Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

—ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я 2',3'-ƒ»ƒ≈«ќ —»-3'-“»ј÷»“»ƒ»Ќј »Ћ» 2',3'- ƒ»ƒ≈«ќ —»-3'-“»ј-5-‘“ќ–÷»“»ƒ»Ќј, ќЅќ√јў≈ЌЌџ… ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќћ Ќ” Ћ≈ќ«»ƒ, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я 1,3-ќ —ј“»ќЋјЌј, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я ќЅќ√јў≈ЌЌќ√ќ ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќћ 2-ј÷»Ћќ —»-5-ј÷»Ћќ —»-1, 3-ќ —ј“»ќЋјЌј, ЁЌјЌ“»ќћ≈–џ, —ѕќ—ќЅ –ј—ў≈ѕЋ≈Ќ»я ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќ¬ Ќ” Ћ≈ќ«»ƒј - ѕатент –‘ 2125558
√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
—ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я 2',3'-ƒ»ƒ≈«ќ —»-3'-“»ј÷»“»ƒ»Ќј »Ћ» 2',3'- ƒ»ƒ≈«ќ —»-3'-“»ј-5-‘“ќ–÷»“»ƒ»Ќј, ќЅќ√јў≈ЌЌџ… ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќћ Ќ” Ћ≈ќ«»ƒ, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я 1,3-ќ —ј“»ќЋјЌј, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я ќЅќ√јў≈ЌЌќ√ќ ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќћ 2-ј÷»Ћќ —»-5-ј÷»Ћќ —»-1, 3-ќ —ј“»ќЋјЌј, ЁЌјЌ“»ќћ≈–џ, —ѕќ—ќЅ –ј—ў≈ѕЋ≈Ќ»я ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќ¬ Ќ” Ћ≈ќ«»ƒј
—ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я 2',3'-ƒ»ƒ≈«ќ —»-3'-“»ј÷»“»ƒ»Ќј »Ћ» 2',3'- ƒ»ƒ≈«ќ —»-3'-“»ј-5-‘“ќ–÷»“»ƒ»Ќј, ќЅќ√јў≈ЌЌџ… ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќћ Ќ” Ћ≈ќ«»ƒ, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я 1,3-ќ —ј“»ќЋјЌј, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я ќЅќ√јў≈ЌЌќ√ќ ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќћ 2-ј÷»Ћќ —»-5-ј÷»Ћќ —»-1, 3-ќ —ј“»ќЋјЌј, ЁЌјЌ“»ќћ≈–џ, —ѕќ—ќЅ –ј—ў≈ѕЋ≈Ќ»я ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќ¬ Ќ” Ћ≈ќ«»ƒј

—ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я 2',3'-ƒ»ƒ≈«ќ —»-3'-“»ј÷»“»ƒ»Ќј »Ћ» 2',3'- ƒ»ƒ≈«ќ —»-3'-“»ј-5-‘“ќ–÷»“»ƒ»Ќј, ќЅќ√јў≈ЌЌџ… ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќћ Ќ” Ћ≈ќ«»ƒ, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я 1,3-ќ —ј“»ќЋјЌј, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я ќЅќ√јў≈ЌЌќ√ќ ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќћ 2-ј÷»Ћќ —»-5-ј÷»Ћќ —»-1, 3-ќ —ј“»ќЋјЌј, ЁЌјЌ“»ќћ≈–џ, —ѕќ—ќЅ –ј—ў≈ѕЋ≈Ќ»я ЁЌјЌ“»ќћ≈–ќ¬ Ќ” Ћ≈ќ«»ƒј

