Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»≈ “»ј«ќЋ»ƒ»Ќј ѕ»–»ƒ»Ќќ¬ќ√ќ “»ѕј »Ћ» ≈√ќ —ќЋ№, √»ѕќ√Ћ» ≈ћ»„≈— ќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ, јЌ“»√Ћ» ј÷»ќЌЌќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— ќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ, »Ќ√»Ѕ»–”ёў≈≈ √»ѕ≈–√Ћ» ≈ћ»ё, Ќ≈‘≈–ћ≈Ќ“ј“»¬Ќ”ё √Ћ» ј÷»ё » јЋ№ƒќ«ќ–≈ƒ” “ј«”, ƒЋя ѕ–≈ƒ”ѕ–≈∆ƒ≈Ќ»я » Ћ≈„≈Ќ»я —ј’ј–Ќќ√ќ ƒ»јЅ≈“ј » ƒ»јЅ≈“»„≈— »’ ќ—Ћќ∆Ќ≈Ќ»… - ѕатент –‘ 2125053
√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»≈ “»ј«ќЋ»ƒ»Ќј ѕ»–»ƒ»Ќќ¬ќ√ќ “»ѕј »Ћ» ≈√ќ —ќЋ№, √»ѕќ√Ћ» ≈ћ»„≈— ќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ, јЌ“»√Ћ» ј÷»ќЌЌќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— ќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ, »Ќ√»Ѕ»–”ёў≈≈ √»ѕ≈–√Ћ» ≈ћ»ё, Ќ≈‘≈–ћ≈Ќ“ј“»¬Ќ”ё √Ћ» ј÷»ё » јЋ№ƒќ«ќ–≈ƒ” “ј«”, ƒЋя ѕ–≈ƒ”ѕ–≈∆ƒ≈Ќ»я » Ћ≈„≈Ќ»я —ј’ј–Ќќ√ќ ƒ»јЅ≈“ј » ƒ»јЅ≈“»„≈— »’ ќ—Ћќ∆Ќ≈Ќ»…
—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»≈ “»ј«ќЋ»ƒ»Ќј ѕ»–»ƒ»Ќќ¬ќ√ќ “»ѕј »Ћ» ≈√ќ —ќЋ№, √»ѕќ√Ћ» ≈ћ»„≈— ќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ, јЌ“»√Ћ» ј÷»ќЌЌќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— ќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ, »Ќ√»Ѕ»–”ёў≈≈ √»ѕ≈–√Ћ» ≈ћ»ё, Ќ≈‘≈–ћ≈Ќ“ј“»¬Ќ”ё √Ћ» ј÷»ё » јЋ№ƒќ«ќ–≈ƒ” “ј«”, ƒЋя ѕ–≈ƒ”ѕ–≈∆ƒ≈Ќ»я » Ћ≈„≈Ќ»я —ј’ј–Ќќ√ќ ƒ»јЅ≈“ј » ƒ»јЅ≈“»„≈— »’ ќ—Ћќ∆Ќ≈Ќ»…

—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»≈ “»ј«ќЋ»ƒ»Ќј ѕ»–»ƒ»Ќќ¬ќ√ќ “»ѕј »Ћ» ≈√ќ —ќЋ№, √»ѕќ√Ћ» ≈ћ»„≈— ќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ, јЌ“»√Ћ» ј÷»ќЌЌќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— ќ≈ —–≈ƒ—“¬ќ, »Ќ√»Ѕ»–”ёў≈≈ √»ѕ≈–√Ћ» ≈ћ»ё, Ќ≈‘≈–ћ≈Ќ“ј“»¬Ќ”ё √Ћ» ј÷»ё » јЋ№ƒќ«ќ–≈ƒ” “ј«”, ƒЋя ѕ–≈ƒ”ѕ–≈∆ƒ≈Ќ»я » Ћ≈„≈Ќ»я —ј’ј–Ќќ√ќ ƒ»јЅ≈“ј » ƒ»јЅ≈“»„≈— »’ ќ—Ћќ∆Ќ≈Ќ»…

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: —оединение тиазолидина пиридинового типа и его соль формулы I, где X1 - S; X2 - S или O; Y - CR6R7, R6 и R7 - атом водорода, или R7 вместе с R4 образуют св€зь; Z - C1-10-алкил, замещенную силильную группу; или - A - B (A - двухвалентна€ C1-6-насыщенную или C2-6-ненасыщенную углеводородную группу, возможно замещенную самое большее 3 гидроксильными, оксо- и C1-7-алкилами, и B представл€ет собой радикал формулы (а-н), при этом каждый Rа и Rb - атом водорода, алкил, галоген, фенил, α-нафтил, β-нафтил, фурил, и Rс - атом водорода или C1-7-алкил, R1, R2 и R3 каждый представл€ет водород; n = 0. —оединение I или их фармацевтически приемлемые соли обладают гипоглицемической активностью и могут использоватьс€ дл€ предупреждени€ или лечени€ сахарного диабета у млекопитающих.  роме того, соединени€ I обладают антигликационной активностью и пригодны дл€ лечени€ диабетических осложнений. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 28 табл.





ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2125053
 ласс(ы) патента: C07D417/14, C07D417/06, C07D413/14, A61K31/425, A61K31/42
Ќомер за€вки: 96119770/04
ƒата подачи за€вки: 27.03.1995
ƒата публикации: 20.01.1999
«а€витель(и): Ќиссан  емикал »ндастриз Ћтд. (JP)
јвтор(ы): ≈сио ќхара (JP); ћикио —узуки (JP); Ќобухиде ћи€ти (JP);  атсухиро  ато (JP);  еисуке ќхдои (JP); “етсу€  оба€си (JP);  ен-ити —икада (JP); “акеси Ќаито (JP); “акаси ≈тсумото (JP)
ѕатентообладатель(и): Ќиссан  емикал »ндастриз Ћтд. (JP
ќписание изобретени€: Ќасто€щее изобретение относитс€ к новым тиазолидинам пиридинового типа, обладающим гипогликемическим действием и антигликационным действием, которые €вл€ютс€ полезными дл€ медицины и ветеринарии, в частности пригодны дл€ лечени€ или предупреждени€ сахарного диабета и диабетических осложнений.
ƒо сих пор в качестве оральных гипогликемических средств дл€ снижени€ содержани€ сахара в крови широко примен€ютс€ различные производные сульфонилмочевины и производные бигуанидина. ќднако, эти средства имеют недостатки, вызыва€ т€желую гипогликемическую кому и по€вление молочного ацидоза, и, следовательно, при их практическом применении должны быть прин€ты все возможные меры предосторожности. "Chem. Pharm. Bull., vol. 30, p.3563 (1982)", " J. Med. Chem., vol. 32, p. 421 (1989)", " J. Med. Chem., vol. 34, p.318 (1991", "J. Med. Chem., vol.. 33, p.1418 (1990)", публикаци€ не прошедшего экспертизу патента японии N 64586/1980 и опубликованные описани€ европейских патентов N 177353, 283035, 283036, 332331, 332 332 и 605228 описывают различные тиазолидиндионы, которые дают гипогликемический эффект, и особенно пригодны дл€ лечени€ диабета типа 11, и отмечаетс€, что эти средства почти не вызывают таких гипогликемических симптомов, которые вызывают вышеупом€нутые оральные гипогликемические средства. ќднако, хот€ такие соединени€ обладают функцией эффективно снижать содержание сахара в крови, но не доказано, что эти соединени€ действуют как снижающие или предупреждающие различные хронические симптомы, вызываемые диабетом, такие как диабетическа€ нефропати€, диабетическа€ катаракта, диабетическа€ ретинопати€, диабетическа€ невропати€ и т.п.
— другой стороны, недавно отмечено, что неферментативное гликозилирование витальных белков вызывает различные заболевани€, сопровождаемые диабетом и атеросклерозом. ¬ообще, реакци€ редуцирующих сахаров с аминокислотами и белками, вызываема€ тепловой обработкой пищи или при хранении пищи, известна как реакци€ ћейлларда (Maillard). ¬ 1970-х вы€снилось, что реакци€ ћейлларда фактически вызываетс€ в живом организме, и в последнее врем€ така€ реакци€ называетс€ гликацией (glication) (см. "J. Biol. Chem., vol. 252, р. 2998 (2977)").  роме того, подтвердилось, что гликаци€ усиливаетс€ при таких хронических гипергликемических состо€ни€х как диабет и предполагаетс€, что гликаци€ запускает по€вление различных диабетических осложнений (см. New Eng. J. Med. vol. 314, p. 403 (1986)"). ѕроцесс гликации до конца не €сен, но считаетс€, что различные витальные белки взаимодействуют с редуцирующими сахарами с образованием - неферментативным - шиффовых оснований, и что после перегруппировки јмадори происходит структурирование и превращение во флуоресцентные чернеющие материалы, т.е., в AGE (конечные продукты увеличившегос€ гликозилировани€). ¬ы€снилось, что при диабетической катаракте у крыс усиливаетс€ гликаци€ белка хрусталика.  роме того, предполагаетс€, что гликаци€ миелиновых белков вызывает диабетическую невропатию, и что гликаци€ коллагена и эластина, присутствующих в соединительной ткани, вызывает почечную дисфункцию - индуцирование утолщени€ ренальной гломерул€рной базальной мембраны и атеросклероз.
Brownlee et al. сообщили, что антигликационное действие аминогуанидина предотвращает образование белка AGE на стенках артерий у крыс, страдающих диабетом, и по€вл€етс€ возможность отметить аминогуанидин как средство дл€ предупреждени€ заболеваний, в том числе, сахарного диабета (см. "Science vol. 232, р. 1629 (1986)"). ќднако, вышеупом€нута€ функци€ аминогуанидина не всегда €вл€етс€ достаточной и средство, достигающее антигликационного действи€, удовлетвор€ющего требовани€м практики, пока не найдено.
— другой стороны, известно, что альдозоредуктаза (AR) €вл€етс€ ферментом дл€ редуцировани€ альдоз, таких как глюкоза и галактоза, до полиолов, таких как сорбит и галактит, в живом организме. “акже известно, что накопление в органах таким образом продуцированных ферментом полиолов индуцирует или усиливает различные диабетические осложнени€, такие как диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию и диабетическую нефропатию, и, следовательно, ингибитор против такого фермента €вл€етс€ пригодным в качестве средства дл€ лечени€ этих диабетических осложнений.
ѕри таком положении дел, авторы насто€щего изобретени€ синтезировали различные тиазолидины, которые не описываютс€ в вышеупом€нутой литературе, и исследовали их свойства. ¬ результате, авторы насто€щего изобретени€ обнаружили соединение, обладающее антигликационным действием и активностью ингибировани€ альдозоредуктазы, которую не показывают вышеупом€нутые известные соединени€. “аким образом, насто€щее изобретение относитс€ к тиазолидинам пиридинового типа, способным предупреждать или лечить сахарный диабет и диабетические осложнени€.
Ќовые производные тиазолидина пиридинового типа насто€щего изобретени€ представл€ют собой тиазолидины пиридинового типа и их соли, изображаемые следующей далее формулой I

