Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Производные индолизина формулы I, где R1 - карбоксил, сложноэфирный карбоксил; R2 - водород, низший алкил, галоген; R3 - арил или ар(низший)алкил, (низший) алкилкарбамоил(низший)алкил, (низший)алкиларилкарбамоил- (низший)алкил; R11 - водород, низший алкил; А - низший алкилен, возможно замещенный оксогруппой, низшим алкениленом; Q - карбонил, низший алкилен; R4, R5 - водород, низший алкил; у - связь, низший алкилен; z - низший алкилен, низший алкенилен, R6 - водород, низший алкил, ар(низший) алкил, который может иметь подходящий заместитель; и их фармакологически приемлемые соли. Получают взаимодействием соединений формул II и III, где W10 - кислотный остаток. Соединения I могут использоваться как ингибиторы тестостерон-5α-редуктазы для лечения и предотвращения опосредованных тестостерон-5α-редуктазой заболеваний, таких, как облысение, образование угрей, простатизм. 4 с. и 9 з.п.ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2120942
Класс(ы) патента: C07D471/04, A61K31/44
Номер заявки: 5011971/04
Дата подачи заявки: 16.06.1992
Дата публикации: 27.10.1998
Заявитель(и): Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP)
Автор(ы): Сатоси Окада (JP); Козо Савада (JP); Акио Курода (JP); Синия Ватанабе (JP); Хироказу Танака (JP)
Патентообладатель(и): Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP)
Описание изобретения: Данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям. Более конкретно, данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим фармакологической активностью, такой как ингибирующая активность в отношении тестостерон-5α-редуктазы, и аналогичной ей, к способу получения этих соединений и их солей, к содержащим их фармацевтическим композициям и к использованию этих композиций в качестве лекарств.
В соответствии с этим целью настоящего изобретения является создание новых гетероциклических соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые могут использоваться в качестве ингибиторов тестостерон-5α- редуктазы.
Другой целью настоящего изобретения является разработка способа получения указанных гетероциклических соединений и их солей.
Следующей целью настоящего изобретения является разработка фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента указанные гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной целью настоящего изобретения является использование указанных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств, таких как ингибиторы тестостерон-5α- редуктазы, используемых для лечения или предотвращения опосредованных тестостерон-5α-редуктазой заболеваний, таких как облысение, образование угрей, простатизм и им подробных, у людей и животных.
Гетероциклические соединения согласно настоящему изобретению являются новыми соединениями и могут быть представлены нижеследующей формулой (I):

где
R1 представляет собой карбоксильную или защищенную карбоксильную группу;
R2 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена;
R3 представляет собой арильную или ар(низшую)алкильную группу, каждая из которых может содержать подходящие заместители, [замещенный карбамоил] (низшую)алкильную группу или группу формулы

в которой
представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу, и n равно 0 или 1;
R11 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
A представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может содержать в качестве заместителя оксогруппу, или низшую алкениленовую группу;
Q представляет собой карбонильную или низшую алкиленовую группу;
X представляет собой
где
R4 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или группу Y -Z - R3 и R5 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу,
Y представляет собой химическую связь или низшую алкильную группу,
Z представляет собой алкиленовую группу, низшую алкениловую группу, -O- или , где R6 представляет собой атом водорода, низшую алкильную, ар(низшую)алкильную группу, которая может содержать подходящие заместители, или защитную группу для аминогруппы.
Согласно настоящему изобретению целевое соединение формулы (I) можно получить нижеследующими способами.
В вышеприведенных схемах реакций R1, R2, R3, R4, R5, R11 A, Q, X, Y и Z принимают значения, указанные выше;
R1a представляет собой защищенную карбоксильную группу;
R3a представляет собой ар-(низшую)алкильную группу, которая может содержать подходящие заместители, [замещенный карбамоил]-(низшую)алкильную группу или группу формулы

где
и n принимают значения, определенные выше;
R6b представляет собой защитную группу для аминогруппы;
R6c представляет собой низшую алкильную группу, ар(низшую)-алкильную группу, которая может содержать подходящие заместители, или защитную группу для аминогруппы;
R7 представляет собой арильную группу, которая может содержать подходящие заместители;
R8 представляет собой защитную группу для карбоксильной группы;
R9 представляет собой аминогруппу, которая может содержать подходящие заместители;
W1 представляет собой уходящую группу;
каждая из групп W1a , W2, W3 и W10 представляет собой остаток кислоты;
Y1 представляет собой низшую алкиленовую группу;
Z1 представляет собой -O- или где R6a представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или защитную группу для аминогруппы и
Z2 представляет собой -O- или где R6 принимает значения, определенные выше.
Подходящими солями соединений формулы (I) являются обычные, хорошо известные, нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, которые включают соли, полученные взаимодействием с основанием, и соли, полученные в результате присоединения кислоты, такие как соли с неорганическими основаниями, например соли щелочных металлов (например, соли натрия, калия, цезия и т.д.), аммонийные соли, соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, магния, и т.д.); соли с органическими основаниями, например соли органических аминов (например, соли триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина и т.д.) и т.д.; соли присоединения неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.); соли присоединения органических карбоновых или сульфоновых кислот (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолосульфонат, п-толуолсульфонат и т.д.); соли, образованные с кислой или основной аминокислотой (например, с аргинином, аспарагиновой кислотой, глютаминовой кислотой и т.д.); и соли, аналогичные вышеназванным. Предпочтительными являются соли, полученные в результате присоединения кислоты.
Что касается солей соединений (I-a)-(I-k), (II), (III), (IIIa), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (XII) и (XXI), упомянутых в способах 1-10, то для них примеры предпочтительных солей совпадают с таковыми для целевого соединения (I).
Ниже дано подробное разъяснение тех определений, которые встречаются выше и ниже в тексте настоящего описания.
Термин "низший", если не оговорено иное, означает от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.
Группы, охватываемые термином "низшая алкильная", могут включать группы нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 1 до 10, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, гексильная, гептильная, октильная, нонильная, децильная и аналогичные группы предпочтительно с числом атомов углерода от 1 до 6, более предпочтительно с числом атомов углерода от 1 до 4.
Термин "атом галогена" означает атомы фтора, хлора, брома и иода.
Термин "низшая алкиленовая" охватывает бивалентные низшие алкановые группы нормального или разветвленного строения, такие как метиленовая, этиленовая, триметиленовая, тетраметиленования, пентаметиленовая, гексаметиленовая, пропиленовая и аналогичные группы, которые могут содержать в качестве заместителя оксогруппу.
Термин "уходящая группа" охватывает гидроксильную группу, реакционноспособные группы, полученные из гидроксильной группы", и аналогичные группы.
Термин "реакционноспособные группы, полученные из гидроксильной группы", охватывает остатки кислот и аналогичные группы.
Термин "остатки кислот" охватывает атомы галогенов (например, фтора, хлора, брома, иода), ацилоксигруппы (например, ацетокси, тозилокси, мезилокси и т.п.) и аналогичные группы.
Термин "низшая алкениленовая" охватывает алкениленовые группы с числом атомов углерода от 2 до 6, такие как виниленовая, пропениленовая и аналогичные им.
Термин "арильная группа, которая может содержать подходящие заместители", охватывает такие группы, как арильные (например, фенильная, нафтильная и т.п.), замещенные арильные, например, низшие аралкильные (например, толильная, ксилильная, мезитильная, кумильная, изобутилфенильная и т.п.), галогеноарильные (например, хлорфенильная и т.п.) и аналогичные им.
Термин "ар(низшая)алкильная группа" в выражении "ар(низшая)алкильная группа, которая может содержать подходящие заместители", означает C1-C10 алкильную группу нормального или разветвленного строения, замещенную одной или несколькими арильными группами; примеры ар(низших)алкильных групп, которые могут содержать подходящие заместители, включают такие группы, как ар(низшие)алкильные (например, тритильная, бензгидрильная, бензильная, фенетильная, нафтилметильная, 1-фенилэтильная, фенилпропильная, фенилбутильная, фенилпентильная, фенилгексильная, фенилгептильная, фенилоктильная, фенилдецильная, 2,2-диметил-1-фенилпропильная и т.д.), замещенные [ар(низшие)-алкильные] , например, ар(низшие)алкильные, замещенные одним или несколькими заместителями, такими как вышеуказанные алкильные группы, вышеуказанные атомы галогенов, цианогруппа, карбоксильная группа, защищенная карбоксильная группа, содержащая указанные ниже защитные группы, вышеуказанные арильные группы, которые могут содержать подходящие заместители, указанные ниже амидированные карбоксильные группы, низшие алкоксигруппы (например, метокси-, этокси-, пропокси- и т. п. ), гидрокси(низшие)алкильные группы (например, гидроксиизобутильная группа и т.п.), защищенные гидрокси(низшие)алкильные группы, такие как низшие алканоилокси(низшие)алкильные группы (например, ацетоксиизобутильная и т. п. ), цикло(низший)алкил(низшие)алкильные группы (например, циклопропилметильная группа, циклобутилметильная группа и т.п.), низшие алкенильные группы (например, винильная, пропенильная, бутенильная и т.п.) и низшие алкинильные группы (например, этинильная, пропинильная, бутинильная группа и т. п.). Конкретными примерами определенных таким образом "ар(низших)алкильных групп, которые могут содержать подходящие заместители", могут служить следующие группы: метилбензильная, изобутилбензильная, (метилфенил)этильная, (изобутилфенил)этильная, (метилфенил)пропильная, (изобутилфенил)пропильная, (изобутилфенил)бутильная, (метилфенил)пентильная, (изобутилфенил)пентильная, (изобутилфенил)гексильная, (изобутилфенил)гептильная, (изобутилфенил)октильная, бис(метилфенил)метильная, бис(пропилфенил)метильная, бис(бутилфенил)метильная, (циано)(изобутилфенил)метильная, (карбокси)(изобутилфенил)метильная, (бензилоксикарбонил)(изобутилфенил)метильная, (N,N-диэтилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (трет-бутилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (изобутилфенилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (бутилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (гептилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (этокси)(изобутилфенил)этильная, (изобутилфенил)трифторбутильная, (фенил)(изобутилфенил)метильная, [(изобутил)(метокси)фенил] пентильная, [(фтор)(изобутил)фенил] пентильная, [(фтор)(гидроксиизобутил)фенил] пентильная, [(фтор)(ацетоксиизобутил)фенил] пентильная, (циклопропилметилфенил)бутенильная, (изобутилфенил)бутинильная, (изобутилфенил)бутенильная, (изобутилфенил)пентенильная и аналогичные им.
"Аминозащитные группы" могут представлять собой известные защитные группы, используемые в органической химии, например ацильные группы, такие как низшие алканоильные (например, формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная, гексаноильная и т.п.), низшие алкоксикарбонильные (например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и т.п.) и аналогичные им.
"Карбоксизащищенные группы" могут представлять собой этерифицированные карбоксильные группы.
Примерами сложноэфирных остатков "этерифицированных карбоксильных групп" могут служить низшие алкиловые эфиры (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир, гексиловый эфир, 1-циклопропилэтиловый эфир и т.п.), которые могут содержать как минимум один подходящий заместитель, например, низшие алканоилокси(низшие)алкиловые эфиры (например, ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир, 1(или 2)-ацетоксиэтиловый эфир, 1(или 2 или 3)-ацетоксипропиловый эфир, 1(или 2 или 3 или 4)-ацетоксибутиловый эфир, 1(или 2)-пропионилоксиэтиловый эфир, 1(или 2 или 3)-пропионилоксипропиловый эфир, 1(или 2)-бутирилоксиэтиловый эфир, 1(или 2)-изобутирилоксиэтиловый эфир, 1(или 2)-гексаноилоксиэтиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 2-этилбутирилоксиметиловый эфир, 3,3-диметилбутирилоксиметиловый эфир, 1(или 2)-пентаноилоксиэтиловый эфир и т.п.), низшие алкансульфонил(низшие)алкиловые эфиры (например, 2-мезилэтиловый эфир и т.п.), моно (или ди- или три-)-галогено (низшие)алкиловые эфиры (например, 2-иодоэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир и т. п. ), низшие алкоксикарбонилокси (низшие)алкиловые эфиры (например, метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, 2-метоксикарбонилоксиэтилоый эфир, 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир и т.п.), фталидилиден(низшие)алкиловые эфиры или (5-низший алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-(низшие)алкиловые эфиры (например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-этил-2-оксо-1,3 диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-пропил-2-оксо-1,3 диоксол-4-ил) этиловый эфир и т.п.) низшие алкениловые эфиры (например, виниловый эфир, аллиловый эфир и т.п.); низшие алкиниловые эфиры (например, этиниловый эфир, пропиниловый эфир и т.п.); ар(низшие)алкиловые эфиры, которые могут содержать как минимум один подходящий заместитель (например, бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир, 4-нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир, тритиловый эфир, бензигидриловый эфир, бис(метоксифенил)метиловый эфир, 3,4-диметоксибензиловый эфир, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиловый эфир и т.п.); ариловые эфиры, которые могут содержать как минимум один подходящий заместитель (например, фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир, кумиловый эфир и т.п.); фталидиловые эфиры и аналогичные им.
Примеры предпочтительных этерифицированных карбоксильных групп, указанных выше, включают низшие алкоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, трет-пентилоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная, 1-циклопропилоксикарбонильная и т.п.).
"Защитные группы для карбоксильной группы" могут представлять собой сложноэфирные остатки определенных выше "защищенных карбоксильных групп" и могут включать низшие алкильные группы (например, метильная, этильная и т.п.), ар(низшие)алкильные группы (например, бензильная и т.п.) и аналогичные.
"Аминогруппы, которые могут содержать подходящие заместители", представляют собой известные аминогруппы, используемые в области фармацевтики, и могут включать аминогруппу, моно- или ди(низший)алкиламиногруппы (например, метиламино-, диметиламино-, этиламино-, диэтиламино-, бутиламино-, трет-бутиламино-, гептиламиногруппу и т.п.), ариламиногруппы (например, фениламиногруппу и т. п.), (низший)алкилариламиногруппы (например, изобутилфениламиногруппу и т.п.) и аналогичные им.
"Азотсодержащие гетероциклические группы" могут охватывать насыщенные или ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические группы, содержащие как минимум один атом азота. Особенно предпочтительными гетероциклическими группами являются 5- или 6-членные алифатические гетеромоноциклические группы (например, морфолинильная, пирролидинильная, имидазолидинильная, пиперидильная, пиперазинильная и т.п.), ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, такие как дибензо(6- или 7-членные ненасыщенные)гетеромоноциклические группы (например, феноксазинильная, фенотиазинильная, 10,11-дигидро-5H-дибензоазепинильная и т.п.) и аналогичные.
"Амидированные карбоксильные группы" представляют собой карбамоильные группы, которые могут содержать походящие заместители; примеры включают карбамоильную группу, моно- или ди(низший) алкилкарбамоильные группы (например, метилкарбамоильную, диметилкарбамоильную, этилкарбамоильную, диэтилкарбамоильную, бутилкарбамоильную, трет-бутилкарбамоильную, гептилкарбамоильную и т.п.) (низший)алкиларилкарбамоильные группы (например, изобутилфенилкарбамоильную и т.п.) и аналогичные.
Термин "[замещенный карбамоил] (низшая)алкильная" охватывает карбамоил(низшие)алкильные группы, в которых карбамоильный остаток содержит один или два заместителя; примеры подходящих заместителей включают такие группы, как вышеупомянутые низшие алкильные и арильные, содержащие вышеупомянутые подходящие заместители. Конкретными примерами определенных таким образом "[замещенный карбамоил] (низших)алкильных" групп являются бутилкарбамоилметильная, 1-(гептилкарбамоил)этильная, изобутилфенилкарбамоилметильная, 1- (изобутилфенилкарбамоил)-этильная и подобные им группы.