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: »зобретение касаетс€ способов и составов дл€ приготовлени€ противовирусных нуклеозидных аналогов, в частности 2',3'-дидезокси-3'-тиа-цитидин (¬—Ќ-189). ¬—Ќ-189 или 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидин преимущественно в виде β-изомеров получают взаимодействием 1,3-оксатиолана формулы I, где R - гидрозащитна€ группа, R' - ацильна€ группа, с основанием, выбранным из группы, включающий силилированный цитозин или 5-фторцитозин в присутствии SnCl4. Ётот путь синтеза дает возможность дл€ стереоизбирательного получени€ биологически активного изомера β-¬—Ќ-189 и родственных соединений. Ѕолее того, стереохими€ в положении 4 нуклеозида может быть проконтролирована дл€ получени€ обогащенного энантиомером β-¬—Ќ-189 и его аналогов. 15 с. и 12 з. п.ф-лы, 4 ил.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2125558
 ласс(ы) патента: C07D239/02, C07D411/04, A61K31/505
Ќомер за€вки: 92016627/04
ƒата подачи за€вки: 31.01.1991
ƒата публикации: 27.01.1999
«а€витель(и): Ёмори ёниверсити (US)
јвтор(ы): Ћайотт ƒеннис ÷ (US); „ой ¬у-Ѕиг (US)
ѕатентообладатель(и): Ёмори ёниверсити (US)
ќписание изобретени€: —пособ получени€ 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина или 2',3'-дидезокси-3-'тиа-5-фторцитидина, обогащенной энантиомером нуклеозид, способ получени€ 1,3-оксатиолана, способ получени€ обогащенного энантиомером 2-ацилокси-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, энантиомера, способ расщеплени€ энантиомеров нуклеозида.
Ќасто€щее изобретение касаетс€ способов и составов дл€ приготовлени€ противовирусных нуклеозидных аналогов, в частности, ¬—Ќ-189 (2',3'-дидезокси-3'-тиа-цитидин). Ѕолее подробно, изобретение относитс€ к избирательному синтезу β-изомера ¬—Ќ-189 и родственных соединений, а также избирательному синтезу ¬—Ќ-189 и родственных соединений, обогащенных энантиомером.
ѕредшествующий уровень техники
— 1981 г. началась документаци€ заболевани€, которое стало известно как —индром ѕриобретенного »ммунного ƒефицита /—ѕ»ƒ/, а также его предшественника, - св€занного со —ѕ»ƒом  омплекса /ѕ— /. ¬ 1983 г. была установлена причина заболевани€ —ѕ»ƒом, и вирус был назван как ¬ирус »ммунодефицита человека, тип 1 /¬»„-1/. ќбычно, у лица, зараженного вирусом, развиваетс€ —ѕ»ƒ, во всех случа€х —ѕ»ƒ, а это всегда приводит к смерти.
Ѕолезнь —ѕ»ƒ представл€ет собой конечный результат после прохождени€ вирусом ¬»„-1 его собственного жизненного цикла. ∆изненный цикл вириона начинаетс€ с прикреплени€ самого вириона с иммунной клеткой-хоз€ином, лимфоцитом “-4 человека посредством св€зывани€ гликопротеина на поверхности защитной оболочки вириона с — 4-гликопротеином лимфоцитной клетки. ќднажды прикрепившись, вирион сбрасывает собственную гликопротеиновую оболочку, проникает через мембрану клетки-хоз€ина и обнажает ее –Ќ . ‘ермент вириона, обратна€ транскриптаза, руководит процессом транскрибировани€ –Ќ  в однонитевую ƒЌ . ¬ирусна€ –Ќ  разрушаетс€, и втора€ нить ƒЌ  синтезируетс€. “еперь двухнитева€ ƒЌ  интегрируетс€ в гены клеток человека, и эти гены используютс€ дл€ воспроизведени€ клеток.
— этого момента клетки человека осуществл€ют процесс собственной репродукции, использу€ свою –Ќ -полимеразу дл€ транскрипции ƒЌ , интегрированной в вирусную –Ќ . ¬ирусна€ –Ќ  транслируетс€ в гликопротеины, структурные белки и вирусные ферменты, которые компонуютс€ с интактной вирусной –Ќ .  огда клетка-хоз€ин заканчивает репродуктивную стадию, нова€ клетка-вирион, не лимфоцит “-4, дает начало новому процессу. „исло вирусных клеток ¬»„-1, таким образом, растет, в то врем€ как число лимфоцитов “-4 снижаетс€.
“ипична€ дл€ человека иммунна€ система ответной реакции, уничтожающа€ вторгшиес€ вирионы, подвергаетс€ испытанию, потому что больша€ часть жизненного цикла вириона проходит в латентном состо€нии в иммунной клетке.  роме того, вирусна€ обратна€ транскриптаза - фермент, используемый дл€ создани€ новых вирионных клеток, не €вл€етс€ очень специфичным и допускает ошибки при транскрипции, что приводит к по€влению непрерывно измененных гликопротеинов на поверхности вирусной защитной оболочки. Ёто отсутствие специфичности снижает эффективность иммунной системы, так как антитела, специфично вырабатываемые против одного гликопротеина, могут быть бесполезны против другого, и это приводит в итоге к снижению числа антител, способных боротьс€ с вирусом. ¬ирус продолжает увеличиватьс€, в то врем€ как защитна€ иммунна€ система продолжает ослабевать. ¬ итоге ¬»„ устанавливает беспредельный контроль над иммунной системой организма, что позвол€ет начать наступление условно-патогенных инфекций, что без введени€ противовирусных средств и/или иммуномодул€торов приводит в конце концов к смерти.
¬ процессе жизненного цикла вируса есть три критических момента, которые были идентифицированы как "мишени" дл€ действи€ противовирусных лекарств: (1) начальное прикрепление вириона к лимфоциту “-4 или к участку макрофага; (2) транскрипци€ вирусной –Ќ  в вирусную ƒЌ ; (3) сборка новых вирионных клеток в процессе репродукции.
»нгибирование вируса на второй критической стадии, то есть в процессе транскрипции вирусной –Ќ  в вирусную ƒЌ  привело к созданию большого числа терапевтических средств, используемых дл€ лечени€ больных —ѕ»ƒом. Ёта транскрипци€ должна осуществл€тьс€ дл€ вириона в цел€х репродукции, потому что гены вириона закодированы в –Ќ ; клетка-хоз€ин считывает только ƒЌ . ¬вод€ лекарства, которые блокируют обратную транскриптазу от полного образовани€ вирусной ƒЌ , можно остановить репликацию ¬»„-1.
јналоги нуклеозидов, такие как 3'-азидо-3'-дизокситимидин (AZT), 2', 3'-дидезоксицитидин (DDC), 2',3'-дидезокситимидинен (D4T), 2',3'-дидезоксиинозин (DD1), и различные фтор-производные этих нуклеозидов €вл€ютс€ относительно эффективными дл€ остановки репликации ¬»„ на стадии обратной транскриптазы. ƒругой обещающий ингибитор транскриптазы - 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (BCH-189), который содержит кольцо окситиолана, замещающее остаток сахара в нуклеозиде.
AZT успешно примен€етс€ как анти-¬»„ лекарство, потому что нарушает образование вирусной ƒЌ  внутри клетки-хоз€ина, лимфоцитов T-4.  огда AZT поступает в клетку, клеточные киназы активируют его посредством фосфолировани€ до AZT-трифосфата. «атем AZT-трифосфат вступает в конкуренцию с природными тимидиновыми нуклеозидами за рецепторный участок на ферменте, обратной транскриптазе ¬»„. ѕриродные нуклеозиды обладают двум€ реакционно-активными концами: первый - дл€ прикреплени€ к предыдущему нуклеозиду и второй дл€ св€зывани€ с последующим нуклеозидом. ћолекула AZT содержит только первый реакционно-активный конец; попав на участок ¬»„-фермента, азидна€ группа AZT останавливает образование вирусной ƒЌ , так как азид не может образовывать 3',5'-фосфодиэфирную св€зь с рибозой последующего нуклеозида.
ѕреимущества AZT в клиническом аспекте заключаютс€ в длительности существовани€, сниженной частоте и опасности условно-патогенных инфекций и повышенном количестве периферических CD 4-лимфоцитов.
ѕри иммунносорбентном способе определени€ вирусного (белка) p24, антигена, примен€емого дл€ контрол€ над активностью ¬»„-1, отмечаетс€ значительное снижение его, когда примен€ют AZT. ќднако преимущества AZT должны быть оценены в отношении острых неблагопри€тных реакций подавлени€ костного мозга, рвоты, миалгий, бессонницы, сильных головных болей, анемии, периферической нейропатии и судорог. Ѕолее того, эти нежелательные побочные эффекты наблюдаютс€ сразу же после начала лечени€, в то врем€ как не менее шести недель терапии необходимо дл€ реализации преимуществ с использованием AZT.