где X1 представл€ет собой S или ќ;
X2 представл€ет собой S, ќ или NH;
Y представл€ет собой CR6R7/R6 представл€ет собой атом водорода, (C1-C7)-алкильную группу или (C3-C7)-циклоалкильную группу, и R7 представл€ет собой атом водорода, (C1-C7)-алкильную группу или (C3-C7)-циклоалкильную группу, или образует вместе с R4 св€зь, или SO2;
Z представл€ет собой (C1-C10)-алкильную группу, (C2-C10)- алкенильную группу, (C2-C10)-алкинильную группу, (C3-C7)-циклоалкильную группу, (C3-C7)-циклоалкенильную группу (кажда€ из упом€нутых алкильных, алкенильных, алкинильных, циклоалкильных и циклоалкенильных групп может быть замещена самое большее 3 гидроксильными, оксо-, (C1-C7)-алкильными и (C1-C7)-алкоксигруппами/, фенильную группу, бифенильную группу, α- нафтильную группу, β- нафтильнуню группу, бензильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, фуранильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, пиранильную группу (кажда€ из вышеупом€нутых фенильной, бифенильной, α- нафтильной, β- нафтильной, бензильной, пиридильной, пиримидинильной, пиридазинильной, фуранильной, тиенильной, пирролильной, пиразолильной, имидазолильной и пиранильной групп может быть замещена самое большее 3 гидроксильными, (C1-C7)-алкильными и (C1-C7)-алкоксильными группами и атомами галогена), замещенную силильную группу, (C1-C14)-алифатическую ацильную группу, (C6-C10)-ароматическую ацильную группу или -A-B (A представл€ет собой двухвалентную насыщенную (C1-C6)-или ненасыщенную (C2-C6)- углеводородную группу, котора€ может быть замещена самое большее 3 гидроксильными, оксо- и (C1-C7)-алкильными группами, и ¬ представл€ет собой (C3-C10)-циклоалкильную, (C3-C7-циклоалкенильную, (C6-C14)-ароматическую и (C4-C12) - гетероциклическую ароматическую группу, которые могут содержать самое большее 5 заместителей, в целом (упом€нута€ гетероциклическа€ ароматическа€ группа может содержать самое большее 5 гетероатомов, выбираемых из группы, состо€щей из атома кислорода, атома серы и атома азота, как составные элементы гетероциклического €дра), или (C4-C6)-гетероциклоалифатическую группу (упом€нута€ гетероциклоалифатическа€ группа может содержать самое большее 3 гетероатома, выбираемых из группы, состо€щей из атома кислорода, атома серы и атома азота, как составные элементы гетероциклического €дра));
каждый из R1, R2 и R3, независимо, представл€ет собой атом водорода, (C1-C7)-алкильную группу (котора€ может быть замещена гидроксильной группой), (C3-C7)-циклоалкильную группу, гидроксильную группу или атом галогена;
R4 представл€ет собой атом водорода или (C1-C7)-алкильную группу, или вместе с R7 образует св€зь; и
n равен 0 или 1.
«аместители соединени€ насто€щего изобретени€, имеющего формулу (1), определ€ютс€ иллюстрирующими примерами, но объем насто€щего изобретени€ не должен ограничиватьс€ этими примерами.
 аждый заместитель в формуле (1) конкретно иллюстрируетс€ далее.
ѕримерами (C1-C10)-алкильной группы €вл€ютс€ метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-метил-1-этил-н-пентил, 1,1,2-триметил-н-пропил, 1,2,2-триметил-н-пропил, 3,3-диметил-н-бутил, 1-гептил, 2-гептил, 1- этил-1,2-диметил-н-про-пил, 1-этил-2,2-диметил-н-пропил, 1-октил, 3-октил, 4-метил-3-н-гептил, 6-метил-2-н-гептил, 2-пропил-1-н-гептил, 2,4,4-триметил-1-н-пентил, 1-нонил, 2-нонил, 2,6-диметил-4-н-гептил, 3-этил-2, 2-диметил-3-н-пентил,3,5,5-триметил-1-н-гексил, 1- децил, 2-децил, 4-децил, 3,7-диметил-1-н-октил, 3,7-диметил-3-н-октил, и подобные.
ѕримерами (C1-C7)-алкильной группы €вл€ютс€ метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-метил-1-этил-н-пен-тил, 1,1,2-триметил-н-пропил, 1,2,2-триметил-н-пропил, 3,3-диметил-н-бутил, 1-гептил, 2-гептил, 1-этил-1,2-диметил-н-пропил, 1-этил-2,2-диметил-н-пропил и подобные.
ѕримерами (C1-C3)-алкильной группы €вл€ютс€ метил, этил, н-пропил, изопропил, и подобные группы.
ѕримерами (C2-C10)-алкенильной группы €вл€ютс€ этенил, 1-метил-винил, 1-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-этил-2-винил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 1-изопропилвинил, 1-метил-1-пентенил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2,4-пентадиенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2,4-гексадиенил, 1-гептенил, 1-октенил, 1-ноненил и подобные группы, 1-деценил.
ѕримерами (C2-C10)- алкинильной группы €вл€ютс€ этинил, пропаргил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 1- октинил, 1-нонинил, 1-децинил и подобные группы.
ѕримерами (C3-C10)-циклоалкильной группы €вл€ютс€ циклопропил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, 4-метилциклогексил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, циклононанил, циклодеканил, бицикло [2.2.1] гептил, бицикло [3.1.1] гептил, бицикло [2.2.2] октил, 1-адамантил, 2-адамантил и подобные группы.
ѕримерами (C3-C7)-циклоалкильной группы €вл€ютс€ циклопропил, 1- метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, 4- метилциклогексил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные группы.
ѕримерами (C3-C7)-циклоалкенильной группы €вл€ютс€ 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклопентадиенил, 2-бицикло [2.2.1] гептенил, 2,5-бицикло [2.2.1] гептадиенил и подобные группы.
ѕримерами (C1-C7)-алкоксигруппы €вл€ютс€ метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропопоксигруппа, н- бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа, гептилоксигруппа и подобные группы.
ѕримерами замещенной силильной группы €вл€ютс€ триметилсилил, триэтилсилил, три-н-пропилсилил, три-изопропилсилил, три-н-бутилсилил, три-изобутилсилил, три-н-гексилсилил, диметилэтилсилил, диметил-н-пропилсилил, диметил-н-бутилсилил, ди-метилизобутилсилил, диметил-трет-бутилсилил, диметил-н-пентилсилил, диметил-н-октилсилил, диметилциклогексилилсилил, ди-метилгексилилсилил, диметил-2,3-диметилпропилсилил, диметил-2-(бициклогептил)силил, диметилбензилсилил, диметилфенилсилил, диметил-п-толилсилил, диметилфлофемсилсилил, метилдифенилсилил, трифенилсилил, дифенил-трет-бутилсилил, трибензилсилил, дифенилвинилсилил, дифенил-н-бутилсилил, фенилметилвинилсилил и подобные группы.
ѕримерами (C1-C14)-алифатической ацильной группы €вл€ютс€ формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, лауроил, миристоил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил и подобные группы.
ѕримерами (C6-C10)-ароматической ацильной группы €вл€ютс€ бензоил, 2-толуоил, 3- толуоил, 4-толуоил, α- нафтоил, β- нафтоил, циннамоил и подобные группы.
ѕримерами (C6-C14)-ароматической группы €вл€ютс€ фенил, α- нафтил, β- нафтил, 1-инденил, 2-инденил, 3- инденил, 4-инденил, 5-инденил, 6-инденил, 7-инденил, 1-инданил, 2-инданил, 4-инданил, 5-инданил, 1-флуоренил, 2-флуоренил, 3-флуоренил, 4-флуоренил, 9-флуоренил и подобные группы.
ѕримерами (C4-C12)-гетероциклической ароматической группы €вл€ютс€ 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-фуразанил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 3-оксопиразол-1-ил, 3-оксопиразол-2-ил, 3-оксопиразол-3-ил, 3-оксопиразол-4-ил, 4-оксопиразол-3-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 2-оксоимидазол-1-ил, 2-оксоимидазол-4-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 1,2,4-(2H, 4H)-триазол-3-он-2-ил, 1,2,4-(2H, 4H)-триазол-3-он-4-ил, 1,2,4-(2H, 4H)-триазол-3-он-5-ил, 1,2,4(1H, 2H)-триазол-3-он-1-ил, 1,2,4-(1H, 2H)-тpиaзoл-3-oн-2-ил, 1,2,4 (1H, 2H)-триазол-3-он-5-ил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, 5-тетразолил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридон-1-ил, 2-пиридон-3-ил, 2-пиридон-4-ил, 2-пиридон-5-ил, 2-пиридон-6-ил, 4-пиридон-1-ил, 4-пиридон-2-ил, 4-пиридон-3-ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3(2H)-пиридазинон-2-ил, 3(2H)пиридазинон-4-ил, 3(2H)-пиридазинон-5-ил, 3(2H)-пиридазинон-6-ил, 4(1H)-пиридазинон-1-ил, 4(1H)-пи-ридазинон-3-ил, 4(1H)-пиридазинон-5- ил, 4(1H)-пиридазинон-6-ил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5- пиримидинил, 2(1H)пирими-динон-1-ил, 2(1H)-пиримидинон-4-ил, 2(1H)- пиримидинон-5-ил, 2(1H)-пиримидинон-6-ил, 4(3H)-пиримидидинон-2-ил, 4(3H)-пири-мидинон-3-ил, 4(3H)-пиримидинон-5-ил, 4(3H)-пиримидиноно-6- ил, 4(1H)-пиримидинон-1-ил, 4(1H)-пиримидинон-2-ил, 4(1H)-пиримидинон- 5-ил, 4(1H)пиримидинон-6-ил, 2-пиразинил, 2(1H)-пиразин-1- ил, 2(1H)-пиразин-3-ил, 2(1H)-пиразин-5-ил, 2(1H)-пиразин-6-ил, 1,2,3-триазин-4-ил, 1,2,3-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-3-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил, 1,2,3,4- тетразин-5-ил, 1,2,4,5-тетразин-3-ил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8- хинолил, 2-хинолон-1-ил, 2-хинолон-3-ил, 2-хинолон-4-ил, 2-хинолон-5- ил, 2-хинолон-6-ил, 2-хинолон-7-ил, 2-хинолон-3-ил, 4-хинолон-1-ил, 4- хинолон-2-ил, 4-хинолон-3-ил, 4-хино-лон-5-ил, 4-хинолон-6-ил, 4- хинолон-7-ил, 4-хинолон-8-ил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 4- бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7-бензофуранил, 2- бензотиенил, 3-бензотиенил, 4-бензотиенил, 5-бензотиенил, 6- бензотиенил, 7-бензотиенил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил, 1-изохинолон- 2-ил, 1-изохинолон-3-ил, 1-изохинолон-4-ил, 1-изохинолон-5-ил, 1-изохинолон-6-ил, 1-изохинолон-7-ил, 1-изохинолон-8-ил, 3-изохинолон-2- ил, 3-изохинолон-4-ил, 3-изохинолон-5-ил, 3-изохинолон-6-ил, 3- ихохинолон-7-ил, 3-изохинолон-8-ил, 2-бензоксазолил, 4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил,7-бензотазолил, 1-бензопиразолил, 2- бензопиразолил, 3-бензопиразолил, 4-бензопиразолил, 5-бензопиразолил, 6-бензопиразолил, 7-бензопиразолил, 1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 1-бензотриазолил, 4- бензотриазолил, 5-бензотриазолил, 2-бензопиранил, 3-бен-зопиранил, 4- бензопиранил, 5-бензопиранил, 6-бензопиранил, 7-бензопиранил, 8- бензопиранил, 1-индолизинил, 2-индолизинил, 3-индолизинил, 5- индолизинил, 6-индолизинил,7-индолизинил, 8-индолизинил, 2-пуринил, 6- пуринил, 7-пуринил, 8-пуринил, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6- фталазинил, 1-оксо-фталазин-2-ил, 1-оксофталазинил-4-ил, 1- оксофталазин-5-ил, 1-оксофталазин-6-ил, 1-оксофталазин-7-ил, 1- оксофталазин-8-ил, 2-нафтиридинил, 3-нафтиридинил, 4-нафтиридинил, 2- хиноксали-нил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 2-хиназолинил, 4- хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил, 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7- циннолинил, 8-циннолинил, 1,4-бензодиоксан-2-ил, 1,4-бензодиоксан-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 1,4-оксонафталин-2-ил, 1,4-оксонафталин- 5-ил, 1,4-оксонафталин-6-ил, 2,3-дигидро-4-бензофуранил, 2,3-дигидро- 5-бензофуранил, 2,3-дигидро-6-бензо-фуранил, 2,3-дигидро-7- бензофуранил, 1,4-бензотиазин-2-ил, 1,4-бензотиазин-3-ил, 1,4- бензотиазин-4-ил, 1,4-бензотиазин-5-ил, 1,4-бензотиазин-6-ил, 1,4-бензотиазин-7-ил, 1,4-бензотиазин-8-ил, 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил, пиразоло [1,5- a] пиримидин-2-ил, пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-ил, пиразоло [1,5-a] пиримидин-5-ил, пиразоло [1,5-а] -пиримидин-6-ил, пиразоло [1,5-а] пиримидин-7-ил, пиразоло [5,1-с] -[1,2,4] триазин-3-ил, пиразоло [5,1- c] [1,2,4] триазин-4-ил, пиразоло [5,1-c] [1,2,4] триазин-7-ил, пиразоло [5,1-c] [1,2,4] триазин-8-ил, тиазоло [3,2-b] триазол-2-ил, тиазоло [3,2-b] триазол-5-ил, тиазоло [3,2-b] триазол-6-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-2-ил, бензопирано [2,3-b) пиридин-3-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-4-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-5-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-6-ил, бензопирано [2,3-b) пиридин-7-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-8-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-9-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-2-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-3-ил, 3H-бензопира-но [2,3-b] пиридин-5-он-4-ил, 5H- бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-6-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин- 5-он-7-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-8-ил, 1-ксантенил, 2- ксантенил, 3-ксантенил, 4-ксантенил, 9-ксантенил, 1-феноксатиинил, 2- феноксатиинил, 3-феноксатиинил, 4-феноксатиинил, 1-карбазолил, 2- карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил, 9-карбазолил, 1-акридинил, 2- акридинил, 3-акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил, 1-феназинил, 2- феназинил, 3-феназинил, 4-феназинил, 1-фенотиазинил, 2-фенотиазинил, 3-фенотиазинил, 4-фенотиазинил, 10-фенотиазинил, 1-феноксазинил, 2- феноксазинил, 3-феноксазинил,4-феноксазинил, 10-феноксазинил, 1- тиантренил, 2-тиантренил,3-тиантренил, 4-тиантренил, 6-тиантренил, 7- тиантренил, 8-тиантренил, 9-тиантренил и подобные группы.
ѕримерами (C4-C6)- гетероциклоалифатической группы €вл€ютс€ 1-пиперидил, 2-пиперидил, 3- пиперидил, 4-пиперидил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3- пирролидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 2-морфолинил, 3- морфолинил, 4-морфолинил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил и подобные группы.
¬ насто€щем описании "н" ("n") означает нормальный, "изо" ("i") означает изосоединение, "втор" ("s")означает вторичный, "трет" ("t") означает третичный, "с" означает "цикло"/ ц-1. "Me" означает метил, "Et" означает этил, "Pr" означает пропил. "Bu " означает бутил, "Pen " означает пентил, "Hex" означает гексил, "Ph " означает фенил, и "Hal" означает галоген.
—реди этих соединений существуют соединени€, имеющие асимметричный атом углерода в положении 5 тиазолидинового кольца. —оединени€, имеющие приведенную выше формулу (1), включают все эти оптические изомеры и их смеси.
ƒалее описываютс€ предпочтительные примеры с (1) по (10) соединений формулы (1) насто€щего изобретени€.
(1) —оединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых
X2 представл€ет собой S или O;
Y представл€ет собой CR6R7/R6 представл€ет собой атом водорода или (C1-C3)-алкильную группу, и R7 представл€ет собой атом водорода или (C1-C3)-алкильную группу, или вместе с R4 образует св€зь);
Z представл€ет собой -A-B/A представл€ет собой двухвалентную насыщенную (C1-C6)- или ненасыщенную (C2-C6)-углеводородную группу, котора€ может замещатьс€ самое большее 3 гидроксильными, оксо- и (C1-C7)-алкильными группами и B представл€ет собой (C3-C10)-циклоалкильную, (C3-C7)-циклоалкенильную, (C6-C14)-ароматическую и (C4-C12)-гетероциклическую ароматическую группу, которые, в целом, могут быть замещены самое большее 5 заместител€ми (упом€нута€ гетероциклическа€ ароматическа€ группа может содержать самое большее 5 гетероатомов, выбираемых из группы, состо€щей из атома кислорода, атома серы и атома азота, как составл€ющих элементов гетероциклического €дра), или (C4-C6)-гетероциклоалифатическую группу (упом€нута€ гетероциклолифатическа€ группа может содержать самое большее 3 гетероатома, выбираемых из группы, состо€щей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в качестве составл€ющих элементов гетероциклического €дра)).
ѕричем среди групп B упом€нута€ (C3-C10)-циклоалкильна€ группа представл€ет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, циклононанил, циклодеканил, бицикло [2.2.1] гептил, бицикло [3.1.1] гептил, бицикло [2.2.2] октил, 1- адамантил или 2-адамантил, упом€нута€ (C3-C7)-циклоалкенильна€ группа представл€ет собой 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклопентадиенил, 2-бицикло [2.2.1] гептенил или 2,5-бицикло [2.2.1] гептадиенил, упом€нута€ (C6-C14)-ароматическа€ группа представл€ет собой фенил, α- нафтил, β- нафтил, 1-инденил, 2-инденил, 3-инденил, 4-инденил, 5-инденил, 6-инденил, 7-инденил, 1-инданил, 2-инданил, 4-инданил, 5-инданил, 1-флуоренил, 2-флуоренил, 3-флуоренил, 4-флуоренил или 9-флуоренил, упом€нута€ (C4-C12)- гетероциклическа€ ароматическа€ группа представл€ет собой 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2- оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5- тиазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-фуразанил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 3-оксопиразол-1-ил, 3-оксопиразол-2-ил, 3-оксопиразол-3- ил, 3-оксопиразол-4-ил, 4-оксопиразол-3-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 2-оксоимидазол-1-ил, 2-оксоимидазол-4-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-1- ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 1,2,4(2H, 4H)-триазол-3- он-2-ил, 1,2,4-(2H, 4H)-триазол-3-он-4-ил, 1,2,4-(2H, 4H)-триазол-3- он-5-ил, 1,2,4-(1H, 2H)-триа-зол-3-он-1-ил, 1,2,4(1H, 2H)-триаэол-3- он-2-ил, 1,2,4-(1H,2H)-триазол-3-он-5-ил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, 5-тетразолил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридон-1-ил, 2-пиридон-3-ил, 2-пиридон-4-ил, 2-пиридон-5-ил, 2-пиридон-6-ил, 4-пиридон-1-ил, 4-пиридон-2-ил, 4-пиридон- 3-ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3(2H)-пиридазинон-2-ил, 3(2H)-пиридазинон-4-ил, 3(2H)-пиридазинон-5-ил, 3(2H)-пиридазинон-6-ил, 4(1H)-пиридазинон-1-ил, 4(1H)-пирида-зинон-3-ил, 4(1H)-пиридазинон-5- ил, 4(1H)-пиридазинон-6-ил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5- пиримидинил, 2(1H)-пиримиди-нон-1-ил, 2(1H)-пиримидинон-4-ил, 2(1H)- пиримидинон-5-ил, 2(1H)-пиримидинон-6-ил, 4(3H)-пиримидинон-2-ил, 4(3H)-пиримидинон-3-ил, 4(3H)-пиримидинон-5-ил, 4(3H)-пиримидинон-6-ил, 4(1H)- пиримидинон-1-ил, 4(1H)-пиримидинон-2-ил, 4(1H)-пирими-динон-5-ил, 4(1H)-пиримидинон-6-ил, 2-пиразинил, 2(1H)-пира-зин-1-ил, 2(1H)- пиразин-3-ил, 2(1H)-пиразин-5-ил, 2(1H)-пира-зин-6-ил, 1,2,3-триазин- 4-ил, 1,2,3-триазин-5-ил, 1,2,4-триа-зин-3-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил, 1,2,3,4-тетразин-5-ил, 1,2,4,5-тетразин-3-ил, 1-индолил, 2-индолил,3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил, 2-хино-лил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил, 2-хинолон-1-ил, 2-хинолон-3-ил, 2-хинолон-4-ил,2- хинолон-5-ил, 2-хинолон-6-ил, 2-хинолон-7-ил, 2-хинолон-8-ил, 4- хинолон-1-ил, 4-хинолон-2-ил, 4-хинолон-3-ил, 4-хинолон-5-ил, 4- хинолон-6-ил, 4-хинолон-7-ил, 4-хинолон-8-ил, 2-бензо-фуранил, 3-бензофуранил, 4-бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7- бензофуранил, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил, 4-бензотиенил, 5- бензотиенил, 6-бензотиенил, 7-бензотиенил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изо-хинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил, 1-изохинолон-2-ил, 1-изо-хинолон-3-ил, 1-изохинолон-4-ил, 1-изохинолон-5-ил, 1-изохинолон-6-ил, 1-изохинолон-7-ил, 1-иэохинолон-8-ил, 3- изохинолон-2-ил, 3-изохинолон-4-ил, 3-изохинолон-5-ил, 3-изохинолон-6-ил, 3-изохинолон-7-ил, 3-изохинолон-8-ил, 2-бензоксазолил, 4- бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил, 2- бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7- бензотиазолил, 1-бензопиразолил, 2-бензо-пиразолил, 3-бензопиразолил, 4-бензопиразолил, 5-бензопиразолил, 6-бензопиразолил, 7-бензопиразолил, 1-бензимидазолил, 2- бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 1-бензотриазолил, 4-бензотриазолил, 5-бензотриазолил, 2-бензопиранил, 3-бензопиранил, 4-бензопиранил, 5-бензопиранил, 6-бензопиранил, 7-бензопиранил, 8- бензопиранил, 1-индолизинил, 2-индолизинил, 3-индолизинил, 5- индолизинил, 6-индолизинил, 7-ин-долизинил, 8-индолизинил, 2-пуринил, 6-пуринил, 7-пуринил, 8-пуринил, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил, 1-оксофталазин-2-ил, 1-оксофталазин-4-ил, 1-оксофталазин-5-ил, 1-оксофталазин-6-ил, 1-оксофталазин-7-ил, 1-оксофталазин-8-ил, 2-нафтиридинил, 3-нафтиридинил, 4-нафтиридинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил, 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннлинил, 7-циннолинил, 8- циннолинил, 1,4-бензодиоксан-2-ил, 1,4-бензодиоксан-5-ил, 1,4- бензодиоксан-6-ил, 1,4-оксонафталин-2-ил, 1,4-оксонафталин-5-ил, 1,4-оксонафталин-6-ил, 2,3-дигидро-4-бензофуранил, 2,3-дигидро-5- бензофуранил, 2,3-дигидро-6-бензофуранил, 2,3-дигидро-7-бензофуранил, 1,4-бензотиазин-2-ил, 1,4-бензотиазин-3-ил, 1,4-бензотиазин-4-ил, 1,4-бензотиазин-5-ил, 1,4-бензотиазин-6-ил, 1,4-бензотиазин-7-ил, 1,4-бензотиазин-8-ил, 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7- птеридинил, пиразоло [1,5-a] пиримидин-2-ил, пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-ил, пиразоло [1,5-a]-пиримидин-5-ил, пиразоло [1,5-а] пари-мидин-6-ил, пиразоло [1,5-а]-пиримидин-7-ил, пиразоло [5,1-c] [1,2,4] триазин-3-ил, пиразоло [5,1-c] -[1,2,4] триазин-4-ил, пиразоло [5,1-c] [1,2,4] триазин-7-ил, пиразоло [5,1-c] [1,2, 4] триазин-8-ил, тиазоло [3,2-b] триазол-2-ил, тиазоло [3,2-b] триазол-5-ил, тиазоло [3,2-8] триазол-6-ил, бензопирано [2,3-b]- пиридин-2-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-3-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-4-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-5-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-6-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-7-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-8-ил, бензопирано [2,3-b] пиридин-9-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-2-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-3-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-4-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-6-ил, 5H-бензопирано [2,3-b] пиридин-5-он-7-ил, 5H- бензопирано [2,3-b]-пиридин-5-он-8-ил, 1-ксантенил, 2-ксантенил, 3- ксантенил, 4-ксантенил, 9-ксантенил, 1-феноксатиинил, 2-феноксатиинил, 3-феноксатиинил, 4-феноксатиинил, 1-карбозолил, 2-карбазолил, 3- карбазолил, 4-карбазолил, 9-карбазолил, 1-акридинил, 2-акридинил, 3- акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил, 1-феназинил, 2-феназинил, 3- феназинил, 4-феназинил, 1-фенотиазинил, 2-фенотиазинил, 3-фенотиазинил, 4-фенотиазинил, 10-фенотиазинил, 1-феноксазинил, 2-феноксазинил, 3- феноксазинил, 4-феноксазинил, 10-феноксазинил, 1-тиантренил, 2-тиантренил, 3-тиантренил, 4-тиантренил, 6-тиантренил, 7-тиантренил, 8- тиантренил или 9-тиантренил, и упом€нута€ (C4-C6)- гетероциклоалифатическа€ группа представл€ет собой 1-пиперидил, 2- пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-имидазоли-динил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 2-морфолинил, 3- морфолинил, 4-морфолинил, 2-тетрагидрофуранил или 3-тетрагидрофуранил;
каждый из R1, R2 и R3, независимо, представл€ет собой атом водорода, (C1-C3)-алкильную группу (котора€ может быть замещена гидроксильной группой), гидроксильную группу или атом галогена;
R4 представл€ет собой атом водорода или (C1-C3)-алкильную группу, или вместе с R7 образует св€зь;
и n равен ќ.
(2) —оединение тиазолидина пиридинового типа формулы (I) и его соль, в которых
каждый из R1, R2 и R3, независимо, представл€ет собой атом водорода, метильную группу, гидроксильную группу или атом хлора; и
B представл€ет собой




















