92 г 1 бензилокси-6-фенил-3,5-гексадиена получалось в виде бесцветного масла при использовании 1,32 г циннамальдегида, 4,91 г 3-бензилоксипропилтрифенилфосфоний бромида, 25 мл ацетонитрила и 1,6 г 1,8 диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ена.
Весь 1-бензилокси-6-фенил-3,5-гексадиен затем обрабатывался водородом в присутствии 250 мг 5% вес/вес палладия на угле в 40 мл этанола при комнатной температуре в течение 15 ч, катализатор удалялся путем фильтрования, и фильтрат концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через селикагель, с использованием 2:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 1,14 г (выход 88%) 6-фенилгексанола в виде масла.
Затем повторялась процедура, аналогичная процедуре, описанной во второй части получения 4. за исключением того, что в качестве элюента использовалась 5:1 по объему смесь гексана и этилацетата, давая 1,08 г 6-фенилгексанола (полученного, как описано выше), 0,893 г оксалилхлорида, 1,10 г диметилсульфоксида, 3,24 г триэтиламина и 18 мл метиленхлорида.
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в первой части получения 3, 2,00 г бензил-2-(7-фенил-1-гептенил)фенилового эфира получалось при использовании 1,08 г 6-фениленгексаналя (полученного, как описано выше), 3,34 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (полученного, как описано в получении 1), 30 мл ацетонитрила и 1,03 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена.
Весь полученный бензил 2-(7-фенил-1-гептенил)фениловый эфир затем обрабатывали водородом в присутствии 200 мг 5% вес/вес палладия на угле в 250 мл этанола при 50oC в течение 5 ч. при атмосферном давлении. В конце данного периода времени нерастворимые вещества удалялись фильтрованием, и фильтрат концентрировался с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 5:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 1,03 г (выход 69%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц), δ м.д.: 1,2-2,0 (10H, мультиплет); 2,3-2,9 (4H, мультиплет); 4,56 (1H, синглет); 6,5-7,4 (9H, мультиплет).
Получение 31.
2-(5-фенилпентил)фенол
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной во второй стадии получения 4, 4-фенилбутаналь получался с выходом 62% из 4-фенилбутанола.
Затем повторялась процедура, аналогичная процедуре, описанной в первой стадии получения 3, за исключением того, что обрабатывался весь полученный 4-фенилбутаналь, давая бензил 2-(5-фенил-1-пентенил)фениловый эфир с выходом 67%, и данный эфир гидрировался, как описано в последней стадии получения 31, давая целевое соединение с выходом 70%.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,35 - 1,5 (2H, мультиплет); 1,5 - 1,75 (4H, мультиплет); 2,55 - 2,7 (4H, мультиплет); 4,73 (1H, синглет); 6,75 (1H, дублет, J = 7,9 Гц); 6,86 (1H, триплет, J = 6,9 Гц); 7,05 - 7,35 (7H, мультиплет).
Получение 32.
2-(6-фенилгексил)фенол
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной во второй стадии получения 4, 5-фенилпентаналь получался с выходом 77% из 5-фенилпентанола.
Повторялась процедура, сходная с процедурой, описанной в первой стадии получения 3, за исключением того, что обрабатывался 5-фенилпентаналь, давая бензил-2-(6-фенил-1-гексенил)фениловый эфир с выходом 67%, и данный эфир гидрировался, как описано в последней стадии получения 31, давая целевое соединение с выходом 80%.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,3-1,5 (4Н, мультиплет); 1,5-1,7 (4Н, мультиплет); 2,5-2,7 (4Н, мультиплет); 4,66 (1Н, синглет); 6,74 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,86 (1Н, триплет, J = 6,9 Гц); 7,05-7,4 (7Н, мультиплет).
Получения 33-43.
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в получении 19, получались следующие фенолы из соответствующего альдегида и 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида.
Получение 33.
2-[2-(3-Этоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,39 (3Н, триплет, J = 7,3 Гц); 2,89 (4Н, синглет); 4,00 (2Н, квартет, J = 7,3 Гц); 4,65 (1Н, синглет); 6,7-6,9 (5Н, мультиплет); 7,05-7,25 (3Н, мультиплет).
Получение 34.
2-[2-(2-этоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 1,52 (3Н, триплет, J = 6,9 Гц); 2,82 (4Н, синглет); 4,18 (2Н, квартет, J = 6,9 Гц); 5,90 (1Н, синглет); 6,8-7,0 (4Н, мультиплет); 7,1-7,3 (4Н, мультиплет).
Получение 35.
2-[2-(4-Этоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3), 270 МГц), δ м.д.: 1,40 (3Н, триплет, J = 7,2 Гц); 2,87 (4Н, синглет); 4,01 (2Н, квартет, J = 7,2 Гц); 4,57 (1Н, синглет); 6,7-6,9 (4Н, мультиплет); 7,05-7,15 (4Н, мультиплет).
Получение 36.
2-[2-(4-Метоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,87 (4Н, синглет); 3,79 (3Н, синглет); 4,58 (1Н, синглет); 6,75 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,8-6,9 (3Н, мультиплет); 7,05-7,15 (4Н, мультиплет).
Получение 37.
2-[2-(4-Метилфенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,32 (3Н, синглет); 2,88 (4Н, синглет); 4,57 (1Н, синглет); 6,75 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,86 (1Н, триплет, J = 6,9 Гц); 7,0-7,2 (6Н, мультиплет).
Получение 38.
2-[2-(2-Метоксиметоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,75-2,95 (4Н, мультиплет); 3,53 (3Н, синглет); 5,30 (2Н, синглет); 5,95 (1Н, синглет); 6,8-7,05 (3Н, мультиплет); 7,1-7,3 (4Н, мультиплет).
Получение 39.
