Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: для получения сердечно-сосудистого лекарственного препарата нифедипина. Порошок нифедипина просеивают, смешивают последовательно с сахаром молочным и стеаратом кальция при следующих соотношениях компонентов, мас.%: нифедипин 4,0 - 5,5; сахар молочный 91,5 - 94,75; стеарат кальция 0,5 - 1,0. Затем смесь дозируют в твердые желатиновые капсулы. В смесь можно дополнительно ввести поливинилпирролидон в количестве 0,25 - 2,5 мас.% от общей массы навески. 1 з.п.ф-лы, 1 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2106142
Класс(ы) патента: A61K31/235, A61K9/48, C07D401/00
Номер заявки: 95114859/14
Дата подачи заявки: 18.08.1995
Дата публикации: 10.03.1998
Заявитель(и): Индивидуальное частное предприятие Фирма "Брынцалов" (RU)
Автор(ы): Коломин Виктор Георгиевич[RU]; Полстянов Александр Евгеньевич[RU]; Юдина Татьяна Ивановна[RU]; Устинова Татьяна Анатольевна[RU]; Дедяева Елена Михайловна[RU]; Штейнгарт Марк Вольфович[UA]; Георгиевский Виктор Петрович[UA]; Скакун Нонна Николаевна[UA]; Солодун Наталья Степановна[UA]; Мохорт Николай Антонович[UA]
Патентообладатель(и): Индивидуальное частное предприятие Фирма "Брынцалов" (RU)
Описание изобретения: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения сердечно-сосудистого препарата нифедипина в твердых желатиновых капсулах, обладающего антиангинальной, гипотензивной и слабой антиаритмической активностью.
Нифедипин - препарат из группы антагонистов кальция. Среди препаратов этой группы, которая насчитывает несколько десятков соединения, нифедипин продолжает играть главную роль благодаря своему положительному действию на сердечно-сосудистую систему, а также отсутствию побочных явлений.
Нифедипин за рубежом выпускается рядом фирм в виде таблеток "Кордипин" фирмы "KRKA", Словения; "Прокардия XL" фирмы "Pfizer Labs", США; "Кордафен" фирмы "Polfa", Польша и др.) или мягких желатиновых капсул, содержащих раствор нифедипина в полиэтиленгликоле 400 (("Adalat фирмы "Miles Inc", Канада; "Прокардия" фирмы "Pfizer Labs", США).
В настоящее время в России препараты нифедипина не производятся.
Прототипом данного изобретения является способ получения таблеток "Фенигидин" (ЭЗ ИОС АН Латвия) [ВФС 42-1455-84].
Нифедипин - светочувствительный препарат. Под воздействием дневного света и определенных длин волн искусственного света он быстро превращается в нитрозофенилпиридиновое соединение (2,6-диметил-4-(O-нитрозо-фенил)пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир).
Воздействие УФ-света способствует образованию 2,6-диметил-4-(O-нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоксилата.
Окисление дигидропиридинового кольца в пиридиновое происходит при образовании обоих продуктов, что ведет к снижению коронарорасширяющего эффекта нифедипина.
Получаемые в настоящее время таблетки по известному способу не обладают достаточной стабильностью и быстро разлагаются на свету.
Задачей данного изобретения является получение нетоксичной лекарственной формы нифедипина в твердых желатиновых капсулах, предотвращающей потерю коронаролитической активности субстанции препарата, обладающей высокой биодоступностью и стабильностью.
Полученный по заявляемому способу препарат позволит увеличить номенклатуру коронарорасширяющих средств и сократить закупку импортных лекарств. Твердая желатиновая капсула надежно защитит действующее вещество от воздействия света и влаги.
Сущность изобретения заключается в том, что используемые подобранные компоненты просеивают, смешивают последовательно и дозируют в твердые желатиновые капсулы при следующем соотношении компонентов, %: нифедипин 4,0 - 5,5; сахар молочный 91,5 - 94,75; поливинилпирролидон (ПВП) 0,25 - 2,5; стеарат кальция 0,5 - 1,0.
