Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

АНГИДРАТ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА, СОЛЬВАТЫ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Патент РФ 2125052
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
АНГИДРАТ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА, СОЛЬВАТЫ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
АНГИДРАТ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА, СОЛЬВАТЫ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

АНГИДРАТ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА, СОЛЬВАТЫ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Настоящее изобретение относится к ангидрату пароксетин гидрохлорида, по существу свободному от связанного пропан-2-ола, в виде его нескольких новых форм (А, В, С и Д), способом их получения и к новым промежуточным соединениям, используемым для получения ангидрата, а именно сольватам пароксетин гидрохлорида, отличным от сольвата пропан-2-ола и способу его получения. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободной от пропан-2-ола в форме А, В, С, Д используется для лечения целого ряда заболеваний, а именно алкоголизма, тревоги, депрессии и др. 9 с. и 4 з.п. ф-лы, 11 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2125052
Класс(ы) патента: C07D405/12
Номер заявки: 96102180/04
Дата подачи заявки: 05.02.1996
Дата публикации: 20.01.1999
Заявитель(и): Смитклайн Бичам П.Л.С. (GB)
Автор(ы): Виктор Витольд Яцевич (GB); Нил Уорд (GB)
Патентообладатель(и): Смитклайн Бичам П.Л.С. (GB)
Описание изобретения: Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения и их применению для лечения заболеваний.
К заявке EP-B-223403 (Бичам групп плс) описывается полугидрат пароксетин гидрохлорида и его применение для лечения некоторых заболеваний. Пример 8 описания данной заявки относится к получению ангидрата пароксетин гидрохлорида в виде пластинок с температурой плавления 118oC и имеющего полосы спектра на 890, 1200, 1490, 3400 и 3640 см-1, кристаллизацией из водосодержащего растворителя. Этот материал далее именуется как форма Z. Последующее повторение получения, описанного в примере 8, не дало какой-либо тип ангидрата пароксетин гидрохлорида, и в документе нигде нет конкретного указания на какой-либо альтернативный способ или модификацию способа для получения ангидрата.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида также раскрыт в International Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 135 - 143, статье опубликованной Elsevier. Там говорится, что ангидрат получают кристаллизацией пароксетин гидрохлорида из безводного пропан-2-ола. Последующее повторение этого процесса дало пропан-2-ол сольват пароксетин гидрохлорида. То есть можно сказать, что в продукте существует связанный пропан-2-ол. Связанный пропан-2-ол нельзя удалить с помощью обычной методики сушки, такой, как сушка в вакуумной печи.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободной от связанного пропан-2-ола, не был описан в литературе, также не был раскрыт какой-либо способ, с помощью которого был бы получен именно такой продукт. В настоящем изобретении найден способ получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного пропан-2-ола. Более того, что неожиданно, были выявлены четыре новые формы ангидрата пароксетин гидрохлорида, а также способы получения. Эти формы далее именуются как A, B, C и D, соответственно. Характеризующие данные для форм A, B, C и D не соответствуют характеристикам, представленным в примере 8 EP-A-223403.
Настоящее изобретение предлагается ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола.
Изобретение также предлагает ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного органического растворителя.
Настоящее изобретение предлагает также ангидрат пароксетин гидрохлорида по существу свободный от пропан-2-ола, при условии, что он не является формой Z.
Выражение "по существу свободный от связанного органического растворителя" означает, что соединение содержит меньшее количество пропан-2-ола, чем то количество, которое остается сольватированным, т.е. связанным внутри кристаллической решетки продукта при традиционных условиях сушки в вакуумной печи.
Настоящее изобретение также относится к сольватам пароксетин гидрохлорида, отличным от сольвата пропан-2-ола в качестве исходных веществ для получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного органического растворителя. Примеры таких сольватов включают сольваты спиртов (других, кроме пропан-2-ола), таких как пропан-1-ол и этанол; сольваты органических кислот, таких как уксусная кислота; сольваты органических оснований, таких, как пиридин; сольваты нитридов, таких как ацетонитрил; сольваты кетонов, таких как ацетон; сольваты эфиров, таких как тетрагидрофуран и сольваты хлорзамещенных углеводородов, таких как хлороформ и сольваты углеводородов, таких как толуол.
Желательно, чтобы ангидрат пароксетин, по существу свободный от связанного пропан-2-ола, был получен в практически чистой форме. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, свободный от связанного пропан-2-ола получают с чистотой более 50%, предпочтительно, более 60: еще более предпочтительно 70%, и более 80% и даже более 90%. Наиболее предпочтительно получать упомянутый ангидрат в фактически чистой форме, т.е. ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола, имеющий чистую более 95%.
Должно быть понятно, что предлагаемый настоящим изобретением ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от пропан-2-ола, может содержать несвязанную воду, т.е. воду, которая не относится к кристаллизационной воде.
Обычно количество связанного органического растворителя на основе вес/вес. будет составлять менее 2,0%, предпочтительно менее 1,8%, предпочтительнее менее 1,5%, еще предпочтительнее менее 1,0%, менее 0,5% и предпочтительнее всего - менее 0,1%.
В настоящем изобретении все процентные показатели являются вес/вес, если не указано иначе.
Предпочтительные формы ангидрата пароксетин гидрохлорида по существу свободного от связанного пропан-2-ола или от связанного органического растворителя, включают:
i) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме A; (как указано ниже);
ii) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме B; (как указано ниже);
iii) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме C; (как указано ниже);
iv) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме D; (как указано ниже).
Форма ангидрата пароксетин гидрохлорида, также как форму полученную по методике, описанной в EP-B-0223403 и International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135 - 143, можно различить по кристаллической форме, анализами растворителя или такими методами, как ИК-спектроскопия, определение температуры плавления, рентгеновская дифракция, ЯМР, DSC, микроскопией и любыми другими аналитическими методиками, с помощью которых различают одну форму от другой.
Например, форму A, по существу свободную от растворителя, отличают от других форм с помощью следующих аналитических данных. Форма A имеет температуру плавления около 123 - 125oC, если получена с чистой, аналогичной продукту, описанному в примере 1, которую можно определить обычными методиками, такими, как ЖХВР и полосы на ИК-спектре (фиг.1), на около 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 см-1.
DSC экзотерма, измеряемая при нагревании со скоростью 10oC в минуту, показывает максимум при 126oC при открытой кювете и максимум около 121oC при закрытой кювете. Форма A имеет также рентгеновскую дифрактограмму, аналогичную показанной на фиг. 4, например, характерные пики имеются на 6.6, 8.0, 11.2, 13.1 градусах 2 тета и спектр ЯМР в твердом состоянии аналогичный спектру, показанному на фиг. 7 с характерными пиками на 154.3, 149.3, 141.6, 138.5 част./млн.
Форму B, по существу свободную от растворителя, можно отличить от других форм по следующим аналитическим данным, т.е. она имеет температуру плавления около 138oC, когда ее получают с чистотой, аналогичной продукту, описанному в примере 7, и которую можно определить традиционными методиками, такими, как ЖХВР и полосы на ИК-спектре (фиг. 2) на около 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 см-1.
DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10oC в минуту, показывает максимум при около 137oC как в закрытых, так и в открытых кюветах. Форма B имеет также рентгеновскую дифрактограмму, аналогичную показанной на фиг. 5, например характерные пики имеются на 5.7, 11.3, 12.4, 14.3 градусах 2 тета, и спектр ЯМР в твердом состоянии практически аналогичный спектру, представленному на фиг. 8, с характерными пиками на 154.6, 148.3, 150.1, 141.7, 142.7, 139.0 част/млн.
Форму C можно отличить от других форм по следующим аналитическим данным, т. е. она имеет температуру плавления около 164oC, когда ее получают с чистотой, аналогичной продукту, описанному в примере 8, которую можно определить традиционными методами, такими, как ЖХВР и полосами на ИК-спектре (фиг. 3) на около 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1264, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 см-1.
DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10oC в минуту, показывает максимум при около 161oC как в закрытой, так и в открытой кюветах.
Форма C имеет рентгеновскому дифрактограмму, также аналогичную показанной на фиг. 6, например, характерные пики имеются на 10.1, 12.1, 13.1, 14.3 градусах 2 тета и спектр ЯМР в твердом состоянии практически аналогичный спектру, показанному на фиг. 7 с типичными на 154.0, 148.5, 143.4, 140.4 част/млн.
Форму D можно отличить от других форм по таким аналитическим данным: она существует в полукристаллическом твердом состоянии с температурой плавления около 125oC, когда получена с чистотой, аналогичной продукту, описанному в примере 14, что можно определить традиционными методиками, такими как ЖХВР.
Форма D также характеризуется тем, что ее физические характеристики по существу такие же, когда она получена из исходного сольвата толуола с использованием методов, описанных здесь, при этом исходный сольват толуола имеет значительные полосы на ИК-спектре на около 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1121, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 и 465 см-1 и характерные пики рентгеновской дифракции на 7.2, 9.3, 12.7 и 14.3 градусах 2 тета.
Специалист в данной области, используя традиционные методики и опираясь на данные, представленные выше, которые даны в примерах, и любые другие традиционные методики, легко определит, какую конкретную форму представляет собой конкретный образец ангидрида пароксетин гидрохлорида.
Предпочтительно формы A и B существуют в форме игольчатых кристаллов, а форма C представляет собой игольчатые кристаллы или призмы.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от пропан-2-ола, который включает кристаллизацию пароксетин гидрохлорида либо в:
i) органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом и которые не удаляются традиционными методами сушки;
ii) органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют или не образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом, но которые удаляются традиционной сушкой в вакуумной печи;
затем в случае i) удаление сольватированного растворителя или растворителей с использованием вытесняющего агента, и в случае ii) удаление растворителя.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения сольватов пароксетин гидрохлорида, отличных от сольвата пропан-2-ола, который включает кристаллизацию пароксетин гидрохлорида в органическом растворителе или смеси растворителей, которые образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом и которые не удаляются традиционными методиками сушки.
Настоящее изобретение предлагает также способ получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного органического растворителя, который включает вытеснение сольватированного растворителя или растворителей из сольвата пароксетин гидрохлорида с использованием вытесняющего агента.
В одном из предпочтительных вариантов изобретения кристаллизация ангидрата пароксетин гидрохлорида достигается контактированием раствора свободного основания пароксетина в органическом растворителе или растворителях с сухим газообразным хлороводородом.
Воду, содержащуюся в пароксетин гидрохлориде, можно удалить перед кристаллизацией азеотропной перегонкой. Поэтому подходящие растворители включают те, которые образуют азеотроп с водой, такие, как пиридин и пропан-2-ол. Смеси растворителей также можно использовать с целью азетропного удаления воды.
Таким образом, в другом аспекте изобретения ангидрат пароксетин гидрохлорида кристаллизуется растворением полугидрата пароксетин гидрохлорида в соответствующем растворителе, по существу свободного от воды, который образует азеотроп с водой. Растворитель удаляется дистилляцией и свежий растворитель, по существу свободный от воды, добавляется до тех пор, пока не будет удалена вся вода.
Полугидрат пароксетин гидрохлорида или его свободное основание можно получить по методикам, описанным в EP-B-0223403.
Органические растворители должны быть по существу свободны от воды настолько, чтобы во время кристаллизации присутствие недостаточного ее количества не давало возможности образоваться полугидрату гидрохлорида. Органические растворители, которые по существу свободны от воды, можно получить обычными способами. Например, их можно высушить, используя традиционные методики, такие как высушивание над молекулярными ситами, либо их можно приобрести.
Факторы, которые влияют на получение формы продукта, включают определенный выбор органического растворителя или растворителей, в зависимости от того, какая форма продукта нужна.
Способ удаления растворителя также зависит от определенной формы продукта, который нужно получить.
Для варианта способа i) органический растворитель или растворители, которые образуют сольват с кристаллическим пароксетин гидрохлоридом и которые не удаляются традиционной методикой сушки, можно определить методом обычного экспериментирования. Примеры таких органических растворителей включают, но не ограничены: спирты, особенно такие как пропан-2-ол, эталон и пропан-1-ол; органические кислоты, такие как уксусная кислота; органические основания, такие как пиридин; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон; эфиры, такие как тетрагидрофуран и хлорзамещенные углеводороды, такие как хлороформ.
Сольват пароксетин гидрохлорида, полученный вариантом способа i) легко выделяется и сушится традиционными способами, такими, как сушка в вакууме для удаления части или всего свободного или несвязанного растворителя. Оказалось неожиданным, что степень высушивания контролируется так, что удаляется только свободный растворитель. Связанный растворитель затем вытесняющим агентом, таким как вода или надкритический углекислый газ. Возможно использование других вытесняющих агентов, которые выбираются экспериментально.
В качестве вытесняющего агента предпочтительно использовать газообразную или жидкую воду. Важно, чтобы сольват пароксетин гидрохлорида контактировал с достаточным количеством воды и достаточное время, чтобы вытеснить растворитель, но не вызвать превращение в полугидрат гидрохлорида.
Количество воды, ее форма, т. е. жидкая или газообразная, и время, в течение которого сольват пароксетин гидрохлорида контактирует с водой, различны для разных сольватов. Это в основном зависит от растворимости сольвата.
Конкретные соотношения сольвата пароксетин гидрохлорида и воды указаны в примерах, представленных ниже (пример 1, 4 - 6, 9 - 11, 13 и 15). При этом считают, что сольват пиридина более растворим в воде, чем, например, сольват пропан-2-ола. Таким образом, использование обычного ионного действия при применении разбавленной хлористоводородной кислоты может помочь предотвратить растворение сольвата и последующее превращение в полугидрат гидрохлорида.
После контакта с водой для вытеснения связанного растворителя продукт высушивается, например, в вакууме при повышенной температуре. Также приемлема сушка над десикантом, таким, как пятиокись фосфора.