 ак DDC, так и D4T €вл€ютс€ мощными ингибиторами репликации ¬»„, активность которых сравнима с AZT (D 4T) или превосходит AZT (DDC). ќднако как DDC, так и D4T превращаютс€ в их 5'-трифосфаты менее эффективно, чем природные аналоги и обладают устойчивостью к дезаминазам и фосфорилазам.  линически, оба соединени€ €вл€ютс€ токсичными. ¬ насто€щее врем€ DD1 примен€етс€ в сочетании с AZT дл€ лечени€ —ѕ»ƒа. ќднако побочные эффекты DD1 включают спорадически возникающие панкреатиты и периферическую нейропатию. Ќачальные тесты на 3'-фтор-2'-3'-дидезокситимидин показывают, что его антивирусна€ активность сравнима с таковой дл€ AZT.
Ќедавно проведенные тесты на BCH-189 показали, что он обладает анти-¬»„ активностью, аналогичной с AZT и DDC, но без клеточной токсичности, котора€ вызывает ослабление побочных эффектов AZT и DDC. ƒл€ проведени€ клинических испытаний и лечени€ требуетс€ достаточное количество BCH-189.
ќбычно примен€емые химические подходы дл€ синтеза нуклеозидов или аналогов нуклеозидов можно классифицировать на две широкие категории: (1) модификаци€ интактных нуклеозидов путем изменени€ их углеводного компонента, азотистого основани€, или обоих и (2) модификаци€ углеводов и основани€ или их синтетического предшественника на подход€щей стадии синтеза. ѕоскольку в структуре BCH-189 атом углерода замещен на атом серы в углеводном кольце, второй подход представл€етс€ более осуществимым. Ќаиболее важным фактором в осуществлении этой последней стратегии €вл€етс€ помещение основани€ из β-стороны углеводородного кольца в реакции гликозилировани€, поскольку только β-изомеры обладают полезной биологической активностью.
¬ этой области техники хорошо известно, что стериоизбирательное включение оснований в аномерные центры углеводов можно контролировать посредством усилени€ эффекта по соседней группе в положении 2-заместител€ по углеводному кольцу (Chem.Ber.114: 1234 (1981)). ќднако BCH-189 и его аналоги не имеют 2-заместител€ и, следовательно, не могут быть использованы в данной методике, пока не будут осуществлены дополнительные стадии дл€ введени€ функциональной группы, что позвол€ет их использовать дл€ синтеза. Ёти дополнительные стадии снижают общую эффективность синтеза.
¬ этой области техники хорошо известно, что "значительные количества нежелательных α-нуклеозидов всегда образуютс€ при синтезе 2'-дезоксирибозидов" (Chem. Ber. 114:1234, 1244 (1981)). Ѕолее того, эта ссылка учит, что использование простых катализаторов Friedel-Crafts, подобно SnCl4, при синтезе нуклеозидов ведет к образованию нежелательных эмульсий при обработке реакционной смеси, образуютс€ сложные смеси α- и β-изомеров и стабильные комплексы между SnCl4 и более основными силицированными гетероциклами, такими как силицированный цитозин. Ёти комплексы удлин€ют врем€ реакции, снижают выходы и ведут к образованию нежелательных неприродных N-3-нуклеозидов. “аким образом, известный уровень техники предусматривает использование триметилсилилтрифталата или триметилсилилперхлората в качестве катализатора при соединении пиримидиновых оснований с углеводным кольцом, что позвол€ет достичь высоких выходов биологически активных β-изомеров. ќднако использование этих катализаторов дл€ синтеза BCH-189 или аналогов BCH-189 не дает преимущественного получени€ β-изомера; результатом этих реакций €вл€етс€ соотношение изомеров, равное приблизительно 50:50.
“аким образом, существует необходимость в эффективном синтетическом способе синтеза BCH-189 и его аналогов. “акже существует необходимость пути синтеза биологически активного изомера этих соединений, β-BCH-189 и родственных β-аналогов.
Ѕолее того, есть необходимость в стереоселективном пути синтеза β-BCH-189, обогащенного энантиомером, поскольку другой энантиомер €вл€етс€ неактивным и, следовательно, представл€ет 50% нежелательной примеси.
–аскрытие изобретени€
Ќасто€щее изобретение св€зано с открытием исключительно эффективного пути синтеза соединени€ BCH-189 и различных аналогов BCH-189 из недорогих предшественников с выбором нужной функциональности. Ётот путь синтеза позвол€ет осуществить стереоселективное получение биологически активного изомера этих соединений, β-BCH-189 и родственных соединений. Ѕолее того, стереохими€ в 4'-положении нуклеозида может контролироватьс€, чтобы получать обогащенный энантиомером β-BCH-189 и его аналоги.
“ермин "аналоги BCH-189" обозначает ссылку на нуклеозиды, которые образуютс€ из пиримидиновых оснований, замещенных в положении 5 и которые соедин€ютс€ с замещенными 1,3-оксатиоланами.
—пособ насто€щего изобретени€ включает озонирование аллилового эфира или эфира с формулой CH2= CH-CH2-OR, в которой R - защитна€ группа, така€ как алкил, силил или ацил, что приводит к образованию гликоальдегида с формулой OCH-CH2-OR; добавление тиогликолевой кислоты к гликоальдегиду образует лактон с формулой 2-(R-окси)-метил-5-оксо-1,3-оксатиолан; превращение лактона в соответствующий ему карбоксилат в положении 5 оксатиоланового кольца; соединение ацетата с силицированным пиримидиновым основанием в присутствии SnCl4 с образованием β-изомера аналога 5'-(R-окси)-2',3'-дидезокси-3'-тиа-нуклеозида; и замещение защитной группы R на водород с образованием BCH-189 или аналога BCH-189.
»зобретение может быть использовано дл€ получени€ BCH-189 или аналогов BCH-189, которые обогащены энантиомером по положению 4' посредством избирательного подбора защитной группы R, чтобы дать возможность ферменту осуществл€ть стереоселективный выбор. Ќапример, защитна€ группа R может быть подобрана таким образом, чтобы заместитель в положении 2 оксатиоланового лактона будет бутирилокси-группа, а это дает возможность дл€ стереоселективного ферментативного гидролиза эстеразой из печени свиньи. ¬ итоге оптически активный гидролизованный лактон можно затем превратить в соответствующий ему диацетат и соединить с силицированным пиримидиновым основанием, как сказано выше.
—оответственно, одной из целей данного изобретени€ €вл€етс€ создание эффективного способа дл€ приготовлени€ β-изомера BCH-189 и аналогов BCH-189 с высокими выходами. Ѕолее того, целью данного изобретени€ €вл€етс€ создание способа синтеза дл€ изготовлени€ только одного оптического изомера, а не рацематной смеси BCH-189 и аналогов BCH-189. ≈ще одной целью этого изобретени€ €вл€етс€ разработка пути синтеза дл€ получени€ BCH-189, обогащенного энантиомером.
¬ дополнение, целью этого изобретени€ €вл€етс€ получение промежуточных веществ, из которых BCH-189 или аналоги BCH-189 могут быть синтезированы, и соответствующие формуле 2-(R-ок-симетил)-5-ацилокси-1,3-оксатиолан, где R представл€ет собой защитную группу, такую как алкил, силил или ацил, а также способ получени€ этих соединений. Ѕолее того, целью этого изобретени€ €вл€етс€ получение обогащенного энантиомером 2-ацетоксиметил-5-ацетокси-1,3-оксатиолана и 2-бутоксиметил-оксо-1,3-оксатиолана, а также разработка способов получени€ этих соединений.
ƒругой целью этого изобретени€ €вл€етс€ получение промежуточных соединений, из которых BCH-189 или аналоги BCH-189 могут быть синтезированы, следующей формулы:

где R - защитна€ группа, така€ как алкил, силил или ацил;
Y - может быть водород, метил, галоид, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, тиоалкил, селеноалкил, фенил, циклоалкил, циклоалкенил, тиоарил и селеноарил,
а также разработка способов получени€ этих соединений.
Ѕолее того, это изобретение обеспечивает получение промежуточных соединений, из которых BCH-189 или аналоги BCH-189 могут быть синтезированы следующей формулы:

где R - защитна€ группа, така€ как алкил, силил или ацил;
Y - может быть водород, метил, галоид, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, тиоалкил, селеноалкил, фенил, циклоалкил, циклоалкенил, тиоарил и селеноарил,
а также разработка способов получени€ этих соединений.
‘иг. 1 иллюстрирует один из вариантов синтеза BCH-189 и аналогов BCH-189 согласно насто€щему изобретению;
фиг.2 иллюстрирует один из вариантов синтеза BCH-189 согласно насто€щему изобретению;
фиг. 3 иллюстрирует один из вариантов синтеза 5-метил-цитидиновых и тимидиновых производных BCH-189 согласно насто€щему изобретению;
фиг. 4 иллюстрирует один из вариантов синтеза BCH-189, обогащенного энантиометром согласно насто€щему изобретению.
Ћучший вариант осуществлени€ изобретени€.
BCH-189 €вл€етс€ соединением следующей формулы:

ѕроцесс получени€ BCH-189 и аналогов BCH-189 по данному изобретению представлен на фиг. 1. јллиловый эфир или эфир подвергают озонированию с образованием альдегида , который реагирует с тиогликолевой кислотой с образованием лактона . Ћактон обрабатывают восстанавливающим агентом: например, диизобутилалюминий-гидридом (DIBAL), бис(2-метоксиэтокси)алюминий-гидридом натри€ (который можно приобрести в виде 3,4 мол€рного раствора в толуоле под торговым названием "Red-AI"TM), и NaBH4, с последующей обработкой карбоксильным ангидридом, получа€ карбоксилат β- Ётот карбоксилат сочетают с силицированным пиримидиновым основанием в присутствии кислоты Ћьюиса, котора€ может катализировать стереоспецифическое сочетание, например с SnCl4, с образованием β изомера замещенного нуклеозида 5 с важным соотношением : d - изомеров, равным 100:0. — замещенного нуклеозида удал€ют защитную группу, получа€ BCH-189 или аналог BCH-189.
Ёта методика может быть изменена дл€ получени€ BCH-189 или аналогов BCH-189, обогащенных энантимером в положении 4', посредством подбора подход€щей защитной группы R, что делает возможным стереоселективный ферментативный гидролиз эстеразой из печени свиньи, липазой из поджелудочной железа свиньи или субтилизином, или другими ферментами, которые гидролизуют в соответствии со стереоселективным механизмом. ќбразующийс€ оптически активный может быть превращен в обогащенный энантиомером карбоксилат и подвергнут сочетанию с силицированным пиримидиновым основанием, как было отмечено выше при получении обогащенного энантиомером BCH-189 или аналогов BCH-189.
«ащитна€ группа R в может быть выбрана таким образом, чтобы обеспечить защиту соответствующего спирта до проведени€ заключительной стадии синтеза (сн€тие защиты с с образованием ).  роме того, защитную группу можно выбрать, по требованию, дл€ обеспечени€ дополнительного участка узнавани€ дл€ фермента, который примен€ют позже в реакции энантио-избирательного гидролиза. ћожно использовать любую группу в этом способе. Ќапример, можно использовать алкил, силил и ацил-защитные группы или группы, обладающие по существу такими же свойствами, как и отмеченные выше.
ѕримененна€ алкильна€ защитна€ группа представл€ет собой трифенилметильную или алкильную группу, обладающую по существу такими же защитными свойствами, как трифенилметильна€ группа. —илил-защитна€ группа, примененна€ здесь, представл€ет собой три-замещенную силильную группу следующей формулы:

где R1, R2 и R3 могут быть низшими алкилами, например, метилом, этилом, бутилом и алкилом с 5 углеродными атомами или меньше, или фенилом, более того, R1 может быть одинаков с R2; R1, R2 и R3 могут быть все идентичными.
ѕримеры силил-защитных групп включают триметилсилил и t-бутилдифенилсилил, но не ограничиваютс€ ими.
ѕримененна€ ацильна€ группа приводитс€ дл€ описани€ ацил-защитной группы (как в ) или дл€ описани€ карбоксилата (как в ), и имеет следующую формулу:

где R' - низший алкил, например, метил, этил, бутил и алкил с 5 углеродными атомами или меньше; замещенный низший алкил, где алкил содержит один, два или более простых заместителей, включа€, но не ограничива€, амино, карбоксил, гидроксил, фенил, низший алкокси-заместитель, например, метокси и этокси; фенил; замещенный фенил, где фенил содержит один, два или более простых заместителей, включа€, но не ограничива€, низший алкил, галоид, например, хлор и бром, сульфато, сульфонилокси, карбоксил, карбо-низший-алкокси-заместитель, например, карбометокси и карбэтокси, амино, моно- и ди-низшую алкиламино-группу, например, метиламино, амидо, гидрокси, низшую алкокси-группу, например, метокси и этокси, низшую алканоилокси-группу, например, ацетокси-группу.
ѕримененное здесь силицированное пиримидиновое основание представл€ет собой соединение следующей формулы:
где X - или три-замещенна€ силилокси- или три-замещенна€ силиламино-группа;
Z - три-замещенна€ силил-группа;
Y - группа, описанна€ ниже.
ѕримененна€ здесь три-замещенна€ силильна€ группа имеет следующую формулу:

где R1, R2 и R3 могут быть низшим алкилом, например, метилом, этилом, бутилом и алкилом с 5 углеродными атомами или менее, или фенилом. Ѕолее того, R1 может быть идентична с R2; R1, R2 и R3 могут быть все идентичны. ѕримеры три-замещенных силильных групп включают триметилсилил- и t-бутилдифенилсилил-группы, но лимитированы ими.
—илицированное пиримидиновое основание может быть замещено различными Y-заместител€ми, включа€, но не лимитиру€ их, водород, метил, галоид, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, тиоалкил, селеноалкил, фенил, циклоалкил, циклоалкенил, тиоарил и селеноарил-группу, в положении 5 силицированного пиримидинового основани€ (Y-заместитель на фиг.1) дл€ модификации свойств, таких как транспортные свойства или скорость метаболизма аналога BCH-189.
»ллюстративные примеры синтеза BCH-189 или аналогов BCH-189 согласно насто€щему изобретению приведены на фиг.2 - 4 и в следующих описани€х.
Ќа фиг. 2 представлен синтез BCH-189, исход€ из аллилового спирта . ћасл€ную суспензию NaH (4,5 г, 60%, 110 ммоль) промывают дважды THF (тетрагидрофураном) (100 мл·2) и полученное твердое вещество суспендируют в THF (300 мл). —успензию охлаждают до 0oC, и по капл€м добавл€ют аллиловый спирт (6,8 мл, 100 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 минут при 0oC. t-бутил-дифенилсилил-хлорид (25,8 мл, 100,8 ммоль) добавл€ют по капл€м при 0oC и реакционную смесь перемешивают 1 час при 0oC. –аствор "тушат" водой (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл·2). ќбъединенные экстракты промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и остаток перегон€ют под вакуумом (90-100oC при 0,5 - 0,6 мм рт.ст.), получа€ бесцветную жидкость (28 г, 94 ммоль, 94%). (1H-яћ–: 7,70-7,35 (10H, м, ароматический -H); 5,93 (1H, м, H2); 5,37 (1H, д, H1) J=1,4 и 14,4 Hz; 5,07 (1H, д, H1) J=1,4 и 8,7 Hz; 4,21 (2H, м, H3); 1,07 (9H, с, t-Bu).
—илилаллиловый эфир (15,5 г, 52,3 ммоль) раствор€ют в CH2Cl2 (400 мл) и озонируют при -78oC. ѕо достижении полного озонолиза добавл€ют при -78oC DMS (диметилсульфоксид) (15 мл, 204 ммоль, 3,9 экв), и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. –аствор промывают водой (100 мл·2), сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и перегон€ют под вакуумом (100-110oC при 0,5 - 0,6 мм рт.ст), получа€ бесцветную жидкость (15,0 г, 50,3 ммоль, 96%). 1H-яћ–: 9,74 (1H, с, H-CO); 7,70 - 7,35 (10H, м, ароматический H); 4,21 (2H, с, -CH2); 1,22 (9H, с,t-Bu)).
—илированный гликоальдегид (15,0 г, 50,3 ммоль) раствор€ют в толуоле (200 мл) и одной порцией добавл€ют тиогликолевую кислоту (3,50 мл, 50,3 ммоль). –аствор отгон€ют в течение 2 часов и образующуюс€ воду удал€ют с помощью ловушки Dean-Stark'a. –аствор охлаждают до комнатной температуры и промывают насыщенным раствором NaHCO3, водные промывные воды экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл·2). ќбъединенные экстракты промывают водой (100 мл·2), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получа€ бесцветное масло (16,5 г, 44,3 ммоль, 88%), которое под вакуумом постепенно затвердевает.
–екристаллизаци€ из гексана дает белый твердый (15,8 г, 84%). (1H-яћ–: 7,72-7,38 (10H, м, ароматический H); 5,53 (1H, т, H2) J = 2,7 Hz; 3,93 (1H, дд, -CH2O) J = 9,3 Hz; 3,81 (1H, д, 1H4) J = 13,8 Hz; 3,79 (1H, дд, -CH2O); 3,58 (1H, д, 1H4); 1,02 (9H, с, t-Bu)).
2-(t-Ѕутил-дифенилсилилокси)-метил-5-оксо-1,2-оксатиолан (5,0 г, 13,42 ммоль) раствор€ют в толуоле (150 мл) и раствор охлаждают до -78oC. –аствор Dibal (14 мл, 1,0 ћ в гексанах, 14 ммоль) добавл€ют по капл€м, в то врем€ как внутреннюю температуру поддерживают ниже -70oC в течение всего времени. ѕо окончании добавлени€ смесь перемешивают в течение 30 минут при -78oC. ƒобавл€ют уксусный ангидрид (5 мл, 53 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. ¬ смесь добавл€ют воду (5 мл) и полученную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. —месь разбавл€ют диэтиловым эфиром (300 мл), добавл€ют MgSO4 (40 г) и смесь интенсивно перемешивают 1 ч при комнатной температуре. —месь фильтруют, концентрируют и остаток подвергают мгновенной хроматографии с 20% EtOAc в гексанах, получа€ бесцветную жидкость (3,60 г, 8,64 ммоль, 64%), котора€ представл€ет смесь аномеров в соотношении 6:1. (1H-яћ– главного изомера: 7,70-7,35 (10H, м, ароматический H); 6,63 (1H, д, H5) J = 4,4 Hz; 5,47 (1H, т, H2); 4,20-3,60 (2H, м, -CH2O); 3,27 (1H, дд, 1H4) J = 4,4 и 11,4 Hz; 3,09 (1H, д, 1H4) J = 11,4 Hz; 2,02 (3H, с, CH3CO); 1,05 (9H, с, t-Bu); 1H-яћ– минорного изомера: 7,70-7,35 (10H, м, ароматический H); 6,55 (1H, д, H5) J = 3,9 Hz; 5,45 (1H, т, H2); 4,20-3,60 (2H, м, -CH2O); 3,25 (1H, дд, 1H4) J = 3,9 и 11,4 Hz; 3,11 (1H, д, 1H4) J = 11,4 Hz; 2,04 (3H, с, CH3CO); 1,04 (9H, с, t-Bu)).
2-(t-Ѕутил-дифенилсилилокси)-метил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан (0,28 г, 0,67 ммоль) раствор€ют в 1,2-дихлорэтане (20 мл) и добавл€ют силилированный цитозин (0,20 г, 0,78 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. —месь перемешивают в течение 10 минут и к ней прибавл€ют раствор SnCl4 (0,80 мл, 1,0 ћ раствор в CH2Cl2, 0,80 ммоль), по капл€м при комнатной температуре. ÷итозин (0,10 г, 0,39 ммоль) и раствор SnCl4 (0,60 мл) прибавл€ют таким же образом часом позже. ѕо завершении реакции в течение 2 часов раствор концентрируют и остаток тритируют триэтиламином (2 мл) и подвергают мгновенной хроматографии (сначала с чистым EtOAc и затем с 20% этанолом в EtOAc); получа€ твердый красновато-коричневого цвета (100% в β-конфигурации) (0,25 г, 0,54 ммоль, 80%). (1H-яћ– (DMSO-d6): 7,75 (1H, д, H6) J = 7,5 Hz; 7,65-7,35 (10H, м, ароматический H); 7,21 и 7,14 (2H, широкий, -NH2); 6,19 (1H, т, H5); 5,57 (1H, д, H5); 5,25 (1H, т, H2); 3,97 (1H, дд, -CH2O) J = 3,9 и 11,1 Hz; 3,87 (1H, дд, -CH2O); 3,41 (1H, дд, 1H4) J = 4,5 и 11,7 Hz; 3,03 (1H, дд, 1H4); 0,97 (9H, с, t-Bu)).