Предпочтительными значениями для R1, R2, R3, R11, A, Q, X, Y и Z являются нижеследующие:
для R1: карбоксильная группа; этерифицированная карбоксильная группа, такая как низшая алкоксикарбонильная, более предпочтительно - C1-C4 алкоксикарбонильная (например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная и т.п.); или ар(низшая)алкоксикарбонильная группа, более предпочтительно - моно-, ди- или трифенил(C1-C4)алкоксикарбонильная (например, бензилоксикарбонильная и т.п.);
для R2: атом водорода; низшая алкильная группа, более предпочтительно - C1-C4 алкильная (например, метильная и т.п.); или атом галогена (например, хлор и т.п.);
для R3: арильная группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой, более предпочтительно - фенильная группа, замещенная C1-C4 алкильной группой (например, изобутилфенильная и т.п.); ар(низшая)алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из низших алкильных групп, атомов галогена, цианогруппы, карбоксильной группы, защищенных карбоксильных групп, амидированных карбоксильных групп, низших алкоксигрупп, гидрокси(низших)алкильных групп, защищенных гидрокси(низших)-алкильных групп, цикло(низших)алкильных групп, низших алкенильных групп и низших алкинильных групп, более предпочтительно моно-, ди- или трифенил(низшая)алкильная группа, которая может содержать от одного до четырех заместителей, выбранных из низших алкильных групп, атом галогена, цианогруппы, карбоксильной группы, фенил(низших)алкоксикарбонильных групп, моно- или ди(низших)алкилкарбамоильных групп, фенилкарбамоильных групп, низших алкилфенилкарбамоильных групп, низших алкоксигрупп, гидрокси(низших)алкильных групп, низших алканоилокси(низших)алкильных групп, цикло(низших)алкил(низших)алкильных групп, низших алкенильных групп и низших алкинильных групп, наиболее предпочтительно -моно-, ди- или трифенил(C1-C10)алкильная группа, которая может содержать от одного до четырех заместителей, выбранных из (C1-C10))алкильных групп, атомов галогена, цианогруппы, карбоксильной группы, фенил(C1-C4)алкоксикарбонильных групп, моно- или ди(C1-C10)-алкилкарбамоильных групп, фенилкарбамоильных групп, (C1-C4)-алкилфенилкарбамоильных групп, (C1-C4)алкоксигрупп, гидрокси(C1-C4)алкильных групп, (C1-C4)алканоилокси (C1-C4)алкильных групп, цикло(C3-C6)алкил(C1-C4)алкильных групп, (C2-C4)-алкенильных групп и (C2-C4)алкинильных групп (например, бензильная, изобутилбензильная, (изобутилфенил)этильная, (изобутилфенил)пропильная, (изобутилфенил)бутильная, (изобутилфенил)пентильная, (изобутилфенил)гексильная, (изобутилфенил)-гептильная, (изобутилфенил)октильная, бис(изобутилфенил)метильная, бис(хлорфенил)метильная, (циано) (изобутилфенил)метильная, (карбокси) (изобутилфенил)метильная, (бензилоксикарбонил)(изобутилфенил)метильная, (трет-бутилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (N,N-диэтилкарбамоил)(изобутилфенил)-метильная, (фенилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (изобутилфенилкарбамоил)(изобутилфенил)-метильная, (бутилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (гептилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (этокси)(изобутилфенил)этильная, (изобутилфенил)(трифтор)бутильная, (фенил)(изобутилфенил)метильная, [(изобутил)(метокси)фенил] пентильная, [(фтор)(изобутил)фенил] пентильная, [(фтор)(гидроксиизобутил)фенил] пентильная, [(фтор)(ацетоксиизобутил)фенил] пентильная, (циклопропилметилфенил)бутенильная, (изобутилфенил)бутинильная, (изобутилфенил)бутенильная, (изобутилфенил)пентенильная группа и т.п.; карбамоил(низшая)алкильная группа, в которой карбамоильный остаток содержит один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низших алкильных и низших алкилфенильных групп, более предпочтительно - (C1-C10)алкилкарабамоил(C1-C4)-алкильная группа или (C1-C4)алкилфенилкарбомоил (C1-C4)алкильная группа (например, гептилкарбамоилэтильная, изобутилфенилкарбамоилметильная, изобутилфенилкарбамоилэтильная группа и т.п.); 5- или 6-членная алифатическая гетеромоноциклокарбонильная группа (например, пиперидилкарбонильная группа и т.п.); ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа (например, феноксазинильная, фенотиазинильная, 10, 11-дигидро-5H-дибензо [b,f]азепинильная группа и т.п.);
для R11: атом водорода; низшая группа, более предпочтительно - C1-C4 алкильная группа (например, метильная и т.п.);
для A: низшая алкиленовая группа, которая может быть замещена оксогруппой, более предпочтительно - C1-C4 алкиленовая группа, которая может быть замещена оксогруппой (например, этиленовая, триметиленовая, оксотриметиленовая группа и т.п.); или низшая алкениленовая группа, более предпочтительно C2-C4 алкениленовая группа (например, пропениленовая группа и т.п.);
для Q: карбонильная группа или низшая алкиленовая группа, более предпочтительно C1-C4 алкиленовая группа (например, метиленовая группа и т.п.);
для X: ,
где
R4 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, более предпочтительно C1-C4 алкильную группу (например, метильную группу и т.п.), R5 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, более предпочтительно C1-C4 алкильную группу (например, метильную и т. п.), или ар(низшую)алкиламиногруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из низших алкильных или низших алкоксикарбонильных групп, более предпочтительно - (C1-C4)алкилбензиламино- или N-(C1-C4)алкоксикарбонил-N-(C1-C4) алкилбензиламиногруппу (например, изобутилбензиламино-, N-трет-бутоксикарбонил-N-изобутилбензиламиногруппу и т.п.);
для Y: химическая связь; или низшая алкиленовая группа, более предпочтительно - C1-C4 алкиленовая группа (например, метиленовая и т.п.);
для Z: низшая алкиленовая, более предпочтительно C1-C4 алкиленовая (например, метиленовая и т.п.) группа, низшая алкениленовая, более предпочтительно C2-C4 алкениленовая (например, виниленовая и т.п.) группа; -O- или где R6 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, предпочтительно - C1-C4 алкильную группу (например, метильную, этильную и т.п.), низшую алкоксикарбонильную, предпочтительно - C1-C4 алкоксикарбонильную группу (например, трет-бутоксикарбонильную и т.п.), ар(низшую)алкильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, более предпочтительно - моно-, ди- или трифенил(низшую)алкильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, наиболее предпочтительно - моно-, ди- или трифенил-(C1-C6) алкильную группу, которая может быть замещена C1-C4 алкильной группой (например, бензильную, изобутилбензильную и т.п.).
Способы 1-10 получения целевого соединения (I) настоящего изобретения подробно описаны ниже.
Способ 1. Целевое соединение (I-a) или его соль можно получить реакцией соединения (II) или его соли с соединением (III) или его солью.
Обычно эту реакцию проводят в среде растворителя, такого как спирт (например, метанол, этанол и т.п.), дихлорметан, бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или любой другой растворитель, не оказывающий отрицательного влияния на реакцию.
Если W1 в соединении (III) представляет собой остаток кислоты, то реакцию можно проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как гидроокись щелочного металла (например, гидроокись натрия, гидроокись калия и т.п.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.), пиридин или его производное (например, пиколин, лутидин, 4-диметиламинопиридин и т.п.) и аналогичные. В этом случае, когда используемое основание представляет собой жидкость, оно может одновременно служить растворителем.
Если W1 в соединении (III) представляет собой гидроксильную группу, то реакцию обычно проводят в присутствии стандартного конденсирующего агента, такого как N, N'-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид, N,N'-диэтилкарбодиимид, N, N'-диизопропилкарбодиимид, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N, N'-карбонил-бис(2-метилимидазол), пентаметиленкетон-N-циклогексилимин, дифенилкетен-N-циклогексилимин, этоксиацетилен, 1-алкокси-1-хлорэтилен, триалкилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат, оксихлорид фосфора (фосфорилхлорид), трихлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид, низший алкилгалогеноформиат (например, этилхлорформиат, изопропилхлороформиат и т.п.), сочетание триарилфосфина (например, трифенилфосфина и т. п. ) или три(низший)алкилфосфина (например, триэтилфосфина и т.п.) с ди(низший)алкилазодикарбоксилатом (например, с диэтилазодикарбоксилатом и т. п. ), соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия, внутримолекулярная соль 2-этил-5-(метасульфофенил)изоксазолия, 1-(парахлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол, т.н. реагент Вильсмейера, получаемый реакцией N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлороформиатом, оксихлоридом фосфора и т.п., и аналогичные агенты.
Температура реакции не является существенным фактором; реакцию можно проводить при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании.
Способ 2. Целевое соединение (I-b) или его соль можно получить реакцией соединения (IV) или его соли с соединением (V) или его солью.
Обычно эту реакцию проводят в среде растворителя, такого как спирт (например, метанол, этанол и т.п.), дихлорметан, бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на протекание реакции.
Реакцию можно проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как гидроокись щелочного металла (например, гидроокись натрия, гидроокись калия и т.п.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т. п. ), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.), пиридин или его производное (например, пиколин, лутидин, 4-диметиламинопиридин) и аналогичные им. В случае, когда используемое основание является жидким, оно может одновременно служить растворителем.
Температура реакции не является существенным фактором; реакцию можно проводить при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании.
Способ 3. Целевое соединение (I-c) или его соль можно получить реакцией соединения (VI) или его соли с соединением (IIIa) или его солью.
Эту реакцию можно проводить точно так же, как и реакцию способа 2, поэтому условия реакции (растворители, температура и т.п.) являются такими же, как описанные выше в способе 2.
Эта реакция включает в себя и тот вариант, что, когда R1 представляет собой карбоксильную группу, ее защищают или в ходе реакции, или после нее на отдельной стадии.
Способ 4. Целевое соединение (I-e) можно получить депротектированием карбоксильной группы в соединении (I-d) или его соли.
Для осуществления этой реакции депротектирования могут быть применены любые стандартные методы, используемые для удаления группы, защищающей карбоксил, например гидролиз, восстановление, удаление с использованием кислоты Льюиса и т.п. Когда защитная группа представляет собой сложноэфирную группу, ее можно удалить с помощью гидролиза или элиминированием с использованием кислоты Льюиса. Предпочтительно гидролиз проводят в присутствии основания или кислоты.
Примеры подходящих оснований включают неорганические основания, такие как гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, гидроокись калия и т. п.), гидроокиси щелочноземельных металлов (например, гидроокись магния, гидроокись кальция и т.п.), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.), карбонаты щелочноземельных металлов (например, карбонат магния, карбонат кальция и т.п.), бикарбонаты щелочных металлов (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), ацетаты щелочных металлов (например, ацетат натрия, ацетат калия и т.п.), фосфаты щелочноземельных металлов (например, фосфат магния, фосфат кальция и т.п.), гидрофосфаты щелочных металлов (например, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия и т. п.) и аналогичные им, а также органические основания, такие как триалкиламины (например, триметиламин, триэтиламин и т.п.), пиколин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазобицикло [4.3.0]нон-5-он, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундецен-5 и аналогично им. Гидролиз с использованием основания обычно проводят в воде или в гидрофильном органическом растворителе или в их смеси.
Примеры подходящих кислот включают органические кислоты (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту и т.п.), и неорганические кислоты (например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и т.п.).
Обычно указанную реакцию гидролиза проводят в органическом растворителе, воде или в их смеси.
Температура реакции не является существенным фактором и может быть выбрана, исходя из типа защитной группы и метода ее удаления.
Удаление (элиминирование) с использованием кислоты Льюиса является предпочтительным, если требуется элиминировать замещенную или незамещенную ар(низшую)алкильную сложноэфирную группу; это элиминирование осуществляют реакцией соединения (I) или его соли с кислотой Льюиса, такой как тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора и т.п.), тетрагалогенид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана и т.п.), тетрагалогенид олова (например, тетрахлорид олово, тетрабромид олова и т.п.), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюмтиния и т.п.), тригалогеноуксусная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.) и аналогичными. Эту реакцию элиминирования предпочтительно проводят в присутствии агентов, способных улавливать катионы (например, анизола, фенола и т.п.) и обычно осуществляют в среде растворителя, такого как нитроалкан (например, нитрометан, нитроэтан и т. п. ), алкиленгалогенид (например, хлористый метилен, хлористый этилен и т.п.), диоксан, диэтиловый эфир, дисульфид углерода или любой другой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на протекание реакции. Эти растворители могут использоваться в виде смесей друг с другом.
Восстановительное элиминирование предпочтительно применять для удаления таких защитных групп, как галогено(низшая)-алкильная (например, 2-иодоэтильная, 2,2,2-трихлорэтильная и т.п.) сложноэфирная группа, ар (низшая)алкильная (например, бензильная и т.п.) сложноэфирная группа и аналогичных им.
Методы восстановления, применимые для осуществления реакции элиминирования, включают, например, восстановление с использованием сочетания металла (например, цинка, амальгамы цинка и т. п. ) или соли соединения хрома (например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.п.) и органической или неорганической кислоты (например, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, хлористоводородной кислоты и т.п.) и обычное каталитическое восстановление в присутствии обычного металлического катализатора (например, палладия на угле, никеля Ренея и т.п.).
Температура реакции не является существенным фактором; обычно реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании.
Способ 5. Целевое соединение (I-g) или его соль можно получить депротектированием карбоксильной группы в соединении (I-p) или в его соли.
Эту реакцию можно проводить точно так же, как описано в способе 4, поэтому условия реакции (например, кислота, основание, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т.п.) являются такими же, как указано выше для способа 4.
Способ 6. Целевое соединение (I-h) или его соль можно получить реакцией соединения (I-g) или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли с соединением (VII), или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.
Подходящие реакционноспособные производные соединения (VII) по аминогруппе включают имины типа оснований Шиффа или их таутомерные енамины, полученные реакцией соединения (VII) с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон и аналогичные; силильные производные, полученные реакцией соединения (VII) с силильным соединением, таким как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)-мочевина и аналогичные; производное, полученное реакцией соединения (IX) с треххлористым фосфором или фосгеном, и т.п.
Подходящие реакционноспособные производные соединения (I-g) по карбоксильной группе включает галогениды (галоидангидриды) кислоты, ангидрид кислоты, активированные амиды, активированные сложные эфиры и т.п. Примерами реакционноспособных производных могут служить: хлорангидрид кислоты; азид кислоты; смешанный ангидрид с такой кислотой, как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенированная фосфорная кислота и т.п.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например, метансульфоновая кислота и т.п.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пиваловая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и т.п.) или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и т. п.); симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; или активированный сложный эфир (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир, виноловый эфир, пропаргиловый эфир, пара-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фениловый тиоэфир, пара-нитрофениловый тиоэфир, паракрезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир и т.п.) или сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(IH)-пиридоном, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-1H-бензотриазолом и т. п.) и аналогичные им. Выбор реакционноспособного производного из вышеприведенного перечня производят в соответствии с тем, какое именно соединение (I-g) намереваются использовать.
Обычно реакцию проводят в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.п.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на протекание реакции. Этот стандартный растворитель может также использоваться в виде смеси с водой.
Если в этой реакции соединение (I-g) используют в форме свободной кислоты или ее соли, то предпочтительно реакцию проводят в присутствии стандартного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4-диметиламиноциклогексил) карбодиимид; N,N'-диэтилкарбодиимид; N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил- N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; N,N'-карбонилбис-(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; оксихлорид фосфора (фосфорилхлорид); трихлорид фосфора; дифенилфосфорилазид; тионилхлорид; оксалилхлорид; (низший алкил)галогеноформиат (например, этилхлороформиат, изопропилхлороформиат и т. п.); трифенилфосфин; соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия; внутримолекулярная соль 2-этил-5-(мета-сульфофенил)изоксазолийгидроксида; 1-(пара-хлорбензол-сульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол; так называемый реагент Вильсмейера, полученный реакцией N,N'-диметилформамида с хлористым тионилом, фосгеном, трихлорметилхлороформиатом, оксихлоридом фосфора и т.п.; и аналогичные.
Реакцию можно также проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламина, пиридина, N-(низший)-алкил-морфолина, N,N-ди(низший)алкилбензиламина и аналогичных.
Температура реакции не является существенным фактором; обычно реакцию проводят при охлаждении или при нагревании.
Способ 7. Целевое соединение (I-j) или его соль можно получить депротектированием аминогруппы в соединении (I-i) или в его соли.
Эту реакцию можно проводить точно так же, как и реакцию способа 4, поэтому условия реакции (основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т.п.) являются такими же, как и в случае способа 4.
Способ 8. Целевое соединение (I-k) или его соль можно получить реакцией соединения (I-j) или его соли с соединением (VIII) или его солью.
Эту реакцию можно проводить точно так же, как реакцию способа 2, поэтому условия реакции (растворители, температура реакции и т.п.) являются такими же, как описано выше для способа 2.
В случае, когда R1 представляет собой карбоксильную группу, ее можно защитить или в ходе данной реакции, или на отдельной стадии по окончании реакции.
Способ 9. Целевое соединение (I-d) или его соль можно получить, вводя в соединение (I-e) или в его соль защитную группу для карбоксильной группы.
Эту реакцию можно проводить точно так же, как реакцию способа 2, поэтому условия реакции (растворители, температура реакции и т.п.) идентичны таковым для способа 2.
Способ 10. Целевое соединение (I) или его соль можно получить реакцией соединения (XII) или его соли с соединением (XXI) или его солью.
Эту реакцию можно проводить точно так же, как реакцию способа 2, поэтому условия реакции (растворители, температура реакции и т.п.) идентичны таковым для способа 2.
В случае, когда R1 представляет собой защищенную карбоксильную группу, ее можно депротектировать или в ходе данной реакции, или на отдельной стадии после реакции.
Исходные соединения (II) и (IV) могут быть получены или нижеследующими методами, которые подробно описаны в нижеприведенных методиках, или обычными путями,
где
R1 R1a , R2, R6d, R11, A, Q, X, Y, Y1, Z1 и W2 принимают значения, определенные выше; R6d представляет собой низшую алкильную группу или аминозащитную группу; R10 представляет собой защищенную гидроксильную группу;
каждая из групп W4, W5, W6, W7, W8 и W9 представляет собой остаток кислоты; A1 представляет собой низшую алкиленовую группу, содержащую оксогруппу, и A2 представляет собой низшую алкиленовую группу.
Методы A - D могут быть осуществлены с помощью стандартных приемов.
Целевое соединение (I) согласно настоящему изобретению может быть выделено и очищено стандартными методами, например экстракцией, осаждением, фракционной кристаллизацией, перекристаллизацией, хроматографией и т.п.
Полученное таким образом целевое соединение (I) может быть превращено в его соль известными методами.
Целевое соединение (I) согласно настоящему изобретению используется в качестве ингибитора тестостерон -5α- редуктазы и эффективно в лечении опосредованных тестостерон--5α-редуктазой заболеваний, таких как простатизм, простатическая гипертрофия, простатический рак, облысение, избыточное оволосение (например, у женщин), андрогенное облысение (или облысение по мужскому типу), образование угрей (например, угрей обыкновенных, пустул и т. п.), других видов гиперандрогенизма и т.п.
Для иллюстрации эффективности и полезности целевых соединений, отвечающих общей формуле (I), ниже приведены данные фармакологической активности репрезентативных соединений согласно настоящему изобретению.
1. Тестируемые соединения:
(I) 4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]индолизин-1-ил] маслянная кислота
(2) 4-[1-[4-[бис(4-изобутифенил)метиламино]бензоил]индолизин-3-ил] маслянная кислота
(3) 4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метокси]бензоил]индолизин -1-ил]масляная кислота
(4) 4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пропилокси]бензоил] индолизин-3-ил]масляная кислота
(5) 4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пентилокси]бензоил] индолизин-3-ил]масляная кислота
2. Активность в ингибировании тестостерон-5-редуктазы у крыс: методики тестирования
1) Материалы
1,2,6,7 - 3H-тестостерон (85 - 105 Ки/ммоль):
1,2,6,7 - 3H-тестостерон (85 - 105 Ки/ммоль) представляет собой смесь 1,2,6,7 - 3H-тестостерона и тестостерона, содержащую 85 - 105 Ки 1,2,6,7 - 3H-тестостерона на миллимоль тестостерона; приобретен у фирмы Нью Ингленд Ньюклеар, Бостон, Массачусетс, США.
Аквазол-2 (Аквазол-2-Юниверсал ЭлЭсСи Коктейль):
торговая марка; приобретен у фирмы Нью Ингленд Ньюклеар, Бостон, Массачусетс, США.
2) Приготовление простатической тестостерон -5α- редуктазы.