2-[2-(4-Метоксиметоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,87 (4Н, синглет); 3,48 (3Н, мультиплет); 4,68 (1Н, синглет); 5,15 (2Н, синглет); 6,74 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,85 (1Н, триплет, J = 6,9 Гц); 6,9-7,0 (2Н, мультиплет); 7,05-7,15 (4Н, мультиплет).
Получение 40.
2-[2-(2-Цианофенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,9-3,2 (4Н, мультиплет); 4,99 (1Н, синглет); 6,76 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,83 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,04 (1Н, дублет, J = 7,3 Гц); 7,10 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,2-7,35 (2Н, мультиплет); 7,49 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,61 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц).
Получение 41.
2-[2-(3-Цианофенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,75-3,1 (4Н, мультиплет); 4,87 (1Н, синглет); 6,74 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,84 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,01 (1Н, дублет, J = 7,3 Гц); 7,09 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,3-7,55 (4Н, мультиплет).
Получение 42.
2-[2-(4-Цианофенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,85-3,1 (4Н, мультиплет); 4,81 (1Н, синглет); 6,74 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,84 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,01 (1Н, дублет, J = 7,3 Гц); 7,09 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,27 (2Н, дублет, J = 8,6 Гц); 7,55 (2Н, дублет, J = 8,6 Гц).
Получение 43.
2-[2-(3-Дифторметоксифенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,91 (4Н, синглет); 4,90 (1Н, синглет); 6,44 (1Н, триплет, J = 74,6 Гц); 6,7-7,2 (6Н, мультиплет); 7,25 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц).
Получение 44.
2-[2-(3-Хлорфенил)этил]фенол
В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в получении 19, за исключением того, что в качестве элюента использовалась 9:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получалось 28,8 г (выход 90%) 2-бензилокси-3'-хлорстильбена при использовании 14,0 г 3-хлорбензальдегида, 59,4 г 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида, 300 мл ацетонитрила и 18,0 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена.
5,4 г данного 2-бензилокси-3-хлорстильбена обрабатывалось водородом в присутствии 300 мг трис/трифенилфосфин/родий/I/хлорида в смеси 60 мл бензола и 40 мл этанола при комнатной температуре в течение одного дня. В конце данного периода к реакционной смеси добавлялся водный бисульфит натрия, содержащий небольшое количество метасульфита натрия, и все оставлялось реагировать. Нерастворимые вещества удалялись фильтрованием. К фильтрату добавлялся этилацетат, и смесь промывалась один раз водой и два раза насыщенным водным раствором хлорида натрия. Смесь сушилась над безводным сульфатом натрия и концентрировалась с помощью выпаривания при пониженном давлении. Получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 20:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 5,35 г (выход 98%) бензил 2-[2-(3-хлорфенил)этил] фенилового эфира.
Полученный бензил 2-[2-(3-хлорфенил)этил]фениловый эфир растворялся в 50 мл метиленхлорида, и к раствору при охлаждении льдом добавлялось 17 мл 1 М раствора трехбромистого бора в метиленхлориде. Смесь затем оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 3,80 г (выход 99%) целевого соединения в виде твердого вещества.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,89 (4Н, синглет); 4,5-4,9 (1Н, широкий); 6,74 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,86 (1Н, триплет, J = 7,9 Гц); 7,0-7,3 (6Н, мультиплет).
Получения 45-50. В соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной в получении 44, следующие фенолы получались из соответствующего альдегида и 2-бензилоксибензилтрифенилфосфонийхлорида.
Получение 45.
2-[2-(2-Хлорфенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,85-3,1 (4Н, мультиплет); 4,77 (1Н, синглет); 6,78 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,87 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,3 (5Н, мультиплет); 7,3-7,4 (1Н, мультиплет).
Получение 46.
2-[2-(4-Хлорфенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,89 (4Н, синглет); 4,61 (1Н, синглет); 6,74 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,85 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,0-7,15 (4Н, мультиплет); 7,,3 (2Н, мультиплет).
Получение 47.
2-[2-(2-фторфенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,85-3,05 (4Н, мультиплет); 4,72 (1Н, синглет); 6,77 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,86 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,0-7,25 (6Н, мультиплет).
Получение 48.
2-[2-(3-фторфенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,91 (4Н, синглет); 4,65 (1Н, синглет); 6,7-7,3 (8Н, мультиплет).
Получение 49.
2-[2-(4-фторфенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,89 (4Н, синглет); 4,61 (1Н, синглет); 6,74 (1Н, дублет, J = 8,6 Гц); 6,8-7,3 (7Н, мультиплет).
Получение 50.
2-[2-(3-Бромфенил)этил]фенол
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), δ м.д.: 2,89 (4Н, синглет); 4,67 (1Н, синглет); 6,74 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,86 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,0-7,2 (4Н, мультиплет); 7,3-7,4 (2Н, мультиплет).
Пример 125. Хлоргидрат (2R,4R)-4-этоксикарбонилокси-2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]-фенокси]этил]-1-метилпирролидина
(a) (2R, 4R)-4-Этоксикарбонилокси-2-[2-[2-[2-(3- метоксифенил)этил]-фенокси]этил]-1-метилпирролидин
229 мг этилхлорформиата и 51,5 мг 4-диметиламинопиридина добавлялось к раствору 500 мг (2R, 4R)-4-гидрокси-2-[2-[2-[2-(3- метоксифенил)этил]фенокси]этил]-1-метилпирролидина (полученного, как описано в примере 117 (c)) в 4 мл пиридина, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем при 40oC в течение 2 ч.
Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, к остатку добавлялись этилацетат и вода, смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался при пониженном давлении, давая масло. Масло очищалось с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 20:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 540 мг (выход 90%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), ω м.д.: 1,28 (3Н, триплет, J = 7,2 Гц); 1,6-1,8 (1Н, мультиплет); 1,85-2,05 (1Н, мультиплет); 2,1-2,4 (3Н, мультиплет); 2,37 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,60 (1Н, дублет дублетов, J = 6,6 и 10,7 Гц); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (2Н, мультиплет); 4,16 (2Н, квартет, J = 7,2 Гц); 5,0- 5,15 (1Н, мультиплет); 6,8-6,9 (5Н, мультиплет); 7,05-7,15 (3Н, мультиплет).
(b) Хлоргидрат (2R,4R)-4-этоксикарбонилокси-2-[2-[2-[2- (3-метоксифенил)этил]-фенокси]этил]-1-метилпирролидина
0,47 мл 4 н. расхода хлористого водорода в этилацетате добавлялось к раствору 540 мг (2R, 4R)-4-этоксикарбонилокси-2-[2-[2-[2- (3-метоксифенил)этил] -фенокси]этил]-1-метилпирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в 5 мл этилацетата, и смесь концентрировалась при пониженном давлении.
Остаток растворялся в 2 мл этилацетата, к раствору добавлялся гексан до тех пор, пока он не станет мутным, и смесь оставлялась стоять. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились, давая 585 мг (количественный выход) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 94-95oC.
(α)D - 5,9(с = 1,18, метанол),
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), ω м.д.: 1,26 (3Н, триплет, J = 7,2 Гц); 2,25-2,65 (4Н, мультиплет); 2,75-3,1 (5Н, мультиплет); 2,83 (3Н, синглет); 3,6-3,85 (1Н, мультиплет); 3,73 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (1Н, мультиплет); 4,1-4,3 (1Н, мультиплет); 4,17 (2Н, квартет, J = 7,2 Гц); 4,35 (1Н, дублет дублетов, J = 5,4 и 13,4 Гц); 5,2-5,35 (1Н, мультиплет); 6,65-6,8 (3Н, мультиплет); 6,83 (1Н, дублет, J = 8,3 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,7 Гц); 7,1- 7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 126. Хлоргидрат (2R,4R)-2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил) этил]фенокси] этил]-1 -метил-4-пальмитоилоксипирролидин
(a) (2R,4R)- 2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси]этил]-1- метил-4-пальмитоилоксипирролидин
1050 мг пальмитинового ангидрида и 52 мг 4-диметиламинопиридина добавлялось к раствору 500 мг (2R, 4R)-4-гидрокси-2-[2-[2-[2-(3- метоксифенил)этил]фенокси]этил]-1-метилпирролидина (полученного, как описано в примере 117 (с)) в 10 мл пиридина, и смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 2,5 ч.
Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, к остатку добавлялись ацетилацетат и вода, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался при пониженном давлении, давая масло. Масло очищалось с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, давая 720 мг (выход 86%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), ω м.д.: 0,88 (3Н, триплет, J = 6,6 Гц); 1,1-1,4 (24Н, мультиплет); 1,4-1,8 (3Н, мультиплет); 1,85-2,4 (4Н, мультиплет); 2,20 (3Н, триплет, J = 7,2 Гц); 2,37 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,58 (1Н, дублет дублетов, J = 6,6 и 10,6 Гц); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 5,05- 5,2 (1Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
(b) Хлоргидрат (2R,4R)-2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси]этил]-1-метил-4-пальмитоилоксипирролидина
0,36 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 720 мг (2R, 4R)-2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси]этил]- 1-метил-4-пальмитоилоксипирролидина (полученного, как описано в стадии (a) выше) в небольшом количестве диоксана, и смесь концентрировалась при пониженном давлении. Остаток сушился тщательно, давая 827 мг целевого соединения в виде воска.
(α)D -2,3o (с = 1,13, метанол),
ИК спектр поглощения (CHCl3), см-1: 1738, 1600, 1580, 1490, 1450;
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), ω м.д.: 0,88 (3Н, триплет, J = 6,6 Гц); 1,1-1,4 (24Н, мультиплет); 1,4-1,6 (2Н, мультиплет); 2,13 (3Н, триплет, J = 7,6 Гц); 2,2-2,7 (4Н, мультиплет); 2,75-3,0 (5Н, мультиплет); 2,85 (3Н, синглет); 3,6-3,95 (1Н, мультиплет); 3,77 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (1Н, мультиплет); 4,2-4,45 (2Н, мультиплет); 5,25-5,4 (1Н, мультиплет); 6,7-6,8 (3Н, мультиплет); 6,85 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,93 (1Н, триплет, J = 7,6 Гц); 7,1-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 127. Хлоргидрат (2R, 4R)-4-ацетокси-2-[2-[2- [2-(3-метоксифенил)этил]фенокси]этил]метилпирролидина
(a) (2R,4R)-4-Ацетокси-2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси]этил]-1-метилпирролидина
172 мг уксусного ангидрида и 52 мг 4-диметиламинопиридина добавлялись к раствору 500 мг (2R,4R)-4-гидрокси-2-[2-[2-[2-(3- метокси)этил]фенокси]этил] -1-метилпирролидина (полученного, как описано в примере 117 (c)) в 7 мл пиридина, и смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение часа.
Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, к остатку добавлялись этилацетат и вода, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался при пониженном давлении, давая масло.
Масло очищалось с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием смеси 10:1 по объему метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 459 мг (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), ω м.д.: 1,6-1,8 (1Н, мультиплет); 1,85-2,0 (1Н, мультиплет); 1,98 (3Н, синглет); 2,0-2,15 (1Н, мультиплет); 2,25 (1Н, дублет дублетов, J = 5,3 и 10,6 Гц); 2,38 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,58 (1Н, дублет дублетов, J = 6,6 и 10,6 Гц); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 5,05-5,2 (1Н, мультиплет); 6,7-6,8 (2Н, мультиплет); 6,8-6,95 (3Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
(b) Хлоргидрат (2R,4R)-4-ацетокси-2-[2-[2-[2-(3- метоксифенил)этил]фенокси]этил]-1-метилпирролидина
0,76 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 440 мг (2R,4R)-4-ацетокси-2-[2-[2-[2-(3- метоксифенил)этил]фенокси] этил] -1-метилпирролидина (полученного, как описано выше, на стадии (a)) в 5 мл диоксана, и смесь концентрировалась при пониженном давлении.
