Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
АРИЛАЛИФАТИЧЕСКИЕ АМИНОАМИДЫ ФЕНОКСИУКСУСНОЙ ИЛИ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНОКСИУКСУСНЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ, МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
АРИЛАЛИФАТИЧЕСКИЕ АМИНОАМИДЫ ФЕНОКСИУКСУСНОЙ ИЛИ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНОКСИУКСУСНЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ, МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

АРИЛАЛИФАТИЧЕСКИЕ АМИНОАМИДЫ ФЕНОКСИУКСУСНОЙ ИЛИ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНОКСИУКСУСНЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ, МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к новым арилалифатическим аминоамидам общей формулы I, где когда R=CH2OC6H5, то R1=NC4H8O, a n = 4,5,6,7; R1=NC5H10, а n = 4,5,6,7; когда R= CH2OC6H4CH3-4, то R1=N(CH3)2, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4CH3-2, то R1= NC5H10, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4OCH3-2, то R1=N(CH3)2, а n = 4,5,6,7; когда R= CH2OC6H4NO2-4, то R1=N(C2H5)2, a n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4F-4, то R1= NC5H10, a n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4Br-4, то R1=N(CH3)2, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4Cl-2, то R1=NC5H10, a n = 4,5,6,7; R1=N(CH3)2, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4Cl-3, то R1=NC4H8O, а n = 4,5,6,7; R1=N(CH3)2, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H4Cl-4, то R1=NC4H8O, a n = 4,5,6,7; R1=NC5H10, a n = 4,5,6,7; когда R= CH2OC6H3Cl2-2.4, то R1=N(CH3)2, a n = 4,5,6,7; R1= NC5H10, a n = 4,5,6,7; R1=N(C2H5)2, а n = 4,5,6,7; R1=NC4H8O, а n = 4,5,6,7; когда R=CH2OC6H3Cl2-2.3, то R1=NC4H8O, a n = 4,5,6,7; когда R= CH2OC6H3Cl2-2.5, то R1= NC5H10, а n = 4,5,6,7; когда R=C2OC6H3Cl2-2.6, то R1= N(CH3)2, а n = 4,5,6,7, проявляющим антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активности. Описываемые аминоамиды являются малотоксичными веществами, обладают выраженными антиаритмическими свойствами, превосходящими используемые в медицинской практике лекарственные препараты - хинидин, новокаинамид, лидокаин и этацизин. Также эти соединения проявляют выраженную местноанестезирующую активность и центральное анальгетическое действие, не уступающие по эффективности действия применяемым в настоящее время известным лекарственным средствам тримекаину и анальгину. Они перспективны для разработки на их основе новых высокоэффективных лекарственных средств для местной анестезии, анальгезии и лечения нарушений сердечного ритма. 9 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2128163
Класс(ы) патента: C07C235/18, A61K31/16
Номер заявки: 97112411/04
Дата подачи заявки: 25.07.1997
Дата публикации: 27.03.1999
Заявитель(и): Борисова Елена Яковлевна; Арзамасцев Евгений Вениаминович; Черкашин Михаил Игнатьевич; Головков Павел Владимирович
Автор(ы): Борисова Е.Я.; Арзамасцев Е.В.; Черкашин М.И.; Головков П.В.; Елисеева И.А.; Терехова О.А.; Борисова Н.Ю.; Клочкова А.Р.; Лукашова Л.А.; Попова И.Л.
Патентообладатель(и): Борисова Елена Яковлевна; Арзамасцев Евгений Вениаминович; Черкашин Михаил Игнатьевич; Головков Павел Владимирович
Описание изобретения: Изобретение относится к биологически активным соединениям и касается создания новых средств, проявляющих антиаритмическое, местноанестезирующее и анальгетическое действие.
Известно, что нормализующее влияние на нарушенный ритм сердечных сокращений могут оказывать вещества, относящиеся к различным классам химических соединений и принадлежащие к различным фармакологическим группам - аминоэтиламиды ароматических кислот, анилиды и ряд других [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х тт. М., "Медицина", 1993.].
Несмотря на определенные достижения в области кардиофармакологии, проблема лечения больных с аритмиями сердца продолжает оставаться актуальной. Это в значительной мере связано с трудностями выбора и рационального применения антиаритмических препаратов в конкретном случае, так как многие из них способны вызывать побочные явления, имеют ограничения к назначению, не являются универсальными [Каверина Н.В. Антиаритмические средства: состояние проблемы и перспективы. В сб. тезисов: Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. М., 1995, с.180.].
Известно применение в качестве антиаритмических средств новокаинамида, индерала, хинидина, этмозина и т.д., в качестве местноанестетических - новокаина, тримекаина и т.д., в качестве анальгетических средств - анальгина, бутадиона и др. [Машковский М. Д. Лекарственные средства. В 2-х тт. М., "Медицина", 1993.].