При использовании надкристаллического углекислого газа можно контролировать скорость потока, температуру и давление углекислого газа для обеспечения оптимального удаления растворителя из сольвата пароксетин гидрохлорида. Обычно используется углекислый газ с высоким давлением порядка около 175 кг/см2. Желательно также использовать повышенные температуры, например между 50-80oC. Более предпочтительно между 55-75oC.
Для получения формы A предпочтительно использовать вариант способа i), предпочтительно кристаллизацию исходного сольвата формы A ангидрата пароксетин гидрохлорида облегчить добавлением затравки исходного сольвата формы A ангидрата пароксетин гидрохлорида.
В другом случае затравку формы A ангидрата пароксетин гидрохлорида можно применить для облегчения кристаллизации исходного сольватов формы A ангидрата пароксетин гидрохлорида.
Для варианта способа ii) органический растворитель или смесь органических растворителей, которые образуют или не образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом, но которые удаляются традиционной сушкой в вакуумной печи могут быть определены обычным экспериментированием.
Примером растворителя, который образует связанный сольват с пароксетин гидрохлоридом, но который удаляется традиционной сушкой в вакуумной печи, является толуол.
Толуол предпочтительно используется для получения формы D.
Кристаллизацию исходных сольватов формы D ангидрата пароксетин гидлрохлорида можно облегчить добавлением затравки исходных сольватов формы D ангидрата пароксетин гидрохлорида.
Затравочные кристаллы формы D ангидрата пароксетин гидрохлорида можно использовать для облегчения кристаллизации исходных сольватов формы D ангидрата пароксетин гидрохлорида.
Примерами растворителей, которые не образуют связанный сольват с пароксетин гидрохлоридом, но которые удаляются традиционной сушкой в вакуумной печи, являются бутан-1-ол и этилацетат.
Бутан-1-ол предпочтительно используется для получения формы B и бутан-1-ол или этилацетат - для получения формы C.
Если нужна форма B, ее можно получить по методикам примера 7 или аналогичным им.
Чтобы облегчить кристаллизацию формы B, предпочтительно использовать затравочные кристаллы формы B.
Если нужна форма C, ее можно получить по методикам примеров 8 и 12 или аналогичным методикам.
Следует сказать, что применение затравки формы C можно использовать для облегчения кристаллизации формы C.
Затравочные кристаллы формы A, B, C, и D можно получить по методикам, описанным здесь, либо по запросу в Corporate Intellectual Property, SmitKline Beecham plc at New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, United Kingdom. Форма A - это BRL 29060F; форма B - BRL 29060G; форма C - BRL 29060H; форма D - BRL 29060H. Образцы затравочных кристаллов форм A, B, C и D можно также получить от NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Scotland, United Kingdom.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от пропан-2-ола и формы A, B, C и D (все из которых далее именуются "продуктами изобретения") могут быть использованы для лечения и профилактики следующих заболеваний: алкоголизма, тревоги, депрессии, навязчивых компульсивных нарушений, панических состояний, хронической боли, ожирения, старческого слабоумия, мигрени, булимии, анорексии, социальной фобии, предменструального синдрома (PMS), депрессии подростков, трихотилломании, дистимии, токсикомании.
Эти расстройства здесь именуются как "заболевания".
Настоящее изобретение далее предлагает способ лечения и/или профилактики одного или нескольких из заболеваний, назначением эффективного и/или профилактически эффективного количества продуктов изобретения субъекту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение далее предлагает фармацевтическую композицию для использования в лечении и/или профилактике заболеваний, которая состоит из продуктов изобретения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
Кроме того, изобретение предлагает применение продуктов изобретения для лечения и/или профилактики заболеваний.
Настоящее изобретение также предлагает применение продукта для производства медикаментов для лечения и/или предотвращения заболеваний.
Предпочтительные заболевания включают депрессию, навязчивые компульсивные нарушения (OCD) и панику.
Композиции этого изобретения обычно предназначены для перорального введения, но препараты для растворения и парентерального введения также входят в объем изобретения.
Композиция обычно формулируется в единичных дозах, содержащих от 1 до 200 мг активного ингредиента в расчете на свободное основание, как правило от 5 до 100 мг, например, 10-50 мг, например, по 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 или 40 мг для приема человеком. Более предпочтительно единичная доза содержит 20 мг активного ингредиента в расчете на свободное основание. Такую композицию принимают от 1 до 6 раз в день, например, 2, 3 или 4 раза в день, так что общее количество вводимого активного ингредиента составляет 5-400 мг активного ингредиента, в расчете на свободное основание. Предпочтительнее принимать дозу 1 раз в день.
Предпочтительные формы единичной дозы включают таблетки или капсулы.
Композиции этого изобретения можно формовать традиционными методами смешивания, такими, как смешивание, заполнение и прессование.
Подходящие носители для использования в изобретении включают разбавитель, связующий агент, разрыхляющий агент, окрашивающий агент, отдушку и/или консервант. Эти агенты могут использоваться традиционным образом, например, как используются для приготовления антидепрессантов.
Конкретные примеры фармацевтических композиций включают примеры, описанные в EP-B-O 223403 и США 4007196, в которых продукты настоящего изобретения используются в качестве активных ингредиентов.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение:
Пример 1. Кристаллический ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола (форма A)
i) Сольват пропан-2-ол пароксетин гидрохлорида
Полугидрат пароксетин гидрохлорида (150 г) перемешивался с пропан-2-олом (1000 мл) и толуолом (300 мл) в колбе с круглым дном и нагревался до кипения. Растворитель удалялся дистилляцией, общий объем поддерживался добавлением свежего пропан-2-ола, до тех пор, пока точка кипения не достигала приблизительно 82oC, что указывает на то, что вся вода удалена.
Смеси давали остыть до приблизительно 50oC, когда она сапроизвольно кристаллизовалась. Содержимое колбы быстро застывало до густой пасты, которая разбавлялась пропан-2-олом (приблизительно 500 мл) и энергично перемешивалась. Полученной суспензии давали остыть до приблизительно 30oC и она фильтровалась в вакууме, чтобы избежать абсорбции атмосферной влаги. Влажный, содержащий растворитель осадок высушивался в высоком вакууме над пятиокисью фосфора.
Выход сольватированного пароксетин гидрохлорида составил 151 г, содержание пропан-2-ола - 13,0% (определено ЯМР).
Инфракрасный спектр (Nujol mull) показал характерную полосу на 667 см-1.
ii) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма A)
Сольват пароксетин гидрохлорида в пропан-2-оле (110 г, содержание пропан-2-ола - 13,0%) перемешивался в химическом стакане с водой (275 мл) в течение 20 минут. Смесь фильтровалась в вакууме и влажное твердое вещество высушивалось в вакууме над пятьокисью фосфора до постоянного веса.
Выход формы A ангидрида пароксетин гидрохлорида составляет 91.0 г.
Содержание воды 0,13% (KF), содержание пропан-2-ола 0,05% (определено ЯМР).
Температура плавления: 123-125oC.
DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10oC в минуту, показала максимум на около 126oC с использованием открытой кюветы и максимум около 121oC в закрытой кювете.
ИК-спектр (Nujol mull) показал характерные полосы на 665, 3631 и 3402 см-1 (см. фиг.1).
Элементный анализ: вычислено для ангидрата пароксетин гидрохлорида: C 62.38, H 5.79, N 3.83%
Найдено: C 62.10, H 5.89, N 3.67%
Образец также исследовался рентгеновской дифракцией в порошке (см. рис. 4) и твердом состоянии C13 ЯМР (см. рис. 7).
Пример 2. Сольват пропан-2-ол пароксетин гидрохлорида
Свободное основание пароксетина растворялось (42.09 г) в пропан-2-оле (сорт Fisons SLR, 210 мл). Через охлажденную колбу, содержащую пропан-2-ол (157 г) барботировали газообразный хлороводород, пока не абсорбировалось 20.8 г хлороводорода. 39 г этого раствора (содержащего приблизительно 4.6 г хлороводорода) быстро добавлялось к раствору пароксетина и смесь быстро перемешивалась. Приблизительно после 1 минуты началась кристаллизация и смесь быстро застывала в пасту, которая уже не перемешивалась и которую оставили на 1 час. Продукт собирался фильтрацией, промывался пропан-2-олом (50 мл) и высушивался в вакууме при температуре окружающей среды до постоянного веса в эксикаторе, содержащем окись фосфора. Образец анализировался ЯМР спектроскопией и как выяснилось, содержал приблизительно 6% пропан-2-ола по весу. Часть образца помещалась в вакуумную печь, установленную на 50oC и высушивалась дальше до постоянного веса, что заняло еще 4 дня. ЯМР спектроскопия показал, что образец содержал приблизительно 2 вес.% пропан-2-ола.
Пример 34. Сольват пропан-2-ол пароксетин гидрохлорид
Свободное основание пароксетина (52.37 г) растворялось в сухом пропан-2-оле (250 мл) и быстро с перемешиванием добавлялся раствор газообразного хлороводорода в сухом пропан-2-оле (50 г раствора, содержащего приблизительно 5.8 г хлороводорода). После 30 секунд начиналась кристаллизация, и смесь перемешивалась еще 30 минут при температуре окружающей среды до полной кристаллизации. Продукт выделялся вакуумной фильтрацией, промывался 25 мл сухого пропан-2-ола и высушивался в эксикаторе, содержащем окись фосфора при температуре окружающей среды в вакууме.
После 3 дней образец анализировался на ЯМР и как было найдено, содержал 10.3% пропан-2-ола. Остальная часть материала высушивалась еще 3 дня до постоянного веса в вакууме со свежей окисью фосфора в эксикаторе. ЯМР анализ показал, что продукт содержал 5.7% вес/вес пропан-2-ола.
Пример 4. Кристаллический ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пиридина (форма A)
i) Получение сольвата пароксетин гидрохлорида в пиридине.
Пароксетин гидрохлорид, содержащий приблизительно 2% пропан-2-ола (20.0 г), растворялся в горячем пиридине (200 мл) и часть растворителя удалялась дистилляцией. Колба закупоривалась и оставлялась для охлаждения, после чего бледно-красный раствор самопроизвольно кристаллизовался. Густая суспензия хорошо перемешивалась, фильтровалась, избегая избыточного контакта с атмосферной влагой и твердое вещество промывалось на фильтре пиридином (25 мл). Продукт высушивался в высоком вакууме над пятиокисью фосфора.
Выход составил 22.0 г.
Микроскопическое исследование показало, что продукт имеет форму игольчатых кристаллов и анализ ЯМР показал наличие 15.2 вес.% пиридина (теоретически для сольвата 1:1-17,77%). ИК-спектр сольвата пиридина (Nujol mull) отличался и от спектра полугидрата и ангидрата формы A и, в частности, не показал значительных полос в области 3000 см-1. Сольват пиридина также имеет характерную рентгеновскую дифрактограмму порошка.
ii) Получение ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма A)
Сольват пиридин пароксетин гидрохлорида (5.00 г) добавлялся к 5 молярной хлористоводородной кислоте (25 мл) в химическом стакане и перемешивался в течение 5 минут. Смесь фильтровалась, хорошо осушалась на фильтре и промывалась водой (15 мл). Кристаллы сушились в глубоком вакууме над фосфорным ангидридом.
Выход составил 4.00 г.
ИК-спектр (Nujol mull) соответствует ангидрату пароксетин гидрохлорида формы A и анализом ЯМР не было обнаружено пиридина.
Пример 5. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанной уксусной кислоты (форма A)
i) Получение сольвата уксусная кислота пароксетин гидрохлорида
Пароксетин гидрохлорид, содержащий приблизительно 2% пропан-2-ола (30.0 г), растворялся в горячей ледяной уксусной кислоте (120 мл) и часть растворителя удалялась дистилляцией. Колба закупоривалась и оставлялась для охлаждения на всю ночь. В чистый светло-желтый раствор вносили затравку кристаллов фирмы A ангидрата пароксетин гидрохлорида, подвергался ультразвуковой обработке и перемешивался при комнатной температуре в течение несколько часов. Смесь оставляли выстаиваться на 24 часа, фильтровали и продукт сушился в высоком вакууме в эксикаторе, содержащем гидроксид калия.
Выход составил 17.29 г.
Анализ ЯМР показал наличие 13.5 вес.% уксусной кислоты (теоретически для сольвата 1: 1 14.10%). ИК-спектр сольвата уксусной кислоты (Nujol mull) отличался как от спектра полугидрата пароксетин гидрохлорида, так и ангидрата формы A и, в частности, показал сильную полосу на 1705 см-1, указывая на связанную уксусную кислоту, и никаких значительных полос в области 3000 см-1. Диаграмма рентгеновской дифракции кристаллической решетки порошка также является характерной.
ii) Получение ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма A)
Сольват пароксетин гидрохлорида в уксусной кислоте (1.00 г) обрабатывался 5 молярной хлористоводородной кислотой (5 мл) и перемешивался в течение 5 минут. Смесь фильтровалась, хорошо осушалась и кристаллы высушивались в глубоком вакууме в эксикаторе, содержащем фосфорный ангидрид.
Выход 0.80 г.
ИК-спектр (Nujol mull) подтвердил, что продукт представляет собой ангидрат пароксетин гидрохлорида, форму A. Анализ ЯМР показал наличие приблизительно 0,4% уксусной кислоты. Микроскопическое исследование показало, что материал имеет форму фрагментированных игольчатых кристаллов.
Пример 6. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного ацетонитрила (форма А).
i) Получение сольвата ацетонитрил пароксетин гидрохлорида
Форма A ангидрата пароксетин гидрохлорида, полученная по способу примера 1 (10.8 г) растворялась в теплом безводном ацетонитриле (40 мл) в конической колбе, закупоривалась и охлаждалась в холодильнике 1 час, время, в течение которого отделялись некоторые кристаллы. Смесь подвергалась ультразвуковой обработке, возвращалась и оставлялась на всю ночь. Содержимое застывало до густой пасты. На следующее утро паста разбивалась энергичным встряхиванием и ультразвуком и смесь фильтровалась. Продукт высушивался в глубоком вакууме в эксикаторе, содержащем фосфорный ангидрид.