(где каждый из Ra и Rb, независимо, представл€ет собой атом водорода, (C1-C7)-алкильную группу, (C3-C7)-циклоалкильную группу, (C3-C7)-циклоалкенильную группу (упом€нутые алкильна€, циклоалкильна€ и циклоалкенильна€ группы могут быть замещены гидроксильной группой), гидроксильную группу, (C1-C7)-алкоксигруппу, (C1-C7)-алкилтиогруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетамидную группу, метансульфониламидную группу, карбоксильную группу, (C1-C3)-алкоксикарбонильную группу, нитрильную группу, карбамоильную группу, сульфамоильную группу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фенил, β- нафтил, α- нафтил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиридил или бензильную группу (кажда€ из упом€нутых фенильной, α- нафтильной, β- нафтильной, фуранильной, тиенильной, имидазолильной, пиридильной и бензильной групп может быть замещена самое большее 5 заместител€ми, выбираемыми из группы, состо€щей из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-гексила, циклогексила, метоксигруппы, этоксигруппы, н-пропоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, н-пропилтиогруппы, изопропилтиогруппы, гидроксильной группы, атомов фтора, хлора, брома, нитрогруппы и диметиламиногруппы), 1-тетразолильную группу, 3-тетразолильную группу, 5-тетразолильную группу, тиазолидиндион-5-ильную группу или тиазолидиндион-5-илметильную группу,
и Rc представл€ет собой атом водорода, (C1-C7)-алкильную группу, (C3-C7)-циклоалкильную группу или гидроксиметильную группу).
(3) —оединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых
каждый из R1, R2 и R3, независимо, представл€ет собой атом водорода, метильную группу, гидроксильную группу или атом хлора; и
B представл€ет собой















(где каждый из Ra и Rb, независимо, представл€ет собой атом водорода, (C1-C7)-алкильную группу, (C3-C7)-циклоалкильную группу, (C3-C7)-циклоалкенильную группу (упом€нутые алкильна€, циклоалкильна€ и циклоалкенильна€ группы могут быть замещены гидроксильной группой), гидроксильную группу, (C1-C7)-алкоксигруппу, (C1-C7)-алкилтиогруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетамидную группу, метансульфониламидную группу, карбоксильную группу, (C1-C3)-алкоксикарбонильную группу, нитрильную группу, карбамоильную группу, сульфамоильную группу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фенильную, α- нафтильную β- нафтильную, фуранильную, тиенильную, имидазолильную, пиридильную или бензильную группу (упом€нутые фенильна€, α- нафтильна€, β- нафтильна€, фуранильна€, тиенильна€, имидазолильна€, пиридильна€ и бензильна€ группы могут быть замещены самое большее 5 заместител€ми, выбираемыми из группы, состо€щей из метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, циклопропильной, н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет- бутильной, н-гексильной, циклогексильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы, н-пропоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, н-пропилтиогруппы, изопропилтиогруппы, гидроксильной группы, атомов фтора, хлора, брома, нитрогруппы и диметиламиногруппы), 1-тетразоли-льную группу, 3-тетразолильную группу, 5-тетразолильную группу, тиазолидиндион-5-ильную группу или тиазолидиндион-5-илметильную группу,
и Rс представл€ет собой атом водорода, (C1-C7)-алкильную группу, (C3-C7)-циклоалкильную группу или гидроксиметильную группу).
—оединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых
X1 представл€ет собой S,
R1, R2 и R3 €вл€ютс€ атомами водорода;
Y представл€ет собой CR6R7/R6 представл€ет собой атом водорода или метильную группу, и R7 представл€ет собой атом водорода или вместе с R4 образует св€зь);
R4 представл€ет собой атом водорода или метильную группу, или вместе с R7 образует св€зь; и
A представл€ет собой двухвалентную насыщенную (C1-C6)- или ненасыщенную (C2-C6)-углеводородную группу, котора€ может быть замещена самое большее 2 гидроксильными, оксо- и (C1-C7)-алкильными группами (при условии, что первый атом углерода, св€занный с атомом кислорода в положении 5 пиридинового кольца соединени€ формулы (1), не замещаетс€ гидроксильной группой или оксогруппой).
(5) —оединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых
Y представл€ет собой -CH2-; и
R4 представл€ет собой атом водорода.
(6) —оединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых
Y представл€ет собой CHR7/R7 образует св€зь вместе с R4; и
R4 образует св€зь вместе с R7.
(7) —оединение тиазолидина пиридинового типа формулы (I) и его соль, в которых
A представл€ет собой

(где m составл€ет от 0 до 5,
каждый Rd и Re, независимо, представл€ет собой атом водорода или метильную группу, и
каждый из Rf и Rg, независимо, представл€ет собой атом водорода, метильную группу или гидроксильную группу, или Rf и Rg вместе образуют оксогруппу, или соседние Rd и Rf вместе образуют двойную св€зь, или соседние Rd, Rf, Re и Rg вместе образуют тройную св€зь, или соседние группы Rf, S образуют вместе двойную св€зь, когда m равен от 2 до 5, или соседние Rf и Rg вместе образуют тройную св€зь).
(8) —оединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых
A представл€ет собой

(где
m равен 0-2,
каждый из Rd и Re, независимо, представл€ет собой атом водорода, или метильную группу, и
каждый из Rf и Rg, независимо, представл€ет собой атом водорода, метильную группу или гидроксильную группу, или Rf и Rg вместе образуют оксогруппу, или соседние Rd и Rf вместе образуют двойную св€зь, или соседние Rd, Rf, Re и Rg вместе образуют тройную св€зь, или соседние группы Rf,S образуют вместе двойную св€зь, когда m равен 2, или соседние Rf и Rg вместе образуют тройную св€зь.
(9) —оединение тиазолидина пиридинового типа формулы (1) и его соль, в которых
A представл€ет собой













или -CH=CH-CH2-
(10) —оединение тиазолидина пиридинового типа формулы I, и его соль, в которых
A представл€ет собой


“ак как соединение насто€щего изобретени€, имеющее вышеприведенную формулу (I), включает как кислотный водород в тиазолидиновом кольце, так и основной азот в пиридиновом кольце в молекуле, оно может образовывать при желании фармацевтически приемлемые нетоксичные соли с соответствующим основанием или кислотой. —оединение формулы (I) может использоватьс€ дл€ целей насто€щего изобретени€ либо в свободной форме, либо в форме фармацевтически приемлемой соли. ѕримерами основных солей €вл€ютс€ соли щелочных металлов (литиева€ соль, натриева€ соль, калиева€ соль и подобные), соли щелочноземельных металлов (кальциева€ соль, магниева€ соль и т.п.), соли алюмини€, аммониевые соли, которые могут быть незамещенными или замещенными метильной, этильной или бензильной группой, соли органических аминов (соль метиламина, соль этиламина, соль диметиламина, соль диэтиламина, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль циклогексиламина, соль этилендиамина, соль бициклогексиламина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль пиперазина, соль дибензилпиперидина, соль дегидроабиетиламина, соль N,N'-бисдегидроабиетиламина, соль бензатин (N,N'-дибензилэтилендиамина), соль глукамина, соль меглумин(N- метилглукамина), соль бенетамин (N-бензилфенетиламина), соль трометамин (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола), соль холина, соль прокаина, соли основных аминокислот (соль лизина, соль орнитина, соль аргинина и т. п.), соли пиридина, соли коллидина, соли хинолина и подобные соли. ѕримеры солей присоединени€ кислот включают соли минеральных кислот (гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, фосфаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты и подобные), соли органических кислот (формиаты, ацетаты, пропионаты, сукцинаты, малонаты, оксалаты, малеаты, фумараты, малаты, цитраты, тартраты, лактаты, глутаматы, аспартаты, пикраты, карбонаты и подобные), соли сульфонов, кислот (метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и т.п.), и подобные соли.  ажда€ из таких солей может быть получена известными способами.
—оединени€, имеющие формулу I, т.е., тиазолидины пиридинового типа, могут быть получены следующими далее способами синтеза.
–астворитель, примен€емый при реакции получени€ соединени€, €вл€етс€ стабильным в услови€х реакции, и, предпочтительно, настолько инертным, чтобы не ингибировать реакцию. ѕримерами растворителей дл€ реакции €вл€ютс€ вода, спирты (такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и октанол), целлозольвы (такие как метоксиэтанол и этоксиэтанол), апротонные пол€рные органические растворители (такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилацетамид, тетраметилмочевина, сульфолан и N,N-диметилимидазолидинон), простые эфиры (такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан), алифатические углеводороды (такие как пентан, н-гексан, циклогексан, октан, декалин и петролейный эфир), ароматические углеводороды (такие как бензол, хлорбензол, нитробензол, толуол, ксилол и тетралин), галогенсодержащие углеводороды (такие как хлороформ, дихлорметан и дихлорэтан), кетоны (такие как ацетон, метилэтилкетон и металбутилкетон), низшие эфиры алифатических кислот (такие как метилацетат, этилацетат и метилпропионат), алкоксилалканы (такие как диметоксиэтан и диэтоксиэтан), ацетонитрил и подобные растворители. Ёти растворители выбирают произвольно в зависимости от химической активности целевой реакции, и используютс€, соответственно, по одному или в смес€х. ¬ некоторых случа€х их примен€ют как неводные растворители, использу€ водоотнимающие или осушающие средства. ¬ышеупом€нутые растворители €вл€ютс€ просто примерами растворителей, которые могут использоватьс€ в реакци€х насто€щего изобретени€, и насто€щее изобретение не ограничиваетс€ этими услови€ми.
—пособ 1