Однако большинство лекарственных препаратов вызывают нежелательные побочные эффекты, их применение может сопровождаться нарушением проводимости, развитием сердечной недостаточности, гипотонией, множеством побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Эти явления бывают дозозависимы [Замотаев И.П., Лозинский Л.Г., Сандомирский Б.Л. и др. Побочные действия антиаритмических средств: возможности предупреждения и коррекции. Кардиология, 1989, 29, 5, 119-124.].
Перечисленные недостатки ограничивают их применение, в связи с чем поиск новых биологически активных соединений с сочетанием противоаритмической, местноанестезирующей и анальгетической активностей - актуальная задача, стоящая перед химиками-синтетиками и фармакологами.
Известны близкие по структуре соединения с формулой

где NR2 = пиперидил или диэтиламино, проявляющие антиаритмическую и антифибрилляторную активность [Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Скачилова С.Я., Дородникова Е.В., Воронин В.Т., Желтухин И.К., Черкасова Е. М. Гидрохлориды 1-фенил-1- (n-нитробензоиламино)-5-N-пиперидино) или (N-диэтиламино)пентанов проявляющие антиаритмическую и антифибрилляторную активность. А. с. 1833612. СССР. - N 43859472/-04 Заявл. 8.12.87. Опубл. 27.02.96. Бюл. N 6.]. Однако они более токсичны, обладают меньшим спектром свойств и не проявляют местноанестезирующей и анальгетической активности.
Наша задача - создание соединений, обладающих высокой антиаритмической, местноанестезирующей и, кроме того, анальгетической активностью.
Мы предлагаем новые соединения, представленные формулой:

где когда R=CH2OC6H5, то R1=NC4H8O, а n = 4(1), n=5(2), n=6(3), n=7(4);
R1=NC5H10, а n = 4(5), n=5(6), n=6(7), n=7(8);
когда R= CH2OC6H4CH3-4, то R1=N(CH3)2, а n=4(9), n=5(10), n=6(11), n= 7(12);
когда R= CH2OC6H4CH3-2, то R1=NC5H10, а n=4(13), n=5(14), n=6(15), n= 7(16);
когда R= CH2OC6H4OCH3-2, то R1=N(CH3)2, а n=4(17), n=5(18), n=6(19), n= 7(20);
когда R= CH2OC6H4NO2-4, то R1=N(C2H5)2, а n=4(21), n=5(22), n=6(23), n= 7(24);
когда R= CH2OC6H4 F-4, то R1=NC5H10, а n=4(25), n=5(26), n=6(27), n= 7(28);
когда R= CH2OC6H4 Br-4, то R1=N(CH3)2, а n=4(29), n=5(30), n=6(31), n= 7(32);
когда R= CH2OC6H4 Cl-2, то R1=NC5H10, а n=4(33), n=5(34), n=6(35), n= 7(36);
R1=N(CH3)2, а n=4(37), n=5(38), n=6(39), n=7(40);
R1=N(CH3)2, а n=4(37), n=5(38), n=6(39), n=7(40);
когда R= CH2OC6H4 Cl-3, то R1=NC4H8O, а n=4(41), n=5(42), n=6(43), n= 7(44);
R1=N(CH3)2, а n=4(45), n=5(46), n=6(47), n=7(48);
когда R= CH2OC6H4 Cl-4, то R1=NC4H8O, а n=4(49), n=5(50), n=6(51), n= 7(52);
R1=NC5H10, а n=4(53), n=5(54), n=6(55), n=7(56);
когда R= CH2OC6H3Cl2-2,4 то R1=N(CH3)2, а n=4(57), n=5(58), n=6(59), n= 7(60);
R1 = N(C2H5)2, а n=4(61), n=5(62), n=6(63), n=7(64);
R1 = NC4H8O, а n = 4(65), n=5(66), n=6(67), n=7(68);
R1 = NC5H10, a n=4(69), n=5(70), n=6(71), n=7(72);
когда R= CH2OC6H3Cl2-2,3, то R1=NC4H8O, а n=4(73), n=5(74), n=6(75), n= 7(76);
когда R= CH2OC6H3Cl2-2,5, то R1=NC5H10, а n=4(77), n=5(78), n=6(79), n= 7(80);
когда R=CH2OC6H3Cl2-2,6, то R1=N(CH3)2, a n=4(81), n=5(82), n=6(83), n= 7(84);
проявляющие антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активности.
Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны. Предлагаемые вещества могут быть получены из хлоркислот по схеме 1. Аминоамиды (4, 8, 12,16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84) получают из эфира 7-хлорэнантовой кислоты обычным способом через 7-хлоргептанол, 7-хлорамины, которые вводят в реакцию Марксера [Борисова Е.Я., Васильева Т. Т. , Лукашова Л.А., Минаева СВ., Черкасова Е.М. Синтез аминоамидов и аминоспиртов из I, I, I, 7-тетрахлоргептана. ЖОрХ., 1975, Т.11, N 5, с. 943-945.], и затем из полученных аминоспиртов синтезируют по реакции конденсации с нитрилами в сильнокислой среде (путь А).
Аминоамиды (1-3, 4-7) синтезируют из хлорангидридов 5-хлорвалериановой, 6-хлоркапроновой и 7-хлорэнантовой кислот через хлоркетоны, аминокетоны и аминоспирты [Борисова Е. Я. , Черкасова Е.М., Петрова Г.П., Булгакова Е.И. Синтез жирноароматических аминогептанолов и аминононанолов. ЖОрХ., 1972, Т. 8, N 4, с. 701-705. ] Последние также реакцией с нитрилами в присутствии кислот переводят в конечные продукты (путь Б).

Соединения (9-11, 11-15, Г7-19, 21-23, 25-27, 29-31, 33-35, 37-39, 41-43, 45-47, 49-51, 53-55, 57-59, 61-63, 65-67, 69-71, 73-75, 77-79 и 81-83) получают из хлорангидридов 5-хлорвалериановой, 6-хлоркапроновой и 7-хлорэнантовой кислот через хлоркетоны, аминокетоны, диамины [Борисова Е.Я., Комаров В.М., Черкашин М.И., Толстиков Г.А. Влияние строения на биологическую активность аминоамидов. Докл. АН СССР., 1990, Т.313, N 3, с.616-618.]. Последние ацилированием хлорангидридами кислот переводят в конечные аминоамиды (путь В).
Физико-химические характеристики соединений 1-84 представлены в табл. 1.
Пример 1. 4.9 г (0.05М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.49 г (0.01М) 5-(N-морфолино)-1- фенилпентанола-1 в 2.0 г (0.015М) феноксиацетонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 60-70oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1.91 г (50.0%) 5-(N-морфолино)-1-фенил-1- феноксиацетиламинопентана (соединение 1).
Пример 2. К раствору 3.61 г (0.0137М) 6-(N-морфолино)-1- фенилгексанола-1 в 2.74 г (0.0206М) феноксиацетонитрила добавляют по каплям при перемешивании, поддерживая температуру смеси в пределах 65-75oC, 6.72 г (0.0686М) 100%-ной серной кислоты. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.00 г (55.2%) 6-(N-морфолино)-1-фенил-1 -феноксиацетиламиногексана (соединение 2).
Пример 3. 4.44 г (0.016М) 7-(N-морфолино)-1-фенилгептанола-1 растворяют в 4.26 г (0.032М) феноксиацетонитрила. Поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC, добавляют по каплям при перемешивании 7.85 г (0.08М) 100%-ной серной кислоты. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.84 г (58.5%) 7-(N-морфолино)-1-фенил-1-феноксиацетиламиногептана (соединение 3).
Пример 4. 8.9 г (0.09М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 5.24 г (0.018М) 8-(N-морфолино)-1 -фенилоктанола-1 в 4.8 г (0.036М) феноксиацетонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 4.22 г (55.2%) 8-(N-морфолино)-1 -фенил-1- феноксиацетиламинооктана (соединение 4).
Пример 5. 4.9 г (0.05М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.47 г (0.01М) 5-(N-пиперидино)-1- фенилпентанола-1 в 2.0 г (0.015М) феноксиацетонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 60-70oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.16 г (56.8%) 5-(N-пиперидино)-1-фенил-1-фенокси- ацетиламинопентана (соединение 5).
Пример 6. К раствору 3.58 г (0.0137М) 6-(N-пиперидино)-1-фенил-гексанола-1 в 2.74 г (0.0206М) феноксиацетонитрила добавляют по каплям при перемешивании, поддерживая температуру смеси в пределах 65-75oC, 6.72 г (0.0686М) 100%-ной серной кислоты. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.19 г (59.0%) 6-(N-пиперидино)-1-фенил-1 -феноксиацетиламиногексана (соединение 6).
Пример 7. 4.40 г (0.016М) 7-(N-пиперидино)-1-фенилгептанола-1 растворяют в 4.26 г (0.032М) феноксиацетонитрила. Поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC, добавляют по каплям при перемешивании 7.85 г (0.08М) 100%-ной серной кислоты. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 4.07 г (62.3%) 7-(N-пиперидино)-1-фенил-1- феноксиацетиламиногептана (соединение 7).