Взрослых самцов крыс Спрака-Доули (возраст 7 - 8 недель) умерщвляли диэтиловым эфиром. Вентральные простаты очищали от их оболочек, и их общий объем определяли по вытеснению в нескольких миллилитрах среды A, охлажденной льдом (среда A: 0,32 M сахарозы, 0,1 мМ дитиотреитола и 20 мМ фосфата натрия, pH 6,5). Если не указано иное, все последующие операции проводили при 0 - 4oC. Простаты дренировали, крошили и гомогенизировали в 3 - 4 объемах (в расчете на объем тканей) среды A с помощью гомогенизатора из стекла марки "Пирекс". Гомогенизат фракционировали с помощью дифференциальных центрифугирований при 3000 g в течение 15 минут. Полученные таблетки ресуспендировали в среде A. Суспензию (20 - 30 мг белка/мл) хранили при -80oC.
3) Ингибирование тестостерон -5α- редуктазы.
Реакционный раствор содержит 1 мМ дитиотреитола, 40 мМ фосфата натрия, pH 6,5, 50 μM NADPH, 1,2,6,7 - 3H-тесостерон/тестостерон (2,2·10-9 М) и приготовленную выше суспензию (0,8 мг белка) в общем объеме 565 мкл. Тестируемое Соединение добавляют в 10 мкл 10%-ного этанола, в то время как в контрольные трубки добавляют такое же количество 10%-ного этанола. Реакция начинается в момент добавления суспензии фермента. После инкубирования в течение 30 минут при 37oC реакционную смесь экстрагируют 1 мл этилацетата. 50 мкл фазы этилацетата хроматографируют на пластинках из кремниевого пластика Kieselgel 60 F254, фирмы Мерк, используя в качестве подвижной фазы смесь этилацетат: циклогексан (1:1). Пластиковые пластинки сушат на воздухе и вырезают из них области, соответствующие тестостерону и 5α- дигидротестостерону. Радиоактивность измеряют в 5 мл Аквазол-2 в Паккардовском сцинтилляционном счетчике (PACKARD TRI - CARB 4530), и подсчитывают степень ингибирования.
(3) Результаты тестирования:
Соединение - 1C50 (M)
(1) - 2,3·10-9
(2) - 4,4·10-10
(3) - 6,7·10-9
(4) - 5,5·10-10
(5) - 1,8·10-9
При введении в организм для лечебных или профилактических целей целевое соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению используют в форме стандартных фармацевтических композиций, которые содержат указанные соединения в качестве активных ингредиентов в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические твердые или жидкие наполнители, которые пригодны для перорального или парэнтерального введения и для наружного использования. Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, такой как таблетка, гранула, порошок, капсула, или в жидкой форме, такой как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, лимонад, лосьон и т.п.
В случае необходимости в состав вышеуказанных композиций могут быть включены вспомогательные средства, стабилизаторы, смачивающие агенты и другие обычно используемые добавки, такие как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, арахисовое масло, оливковое масло, масло какао, этиленгликоль и т.п.
Что касается используемых доз соединений формулы (I), то они зависят от возраста и состояния пациента, рода заболевания, от того, какое именно соединение формулы (I) предлагается использовать, и т.п. Как правило, дневная доза, вводимая пациенту, может составлять от 0,01 до около 500 мг и даже более. При лечении заболеваний могут использоваться однократные дозы целевых соединений (I), равные 0,05, 0,1, 0,25, 0,5, 1, 20, 50, 100 мг.
Нижеследующие методики и примеры приведены для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение.
Методика 1.
К раствору этил-3-хлороформилпропионата (1,65 г) и хлористого алюминия (1,78 г) в хлористом метилене (20 мл) при комнатной температуре добавляют раствор индолизина (977 мг) в хлористом метилене (5 мл). После перемешивали в течение 1 часа к смеси добавляют лед и экстрагируют ее хлороформом. Органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексанэтилацетат (3:2), и получают следующие соединения:
Этил-4-(3-индолизинил)-4-оксобутират (0,74 г)
ЯМР (CDCl3, δ): 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J =7 Гц), 3,29 (2H, т, J = 7 Гц), 4,18 (2H, к, J = 7 Гц), 6,51 (1H, д, J = 5 Гц), 6,84 (1H, дт, J = 1 Гц, 6 Гц), 7,12 (1H, м), 7,52 (1H, м), 7,58 (1H, д, J = 5 Гц), 9,83 (1H, дд, J = 1 Гц, 6 Гц),
Этил-4-(1-индолизинил)-4-оксобутират (0,26 г)
ЯМР (CDCl3, δ): 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 2,78 (2H, т, J = 7 Гц), 3,25 (2H, т, J = 7 Гц), 4,17 (2H, к, J = 7 Гц), 6,77 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,12 (1H, м), 7,22 (2H, м), 8,03 (1H, дт, J = 7 Гц, 1 Гц), 8,44 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц).
Методика 2
К раствору этил-4-(3-индолизинил)-4-оксобутирата (556 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0oC добавляют раствор борана в тетрагидрофуране (концентрация 1 М, 3,6 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут реакцию гасят при 0oC добавлением дигидрофосфата калия, и полученную смесь экстрагируют эфиром. Органические слои промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на окиси алюминия (элюент - смесь гексан-метиленхлорид, 1: 1), получая этил-4-(3-индолизинил)бутират (294 мг).
ЯМР (CDCl3, δ): 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 2,08 (2H, м), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 6,3 - 6,7 (4H, м), 7,37 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 7,78 (1H, дт, J = 6 Гц, 1 Гц).
Методика 3
Нижеследующее соединение было получено тем же путем, что и описанное в методике 2:
Этил-4-(1-индолизинил)бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т, J= 7 Гц), 1,98 (2H, м), 2,34 (2H, т, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,37 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,56 (1H, м), 6,62 (IH, д, J = 3 Гц), 7,21 (1H, д, J = 3 Гц), 7,29 (1H, д, J = 9 Гц), 7,84 (1H, д, J = 7 Гц).
Методика 4
К раствору 3-нитробензоилхлорида (314 мг) в хлористом метилене (20 мл) при комнатной температуре добавляют хлористый алюминий (305 мг). После перемешивания в течение 10 минут к этой смеси добавляют раствор этил-4-(3-индолизинил)бутирата (297 мг) в хлористом метилене (3 мл). Спустя 1 час, добавляют лед, и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Органические слои промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (гексан: этилацетат 2: 3), получая зтил-4-[1-(3-нитробензоил)индолизин-3-ил]бутират (352 мг).
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,08 (2H, м), 2,46 (2H, т, J = 7 Гц), 2,93 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,80 (1H, с), 6,98 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,30 (1H, м), 7,69 (1H, т, J = 8 Гц), 8,10 (1H, д, J = 7 Гц), 8,16 (1H, м), 8,39 (1H, м), 8,53 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 8,57 (1H, м).
Методика 5
Hижеследующие соединения были получены согласно методике 4.
(1) Этил-4-[1-(4-нитробензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 2,04 (2H, м), 2,46 (2H, т, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,76 (1H, с), 6,99 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,32 (1H, м), 7,95 (2H, д, J = 9 Гц), 8,10 (1H, д, J = 7 Гц), 8,35 (2H, д, J = 9 Гц), 8,54 (1H, д, J = 8 Гц).
(2) Этил-4-[3-(3-нитpoбeнзoил)индoлизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,01 (2H, м), 2,37 (2H, т, J = 7 Гц), 2,81 (2H, т, J = 7 Гц)), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 7,02 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,11 (1H, с), 7,28 (1H, дт, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,62 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,69 (1H, т, J = 7 Гц), 8,12 (1H, м), 8,38 (1H, м), 8,63 (1H, м), 9,98 (1H, д, J = 7 Гц).
(3) Этил-4-[3-(4-нитpoбeнзoил)индoлизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,00 (2H, м), 2,36 (2H, т, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 7,02 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,07 (1H, с), 7,28 (1H, м), 7,61 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 7,93 (2H, д, J = 9 Гц), 8,36 (2H, д, J = 9 Гц), 9,98 (1H, д, J = 7 Гц).
(4) Этил-4-[1-(4-метоксибензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,98-2,17 (2H, м), 2,45 (2H, т, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 3,89 (3H, с), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 6,84-7,04 (4H, м), 7,12-7,22 (1H, м), 7,80-7,90 (2H, м), 8,01 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).
(5) Этил-4-[1-(3-метоксибензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 1,97-2,15 (2H, м), 2,44 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 3,88 (3H, с), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,87-6,97 (2H, м), 7,03-7,12 (1H, м), 7,16-7,26 (1H, м), 7,32-7,43 (3H, м), 8,03 (1H, д, J = 7 Гц), 8,51 (1H, д, J = 9 Гц).
(6) Этил-4-[3-(4-метоксибензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,92-2,10 (2H, м), 2,35 (2H, т, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 3,90 (3H, с), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,85-7,23 (5H, м), 7,54 (1H, д, J = 9 Гц), 7,77-7,88 (2H, м).
(7) Этил-4-[3-(3-метоксибензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,90-2,08 (2H, м), 2,36 (2H, т, J = 7 Гц), 2,78 (2H, т, J = 7 Гц), 3,88 (3H, с), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,87-7,07 (3H, м), 7,13-7,40 (5H, м), 7,44 (1H, д, J = 9 Гц).
Методика 6
К раствору этил-4- [1-(3-нитробензоил)индолизин-3-ил]бутирата (350 мг) в смеси диоксан-этанол (1: 1, 10 мл) добавляют катализатор - 10% палладия на угле (210 мг) и гидрируют при давлении водорода 4 атм в течение 4 часов, после чего фильтруют смесь через целит. После удаления растворителя получают этил-4-[1-(3-аминобензоил)индолизин- 3-ил]бутират (325 мг).
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,05 (2H, м), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,90 (1H, м), 6,91 (1H, с), 7,1-7,4 (5H, м), 8,01 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц).
Методика 7
Hижеследующие соединения были получены согласно методике 6.
(1) Этил-4-[1-(4-аминобензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 2,07 (2H, м), 2,44 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 6,78 (2H, д, J = 9 Гц), 6,86 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,92 (1H, с), 7,12 (1H, м), 7,76 (2H, д, J = 9 Гц), 7,99 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 8 Гц).
(2) Этил-4-[3-(3-аминобензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т. J = 7Гц), 1,98 (2H, м), 2,33 (2H, т. J = 7 ГЦ), 2,78 (2H, т, J = 7 Гц), 6,8-7,0 (2H, м) 7,1-7,3 (6H, м), 7,54 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц), 9,94 (1H, д, J = 7 Гц).
(3) Этил-4-[3-(4-аминобензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,24 (3H, т. J = 7 Гц), 2,0 (2H, м), 2,35 (2H, т, J = 7 Гц), 2,80 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,73 (2H, д, J = 9 Гц), 6,87 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,02 (1H,м), 7,20 (1H, с), 7,51 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 9,86 (1H, д, J = 7 Гц).
Методика 8
К смеси этил-4-[1-(4-метоксибензоил)индолизин-3-ил]бутирата (640 мг) и этантиола (2,5 мл) в дихлорметане (8 мл) при 0oC добавляют хлористый алюминий (700 мг). После перемешивания в течение 10 минут растворитель выпаривают, и выливают остаток в смесь этилацетата и ледяной воды. Отделяют органический слой, промывают его водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесь хлороформ-этилацетат (4:1); получают этил-4-[1-(гидроксибензоил)индолизин-3-ил] бутират (344 мг) в виде желтого твердого вещества.
ЯМР (DMCO-D6, δ): 1,14 (3H, т, J = 7 Гц), 1,85 - 2,03 (2H, м), 2,41 (2H, т, J = 7 Гц), 2,93 (2H, т, J = 7 Гц), 4,01 (2H, к, J = 7 Гц), 6,84 - 7,06 (4H, м), 7,19-7,30 (1H, м), 7,67 (2H, д, J = 8 Гц), 8,25-8,40 (2H, м).
Методика 9
Нижеследующие соединения были получены согласно методике 8.
(1) Этил-4-[1-(3-гидроксибензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,97-2,15 (2H, м), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,86-6,97 (2H, м), 6,99-7,09 (1H, м), 7,16-7,37 (3H, м), 7,48 (1H, с), 8,01 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (2H, м, J = 9 Гц),
(2) Этил-4-[3-(4-гидроксибензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,92-2,10 (2H, м), 2,38 (2H, т, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,86-6,98 (3H, м), 7,12-7,25 (2H, м), 7,55 (1H, д, J = 9 Гц), 7,67-7,78 (2H, м).
(3) Этил-4-[3-(4-гидроксибензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,90-2,08 (2H, м), 2,34 (2H, т, J = 7 Гц), 2,76 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,87-7,07 (3H, м), 7,13-7,40 (5H, м), 7,55 (1H, д, J = 9 Гц).
Методика 10
К суспензии хлористого алюминия (6,67 г) в дихлорметане (70 мл) при 0oC добавляют гексаноилхлорид (7 мл). После перемешивания полученной смеси в течение 15 минут при 0oC к ней добавляют изобутилбензол (7,9 мл). Эту смесь перемешивают при 0oC в течение 30 минут и выливают в ледяную воду. Органический слой промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Раствор сушат над сульфатом магния и упаривают, получая 4'-изобутилгексанофенон (10,52 г) в виде бесцветного масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,84-0,98 (9H, м), 1,30-1,43 (4H, м), 1,60-2,01 (3H, м), 2,53 (2H, д, J = 8,5 Гц), 2,94 (2H, т, J = 7 Гц), 7,22 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,88 (2H, д, J = 8,5 Гц).
Методика 11.
К раствору 4'-изобутилгексанофенона (10,5 г) в пропаноле-2 (60 мл) добавляют боргидрид натрия (2,05 г), и полученную смесь перемешивают при 50oC в течение 6 часов. Смесь выливают в ледяную воду и подкисляют 6 N соляной кислотой. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают, получая 1-(4-изобутилфенил)гексан-1-ол (9,32 г) в виде бесцветного масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,83-0,96 (9H, м), 1,16-1,40 (6H, м), 1,60-1,96 (3H, м), 2,48 (2H, д, J = 7 Гц), 4,64 (1H, т, J = 7 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,25 (H, д, J = 8,5 Гц).
Методика 12
К раствору 1-(4-изобутилфенил)гексан-1-ола (9,15 г) и четырехбромистого углерода (25,9 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляют трифенилфосфин (20,5 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. После отфильтровывания белого твердого осадка фильтрат упаривают. К остатку добавляют н-гексан (300 мл), и отфильтровывают выпавший осадок. Фильтрат упаривают, и маслообразный остаток перегоняют при пониженном давлении, получая 1-(1-бромгексил)-4-изобутилбензол (3,52 г) в виде бесцветного масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,82-0,97 (9H, м), 1,20-1,60 (8H, м), 1,74-1,97 (1H, м), 2,00-2,38 (2H, м), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 4,96 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,10 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,29 (2H, д, J = 8,5 Гц).
Методика 13
Суспензию гидрида натрия (3,04 г; 60% в минеральном масле) в диметилсульфоксиде (100 мл) при перемешивании нагревают при 80oC в течение 40 минут. Затем раствор охлаждают. К нему добавляют при комнатной температуре несколькими порциями (3-карбоксипропил)трифенилфосфонийхлорид (15,9 г). Спустя 30 минут, при комнатной температуре добавляют 2-пиридинкарбальдегид (3,96 г), после чего полученную смесь перемешивают 2 часа. К смеси добавляют воду и подкисляют ее до pH 5 1 N соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат:метанол = 10:1), получая (4E)-5-(2-пиридил)-4-пентеновую кислоту (1,6 г).
ЯМР (CDCl3, δ): 2,5-2,8 (4H, м), 6,6-6,9 (2H, м), 7,19 (1H, м), 7,37 (1H, д, J = 8 Гц), 7,70 (1H, дт, J = 1 Гц, 8 Гц), 8,59 (1H, д, J - 5 Гц).
Методика 14
К раствору (4E)-5-(2-пидидил)-4-пентеновой кислоты (1,6 г) в этаноле (50 мл) добавляют d-камфор-10-сульфоновую кислоту (2,3 г), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником, содержащим молекулярные сита 3A. Через 2 часа смесь упаривают, разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая этил-(4E)-5-(2-пиридил)-4-пентеноат (1,84 г).
ЯМР (CDCl3, δ): 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 2,45-2,7 (4H, м), 4,16 (2H, к, J = 6 Гц), 6,53 (1H, д, J = 16 Гц), 6,75 (1H, дт, J = 16 Гц, 7 Гц), 7,11 (1H, м), 7,25 (1H, д, J = 8 Гц), 7,63 (1H, дт, J = 1 Гц, 8 Гц), 8,55 (1H, д, J = 4 Гц).
Методика 15
К раствору этил-(4E)-5-(2-пиридил)-4-пентеноата (1,84 г) в этаноле (15 мл) добавляют катализатор - 10% палладия на угле (145 мг), и полученную смесь перемешивают 3 часа в атмосфере водорода (4 атм), после чего фильтруют через подушечку из целита. После удаления растворителя в вакууме получают этил-5-(2-пиридил)пентаноат (1,84 г).
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,6-1,9 (4H, м), 2,34 (2H, т, J = 7 Гц), 2,82 (2Н, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 7,05-7,2 (2H, м), 7,62 (1H, дт, J = 1 Гц, 8 Гц), 8,52 (1H, д, J = 4 Гц).
Методика 16
К раствору этил-5-(2-пиридил)пентаноата (1,07 г) в ацетоне (5 мл) добавляют бромацетон (0,51 мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа. После удаления растворителя остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия (1 г бикарбоната натрия/20 мл воды) и 30 минут кипятят с обратным холодильником. Смесь экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле (дихлорметан), получая этил-4-(2-метилиндолизин-1-ил)бутират (778 мг).
ЯМР (CDCl3, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,91 (2H, м), 2,23 (3H, с), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,74 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,32 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,53 (1H, м), 7,08 (1H, с), 7,21 (1H, д, J = 9 Гц), 7,76 (1H, дт, J = 7 Гц, 1 Гц).
Методика 17
Нижеследующее соединение было получено по Методике 1.
Этил-4-(2-метилиндолизин-3-ил)-4-оксобутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 2,65 (3H, с), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 3,19 (2H, т, J = 7 Гц), 4,18 (2H, к, J = 7 Гц), 6,34 (1H, с), 6,78 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,10 (1H, м), 7,40 (1H, д, J = 8 Гц), 9,98 (1H, д, J = 7 Гц).
Методика 18
Нижеследующее соединение было получено по методике 2.