—илиэфир (0,23 г, 0,49 ммоль) раствор€ют в THF (30 мл) и к нему добавл€ют раствор H-Bu4NF (0,50 мл, 1,0 ћ раствор в THF, 0,50 ммоль), по капл€м при комнатной температуре. —месь перемешивают в течение 1 часа и концентрируют под вакуумом. ќстаток отбирают смесью этанол-триэтиламин (2 мл/1 мл) и подвергают мгновенной хроматографии (сначала с EtOAc, затем с 20%-ным этанолом в EtOAc), получа€ белый твердый 100%-й чистотой аномера (BCH-189; 0,11 г, 0,48 ммоль, 98%), который далее перекристаллизовывают из смеси этанол/CHCl3/гексаны. (1H-яћ– (DMSO-d6): 7,91 (1H, д, H6) J=7,6 Hz; 7,76 и 7,45 (2H, широкий, -NH2); 6,19 (1H, т, H5); 5,80 (1H, д, H5) J = 7,6 Hz; 5,34 (1H, широкий, -OH); 5,17 (1H, т, H2); 3,74 (2H, м, -CH2O); 3,42 (1H, дд, 1H4) J = 5,6 и 11,5 Hz; 3,09 (1H, дд, 1H4) J = 4,5 и 11,5 Hz)).
BCH-189 и его аналоги можно также синтезировать сочетанием силилированного производного урацила с —илилированное производное урацила (1,80 г, 7,02 ммоль) сочетают с (1,72 г, 4,13 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) в присутствии SnCl4 (5,0 мл), как описано выше, при получении производного цитозина 13. –еакци€ завершаетс€ полностью после 5 часов. ћетодом мгновенной хроматографии, сначала с 40% EtOAc в гексане и затем с EtOAc получают в виде белой пены (1,60 г, 3,43 ммоль, 83%). (1H-яћ–: 9,39 (1H, широкий, -NH) 7,90 (1H, д, H6) J = 7,9 Hz; 7,75-7,35 (10H, м, ароматический H); 6,33 (1H, дд, H5); 5,51 (1H, д, H5) J = 7,9 Hz; 5,23 (1H, т, H5); 4,11 (1H, дд, -CH2O) J = 3,2 и 11,7 Hz; 3,93 (1H, дд. -CH2O); 3,48 (1H, дд, 1H4) J = 5,4 и 12,2 Hz; 3,13 (1H, дд, 1H4) J = 3,2 и 12,2 Hz)).
ѕроизводное урацила может быть превращено в производное цитозина 13. ѕроизводное урацила 16 (0,20 г, 0,43 ммоль) раствор€ют в смеси пиридин/дихлорэтан (2 мл/10 мл) и раствор охлаждают до 0oC. “рифторуксусный ангидрид (72 мкл, 0,43 ммоль) добавл€ют по капл€м при 0oC и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. ƒополнительно добавл€ют трифторуксусный ангидрид (0,50 мкл, 0,30 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа. ћетодом “—’ не вы€вили подвижности с EtOAc. –еакционную смесь затем отбирают трубочкой и перевод€т в насыщенный аммиаком раствор метанола (30 мл), и смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. –аствор концентрируют и остаток подвергают мгновенной хроматографии, получа€ красновато-коричневую пену (0,18 г, 0,39 ммоль, 91%), котора€ была идентична с соединением, полученным при реакции сочетани€ цитозина.
Ќа фиг. 3 представлен синтез 5-метилцитидиновых и тимидиновых производных ¬—Ќ-189. јцетат 11 (0,93 г, 2,23 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) реагирует с силилированным производным тимина (1,0 г, 3,70 ммоль) и раствором SnCl4 (4,0 мл), как описано при приготовлении производного цитозина (1H-яћ–: 8,10 (1H, широкий, NH); 7,75-7,30 (11H, м, 10 ароматических H и 1H6); 6,32 (1H, т, H1) J = 5,4 Hz; 5,25 (1H, т, H4) J = 4,2 Hz; 4,01 (1H, дд, 1H5) J = 3,9 и 11,4 Hz; 3,93 (1H, дд, 1H5) J = 4,5 и 11,4 Hz; 3,41 (1H, дд, 1H2) J = 5,4 и 11,7 Hz; 3,04 (1H, дд, 1H2) J= 5,7 и 11,7 Hz; 1,75 (3H, с, CH3); 1,07 (9H, с, t-Bu)).
ѕроизводное тимина 18 (0,20 г, 0,42 ммоль) раствор€ют в смеси пиридин/дихлорэтан (2 мл/10 мл), и раствор охлаждают до 0oC.   нему добавл€ют трифторуксусный ангидрид (100 мкл, 0,60 ммоль) по капл€м при 0oC, и смесь отставл€ют при посто€нном перемешивании, дава€ ей нагретьс€ до комнатной температуры. ѕо достижении комнатной температуры ее перемешивают в течение 1 часа. ћетодом “—’ показано отсутствие подвижности с EtOAc. «атем реакционную смесь с помощью трубочки перевод€т в насыщенный аммиаком раствор метанола (20 мл), и смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. –аствор концентрируют и остаток подвергают мгновенной хроматографии, получа€ красновато-коричневую пену (0,18 г, 0,38 ммоль, 90%). (1Ќ-яћ–: 7,07-7,30 (12H, м, 10 ароматических H, 1NH и H6); 6,0 (1H, широкий, 1NH); 6,34 (1H, т, H1) J = 4,5 Hz; 5,25 (1H, т, H4) J = 3,6 Hz; 4,08 (1H, дд, 1H5) J = 3,6 и 11,4 Hz; 3,96 (1H, дд, 1H5) J = 3,6 и 11,4 Hz; 3,52 (1H, дд, 1H2) J = 5,4 и 12,3 Hz; 3,09 (1H, дд, 1H2) J = 3,9 и 12,3 Hz; 1,72 (3H, с, CH3); 1,07 (9H, с, t-Bu)).
—илиловый эфир 19 (0,18 г, 0,38 ммоль) раствор€ют в THF (20 мл) и прибавл€ют раствор H-Bu4NF (0,50 мл, 1,0 ћ раствор в THF, 0,50 ммоль), по капл€м, при комнатной температуре. —месь перемешивают 1 час и концентрируют под вакуумом. ќстаток отбирают с помощью смеси этанол/триэтиламин (2 мл/1 мл) и подвергают мгновенной хроматографии (сначала с EtOAc, затем с 20%-ным этанолом в EtOAc), получа€ белый твердый (0,09 г, 0,37 ммоль, 97%), который далее перекристаллизовывают из смеси этанол/CHCl3/гексаны, получа€ 82 мг чистого соединени€ (89%). (1H-яћ–: (в d6-DMSO): 7,70 (1H, с, H6); 7,48 и 7,10 (2H, широкий, NH2); 6,19 (1H, т, H1) J = 6,5 Hz; 5,31 (1H, т, OH); 5,16 (1H, т, 1H4) J = 5,4 Hz; 3,72 (2H, м, 2H5) 3,36 (1H, дд, 1H2) J = 6,5 и 14,0 Hz; 3,05 (1H, дд, 1H2) J = 6,5 и 14,0 Hz; 1,85 (3H, с, CH3)).
—илиловый эфир (0,70 г, 1,46 ммоль) раствор€ли в THF (50 мл), и раствор H-Bu4NF (2 мл, 1,0 ћ раствор в THF, 2 ммоль) добавл€ют по капл€м при комнатной температуре. —месь перемешивают 1 час и концентрируют под вакуумом. ќстаток отбирают смесью этанол/триэтиламин (2 мл/1 мл) и подвергают мгновенной хроматографии, получа€ белый твердый 21 (0,33 г, 1,35 ммоль. 92%). (1H-яћ–: (в d6-ацетоне): 9,98 (1H, широкий, NH); 7,76 (1H, д, H6) J = 1,2 Hz; 6,25 (1H, т, H4) J = 5,7 Hz; 5,24 (1H, т, H1) J = 4,2 Hz; 4,39 (1H, т, OH) J = 5,7 Hz; 3,85 (1H, дд, 2H5) J = 4,2 и 5,7 Hz; 3,41 (1H, дд, 1H2) J = 5,7 и 12,0 Hz; 3,19 (1H, дд, 1H2) J = 5,4 и 12,0 Hz; 1,80 (3H, с, CH3)).