Выход 9.30 г, содержание ацетонитрила 2.5% (по ЯМР),
ii) Получение ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма A)
Сольват ацетонитрил пароксетин гидрохлорида (4.23 г) перемешивался в воде (20.6 г) 10 минут. Твердое вещество собиралось вакуумной фильтрацией, промывалось на фильтре водой (10 мл) и высушивалось в вакуумной печи, содержащей фосфорный ангидрид, при 50oC.
Выход 3.75 г.
ИК-спектр показал, что продукт представляет собой форму A ангидрата пароксетин гидрохлорида.
Содержание ацетонитрила приблизительно 0,5% (по ЯМР).
Пример 7. Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма B).
Свободное основание пароксетин (10.0 г) растворялось в бутан-1-оле (25 мл) при комнатной температуре и добавлялся раствор газообразного хлорводорода (1,25 г) в бутан-1-оле (15 мл). Прозрачный бледный красно-коричневый раствор закупоривался и хранился в холодильнике всю ночь. Небольшое количество кристаллического материала, образовавшееся на дне колбы, и ультразвук использовались для кристаллизации остальной части. Смесь снова хранилась в холодильнике всю ночь, затем оставлялась согреваться до комнатной температуры и фильтровалась. Продукт сушился в глубоком вакууме в эксикаторе, содержащем фосфорный ангидрид.
Микроскопическое исследование поляризационным микроскопом показало, что образец имеет форму кристаллов в виде пара. Температура плавления: 137-138oC.
Спектр ЯМР (CDCl3) соответствовал спектру стандартного образца пароксетин гидрохлорида.
Элементный анализ соответствовал безводному пароксетин гидрохлориду.
Вычислено для C19H21NClFO3, %: C 62.38, H 5.79, C 19.69, N 3.83
Найдено, %: C 62.08, H 5.75, Cl 9.62, N 3.81.
Рентгеновская дифрактограмма порошка подтвердила, что образец был кристаллическим (см. фиг. 5). Дифрактограмма отличалась как от дифрактограммы полугидрата, так и формы A ангидрата.
ИК-спектр (Nujol mull) также отличался как от спектра полугидрата, так и от формы A ангидрата (см. фиг. 2).
DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10oC в минуту, показала максимум около 137oC как в закрытой, так и в открытой кюветах.
Также образец исследовался на C13 ЯМР в твердом состоянии (см. фиг. 8).
Пример 8. Ангидрат пароксетин гидрохлорида (формы C)
Полугидрат пароксетин гидрохлорида (300 г) и толуол (1200 мл) нагревались с обратным холодильником и вода удалялась с использованием аппарата Дина-Старка. Когда вода уже не собиралась, основная часть толуола удалялась дистилляцией и заменялась безводным бутан-1-олом. Дистилляция продолжалась, пока температура смеси не достигала 117oC, указывая на то, что весь толуол удален. Смесь разбавлялась до около 1200 мл бутан-1-ола и оставлялась до охлаждения. При около 42oC добавлялись затравочные кристаллы формы B ангидрата пароксетин гидрохлорида (игольчатой формы). Хотя и начиналась кристаллизация, было видно, что продукт образуется в форме хорошо сформированных призм, указывая на то, что продукт кристаллизуется в форме, отличной от формы кристаллов добавленной затравки.
Смесь оставляли выстаиваться всю ночь, затем фильтровали. Кристаллы промывались на фильтре бутан-1-олом, затем высушивались в вакууме при 50oC над фосфорным ангидридом.
Выход 250 г
Температура плавления 162-164oC.
Анализ ЯМР (CDCl3) подтвердил, что продукт представляет собой пароксетин гидрохлорид и показал наличие следов бутан-1-ола (приблизительно 0,1% по весу). ИК-спектр (Nujol mull) был отличным от спектра формы A или B (см. фиг. 3).
Содержание воды 0.06% (KF)
Элементный анализ соответствовал безводному пароксетин гидрохлориду:
вычислено для C19H21NClFO, %: C 62.38, H 5.79, N 3.83, Cl 9.69
найдено, %: C 62.23, H 5.67, N 3.83, Cl 9.74
DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10oC в минуту показала максимум при около 161oC как в открытой так и в закрытой кюветах.
Рентгеновская дифрактограмма порошка подтвердила, что образец является кристаллическим (см. фиг. 6). Дифрактограмма отличалась как от дифрактограммы формы A ангидрата, так и формы B ангидрата.
Образец исследовался также на C13 ЯМР в твердом состоянии (см. фиг. 9).
Пример 9. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного ацетона (форма A)
i) Сольват ацетон пароксетин гидрохлорида
Свободное основание пароксетин (10.51 г) растворялось в ацетоне (40 мл, высушенном 4A молекулярными ситами), и с перемешиванием добавлялся раствор газообразного хлороводорода (1,31 г) в сухом ацетоне (10 мл). Кристаллизация происходила самопроизвольно в течение 1 минуты, и смесь быстро становилась трудной для перемешивания. По истечении около получаса продукт фильтровался, помещался в эксикатор над фосфорным ангидридом и высушивался при температуре окружающей среды в течение ночи.
Вес продукта: 11,24 г. Содержание ацетона (определенное ЯМР) 4% вес/вес. ИК-спектр показал характерную полосу на 667 см-1.
Приблизительно половина продукта помещалась в вакуумную печь, установленную на 50oC при дальше высушивалась до постоянного веса. Анализ ЯМР полученного продукта показал наличие 1.2% вес/вес ацетона.
ii) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма A)
Образец сольвата ацетона (5.18 г) перемешивался 10 минут в воде (20 мл), фильтровался и высушивался при 50oC в вакуумной печи, содержащей фосфорный ангидрид.
Вес продукта: 4.63 г. Анализ ЯМР показал наличие 0.6% вес/вес. ацетона. Инфракрасный спектр соответствовал спектру формы A ангидрата пароксетин гидрохлорида и показал характерную полосу на 665 см-1.
Пример 10. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного этанола (форма A)
i) Сольват пароксетин гидрохлорида - этанол.
Свободное основание пароксетин (11.25 г) растворялось в абсолютном этаноле (41 мл) и с перемешиванием добавлялся раствор газообразного хлороводорода (1.9 г), растворенного в абсолютном этаноле (20 мл). Признаков кристаллизации после 10 минут не наблюдалось, так что прозрачный раствор затравливался формой A ангидрата пароксетин гидрохлорида. После 30 минут все еще не было признаков кристаллизации, и раствор выпаривался при пониженном давлении приблизительно до половины объема и повторно вносилась затравка на этот раз наблюдалась медленная кристаллизация и смесь оставлялась еще на час. Полученная кристаллическая масса высушивалась при температуре окружающей среды в вакуумном эксикаторе, содержащем фосфорный ангидрит.