Этил-4-(2-метилиндолизин-3-ил)бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,90 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,35 (2H, д, J = 7 Гц), 2,91 (2H, д, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,25 (1H, м), 6,47 (1H, м), 6,60 (1H, м), 7,28 (1H, д, J = 8 Гц), 7,79 (1H, м).
Методика 19
Нижеследующие соединения были получены по методике 4.
(1) Этил-4-[2-метил-3-(4-нитробензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,79 (3H, с), 1,86 (2H, м), 2,34 (2H, т, J = 7 Гц), 2,72 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,92 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,24 (1H, м), 7,52 (1H, д, J = 9 Гц), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 8,34 (2H, д, J = 9 Гц), 9,87 (1H, д, J = 8 Гц).
(2) Этил-4-[2-метил-3-(3-нитробензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,84 (3H, с), 1,88 (2H, м), 2,35 (2H, т, J = 7 Гц), 2,73 (2H, м, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,90 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,22 (1H, м), 7,52 (1H, д, J = 9 Гц), 7,68 (1H, т, J = 8 Гц), 7,93 (1H, м), 8,37 (1H, м), 8,46 (1H, м), 9,83 (1H, д, J = 7 Гц).
(3) Этил-4-[2-метил-1-(4-нитробензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,27 (3H, д, J = 7 Гц), 1,91 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,41 (2H, д, J = 7 Гц), 2,93 (2H, д, J = 7 Гц), 4,15 (2H, к, J = 7 Гц), 6,84 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,02 (1H, м), 7,51 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 7,80 (2H, д, J = 8 Гц), 8,09 (1H, д, J = 7 Гц), 8,32 (2H, д, J = 8 Гц).
(4) Этил-4-[2-метил-1-(3-нитробензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 1,92 (2H, м), 2,20 (3H, с), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,94 (2H, т, J = 7 Гц), 4,17 (2H, к, J = 4 Гц), 6,84 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,02 (1H, м), 7,53 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,68 (1H, т, J = 8 Гц), 8,0-8,15 (2H, м), 8,38 (1H, м), 8,50 (1H, м).
Методика 20
Нижеследующие соединения были получены по методике 6.
(1) Этил-4-[3-(4-аминобензоил)-2-метилиндолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,88 (2H, м), 1,99 (3H, с), 2,34 (2H, т, J = 7 Гц), 2,73 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,64-6,75 (1H, м), 6,68 (2H, д, J = 8 Гц), 7,00 (1H, м), 7,42 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 7,53 (2H, д, J = 8 Гц), 9,88 (1H, д, J = 7 Гц).
(2) Этил-4-[3-(4-аминобензоил)-2-метилиндолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,75-1,95 (2H, м), 1,89 (3H, с), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,72 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,78 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,85-7,3 (5H, м), 7,44 (1H, д, J = 9 Гц), 9,69 (1H, д, J = 7 Гц).
(3) Этил-4-[1-(4-аминобензоил)-2-метилиндолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,91 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,39 (2H, т, J = 7 Гц), 2,93 (2H, т, J = 7 Гц), 4,15 (2H, к, J = 7 Гц), 6,69 (1H, дт, J = 7 Гц), 6,7 - 6,9 (3H, м), 7,46 (1H, д, J = 9 Гц), 7,64 (2H, д, J = 8 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц).
(4) Этил-4-[1-(3-аминобензоил)-2-метилиндолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,27 (3H, т, J = 7 Гц), 1,92 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,39 (2H, т, J = 7 Гц), 2,93 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 6,72 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,8 - 6,95 (2H, м), 7,0 - 7,1 (2Н, м), 7,21 (1H, т, J = 8 Гц), 7,46 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,99 (1H, д, J = 7 Гц).
Методика 21
К раствору 4-ацетоксибензойной кислоты (50 г) и оксалилхлорида (27 мл) в дихлорметане (500 мл) добавляют N,N-диметилформамид (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Выпаривают растворитель и растворяют остаток в н-гексане (200 мл). После фильтрования раствор упаривают, получая 4-ацетоксибензоилхлорид в виде желтого масла (55,1 г).
ЯМР (CDCl3, δ): 2,35 (3H, с), 7,27 (2H, д, J = 9 Гц), 8,16 (2H, д, J = 9 Гц).
Методика 22
К суспензии хлористого алюминия (36,5 г) в дихлорметане (500 мл) добавляют 4-ацетоксибензоилхлорид (53,6 г). После перемешивания полученной смеси в течение 20 минут при комнатной температуре к ней добавляют раствор этил-4-(индолизин-3-ил)-бутирата (57,8 г) в дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в этилацетате (500 мл) и промывают водой. К раствору добавляют N, N-диметиламинопропиламин (20 мл). Полученную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой, бикарбонатом натрия (водным раствором) и водой. Раствор сушат над сульфатом магния, и в вакууме удаляют растворитель. Остаток промывают диизопропиловым эфиром, получая этил-4-[1-(4-ацетоксибензоил)индолизин-3-ил]-бутират в виде желтого порошка (36,5 г).
ЯМР (CDCl3, δ): ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,35 (3H, с), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,85 - 7,0 (2H, м), 7,15 - 7,3 (1H, м), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц), 7,88 (2H, д, J = 8 Гц), 8,03 (1H, д, J = 7 Гц), 8,52 (1H, д, J = 9 Гц).
Методика 23
К охлажденному льдом раствору этил-4-[1-(4-ацетоксибензоил)индолизин-3-ил] бутирата (36,1 г) в смеси этанола (200 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 4,38 г). Смесь перемешивают в течение 20 минут при 0oC и упаривают. Оставшийся раствор выливают в смесь разбавленной соляной кислоты и льда и экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10 : 1). Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток промывают этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая этил-4-[1-(4-гидроксибензоил)индолизин-3-ил] бутират в виде желтого порошка (29,3 г).
ЯМР (CDCl3, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,45 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 4,15 (2H, к, J = 7 Гц), 6,8 - 7,0 (4H, м), 7,18 (1H, т, J = 9 Гц), 7,78 (2H, д, J = 8,5 Гц), 8,00 (1H, д, J = 5,5 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц).
Методика 24
К раствору (+)-B-хлордиизопинокамфеилборана (2,10 г) в тетрагидрофуране (4 мл) при 25oC добавляют 4'-изобутилбутанофенон (1,2 г). Спустя 5 часов, удаляют растворитель и растворяют остаток в этиловом эфире (20 мл). К этой смеси добавляют диэтаноламин (1,4 мл) и перемешивают ее 2 часа. Твердые компоненты отфильтровывают и промывают этиловым эфиром. Соединенные фильтраты концентрируют, и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - гексан: хлористый метилен 1: 2), получая (R)-1-(4-изобутилфенил)бутан-1-ол (937 мг).
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 0,92 (3H, т, J = 7 Гц), 1,2 - 1,5 (4H, м), 1,6 - 2,0 (3H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 4,63 (1H, т, J = 7 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8 Гц), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц).
Методика 25
Нижеследующее соединение было получено по методике 24 обработкой 4'-изобутилбутанофенона(-)-B-хлордиизопинокамфеилбораном.
(S)-1-(4-изобутилфенил)бутан-1-ол
ЯМР (CDCl3, δ): 0,85 - 1,0 (9H, м), 1,15 - 1,95 (5H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 4,66 (1H, т, J = 7 Гц), 7,12 (2H, д, J = 8 Гц), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц).
Методика 26
К раствору хлортриметилсилана (16,3 г) и триэтиламина (30,3 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляют 4'-изобутилацетофенон (22,0 г). Сразу же отфильтровывают твердый желтый продукт, и фильтрат кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь охлаждают, разбавляют гексаном и промывают холодным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток перегоняют при пониженном давлении, получая 4-изобутил- -α- триметилсилилоксистирол (9,0 г) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ 0,16 (9H, с), 1,65 - 1,85 (1H, м), 2,35 (2H, д, J = 7 Гц), 4,27 (1H, д, J = 1,5 Гц), 4,76 (1H, д, J = 1,5 Гц), 6,98 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,38 (2H, д, J = 8,5 Гц).
Методика 27
Иодозилбензол (2,18 г) растворяют в этаноле (45 мл), и к полученному раствору добавляют эфират трехфтористого бора (2,55 г). Смесь перемешивают при -70oC и добавляют к ней 4-изобутил- -α-/ триметилсилилоксистирол (2,24 г). Эту смесь перемешивают при -70oC в течение 30 минут, после чего дают температуре медленно подняться до комнатной. Выпаривают этанол и добавляют воду. Нейтрализуют смесь водным раствором бикарбоната натрия. Экстрагируют смесь дихлорметаном, сушат органическую фазу над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан-этилацетат (94: 6); получают 4'-изобутил-2-этоксиацетофенон (1,90 г) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,91 (6H, д, J = 7 Гц), 1,30 (3H, т, J = 7 Гц), 1,80 - 2,0 (1H, м), 2,53 (2H, д, J = 7 Гц), 3,65 (2H, к, J = 7 Гц), 4,74 (2H, с), 7,24 (2H, д, J = 8 Гц), 7,78 (2H, д, J = 8 Гц).
Методика 28
Нижеследующее соединение было получено по методике 24 обработкой 4'-изобутил-2-этоксиацетофенона (-)-B-хлордиизопинокамфеилбораном.
(R)-1-(4-изобутилфенил)-2-этоксиэтанол
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,75 - 1,95 (1H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 3,35 - 3,7 (4H, м), 4,87 (1H, дд, J = 5,5 Гц, 6,5 Гц), 7,13 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,29 (2H, д, J = 8,5 Гц).
Методика 29
Нижеследующее соединение было получено по методике 24 обработкой 4'-изобутил-2-этоксиацетофенона (+)-B-хлордиизопинокамфеилбораном.
(S)-1-(4-изобутилфенил)-2-этоксиэтанол
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,75 - 1,95 (1H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 2,79 (1H, с), 3,35 - 3,7 (4H, м), 4,87 (1H, дд, J = 5,5 Гц, 6,5 Гц), 7,13 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,29 (2H, д, J = 8,5 Гц).
Методика 30
Нижеследующие соединения было получены по методике, описанной в примере 1.
(1) Этил-4-[1-[3-(бензилоксикарбонилметиламино)бензоил]индолизин- 3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,05 (2H, м), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,86 (2H, т, J = 7 Гц), 4,07 (2H, с), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 5,21 (2H, с), 6,8 - 7,0 (3H, м), 7,1 - 7,4 (9H, м), 8,01 (1H, д, J = 8 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) Этил-4-[1-[3-[1-(бензилоксикарбонилэтил)амино)бензоил] -индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,52 (3H, д, J = 7 Гц), 2,05 (2H, м), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,85 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 4,27 (1H, к, J = 7 Гц), 5,16 (2H, с), 6,7-7,0 (3H, м), 7,1-7,4 (9H, м), 8,00 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).
Методика 31
К раствору этил-4-[1-[3-(1-бензилоксикарбонилэтил)амино]бензоил] индолизин-3-ил] бутирата (0,20 г) в этаноле (10 мл) добавляют катализатор - 10% палладия на угле (0,1 г). Полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления катализатора и выпаривания растворителя получают этил-4-[1-[3-(1-карбоксиэтиламино)бензоил] индолизин-3-ил]бутират (0,15 г) в виде желтого порошка.
ЯМР (CDCl3, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,57 (3H, д, J = 7 Гц), 2,0-2,3 (2H, м), 2,50 (2H, т, J = 7 Гц), 2,83 (2H, т, J = 7 Гц), 4,16 (3H, к, J = 7 Гц), 6,8-7,0 (3H, м), 7,1-7,4 (4H, м), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,55 (1H, д, J = 9 Гц).
Методика 32
Нижеследующее соединение было получено по методике 31.
Этил-4-[1-(3-карбоксиметиламинобензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 2,15 (2H, м), 2,50 (2H, т, J = 7 Гц), 2,83 (2H, т, J = 7 Гц), 4,00 (2H, с), 4,17 (2H, к, J = 7 Гц), 6,8-7,1 (3H, м), 7,2-7,4 (4H, м), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,55 (1H, д, J = 9 Гц).
Методика 33
К смеси (циклопропилметил)бензола (1,32 г) и дихлорметилметилового эфира (1,25 мл) в дихлорметане (20 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляют 1,0 М раствор хлорида титана (IV) в дихлорметане (15 мл). Смесь перемешивают при 0oC в течение 10 минут, после чего выливают в ледяную воду. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (9:1); получают 4-(циклопропилметил)бензальдегид (580 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,5-0,65 (2H, м), 0,9-1,2 (1H, м), 2,63 (2H, д, J = 7 Гц), 7,43 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,82 (2H, д, J = 8,5 Гц), 9,99 (1H, с).
Методика 34
К раствору аллилмагнийбромида (1,0 М раствор в диэтиловом эфире, 3 мл) в диэтиловом эфире (5 мл) по каплям при 0oC добавляют 4-(циклопропилметил)бензальдегид (240 мг) в диэтиловом эфире (2 мл). Спустя 15 минут, реакционную смесь "гасят" добавлением водного раствора хлорида аммония и образовавшуюся смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (85:15); получают 1-[4-(цикло-пропилметил)фенил]-3-бутен-1-ол (229 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,45-0,6 (2H, м), 0,85-1,2 (1H, м), 2,55 (2H, д, J = 6,5 Гц), 4,72 (1H, т, J = 6,5 Гц), 5,1-5,25 (2H, м), 5,7-5,95 (1H, м), 7,15-7,35 (4H, м).
Методика 35
Нижеследующее соединение было получено по методике 34.
1-(4-изобутилфенил)-3-бутен-1-ол
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 2,52 (2H, м), 4,72 (1H, м), 5,1-5,25 (2H, м), 5,83 (1H, м), 7,13 (2H, д, J = 8 Гц), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц).
Методика 36
К раствору пиридина (1,98 мл) в дихлорметане (15 мл) при перемешивании при 0oC добавляют оксид хрома (VI) (1,23 г). Спустя 30 минут, добавляют 1-(4-изобутилфенил)-3-бутен-1-ол (525 мг) в дихлорметане (2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 минут. Реакционную смесь фильтруют через Florisil и промывают эфиром. Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле (гексан:дихлорметан 1:1); получают 1-(4-изобутилфенил)-3-бутен-1-он (424 мг).
ЯМР (CDCl3, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,90 (1H, м), 2,53 (2H, д, J = 7 Гц), 3,75 (2H, дт, J = 7,1 Гц), 5,18 (1H, м), 5,25 (1H, м), 6,10 (1H, м), 7,23 (2H, д, J = 8 Гц), 7,89 (2H, д, J = 8 Гц).
Методика 37
Смесь 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (7,61 г), иодометана 15,6 мл) и карбоната калия (17,3 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют и выливают фильтрат в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяют, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью н-гексана и этилацетата (4:1); получают метил-2-метокси-4-метилбензоат (7,99 г) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 2,39 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,90 (3H, с), 6,75-6,85 (2H, м), 7,73 (1H, д, J = 8,5 Гц).
Методика 38
Нижеследующее соединение было получено по методике 37.
Метил-3-метокси-4-метилбензоат
ЯМР (CDCl3, δ): 2,27 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,91 (3H, с), 7,18 (1H, д, J = 8 Гц), 7,45-7,6 (2H, м).
Методика 39
Смесь метил-2-метокси-4-метилбензоата (6,95 г), N-бромсукцинимида (8,24 г) и каталитическое количество перекиси бензоила (20 мг) в четыреххлористом углероде (100 мл) 2 часа кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью н-гексана и этилацетета (85:15); получают метил-4-бромметил-2-метоксибензоат (2,92 г) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 3,89 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,47 (2H, с), 6,95-7,05 (2H, м), 7,77 (1H, д, J = 8,5 Гц).
Методика 40
Нижеследующее соединение было получено по методике 39.
Метил-4-бромметил-3-метоксибензоат
ЯМР (CDCl3, δ): 3,93 (3H, с), 3,97 (3H, с), 4,56 (2H, с), 7,40 (1H, д, J = 8 Гц), 7,5-7,65 (2H, м).
Методика 41
Смесь метил-4-бромметил-3-метоксибензоата (1,55 г) и триэтилфосфита (1,54 мл) нагревают в атмосфере азота при 50oC в течение 30 минут. Затем температуру повышают до 200oC в течение 2 часов. После этого ярко-желтую жидкость охлаждают и хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя этилацетатом; получают диэтил-(3-метокси-4-метоксикарбонилбензил)-фосфонат (1,28 г) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 1,2-1,4 (6H, м), 3,18 (2H, д, J = 22 Гц), 3,88 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,95-4,2 (4H, м), 6,85-7,0 (2H, м), 7,77 (1H, д, J = 8 Гц).
Методика 42
Нижеследующее соединение получают по методике 41.
Диэтил-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил)фосфонат
ЯМР (CDCl3, δ): 1,24 (6H, т, J = 7 Гц), 3,29 (2H, д, J = 22 Гц), 3,89 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,95-4,1 (4H, м), 7,38 (1H, дд, J = 8 Гц), 7,5-7,65 (2H, м).
Методика 43
К смеси диэтил-(3-метокси-4-метоксикарбонилбензил)фосфоната (1,28 г) и ацетона (1,5 мл) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют 60%-ную дисперсию гидрида натрия в масле (162 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов, после чего выливают в охлажденную льдом 10%-ную лимонную кислоту. Полученную смесь экстрагируют эфиром, органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью н-гексана и этилацетата (85:15); получают метил-2-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензоат (184 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 1,89 (3H, д, J = 1,5 Гц), 1,93 (3H, д, J = 1,5 Гц), 3,89 (3H, с), 3,91 (3H, с), 6,27 (1H, с), 6,8-6,9 (2H, м), 7,78 (1H, д, J = 8 Гц).
Методика 44
Нижеследующее соединение было получено по методике 43.
Метил-3-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензоат
ЯМР (CDCl3, δ): 1,83 (3H, д, J = 1,5 Гц), 1,97 (3H, д, J = 1,5 Гц), 3,89 (3H, с), 3,92 (3H, с), 6,33 (1H, с), 7,25 (1H, д, J = 8 Гц), 7,52 (1H, д, J = 1,5 Гц), 7,62 (1H, дд, J = 8 Гц, 1,5 Гц).