Ќа фиг. 4 представлен синтез обогащенного энантиомером BCH-189 и его аналогов. јллилбутират (19,0 г, 148 ммоль) раствор€ют в CH2Cl2 (400 мл) и озонируют при -78oC. ѕо завершении озонолиза добавл€ют диметилсульфид (20 мл, 270 ммоль, 1,8 экв) при -78oC, смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. –аствор промывают водой (100 мл·2), сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и перегон€ют под вакуумом (70-80oC при 0,5-0,6 мм Ќд), получа€ бесцветную жидкость (17,0 г, 131 ммоль, 88%). (1H-яћ–: 9,59 (1H, с, H-CO); 4,66 (2H, с, -CH2O); 2,42 (2H, т, CH2CO) J = 7,2 Hz; 1,71 (2H, секстет, -CH2); 0,97 (3H, т, CH3) J = 7,2 Hz; (»  (чистый): 2990, 2960, 2900, 1750, 1740, 1460, 1420, 1390, 1280, 1190, 1110, 1060, 1020, 990, 880, 760).
Ѕутирилоксиацетальдегид (15,0 г, 115 ммоль) раствор€ют в толуоле (200 мл) и смешивают с тиогликолевой кислотой (8,0 мл, 115 ммоль). –аствор перегон€ют в течение 5 часов, и образующуюс€ воду удал€ют с помощью ловушки Dean-Stark'a. –аствор охлаждают до комнатной температуры и перенос€т в делительную воронку объемом 500 мл. «атем раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3. ¬одные смывы экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл · 2) с целью рекуперации любого неочищенного продукта из водного сло€. Ёфирные экстракты добавл€ют к толуольному слою и полученную смесь промывают водой (100 мл · 2), сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и отгон€ют под вакуумом (70-80oC при 0,5-0,6 мм Ќд), получа€ бесцветное масло (19 г, 93 ммоль, 81%). (1H-яћ–: 5,65 (1H, дд, H5) J = 5,0 и 1,4 Hz; 4,35 (1H, дд, -CH2O) J = 3,2 и 12,2 Hz; 4,29 (1H, дд, -CH2O) J = 5,7 и 12,2 Hz; 3,72 (1H, д, -CH2S) J = 16,2 Hz; 3,64 (1H, д, -CH2S); 2,34 (2H, т, -CH2CO) J = 7,2 Hz; 1,66 (2H, секстет, -CH2); 0,95 (3H, т, CH3) J = 7,2 Hz; (»  (чистый): 2980, 2960, 2900, 1780, 1740, 1460, 1410, 1390, 1350, 1300, 1290, 1260, 1220, 1170, 1110, 1080, 1070, 1000, 950, 910, 830, 820, 800, 760).
–аствор эстеразы из печени свиньи (90 мкл) добавл€ют к буферному раствору (pH 7, 100 мл) при комнатной температуре, и смесь интенсивно перемешивают в течение 5 минут. Ѕутират (2,8 г, 13,7 ммоль) добавл€ют одной порцией к раствору фермент/буфер, и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. –еакционную смесь выливают в делительную воронку. –еакционную колбу промывают эфиром (10 мл) и смывы объедин€ют с реакционной смесью в воронке. ќбъединенную смесь экстрагируют гексанами трижды (100 мл · 3). “ри гексановых экстракта объедин€ют и сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получа€ оптически активный бутират (1,12 г, 5,48 ммоль, 40%). »збыток энантиомера определ€ют методом яћ–, использу€ производное “рис[3-гептафторпропил-гидроксиметилен)-(+)-камфорато]европи€ (III) в качестве реактива дл€ химического сдвига; по этой методике обогащение дл€ одного энантиомера составило примерно 40%. ќставшийс€ от реакции водный слой подвергают непрерывной экстракции с помощью CH2Cl2 в течение 20 часов. ќрганический слой из экстрактора удал€ют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получа€ масло (1,24 г), которое, по данным яћ–-анализа, состоит преимущественно из 2-гидроксиметил-оксо-1,3-оксатиолана с небольшим количеством масл€ной кислоты и бутирата 24.
Ћактон 25 (0,85 г, 4,16 ммоль) раствор€ют в толуоле (30 мл), и раствор охлаждают до -78oC. –аствор Dibal-H (9 мл, 1,0 ћ в гексанах, 9 ммоль) добавл€ют по капл€м, в то врем€ как внутреннюю температуру поддерживают ниже -70oC в процессе добавлени€. ѕо окончании добавлени€ смесь перемешивают в течение 0,5 часа при -78oC. ”ксусный ангидрид (5 мл, 53 ммоль) добавл€ют в смесь при непрерывном перемешивании и оставл€ют на ночь дл€ достижени€ комнатной температуры.   реакционной смеси прибавл€ют воду (5 мл) и полученную смесь перемешивают 1 час. «атем внос€т MgSO4 (40 г), и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. —месь фильтруют, концентрируют и остаток подвергают мгновенной хроматографии с 20% EtOAc в гексанах, получа€ бесцветную жидкость 26 (0,41 г, 1,86 ммоль, 45%), котора€ представл€ет смесь аномеров по положению C-4.
2-јцетоксиметил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан (0,40 г, 1,82 ммоль) раствор€ют в 1,2-дихлорэтане (40 мл) и к ней добавл€ют силилированный цитозин 12 (0,70 г. 2,74 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. —месь перемешивают в течение 10 минут, и к ней добавл€ют раствор SnCl4 (3,0 мл, 1,0 ћ раствор в CH2Cl2, 3,0 ммоль), по капл€м, при комнатной температуре. ƒополнительно раствор SnCl4 (1,0 мл) добавл€ют через 1 час. –еакцию контролируют методом “—’. ѕо завершении реакции сочетани€ раствор концентрируют, остаток тритируют триэтиламином (2 мл) и подвергают мгновенной хроматографии (сначала в чистом EtOAc и затем с 20%-ным этанолом в EtOAc), получа€ красновато-коричневый твердый 27 (0,42 г, 1,55 ммоль, 86%). (1H-яћ–: 7,73 (1H, д, H6) J = 7,5 Hz; 6,33 (1H, т, H4) J = 4,8 Hz; 5,80 (1H, д, 5) J = 7,5 Hz; 4,52 (1H, дд, 1H5) J = 5,7 и 12,3; 4,37 (1H, дд, 1H5) J = 3,3 и 12,3 Hz; 3,54 (1H, дд, H2) J = 5,4 и 12,0 Hz; 3,10 (1H, дд, 1H3); 2,11 (3H, с, CH3)).
5'-јцетат BCH-189 (140 мг, 0,52 ммоль) раствор€ют в безводном метаноле (10 мл) и к нему добавл€ют метоксил натри€ (110 мг, 2,0 ммоль) одной порцией. —месь перемешивают при комнатной температуре до полного завершени€ гидролиза. √идролиз длитс€ примерно 1 час, и реакцию контролируют методом “—’. ѕо завершении реакции смесь концентрируют, и остаток отбирают с помощью этанола (2 мл). —пиртовой раствор подвергают колоночной хроматографии, сначала примен€€ этилацетат и затем 20% этанол в EtOAc, получа€ белую пену (110 мн, 92%), яћ–-спектр которой идентичен со спектром стандартного BCH-189, 14.
‘ормула изобретени€: 1. —пособ получени€ 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина или 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина преимущественно в виде β-изомеров, отличающийс€ тем, что провод€т взаимодействие 1,3-оксатиолана общей формулы