Пример 8. 8.9 г (0.09М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 5.21 г (0.018М) 8-(N-пиперидино)-1-фенилоктанола-1 в 4.8 г (0.036М) феноксиацетонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 4.46 г (58.7%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1-феноксиацетиламинооктана (соединение 8).
Пример 9. 2.31 г (0.0125М) хлорангидрида 4-метилфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,0 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.26 г (63.7%) 5-диметиламино-1 -фенил-1-(4-метилфеноксиацетил)аминопентана (соединение 9).
Пример 10. К раствору 4.4 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4.5 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.46 г (0.0187М) хлорангидрида 4-метилфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.24 г (76.7%) 6-диметиламино-1-фенил-1-(4-метилфенокси-ацетил)аминогексана (соединение 10).
Пример 11. Смесь 3.69 г (0.012М) 1-амино-7-диметиламино-1- фенилгептана дигидрохлорида в 18 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.77 г (0.015М) хлорангидрида 4-метилфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.7 г (80.6%) 7-диметиламино-1-фенил-1-(4-метилфеноксиацетил)аминогептана (соединение 11).
Пример 12. 6.86 г (0.07М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.49 г (0.01М) 8-диметиламино-1- фенилоктанола-1 и 1.62 г (0.011М) 4-метилфеноксиацетонитрила в 10 мл. ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу перемешивают в течение 4 часов при температуре 45-55oC и выдерживают 18 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.89 г (73.0%) 8-диметиламино-1-фенил-1-(4-метил-феноксиацетил)аминооктана (соединение 12).
Пример 13. 2.31 г (0.0125М) хлорангидрида 2-метилфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.19 г (0.01М) 1-амино-5-(N-пиперидино)-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,0 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.1 г (78.7%) 5-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(2-метилфеноксиацетил)аминопентана (соединение 13).
Пример 14. К раствору 5.0 г (0.015М) 1-амино-6-(N-пиперидино)-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4.5 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.47 г (0.018М) хлорангидрида 2-метилфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.23 г (69.0%) 6-(N-пиперидино)-1 -фенил-1-(2-метилфеноксиацетил)аминогексана (соединение 14).
Пример 15. Смесь 3.47 г (0.01М) 1-амино-7-(N-пиперидино)-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.31 г (0.0125М) хлорангидрида 2-метил-феноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.42 г (81%) 7-(N-пиперидино)-1- фенил-1-(2-метилфеноксиацетил)аминогептана (соединение 15).
Пример 16. 8.23 г (0.084М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.47 г (0.012М) 8-(N-пиперидино)-1-фенилоктанола-1 и 1.9 г (0.013М) 2-метилфеноксиацетонитрила в 15 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч при температуре 45-55oC и выдерживают 18 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.75 г (71.6%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1- (2-метилфеноксиацетил)аминооктана (соединение 16).
Пример 17. 2.5 г (0.0125М) хлорангидрида 4-метоксифеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.44 г (66.0%) 5-диметиламино-1-фенил-1 -(4-метоксифеноксиацетил)аминопентана (соединение 17).
Пример 18. К раствору 4.4 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 5 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.76 г (0.019М) хлорангидрида 4-метоксифеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.12 г (71.5%) 6-диметиламино-1-фенил-1-(4-метоксифеноксиацетил)аминогексана (соединение 18).
Пример 19. Смесь 3.07 г (0.01М) 1-амино-7-диметиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.51 г (0.0125М) хлорангидрида 4-метоксифеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.0 г (75.5%) 7-диметиламино-1-фенил-1- (4-метоксифеноксиацетил)аминогептана (соединение 19).
Пример 20. 6.86 г (0.07М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.49 г (0.01М) 8-диметиламино-1- фенилоктанола-1 и 1.79 г (0.011М) 4-метоксифеноксиацетонитрила в 10 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч при температуре 45-55oC и выдерживают 18 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.79 г (67.8%) 8-диметиламино-1-фенил-1-(4-метоксифеноксиацетил)-аминооктана (соединение 20).
Пример 21. 2.69 г (0.0125М) хлорангидрида 4-нитрофеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.07 г (0.01М) 1-амино-5-диэтиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.91 г (70.5%) 5-диэтиламино-1-фенил-1-(4-нитрофеноксиацетил)аминопентана (соединение 21).
Пример 22. К раствору 4.82 г (0.015М) 1-амино-6-диэтиламино-1-фенил-гексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.97 г (0.018М) хлорангидрида 4-нитрофеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.87 г (76.0%) 6-диэтиламино-1 -фенил-1-(4-нитрофенокси-ацетил)аминогексана (соединение 22).
Пример 23. Смесь 3.02 г (0.009М) 1-амино-7-диэтиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида в 18 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 2.5 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.43 г (0.011М) хлорангидрида 4-нитрофеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.14 г (79%)7-диэтиламино-1-фенил-1-(4-нитрофеноксиацетил)аминогептана (соединение 23).