¬ этих формулах R1, R2, R3, R6, X1, X2 и Z имеют установленные выше значени€, и R8 представл€ет собой атом водорода или защитную группу дл€ амидной группы (такую как Tr:тритил).
—оединение, в котором R4 и R7 в формуле (I) св€заны вместе, т.е. соединение формулы (1-1), может быть получено посредством дегидратации-конденсации соединени€ формулы (II) и соединени€ формулы (V). —оединение формулы (V) €вл€етс€ хорошо известным соединением, или оно может быть синтезировано способом, описанным в "J. Prakt. Chem.," (vol. 2, p. 253, 1909), "J. Prakt. Chem. (vol. 3, p. 45, 1919)," Chem. Ber.", (vol. 118, p. 774, 1985), и в опубликованном патенте √ермании N DE-3045059. —оединение формулы (V), в котором R8 представл€ет собой водород, может быть использовано в этой реакции после защиты его основного амидного протона подход€щим заместителем (таким как Tr:тритил) хорошо известными способами.
Ёту реакцию обычно провод€т в подход€щем органическом растворителе в присутствии основани€ или кислоты. ѕримерами такого растворител€ €вл€ютс€ спирты, целлозольвы, апротонные пол€рные органические растворители, простые эфиры, ароматические углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, алкоксиалканы и ацетонитрил.
ѕримерами основани€ и кислоты €вл€ютс€ органические амины (такие как диметиламин, диэтиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, триметиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, пиридин, метаноламин и этаноламин), алкоксиды металлов (такие как метоксид натри€, этоксид натри€ и изопропоксид лити€), неорганические соли щелочных металлов (такие как карбонат кали€, карбонат натри€, гидрокарбонат натри€, гидрокарбонат кали€, гидрид натри€, ацетат натри€ и ацетат кали€), органические кислоты (такие как уксусна€ кислота, трихлоруксусна€ кислота и трифторуксусна€ кислота), неорганические кислоты (такие как фосфорна€ кислота) и подобные соединени€. Ёти материалы выбирают, соответственно, в зависимости от активности целевой реакции.
“ака€ реакци€ может быть ускорена путем удалени€ из системы воды, образующейс€ при реакции, за счет применени€ соответствующего водоотнимающего агента, такого как молекул€рные сита и безводный сульфат натри€, или путем азеотропной перегонки с использованием ловушки ƒина-—тарка.
Ёту реакцию обычно осуществл€ют при температуре в интервале от 0oC до температуры кипени€ используемого растворител€, предпочтительно - от 20oC до 120oC, в течение 0,5-30 часов.
—пособ 2

¬ этих формулах R1, R2, R3, R6 и Z имеют установленные выше значени€, R9 представл€ет собой (C1-C4)-алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил, и Hal представл€ет собой атом хлора, атом брома или атом иода.
—оединение формулы (1), в котором R4 и R7 €вл€ютс€ водородами, X1 представл€ет собой S, и X2 представл€ет собой NH, т.е., соединение формулы (1-2e)/R4, R7=H, X1=S, X2=NH/, может быть получено путем взаимодействи€ тиомочевины с эфиром галогенкарбоновой кислоты формулы (VIII).
“акую реакцию обычно осуществл€ют в подход€щем органическом растворителе в присутствии основани€ или кислоты. ѕримерами используемого растворител€ €вл€ютс€ спирты, целлозольвы и апротонные пол€рные органические растворители, и, предпочтительно, используют сульфолан.
Ёту реакцию обычно провод€т при температуре в интервале от 0oC до температуры кипени€ используемого растворител€, предпочтительно - от 50oC до 150oC, в течение 0,5-10 часов.
¬о врем€ реакции образуетс€ галоидоводород как побочный продукт, но дл€ ускорени€ реакции его можно уловить соответствующим основанием. ѕримерами примен€емого дл€ этого основани€ €вл€ютс€ органические амины (такие как диметиламин, диэтиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, триметиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, пиридин, метаноламин и этаноламин), неорганические соли щелочных металлов (такие как ацетат натри€ и ацетат кали€, и подобные соединени€).
—пособ 3

¬ этих формулах R1, R2, R3, R6, R9, Z и Hal имеют установленные выше значени€.
—оединение формулы (I), в котором R4 и R7 €вл€ютс€ H, и X1 и X2 €вл€ютс€ S, т.е. соединение формулы (1-2b) (R4, R7=H, X1, X2=S ), может быть получено путем взаимодействи€ дитиокарбамата аммони€ с эфиром галогенкарбоновой кислоты формулы (VIII).
“акую реакцию обычно провод€т в воде, или в подход€щем органическом растворителе, или в их смес€х. ѕримерами используемого таким образом растворител€ €вл€ютс€ спирты, целлозольвы и апротонные пол€рные органические растворители. Ёту реакцию обычно осуществл€ют при температуре в интервале от -10oC до 50oC, предпочтительно - от 0o до 30oC, в течение 0,5-50 часов.
¬о врем€ этой реакции в качестве побочного продукта образуетс€ галоидоводород, но дл€ ускорени€ реакции его можно улавливать подход€щим основанием. ѕримерами примен€емого таким образом основани€ €вл€ютс€ органические амины (такие как диметиламин, диэтиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, триметиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, пиридин, метаноламин и этаноламин), неорганические соли щелочных металлов (такие как карбонат кали€, карбонат натри€, ацетат натри€ и ацетат кали€), и т.п.
ѕолученный таким образом продукт присоединени€ обрабатывают кислотой (такой как хлористоводородна€ кислота), и получают соединение формулы (1-2b).
—пособ 4

«десь в формулах R1, R2, R3, R6, R9, Z и Hal имеют установленные выше значени€.
—оединение формулы I, в котором R4 и R7 €вл€ютс€ H, X1 представл€ет собой S, и X2 представл€ет собой ќ, т.е., соединение формулы (l-2a)/R4, R7= H, X1= S, X2=O/, может быть получено путем взаимодействи€ алкалитиоцианата (такого как тиоцианат кали€ или тиоцианат натри€) с эфиром галогенкарбоновой кислоты формулы (VIII), с образованием соединени€ формулы (XII), и обработкой этого соединени€ кислотой.
“акую реакцию обычно провод€т в подход€щем органическом растворителе. ѕримерами примен€емого таким образом растворител€ €вл€ютс€ апротонные пол€рные органические растворители.
Ёту реакцию обычно осуществл€ют при температуре в интервале от 50oC до 150oC, предпочтительно - от 80oC до 120oC, в течение 0,5-10 часов.
—оединение формулы (XII) выдел€ют, или его подвергают дальнейшей обработке кислотой в реакционной системе без выделени€, и получают целевое соединение формулы (1-2a). ѕримером примен€емой дл€ этого кислоты €вл€етс€ хлористоводородна€ кислота, и обработку кислотой провод€т в спирте или в апротонном пол€рном органическом растворителе. Ёту реакцию провод€т при температуре от 50oC до 150oC, предпочтительно - от 70oC до 100oC, в течение 5-50 часов.
—пособ 5

«десь в формулах R1, R2, R3, R4, R6, R8, X1, X2, Z и Hal имеют установленные выше значени€.
—оединение формулы (I), в котором R7 представл€ет собой водород, т.е. соединение формулы (1-2) может быть получено путем взаимодействи€ соединени€ формулы (V) с галоидпиридином формулы (VI). —оединение формулы (V), используемое здесь, €вл€етс€ хорошо известным соединением, или его можно синтезировать способами, описанными в " Ukr. Khim. Zr." (vol. l6, р. 545, 1950), "J. med. Chem.", (vol. 34, p. 1538, 1991), "J. Prakt. Chem.", (vol. 2, 79, p. 253 (1909), " J. Prakt. Chem.", (vol. 2, 99, p. 56 (1919)), или в публикации не прошедшего экспертизу патента японии N 216882/1984. —оединение формулы (V), в котором R8 представл€ет собой водород, используют в этой реакции, предпочтительно, после защиты его основного амидного протона подход€щим заместителем (таким как Tr:тритил) известным способом.
Ёту реакцию обычно осуществл€ют в подход€щем органическом растворителе в присутствии основани€. ѕримерами примен€емого таким образом растворител€ €вл€ютс€ апротонные пол€рные органические растворители, простые эфиры и алкоксиалканы. ѕримерами примен€емого в таком случае основани€ €вл€ютс€ сильные основани€, такие как амиды щелочных металлов (например, амид натри€ и амид кали€). Ёти материалы выбирают произвольно, в зависимости от активности целевой реакции.
 роме того, эту реакцию можно провести в соответствии со способом, описанным в "J. Amer. Chem. Soc.", (vol. 87, p. 4588, 1965), или в "J. med. Chem.", (vol. 34, p. 1538, 1991). ¬ таком случае соединение формулы (V) вводитс€ во взаимодействие с метилкарбонатом магни€ в атмосфере инертного газа, такого как азот, и в протонном пол€рном органическом растворителе, таком как диметилформамид, с образованием хелатного соединени€, и образовавшеес€ таким образом хелатное соединение затем ввод€т во взаимодействие с галогенпиридином формулы (VI), и получают соединение формулы (1-2). Ёту реакцию обычно провод€т при температуре в интервале от 20oC до 150oC, предпочтительно - от 70oC до 100oC. ¬рем€ реакции измен€етс€ в зависимости от используемых материалов, но образование хелатного соединени€ занимает от 0,5 до 2 часов, и реакци€ с галогенпиридином занимает от 0,5 до 5 часов.
¬ некоторых случа€х от амидной группы в положении 3 тиазолидиновой составл€ющей полученного таким образом соединени€ формулы (1-2) можно отщепить защитную группу хорошо известным способом.  огда R8 представл€ет собой Tr (тритил), этот способ осуществл€ют, использу€ органическую кислоту, такую как трифторуксусна€ кислота и трихлоруксусна€ кислота, или неорганическую кислоту, такую как хлористоводородна€ кислота и серна€ кислота. Ёту реакцию провод€т в отсутствие растворител€ или в присутствии растворител€, такого как простые эфиры, включающие тетрагидрофуран и диоксан, и галогенсодержащие растворители, включающие хлороформ и дихлорметан, при температуре в интервале от 0oC до 100oC, предпочтительно - от 10oC до 50oC, в течение 0,1-5 часов.
—пособ 6

«десь в формулах R1, R2, R3, R4, R8, X1, X2, Y и Z имеют установленные выше значени€, и R представл€ет собой подход€щую группу, отщепл€ющуюс€ в реакции нуклеофильного замещени€, примеры которой включают галоген, такой как хлор, бром и иод, и ароматическую или алифатическую сульфонилоксигруппу, такую как п-толуолсульфонилоксигруппа, бензолсульфонилоксигруппа и метансульфонилоксигруппа.
—оединение из числа соединений формулы (I), в котором A представл€ет собой COCH2 (m=1, Rd, Re=H, Rf и Rg вместе представл€ют собой оксогруппу), может получено при использовании соединени€ формулы (X), такого как B- COCH2-Hal/Z= B-COCH3, R11= Hal, B и Hal €вл€ютс€ заместител€ми, описанными выше). “акое соединение €вл€етс€ хорошо известным и €вл€етс€ доступным коммерчески, или его можно получить хорошо известным способом /например, опубликованный патент ¬еликобритании N 1107677 описывает соединение, в котором B представл€ет собой пиррол, публикаци€ непрошедшего экспертизу патента японии N 85372/1986 описывает соединение, в котором B представл€ет собой оксазол или тиазол, и патент —Ўј N 4167626 описывает соединение, в котором B представл€ет собой триазол).  роме того, такое соединение может быть получено галогенированием B-COCH3 (например, в " Bull. Soc. Chim. Fr. p. 1760 (1973)" описываетс€ соединение, в котором B представл€ет собой фуран, в " Tetrahedron, 29(2), р. 413 (1973)" описываетс€ соединение, в котором B представл€ет собой тиофен, в " J. Heterocyclic Chem., 27(5), р. 1209 (1990)" описываетс€ соединение, в котором B представл€ет собой пиррол, в "Bull. Soc. Chim. Fr. , р. 540 (1988)", "Bull. Soc. Chim. Fr. p. 318 (1987)", "J. Heterocyclic Chem. , 23(1), p. 275 (1986)", " "Arch. Pharm., 316(7), p. 608 (1983)" и в " Synlett., (7), р. 483 (1991)" описываетс€ соединение, в котором B представл€ет собой пиразол, в "J. Heterocyclic Chem., 17(8), р. 1723 (1980)" описываетс€ соединение, в котором B €вл€етс€ имидазолом, и в "J. Chem. Soc. C(20), р. 2005 (1976)" и в "Heterocycles, 26(3), p. 745 (1987)" описываетс€ соединение, в котором B представл€ет собой триазол), как исходного материала, с помощью хорошо известных способов галогенировани€ (например, способом, описываемым в публикации непрошедшего экспертизу патента японии N 85372/1986).  роме того, такое соединение можно получить, подверга€ B-CO2R'/R'= низший алкил или замещенный или незамещенный бензил/ (например, " Z. Chem., 9(1), р. 22 (1969)" и " Synth. Commun., 20(16), р. 2537 (1990)" описывают соединение, в котором B представл€ет собой тиофен, "J. Org. Chem., 55(15), р. 4735 (1990)" и "Chem. Pharm. Bull., 17(3), p. 582 (1969)" описывают соединение, в котором B представл€ет собой пиррол, публикаци€ выложенного европейского патента N 506194 раскрывает соединение, в котором B представл€ет собой имидазол, и в "Chem. Ber., 117(3), р. 1194 (1984)" описываетс€ соединение, в котором B представл€ет собой пиразол или триазол, как исходное вещество, соответствующей хорошо известной реакции восстановлени€-окислени€ (например, восстановлению диизобутилалюмогидридом и затем окислению диоксидом марганца), и получают B- CHO, и затем конвертиру€ полученный таким образом продукт до B-COCH2 Hal подход€щим способом (например, способом, описанным в " Tetrahedron Letters, р. 4661 (1972)"/.
—оединение формулы I также можно получить взаимодействием соединени€ формулы (X) с гидроксильной группой в положении 5 соединени€ формулы (IX) по реакции нуклеофильного замещени€. —оединение формулы (IX) защищают, предпочтительно, путем замещени€ водорода R8 подход€щим заместителем (например, Tr:тритилом).
“акую реакцию обычно провод€т в подход€щем органическом растворителе в присутствии основани€. ѕримерами примен€емого растворител€ €вл€ютс€ апротонные пол€рные органические растворители, простые эфиры, ароматические углеводороды, гидрированные углеводороды, алкоксиалканы, ацетонитрил и т.п.
ѕримерами примен€емого дл€ этого основани€ €вл€ютс€ органические амины (такие как диметиламин, диэтиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, триметиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, пиридин, метаноламин и этаноламин), алкоксиды металлов (такие как метоксид натри€, этоксид натри€, изопропоксид лити€ и трет-бутоксид кали€), неорганические соли и гидроксиды щелочных металлов (такие как гидроксид натри€, гидроксид кали€, гидроксид лити€, карбонат кали€, карбонат натри€, гидрокарбонат натри€, гидрокарбонат кали€, гидрид натри€, ацетат натри€ и ацетат кали€) и амиды щелочных металлов (такие как амид натри€). Ёти материалы выбирают, соответственно, в зависимости от активности целевой реакции.
Ёту реакцию обычно осуществл€ют при температуре в интервале от -20oC до температуры кипени€ примен€емого растворител€, предпочтительно - от 20oC до 150oC, в течение 0,5-30 часов.
ќт аминогруппы в положении 3 тиазолидина полученного таким образом соединени€ формулы I можно отщепить защитную группу способом, описанным выше в способе 5.
—пособ 7