Остаток растворялся в примерно 2 мл этилацетата, добавлялось 3 мл гексана к раствору, и смесь оставлялась стоять. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились, давая 370 мг (выход 77%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 67- 68oC.
(α)D -3,8o (с = 1,30, метанол);
Спектр (ЯМР, CDCl3, 270 МГц), ω м.д.: 1,93 (3Н, синглет); 2,25-2,7 (4Н, мультиплет); 2,75- 3,0 (5Н, мультиплет); 2,84 (3Н, синглет); 3,6-3,85 (1Н, мультиплет); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,1 (1Н, мультиплет); 4,2-4,4 (2Н, мультиплет); 5,3-5,4 (1Н, мультиплет); 6,7-7,85 (3Н, мультиплет); 6,85 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,1- 7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 128.
(2R, 4R)-2-[2-[2-[2-(3-Метоксифенил)этил] фенокси] этил]-1- метил-4-сукционоилоксипирролидина
211 мг янтарного ангидрида добавлялось к раствору 500 мг (2R,4R)-4- гидрокси-2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси] этил] -1-метилпирролидина (полученного, как описано в примере 117 (с)) в 8 мл ацетона, и смесь нагревалась в условиях дефлегмации в течение 4 ч.
Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, к остатку добавлялись этилацетат и вода, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался при пониженном давлении, давая твердое вещество.
Твердое вещество очищалось с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 7:3 по объему смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, давая 477 мг (выход 74%) целевого соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества, плавящегося при 60-65oC (размягчение).
(α)D -19,2o (с = 0,93, метанол);
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), ω м.д.: 1,65-2,35 (4Н, мультиплет); 2,35-2,6 (4Н, мультиплет); 2,40 (3Н, синглет); 2,7-3,0 (5Н, мультиплет); 3,4-3,8 (2Н, мультиплет); 3,73 (3Н, синглет); 3,85- 4,1 (2Н, мультиплет); 5,05-5,2 (1Н, мультиплет); 6,65-6,9 (5Н, мультиплет); 7,05-7,25 (3Н, мультиплет).
Пример 129. Хлоргидрат (2R,4R)-4-лауроилокси-2-[2-[2- [2-(3-метоксифенил)этил]фенокси]этил]-1 -метилпирролидина
(a) (2R,4R)-4-Лауроилокси-2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси] этил] -1-метилпирролидин
543 мг лауринового ангидрида и 40 мг 4-диметиламинопиридина добавлялись к раствору 388 мг (2R,4R)-4-гидрокси-2-[2-[2-[2-(3- метоксифенил)этил]фенокси] этил]-1-метилпирролидина (полученного, как описано в примере 117 (c)) в 5 мл пиридина, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч.
Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, к остатку добавлялись этилацетат и вода, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался при пониженном давлении, давая масло. Масло очищалось с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием этилацетата в качестве элюента, давая 549 мг (выход 94%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), ω м.д. 0,88 (3Н, триплет, J = 6,7 Гц); 1,15-1,4 (16Н, мультиплет); 1,55-1,8 (3Н, мультиплет); 1,85- 2,15 (2Н, мультиплет); 2,2-2,4 (2Н, мультиплет); 2,21 (2Н, триплет, J = 7,6 Гц); 2,37 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (1Н, мультиплет); 2,8- 3,0 (4Н, мультиплет); 3,58 (дублет дублетов, J = 6,6 и 10,6 Гц); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 5,05- 5,2 (1Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
(b) Хлоргидрат (2R,4R)-4-лауроилокси-2-[2-[2-[2-(3- метоксифенил)этил] фенокси]этил]-1-метилпирролидина
0,75 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 535 мг (2R,4R)-4- лауроилокси-2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси] этил] -1-метилпирролидина (полученного, как описано выше на стадии (a)) в 6 мл диоксана, и смесь концентрировалась при пониженном давлении. Остаток растворялся в 1 мл этилацетата, к раствору добавлялось 10 мл эфира, и смесь перемешивалась при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились, давая 446 мг (выход 78%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 73-74oC.
(α)D -2,1o (с = 1,9, метанол);
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), ω м.д.: 0,88 (3Н, триплет, J = 6,6 Гц); 1,1-1,35 (16Н, мультиплет); 1,4-1,6 (2Н, мультиплет); 2,13 (2Н, триплет, J = 7,6 Гц); 2,25-2,5 (2Н, мультиплет); 2,5-2,7 (2Н, мультиплет); 2,75-2,95 (5Н, мультиплет); 2,85 (3Н, синглет); 3,65-3,8 (1Н, мультиплет); 3,77 (3Н, синглет); 3,9- 4,05 (1Н, мультиплет); 4,2- 4,35 (1Н, мультиплет); 4,34 (1Н, дублет дублетов, J = 5,6 и 13,5 Гц); 5,3-5,4 (1Н, мультиплет); 6,7-6,8 (3Н, мультиплет); 6,85 (1Н, дублет, J = 8,0 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц); 7,15-7,3 (3Н, мультиплет).
Пример 130. Хлоргидрат (2R,4R)-2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси] этил]-1-метил-4-октаноилоксипирролидина
365 мг октанового ангидрида и 41 мг 4-диметиламинопиридина добавлялось к раствору 400 мг (2R,4R)-4-гидрокси-2-[2-[2-[2-(3- метоксифенил)этил]фенокси] этил]-1-метилпирролидина (полученного, как описано в примере 117 (c)) в 5 мл пиридина, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 14 ч.
Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, к остатку добавлялись этилацетат и вода, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался при пониженном давлении, давая масло. Масло очищалось с помощью колоночной хроматографии при пропускании через силикагель с использованием этилацетата в качестве элюента, давая 471 мг (выход 87%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), ω м. д.:
0,86 (3Н, триплет, J = 7,3 Гц); 1,15-1,4 (8Н, мультиплет); 1,45-1,8 (3Н, мультиплет); 1,85-2,1 (2Н, мультиплет); 2,1-2,4 (2Н, мультиплет); 2,21 (2Н, триплет, J = 7,6 Гц); 2,38 (3Н, синглет); 2,55-2,7 (1Н, мультиплет); 2,8-3,0 (4Н, мультиплет); 3,58 (1Н, дублет дублетов, J = 6,7 и 10,7 Гц); 3,78 (3Н, синглет); 3,9-4,15 (2Н, мультиплет); 5,1-5,2 (1Н, мультиплет); 6,7-6,95 (5Н, мультиплет); 7,1-7,25 (3Н, мультиплет).
(b) Хлоргидрат (2R, 4R)-2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси]этил]- 1-метил-4-октаноилоксипирролидина
0,69 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавлялось к раствору 445 мг (2R,4R)-2-[2-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенокси]этил]- 1-метил-4-октан-оилоксипирролидина (полученного, как описано выше, на стадии (а)) в 5 мл диоксана, и смесь концентрировалась при пониженном давлении.
Остаток растворялся в 1 мл этилацетата, к раствору добавлялось 10 мл эфира, и смесь оставлялась стоять. Выпавшие в осадок кристаллы собирались фильтрованием и сушились, давая 461 мг (выход 96%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 86-88oC.
(α)D -2,6o (с= 1,01, метанол);
Спектр ЯМР (CDCl3, 270 МГц), ω м.д.: 0,86 (3Н, триплет, J = 6,8 Гц); 1,1-1,35 (8Н, мультиплет); 1,4-1,6 (2Н, мультиплет); 2,14 (2Н, триплет, J = 7,6 Гц); 2,25-2,5 (2Н, мультиплет); 2,5-2,7 (2Н, мультиплет); 2,75-3,0 (5Н, мультиплет); 2,85 (3Н, синглет); 3,65-3,85 (1Н, мультиплет); 3,77 (3Н, синглет); 3,9-4,05 (1Н, мультиплет); 4,15-4,35 (1Н, мультиплет); 4,34 (1Н, дублет дублетов, J = 5,4 и 13,2 Гц); 5,25-5,4 (1Н, мультиплет); 6,7-6,8 (3Н, мультиплет); 6,85 (1Н, дублет, J = 7,9 Гц); 6,94 (1Н, триплет, J = 7,5 Гц); 7,15-7,25 (3Н, мультиплет).
Эксперимент на токсичность
0,5% по весу смесь соединения примера 117 и трагаканта, содержащая 250 мг/кг соединения, назначалась орально каждому из 5 самцов крыс F344 (возрастом 7 нед и весом 145-155 г) ежедневно в течение 4 дн, и при этом не наблюдалось никаких случаев смертности.
Формула изобретения: 1. α, ω-Диарилалканы общей формулы I

где R1 представляет арильную группу;
R2 представляет атом водорода;
R3 представляет: группу формулы-В-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, алкильных групп и замещенных алкильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 6 кольцевых атомов, и В предстваляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или группу формулы-CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода или алканоильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода, которая замещена по крайней мере одной карбокси группой, или группу формулы-D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, связанных с D через атом углерода в гетероциклической группе;
А представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, при условии, что когда А представляет этиленовую группу, R3 представляет группу формулы -D-R7; когда R3 представляет группу формулы -D-R7, R7 является иным, чем 1-алкил-3-пиперидинил; указанные алкильная и замещенная алкильная группы имеют от 1 до 6 атомов углерода; указанные замещенные алкильные группы замещены гидроксигруппой; арильные группы имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и являются незамещенными или замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из заместителей α, определенных ниже; указанные заместители a выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, галоидалкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, атомов галогена, цианогрупп, карбамоильных групп и фенильных групп;
указанные гетероциклические группы имеют по крайней мере один атом углерода и по крайней мере один гетероатом, выбранный из гетероатомов азота и кислорода, и являются незамещенными или замещенными, в случае заместителей у атома азота указанные заместители выбраны из заместителей g, в случае заместителей у атома углерода гетероциклической группы, представленной символами R4 и R5 вместе, указанные заместители выбраны из заместителей d, в случае заместителей у атома углерода гетероциклической группы, представленной символом R7, указанные заместители выбраны из заместителей e, указанные заместители g выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и фенильных групп, указанные заместители d выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигрупп и фенильных групп, указанные заместители e выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, гидрокси групп; алкоксикарбонилоксигрупп, имеющих от 2 до 7 атомов углерода; алканоилоксигрупп, имеющих от 1 до 20 атомов углерода; замещенных алканоилоксигрупп, которые имеют от 2 до 5 атомов углерода и которые замещены по крайней мере одной карбоксигруппой, и фенильных групп.
2. Соединение по п.1, в котором группа, представленная формулой -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной А, принимаемого за 1-положение).
3. Соединение по пп.1 или 2, в котором R3 представляет группу формулы
-В-NR4R5,
где R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, замещенных алкильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода и замещенных по крайней мере одной гидроксигруппой, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, выбранную из 1-пирролидинильной, 1-пиперидильной, 4-морфолинильной, 1-пиперазинильной и 1-имидазолильной, любая из которых является замещенной или незамещенной, причем указанные замещенные гетероциклические группы замещены по крайней мере у одного из атомов углерода и азота, при этом заместители в случае заместителей у атома углерода выбраны из: алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп и фенильных групп;
В представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода, или группу формулы-CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода или алканоильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода, которая замещена карбокси группой.