Пример 24. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.05 г (0.011М) 8-диэтиламино-1- фенилоктанола-1 и 2.15 г (0.012М) 4-нитрофеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч при температуре 45-55oC и выдерживают 18 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.79 г (68.7%) 8-диэтиламино-1 -фенил-1-(4-нитрофеноксиацетил)аминооктана (соединение 24).
Пример 25. 2.36 г (0.0125М) хлорангидрида 4-фторфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.19 г (0.01М) 1-амино-5-(N-пиперидино)-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.69 г (67.3%) 5-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(4-фторфеноксиацетил)аминопентана (соединение 25).
Пример 26. К раствору 5.0 г (0.015М) 1-амино-6-(N-пиперидино)-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4.5 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.47 г (0.018М) хлорангидрида 4-фторфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.47 г (72%) 6-(N-пиперидино)-1 -фенил-1-(4-фторфеноксиацетил)аминогексана (соединение 26).
Пример 27. Смесь 3.47 г (0.01М) 1-амино-7-(N-пиперидино)-1-фенил-гептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.36 г (0.0125М) хлорангидрида 4-фторфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.33 г (78%) 7-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(4-фторфеноксиацетил)аминогептана (соединение 27).
Пример 28. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.18 г (0.011М) 8-(N- пиперидино)-1-фенилоктанола-1 и 2.81 г (0.012М) 4-фторфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.53 г (72.7%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(4-фторфеноксиацетил)аминооктана (соединение 28).
Пример 29. 3.12 г (0.0125М) хлорангидрида 4-бромфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.89 г (68.9%) 5-диметиламино-1-фенил-1-(4-бромфеноксиацетил)аминопентана (соединение 29).
Пример 30. К раствору 4.40 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 4.59 г (0.018М) хлорангидрида 4-бромфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 часов, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.40 г (67.6%) 6- диметиламино-1 -фенил-1 -(4-бромфеноксиацетил)аминогексана (соединение 30).
Пример 31. Смесь 3.07 г (0.01М) 1-амино-7-диметиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 3.12 г (0.0125М) хлорангидрида 4-бромфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.49 г (78%) 7-диметиламино-1 -фенил-1 -(4-бромфеноксиацетил)аминогептана (соединение 31).
Пример 32. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.74 г (0.011М) 8-диметиламино-1-фенилоктанола-1 и 2.54 г (0.012М) 4-бромфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфирэтилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.44 г (67.9%) 8-диметиламино-1-фенил-1 -(4-бромфеноксиацетил)аминооктана (соединение 32).
Пример 33. 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.19 г (0.01М) 1-амино-5-(N-пиперидино)-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.23 г (78.%) 5-(N-пиперидино)-1 -фенил-1 -(2-хлорфеноксиацетил)аминопентана (соединение 33).
Пример 34. К раствору 5.0 г (0.015М) 1-амино-6-(N-пиперидино)-1- фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.77 г (0.018М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 часов, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.34 г (67.4%) 6-(N-пиперидино)-1 -фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 34).
Пример 35. Смесь 3.47 г (0.01М) 1-амино-7-(N-пиперидино)-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.96 г (66.9%) 7-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминогептана (соединение 35).
Пример 36. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.18 г (0.011М) 8-(N-пиперидино)-1-фенилоктанола-1 и 2.01 г (0.012М) 2-хлорфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.92 г (78.0%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 36).
Пример 37. 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.81 г (75%) 5-диметиламино-1-фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминопентана (соединение 37).
Пример 38. К раствору 4.4 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.77 г (0.018М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.03 г (69.0%) 6-диметиламино-1- фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 38).
Пример 39. Смесь 3.07 г (0.01М) 1-амино-7-диметиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.95 г (73.5%) 7-диметиламино-1-фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминогептана (соединение 39).
Пример 40. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.74 г (0.011М) 8-диметил-амино-1-фенилоктанола-1 и 2.01 г (0.012М) 2-хлорфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфирэтилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.89 г (63.0%) 8-диметиламино-1 -фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 40).
Пример 41. 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 3-хлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.21 г (0.01М) 1-амино-5-(N-морфолино)-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.0 г (72.0%) 5-(N-морфолино)-1-фенил-1-(3-хлорфеноксиацетил)аминопентана (соединение 41).
Пример 42. К раствору 5.03 г (0.015М) 1-амино-6-(N-морфолино)-1- фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.77 г (0.018М) хлорангидрида 3-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.43 г (68.5%) 6-(N-морфолино)-1 -фенил-1 -(3-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 42).
Пример 43. Смесь 3.49 г (0.01М) 1-амино-7-(N-морфолино)-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 3-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.14 г (70.5%) 7-(N-морфолино)-1 -фенил-1-(3-хлорфеноксиацетил)аминогептана (соединение 43).