При получении капсул нифедипина используется типовое оборудование, применяемое на химико-фармацевтических заводах (вибросита, смесители, автоматы для наполнения капсул, упаковочные машины).
Состав, композиция и технология получения "Нифедикапа" были установлены в результате исследования свойств действующего вещества - нифедипина- и ряда вспомогательных веществ.
Изучены технологические свойства субстанции нифедипина, различных наполнителей (сахар молочный, сахар, натрия хлорид, натрия бензоат, мочевина, глюкоза, полиэтиленгликоль-4000 (ПЭГ-4000)).
Насыпную массу, близкую к насыпной массе нифедипина, имеют сахар молочный и глюкоза. Из-за большого влагосодержания глюкоза не может быть использована, так как нифедипин чувствителен к влаге. В качестве основного наполнителя выбран сахар молочный.
Нифедипин практически не растворим в воде. Все вышеперечисленные наполнители не обеспечивают соблюдение необходимых требований по растворению. Для улучшения растворения и, следовательно, всасываемости в составы смесей: а) нифедипин и сахар молочный; б) нифедипин и ПЭГ-4000, - вводили натрий лаурилсульфат и ПВП в количествах 37 и 50% к массе нифедипина, соответственно.
В результате проведенных экспериментов установлено: использование сахара молочного приводит к результатам, близким по использованию ПЭГ-4000, однако применение ПЭГ-4000 требует введения дополнительных операций измельчения.
Отечественный очищенный натрий лаурилсульфат не выпускается, а технический ухудшает качество препарата.
С целью исключения налипания массы на дозаторы машины для наполнения капсул, увеличения сыпучести смеси компонентов и стабилизации навески при дозировании в состав ее введен стеарат кальция, количество которого подобрано опытным путем.
В результате проведенных экспериментов разработан состав, позволяющий получить препарат нифедипина в твердых желатиновых капсулах по заявляемому способу прямым смешиванием компонентов следующего состава; нифедипин, сахар молочный, ПВП, кальций стеариновокислый. Полученная смесь нифедипина со вспомогательными веществами дозировалась в темные желатиновые капсулы с целью защиты действующего вещества от воздействия света. Получаемая капсульная форма нифедипина имеет практически 100%-ное растворение действующего вещества.
Данная композиция нифедипина и вспомогательных веществ в твердых желатиновых капсулах и способ ее получения не описаны в литературе и не использовались.
Способ получения лекарственного препарата "Нифедикап" заключается в следующем.
1. Измельчение и просеивание ингредиентов. Нифедипин и сахар молочный просеивают через сито номер 0,5, ПВП и кальций стеариновокислый - через сита номер 32.
2. Смешивание порошков. Порошки смешивают в смесителе в течение 70 минут. Просеивают готовую смесь на вибросите с диаметром отверстий 1 мм.
3. Наполнение желатиновых капсул. Желатиновые капсулы темной окраски наполняют смесью для капсулирования, содержащей, %: нифедипин 4,0 - 5,5; сахар молочный 91,5 - 94,75; ПВП 0,25 - 2,5; кальций стеариновокислый 0,5 - 1,0, - на машине для наполнения капсул. Желатиновые капсулы с препаратом упаковывают в банки из желтого стекла, контурную (блистерную) или иную упаковку.
Изобретательский уровень предлагаемого изобретения заключается в том, что предложен способ получения лекарственного препарата, содержащего нифедипин и вспомогательные вещества, который заключается в прямом смешивании порошков и дает возможность получить лекарственный препарат, обеспечивающий быстрое и полное всасывание в кровь действующего вещества, значительное возрастание его максимальных концентраций в крови. Степень относительной биодоступности составляет для разработанных капсул нифедипина 98,8% (капсулы/таблетки). Капсулы нифедипина, полученные по заявляемому способу и разработанному составу, гарантируют не менее 80% растворения действующего вещества.
Проведены фармакологические, фармакокинетические и токсикологические исследования капсул с нифедипином.
Специфическую фармакологическую активность капсул оценивали по влиянию на скорость коронарного кровотока, общее коронарное сопротивление, сократительную функцию миокарда, общую гемодинамику. Изучено влияние разрабатываемых капсул на кислородообеспечение и кислотно-щелочной баланс миокарда.