Вес продукта: 11,87 г. Содержание этанола (определено ЯР) 4% вес/вес. ИК-спектр показал характерную полосу на 667 см-1.
Небольшой образец помещался в вакуумную печь, установленную на 50oC, и затем высушивался. ЯМР анализ полученного продукта показал наличие 0,7% вес/вес этанола. ИК-спектр соответствовал спектру формы A ангидрата пароксетин гидрохлорида и показал характерную полосу на 665 см-1.
ii) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма A)
Образец сольвата этанола (5.3 г) перемешивался 10 минут в воде (20 мл), фильтровался и высушивался в течение ночи при температуре, окружающей среды в эксикаторе, содержащем фосфорный ангидрид.
Вес продукта: 4,56 г (ЯМР-анализ показал наличие менее 0.4% вес/вес этанола. ИК-спектр соответствовал спектру формы A ангидрата пароксетин гидрохлорида и показывал характерную полосу на 665 см-1.
Пример 11. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного хлороформа (форма A)
i) Сольват пароксетин гидрохлорида - хлороформ.
Свободное основание пароксетин (8.54 г) растворялось в хлороформе (30 мл) и при перемешивании добавлялся раствор газообразного хлороводорода (1.05 г), растворенный в хлороформе (10 мл). После 5 минут не наблюдалось признака кристаллизации и прозрачный раствор затравливался формой A ангидрата пароксетин гидрохлорида. После 15 минут все еще не наблюдалось признаков кристаллизации и через раствор барботировался хлороводород до тех пор, пока не исчез оранжевый цвет. Спустя 1 час появились признаки очень медленной кристаллизации с видимыми для глаза игольчатыми кристаллами. Смесь оставлялась для кристаллизации в закупоренной колбе еще час, затем фильтровалась и высушивалась при температуре окружающей среды в вакуумном эксикаторе, содержащем фосфорный ангидрид.
Вес продукта: 5.65 г. Содержание хлороформа (определенное ЯМР) 12.5% вес/вес. ИК-спектр показал характерную полосу на 667 см-1.
Небольшой образец помещался в вакуумную печь, установленную на 50oC и высушивался. ЯМР-анализ полученного продукта показал наличие 3.4% вес/вес хлороформа.
ii) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма A)
Образец сольвата хлороформа, содержащий 12.5% хлороформа (2.0 г), перемешивался 10 минут в воде (8 мл), фильтровался и высушивался всю ночь в вакуумной печи при 50oC. Вес продукта: 1.09 г, ЯМР-анализ показал наличие приблизительно 0.8% вес/вес хлороформа. ИК-спектр соответствовал спектру формы A ангдирата пароксетин гидрохлорида и показал характерную полосу на 665 см-1.
Пример 12. Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма C)
Свободное основание пароксетин (8.5 г) растворялось в этилацетате (40 мл) и барботировался газ хлороводорода до тех пор, пока вес колбы с содержимым не увеличился на 1.1 г. По истечении 15 минут признаков кристаллизации не наблюдалось и прозрачный раствор затравливался формой A ангидрата пароксетин гидрохлорида. После перемешивания в течение еще 1 часа можно было видеть признаки очень медленной кристаллизации. Смесь оставлялась с перемешиванием на всю ночь для кристаллизации в закупоренной колбе, затем фильтровалась и высушивалась при температуре окружающей среды в вакуумном эксикаторе, содержащем фосфорный ангидрид.
Вес продукта: 7.56 г. Содержание этилацетата (определенное ЯМР) 0.4% вес/вес. ИК-спектр был отличен от спектров и полугидрата пароксетин гидрохлорида и ангидрата формы A, и совместим с ИК-спектром, полученным в примере 8.
Пример 13. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-1-ола (форма A)
i) Получение сольвата пароксетин гидрохлорида - пропан-1-ола.
Свободное основание пароксетин (10.6 г) растворялось в пропан-1-оле (30 мл) и через раствор пропускался газообразный хлороводород (1.25 г). Теплый раствор затравливался формой B ангидрата пароксетин гидрохлорида и подвергался обработке ультразвуком, после чего светло-красный раствор быстро кристаллизовался. Густая суспензия разбавлялась пропан-1-олом (25 мл), фильтровалась, избегая избыточного контакта с атмосферной влагой, и продукт высушивался в вакуумной печи над фосфорным ангидридом.
Выход 10.3 г.
Анализ ЯМР показал наличие приблизительно 7 вес.% пропан-1-ола. ИК-спектр (Nujol mull) показал, что продукт представляет собой не форму B, а сольватированную форму со значительной полосой на 667 см-1. Сольват пропан-1-ола также дал отличающуюся картину рентгеновской дифракции кристаллической решетки порошка.
ii) Получение ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма A)
Сольват пароксетин гидрохлорида в пропан-1-оле (5.24 г) перемешивался в воде (25 мл) 10 минут. Смесь фильтровалась и продукт промывался водой (10 мл). Кристаллы высушивались в глубоком вакууме над фосфорным ангидридом при 50oC.
Выход 4,35 г.
ИК-спектр (Nujol mull) подтвердил, что продукт является формой A ангидрата. Анализ ЯМР показал присутствие приблизительно 0.25 вес.% пропан-1-ола.
Пример 14. Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма D).
i) Получение сольвата пароксетин гидрохлорид - толуол.
Полугидрат пароксетин гидрохлорида (100 г) перемешивался при нагревании с обратным холодильником в толуоле (1000 мл) и вода удалялась с использованием аппарата Дина-Старка. Раствору давали остыть, затравляли формой A пароксетин гидрохлорида и подвергали обработке ультразвуком. Кристаллизация не наблюдалась, но после перемешивания в течение 40 минут при комнатной температуре содержимое колбы сразу же застывало в густую пасту. Продукт собирался фильтрацией и высушивался в вакууме над фосфорным ангидридом.
Анализ продукта ЯМР показал наличие около 10% вес/вес толуола. Сольват толуола дал отчетливый ИК-спектр с характерной полосой на 672 см-1.
Вышеуказанная методика повторялась с использованием затравки сольвата толуола и продукт высушивался в вакууме над фосфорным ангидридом. Выход сольвата толуола составил 106.7 г.
Анализ продукта ЯМР показал наличие около 10% вес/вес. толуола. Продукт дал характерную рентгеновскую дифрактограмму порошка.
ii) Десольватация сольвата толуола
Сольват толуола (20.0 г) нагревался 18 часов при 80oC в вакууме над фосфорным ангидридом. Анализ ЯМР показал наличие около 0.3% вес/вес. толуола.
Содержание воды: 0.08% (KF).
Температура плавления: около 125oC.
Пример 15. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного тетрагидрофурана (форма A)
i) Сольват пароксетин гидрохлорида - тетрагидрофуран.