Пример 44. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.21 г (0.011М) 8-(N-морфолино)- 1-фенилоктанола-1 и 2.01 г (0.012М) 3-хлорфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.27 г (45.0%) 8-(N-морфолино)-1-фенил-1-(3-хлор-феноксиацетил)аминооктана (соединение 44).
Пример 45. 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 3-хлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.49 г (66.3%) 5-диметиламино-1-фенил-1-(3-хлорфеноксиацетил)аминопентана (соединение 45).
Пример 46. К раствору 4.4 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1- фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.77 г (0.018М) хлорангидрида 3-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.91 г (67.0%) 6-диметиламино-1 -фенил-1-(3-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 46).
Пример 47. Смесь 3.07 г (0.01М) 1-амино-7-диметиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 3-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.87 г (71.5%) 7-диметиламино-1-фенил-1-(3-хлорфеноксиацетил)аминогептана (соединение 47).
Пример 48. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.74 г (0.011М) 8-диметил-амино-1-фенилоктанола-1 и 2.01 г (0.012М) 3-хлорфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфирэтилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.48 г (54.0%) 8-диметиламино-1-фенил-1-(3-хлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 48).
Пример 49. 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.21 г (0.01М) 1-амино-5-(N-морфолино)-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.94 г (70.6%) 5-(N-морфолино)-1-фенил-1-(4-хлорфеноксиацетил)аминопентана (соединение 49).
Пример 50. К раствору 5.03 г (0.015М) 1-амино-6-(N-морфолино)-1- фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.77 г (0.018М) хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.46 г (69.0%) 6-(N- морфолино)-1-фенил-1 -(4-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 50).
Пример 51. К раствору 5.24 г (0.015М) 1-амино-7-(N-морфолино)-1- фенилгептана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.9 г (0.019М) хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.59 г (68.7%) 1-(4-хлорфеноксиацетил)амино-7-(N-морфолино)-1-фенилгептана (соединение 51).
Пример 52. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.21 г (0.0 ИМ) 8-(N-морфолино)-1-фенилоктанола-1 и 2.01 г (0.012М) 4-хлорфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфирэтилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.35 г (46.5%) 8-(N-морфолино)-1-фенил-1-(4-хлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 52).
Пример 53. 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.19 г (0.01М) 1-амино-5-(N-пиперидино)-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.97 г (71.6%) 5-(N-пиперидино)-1-фенил-1 -(4-хлорфеноксиацетил)аминопентана (соединение 53).
Пример 54. К раствору 5.0 г (0.015М) 1-амино-6-(N-пиперидино)-1- фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 3.77 г (0.019М) хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.52 г (70.3%) 6-(N-пиперидино)-1 -фенил-1-(4-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 54).
Пример 55. Смесь 3.47 г (0.01М) 1-амино-7-(N-пиперидино)-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.37 г (76%) 7-(N- пиперидино)-1-фенил-1-(4-хлорфеноксиацетил)аминогептана (соединение 55).
Пример 56. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.18 г (0.011М) 8-(N-пиперидино)- 1-фенилоктанола-1 и 2.01 г (0.012М) 4-хлорфеноксиацетонитрила в 15 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.42 г (53.0%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(4-хлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 56).
Пример 57. 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.58 г (63.0%) 5-диметиламино-1-фенил-1-(2,4-дихлорфеноксиацетил) аминопентана (соединение 57).
Пример 58. К раствору 4.4 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4.5 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 4.31 г (0.018М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.13 г (65.0%) 6-диметиламино-1 -фенил-1-(2,4-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 58).
Пример 59. Смесь 3.07 г (0.01М) 1-амино-7-диметиламино-1- фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.81 г (64.2%) 7-диметиламино-1 -фенил-1-(2,4-дихлорфеноксиацетил)-аминогептана (соединение 59).
Пример 60. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.74 г (0.011М) 8-диметиламино-1-фенилоктанола-1 и 2.42 г (0.012М) 2,4-дихлорфеноксиацетонитрила в 15 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.42 г (69.0%) 8-диметиламино-1-фенил-1-(2,4-дихлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 60).
Пример 61. Из 3.69 г (0.012М) 1-амино-5-диэтиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида и 3.59 г (0.015М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты аналогично соединению 14 получают 3.68 г (70%) 1-(2,4-дихлорфеноксиацетил)амино-5-диэтиламио-1-фенилпентана (соединение 61).
Пример 62. Из 4.82 г (0.015М) 1-амино-6-диэтиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида и 4.55 г (0.019М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты аналогично соединению 15 получают 4.67 г (69%) 1-(2,4-дихлорфеноксиацетил)амино-6-диэтиламио-1-фенилгексана (соединение 62).