«десь в формулах R1, R2, R3, R4, R8, X1, X2, Z и Hal имеют значени€, установленные выше.
—оединение из числа соединений, имеющих формулу I в котором Y представл€ет собой SO2, т.е. соединение формулы (1-3) (Y=SO2), может быть получено взаимодействием соединени€ формулы (V) с соединением формулы (XI). ѕиридинсульфонилгалогенид формулы (XI) может быть получен алкилированием гидроксильной группы в положении 5 5-окси-2-пиридинсульфоновой кислоты (как описываетс€ в "J. Chim. Phys. Phys. -Chim. Biol., vol. 79(3), p. 265 (1982)"), как исходного соединени€, с помощью соответствующего хорошо известного способа, и затем - галогенированием алкилированного продукта подход€щим галогенирующим агентом (например, PCl5, как описываетс€ в " Orq. Synth. Coll.. Vol. I, p. 84 (1941)" и "J. Amer. Chem. Soc., vol. 69 p. 1170 (1947)", и SOCl2/ƒћ‘ј, как описываетс€ в " Helv. Chim. Acto., vol. 42, р. 1653 (1959)").
“акую реакцию обычно осуществл€ют в атмосфере инертного газа, такого как азот, в подход€щем органическом растворителе в присутствии сильного основани€. ѕримерами примен€емого дл€ этой цели растворител€ €вл€ютс€ простые эфиры, предпочтительно - тетрагидрофуран. ѕримерами примен€емого основани€ €вл€ютс€ амиды щелочных металлов (такие как LDA-диизопропиламид лити€), алифатические или ароматические соединени€ лити€ (такие как н- бутиллитий, трет-бутиллитий и фениллитий). Ёти материалы выбирают соответствующим образом, в зависимости от активности целевой реакции.
Ёту реакцию обычно провод€т при температуре в интервале от -100oC до 50oC, предпочтительно - от -78oC до 20oC, в течение 0,1-10 часов.
ѕромежуточные соединени€, используемые при синтезе соединений насто€щего изобретени€, получают так, как показано далее.



«десь в формулах R1, R2, R3, R6, R11 и Z имеют установленные выше значени€.
—оединение из числа соединений, имеющих формулу (II), в котором R6 представл€ет собой водород, может быть получено взаимодействием соединени€ формулы (X) с гидроксильной группой в положении 5 5-гидроксипиридинметанола формулы (IV) посредством реакции нуклеофильного замещени€ с образованием соединени€ формулы (III), и окислением гидроксиметильной группы в положении 2 полученного таким образом соединени€ формулы (III).
5-√идроксипиридинметанолы формулы (IV) могут быть синтезированы таким способом, какой описан в патенте —Ўј N 4202901. ѕри этом способе 2-гидроксипиридинметанол можно получить путем окислени€ 5-гидрокси-2-пиколина подход€щим окислителем (таким как пероксид водорода в уксусной кислоте) с образованием пиридин-N-оксида, переводом пиридин-N-оксида в ацилоксиметилпиридин подход€щим ангидридом органической кислоты (таким как уксусный ангидрид) и гидролизом ацилоксиметилпиридина соответствующей кислотой или основанием с образованием 5-гидроксипиридинметанола. ћетилзамещенный продукт можно получить таким способом, какой описан в " J. med. Chem., vol. 20(10), p. 1528 (1977)", и в" J. med. Chew., vol. 35(20), p.3667 (1992)", гидроксизамещенный продукт может быть получен таким способом, какой описан в "Bull. Sci. Jpn. vol. . 52(1), p. 107 (1979)", и бром- или хлорзамещенный продукт может быть получен таким способом, какой описан в патенте —Ўј N 4025333 и в "J. med. Chem.,. vol. 17 (2), p. HS (]974)."
—тади€ получени€ соединени€ формулы (III) может быть проведена при тех же услови€х, какие описаны при рассмотрении способа 6.
—тади€ получени€ соединени€ формулы (II) может быть осуществлена при применении подход€щего окислител€ (такого как диоксид марганца, PCC-хлорхромат пиридини€, PDC-дихромат пиридини€, DDQ - дихлордицианобензохинон, хлоранил, окислитель —верна (Swern) - оксалилхлорид-диметилсульфоксид-третичный амин, и комплекс триоксида серы с пиридином).
—оединение формулы (II) также может быть получено взаимодействием соединени€ формулы (X) с гидроксильной группой в положении 5 гидроксипиридинальдегида формулы (XIII) по реакции нуклеофильного замещени€. √идроксипиридинальдегид формулы (XIII) может быть получен таким способом, какой описан в публикации не прошедшего экспертизу патента японии N 273659/1990, или путем окислени€ гидроксиметильной группы соединени€ формулы (IV) подход€щим известным окислителем, таким как PCC (хлорхромат пиридини€). —тади€ получени€ соединени€ формулы (II) проводитс€ путем взаимодействи€ вещества в подход€щем органическом растворителе или в присутствии основани€. ѕримерами примен€емых дл€ этой цели растворителей €вл€ютс€ апротонные пол€рные органические растворители, простые эфиры, ароматические углеводороды, галоидсодержащие углеводороды, алкоксиалканы и ацетонитрил, и среди этих растворителей предпочтительным дл€ применени€ €вл€етс€ диметилформамид (ƒћ‘ј). ѕримерами примен€емого основани€ €вл€ютс€ органические амины (такие как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, пиридин, метаноламин, этаноламин, улавливатель кислоты H:- 3,4-дигидро-2H-пиридо [1,2-a] пиримидин-2-он, и улавливатель кислоты 9ћ:-9-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-a] пиримидин-2-он) и неорганические гидриды, гидроксиды и соли щелочных металлов (такие как гидроксид натри€, гидрокарбонат натри€, гидрокарбонат кали€, гидрид натри€, ацетат натри€ и ацетат кали€), и среди этих соединений предпочтительными дл€ применени€ €вл€ютс€ диизопропилэтиламин, улавливатель кислоты 9ћ и гидрокарбонат натри€. Ёти материалы выбираютс€ соответствующим образом, в зависимости от активности целевой реакции. Ёту реакцию обычно провод€т при температуре в интервале от-10oC до 100o, предпочтительно - от 0oC до 50oC, в течение 0,5-5 часов.
—оединение формулы (II) (R6=H), полученное вышеупом€нутым способом, затем может быть модифицировано в соединение формулы (II) (R6≠H) путем алкилировани€ формильной группы подход€щим алкилирующим агентом по хорошо известному способу.
Ёта стади€ может проводитьс€ по способу с использованием диазометана, как описано в " Tetrahedroh Letters, р.955 (1963)", и в "Chem. Ber., vol. 40, p. 479 (1907)", по способу с использованием галогенсодержащего алкила, как описано в "Synth. Commun. vol. 14(8), p.743 (1984)", или по способу с использованием алкиллити€, как описано в " J. Orq. Chem. vol. 30, p. 226 (1965)".

«десь в формулах R1, R2, R3, R6, R9, Z и Hal имеют установленные выше значени€, и R10 представл€ет собой OR9/R9 имеет установленные выше значени€/ или (C1-C3)-алкил, такой как метил, этил, н-пропил и изопропил.
—ложный эфир галогенсодержащей карбоновой кислоты формулы (VIII) может быть получен взаимодействием галогенметилпиридина с эфиром малоновой кислоты или с низшим эфиром ацилуксусной кислоты по известным способам с образованием соединени€ формулы (VII), и путем галогенировани€ полученного таким образом соединени€.
√алогенметилпиридин формулы (VI) может быть синтезирован таким способом, какой описан в "Bull. Pol. Acad. Sci. Chem. vol. 1-12, p. 17 (1990)". “аким образом, галогенметилметилпиридин формулы (VI) может быть получен галогенированием ацилоксиметилпиридина, описанным при синтезе соединений формулы (III) или (IV), подход€щим галогенирующим агентом (таким как тионилгалогенид, оксигалогенид фосфора, тригалогенид фосфора, пентагалогенид фосфора, хлористоводородна€ кислота и бромистоводородна€ кислота). ќно может быть также получено галогенированием пиридин-N-оксида, как исходного вещества, оксигалогенидом фосфора, бензолсульфонилгалогенидом или п- толуолсульфонилгалогенидом, по способу, какой описан в патенте —Ўј N 5202321, " J. Org. Chem. vol. 27, p. 3856 (1962)", или в "J. Org. Chem., vol. 38, p.927 (1375). "
—оединение из числа соединений, имеющих формулы (VII), в котором R10 представл€ет собой (C1-C3)-алкил, может быть получено взаимодействием галогенметилпиридина формулы (VI) с низшим эфиром ацилуксусной кислоты, таким как метилацетоацетат и этилацетоацетат, в присутствии подход€щего основани€ (такого как гидроксид натри€, гидроксид кали€, метоксид натри€, этоксид натри€, амид натри€, амид кали€, диизопропиламид, бутиллитий, металлический натрий и карбонат кали€), по способу, какой описан в " J. Amer. Chem. Soc., vol. 64, p.435 (1942)".
—оединение из числа соединений, имеющих формулу (VII), в котором R10, представл€ет собой OR9, может быть получено взаимодействием галогенметилпиридина формулы (I) с эфиром малоновой кислоты, таким как диэтилмалонат и ди-трет-бутилмалонат, в присутствии подход€щего основани€, какое упоминалось выше, по такому способу, какой описан в "J. Amer. Chem. Soc., vol. 74, р. 831 (1952)", и в " Orq. Synth. Coll., vol. 3, p.705 (1955)".
—тади€ синтеза соединени€ формулы (VIII) может проводитьс€ при использовании подход€щего агента галогенировани€ (такого как бром и N-хлорсукцинимид) в присутствии подход€щего основани€ (такого как гидроксид натри€, метоксид натри€ и карбонат кали€) по такому способу, какой описан в " J. Amer. Chem. Soc., vol. 71, p. 3107 (1949)", и в "Tetrahedron Letters. vol. 28, p. 5505 (1987)".
—оединение формулы (VIII) может быть также получено взаимодействием галогенметилпиридина формулы (VI) с диазоуксусным эфиром в присутствии медного катализатора по такому способу, какой описан в " Zur. Russ. Fiz-Chim., vol. 21, p. 851 (1951)".

«десь в формулах R1, R2, R3, R6, R8, X1 и Z имеют установленные выше значени€.
—оединение формулы (1-1) (в котором R4 и R7 вместе €вл€ютс€ св€зью), полученное вышеописанным способом, может быть модифицировано в соединение формулы (1-2) (R4, R7=H) путем соответствующего восстановлени€ двойной св€зи между пиридиновым кольцом и тиазолидиновым кольцом (например, путем каталитического гидрировани€ в присутствии подход€щего катализатора, путем использовани€ подход€щего комплексного металлводородного соединени€ или путем использовани€ амальгамы магни€ или натри€ в метаноле).
 аталитическое гидрирование обычно провод€т в спиртах, целлозольвах, апротонных пол€рных органических растворител€х, простых эфирах, алкоксиалканах, низших эфирах алифатических кислот или в низших алифатических кислотах, и предпочтительно использовать, в частности, метанол, этанол, метоксиэтанол, ди-метилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, этил-ацетат или уксусную кислоту, в качестве единственного растворител€ или в смеси. ѕримерами примен€емых катализаторов €вл€ютс€ палладиева€ чернь, палладий-на-угле и оксид платины. Ёта реакци€ может протекать при нормальной температуре и при нормальном давлении, но предпочтительно проводить реакцию при повышенной температуре и при повышенном давлении, в зависимости от активности целевой реакции.
¬осстановление металловодородным комплексом провод€т, использу€ борогидрид натри€, борогидрид кали€, борогидрид лити€, борогидрид тетраметиламмони€ или борогидрид цинка в апротонном пол€рном органическом растворителе при температуре в интервале от 0oC до 150oC, предпочтительно - от 0oC до 30oC. ѕри таком восстановлении нежелательные побочные реакции можно подавить, использу€ кобальтовые реагенты, такие как CoCl2, CoCl3 или CO(OAc)2, в присутствии лиганда, такого как диметилглиоксим, 2,2'-бипиридил или 1,10-фенантролин (см. BO»C 93/13095).

«десь
R1, R2, R3, R4, R6, R8, X1, X2 и Z имеют установленные выше значени€.
—оединение формулы (1-2) (R4, R7=H) может быть модифицировано в соединение формулы (1-2) (R4≠H, R7=H) путем алкилировани€ в положении 5 тиазолидина подход€щим алкилирующим агентом (таким как галогенсодержащий алкил, включа€ метилиодид или этилиодид, алкилсульфат, включа€ диметилсульфат или диэтилсульфат, и эфиры алифатических или ароматических сульфоновых кислот, такие как метилтозилат или метилмезилат) в соответствии с хорошо известными способами.
“акую реакцию обычно осуществл€ют в подход€щем органическом растворителе в присутствии основани€. ѕримерами примен€емых дл€ этого растворителей €вл€ютс€ апротонные пол€рные органические растворители, простые эфиры, алкоксиалканы и подобные растворители, и среди этих растворителей особенно предпочтительными €вл€ютс€ тетрагидрофуран и диметоксиэтан. ѕримеры основани€ включают амиды щелочных металлов (такие как диизопропиламид лити€ (LDA) и амид кали€) и алифатические или ароматические соединени€ лити€ (такие как н-бутиллитий, трет- бутиллитий и фениллитий). Ёти материалы выбирают соответствующим образом в зависимости от активности целевой реакции.
“акую реакцию обычно осуществл€ют при температуре в интервале от - 20oC до 100oC, предпочтительно - от -10oC до 30oC, в течение 0,1-10 часов.

«десь
R1, R2, R3, R6 и Z имеют установленные выше
—оединение формулы (l-2e)/X1=S, X2=NH/ может быть модифицировано в соединение формулы (1-2a)/X1= S, X2=0) путем гидролиза иминогруппы в положении 2 тиазолидина в соответствии с известными способами.
Ёту реакцию обычно осуществл€ют в подход€щем органическом растворителе в присутствии воды или кислоты. ѕримерами примен€емых в таком случае растворителей €вл€ютс€ спирты, целлозольвы, апротонные пол€рные органические растворители, простые эфиры, алкоксиалканы и т.п., и особенно предпочтительно использовать метанол, этанол, метоксиэтанол, сульфолан, диоксан и диметоксиэтан. ѕримерами примен€емой в таком случае кислоты €вл€ютс€ неорганические кислоты (такие как хлористоводородна€ кислота, серна€ кислота и бромистоводородна€ кислота). Ёти материалы выбирают соответствующим образом, в зависимости от активности целевой реакции.
”пом€нутую реакцию обычно провод€т при температуре от 50oC до температуры кипени€ используемого растворител€, предпочтительно - от 80oC до 150oC, в течение 0,5-30 часов.