Свободное основание пароксетина (10.26 г) растворялась в сухом тетрагидрофуране (35 мл), и при быстром помешивании добавлялся раствор газообразного хлороводорода (1.3 г), растворенный в сухом тетрагидрофуране (15 мл). После короткого периода, в течение которого раствор оставался прозрачным, начиналась быстрая кристаллизация так, что в течение нескольких минут смесь уже нельзя было перемешивать. По истечение получаса продукт собирался фильтрацией и высушивался при температуре окружающей среды в вакуумном эксикаторе, содержащем фосфорный ангидрид.
Вес продукта: 12.31 г. Содержание тетрагидрофурана (определено ЯМР) 11.4% вес/вес. ИК-спектр показала полосу, характерную для сольвата на 667 см-1.
Небольшой образец помещался в вакуумную печь, установленную на 50oC, и сушился в течение выходных дней. Анализ ЯМР полученного продукта показал наличие 1.3% вес/вес. тетрагидрофурана.
ii) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма A)
Образец сольвата тетрагидрофурана, содержащий 11.4% тетрагидрофурана (5.0 г), перемешивался 10 минут в воде (20 мл), фильтровался и высушивался в вакуумной печи при 50oC. Вес продукта 3.79 г, ЯМР-анализ показал наличие приблизительно 0.02% вес/вес. тетрагидрофурана. ИК-спектр соответствовал спектру формы A ангидрата пароксетин гидрохлорида и показал характерную полосу на 665 см-1.
Пример 16. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола (форма A)
Сольват пароксетин гидрохлорида в пропан-2-оле (70 мг, содержащий 11.6% пропан-2-ола) (пример 2 или 3) обрабатывался потоком углекислого газа (3 мл) мин, 55oC и 175 кг/см2. По истечении 30 минут содержание пропан-2-ола снижалось до 5.2% и спустя 120 минут оно снижалось еще до 0.4%. Затем температура поднималась до 75oC, и по истечении 30 минут содержание пропан-2-ола составила 0.13%. По истечении еще 60 минут при 75oC содержание пропан-2-ола составило 0.07%.
В другом эксперименте 70 мг сольвата пропан-2-ола экстрагировалось углекислым газом (3 мл)/мин, 75oC и 175 кг/см2. По истечении 150 минут содержание пропан-2-ола составило 0.19%. Этот эксперимент был повторен на большем образце сольвата (350 мг) в тех же условиях и содержание пропан-2-ола составило 0,16% по истечении 150 мин.
Пример 17. Кристаллизация формы C ангидрата пароксетин гидрохлорида из 2-бутанона с использованием затравочных кристаллов
Форма C ангидрата пароксетин гидрохлорида (7.0 г) нагревалась до кипения в безводном 2-бутаноне (40 мл) и раствору давали остыть до около 40oC. Добавлялись затравочные кристаллы формы C и перемешанной смеси давали остыть до комнатной температуры. Продукт собирался фильтрацией, промывался безводным 2-бутаноном (20 мл) и высушивался в печи при 100oC.
Вес высушенного продукта 5.95 г.
Температура плавления: 162-163oC.
ИК-спектр (Nujol mull) соответствовал форме C ангидрата пароксетин гидрохлорида.
Пример 18. Кристаллизация пароксетин гидрохлорида из толуола с использованием затравочных кристаллов
Форма C ангидрата пароксетин гидрохлорида (20 г) растворялась в кипящем толуоле (200 мл) и содержимое делилось на 4 конические колбы, в каждую добавлялось приблизительно 50 мл раствора. Каждая колба вновь нагревалась до кипения, при этом часть пара толуола испарялась, чтобы удалить затравку. Колба 1 немедленно закупоривалась круглой стеклянной пробкой и охлаждалась. Другие колбы закрывались фольгой и немного остывали до добавления затравочных кристаллов следующим образом.
В колбу 3 добавляли кристаллы сольвата пароксетин гидрохлорида толуола в качестве затравки.
В колбу 3 добавляли кристаллы формы B ангидрата пароксетин гидрохлорида в качестве затравки.
В колбу 4 добавляли кристаллы формы C ангидрата пароксетин гидрохлорида в качестве затравки.
Добавленная затравка оставалась нерастворенной. Колбы закупоривались круглыми стеклянными пробками, содержимое перемешивали мягко несколько секунд и охлаждали. Кристаллизация в колбе 2 произошла быстро, а в колбах 3 и 4 более медленно. При этом колба 1 оставалась совершенно прозрачной и все 4 колбы оставлялись при комнатной температуре на всю ночь. На следующее утро в колбе 1 было только несколько кристаллов, в то время как колбах 2, 3 и 4 наблюдалась значительная кристаллизация.
Содержимое колбы 1 мягко перемешивали в течение нескольких часов, в течение которых основная часть пароксетин гидрохлорида кристаллизовалась.
Продукт из каждой колбы собирался фильтрацией и сушился при 50oC в вакууме.
Колба 1 (без затравки)
Вес продукта: 4.25 г
Внешний вид: короткие иглы/стержни.
ИК-спектр: соответствует форме C ангидрата пароксетин гидрохлорида.
Температура плавления: 161-162oC.
Колба 2 (с затравкой кристаллами сольвата толуола)
Вес продукта: 3.80 г.
Внешний вид: тонкие длинные иглы.
ИК-спектр: соответствует сольвату пароксетин гидрохлорида - толуол.
Содержание растворителя: 11% вес/вес толуола по ЯМР.
Температура плавления: вначале продукт плавится при около 70oC с последующим отверждением и последующим плавлением при 161-162oC.
Колба 3 (с затравкой кристаллами формы B ангидрата)
Вес продукта: 4.20 г.
Внешний вид: иглы.
ИК-спектр: соответствует форме B ангидрата пароксетин гидрохлорида.
Содержание растворителя: 0.8% вес/вес по ЯМР.
Температура плавления: 138-140oC.
Колба 4 (с затравкой кристаллами формы C ангидрата).
Вес продукта: 4.93 г
Внешний вид: иглы.
ИК-спектр: соответствует форме C ангидрата пароксетин гидрохлорида.
Содержание растворителя: 0.8% вес/вес. толуола по ЯМР.
Температура плавления: 161-162oC.
Пример 19. Кристаллический ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола (форма A)
Высушенный в вакуумной печи сольват пароксетин гидрохлорида в пропан-2-оле, содержащий 2.6% пропан-2-ола (1 г), помещался в стеклянную трубку. Трубка погружалась в водяную баню при 50oC и через образец пропускался азот, насыщенный водяным паром при температуре 40oC. По истечении 10 часов брался небольшой образец, анализировался на ЯМР, который показал, что уровень пропан-2-ола до 2.0%. Температура бани, окружающей трубку, поднималась до 80oC, и температура, при которой газ пропускался через образец, повышалась до 70oC. После 10 часов содержимое трубки бралось на анализ вновь и анализировалось на ЯМР, который показал, что уровень пропан-2-ола упал еще до 1.0%.
Пример 20. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного ацетона (форма A)
i) Получение сольвата пароксетин гидрохлорида ацетона.