Пример 63. Из 4.02 г (0.012М) 1-амино-7-диэтиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида и 3.59 г (0.015М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты аналогично соединению 16 получают 3.79 г (68%) 1-(2,4-дихлорфеноксиацетил)амино-7-диэтиламио-1-фенилгептана (соединение 63).
Пример 64. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.05 г (0.011М) 8-диэтиламино-1- фенилоктанола-1 и 2.42 г (0.012М) 2,4-дихлорфеноксиацетонитрила в 15 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.79 г (72.0%) 8-диэтиламино-1-фенил-1-(2,4-дихлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 64).
Пример 65. К раствору 4.82 г (0.015М) 1-амино-5-(N-морфолино)-1-фенилпентана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4.5 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 4.55 г (0.019М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.88 г (72%) 1-(2,4- дихлорфеноксиацетил)амино-5-(N-морфолино)-1-фенилпентана (соединение 65).
Пример 66. Смесь 4.02 г (0.012М) 1-амино-6-(N-морфолино)-1-фенилгексана дигидрохлорида в 25 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона охлаждают до 4oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 3.59 г (0.015М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 4.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.96 г (71%) 1-(2,4-дихлорфеноксиацетил)амино-6-(N-морфолино)-1 -фенилгексана (соединение 66).
Пример 67. 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.49 г (0.01М) 1-амино-7-(N-морфолино)-1-фенилгептана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,0 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.40 г (71%) 1-(2,4- дихлорфеноксиацетил)амино-7-(N-морфолино)-1-фенилгептана (соединение 67).
Пример 68. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.21 г (0.011М) 8-(N-морфолино)-1-фенилоктанола-1 и 2.42 г (0.012М) 2,4-дихлорфеноксиацетонитрила в 25 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфирэтилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.93 г (72.3%) 8-(N-морфолино)-1-фенил-1 -(2,4-дихлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 68).
Пример 69. К раствору 3.19 г (0.01М) 1-амино-5-(N-пиперидино)-1-фенилпентана дигидрохлорида в 20 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и 3 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 часов, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.37 г (75%) 1-(2,4- дихлорфеноксиацетил)амино-5-(N-пиперидино)-1-фенилпентана (соединение 69).
Пример 70. Смесь 3.33 г (0.01М) 1-амино-6-(N-пиперидино)-1-фенилгексана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона охлаждают до 4oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 4.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.43 г (74%) 1-(2,4-дихлорфеноксиацетил)амино-6-(N-пиперидино)-1- фенилгексана (соединение 70).
Пример 71. 2.69 г (0.011М) хлорангидрида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.12 г (0.009М) 1-амино-7-(N-пиперидино)-1-фенилгептана дигидрохлорида, 18 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 2.5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.17 г (74%) 1-(2,4-дихлорфеноксиацетил)амино-7-(N-пиперидино)-1- фенилгептана (соединение 71)
Пример 72. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.18 г (0.011М) 8-(N-пиперидино)-1-фенилоктанола-1 и 2.42 г (0.012М) 2,4-дихлорфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.51 г (65.0%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил- 1-(2,4-дихлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 72).
Пример 73. К раствору 3.21 г (0.01М) 1-амино-5-(N-морфолино)-1- фенилпентана дигидрохлорида в 30 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,3-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 часов, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.45 г (76.5%) 1-(2,3-дихлорфеноксиацетил)амино-5-(N-морфолино)-1-фенилпентана (соединение 73).
Пример 74. Смесь 5.03 г (0.015М) 1-амино-6-(N-морфолино)-1-фенилгексана дигидрохлорида в 25 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 5,0 мл ацетона охлаждают до 4oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 4.31 г (0.018М) хлорангидрида 2,3-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 4.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 5.25 г (75.2%) 1-(2,3-дихлорфеноксиацетил)амино-6-(N-морфолино)-1 -фенилгексана (соединение 74).
Пример 75. 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,3-дихлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.49 г (0.01М) 1-амино-7-(N-морфолино)-1-фенилгептана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.63 г (75.8%) 1-(2,3-дихлорфеноксиацетил)амино-7-(N-морфолино)-1 -фенилгептана (соединение 75).
Пример 76. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.21 г (0.011М) 8-(N-морфолино)- 1-фенилоктанола-1 и 2.42 г (0.012М) 2,3-дихлорфеноксиацетонитрила в 15 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфирэтилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.89 г (71.6%) 8-(N-морфолино)-1-фенил-1-(2,3-дихлорфеноксиацетил) аминооктана (соединение 76).