Методика 45
К раствору метил-2-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензоата (178 мг) в метаноле (3 мл) и 1,4-диоксане (3 мл) добавляют 1 N водный раствор гидроокиси натрия (2 мл). Смесь перемешивают 3 часа при 50oC, после чего выливают в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дает 2-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензойную кислоту (142 мг) в виде твердого вещества.
ЯМР (CDCl3, δ): 1,91 (3H, д, J = 1,5 Гц), 1,95 (3H, д, J = 1,5 Гц), 4,08 (3H, с), 6,27 (1H, с), 6,87 (1H, с), 7,01 (1H, дд, J = 1,5 Гц, 8 Гц), 8,12 (1H, д, J = 8 Гц).
Методика 46
Нижеследующее соединение было получено по методике 45.
3-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензойная кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 1,85 (3H, с), 1,97 (3H, с), 3,90 (3H, с), 6,34 (1H, с), 7,28 (1H, д, J = 8 Гц), 7,58 (1H, с), 7,70 (1H, д, J = 8 Гц).
Методика 47
Смесь 1-иодобутана (185 мг) и медно-цинкового сплава (101 мг) в бензоле (3 мл) и N,N-диметилформамиде (0,2 мл) перемешивают 2 часа при 60oC. К этой смеси добавляют раствор тетракис(трифенилфосфин)палладия (31 мг) и 2-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензоилхлорида (получен из 138 мг 2-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензойной кислоты и 0,07 мл оксалилхлорида) в бензоле (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают органический раствор водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (9:1); получают 2'-метокси-4'-(2-метил-1-пропенил)валерофенон (91 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,93 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,25-1,5 (2H, м), 1,55-1,75 (2H, м), 1,90 (3H, д, J = 1,5 Гц), 1,93 (3H, д, J = 1,5 Гц), 2,97 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,86 (3H, с), 6,27 (1H, с), 6,78 (1H, с), 6,87 (1H, д, J = 8 Гц), 7,66 (1H, д, J = 8 Гц).
Методика 48
Нижеследующее соединение было получено по методике 47.
3'-метокси-4'-(2-метил-7-пропенил)валерофенон
ЯМР (CDCl3, δ): 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,3-1,55 (2H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,84 (3H, д, J = 1,5 Гц), 1,97 (3H, д, J = 1,5 Гц), 2,97 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,90 (3H, с), 6,33 (1H, с), 7,26 (1H, д, J = 8 Гц), 7,45-7,6 (2H, м).
Методика 49
Смесь 2'-метокси-4'-(2-метил-1-пропенил)валерофенона (88 мг) и 10% палладия на угле (30 мг) перемешивают в атмосфере водорода в течение 30 минут. Фильтрованием удаляют катализатор и концентрируют фильтрат. Остаток растворяют в метаноле (5 мл), после чего добавляют боргидрид натрия (16 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь выливают в ледяную воду и подкисляют 6 N соляной кислотой, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 1-(4-изобутил-2-метоксифенил)пентанол (88 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-0,95 (9H, м), 1,2-1,55 (4H, м), 1,65-2,0 (3H, м), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 2,54 (1H, д, J = 6,5 Гц), 3,85 (3H, с), 4,81 (1H, дд, J = 6 Гц, 13 Гц), 6,65 (1H, с), 6,73 (1H, д, J = 8 Гц), 7,17 (1H, д, J = 8 Гц).
Методика 50
Нижеследующее соединение было получено по методике 49.
1-(4-изобутил-3-метоксифенил)пентанол
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-0,95 (9H, м), 1,2-1,5 (4H, м), 1,65-2,0 (4H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 3,82 (3H, с), 4,55-4,7 (1H, м), 6,75-6,9 (2H, м), 7,04 (1H, д, J = 7 Гц).
Методика 51
Смесь (4-бром-2-фторбензил)трифенилфосфонийбромида (3,82 г) и трет-бутилата калия (786 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют ацетон (1,0 мл) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 40 часов. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя гексаном; получают 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-метил-1-пропен (0,70 г) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 1,77 (3H, с), 1,92 (3H, с), 6,12 (1H, с), 7,0-7,3 (3H, м).
Методика 52
Раствор 3-фтор-4-(2-метил-1-пропенил)фенилмагнийбромида получают обычным способом из диэтилового эфира (10 мл), магния (82 мг) и 1-(2-фтор-4-бромфенил)-2-метил-1-пропена (0,70 г). К раствору реактива Гриньяра по каплям добавляют раствор валерианового альдегида (526 мг) в эфире (5 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляют водный раствор хлорида аммония, органический слой отделяют, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (85:15); получают 1-[3-фтор-4-(2-метил-1-пропенил)фенил]пентанол (369 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (3H, т, J = 6,5 Гц), 1,15-1,5 (4H, м), 1,6-1,85 (5H, м), 1,92 (3H, с).
Методика 53
Смесь 1-[3-фтор-4-(2-метил-1-пропенил)фенил]пентанола (300 мг) и 10% палладия на угле (90 мг) в метаноле (10 мл) перемешивают 30 минут при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (85:15); получают 1-(3-фтор-4-изобутилфенил)пентанол (167 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-0,95 (9H, м), 1,15-1,5 (4H, м), 1,6-2,0 (4H, м), 2,49 (2H, дд, J = 1 Гц, 7,5 Гц), 4,55-4,7 (1H, м), 6,95-7,2 (3H, м).
Методика 54
Натрий (317 мг) растворяют в этаноле (30 мл), затем добавляют 2-нитропропан. К этой смеси добавляют раствор 4-бром-2-фторбензилбромида (3,55 г) в этаноле (10 мл). Полученную реакционную смесь 3 часа перемешивают при комнатной температуре, после чего отфильтровывают нерастворимые продукты. Фильтрат концентрируют и растворяют остаток в диэтиловом эфире и воде. Органический слой промывают 1 N раствором гидроокиси натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (20:1); получают 4-бром-2-фторбензальдегид (2,28 г) в виде твердого вещества.
ЯМР (CDCl3, δ): 7,35-7,55 (2H, м), 7,7-7,85 (1H, м).
Методика 55
Раствор бутилмагнийбромида приготовляют обычным способом из диэтилового эфира (5 мл), магния (111 мг) и 1-бромбутана (624 мг). К раствору реактива Гриньяра по каплям добавляют раствор 4-бром-2-фторбензальдегида (925 мг) в диэтиловом эфире (5 мл). После окончания добавления реакционную смесь 30 минут перемешивают при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением водного раствора хлора аммония, отделяют органический слой, промывают его водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (85: 15); получают 1-(4-бром-2-фтор-фенил)пентанол (635 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,2-1,5 (4H, м), 1,65-1,9 (3H, м), 4,9-5,05 (1H, м), 7,15-7,45 (3H, м).
Методика 56
Смесь 1-(4-бром-2-фторфенил)пентанола (630 мг), хлорметилметилового эфира (196 мг) и триэтиламина (246 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 0,5 N соляной кислотой, водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (19:1); получают 1-(4-бром-2-фторфенил)-1-(метоксиметокси)пентан (558 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (3H, т, J = 7 Гц), 1,2-1,5 (4H, м), 1,6-1,9 (2H, м), 3,36 (3H, с), 4,5-4,6 (2H, м), 4,88 (1H, дд, J = 5,5 Гц, 8 Гц), 7,15-7,35 (3H, м).
Методика 57
К раствору 1-(4-бром-2-фторфенил)-1-(метоксиметокси)пентана (368 мг) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (1,4 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час при -60oC, затем добавляют к ней раствор изобутилового альдегида (161 мг) в диэтиловом эфире (1 мл). Спустя 30 минут, к смеси добавляют водный раствор хлористого аммония. Органический слой отделяют, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (4:1); получают 1-[3-фтор-4-[1-(метоксиметилокси)пентил]фенил]-2-метилпропанол (108 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,15-2,05 (8H, м), 3,37 (3H, с), 4,38 (1H, д, J = 6,5 Гц), 4,5-4,6 (2H, м), 4,92 (1H, дд, J = 5,5 Гц, 8 Гц), 6,95-7,15 (2H, м), 7,3-7,4 (1H, м, J = 8 Гц).
Методика 58
Смесь 1-[3-фтор-4-[1-(метоксиметокси)-пентил] фенил] -2-метилпропанола (104 мг), уксусного ангидрида (66 мг) и N,N-диметиламинопиридина (2 мг) 1 час перемешивают при комнатной температуре. Смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (85:15); получают 1-[3-фитор-4-[1-метоксиметокси)-пентил] фенил] -2-метилпропилацетат (113 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,75-1,0 (9H, м), 1,2-1,5 (4H, м), 1,6-1,9 (2H, м), 1,95-2,15 (4H, м), 3,36 (3H, с), 4,5-4,6 (2H, м), 4,90 (1H, дд, J = 5,5 Гц, 8 Гц), 5,44 (1H, д, J = 6,5 Гц), 6,95 (1H, дд, J = 1 Гц), 10,5 Гц), 7,05 (1H, дд, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,35 (1H, т, J = 8 Гц).
Методика 59
Смесь 1-[3-фтор-4-[1-метоксиметокси)пентил] фенил]-2-метилпропилацетата (110 мг) и 1 N соляной кислоты (0,3 мл) в уксусной кислоте (3 мл) 1 час перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и растворяют остаток в этилацетате. Органический раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата; получают 1-[3-фтор-4-(1-гидроксипентил)фенил]-2-метилпропилацетат (70 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,75-1,0 (9H, м), 1,2-1,5 (4H, м), 1,65-1,95 (2H, м), 2,0-2,15 (4H, м), 4,97 (1H, т, J = 7 Гц), 5,43 (1H, д, J = 7,5 Гц), 6,96 (1H, д, J = 10,5 Гц), 7,06 (1H, д, J = 8 Гц), 7,41 (1H, т, J = 8 Гц).
Методика 60
К раствору (3-метоксикарбонилбензил)трифенилфосфонийхлорида (6,0 г) в тетрагидрофуране (120 мл) добавляют раствор трет-бутилата калия (2,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0oC. После перемешивания смеси в течение 30 минут к ней добавляют 4-изобутилбензальдегид (2,2 г). Смесь перемешивают 2 часа, выливают в лед и разбавленную соляную кислоту, экстрагируют органический слой этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (300 г), элюируя смесью этилацетата и н-гексана (1:50); получают метил-3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензонат (2,23 г) в виде белого порошка и метил-3-цис-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоат (1,25 г) в виде бесцветного масла.
Метил-2-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензонат
ЯМР (CDCl3, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,88 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 3,95 (3H, с), 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,15 (2H, д, J = 9 Гц), 7,20 (1H, д, J = 16 Гц), 7,43 (1H, м), 7,45 (2H, д, J = 9 Гц), 7,68 (1H, д, J = 7 Гц), 7,92 (1H, д, J = 8 Гц), 8,20 (1H, с).
Метил-3-цис-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоат
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,43 (2H, д, J = 7 Гц), 3,87 (3H, с), 6,55 (1H, д, J = 11 Гц), 6,65 (1H, д, J = 11 Гц), 7,00 (2H, д, J = 8 Гц), 7,12 (2H, д, J = 8 Гц), 7,28 (1H, т, J = 8 Гц), 7,45 (1H, д, J = 8 Гц), 7,85 (1H, д, J = 8 Гц), 7,92 (1H, с).
Методика 61
Нижеследующие соединения были получены по методике 60.
Метил-4-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоат
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,88 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 3,93 (3H, с), 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,15 (2H, д, J = 9 Гц), 7,20 (1H, д, J = 16 Гц), 7,45 (2H, д, J = 9 Гц), 7,55 (2H, д, J = 9 Гц), 8,03 (2H, д, J = 9 Гц).
Метил-4-цис-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоат
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,83 (1H, м), 2,43 (2H, д, J = 7 Гц), 3,90 (3H, с), 6,55 (1H, д, J = 11 Гц), 6,68 (1H, д, J = 11 Гц), 7,00 (2H, д, J = 9 Гц), 7,13 (2H, д, J = 9 Гц), 7,32 (2H, д, J = 9 Гц), 7,89 (2H, д, J = 9 Гц).
Методика 62
К раствору метил-3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоата (2,23 г) в диоксане (20 мл) добавляют 1 N водный раствор гидроокиси натрия (10 мл). Смесь перемешивают 45 минут при 100oC и выливают в лед и разбавленную соляную кислоту. Органический слой экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток промывают н-гексаном; получают 3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензойную кислоту в виде белого порошка (1,74 г).
ЯМР (CDCl3 + CD3OD, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,89 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,21 (1H, д, J = 16 Гц), 7,15 (2H, д, J = 8 Гц), 7,45 (2H, д, J = 8 Гц), 7,43 (1H, м), 7,69 (1H, д, J = 8 Гц), 7,95 (1H, д, J = 8 Гц), 8,22 (1H, с).
Методика 63
Нижеследующие соединения были получены по методике 62.
(1) 4-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензойная кислота
ЯМР (CDCl3 + CD3OD, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,88 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,15 (2H, д, J = 9 Гц), 7,22 (1H, д, J = 16 Гц), 7,45 (2H, д, J = 9 Гц), 7,56 (2H, д, J = 9 Гц), 8,02 (2H, д, J = 9 Гц).
(2) 3-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил]бензойная кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,45 (2H, д, J = 7 Гц), 6,58 (1H, д, J = 12 Гц), 6,70 (1H, д, J = 12 Гц), 7,00 (2H, д, J = 9 Гц), 7,13 (2H, д, J = 9 Гц), 7,31 (1H, т, J = 8 Гц), 7,50 (1H, д, J = 8 Гц), 7,93 (1H, д, J = 8 Гц), 8,00 (1H, с).
(3) 4-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил]бензойная кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,87 (1H, м), 2,45 (2H, д, J = 7 Гц), 6,55 (1H, д, J = 11 Гц), 6,70 (1H, д, J = 11 Гц), 7,02 (2H, д, J = 9 Гц), 7,14 (2H, д, J = 9 Гц), 7,36 (2H, д, J = 9 Гц), 7,97 (2H, д, J = 9 Гц).
Методика 64
К суспензии 3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил] бензойной кислоты (0,56 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют оксалилхлорид (0,5 мл) и N,N-диметилформамид (0,05 мл). Смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре и упаривают. Остаток растворяют в н-гексане (10 мл) и фильтруют. Фильтрат упаривают, получая 3-транс-[2-(4- изобутилфенил)винил] бензоилхлорид (0,54 г) в виде белого порошка.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,93 (6H, д, J = 7 Гц), 1,90 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц) 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,18 (2H, д, J = 9 Гц), 7,21 (1H, д, J = 16 Гц), 7,45 (2H, д, J = 9 Гц), 7,5 (1H, м), 7,81 (1H, д, J = 7 Гц), 8,00 (1H, д, J = 9 Гц), 8,22 (1H, с).
Методика 65
Следующие соединения были получены по методике, аналогичной методике 64.
(1) 4-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил]бензоилхлорид
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,83 (1H, м), 2,45 (2H, д, J = 7 Гц), 6,55 (1H, д, J = 11 Гц), 6,77 (1H, д, J = 11 Гц), 7,02 (2H, д, J = 9 Гц), 7,13 (2H, д, J = 9 Гц), 7,38 (2H, д, J = 9 Гц), 7,97 (2H, д, J = 9 Гц).
(2) 4-транс[2-(4-Изобутилфенил)винил]бензоилхлорид
ЯМР (CDCl3, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,38 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,18 (2H, д, J = 9 Гц), 7,30 (1H, д, J = 16 Гц), 7,48 (2H, д, J = 9 Гц), 7,60 (2H, д, J = 9 Гц), 8,10 (2H, д, J = 9 Гц).
(3) 3-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил]бензоилхлорид
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,43 (2H, д, J = 7 Гц), 6,55 (1H, д, J = 12 Гц), 6,72 (1H, д, J = 12 Гц), 7,02 (2H, д, J = 9 Гц), 7,12 (2H, д, J = 9 Гц), 7,34 (1H, т, J = 8 Гц), 7,55 (1H, д, J = 8 Гц), 7,92 (1H, д, J = 8 Гц), 8,02 (1H, с).
Методика 66
Следующее соединение было получено обработкой 1-(4-изобутил- фенил)-3-бутен-1-она (+)-B-хлордиизопинокамфеилбораном аналогично способу, приведенному в методике 24.
(R)-1-(4-изобутилфенил)-3-бутен-1-ол
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,86 (1H, м), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 2,52 (2H, м), 4,71 (1H, т, J = 7 Гц), 5,12 (1H, м), 5,18 (1H, м), 5,83 (1H, м), 7,13 (2H, д, J = 8 Гц), 7,27 (2H, д, J = 7 Гц).
Методика 67
Следующее соединение было получено аналогично способу, приведенному в методике 10.
4-Изобутилбензофенон
ЯМР (CDCl3, δ): 0,94 (6H, д, J = 7 Гц), 1,75 - 2,05 (1H, м), 2,57 (2H, д, J = 7 Гц), 7,27 (2H, д, J = 9 Гц), 7,35 - 7,85 (7H, м).
Методика 68
К раствору 4,4,4-трифторбутиловой кислоты (4,15 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли оксалилхлорид (2,55 мл) и несколько капель N,N-диметилформамида. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а растворитель отгоняли. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), и затем к раствору добавляли алюминий хлорид (3,89 г) при 0oС. Затем смесь перемешивали при 0oC в течение 30 минут, затем добавляли изобутилбензол (3,92 г). Смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и выливали в ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали водой, водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния. После испарения растворителя получали 4'-4,4,4-трифторобутирофенон (6,80 г) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,91 (6H, д, J = 7 Гц), 1,75-2,05 (1H, м), 2,45 - 2.7 (4H, м), 3,25 (2H, т, J = 8 Гц), 7,26 (2H, д, J = 8 Гц), 7,39 (2H, д, J = 8 Гц).
Методика 69
Следующие соединения были получены по методике, аналогичной методике 11.
(1) (4-Изобутилфенил)бензиловый спирт
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 1,95 (1H, м), 2,45 (2H, д, J = 7 Гц), 2,19 (1H, д, J = 4 Гц), 5,33 (1H, д, J = 4 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8 Гц), 7,15 - 7,45 (7H, м).
(2) 4,4,4- Трифторо-1-(4-изобутилфенил)бутанол
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,75 - 2,4 (6H, м), 2,48 (2H, д, J = 7 Гц), 4,72 (1H, т, J = 6,5 Гц), 7,15 (2H, д, J = 8 Гц), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц).