«десь
R1, R2, R3, Y и Z имеют вышеустановленные значени€.
—оединение формулы (1с) (X1=O, X2=S) может быть модифицировано в соединение формулы (1d) (X1=0, X2=0) путем окислени€ тиоксогруппы в положении 2 тиазолидина в соответствии с хорошо известными способами.
“ака€ реакци€ проводитс€ с использованием подход€щего окислител€ (такого как пероксид водорода, органический пероксид, в том числе, перуксусна€ кислота, пербензойна€ кислота, метахлорпербензойна€ кислота, монопермалеинова€ кислота, монопермалеинова€ кислота, моноперфталева€ кислота и подобные кислоты, ион ртути, бром, хлор и метапериодна€ кислота), как правило, в воде или в растворителе, таком как пол€рные апротонные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилацетамид, тетраметилмочевина, сульфолан, и N, N-диметилимидазолидинон), простые эфиры (например, тетрагидрофуран и диоксан) и алкоксиалканы (например, диметоксиэтан и диэтоксиэтан). Ёти материалы выбирают, соответственно, в зависимости от активности целевой реакции, и используют, соответственно, по одному или в сочетании.
Ёту реакцию обычно провод€т при температуре в интервале от 0oC до температуры кипени€ используемого растворител€, предпочтительно - от 20oC до 100oC, в течение 0,5-30 часов.
—оединение формулы (I) может быть превращено в форму соответствующего N-оксида путем окислени€ атома азота на пиридиновом кольце подход€щим окислителем в соответствии с хорошо известным способом. ѕримерами окислител€, примен€емого при этом способе, €вл€ютс€ пероксид водорода (примен€ют в уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте при температуре от 0oC до 100oC, предпочтительно - от 50oC до 80oC, в течение 1-20 часов, предпочтительно - от 3 до 10 часов, необ€зательно, в присутствии каталитического количества серной кислоты дл€ ускорени€ реакции), перуксусна€ кислота (используют в воде или уксусной кислоте, необ€зательно, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или этилацетат, при температуре от 0oC до 100oC, предпочтительно - от 40oC до 80oC, в течение 1-10 часов, предпочтительно - 3-5 часов), пербензойна€ кислота или метахлорпербензойна€ кислота (используют в органическом растворителе, таком как хлороформ или бензол, при температуре от 0oC до 50oC, предпочтительно - от 10oC до 30oC, в течение 0,1-3 часов, необ€зательно, более 2 недель), и монопермалеинова€ кислота или моноперфталева€ кислота (с ними работают в органическом растворителе, таком как хлороформ или этанол, при температуре от - 10oC до 50oC, предпочтительно - от 0oC до 30oC, в течение 0,5-50 часов, предпочтительно - от 1 до 10 часов). “акие окислители могут примен€тьс€ в сочетании. “акие N -оксидные продукты также могут быть превращены в соответствующие соединени€ пиридина посредством восстановлени€ атома азота на пиридиновом кольце подход€щим восстановителем в соответствии с хорошо известным способом. ѕримерами восстановител€, примен€емого при таком способе, €вл€ютс€ водород в каталитическом гидрировании (работают в органическом растворителе, таком как уксусна€ кислота, уксусный ангидрид, метанол или этанол, необ€зательно, в их смес€х, при температуре от 0oC до 100oC, предпочтительно - от 10oC до 70oC, при давлении от атмосферного до 30 атм, предпочтительно - от нормального давлени€ до 10 атм, в присутствии катализатора, такого как никель –ене€, никель Urushibara, палладий-на-угле или оксид платины), железо (работают в уксусной кислоте при температуре от 50oC до 100oC, предпочтительно - от 70oC до 80oC, в течение 0,5-5 часов, предпочтительно - от 1 до 2 часов), цинк (работают в уксусной кислоте, необ€зательно, в присутствии каталитического количества серной кислоты), трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора и трибромид фосфора (работают в органическом растворителе, таком как хлороформ или этилацетат, при температуре от 0oC до 100oC, предпочтительно - от 20oC до 80oC, в течение 0,5-5 часов, предпочтительно - от 1 до 3 часов), триэтилфосфин, трифенилфосфин и триэтилфосфит (работают в органическом растворителе, таком как этилацетат, при температуре от 150oC до 300oC, в течение 0,5-10 часов), и сера и диоксид серы (работают в органическом растворителе, таком как бензол или хлорбензол, при температуре от 150oC до 200oC, в течение 0,5-30 часов).
¬ышеупом€нутые соединени€ (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX) и (X) €вл€ютс€ новыми соединени€, и пригодны в качестве промежуточных продуктов дл€ получени€ соединени€ формулы (I) насто€щего изобретени€.
¬ табл. 1-16 привод€тс€ примеры соединений, имеющих формулы (1-1), (1-2) и (1-3) насто€щего изобретени€.  роме того, пиридин-N-оксиды, полученные окислением атома азота на пиридиновом кольце, и соли, образованные при обработке азота основани€ на тиазолидиновом кольце хорошо известным способом, также €вл€ютс€ соединени€ми насто€щего изобретени€.
 ак видно из следующих далее результатов испытаний, соединени€ (I) или их фармацевтически приемлемые соли насто€щего изобретени€ обладают гипогликемической активностью и могут использоватьс€ одни или в смес€х с известными фармацевтически приемлемыми св€зующими, эксципиентами, смазками или дезинтеграторами дл€ предупреждени€ или лечени€ сахарного диабета у млекопитающих, в том числе у человека, мышей, крыс, кроликов, собак, обезь€н, коров, лошадей, свиней и т.п. —оединени€ (I) или их фармацевтически приемлемые соли насто€щего изобретени€ также могут примен€тьс€ в сочетании с различными оральными гипогликемическими средствами, такими как производные инсулина, производные сульфонилмочевины и производные бигуанидина, и с ингибиторами альдозоредуктазы.
 роме того, как очевидно из следующих далее результатов испытаний, соединени€ (I) или их фармацевтически приемлемые соли насто€щего изобретени€ обладают антигликационной активностью и свойствами ингибировани€ альдозоредуктазы, и, следовательно, €вл€ютс€ пригодными дл€ предупреждени€ или лечени€ диабетических осложнений, включа€ диабетические глазные болезни (диабетическа€ катаракта, диабетическа€ ретинопати€ и т.д.), диабетическую нефропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую гангрену, и т.п.
—оединени€ (I) насто€щего изобретени€ могут быть включены в различные подход€щие составы в зависимости от способа введени€. —оединени€ насто€щего изобретени€ могут вводитьс€ в форме свободного тиазолидиндиона или в форме гидролизуемых в организме и фармацевтически приемлемых солей (таких как натриевые соли или калиевые соли).
‘армацевтическую композицию насто€щего изобретени€ ввод€т предпочтительно перорально в форме самого соединени€ насто€щего изобретени€ или в форме порошков, гранул, таблеток или капсул, составленных путем смешени€ соединени€ насто€щего изобретени€ с подход€щим фармацевтически приемлемым носителем (таким как гидроксипропилцеллюлоза, сироп, аравийска€ камедь, желатин, сорбит, трагакантова€ смола, поливинилпирролидон или CћC-Ca), эксципиентом (таким как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальци€, сорбит, глицин или микрокристаллическа€ целлюлоза), смазкой (такой как стеарат магни€, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремни€) и разрыхлителем (таким как картофельный крахмал).
ќднако, фармацевтическа€ композици€ насто€щего изобретени€ не ограничиваетс€ предназначением дл€ перорального введени€, и €вл€етс€ приемлемой дл€ парентерального введени€. Ќапример, ее можно вводить в форме, например, суппозитори€, составленного с использованием масл€ной основы, такой как масло какао, полиэтиленгликоль, ланолин или триглицерид жирной кислоты, в форме трансдермальной лечебной мази, приготовленной с применением медицинского парафинового масла, белого вазелина, высшего спирта, мази Macrogol, гидрофильной мази или материала на основе гидрогел€, в форме состава дл€ инъекций, приготовленного с использованием одного или нескольких веществ, выбираемых из группы, состо€щей из полиэтиленгликол€, основы - гидрогел€, дистиллированной воды, дл€ инъекций и эксципиента, такого как лактоза или кукурузный крахмал, или в форме состава дл€ введени€ через слизистые оболочки, такие как глазна€ слизиста€ оболочка, назальна€ слизиста€ и ротова€ слизиста€ оболочка.
—уточна€ доза соединени€ насто€щего изобретени€ составл€ет 0,05-50 мг, предпочтительно - от 0,1 до 10 мг, на кг массы тела пациента, и ее ввод€т за один-три раза в сутки. ƒоза, конечно, может измен€тьс€ в зависимости от возраста, массы или стадии заболевани€ пациента.
“еперь насто€щее изобретение будет описыватьс€ подробнее с помощью тестовых примеров, оценивающих фармакологическую активность соединений насто€щего изобретени€, примеров получени€ соединений и примеров приготовлени€ составов. ќднако, следует иметь в виду, что насто€щее изобретение не ограничиваетс€ такими конкретными примерами.
ѕример 1
ѕолучение 5-((5-(2-оксо-2-(2-фенил-5-метил-4- оксазолил)этокси)-2-пиридил)метилиден) тиазолидин-2,4-диона (соединение N I-1а-1)

—тади€ 1
ѕолучение 5-(2-оксо-2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил) этокси) 2- пиридинметанола (соединение N 111-1)

¬ 100 мл диметилформамида, обезвоженного молекул€рным ситом, раствор€ют 4,04 г (25 ммоль) 5-гидроксипиридинметанола гидрохлорида (соединение N IV-I) (полученного по способу, описанному в патенте —Ўј N 4202901) и 7,00 г (25 ммоль) 4-бромацетил-5-метил-2-фенилоксазола (полученного из 4-ацетил-5-метил-2-фенилоксазола по способу, описанному в " J. Chem. Soc., (C), р. 1397 (1968), и в публикации не прошедшего экспертизу патента японии N 85372 (1986)).   полученному в результате раствору добавл€ют 5,18 г безводного карбоната кали€ и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. »з этого реакционного раствора с помощью испарител€ при 60oC и пониженном давлении отгон€ют растворитель, и полученный таким образом в€зкий остаток экстрагируют 100 мл хлороформа. ѕолученный таким образом раствор промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магни€. ѕосле удалени€ фильтрацией осушающего агента остаток, образовавшийс€ при отгонке растворител€ при пониженном давлении, подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 50% этилацетата в бензоле, затем этилацетат, и в конце - 5% метанола в хлороформе), и получают 2,58 г (31,9%) желто-коричневого порошка целевого продукта (соединение N III-1). “.пл. 133- 134oC.
ћ.-с. (FAB) m/e: 325(ћ+H)+
1H яћ– (CDCl3) δ : 2,74(3H, с), 3,5 (1H), 4,74 (2H, с), 5,44 (2H, с), 7,3-7,4 (2H, м), 7,48-7,51 (3H, м), 8,04-8,06 (2H, м), 8,34-8,35 (1H, м).
“акую же операцию, кака€ описана выше, осуществл€ют, использу€ в качестве исходного материала Z-галогенированные вещества, провод€т ее в диметилформамиде или в хлороформе в присутствии основани€, такого как гидрид натри€ или триэтиламин, и получают соединени€ NN (III-2)-(III-5). (“аблица к стадии 1 примера 1 приведена в конце описани€, где Z соответствует заместител€м в соединении формулы III).
III-2 1H-яћ– (CD>Cl3) δ : 3,45 (3H, с), 4,2 (1H), 4,65 (2H, с), 5,15 (2H, с), 7,2-7,4 (2H, м), 8,2-8,3 (1H, м).
III-3 1H-яћ– (CDCl3) δ : 3,3 (1H, с), 4,65 (2H, с), 5,15 (2H, с), 7,1-7,3 (2H, м), 7,3-7,5 (5H, м), 8,2-8,3 (1H, м).
III-4 1H-яћ– (CDCl3) δ : 3,7 (1H), 4,75 (2H, с), 7,1-8,5 (8H, м).
III-5 1H-яћ– (CDCl3 δ : 1,1 (9H, с), 4,5 (2H, с), 6,9-8,2 (13H, м).
—тади€ 2
ѕолучение 5-(2-оксо-2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил) этокси) 2-пиридинкарбальдегида (соединение N-II-1)

¬ 5 мл обезвоженного хлороформа раствор€ют 0,15 г (0,47 ммоль) соединени€ N III-1.   этому раствору добавл€ют 340 мг активного диоксида марганца, и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 суток. ѕосле определени€ исчезновени€ исходного вещества по данным тонкослойной хроматографии остаток окислител€ удал€ют фильтрацией. ѕолученный таким образом раствор обрабатывают активированным углем и отгон€ют растворитель при пониженном давлении. ѕолучают 0,11 г (72,8% целевого продукта в виде коричневого порошка (соединение N II-1).
“.пл. 115-118oC. ћ.-C (FAB) m/e: 323 (ћ+H)+.
1H яћ– (CDCl3) δ : 2,74 (3H, с), 5,54 (2H, с), 7,36-7,38 (1H, м), 7,49-7,52 (3H, м), 7,97-7,99 (1H, м), 8,0-8,1 (1H, м), 8,53-8,54 (1H, м), 10,04 (1H, с).
“аким же способом, какой описан выше, получают соединени€ NN (II-2)-(II-5). (“аблица к стадии 2 примера 1 приведена в конце описани€, где Z соответствует заместител€м в соединении формулы II).
II-2 1H-яћ– (CDCl3) δ : 3,48 (3H, c), 5,25 (2H, с), 7,3-7,6 (1H, м), 7,8-8,0 (1H, м), 8,4-8,5 (1H, м), 9,90 (1H, с).
II-3 1H-яћ– (CD>Cl3) δ : 5,17 (2H, с), 7,3-7,5 (6H, м), 7,8- 8,1 (1H, м), 8,4-8,5 (1H, м), 9,90 (1H, с).
II-4 1H яћ– (CD>Cl3) δ : 7,2-8,3 (7H, м), 8,6-8,8 (1H, м), 9,97 (1H, с).
¬ 29 мл диметилформамида, обезвоженного молекул€рными ситами, раствор€ют 0,756 г (6,14 ммоль) 5-гидрокси-2-пиридин-карбальдегида (соединение N XIII-1) (полученное по способу, описанному в публикации не прошедшего экспертизу патента японии N 273659(1990) и 1,72 г (6,14 ммоль) 4-бромацетил-5-метил-2-фенилоксазола, и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре.   этому раствору постепенно добавл€ют 1,6 мл (9,21 ммоль) диизопропилэтиламина, и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. ѕосле определени€ тонкослойной хроматографией окончани€ реакции к полученному в результате раствору добавл€ют 200 мл хлороформа и полученный раствор промывают солевым раствором. ќрганический слой сушат над безводным сульфатом натри€. ѕосле удалени€ фильтрацией осушающего агента при пониженном давлении отгон€ют растворитель. ѕолученные таким образом остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (50% этилацетата в гексане), и получают 1,318 г (61%) целевого продукта (соединение N II-1).
“аким же способом, какой описан выше, получают соединени€ NN (II-6)-(II-18). (Ёти соединени€ описаны в таблице, приведенной в конце описани€, где Z соответствует заместител€м в соединении формулы II).
II-6
1H яћ– (CDCl3) δ : 2,35 (3H, с), 2,61 (3H, с), 5,38 (2H, с), 7,16 (3H, м), 7,80 (3H, м), 8,40 (1H, м), 9,86 (1H, с).
II-7
1H яћ– (CDCl3) δ : 2,42 (3H, с), 2,68 (3H, с), 5,48 (2H, с), 7,33 (3H, м), 7,90 (3H, м), 8,50 (1H, м), 9,96 (1H, с).
II-8
1H яћ– (CD>Cl3) δ : 2,68 (3H, с), 5,44 (2H, с), 6,86 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,87 (1H, м), 8,05 (2H, м), 8,51 (1H, м), 9,99 (1H, с).
II-9
1H яћ– (CDCl3) δ : 2,74 (3H, с), 5,51 (2H, с), 7,1-8,5 (12H, м), 10,03 (1H, с).
II-10
1H яћ– (CDCl3) δ: 2,68 (3H, с), 5,46 (2H, с), 7,24 (3H, м), 7,95 (3H, м), 8,5 (1H, м), 10,03 (1H, с).
II-11
1H яћ– (CD>Cl3) δ : 2,83 (3H, с), 5,52 (2H, с), 7,35 (3H, м), 7,85 (5H, м), 8,50 (2H, м), 9,97 (1H, с).
II-12
1H яћ– (CDCl3) δ/ : 2,70 (3H, с), 5,49 (2H, с), 7,40 (2H, м), 7,93 (4H, м), 8,45 (1H, м), 9,96 (1H, с).
II-13
1H яћ– (CDCl3) δ : 2,70 (3H, с), 3,88 (3H, с), 5,51 (2H, с), 6,99 (2H, м), 7,35 (1H, м), 7,97 (3H, м), 8,51 (1H, м), 10,0 (1H, с).
—тади€ 3
ѕолучение 5-((5-(2-оксо-2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил) этокси)-2-пиридил)метилиден) тиазолидин-2,4-диона (соединение N I-1а-1)