Полученные данные позволяют заключить, что разработанные капсулы нифедипина обладают выраженным коронаролитическим действием, увеличивают коронарный кровоток, оказывают умеренное отрицательное инотропное действие, уменьшают потребность миокарда в кислороде. У животных с экспериментальным инфарктом миокарда капсулы нифедипина предотвращают угнетение сократительной активности миокарда, не оказывая отрицательного воздействия на состояние энергетических процессов в ишемизированном миокарде.
Сравнительные исследования фармакокинетики и биодоступности капсул нифедипина и таблеток "Фенигидин" свидетельствуют о высокой степени относительной биодоступности лекарственной формы, получаемой по заявляемому способу.
При этом наблюдается также более быстрое всасывание нифедипина в капсулах по сравнению с таблетками. Кривые динамики изменения концентрации нифедипина в плазме крови кроликов при введении капсул нифедипина и таблеток "Фенигидин" представлены на чертеже.
Среднее время всасывания капсул нифедипина и два раза меньше этого показателя для таблеток. Максимальные концентрации препарата достигаются через 0,5 и 1,5 часа, соответственно.
Исследование переносимости субстанции и капсул нифедипина проведено при однократном (мыши, крысы, собаки) и длительном (крысы, собаки) введении в терапевтической и субтоксических дозах. Установлено, что препарат нифедипина в твердых желатиновых капсулах относится к "практически" безвредным лекарственным средствам, не вызывает кумуляции у животных. При изучении хронической токсичности не выявлено изменений со стороны жизненно важных органов и систем.
Таким образом, полученный по предлагаемому способу препарат нифедипина в капсулах представляет собой эффективное и достаточно безопасное лекарственное средство в группе антагонистов ионов кальция.
Пример 1. 4,2 кг нифедипина, 95,05 кг сахара молочного, 0,25 кг ПВП, 1 кг кальция стеариновокислого измельчают и просеивают: нифедипин и лактозу - через сито с размером отверстий не более 0,5 мм; кальций стеариновокислый и ПВП - через сито с размером отверстий не более 0,2 мм. Компоненты смешивают последовательно в смесителе в течение 70 минут. Просеивают готовую смесь на вибросите с диаметром отверстий 1 мм. Полученной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы темной окраски на автомате для наполнения капсул.
Пример 2. 5,2 кг нифедипина смешивают с 10 кг сахара молочного и 2,5 кг ПВП в смесителе в течение 10 минут. Затем добавляют 40,0 кг сахара молочного к полученной массе и перемешивают в течение 10 минут, еще раз добавляют 41,3 кг сахара молочного и 10 кг кальция стеарата в смеситель, после чего все перемешивают в течение 30 минут. Просеивают готовую смесь на вибросите с диаметром отверстий 1 мм. Полученной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы темной окраски на автомате для наполнения капсул.
Пример 3. Нифедипин в количестве 5 мас.% смешивают с сахаром молочным, взятым в количестве 14 мас.%, в смесителе в течение 10 минут. Затем к полученной массе в смеситель добавляют сахар молочный в количестве 40 мас.% и перемешивают в течение 10 минут, еще раз добавляют сахар молочный в количестве 40 мас.% и кальция стеарат в количестве 1 мас.%, после чего все перемешивают в течение 30 минут. Просеивают готовую смесь на вибросите с диаметром отверстий 1 мм.
Формула изобретения: 1. Способ получения сердечно-сосудистого препарата нифедипина, содержащего нифедипин, сахар молочный, стеарат кальция, отличающийся тем, что порошок нифедипина просеивают, смешивают последовательно с сахаром молочным и стеаратом кальция при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
Нифедипин - 4,0 - 5,5
Сахар молочный - 91,5 - 94,75
Стеарат кальция - 0,5 - 1,0
смесь дозируют в твердые желатиновые капсулы.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в смесь дополнительно вводят поливинилпирролидон в количестве 0,25 - 2,5% от общей массы навески.