4. Соединение по п.1 или 2, в котором R3 представляет группу формулы
-D-R7,
где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;
R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, связанных с D через атом углерода в гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидинильных групп, пиперидильных групп, морфолинильных групп и пиперазинильных групп, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере у одного из атомов углерода и азота по крайней мере одним заместителем, выбранным из:
в случае заместителей у атома углерода, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксикарбонилоксигрупп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих от 2 до 20 атомов углерода, карбоксизамещенных алканоилоксигрупп, имеющих 3 или 4 атома углерода в алканоильной части, и фенильных групп, в случае заместителей у атома азота, из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и фенильных групп.
5. Соединение по пп.1 4, в котором А представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода.
6. Соединение по п.1, в котором R1 представляет фенильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из: алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галоидалкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, атомов галогена, цианогрупп и карбамоильных групп, группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной А, принятого за 1-положение); R3 представляет группу формулы
-B-NR4R5,
где R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода и замещенных по крайней мере одной гидроксигруппой, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, выбранную из 1-пирролидинильной, 1-пиперидильной, 4-морфолинильной, 1-пиперазинильной и 1-имидазолильной групп, любая из которых является замещенной или незамещенной, причем указанные замещенные гетероциклические группы замещены по крайней мере у одного из атомов углерода и азота, причем заместители в случае заместителей у атома углерода выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп и фенильных групп;
В представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода, или группу формулы-CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода или алканоильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода, которая замещена карбоксигруппой, или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь, или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, присоединенных к D через атом углерода в гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидинильных групп, пиперидильных групп, морфолинильных групп и пиперазинильных групп, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере у одного из атомов углерода и азота по крайней мере одним заместителем, выбранным из в случае заместителей у атома углерода, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксикарбонилоксигрупп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих от 2 до 20 атомов углерода, карбоксизамещенных алканоилоксигрупп, имеющих 3 или 4 атома углерода в алканоильной части, и фенильных групп, в случае заместителей у атома азота, из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и фенильных групп, А представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода.
7. Соединение по п.1 или 6, в котором R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из метильных групп, этильных групп, дифторметоксигрупп, гидроксигрупп, метоксигрупп, этокси групп, атомов фтора, хлора, брома и цианогрупп; R2 представляет атом водорода; группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной А, принимаемого за 1-положение); R3 представляет группу формулы -B-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, 2-гидроксиэтильных групп и 3-гидроксипропильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидильную группу, 4-гидрокси-1-пиперидильную группу, 4-морфолинильную группу, 4-фенил-1-пиперазинильную группу или 1-имидазолильную группу, и В представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет водород или алканоильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода, которая замещена карбокси группой, или группу формулы-D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, присоединенных к D через атом углерода в гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидинильных групп, пиперидильных групп и морфолинильных групп, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере у одного из атома углерода и атома азота по крайней мере одним заместителем, выбранным из: в случае заместителей у атома углерода, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси групп, алкоксикарбонилоксигрупп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих 2 или 3 атома углерода, алканоилоксигрупп, имеющих от 12 до 20 атомов углерода и карбоксизамещенных алканоилокси групп, имеющих 3 или 4 атома углерода в алканоильной части, в случае заместителей у атома азота, из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода; А представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода.
8. Соединение по пп.1, 6 или 7, в котором R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из метильных групп, этильных групп, дифторметокси групп, гидроксигрупп, метоксигрупп, этоксигрупп, атомов фтора, хлора, брома и циано групп; R2 представляет атом водорода; группа, предоставленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной А, принимаемого за 1-положение); R3 представляет группу формулы -B-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, метильных групп, этильных групп и 2-гидроксиэтильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидильную группу, 4-гидрокси-1-пиперидильную группу, 4-морфолинильную группу, 4-фенил-1-пиперазинильную группу или 1-имидазолильную группу, и B представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода или сукцинильную группу, или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, присоединенных к D через атом углерода в гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидинильных групп, пиперидильных групп и морфолинильных групп, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере у одного из атома углерода и атома азота по крайней мере одним заместителем, выбранным: в случае заместителей у атома углерода, из метильных групп, этильных, гидрокси, этоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилоксигрупп, трет.бутоксикарбонилоксигрупп, алканоилоксигрупп, имеющих 2 или 3 атома углерода, лауроилоксигрупп, алканоилоксигрупп, имеющих от 14 до 20 атомов углерода, и карбоксизамещенных алканоилоксигрупп, имеющих 3 или 4 атома углерода в алканоильной части; в случае заместителей у атома азота, из метильных и этильных групп; А представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода.
9. Соединение по пп.1, 6, 7 или 8, в котором R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из метильных групп, гидрокси, метокси, этокси, дифторметоксигрупп, атомов фтора, хлора, брома и цианогрупп; R2 представляет атом водорода; группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной А, принимаемого за 1-положение); R3 представляет группу формулы-B-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из метильных групп, этильных групп и 2-гидроксиэтильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидильную, 4-гидрокси- 1-пиперидильную группу или 4-морфолинильную группу, и В представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода или сукцинильную группу, или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, присоединенную к D через атом углерода в гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидинильных групп, 1-метилпирролидинильных групп, 4-гидрокси-1-метилпирролидинильных, 4-этоксикарбонилокси- 1- метилпирролидинильных групп, 4-изопропоксикарбонилокси-1-метилпирролидинильных групп, 4-трет. бутоксикарбонилокси-1- метилпирролидинильных групп, 4-лауроилокси-1-метилпирролидинильных групп, 4-пальмитоилокси-1-метилпирролидинильных, пиперидильных, 1-метил-пиперидильных групп и морфолинильных групп; А представляет этиленовую группу или тетраметиленовую группу.