¬ 10 мл толуола, обезвоженного молекул€рным ситом, суспендируют 0,15 г (0,47 ммоль) соединени€ N (II-1) и 0,11 г тиазолидиндиона.   этому раствору добавл€ют 8,4 мг лед€ной уксусной кислоты и затем 7,9 мг пиперидина, и полученный в результате раствор перемешивают при 130oC в течение 15 часов. ѕосле определени€ по данным тонкослойной хроматографии исчезновени€ исходных веществ выпавшее в осадок вещество раствор€ют, добавл€€ к реакционной смеси хлороформ и метанол. ѕолученный таким образом раствор промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом магни€. ѕосле удалени€ фильтрацией осушающего агента удал€ют растворитель при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ, и затем 5% метанола в хлороформе). ѕолучают 0,18 г (94,1%) целевого продукта в виде бледно-коричневого порошка (соединение N I-1а-1).
“. пл. 229-231oC.
ћ.-с. (FAB) m/e: 422 (ћ+H)+
1H яћ– (d6-ƒћ—O) δ : 2,69 (3H, с), 5,65 (2H, с), 7,5-7,6 (4H, м), 7,78-7,81 (2H, м), 7,9-8,0 (2H, м), 8,49-8,52 (1H, м), 12,3 (1H, шир. с).
“аким же способом, какой описан выше, получают соединени€ NN (I-1а-2)-(I-la-32). (“аблица к стадии 3 примера 1 приведена в конце описани€, где Z соответствует заместител€м в соединении формулы I-1а).
I-1a-1
1H яћ– (d6-ƒћ—O) δ : 3,14 (3H, с), 5,34 (2H, с), 7,5-7,6 (1H, м), 7,77-7,83 (2H, м), 8,51-8,52 (1H, м), 12,3 (1H).
I-1а-3
1H яћ– (d6-ƒћ—O) δ : 5,27 (2H, с), 7,34-7,49 (5H, м), 7,59-7,61 (1H, м), 7,78-7,84 (2H, м), 8,54-8,55 (1H, м), 12,3 (1H). (см. соединени€ по примерам с 1-1а-6 по 1-1а-32 в конце описани€).
I-1a-6
1H яћ– (ƒћ—ќ, 500 ћ√ц) δ : 2,40 (3H, с), 2,68 (3H, с), 5,65 (2H, с), 7,40 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,80 (2H, м), 7,93 (2H, м), 8,52 (1H, м).
I-1а-7
1H яћ– (CDCl3, 500 ћ√ц) δ : 2,46 (3H, с), 2,75 (3H, с), 5,52 (2H, с), 7,35 (3H, м), 7,55 (2H, м), 7,70 (1H, с), 7,88 (2H, м), 8,55 (1H, с).
I-1а-8
1H яћ– (CDCl3, 500 ћ√ц) δ : 2,70 (3H, с), 5,45 (2H, с), 6,88 (1H, м), 7,46 (1H, м), 7,54 (1H, м), 7,72 (1H, м), 8,06 (2H, м), 8,52 (1H, м).
I-1а-9
1H яћ– (CDCl3, 500 ћ√ц) δ : 2,76 (3H, с), 5,52 (2H, с), 7,45 (5H, м), 7,75 (4H, м), 8,15 (3H, м), 8,65 (1H, м).
I-1a-10
1H яћ– (CDCl3, 500 ћ√ц) δ : 2,74 (3H, с), 5,49 (2H, с), 7,21 (2H, м), 7,29 (1H, м), 7,46 (1H, м), 7,72 (1H, м), 8,05 (2H, м), 8,52 (1H, м), 9,4 (1H шс).
I-1a-11
1H яћ– (CDCl3, 500ћ √ц) δ : 2,79 (3H, с), 5,55 (2H, м), 7,2-7,5 (3H, м), 7,56 (1H, м), 7,90 (4H, м), 8,15 (1H, м), 8,55 (2H, м).
I-1a-12
1H яћ– (CDDl3, 500 ћ√ц): δ 2,74 (3H, с), 5,49 (2H, с), 7,16 (1H, м), 7,48 (3H, м), 7,71 (1H, м), 8,00 (2H, м), 8,52 (1H, м).
I-1a-13
1H яћ– (CDCl3, 500 ћ√ц) δ : 2,72 (3H, с), 3,88 (3H, с), 5,49 (2H, с), 6,70 (2H, м), 7,15 (1H, м), 7,25 (1H, м), 7,35 (1H, м), 8,00 (2H, м), 8,35 (1H, с).
ѕример 2
ѕолучение 5-((5-(2-оксо-2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил) этокси)-2-пиридил)метил)тиазолидин-2,4-диона (соединение N I-2а-1)

¬ 50 мл тетрагидрофурана, обезвоженного молекул€рным ситом, раствор€ют 0,48 г (1,1 ммоль) 5-((5-(2-оксо-2-(2-фенил-5-метил-4- оксазолил) этокси)-2-пиридил)метилиден)тиазолидин-2,4-диона (соединение N I-1а-1).   этому раствору добавл€ют 0,9 г 10% палладированного угл€ и провод€т каталитическое восстановление при комнатной температуре при давлении водорода 7 атм в течение 5 суток. ѕосле удалени€ катализатора фильтрацией отгон€ют растворитель при пониженном давлении и получают остаток, и полученный таким образом остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 5% метанола в хлороформе). ѕолучают 0,38 г (26,3%) целевого продукта в виде бледно-желтого порошка (соединение N I-2а-1).
“. пл. 56-62oC.
ћ.-с. (FAB) m/e: 424 (ћ+H)+.
1H яћ– (CDCl3) δ : 2,67 (3H, с), 3,26 (1H, дд, J=10,3, 15,7 √ц), 3,6-7 (1H, дд, J= 3,8, 15,7 √ц), 4,76 (1H, дд, J=3,8, 10,3 √ц), 5,36 (2H, с), 7,06-7,08 (1H, м), 7,1-7,2 (1H, м), 7,42-7,44 (3H, м), 7,97-7,99 (2H, м), 8,23-8,24 (1H, м), 8,4 (1H, шир. с ).
“аким же способом, какой описан выше, получают соединени€ NN (I-2а-2) и (I-2а-4)-(I-2а-25). (“аблица к примеру 2 приведена в конце описани€, где Z соответствует заместител€м в соединении формулы I-2а).
I-2a-2
1H яћ– (d6-ƒћ—O) δ : 3,34 (1H, дд, J-10, 15 √ц), 3,49 (3H, с), 3,73 (1H, дд, J=5, 15 √ц), 4,83 (1H, дд, J=5, 10 √ц), 5,19 (2H, с), 7,11-7,14 (1H, м), 7,33-7,36 (1H, м), 8,32-8,35 (1H, м), 9,0 (1H). (“аблица по примерам с 1-2а-4 по 1-2а-25 приведена в конце описани€).
I-2a-4
1H яћ– (CDCl3, 90 ћ√ц) δ : 2,44 (3H, с), 2,72 (3H, с), 3,75 (2H, м), 4,90 (1H, м), 5,48 (2H, с), 7,31 (3H, м), 7,92 (3H, м), 8,35 (1H, м).
I-2а-5
1H яћ– (CDCl3, 90 ћ√ц) δ : 2,40 (3H, с), 2,70 (3H, с), 3,50 (2H, м), 4,80 (1H, м), 5,38 (2H, с), 7,25 (3H, м), 7,83 (3H, м), 8,29 (1H, м).
ѕример 3
ѕолучение 5-((5-(2-гидрокси-2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил; этокси) -2-пиридил) метил) тиазолидин-2,4-диона (соединение N I-2а-3)

¬ 5 мл метанола, обезвоженного молекул€рным ситом, раствор€ют 200 мг (0,47 ммоль) 5-((5-(2-оксо-2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил) этокси)-2-пиридил)метил)тиазолидин-2,4-диона (соединение N I-2а-1).   этому раствору добавл€ют 21,5 мг борогидрида натри€ и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дн€. –еакцию прекращают насыщенным водным раствором хлорида аммони€ и реакционную смесь экстрагируют хлороформом. ѕолученный таким образом продукт реакции промывают солевым рассолом и сушат безводным сульфатом магни€. ѕосле удалени€ фильтрацией осушающего агента растворитель отгон€ют при пониженном давлении и получают остаток, и полученный таким образом остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 10% метанола в хлороформе). ѕолучают 203 мг (количественный выход) целевого продукта в виде бледно-коричневого порошка (соединение N I-2а-3).
“. пл. 55-72oC.
ћ.-с. (FAB) m/e: 426 (ћ+H)+
1H яћ– (d6-ƒћ—O) δ : 2,46 (3H, с), 3,33 (1H, дд, J=10,0, 15,6 √ц), 3,69 (1H, дд, J =3,4, 15,6 √ц), 4,24 (1H, дд, J=4,6, 9,5 √ц), 4,37 (1H, дд, J= 7,6, 9,5 √ц), 4,81 (1H, дд, J=3,4, 10,0 √ц), 5,10 (1H, дд, J=4,6, 7,6 √ц), 7,10-7,15 (1H, м), 7,2-7,3 (1H, м), 7,4-7,7 (3H, м), 7,95-8,05 (2H, м), 8,25-8,30 (1H, м), 8,7 (1H, шир.с. ).
“ем же способом, который описан выше, были получены следующие соединени€ N от (I-1a-40) до (I-1a-46) (см. таблицу в конце описани€, где Z соответствует заместител€м в соединени€х формулы I-1а).
“ем же способом, который описан выше, были получены следующие соединени€ N от (I-2а-30) до (I-1a-34) (см. таблицу в конце описани€, где Z соответствует заместител€м в соединени€х формулы I-2а).
ѕример 4
ѕолучение 5-((5-(2-гидрокси-2-(2-фенил-5-метил-4- оксазолил)этoки)-2-пиpидил)мeтилидeн)poдaнинa (соединение N I-1в-1)

¬ 10 мл толуола, обезвоженного молекул€рным ситом, суспендируют 200 мг (0,62 ммоль) соединени€ N II-1 и 91 мг роданина и полученную в результате суспензию раствор€ют при нагревании.   этому раствору при охлаждении водой добавл€ют 11,2 мг лед€ной уксусной кислоты и затем 10,6 мг пиперидина и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. ѕосле определени€ тонкослойной хроматографией исчезновени€ исходных веществ выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией. ѕолученное таким образом кристаллическое вещество промывают холодным толуолом и сушат при 50oC в течение 2,5 часов, получают 220 мг (81,1%) целевого продукта в виде желтого порошка (соединение N I-1в-1).  роме того, из фильтрата после удалени€ кристаллического вещества извлекают еще 50 мг целевого продукта.
“. пл. 217,5-218,5oC.
ћ.-с. (FAB) m/e: 438(ћ+H)+.
1H яћ– (d6-ƒMCO) δ : 2,69 (3H, с), 5,66 (2H, с), 7,5-7,7 (5H, м), 7,8-7,9 (1H, м), 8,0-8,1 (2H, м), 8,5-8,6 (1H, м), 13,6 (1H, шир. с.).
ѕример 5
ѕолучение монометансульфоната 5-((5-(2-оксо-2-(2- фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси)-2-пиридил)метилиден)тиазолидин- 2,4-диона (соединение N I-1a-1-1)

0,2 г (0,48 ммоль) —оединени€ N I-1а-1 раствор€ют в 6 г тетрагидрофурана при 30-40oC.   этому раствору прибавл€ют по капл€м 1,0 г метансульфокислоты и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре. ѕримерно через 5 минут начинает выпадать желтый осадок метансульфоната. ѕосле перемешивани€ реакционной смеси при комнатной температуре 30 минут ее перемешивают при 0-5oC еще 30 минут. ќсадок метансульфоната отдел€ют фильтрованием и промывают 1 г холодного тетрагидрофурана. ѕосле высушивани€ в вакууме при 60oC в течение 1 часа получают 0,2 г (0,39 ммоль, 81,4%) бледно-желтого порошка целевого продукта.
“. пл. 231oC.
ѕример 6
ѕолучение моногидрохлорида 5-((5-(2-гидрокси-2-(2- фенил-5-метил-4-оксаэолил)этокси)-2-пиридил)метилиден)тиазолидин-2, 4-диона (соединение N I-1а-1-2)

35,0 г (83,1 ммоль) —оединени€ N I-1а-1 раствор€ют в 1751 г тетрагидрофурана при 60oC. ѕосле охлаждени€ этого раствора до 25oC прибавл€ют по капл€м 146 г 41%-ного хлористого водорода в спирте, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре. ѕримерно через п€ть минут начинает осаждатьс€ желтый осадок гидрохлорида. ѕосле перемешивани€ реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 минут прибавл€ют по капл€м 875 г диэтилового эфира за 30 минут. ѕосле перемешивани€ реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 минут ее перемешивают еще 30 минут при 3-5oC. ќсадок гидрохлорида отдел€ют путем фильтровани€ и высушивают в вакууме при 30oC в течение 2 часов, получают 32,4 г (70,8 ммоль, 85,6%) бледно-желтого порошка целевого продукта.
“. пл. 240-242oC.
“естовый пример 1. ќпределение гипогликемического действи€
ћышей KK и KKAy, модели NIDDM (самцы, возраст 6-7 недель) (Nakamura, Proc. Jpn. Acad. 38, 348-352, 1962; lwatsuka et ai., Endocrinoi Jpn., 17 23-35, 1970) приобретают у Nihon Clea. »м создают возможность свободного доступа к высококалорийной пище (CMF, Oriental Yeast) и воде. ќбследуют мышей массой около 40 г.
 ровь (20 мкл), вз€тую из ретроорбитального синуса, развод€т в 60-единичном растворе гепарина и центрифугируют на микроцентрифуге. ѕровер€ют супернатант. —одержание глюкозы определ€ют глюкозооксидазным методом (глюкозный анализатор 11, Bekman). ѕровер€ют группу из 3-4 мышей, имеющих глюкозный показатель крови более 200 мг/дл, у которых глюкозный показатель крови не снижаетс€ более чем на 10%, в течение 24 часов после однократного перорального введени€ 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (CMC) в физиологическом растворе.
¬се провер€емые соединени€, суспендированные в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе (CMC) в физиологическом растворе, ввод€т мышам перорально.  ровь берут до введени€ и через 24 часа после введени€ из ретроорбитального синуса, и измер€ют глюкозный показатель крови вышеупом€нутым методом. √ипогликемическую активность выражают в виде процента снижени€ содержани€ глюкозы в крови, вычисленного до введени€ и через 24 часа после введени€ ( см. результаты мыши    и мыши   ју в конце описани€).