Методика 70
Следующее соединение было получено по методике, аналогичной методике 12.
(4-Изобутилфенил)бензилбромид
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,60 - 2,0 (1H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 6,29 (1H, с), 7,10 (2H, д, J = 8 Гц), 7,2 - 7,55 (7H, м).
Пример 1.
К раствору этил-4-[1-(3-аминобензил)-индолизин-3-ил]бутирата (320 мг) в метиленхлориде (10 мл) при перемешивании добавляли диизопропилэтиламин (0,22 мл) и бис(4-изобутилфенил)хлорометан (340 мг) в метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь упаривали и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над сульфатом натрия. После испарения растворителя остаток хроматографически очищали на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорид:этилацетат 20 : 1 с образованием этил-4-[1-1[3-[бис(4-изобутилфенил)-метиламино] бензоил]индолизин-3-ил]бутират (279 мг).
ЯМР (CDCl3, δ): 0,92 (12H, д, J = 7 Гц), 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 1,87 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,4 - 2,55 (6H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,25 (2H, к, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,70 (1H, м), 6,86 (1H, с), 6,90 (1H, дт, J = 1 Гц), 7,0 - 7,4 (12H, м), 8,02 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 2.
Следующие соединения были получены аналогично способу, описанному в примере 1.
(1) Этил-4-[1-[4-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (12H, д, J = 7 Гц), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,85 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,35 - 2,5 (6H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,59 (2H, д, J = 9 Гц), 6,82 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,92 (1H, с), 7,09 (1H, м), 7,12 (4H, д, J = 8 Гц), 7,25 (4H, д, J = 8 Гц), 7,25 (4H, д, J = 8 Гц), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 8 Гц).
(2) Этил-4-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,87 (12H, д, J = 7 Гц), 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,05 (4H, м), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,43 (4H, д, J = 7 Гц), 2,73 (2H, т, J = 7 Гц), 4,10 (2H, к, J = 7 Гц), 5,52 (1H, с), 6,68 (1H, м), 6,88 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,0-7,3 (13H, м), 7,52 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц), 9,92 (1H, д, J = 7 Гц).
(3) Этил-4-[3-[4-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]индолизин-1-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (12H, д, J = 7 Гц), 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,1 (4H, м), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,45 (4H, д, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 5,57 (1H, с), 6,59 (2H, д, J = 9 Гц), 6,83 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,0-7,35 (10H, м), 7,49 (1H, д, J = 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 9 Гц), 9,93 (1H, д, J = 7 Гц).
Пример 3.
Смесь этил-4-[1-(4-гидроксибензоил)индолизин-3-ил] бутирата (334 мг), бис(4-изобутилфенил) хлорометана (559 мг) и карбоната калия (394 мг) в N, N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь н-гексана и этилацетата (3:1) с образованием 4-[1-[4-[бис(4-изобутифенил)-метокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутират (95 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ):/ 0,89 (12H, д, J = 7 Гц), 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 1,74-2,15 (4H, м), 2,38-2,50 (6H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,28 (1H, с), 6,80-6,92 (1H, м), 7,32 (4H, д, J = 8 Гц), 7,77 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 4.
Смесь этил-4-[1-(4-гидроксибензоил)индолизин-3-ил]бутирата (61 мг), 1-бромо-1-(4-изобутилфенил) пропана (53 мг) и карбоната калия (72 мг) в N, N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь н-гексана и этилацетата (2: 1) с образованием 4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)- пропилокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутират (80 мг) в виде масла.
TLC Rf: 0,48 (н-гексан-этилацетат 2:1).
Пример 5.
Следующее соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 3.
Этил-4[1-[3-[бис(4-изобутилфенил)метокси]бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,74-2,11 (4H, м), 2,33-2,49 (6H, м), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,28 (1H, с), 6,76-7,47 (15H, м), 8,02 (1H, д, J = 9 Гц), 8,47 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 6.
Следующее соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 4.
Этил-4-[1-[3-[1-(4-изобутилфенил)пропилокси]бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 0,99 (3H, т, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,72-2,12 (5H, м), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,08 (1H, т, J = 7 Гц), 6,73-7,37 (1H, м), 8,01 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 7.
Смесь этил-4-[3-(4-гидроксибензоил)индолизин-1-ил] бутирата (400 мг), бис-(4-изобутилфенил) хлорометана (430 мг) и диизопропилэтиламина (736 мг) в дихлорметане (20 мл) кипятили в течение 14 часов и упаривали. Остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь н-гексана и этилацетата (4:1) с образованием 4-[3-[4-[бис-(4-изобутилфенил)метокси]бензоил]индолизин-1-ил] бутират (158 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (12H, д, J = 7 Гц), 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,74-2,07 (4H, м), 2,33 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (4H, д, J = 7 Гц), 2,77 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,27 (1H, с), 6,82-7,20 (9H, м), 7,33 (1H, д, J = 9 Гц), 7,52 (1H, д, J = 9 Гц), 7,72 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 8.
Следующее соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 7.
Этил-4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метокси] бензоил] индолизин-1-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,73-2,06 (4H, м), 2,33 (2H, т, J = 7 Гц), 2,45 (4H, д, J = 7 Гц), 2,76 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,28 (1H, с), 6,86-6,96 (1Н, м), 7,05-7,43 (14H, м), 7,55 (1H, д, J = 9 Гц), 9,93 (1H, д, J = 7 Гц).
Пример 9.
К раствору этил-4-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил] индолизин-3-ил] бутирата (279 мг) в этаноле (10) мл добавляли 4 N раствор гидроокиси натрия (0,44 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 часа при температуре 40oC. Реакционную смесь упаривали в вакууме, после чего добавляли водный раствор дигидрофосфата калия в воде и 1 N соляную кислоту (26 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. После испарения растворителя остаток хроматографически очищали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат с образованием 4-[1-[3-[бис-(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил] индолизин-3-ил] бутиловой кислоты (229 г).
ЯМР (CDCl3, δ): 0,87 (12H, д, J = 7 Гц), 1,83 (2H, м), 2,22 (2H, м), 2,4-2,5 (6H, м), 2,85 (2H, т, J = 7 Гц), 5,51 (1H, с), 6,69 (1H, м), 6,82 (1H, с), 6,84 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,0-7,3 (12H, м), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 10.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 9.
(1) 4-[1-[4-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,84 (1H, м), 2,06 (2H, м), 2,4 - 2,55 (6H, м) 2,88 (1H, т, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,57 (2H, д, J = 9 Гц), 6,80 (1H, дт, J = 1 Гц), 6,92 (1H, с), 7,08 (1H, м), 7,11 (4H, д, J = 8 Гц), 7,23 (4H, д, J = 8 Гц), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,92 (1H, д, J = 7 Гц), 8,41 (1H, д, J = 8 Гц).
(2) 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]индолизин-1-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,86 (12H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,05 (4H, м), 2,38 (2H, т, J = 7 Гц), 2,43 (4H, д, J = 7 Гц), 2,76 (2H, т, J = 7 Гц), 5,52 (1H, с), 6,71 (1H, м), 6,88 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,0 - 7,3 (13H, м), 7,49 (1H, дт, J = 8 Гц), 9,91 (1H, д, J = 7 Гц).
(3) 4-[3-[4-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]индолизин-1-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,1 (4H, м), 2,39 (2H, т, J = 7 Гц), 2,45 (4H, д, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 5,57 (1H, с), 6,58 (2H, д, J = 9 Гц), 6,82 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,0 - 7,3 (10H, м), 7,49 (1H, д, J = 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 7 Гц), 9,93 (1H, д, J = 7 Гц).
Пример 11.
К раствору этил-4-[1-[бис(4- изобутилфенил)метокси]бензоил-индолизин-3-ил] бутирата (90 мг) в этаноле (1 мл) и 1,4-диоксан (1 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали с образованием 4-[1-[4-[бис (4- изобутилфенил)метокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутиловой кислоты (79 мг) в виде порошка.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (12H, д, J = 7 Гц), 1,73 - 1,97 (2H, м), 2,40 - 2,55 (6H, м), 2,89 (2H, м), 6,27 (1H, с), 6,79 - 6,90 (2H, м), 6,98 - 7,18 (7H, м), 7,28 - 7,38 (4H, м), 7,75 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 12.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 11.
(1) 4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пропилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,01 (3H, т, J = 7 Гц), 1,72 - 2,17 (5H, м), 2,40 - 2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,08 (1H, т, J = 7 Гц), 6,79 - 6,98 (4H, м), 7,07 - 7,32 (2H, д, J = 9 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) 4-[1-[3-[Бис(4-изобутилфенил)метокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,76 - 1,92 (2H, м), 1,99 - 2,13 (2H, м), 2,40 - 2,55 (6H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 6,27 (1H, с), 6,76 - 7,46 (15H, м), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).
(3) 4-[1-[3-[1-(4-Изобутилфенил)пропилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 0,99 (3H, т, J = 7 Гц), 1,70 - 3,14 (5H, м), 2,37 - 2,56 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,08 (1H, т, J = 7 Гц), 6,76 - 7,38 (11H, м), 7,97 (1H, д, J = 7 Гц), 8,47 (1H, д, J = 9 Гц).
(4) 4-[3-[4-[Бис(4-изобутилфенил)метокси] бензоил]индолизин-1-ил] бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,73 - 2,08 (4H, м), 2,35 - 2,50 (6H, м), 2,80 (2H, т, J = 7 Гц), 6,27 (1H, с), 6,81 - 7,22 (9H, м), 7,32 (4H, д, J = 8 Гц), 7,51 (1H, д, J = 9 Гц), 7,71 (2H, д, J = 9 Гц).
(5) 4-[3-[3-[Бис(4-изобутилфенил)метокси] бензоил] индолизин-1-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,72 - 2,05 (4H, м), 2,33 - 2,48 (6H, м), 2,78 (2H, т, J = 7 Гц), 6,27 (1H, с), 6,84 - 6,96 (1H, м), 7,04 - 7,42 (14H, м).
Пример 13.
4 N соляную кислоту в этилацетате (0,5 мл) добавляли к раствору 4-[1-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]индолизин-3-ил]бутиловой кислоты (0,60 г) в этилацетате (5 мл). После этого раствор оставляли в холодильнике на 16 часов, образовавшиеся кристаллы отделяли фильтрацией, получая 4-[1-[3-[бис(4- изобутилфенил)метиламино]бензоил]индолизин-3-ил]бутиловой кислоты гидрохлорид в виде желтого порошка 0,62 г.
Т.пл. 136 - 138oC разл.
ЯМР (DMCO-d6, δ): 8,40 (1H, д, J = 7 Гц), 8,30 (1H, д, J = 9 Гц), 7,35 (2H, д, J = 9 Гц), 7,10 (2H, д, J = 9 Гц), 6,9 - 7,4 (6H, м), 6,72 (1H, с), 5,67 (1H, с), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 2,40 (4H, д, J = 7 Гц), 2,33 (2H, т, J = 7 Гц), 1,7 - 2,0 (4H, м), 0,82 (12H, д, J = 7 Гц).
Пример 14.
К раствору 4-[1-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил-3-ил]бутиловой кислоты (244 мг) в этаноле добавляли 1 N раствор гидроксида натрия. После удаления растворителя остаток растворяли в бензоле, фильтровали через хлопковую ткань и упаривали в вакууме с образованием 4-[1-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]-бензоил]индолизин-3-ил] бутирата натрия (240 мг).
ЯМР (CD3OD, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,82 (2H, м), 1,97 (2H, м), 2,31 (2H, т, J = 7 Гц), 2,44 (4H, д, J = 7 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,74 (1H, с), 6,81 (1H, м), 6,9-7,3 (5H, м), 7,08 (4H, д, J = 8 Гц), 7,28 (1H, д, J = 7 Гц), 8,25-8,35 (2H, м).
Пример 15.
Следующие соединения были получены по методике, аналогичной описанной в примере 1.
(1) Этил 4-[3-[4-[ьмс[4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]-2-метилиндолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,75-2,0 (4H, м), 2,00 (3H, с), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (4H, д, J = 7 Гц), 2,72 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 5,57 (1H, с), 6,55 (2H, д, J = 8 Гц), 6,65 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,98 (1H, м), 7,11 (4H, д, J = 8 Гц), 7,24 (1H, д, J = 8 Гц), 7,38 (1H, д, J = 8 Гц), 7,49 (2H, д, J = 8 Гц), 9,30 (1H, д, J = 7 Гц).
(2) Этил-4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]-2-метилиндолизин]-1-ил бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,76 (3H, с), 1,83 (2H, м), 2,31 (2H, т, J = 7 Гц), 2,42 (4H, д, J = 7 Гц), 2,68 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,51 (1H, с), 6,65-6,95 (4H, м), 7,08 (4H, д, J = 8 Гц), 7,0-7,3 (2H, м), 7,23 (4H, д, J = 8 Гц), 7,42 (1H, д, J = 9 Гц), 9,66 (1H, д, J = 7 Гц).
(3) Этил-4-[1-[4-[бис(4-изобутилфенил) метиламино]бензоил]-2-метилиндолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,87 (4H, м), 2,27 (3H, с), 2,38 (2H, т, J = 7 Гц), 2,45 (4H, д, J = 7 Гц), 2,92 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,52 (2H, д, J = 9 Гц), 6,66 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,80 (1H, м), 7,10 (4H, д, J = 8 Гц), 7,22 (4H, д, J = 8 Гц), 7,46 (1H, д, J = 9 Гц), 7,59 (2H, д, J = 8 Гц), 7,93 (2H, д, J = 7 Гц).
(4) Этил-4-[1-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]-2-метилиндолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,27 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,0 (4H, м), 2,20 (3H, с), 2,38 (2H, т, J = 7 Гц), 2,43 (4H, д, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 5,51 (1H, с), 6,63-6,78 (2H, м), 6,8-7,0 (2H, м), 7,05-7,3 (10H, м), 7,44 (1H, д, J = 8 Гц), 7,97 (1H, д, J = 7 Гц).
Пример 16.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 4.
(1) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)гексилокси]бензоил]индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,80-0,95 (9H, м), 1,26-1,65 (9H, м), 1,70-2,15 (4H, м), 2,35-2,50 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,80-6,97 (4H, м), 7,07-7,31 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) Этил-4-[3-[4-[1-(4-изобутилфенил)гексилокси]бензоил] индолизин-1-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,80-0,95 (9H, м), 1,17-1,63 (9H, м), 1,72-2,12 (5H, м), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 2,76 (2H, т, J = 7 Гц), 4,10 (2H, к, J = 7 Гц), 5,14 (1H, дд, J = 1,5 Гц, 7 Гц), 6,81-6,98 (3H, м), 7,06-7,19 (4H, м), 7,27 (2H, д, J = 9 Гц), 7,51 (1H, д, J = 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 9 Гц), 9,87 (1H, д, J = 7 Гц).
(3) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)октилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-0,95 (9H, м), 1,15-1,65 (13H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
(4) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)гептилоски]бензоил]индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,65 (11H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
(5) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пентилокси]бензоил] индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,65 (7H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (12H, к, J = 7 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,99 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (2H, д, J = 9 Гц).
(6) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)бутилокси]бензоил] индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,17 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 17.
Смесь этил-4-[1-(3-аминобензоил)индолизин-3-ил]бутирата (175 мг), 1-бромогексил-4-изобутилбензола (177 мг) и диизопропилэтиламина (194 мг) в дихлорметане (3 мл) кипятили в течение 20 часов. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяли и промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали силикагелем, используя в качестве элюента н-гексан и этилацетат (3: 1) с образованием этил-4-[1-[3-[1-(4-изобутилфенил)гексиламино]бензоиллизин-3-ил]-бутирата (170 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,80-0,95 (9H, м), 1,27-1,50 (9H, м), 1,68-2,12 (5H, м), 2,34-2,48 (4H, м), 2,85 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 4,33 (1H, т, J = 7 Гц), 6,63 (1H, д, J = 7,5 Гц), 6,80-6,91 (2H, м), 6,94-7,28 (9H, м), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 18.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 17.
(1) Этил-4-[3-[3-[1-(4-изобутилфенил)гексиламино]бензоил] индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,78-0,96 (9H, м), 1,20-1,50 (9H, м), 1,64-2,07 (5H, м), 2,25-2,48 (4H, м), 2,75 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 4,33 (1H, т, J = 7 Гц), 6,64 (1H, д, J = 7,5 Гц), 6,83-7,30 (11H, м), 7,52 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) Этил-4-[1-[3-[1-(4-изобутилфенил)бутиламино]бензоил] индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,55 (5H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,55 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 4,36 (1H, т, J = 7 Гц), 6,64 (1H, д, J = 8 Гц), 6,8 (2H, м), 7,0-7,35 (9H, м), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,45 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 19.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 11.
(1) 4-[3-[4-[1-(4-Изобутилфенил)гексилокси]бензоил]индолизин-1-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,81-0,96 (9H, м), 1,20-1,62 (6H, м), 1,72-2,15 (5H, м), 2,34-2,49 (4H, м), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 5,14 (1H, дд, J = 1,5 Гц, 7 Гц), 6,80-6,97 (3H, м), 7,06-7,18 (4H, м), 7,26 (2H, д, J = 9 Гц), 7,50 (1H, д, J = 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 9 Гц), 9,87 (1H, д, J = 7 Гц).
(2) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)гексилкси]бензоил]индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,82-0,95 (9H, м), 1,23-1,65 (6H, м), 1,70-2,15 (5H, м), 2,38-2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,14 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,78-6,97 (4H, м), 7,05-7,30 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
(3) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)октилокси]бензоил] индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,80-0,95 (9H, м), 1,15-1,65 (10H, м), 1,7-2,2 (35H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,89 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
(4) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)гептилокси] бензоил] индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,65 (8H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,89 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
(5) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)пентилокси] бензоил] индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,25-1,6 (4H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,14 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
(6) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)бутокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,16 (1H, дд, J = 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 0,7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 0,9 Гц).
Пример 20.
К раствору этил 4-[3-[3-[1-(4-изобутилфенил) гексиламино]бензоил]индолизин-1-ил]бутирата (117 мг) в этаноле (2 мл) и 1,4-диоксан (2 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали с образованием 4-[3-[3-[1-(4-изобутилфенил)гексиламино] бензоил] индолизин-1-ил] бутиловой кислоты (98 мг) в виде порошка.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,78-0,96 (9H, м), 1,15-1,50 (6H, м), 1,68-2,07 (5H, м), 2,32-2,48 (4H, м), 2,77 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,32 (1H, т, J = 7 Гц), 6,64 (1H, д, J = 7,5 Гц), 6,82-7,28 (11H, м), 7,50 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 21.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 20.