10. Соединение по п.1, в котором R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из метильных, этильных, гидрокси, метокси, этокси, дифторметокси групп, атомов фтора, хлора, брома и циано групп; R2 представляет атом водорода; группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной А, принимаемого за 1-положение); R3 представляет группу формулы -B-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, 2-гидроксиэтильных групп и 3-гидроксипропильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 1-пирролидинильную, 1-пиперидильную, 4-гидрокси-1- пиперидильную, 4-морфолинильную, 4-фенил-1-пиперазинильную группу или 1-имидазолильную группы, и В представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода или алканоильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода, которая замещена карбоксигруппой, или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, связанную с D через атом углерода в данной гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидинильных групп, пиперидильных групп и морфолинильных групп, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере у одного из атомов углерода и азота по крайней мере одним заместителем, выбранным: в случае заместителей у атома углерода, из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксикарбонилоксигрупп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих 2 или 3 атома углерода, алканоилоксигрупп, имеющих от 12 до 20 атомов углерода, и карбоксизамещенных алканоилоксигрупп, имеющих 3 или 4 углеродных атома в алканоильной части; в случае заместителей у атома азота, из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, А представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 углеродных атомов.
11. Соединение по п.1 или 10, в котором R1 представляет собой фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из метильных групп, этильных групп, гидроксигрупп, метоксигрупп, этоксигрупп, дифторметоксигрупп, атомов фтора, хлора, брома и цианогрупп; R2 представляет атом водорода; группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной А, принимаемого за 1-положение); R3 представляет группу формулы -В-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, метильных групп, этильных групп и 2-гидроксиэтильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляет 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидильную группу, 4-гидрокси-1-пиперидильную группу, 4-морфонильную группу, 4-фенил-1-пиперазинильную группу или 1-имидазолильную группу, и В представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода или сукцинильную группу;
или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, связанную с D через атом углерода в данной гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидинильных групп, пиперидильных групп и морфолинильных групп, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере у одного из атомов углерода и атомов азота по крайней мере одним заместителем, выбранным: в случае заместителей у атома углерода, из метильных, этильных, гидрокси, этоксикарбонилоксигрупп, изопропоксикарбонилоксигрупп, трет.бутоксикарбонилоксигрупп, алканоилоксигрупп, имеющих 2 или 3 атома углерода, лауроилоксигрупп, алканоилоксигрупп, имеющих от 14 до 20 атомов углерода, карбоксизамещенных алканосилоксигрупп, имеющих 3 или 4 атома углерода в алканоильной части, в случае заместителей у атома азота, из метильных и этильных групп А представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода.
12. Соединение по пп.1, 10 или 11, в котором R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из метильных, этильных, гидроксигрупп, метоксигрупп, этоксигрупп, дифторметоксигрупп, атомов фтора, хлора, брома и цианогрупп, R2 представляет атом водорода, группа, представленная -OR3, присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной А, принимаемого за 1-положение);
R3 представляет группу формулы -B-NR4R5, где R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, метильных групп, этильных групп и 2-гидроксиэтильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляет 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидильную группу, 4-гидрокси-1-пиперидильную группу или 4-морфолинильную группу, и В представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, или группу формулы -CH2CH(OR6)CH2, где R6 представляет атом водорода или сукцинильную группу; или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, связанную с D через атом углерода в гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидинильных групп, 1-метилпирролидинильных групп, 4-гидрокси-1-метилпирролидинильных групп, пиперидильных групп, 1-метилпиперидильных групп, морфолинильных групп и 4-метилморфолинильных групп, A представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода.
13. Соединение по пп.1, 10, 11 или 12, в котором R1 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из метильных групп, гидрокси, метокси, этокси, дифторметоксигрупп, атомов фтора, хлора, брома и циано групп; R2 представляет атом водорода, группа, представленная -OR3 присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной А, принимаемого за 1-положение); R3 представляет группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную олинарную связь, или алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, связанную с D через атом углерода в этой гетероциклической группе, причем указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидинильных групп, 1-метилпирролидинильных групп, 4-гидрокси-1-метилпирролидильных групп, пиперидильных групп, 1-метилпиперидильных групп, морфолинильных групп и 4-метилморфолинильных групп;
A представляет тетраметиленовую или пентаметиленовую группу.
14. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
3-диметиламино 1-[2-(4-фенилбутил) фенокси]-2-пропанол;
1-метил-2-{2-[2-(4-фенилбутил) фенокси] этил}-пирролидин;
1-метил-2-(2-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил] фенокси} этил)-пирролидин;
1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил) фенокси] этил}-пирролидин;
4-гидрокси-1-метил-2-{2-[2-(2-фенилэтил)фенокси] этил}-пирролидин;
1-метил-2-(2-{2-[2-(3-метоксифенил) этил]фенокси} этил)-пирролидин;
2-(2-{-2[2-(3,5-диметоксифенил) этил]фенокси} этил)-1-метилпирролидин,
2-(2-{2-[2-(3-фторфенил)этил] фенокси} этил)-1-метилпирролидин;
2-(2-{2-[2-(3-бромфенил)этил] фенокси} этил)-1-метилпирролидин;
4-гидрокси-1-метил-2-(2-{ 2-[2-(3-метоксифенил) этил] фенокси} этил) пирролидин;
2-(2-{ 2-[2-(3-дифторметоксифенил) этил]фенокси} этил)-1-метил-пирролидин;
2-(2-{ 2-[2-(3,5-диметоксифенил)этил] фенокси}-4-гидрокси-1-метилпирролидин;
N,N-диметил-3-[2-(4-фенилбутил)фенокси] пропиламин;
N,N-диметил-3-{2-[4-(3-метоксифенил)бутил] фенокси} пропиламин;
N,N-диметил-3-{2-[4-(2-метоксифенил) бутил] фенокси} пропиламин;
1-метил-2-(2-{2-[4-(2-метоксифенил)бутил] фенокси} этил)-пирролидин;
2-(2-{ 2-[4-(3,5-диметоксифенил) бутил] фенокси} этил)-1-метилпирролидин и
1-метил-2-{2-[2-(5-фенилпентил) фенокси] этил}-пирролидин,
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
15. Соединения по п.1 формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли, или эфиры, обладающие антагонистической активностью по отношению к серотонин-2-рецептору.