—оединени€ насто€щего изобретени€ обнаруживают гипогликемическую активность, по существу, в той же или в большей степени, чем CS-045 и C–-86325, с которыми их сравнивают, и которые используют в качестве контрольных соединений. √либенкламид (инсулин-секретирующее средство) не обнаруживает гипогликемической активности при данном испытании.
»змерение гипогликемического эффекта
∆ирные мыши с сахарным диабетом вида NIDDM (самцы, возраст 5 недель) (Tokuyama, Y. и др.. Diabetes, 1447-1457, 1995) были куплены у Genetic Models Inc. »м давали неограниченный избыток высококалорийной смеси (CMF, Oriental Yeast (азиатские дрожжи) ) и воды. Ѕыла изучена группа из 4 мышей с содержанием глюкозы в крови более 200 мг/дл. »сследуемые соединени€, суспендированные в 0,5%-ном солевом растворе карбоксиметилцеллюлозы (CMC), вводились мышам перорально один раз в день в течение 14 дней. ѕеред введением (день 0) на 4, 7 и 14 дни образцы крови (по 20 μл ), отобранные из ретро-орбитального синуса, раствор€ли в 60 единицах раствора гепарин-натрий и центрифугировали в микроцентрифуге.  онцентрацию глюкозы в супернатанте определ€ли по способу окислени€ глюкозы (Glucose Analizer 11, Beckman). √ипогликемическа€ активность выражена в процентах уменьшени€ глюкозы в крови, рассчитанной до и в вышеуказанные дни после введени€.
—оединени€ данного изобретени€ про€вл€ют гипогликемическую активность (см. табл. ј в конце описани€).
“естовый пример 2. ќпределение антигликационного действи€
 огда у больного диабетом высока€ концентраци€ глюкозы сохран€етс€ длительное врем€, некоторые виды белков подвергаютс€ неферментативной гликации. ѕредполагаетс€, что подвергшиес€ гликации белки индуцируют диабетические осложнени€ (Brownlee, Diabetes, 41 Suppl 2, 57-60, 1992).
ѕоскольку подвергшийс€ гликации белок €вл€етс€ флуоресцентным, количество такого белка можно определить с помощью флуоресценции в соответствии с предыдущими сообщени€ми (Doi et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 89, 2873-2877, 1992; Mitsuhoshi et al. . Diabetes, vol. 42, 826-832, 1993). Ёкспериментальную процедуру модифицируют следующим образом. ѕ€ть процентов бычьего сывороточного альбумина (BSA), содержащегос€ в 0,5 ћ глюкоза-6-фосфат-2Na (5% BSA-0,5 ћ G6P), стерилизуют фильтрацией (размер пор фильтра 0,45 мкм) и инкубируют при 37oC; материал позитивного контрол€ инкубируют с 1% диметилсульфоксида (ƒћ—O) при 37oC; "пустышку" инкубируют при 4oC. ¬се провер€емые соединени€, растворенные в ƒћ—O (конечна€ концентраци€ ƒћ—O менее 1%), добавл€ют в 5% BSA-0,5 ћ G6P. ѕосле 10-суточной инкубации 5% BSA-0,5 ћ G6P с соединением позитивный контроль и "пустышку" диализуют против 2 л забуференного фосфатом солевого раствора в течение 24 часов (молекул€рна€ масса фракций 12000-14000). ƒиализованный раствор разбавл€ют водой в 4 раза и определ€ют флуоресценцию (эксп. 370 нм-эксм. 440 нм).  онцентрацию белка в диализованном растворе (10 мкл которого развод€т дистиллированной водой до 20 раз) определ€ют по методу Ћоури и выражают флуоресценцию на мг белка.  онтроль (100%) представл€ет собой позитивный контроль минус "пустышка".
јнтигликационное действие вычисл€ют как процент от контрольных данных (см. табл. ¬ в конце описани€).

—оединени€ насто€щего изобретени€ обнаруживают более сильную антигликационную активностью, чем аминогуанидин, используемый в качестве контрольного материала. CS-045 и C–-86325 не обнаруживают антигликационной активности.
“естовый пример 3. ќпределение активности ингибировани€ альдозоредуктазы
√отов€т AR из почек крыс следующим образом. ѕочки крыс заливают охлажденным льдом солевым раствором, чтобы удалить кровь, и затем гомогенизируют в тефлоновом гомогенизаторе с 3 объемами холодного 5 мћ трис-HCl буфера (pH 7,4). √омогенат центрифугируют при 45000 х g в течение 40 минут дл€ удалени€ нерастворимых материалов и супернатантную фракцию используют в качестве образца альдозоредуктазы (AR).
ќпределение AR и действи€ провер€емых соединений
јктивность AR провер€ют по модифицированному методу Inukai et al., (Jpn. J. Pharmacol. , 61, 221-227, 1993). ѕоглощение никотинамидадениндинуклеотидифосфата (NADPH) (340 нм) - окислител€ кофактора дл€ AR-определ€ют спектрометром (UV-240, Shimodzu, Kyoto). »спытани€ провод€т в 0,1 ћ фосфата натри€ (pH 6,2), содержащем 0,4 ћ сульфата лити€, 0,15 ћ NADPH, фермент, различные концентрации провер€емых соединений и 10 мћ DL-глицеральдегида.  онтрольна€ проба содержит все вышеперечисленные ингредиенты за исключением DL глицеринового альдегида. –еакцию начинают добавлением субстрата (DL- глицеральдегид). —корость реакции измер€ют при 30oC в течение 2 минут. ¬се провер€емые соединени€ раствор€ют в диметилсульфоксиде (ƒћ—O).  онечна€ концентраци€ ƒћ—O в реакционной смеси никогда не превышает 1%. ƒействие ингибиторов оценивают как концентрацию провер€емого соединени€, требуемую дл€ 50% ингибировани€ активности фермента (IC50).
–езультатом этих испытаний €вл€етс€ то, что соединени€ насто€щего изобретени€ обнаруживают удовлетворительную активность ингибировани€ альдозоредуктазы.
ѕример состава 1
“аблетки
—оединение насто€щего изобретени€ - 1,0 г
Ћактоза - 5,0 г
ѕорошок кристаллической целлюлозы - 8,0 г
 укурузный крахмал - 3,0 г
√идроксипропилцеллюлоза - 1,0 г
CћC-Cа - 1,5 г
—теарат магни€ - 0,5 г
¬сего - 20,0 г
¬се вышеперечисленные компоненты смешивают обычным способом, и затем таблетируют; получают 100 таблеток, кажда€ из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
ѕример состава 2
 апсулы
—оединение насто€щего изобретени€ - 1,0 г
Ћактоза - 3,5 г
 ристаллическа€ целлюлоза, порошок - 10,0 г
—теарат магни€ - 0,5 г
¬сего - 15,0 г
¬ышеперечисленные компоненты смешивают обычным способом и этой смесью заполн€ют желатиновые капсулы N 4, получают 100 капсул, кажда€ из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
ѕример состава 3
ћ€гкие капсулы
—оединение насто€щего изобретени€ - 1,00 г
ѕЁ√ (полиэтиленгликоль) 400 - 3,89 г
“риглицерид насыщенной жирной кислоты - 15,00 г
ћ€тное масло - 0,01 г
ѕолисорбат 80 - 0,10 г
¬сего - 20,00 г
¬ышеперечисленные соединени€ смешивают и заполн€ют этой смесью, обычным способом, м€гкие желатиновые капсулы N 3. и получают 100 м€гких капсул, кажда€ из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
ѕример состава 4
ћазь
—оединение насто€щего изобретени€ - 1,0 г (10,0 г)
ћедицинское парафиновое масло - 10,0 г (10,0 г)
÷етанол - 20,0 г (20,0 г)
Ѕелый вазелин - 68,4 г (59,4 г)
Ётилпарабен - 0,1 г (0,1 г)
1-ћентол - 0,5 г (0,5 г)
¬сего - 100,0 г
ѕеречисленные выше компоненты смешивают обычным способом и получают 1% (10%) мазь.
ѕример состава 5
—уппозиторий
—оединение насто€щего изобретени€ - 1,0 г
.Witepsol H15* - 46,9 г
.Witepsol H35* - 52,0 г
ѕолисорбат 80 - 0,1 г
¬сего - 100,0 г
* “оргова€ марка триглицеридов
¬ышеперечисленные компоненты смешивают в расплавленном состо€нии обычным способом и выливают в формы дл€ суппозиториев, затем охлаждают дл€ отверждени€ и получают 100 суппозиториев, каждый по 1 г, содержащий 10 мг активного ингредиента.
ѕример состава 6
√ранулы
—оединение насто€щего изобретени€ - 1,0 г
Ћактоза - 6,0 г
 ристаллическа€ целлюлоза, порошок - 6,5 г
 укурузный крахмал - 5,0 г
√идроксипропилцеллюлоза - 1,0 г
—теарат магни€ - 0,5 г
¬сего - 20,0 г
¬ышеперечисленные компоненты гранулируют обычным способом и упаковывают, получают 100 упаковок, кажда€ из которых содержит 200 мг гранул, и, таким образом, кажда€ упаковка содержит 10 мг активного ингредиента.
ѕромышленна€ пригодность
“ак как соединени€ насто€щего изобретени€ обладают гипогликемическим действием, антигликационной активностью и активностью ингибировани€ альдозоредуктазы и имеют малую токсичность, они пригодны дл€ предупреждени€ или лечени€ диабетических осложнений, включа€ диабетические глазные болезни (такие как диабетическа€ катаракта- и диабетическа€ ретинопати€), диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую гангрену и т.п.
‘ормула изобретени€: 1. —оединение тиазолидина пиридинового типа и его соль общей формулы I

в которой X1 представл€ет собой S;
X2-S или O;
Y - CR6R7 (R6и R7 каждый - атом водорода, или R7 вместе с R4 образует св€зь);
Z представл€ет собой (C1-C10) -алкильную группу, котора€ может быть замещена самое большее трем€ (C1-C7) -алкоксильными группами), замещенную силильную группу; или -ј-¬ (ј представл€ет собой двухвалентную (C1-C6) - насыщенную или (C2-C6) - ненасыщенную углеводородную группу, котора€ может быть замещена самое большее трем€ гидроксильными, оксо- и (C1-C7) -алкильными группами, и ¬ представл€ет собой





при этом каждый из Ra и Rb независимо представл€ет собой атом водорода, (C1-C7) -алкильную группу, котора€ может быть замещена гидроксильной группой или оксогруппой, атом галогена, фенил, α-нафтил, β-нафтил, фурил, (кажда€ из упом€нутых групп - фенила, β-нафтила, α-нафтила, фурила может быть замещена метилом, метоксигруппой, бензилоксигруппой, гидроксильной группой, галогеном и фенильной группой), и Rc представл€ет собой атом водорода или (C1-C7) -алкильную группу;
R1, R2 и R3 каждый - водород;
R4 - атом водорода или вместе с R7 образует св€зь;
n = O.
2. —оединение и его соль по п.1, где X1 представл€ет собой S, Y-CR6R7 (R6 представл€ет собой атом водорода, и R3 - атом водорода или вместе с R4 образует св€зь), R4 - атом водорода или вместе с R7 образует св€зь, ј представл€ет собой двухвалентную (C1-C6) - насыщенную углеводородную группу, котора€ может быть замещена гидроксильной или оксогруппой.
3. —оединение и его соль по п.1, где Y представл€ет -CH2-, и R4 - атом водорода.
4. —оединение и его соль по п.1, где Y- CHR7 (R7 вместе с R4 образует св€зь, и R4 вместе с R7 образует св€зь.
5. —оединение и его соль по п.1, где ј представл€ет собой

где m = 0,1;
каждый из Rd и Re независимо - атом водорода;
каждый из Rfи Rg независимо - атом водорода или гидроксильна€ группа или Rf и Rg вместе образуют оксогруппу.
6. —оединение и его соль по п.1, где ј представл€ет собой -CH2-CH2-

7 √ипогликемическое средство, отличающеес€ тем, что содержит в качестве активного агента соединение тиазолидина пиридинового типа или его соль по п. 1.
8. јнтигликационное средство, отличающеес€ тем, что содержит в качестве активного агента соединение тиазолидина пиридинового типа или его соль по п. 1.
9. ‘армацевтическое средство, ингибирующее гипергликемию, неферменативную гликацию и альдозоредуктазу, дл€ предупреждени€ и лечени€ сахарного диабета и диабетических осложнений, отличающеес€ тем, что оно содержит в качестве активного агента соединение тиазолидина пиридинового типа или его соль по п.1, в эффективном количестве.
ѕриоритет по признакам:
28.03.94 - производное тиазолидина пиридинового типа формулы I
или его соли

где X1-S;
X2-S или O;
Y - CR6R7 (каждый из R6 и R7 - водород или R7 и R4 вместе образуют св€зь);
Z-C1-C10-алкил (этот алкил может быть замещен самое большее трем€ C1-C7-алкоксигруппами), замещенна€ силильна€ группа или -ј-¬ (ј-двухвалентна€ —1-C6-насыщенна€ углеводородна€ группа, котора€ может быть замещена самое большее трем€ гидроксильными или оксогруппами, и ¬-группа формулы

где каждый из Ra и Rb независимо друг от друга - атом водорода, C1-C7-алкил, фенил;
Rc -атом водорода или C1-C7-алкил;
R1, R2 и R3 -атомы водорода;
R4 -атом водорода или образует св€зь вместе с R7; и
n = 0;
29.11.94 - производное тиазолидина типа формулы I
или его соли

где X1-S;
X2-S или ќ;
Y-CR6R7 (каждый из R6 и R7-водород или R7 или R4 вместе образуют св€зь);
Z-C1-C10-алкил, который может быть замещен самое большее трем€ C1-C7-алкоксигруппами), замещенна€ силильна€ группа или -ј-¬ (ј - двухвалентна€ C1-C6 насыщенна€ углеводородна€ группа, котора€ может быть замещена самое большее трем€ гидроксильными или оксогруппами, и ¬ - группа формулы

где каждый из Ra и Rb независимо друг от друга - атом водорода, C1-C7-алкил, атом галогена, фенил, β-нафтил, фурил (указанные фенил, β-нафтил и фурил могут быть замещены метилами, метоксигруппами, галогенами и фенилами);
Rc-атом водорода или C1-C7-алкил;
R1, R2 и R3-атомы водорода;
R4-атом водорода или образует св€зь вместе с R7;
n = 0.