(1) 4-[1-[3-[1-(4-Изобутилфенил)гексиламино] бензоил]индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,78-0,93 (9H, м), 1,15-1,50 (6H, м), 1,63-2,13 (5H, м), 2,37-2,53 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,32 (1H, т, J = 7 Гц), 6,62 (1H, д, J = 7,5 Гц), 6,79-6,90 (2H, м), 6,94-7,27 (9H, м), 7,95 (2H, д, J = 7 Гц), 8,45 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) 4-[1-[3-[1-(4-Изобутилфенил)бутиламино] бензоил] индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,5 (2H, м), 1,65-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,86 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,34 (1H, т, J = 7 Гц), 6,64 (1H, д, J = 8 Гц), 6,8-6,95 (2H, м), 7,0-7,3 (9H, м), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 22.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 9.
(1) 4-[3-[4-[Бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]-2-метилиндолизин-1-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,7-2,0 (4H, м), 2,01 (3H, м), 2,39 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (4H, д, J = 7 Гц), 2,74 (2H, т, J = 7 Гц), 5,57 (1H, с), 6,53 (2H, д, J = 8 Гц), 6,64 (1H, дт, J = 7 Гц), 6,95 (1H, м), 7,11 (4H, д, J = 8 Гц), 7,22 (4H, д, J = 8 Гц), 7,37 (1H, д, J = 9 Гц), 7,50 (2H, д, J = 8 Гц), 9,30 (1H, д, J = 7 Гц).
(2) 4-[3-[3-[Бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил] -2 -метилиндолизин-1-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,74 (3H, с), 1,75-1,95 (2H, м), 2,37 (2H, т, J = 7 Гц), 2,42 (4H, д, J = 7 Гц), 2,69 (2H, т, J = 7 Гц), 5,51 (1H, с), 6,6-6,8 (3H, м), 6,88 (1H, д, J = 7 Гц), 7,07 (4H, д, J = 7 Гц), 7,0-7,3 (2H, м), 7,23 (4H, д, J = 7 Гц), 7,40 (1H, д, J = 8 Гц), 9,67 (1H, д, J = 7 Гц).
(3) 4-[1-[4-[Бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил] -2- метилиндолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,0 (4H, м), 2,38 (3H, с), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,44 (4H, д, J = 7 Гц), 2,93 (2H, т, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,52 (2H, д, J = 9 Гц), 6,64 (1H, дт, J = 7 Гц), 6,81 (1H, м), 7,09 (4H, д, J = 8 Гц), 7,25 (4H, д, J = 7 Гц), 7,45 (1H, д, J = 8 Гц), 7,58 (2H, д, J = 9 Гц), 7,90 (1H, д, J = 7 Гц).
(4) 4-[1-[3-[Бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил-2- метилиндолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,7-2,0 (4H, м), 2,18 (3H, с), 2,42 (4H, д, J = 7 Гц), 2,45 (2H, т, J = 7 Гц), 2,91 (2H, т, J = 7 Гц), 5,50 (1H, с), 6,6-7,3 (6H, м), 7,06 (4H, д, J = 8 Гц), 7,22 (4H, д, J = 8 Гц), 7,45 (1H, д, J = 8 Гц), 7,92 (1H, д, J = 7 Гц).
Пример 23.
К смеси этил-4-[1-(4-гидроксибензоил)индолизин-3-ил] бутирата (392 мг), (R)-1-(4-изобутилфенил)бутан-1-ола (230 мг) и трифенилфосфина (292 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и толуоле (15 мл) добавляли диэтилазокарбоксилат (0,178 мл) при -20oC в атмосфере азота. Затем смесь перемешивали при -20oC в атмосфере азота в течение 2,5 часов, затем добавляли уксусную кислоту (0,05 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток выливали в смесь этилацетата и воды. Органическую часть отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь н-гексана и этилацетата (4:1) с образованием этил-4[1-[4[(S)-1-(4-изобутилфенил) бутокси]бензоил]индолизин-3-ил]-бутирата (295 мг) в виде масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,17 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 24.
К раствору этил-4-[1-4[(S)-1-(4-изобутилфенил) бутокси]индолизин-3-ил] бутирата (282 мг) в этаноле (3 мл) и 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали с образованием 4-[1-[4-[(S)-1-(4-изобутилфенил)бутокси] бензоил] индолизин-3-ил] бутановой кислоты (232 мг) в виде порошка.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,88 (2H, м, J = 7,5 Гц), 5,16 (1H, дд, J = 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц), α2Д5= -78,3o (C=0,5, CHCl3).
Пример 25.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 23.
Этил-4-[1-[4-[(R)-1-(4-изобутилфенил)бутокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,17 (1H, дд, J - 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2Н, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 26.
Следующее соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 24.
4-[1-[4-[(R)-1-(4-Изобутифенил)бутокси] бензоил] индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,16 (1H, дд, J = 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,53 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).
α2Д5= = +79o (C = 0,5, CHCl3).
Пример 27.
К раствору этил-4-[1-[3-[(1-карбоксиэтил)амино]бензоил] индолизин-3-ил] бутирата (60 мг), гептиламина (16 мл) и 1-гидроксибензотриазола (20 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (30 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, упаривали и растворяли в этилацетате (10 мл). Раствор промывали разбавленной соляной кислотой и водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с образованием 4-[1-[3-[[(1-(гептилкарбамоил)этил]амино]бензоил] индолизин-3-ил] бутирата (70 мл) в виде желтого масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,84 (3H, м), 1,1-1,4 (11H, м), 1,45 (2H, м), 1,54 (3H, д, J = 7 Гц), 2,05 (2H, м), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 3,23 (2H, к, J = 7 Гц), 3,90 (1H, к, J = 7 Гц), 4,12 (1H, к, J = 7 Гц), 6,75 (1H, м), 6,88 (1H, с), 6,93 (1H, м), 7,1-7,3 (3H, м), 7,45 (1H, м), 7,7-7,9 (1H, м), 8,03 (1H, д, J = 7 Гц), 8,49 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 28.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 27.
(1) Этил-4-[1-[3-[[(бутилкарбамоил)(4-изобутифенил)метил]амино]бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,1-1,3 (5H, м), 1,43 (2H, м), 1,82 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,3-2,6 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 3,25 (2H, м), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 4,88 (1H, с), 6,7-7,0 (3H, м), 7,1-7,4 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) Этил-4-[1-[3-[(гептилкарбамоил)(4-изобутилфенил)метил] аминобензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,1-1,3 (11H, м), 1,45 (2H, м), 1,85 (1H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 2,4-2,6 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 3,26 (2H, м), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 4,70 (1H, с), 6,6-7,0 (3H, м), 7,1-7,3 (6H, м), 7,35 (2H, д, J = 9 Гц), 8,0 (1H, д, J = 7 Гц), 8,47 (1H, д, J = 9 Гц).
(3) Этил-4-[1-[3-[[N-(4-изобутилфенил)карбамоил] метиламино] -бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,87 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,1 (3H, м), 2,3-2,5 (4H, м), 2,82 (2H, т, J = 7 Гц), 3,95 (2H, с), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,7-7,0 (3H, м), 7,09 (2H, д, J = 9 Гц), 7,1-7,4 (4H, м), 7,45 (2H, д, J = 9 Гц), 8,02 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, с), 8,58 (1H, с).
(4) Этил-4-[1-[3-[[1-[N-(4-изобутилфенил)карбамоил] этиламино] бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,23 (3H, д, J = 7 Гц), 1,62 (3H, д, J = 7 Гц), 1,70 (1H, м), 1,9-2,1 (2H, м), 2,3-2,5 (4H, м), 2,80 (2H, т, J = 7 Гц), 3,96 (1H, к, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,7-7,0 (3H, м), 7,0-7,3 (4H, м), 7,4-7,5 (3H, м), 7,76 (1H, м), 8,03 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц), 8,83 (1H, с).
Пример 29.
Следующее соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 1.
Этил-4-[1[3-[[(бензилоксикарбонил)(4-изобутилфенил)метил]-амино]бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, д, J = 7 Гц), 1,83 (1H, м), 1,9-2,1 (2H, м), 2,3-2,5 (4H, м), 2,85 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,14 (2H, с), 5,19 (1H, с), 6,7-7,0 (3H, м), 7,0-7,3 (11H, м), 7,38 (2H, д, J = 9 Гц), 8,0 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 30.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 9.
(1) 4-[1-[3-[[Гептилкарбамоил)(4-изобутилфенил)метил] амино] -бензоил] индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ):/ 0,8 - 1,0 (9H, м), 1,1 - 1,3 (11H, м), 1,40 (2H, м), 1,85 (1H, м), 2,0 - 2,3 (2H, м), 2,4 - 2,6 (4H, м), 2,95 (2H, т, J = 7 Гц), 3,22 (2H, м), 4,93 (1H, c), 6,8 - 7,5 (11H, м), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,54 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) 4-[1-[3-[[1-(Гептилкарбамоил)этил] амино] бензоил] индолизин-3- ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8 - 1,0 (5H, м), 1,1 - 1,5 (6H, м), 1,56 (3H, д, J = 7 Гц), 2,0 - 2,4 (4H, м), 2,47 (2H, т, J = 7 Гц), 2,95 (2H, т, J = 7 Гц), 3,17 (2H, м), 3,95 (1H, к, J = 7 Гц), 6,8 - 7,1 (3H, м), 7,2 - 7,4 (4H, м), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,55 (1H, д, J = 9 Гц).
(3) 4-[1-[3-[[1-[N-(4-Изобутилфенил)карбамоил] этил]амино]бензоил]индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,86 (6H, д, J = 7 Гц), 1,62 (3H, д, J = 7 Гц), 1,78 (1H, м), 1,92 - 2,2 (2H, м), 2,3 - 2,5 (4H, м), 2,83 (2H, т, J = 7 Гц), 4,05 (1H, м), 6,83 (1H, с), 6,9 - 7,0 (2H, м), 7,05 (2H, д, J = 9 Гц), 7,1 - 7,5 (6H, м), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц), 8,95 (1H, c).
(4) 4-[1-[3-[[Бутилкарбамоил)(4-изобутилфенил)метил]амино]-бензоил]индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,80 (3H, т, J = 7 Гц), 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,1 - 1,5 (4H, м), 1,34 (1H, м), 2,21 (2H, м), 2,4 - 2,6 (4H, м), 2,96 (2H, т, J = 7 Гц), 3,24 (2H, м), 4,99 (1H, с), 6,8 - 7,0 (3H, м), 7,0 - 7,4 (8H, м), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,53 (1H, д, J = 9 Гц).
(5) 4-[1-[3-[[N-(4-Изобутилфенил)карбамоилметил] амино]бензоил]-индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМR (CDCl3, δ): ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,80 (1H, м), 2,02 (2H, м), 2,3 - 2,5 (4H, м), 2,84 (2H, т, J = 7 Гц), 3,94 (2H, с), 6,8 - 7,0 (3H, м), 7,08 (2H, т, J = 7 Гц), 7,1 - 7,4 (4H, м), 7,40 (2H, д, J = 9 Гц), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц), 8,57 (1H, с)
Пример 31. Следующие соединения были получены способом, аналогичном способу, описанному в примере 24.
(1) 4-[1-[4-[(S)-1-(4-Изобутилфенил)-2-этоксиэтокси] бензоил] - индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМR (CDCl3, δ): ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7 - 2,15 (3H, м), 2,4 - 2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,5 - 3,75 (3H, м), 3,8 - 3,95 (1H, м), 5,41 (1H, дд, J = 4,5 Гц, 6 Гц), 6,8 - 6,9 (2H, м), 6,97 (2H, д, J = 9 Гц), 7,05 - 7,2 (3H, м), 7,25 - 7,35 (2H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 7,42 (1H, д, J = 9 Гц)
(2) 4-[1-[4-[(R-1-(4-Изобутилфенил)-2-этоксиэтокси] бензоил] -индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,15 (3H, м), 2,4 - 2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,5 - 3,75 (3H, м), 3,8 - 3,95 (1H, м), 5,41 (1H, дд, J = 4,5 Гц, 5,41 Гц), 6,8 - 6,9 (2H, м), 6,97 (2H, д, J = 9 Гц), 7,05 - 7,2 (3H, м), 7,25 - 7,35 (2H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц)
Пример 32. Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 23.
(1) Этил-4-[1-[4-[(S)-1-(4-изобутилфенил)-2-этоксиэтокси]бензоил]-индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,15 - 1,13 (6H, м), 1,7 - 2,15 (3H, м), 2,35 - 2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,5 - 3,75 (3H, м), 3,8 - 3,95 (1H, м), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,41 (1H, дд, J = 4,5 Гц), 6,8 - 6,9 (2H, м), 6,97 (2H, д, J = 9 Гц), 7,05 - 7,2 (3Н, м), 7,25 - 7,35 (2H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 7,43 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) Этил-4[1-[4-[(R)-1-(4-изобутилфенил)-2- этоксиэтокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,15 - 1,3 (6H, м), 1,7 - 2,15 (3H, м), 2,35 - 2,5 (4H, м), 2,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 3,5 - 3,75 (3H, м), 3,8 - 3,95 (1H, м), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,41 (1H, дд, J = 4,5 Гц), 6,8 - 6,9 (2H, м), 6,97 (2H, д, J = 9 Гц), 7,05 - 7,2 (3Н, м), 7,25 - 7,35 (2Н,м), 7,73 (2Н, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 33.
Следующее соединение было получено способом, аналогичным описанному в методике 31.
Этил-4-[1-[3[-[[(карбокси)(4- изобутилфенил)метил]амино]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,83 (1H, м), 1,9 - 2,2 (2H, м), 2,3 - 2,6 (4H, м), 2,82 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,08 (1H, с), 6,7 - 7,0 (3H , м), 7,0 - 7,4 (6H, м), 7,42 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,52 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 34.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 23.
(1) Этил-4-[1-[4[1-(4-изобутилфенил)-2-бутинилокси]бензоил]-индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDСl3, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,75 - 2,2 (3H, м), 1,92 (3H, д, J = 3 Гц), 2,4 - 2,55 (4H, м), 2,91 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 5,85 (1H, м), 6,88 (1H, дт, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,93 (1H, с), 7,1 - 7,3 (5H, м), 7,52 (2H, д, J = 9 Гц), 7,85 (2H, д, J = 10 Гц), 8,01 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 8 Гц).
(2) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)-3-бутенилокси] бензоил] - инзолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,84 (1H, м), 2,03 (2H, м), 2,35 - 2,5 (4H, м), 2,5 - 2,9 (2H, м), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,05 - 5,3 (3H, м), 5,87 (1H, м), 6,8 - 6,97 (4H, м), 7,12 (2H, д, J = 8 Гц), 7,14 (1H, м), 7,28 (2H, д, J = 8 Гц), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8 Гц), 8,43 (1H, д, J = 10 Гц).
(3) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)-4-пентенилокси] - бензоил]-индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 ((3H, т, J = 7 Гц), 1,7 - 2,35 (7H, м), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 2,88 (2H, м, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 4,95 - 5,25 (3H, м), 5,87 (1H, м), 6,85 (1H, м), 6,87 (1H, с), 6,93 (2H, д, J = 9 Гц), 7,12 (1H, д, J = 8 Гц), 7,04 (1H, м), 7,28 (2H, д, J = 8 Гц), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8 Гц), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
(4) Этил-4-[1-[4-[(S)-1-(4-изобутилфенил)-3-бутенилокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, д, J = 7 Гц), 1,7-2,15 (3H, м), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 2,5-2,9 (3H, м), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,05-5,3 (3H, м), 5,87 (1H, м), 6,8-6,97 (4H, м), 7,12 (2H, д, J = 8 Гц), 7,14 (1H, м), 7,28 (2H, д, J = 8 Гц), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8 Гц), 8,43 (1H, д, J = 10 Гц).
(5) Этил-4-[1-[4-[4,4,4-трифторо-1-(4-изобутифенил)бутокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,5 (11H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,24 (1H, т, J = 5,5 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,1-7,2 (3H, м), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,99 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
(6) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутил-2-метоксифенил)пентилокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,15-1,6 (7H, м), 1,7-2,2 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,91 (3H, с), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,60 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,6-7,0 (6H, м), 7,05-7,35 (2H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,97 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутил-3-метоксифенил)пентилокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,7 (7H, м), 1,75-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,79 (3H, с), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,12 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,8-7,2 (8H, м), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
(8) Этил-3-[1-[4-[1-(3-фторо-4-изобутилфенил)пентилокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,85-1,0 (9H, м), 1,2-1,6 (7H, м), 1,75-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,14 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,8-7,2 (8H, м), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
(9) Этил-4-[1-[4-[1-[4-(1-ацетокси-2-метилпропил)-2-фторофенил] пентилокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,75-1,0 (9H, м), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,6 (4H, м), 1,75-2,15 (8H, м), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, т, J = 7 Гц), 5,44 (1H, к, J = 7 Гц), 5,52 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,8-7,2 (7H, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,75 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
(10) Этил-4-[1-[4-[1-[(4-циклопропилметил)фенил]-3-бутенилокси]-бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,45-0,7 (2H, м), 0,85-1,1 (1H, м), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,95-2,15 (2H, м), 2,35-2,95 (8H, м), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,05 - 5,3 (3H, м), 5,75-6,0 (1H, м), 6,8-7,0 (4H, м), 7,05-7,35 (5H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 35
Следующее соединение было получено способом, аналогичным способу примера 1.
Этил-4-[1-[3-[(4-изобутилфенилфенил)метиламино] бензоил] индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,1 (3H, м), 2,3-2,5 (4H, м), 2,82 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 4,40 (1H, шир. с), 5,55 (1H, с), 6,6-6,95 (3H, м), 7,0-7,45 (13H, м), 7,99 (1H, д, J = Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 36.