где R - гидроксизащитна€ группа;
R' - ацильна€ группа,
с основанием, выбранным из группы, включающей силилированный цитозин или 5-фторцитозин в присутствии SnCl4.
2. —пособ по п.1, отличающийс€ тем, что гидроксизащитной группой €вл€етс€ силильна€ группа.
3. —пособ по п.1, отличающийс€ тем, что основанием €вл€етс€ цитозин.
4. —пособ по п.1, отличающийс€ тем, что основанием €вл€етс€ 5-фторцитозин общей формулы

где X - триалкилсилилоксигруппа;
Y - водород, метил, фтор;
Z - триалкилсилильна€ группа.
5. ќбогащенный энантиомером нуклеозид общей формулы

R - водород, алкил, силил, ацил;
Y - водород.
6. ќбогащенный энантиомером нуклеозид общей формулы

R - водород или ацил;
Y - водород.
7. —пособ получени€ 1,3-оксатиолана общей формулы

где R - гидроксизащитна€ группа;
R' - ацильна€ группа,
отличающийс€ тем, что провод€т стадии: а) азонировани€ соединени€ общей формулы CH2 CHCH2OR, где R имеет указанные значени€, с образованием гликоальдегида общей формулы OHC CH2OR, где R - гидроксизащитна€ группа; в) добавлени€ тиогликолевой кислоты к указанному гликоальдегиду с образованием лактона общей формулы

и с) восстановлени€ лактона с получением целевого 1,3-оксатиолана.
8. —пособ по п. 7, отличающийс€ тем, что восстановление лактона осуществл€ют добавлением восстановител€ с последующим добавлением ангидрида карбоновой кислоты.
9. —пособ по пп.7 и 8, отличающийс€ тем, что восстановитель выбран из группы, состо€щей из диизобутилалюминий-гидрида или NaBH4.
10. —пособ по п.7, отличающийс€ тем, что гидроксизащитна€ группа выбрана из группы, включающей алкил, силил или ацил.
11. —пособ получени€ обогащенного энантиомером 2-ацилоксиметил-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, отличающийс€ тем, что провод€т стадии: а) смешивани€ стереоспецифичного фермента с лактоном общей формулы

где R - гидроксизащитна€ группа,
с образованием 2-гидроксиметил-5-оксо-1,3-оксатиолана, обогащенного энантиомером; в) восстановлени€ и ацилировани€ указанного 2-гидроксиметил-5-оксо-1,3-оксатиолана, обогащенного энантиомером, с образованием 2-ацилоксиметил-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, обогащенного энантиомером.
12. —пособ по п.11, отличающийс€ тем, что восстановление и ацилирование обогащенного энантиомером 2-гидроксиметил-5-оксо-1,3-оксатиолана провод€т добавлением восстановител€ с последующим добавлением карбоксиангидрида.
13. —пособ по п. 12, отличающийс€ тем, что восстановитель выбирают из группы, состо€щей из диизо-бутил-алюминийгидрида или NaBH4.
14. —пособ по п.12, отличающийс€ тем, что стереоспецифичный фермент выбирают из группы, состо€щей из эстеразы из печени свиньи.
15. —пособ по п.12, отличающийс€ тем, что гидроксизащитна€ группа выбрана из группы, состо€щей из алкила, силила или ацила.
16. (-) Ёнантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина.
17. (-) Ёнантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина в существенно чистой форме.
18. (-) Ёнантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина существенно свободного от (+) -энантиомера β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина.
19. 2',3'-ƒидезокси-3'-тиацитидин (β-¬—Ќ-189) существенно в форме одного оптического изомера.
20. β-2',3'-ƒидезокси-3'-тиа-5-фторцитидин.
21. Ёнантиомернообогащенный β-2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидин.
22. Ёнантиомернообогащенный β-¬—Ќ-189.
23. (-) Ёнантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фтортиацитидина.
24. (-) Ёнантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина, в существенно чистой форме.
25. (-) Ёнантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина существенно свободного от (+)-энантиомера β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина.
26. 2',3'-ƒидезокси-3'-тиа-5-фторцитидин существенно в форме одного оптического изомера.
27. —пособ расщеплени€ энантиомеров нуклеозида формулы

где Y - водород, фтор;
R - ацил,
отличающийс€ тем, что нуклеозид обрабатывают ферментом, выбранным из группы, включающей эстеразу из печени свиньи.
28. —пособ по п.27, отличающийс€ тем, что Y - водород.
29. —пособ по п.27, отличающийс€ тем, что ферментом €вл€етс€ эстераза из печени свиньи.
30. —пособ по п.27, отличающийс€ тем, что Y - фтор.