Суспензия формы C (призмы) ангидрата пароксетин гидрохлорида (5.0 г) в ацетоне (75 мл) нагревалась до кипения с получением массы тонких игольчатых кристаллов. Колба закупоривалась и выстаивалась всю ночь при комнатной температуре. Растворитель удалялся при низкой температуре с использованием роторного испарителя и заменялся гексаном (100 мл). Растворитель вновь удалялся при низкой температуре с получением сольвата ацетона в виде кристаллического остатка. Анализ ЯМР показал наличие ацетона (12.2% по весу), и ИК-спектр (Nujol mull) показал характерные полосы на 667 и 1714 см-1.
ii) Получение ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма A) из сольвата ацетона.
Форма C пароксетин гидрохлорида (5.3 г) превращалась в сольват ацетона методикой, аналогичной описанной выше. Добавлялась вода (50 мл) и полученная суспензия аккуратно встряхивалась 10 минут. Белое твердое вещество собиралось фильтрацией, тщательно осушалась на фильтре и осушалась в вакуумной печи при 50oC. Выход 4.60 г. Содержание ацетона (ЯМР) 0.1 вес.%. ИК-спектр (Nujol mull) соответствовал спектру стандартного образца формы A ангидрата пароксетин гидрохлорида.
Пример 21. Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма D)
i) Получение сольвата пароксетин гидрохлорида толуола.
Готовился безводный раствор пароксетин гидрохлорида в толуоле кипячением с обратным холодильником смеси полугидрата пароксетин гидрохлорида в толуоле в аппарате Дика-Старка, пока вода не перестала собираться. Раствору давали остыть и затравляли сольватом пароксетин гидрохлорида в толуоле. Продукт собирался фильтрацией, промывался толуолом и сушился в вакуумной печи при 50oC. Анализ ЯМР показал наличие 18 вес.% толуола. ИК-спектр, снятый при 22oC с использованием спектрометра Perkin-Elmer 1720X FT-IR, соединенного с микроскопом Spectra-Tech IR-Plan, показана на фиг. 10A и 10B.
ii) Получение формы D ангидрата пароксетин гидрохлорид
Небольшой образец сольвата пароксетин гидрохлорида в толуоле (содержание толуола 18% вес/вес. ) нагревали при 80oC и полученная форма D ангидрата пароксетин гидрохлорида исследовалась ИК микроспектрометрией с использованием спектрометра Perkin-Elmer 1720X FT-IR, соединенного с микроскопом Spectra-Tech IR-Plan. Полученный ИК-спектр показана на фиг. 11A и 11B.
Формула изобретения: 1. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от растворителя, в частности от пропан-2-ола, в форме А, который отличается тем, что имеет температуру плавления около123 - 125oC с содержанием растворителя менее 2 вес.% и имеет значительные полосы на ИК спектре на около 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 см-1 и DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10oC в минуту, имеет максимум на около 126oC с использованием открытой кюветы и максимум на около 121oC с использованием закрытой кюветы, имеет рентгеновскую дифрактограмму, имеющую характерные пики на 6.6, 8.0, 11.2, 13.1 градусах 2 тета и ЯМР спектр твердого состояния, имеющий характерные пики на 154.3 149.3, 141.6, 138.5 част./млн.
2. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от растворителя, в частности от пропан-2-ола, в форме В, который отличается тем, что имеет температуру плавления около 138oC, и имеет значительные полосы на ИК спектре на около 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 см-1, DSC экзотерму, измеряемую при скорости нагревания 10oC в минуту, имеющую максимум около 137oC как в открытой, так и в закрытой кювете, имеет рентгеновскую дифрактограмму, имеющую характерные пики на 5.7, 11.3, 12.4, 14.3, градусах 2 теста и спектр ЯМР твердого состояния, имеющий характерные пики на 154.6, 148.3, 150.1, 141.7, 142.7, 139.0 част/млн.
3. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от органического растворителя, в частности от пропан-2-ола, в форме С, который отличается тем, что он имеет температуру плавления около 164oC при получении с содержанием растворителя менее 2 вес.% и имеет значительные полосы на ИК спектре на около 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1216, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 см-1, DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10oC в минуту, показывает максимум около 161oC как в открытой, так и в закрытой кюветах, он также имеет рентгеновскую дифрактограмму, включающую характерные пики на 10.1, 12.1, 13.1, 14.3 градусах 2 тета и спектр ЯМР твердого состояния, включающий характерные пики на 154.0, 148.5, 143.4, 140.4 част/млн.
4. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от органического растворителя, в частности от пропан-2-ола в форме Д, который отличается тем, что существует в виде полукристаллического твердого вещества с температурой плавления около 125oC с содержанием растворителя менее 2 вес.%, который может быть получен из исходного сольвата толуола с использованием вакуумной сушки с десикантом, при этом исходный сольват толуола имеет значительные полосы на ИК спектре на около 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 и 465 см-1, и характерные пики рентгеновской дифракции на 7.2, 9.3, 12.7 и 14.3 градусах 2 тета.
5. Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п.1 в форме игольчатых кристаллов.
6. Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п.2 в форме игольчатых кристаллов.
7. Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п.3 в форме игольчатых кристаллов или призм.
8. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из кристаллического ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного пиридина (форма А) ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанной уксусной кислоты (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного ацетонитрила (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного ацетона (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного этанола (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного хлороформа (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного пропан-1-ола (форма А) и ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного тетрагидрофурана (форма А).
9. Сольваты пароксетин гидрохлорида, отличные от сольвата пропан-2-ола, отличающиеся тем, что сольват выбирают из группы, состоящей из сольватов спиртов, отличных от пропан-2-ола, органических кислот, органических оснований, нитрилов, кетонов, эфиров, хлорированных углеводородов и углеводородов.
10. Сольват пароксетин гидрохлорида по п.9, выбранный из группы, состоящей из сольватов пропан-1-ола, этанола, уксусной кислоты, пиридина, ацетонитрила, ацетона, тетрагидрофурана, хлороформа и толуола.
11. Способ получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от пропан-2-ола, в виде формы A, B, C и D, который включает кристаллизацию пароксетин гидрохлорида либо в i) органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом и которые не могут быть удалены вакуумной сушкой, с последующим вытеснением сольватированного раствора или растворителей с использованием вытесняющего агента, либо в ii) органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют или не образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом, с последующим удалением его сушкой в вакуумной печи.
12. Способ получения сольватов пароксетин гидрохлорида, отличных от сольвата пропан-2-ола, охарактеризованных в п.9, который включает кристаллизацию пароксетин гидрохлорида в соответствующем органическом растворителе или смеси растворителей, которые образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом и которые могут быть удалены вакуумной сушкой.
13. Способ получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного органического растворителя в виде формы A, B, C и D, который включает вытеснение сольватированного растворителя или растворителей из сольвата пароксетин гидрохлорида с использованием вытесняющего агента.
Приоритет по пунктам:
06.02.95 и 17.02.95 - по п.9;
15.05.95 - по пп.1 - 7, 9, 11, 12 и 13п