К раствору этил-4-(4-индолизин)бутирата (0,20 г) и 3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил] бензоил хлорида (0,40 г) в дихлорметане (6 мл) добавляли диизопропилметиламин (0,23 г). Смесь кипятили в течение 8 часов, выливали в лед, разбавляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали на силикагеле, элюируя н-гексаном и этилацетатом (3: 1) с образованием 4-[1-[3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоил]индолизин-3-ил]бутирата (0,29 г) в виде желтого масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,91 (6H, д, J = 7 Гц), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,88 (1H, м), 2,05 (2H, м), 2,45 (2H, т, J = 7 Гц), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,90 (1H, с), 7,14 (2H, д, J = 8 Гц), 7,16 (2H, с), 7,23 (1H, м), 7,45 (2H, д, J = 8 Гц), 7,5 (1H, м), 7,65 (2H, м), 7,95 (1H, с), 8,04 (1H, д, J = 7 Гц), 8,52 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 37.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 36.
(1) Этил-4-[1-[4-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил] бензоил]индолизилин-3-ил]бутират
Т. пл. 94-95oC.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,36 (3H, т, J = 7 Гц), 1,88 (1H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 2,4-2,6 (4H, м), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,8-7,0 (2H, м), 7,1-7,3 (5H, м), 7,47 (2H, д, J = 9 Гц), 7,62 (2H, д, J = 9 Гц), 7,85 (2H, д, J = 9 Гц), 8,02 (1H, д, J = 7 Гц), 8,51 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) Этил-4-[1-[4-цис-[2-(4-изобутилфенил)винил]-бензоил]индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 2,4-2,5 (4H, м), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,60 (1H, д, J = 11 Гц), 6,68 (1H, д, J = 11 Гц), 6,85-7,0 (2H, м), 7,02 (2H, д, J = 9 Гц), 7,15-7,3 (3H, м), 7,39 (2H, д, J = 9 Гц), 7,71 (2H, д, J = 9 Гц), 8,02 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц).
(3) Этил-4-[1-[3-цис-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоил] индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,85 (6H, д, J = 7 Гц), 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 1,80 (1H, м), 2,05 (2H, м), 2,40 (2H, д, J = 7 Гц), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,85 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,62 (2H, с), 6,79 (1H, с), 6,89 (1H, т, J = 7 Гц), 7,00 (2H, д, J = 8 Гц), 7,18 (2H, д, J = 8 Гц), 7,1-7,2 (1H, м), 7,3-7,5 (2H, м), 7,65 (1H, д, J = 8 Гц), 7,71 (1H, с), 8,02 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 38.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 9.
(1) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)-2-бутинилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (СDCl3, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,87 (1H, м), 1,90 (3H, д, J = 3 Гц), 2,08 (2H, м), 2,49 (2H, д, J = 7 Гц), 2,50 (2H, т, J = 7 Гц), 2,91 (2H, т, J = 7 Гц), 5,87 (1H, м), 6,87 (1H, дт, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,92 (1H, с), 7,1 - 7,25 (5H, м), 7,52 (2H, д, J = 9 Гц), 7,84 (2H, д, J = 10 Гц), 7,97 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 8 Гц).
(2) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)-3-бутенилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,84 (1H, м), 2,05 (2H, м), 2,44 (2H, д, J = 7 Гц), 2,48 (2H, т, J = 7 Гц), 2,5 - 2,9 (2H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,03 - 5,27 (3H, м), 5,87 (1H, м), 6,84 (1H, м), 6,87 (1H, с), 6,92 (2H, д, J = 10 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8 Гц), 7,13 (1H, м), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,72 (2H, д, J = 10 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).
(3) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)-4-пентенилокси]бензоил] индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,35 (7H, м), 2,43 (2H, д, J = 7 Гц), 2,49 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 4,95 - 5,1 (2H, м), 5,18 (1H, м), 5,86 (1H, м), 6,84 (1H, м), 6,88 (1H, с), 6,92 (2H, д, J = 9 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8 Гц), 7,13 (1H, м), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
(4) 4-[1-[4-[(S)-1-(4-Изобутилфенил)-3-бутенилокси] бензоил] индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,84 (1H, м), 2,05 (2H, м), 2,44 (2H, д, J = 7 Гц), 2,48 (2H, т, J = 7 Гц), 2,5 - 2,9 (2H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,03 - 5,27 (3H, м), 5,87 (1H, м), 6,84 (1H, м), 6,87 (1H, c), 6,92 (2H, д, J = 10 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8 Гц), 7,13 (1H, м), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,27 (2H, д, J = 10 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 39.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 11
(1) 4-[1-[4-[4,4,4-Трифторо-1-(4-изобутилфенил)бутокси] бензоил]-индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,55 (11H, м), 2,39 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,25 (1H, т, J = 5,5 Гц), 6,8 - 7,0 (4H, м), 7,1 - 7,2 (3H, м), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,75 (2H, д, J = 9 Гц), 8,97 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) 4-[1-[4-[(4-Изобутилфенил)(фенил)метиламино]бензоил] индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,1 (3H, м), 2,35 - 2,55 (4H, м), 2,85 (2H, т, J = 7,5 Гц)), 5,55 (1H, с), 6,6 - 6,9 (3H, м), 6,95 - 7,45 (13H, м), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,47 (1H, д, J = 9 Гц).
(3) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутил-2-метоксифенил)пентилокси] бензоил] индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8 - 1,0 (9H, м), 1,2 - 1,65 (4H, м), 1,7 - 2,2 (5H, м), 2,4 - 2,55 (4H, м), 2,89 (2H, м, J = 7,5 Гц), 3,90 (3H, c), 5,59 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,78 (2H, д, J = 7 Гц), 6,8 - 6,95 (4H, м), 7,05 - 7,3 (2H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).
(4) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутил-3-метоксифенил)пентилокси] бензоил] -индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8 - 1,0 (9H, м), 1,25 - 1,6 (4H, м), 1,75 - 2,15 (5H, м), 2,45 - 2,55 (4H, м), 2,89 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,78 (3H, с), 5,12 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,75 - 7,2 (8H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
(5) 4-[1-[4-[1-(4-Фторо-4-изобутилфенил)пентилокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8 - 1,0 (9H, м), 1,2 - 1,6 (4H, м), 1,75 - 2,15 (5H, м), 2,4 - 2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,13 (1H, дд, 5 Гц, 8 Гц), 6,8 - 7,2 (8H, м), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
(6) 4-[1-[4-[1-(4-Циклопентилметил)фенил]-3- бутенилокси]индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,45 - 0,6 (2H, м), 0,85 - 1,1 (1H, м), 1,95 - 2,15 (2H, м), 2,4 - 3,0 (8H, м), 5,0 - 5,3 (3H, м), 5,75 - 6,0 (1H, м), 6,8 - 7,0 (4H, м), 7,05 - 7,4 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 1,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 40.
К раствору этил-4-[1-[3-транс-[2-(4- изобутилфенил)винил]бензоил]индолизин-3-ил] бутирата (0,24 г) в диоксане (5 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 40oC, выливали в лед и разбавляли соляной кислотой. Органический слой экстрагировали этилацетатом (15 мл), промывали водой, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали силикагелем (20 г), элюируя смесью хлороформа и метанола (50:1) с образование 4-[1-[3-транс[2-(4-изобутилфенил)винил] бензоил] индолизин-3-ил]бутановой кислоты (0,20 г) в виде желтого порошка.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,4 - 2,6 (4H, м), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 6,8 - 7,0 (2H, м), 7,1 - 7,3 (5H, м), 7,4 - 7,5 (3H, м), 7,6 - 7,7 (2H, м), 7,93 (1H, с), 7,99 (1H, д, J = 7 Гц), 8,51 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 41.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 40.
(1) 4-[1-[4-транс-[2-(4-Изобутилфенил)винил] бензоил]индолизил-3-ил]бутановая кислота
Т.пл. 175 - 176oC.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,90 (1H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,4 - 2,6 (4H, м), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 6,8 - 7,0 (2H, м), 7,0 - 7,2 (5H, м), 7,47 (3H, д, J = 9 Гц), 7,60 ( 2H, д, J = 9 Гц), 7,82 (2H, д, J = 9 Гц), 7,97 (1H, д, J = 7 Гц), 8,51 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) 4-[1-[4-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил] бензоил] индолизин- 3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,83 (1H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,4 - 2,6 (4H, м), 2,92 (2H, т, J = 7 Гц), 6,58 (1H, д, J = 11 Гц), 6,68 (1H, д, J = 11 Гц), 6,85 - 6,95 (2H, м), 7,0 (2H, д, J = 9 Гц), 7,1 - 7,2 (1H, м), 7,2 (2H, д, J = 9 Гц), 7,38 (2H, д, J = 9 Гц), 7,70 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,49 (1H, д, J = 9 Гц).
(3) 4-[1-[3-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил] бензоил]индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl3, δ): 0,83 (6H, д, J = 7 Гц), 1,80 (1H, м), 1,9 - 2,15 (2H, м), 2,40 (2H, д, J = 7 Гц), 2,46 (2Н, т, J = 7 Гц), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 6,62 (2H, с), 6,79 (1H, с), 6,88 (1H, т, J = Гц), 7,00 (2H, д, J = 9 Гц), 7,1-7,3 (3H, м), 7,3-7,5 (2H, м), 7,65 (1H, д, J = 7 Гц), 7,70 (1H, с), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 42.
К раствору этил-4-[1-[4-[1-[4-(1ацетокси-2-метилпропил)-2-фторофенил]пентилокси] бензоил] индолизин-3-ил] бутирата (300 мг) в этаноле (3 мл) и 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток хроматографически очищали с помощью колонки, заполненной силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола (25:1) с образованием 4-[1-[4-[1-[2-фторо-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)-фенил] пентилокси] бензоил] индолизин-3-ил] бутановой кислоты (151 мг) в виде порошка.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,75-1,05 (9H, м), 1,2-1,65 (4H, м), 1,75-2,15 (5H, м), 2,45 (2H, т, J = 7 Гц), 2,84 (2H, т, J = 7 Гц), 4,35 (1H, д, J = 6,5 Гц), 5,53 (1H, дд, J = 5 Гц), 5,53 (1H, дд, J = 5 Гц), 6,75-7,2 (7H, м), 7,25-7,4 (1H, м), 7,70 (2H, д, J = 9 Гц), 7,91 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).
Пример 43.
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 36.
(1) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)бутилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,17 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
(2) Этил-4-[1-[4-[(S)-1-(4-изобутилфенил)бутоксил]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl3, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,17 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).
Формула изобретения: 1. Производные индолизина общей формулы I

где
R1 - карбоксил, сложноэфирный карбоксил;
R2 - водород, низший алкил, галоген;
R3 - арил или ар(низший)алкил, каждый из которых может иметь подходящий по крайней мере один заместитель или представляет (низший) алкилкарбамоил(низший)алкил, (низший)алкиларилкарбамоил (низший)алкил;
R11 - водород, низший алкил;
A - низший алкилен, возможно замещенный оксогруппой, низшим алкениленом;
Q - карбонил, низший алкилен;

R4 - водород, низший алкил;
R5 водород, низший алкил;
Y - связь, низший алкилен;
Z - низший алкилен, низший алкенилен,
R6 - водород, низший алкил, ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель,
и их фармакологически приемлемые соли.
2. Производные индолизина по п. 1, где R3 - арил, который может быть замещен низшим алкилом, ар(низший)алкил, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, циано, карбокси, этерифицированной карбокси, аминированного карбокси, низшего алкокси, гидрокси (низшего)алкила, защищенного гидрокси(низшего)алкила, цикло(низшего) алкил(низшего)алкила, низшего алкенила и низшего алкинила, карбамоил(низшего)алкила, в котором карбамоильный фрагмент замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкиларила; R6 - водород, низший алкил, ар(низший)алкил, который может быть замещен низшим алкилом или ацилом.
3. Производные индолизина по п. 2, где R1 - карбоксил, низший алкоксикарбонил или моно-, или ди-, или трифенил(низший) алкоксикарбонил; R3 - фенил, замещенный низшим алкилом, моно-, или ди-, или трифенил(низший)алкил, который может быть замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, циано, карбокси, моно-, или ди-, или трифенил(низшего) алкоксикарбонила, моно- или ди(низшего) алкилкарбамоила, фенилкарбамоила, низшего алкилфенилкарбамоила, низшей алкоксигруппы, гидрокси (низшего)алкила, низшего алканоилокси(низшего) алкила, цикло(низшего) алкила, низшего алканоилокси(низшего) алкила, цикло(низшего) алкил(низшего) алкила, низшего алкенила и низшего алкинила, низшего алкилкарбамоил(низшего) алкила, низшего алкилфенилкарбамоил(низшего) алкила; R6 - водород, низший алкил, моно-, ди- или трифенил (низший) алкил, который может быть замещен низшим алкилом или низшим алкоксикарбонилом.
4. Производные индолизина по п. 3, которые представлены формулой

где R3 - фенил, замещенный низшим алкилом, моно- или дифенил (низший) алкил, который может быть замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, циано, карбокси, фенил(низшего) алкоксикарбонила, моно- или ди(низшего) алкилкарбамоила, фенилкарбамоила, низшего алкилфенилкарбамоила, низшего алкокси, гидрокси (низшего) алкила, низшего алканоилокси (низшего) алкила, цикло(низшего)алкил(низшего)алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, низшего алкилкарбамоил(низшего) алкила, низшего алкилфенилкарбамоил(низшего) алкила;
R11 - водород или низший алкил;
A - низший алкилен;
Z - низший алкилен, низший алкенилен, в котором R6 - водород, низший алкил или фенил(низший)алкил.
5. Производное индолизина по п. 4, где R3 - изобутилфенил, изобутилфенилпропил, изобутилфенилбутил, изобутилфенилпентил, изобутилфенилгексил, изобутилфенилгептил, изобутилфенилоктил, бис(изобутилфенил)метил, (карбокси)-(изобутилфенил)метил, (бензилоксикарбонил-изобутилфенил)метил, (бутилкарбамоил) (изобутилфенил)метил, (гептилкарбамоил) (изобутилфенил)метил, (этокси) (изобутилфенил) этил, (изобутилфенил)(трифтор)бутил, (фенил) (изобутилфенил)метил, [(изобутил) (метокси)фенил]пентил, [(фтор)(изобутил)фенил]пентил, [(фтор)(гидроксиизобутил)фенил] пентил, [(фтор) (ацетоксиизобутил)фенил]пентил, (циклопропилметилфенил)бутенил, (изобутилфенил)бутинил, (изобутилфенил)бутенил, (изобутилфенил)пентенил, гептилкарбамоилэтил, изобутилфенилкарбамоилметил или изобутилфенилкарбамоилэтил; R11 - водород или метил; A - триметилен и Z - винилен, -O- или
6. Производные индолизина по п. 5, которое выбирают из группы, состоящей из:
4-[1-[4-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты,
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пропилокси]бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты,
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)бутилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты и
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пентилокси]бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты.
7. Производные индолизина по п. 6, в котором R- или S-конфигурация соединения выбрана из группы, состоящей из:
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пропилокси]бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты,
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)бутилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты и
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пентилокси]бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты.
8. Производные индолизина по п. 3, представленное формулой

где R3 - моно- или дифенил(низший) алкил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, циано, карбоксила, фенил(низшего)алкоксикарбонила, моно- или ди (низшего) алкилкарбамоила, фенилкарбамоила и низшего алкилфенилкарбамоила;
R11 - водород или низший алкил;
A - низший алкилен;
Z - низший алкилен, -O- или где R6 - водород, низший алкил или фенил (низший) алкил.
9. Соединение по п. 8, где R3 - изобутилфенилгексил или бис(изобутилфенил)метил; R11 - водород или метил; A - триметилен и Z - -O- или
10. Производные индолизина по п. 9, представляющее собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]индолизин-1-ил] бутановой кислоты и
4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метокси] бензоил] индолизин-1-ил] бутановой кислоты.
11. Способ получения соединения формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R1, R2, R11 и A определены выше,
или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы III
W10 - Q - X - Y - Z - R3,
где R3, Q, X и Z определены выше;
W10 - кислотный остаток,
или с его солью.
12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая тестостерон 5α-редуктазу, включающая активное начало и фармацевтически приемлемые наполнители, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит эффективное количество производного индолизина формулы I

где R1 - карбоксил;
R2 - водород;
R3 - фенил (низший) алкил, замещенный низшим алкилом;
R11 - водород;
A - низший алкилен;
Q - карбонил;
X - группа

где R4 - водород;
R5 - водород;
Y - связь;
Z - -O- или ,
R6 - низший алкил или фенил(низший) алкил, замещенный низшим алкилом.
13. Способ ингибирования тестостерон 5α-редуктазы, включающий воздействие на нее биологически активным соединением, отличающийся тем, что в качестве последнего используют эффективное количество производного индолизина формулы I, охарактеризованного в п. 12.
Приоритет по пунктам и признакам:
17.06.91 по п. 1, где R1 - карбоксил или сложноэфирный карбоксил, R2 - водород, низший алкил или галоген, R3 - арил или ар(низший)алкил, каждый из которых может иметь подходящий заместитель (и), R11 - водород, A - низший алкилен, возможно замещенный оксогруппой или низшим алкениленом, Q - карбонил или низший алкилен,

в котором R4 - водород или низший алкил, R5 водород, низший алкил, Y - связь или низший алкилен, Z - низший алкилен, -O- или , где R6 - водород, низший алкил, ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель, и их фармакологически приемлемые соли;
30.09.91 по п. 1, где R1 - карбоксил или сложноэфирный карбоксил, R2 - водород, низший алкил или галоген, R3 - арил или ар(низший)алкил, каждый из которых может иметь подходящий заместитель (и), R11 - низший алкил, A - низший алкилен, возможно замещенный оксогруппой или низшим алкениленом, Q - карбонил или низший алкилен,

в котором
R4 - водород или низший алкил и R5 - водород, низший алкил, Y - связь или низший алкилен, Z - низший алкилен, -O- или где R6 - водород, низший алкил, ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель, или их фармакологически приемлемые соли;
21.02.92. по п. 1, где R1 - карбоксил или сложноэфирный карбоксил, R2 - водород, низший алкил или галоген, R3 - (низший) алкилкарбамоил (низший) алкил, (низший) алкиларилкарбамоил (низший) алкил, R11 - водород или низший алкил, A - низший алкилен, возможно замещенный оксогруппой или низшим алкениленом, Q - карбонил или низший алкилен,

в котором
R4 - водород или низший алкил и R5 водород, низший алкил, Y - связь или низший алкилен, Z - низший алкилен, -O- или где R6 - водород, низший алкил, ар(низший) алкил, который может иметь подходящий заместитель, и их фармакологически приемлемые соли.