16. Способ получения соединения, охарактеризованного в любом из пп.1 - 14, включающий реакцию соединения формулы II

где R2 имеет значения, определенные выше;
R1a представляет собой любую из групп, представленных символом R1, за исключением того, что гидрокси группы (если они есть) являются защищенными;
A' представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или такую группу, в которой по крайней мере одна (и предпочтительно только одна) углерод-углеродная одинарная связь замещена углерод-углеродной двойной связью,
с соединением формулы III, IV или VII


Z-D-R7a (VII),
где D имеет указанные выше значения;
B' представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; и R4a и R5a представляет любую из групп, представленных R4 и R5, соответственно, и такие группы, в которых гидроксигруппы (если они есть) являются защищенными или замещенными;
R7a представляет собой любую из групп, представленных R7, за исключением того, что любая гидрокси группа является защищенной и любой гетероциклический атом азота является защищенным;
Z представляет собой гидроксигруппу или группу, или атом, способные отщепляться в виде нуклеофильного остатка,
и, если необходимо, удаляют защитные группы; и, если необходимо, осуществляют одну или более из следующих стадий (i) (viii):
(i) превращение группы формулы в группе, представленной символом A', в группу формулы
(ii) превращение цианогруппы в карбамоильную группу;
(iii) превращение группы формулы

в группу формулы
-CH2CH(OH)CH2NR4aR5a,
где R4a и R5a имеют значения, определенные выше;
(iv) превращение группы формулы -CH2CH(OH)CH2NR4aR5a в группу формулы -CH2CH(OR6)CH2NR4aR5a, где R4a, R5a и R6 имеют значения, определенные выше;
(v) алкилирование группы формулы
(vi) превращение алкоксикарбонильной группы в метильную группу;
(viii) превращение алканоильной группы в алкильную группу; и
(viii) превращение в соль или сложную этерификацию продукта.
Приоритет по признакам:
30.11.92 R1 представляет арильную группу; R2 представляет атом водорода; R3 представляет группу -B-NR4R5, в которой R4 и R5 независимо выбраны из атомов водорода, алкильных групп и замещенных алкильных групп, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 6 кольцевых атомов, и B представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода, или группу формулы CH2CH(OR6)CH2-, где R6 представляет атом водорода или алканоильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода, которая замещена по крайней мере одной карбокси группой, или группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, соединенных с D через атом углерода в гетероциклической группе; A представляет тетраметиленовую группу, которая является незамещенной или замещена алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры; при условии, что, когда R3 представляет группу формулы -D-R7, R7 является иным, чем 1-алкил-3-пиперидинил; указанные алкильные и замещенные алкильные группы имеют от 1 до 4 атомов углерода; указанные замещенные алкильные группы замещены гидроксигруппой;
указанные арильные группы представляют фенильные группы, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из заместителей α определенных ниже, или представляют незамещенные нафтильные группы; указанные заместители a выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, атомов галогена, цианогрупп и карбамоильных групп; указанные гетероциклические группы имеют по крайней мере один атом углерода и по крайней мере один гетероатом, выбранный из гетероатомов азота и кислорода, и являются незамещенными или замещенными; в случае заместителей у атома азота заместители выбраны из заместителей g; в случае заместителей у атома углерода гетероциклической группы, представленной символами R4 и R5 вместе, заместители выбраны из заместителей d; в случае заместителей у атома углерода гетероциклической группы, представленной символом R7, заместители выбраны из заместителей e; указанные заместители g выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода; указанные заместители d выбраны из: алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп и фенильных групп; указанные заместители e выбраны из: алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алканоилоксигрупп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и замещенных алканоилоксигрупп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода и замещенных по крайней мере одной карбоксигруппой.
18.12.92 R1 представляет арильную группу; R2 представляет атом водорода; группа -OR3 присутствует в 2-положении бензольного кольца (относительно положения присоединения группы, представленной символом A, принимаемым как 1-положение); R3 представляет группу формулы -D-R7, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R7 представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, соединенных с D через атом углерода в гетероциклической группе; A представляет этиленовую группу; и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, при условии, что в группе -D-R7, R7 является иным, чем 1-алкил-3-пиперидинил; указанные арильные группы представляют фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из заместителей a, определенных ниже, указанные заместители a выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, гидрокси групп, алкокси групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, атомов галогена, циано групп, карбамоильных групп и фенильных групп; указанные гетероциклические группы имеют по крайней мере один атом углерода по крайней мере один гетероатом, выбранный из гетеро-атомов азота и кислорода, и являются незамещенными или замещенными; в случае заместителей у кольцевого атома азота гетероциклической группы указанные заместители выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; а в случае заместителей атома углерода гетероциклической группы заместители выбраны из заместителей e; указанные заместители e выбраны из: алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксикарбонилоксигрупп, имеющих от 2 до 7 атомов углерода, алканоилокси групп, имеющих от 1 до 20 атомов углерода, и замещенных алканоилоксигрупп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода и замещенных по крайней мере одной карбоксигруппой.