Пример 77. К раствору 3.19 г (0.01М) 1-амино-5-(N-пиперидино)-1- фенилпентана дигидрохлорида в 20 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и 3 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,5-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 часов, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.32 г (74%) 1 -(2,5-дихлорфеноксиацетил)амино-5-(N-пиперидино)-1-фенилпентана (соединение 77).
Пример 78. Смесь 3.33 г (0.01М) 1-амино-6-(N-пиперидино)-1-фенилгексана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона охлаждают до 4oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,5-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 4.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.45 г (74.5%) 1-(2,5-дихлорфеноксиацетил)амино- 6-(N-пиперидино)-1-фенилгексана (соединение 78).
Пример 79. 2.69 г (0.011М) хлорангидрида 2,5-дихлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 3.12 г (0.009М) 1-амино-7-(N-пиперидино)-1-фенилгептана дигидрохлорида, 18 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 2.5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.26 г (76.0%) 1-(2,5-дихлорфеноксиацетил)амино-7-(N-пиперидино)-1-фенилгептана (соединение 79)
Пример 80. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.18 г (0.011М) 8-(N-пиперидино)- 1-фенилоктанола-1 и 2.42 г (0.012М) 2,5-дихлорфеноксиацетонитрила в 15 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.73 г (69.0%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(2,5-дихлорфеноксиацетил) аминооктана (соединение 80).
Пример 81. 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,6-дихлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.1 г (61.0%) 5-диметиламино-1-фенил-1-(2,6-дихлорфеноксиацетил)аминопентана (соединение 81).
Пример 82. К раствору 4.4 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4.5 мл ацетона при температуре 2-5oC прибавляют 4.31 г (0.018М) хлорангидрида 2,6-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.07 г (64.0%) 6-диметиламино-1-фенил-1-(2,6-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 82).
Пример 83. Смесь 3.07 г (0.01М) 1-амино-7-диметиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3 мл ацетона охлаждают до 2-5oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.99 г (0.0125М) хлорангидрида 2,6-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.76 г (63%) 7-диметиламино-1-фенил-1-(2,6-дихлорфеноксиацетил)аминогептана (соединение 83).
Пример 84. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.74 г (0.011М) 8-диметиламино-1-фенилоктанола-1 и 2.42 г (0.012М) 2,6-дихлорфеноксиацетонитрила в 15 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.37 г (68.0%) 8-диметиламино-1-фенил-1 -(2,6-дихлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 84).
Исследование антиаритмического, местноанестетического и анальгетического действия аминоамидов выполнены на 880 мышах линии BALB/c массой 18-20 г, 340 крысах линии Вистар массой 180-250 г, 16 кроликах породы шиншилла массой 2500-3500 г.
При проведении этих исследований использовали различные дозы, способы (внутривенно, внутрибрюшинно) и режимы введения (профилактически и с лечебной целью) заявляемых соединений на различных моделях нарушения сердечного ритма под влиянием аконитина гидробромида (крысы), хлористого бария (кролики, крысы), хлористого кальция (крысы), строфантина К (морские свинки), адреналина гидрохлорида (крысы) и при ишемии миокарда при пипуитриновом коронароспазме у кроликов.
Исследование химических соединений при оценке их биологической активности, как правило, начинается с изучения их токсичности. Наиболее полно современным требованиям отвечает метод пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., "Медицина", 1963.].
Определение токсичности изучаемых соединений проведено на 2200 мышах линии BALB/c, самцах и самках массой 18-20 г, при однократном внутрибрюшинном введении. Для определения токсичности применяли "двухэтапный метод", первым этапом которого является ориентировочное определение показателей ЛД50 по методу Deichman, Le Blanc [Deichman W.B., Le Blanc T.J. Determination of the approximate lethal dose with about six animals. J. Indust. Hyg. ToxicoL, 1943, 25, 9, 415-417.]. После определения ориентировочной ЛД50 ставили развернутый опыт для установления точных значений средней смертельной дозы, ее стандартной ошибки и других параметров токсичности с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону.
В сводной таблице 2 представлены показатели ЛД50 заявляемых соединений (для мышей при в/б введении).
Как показали проведенные исследования, изучаемые N-замещенные аминоамиды являются малотоксичными веществами при однократном в/б введении мышам.
Первичное изучение антиаритмической активности соединений проводилось при внутривенном введении 0,1% раствора аконитина гидробромида наркотизированным уретаном крысам линии Вистар [Szekeres L. Experimental models for the study of antiarrhythmic agents. Progr. Pharmacol., 1979, 2, 4, 25-31]. Введение аконитина гидробромида в дозе 50,0 мкг/кг вызывает желудочковую экстрасистолию, быстро переходящую в тахисистолию, трепетание, фибрилляцию желудочков, приводящих более чем в 95% случаев к гибели. Аритмия возникала через 1-2 мин после введения аконитина гидробромида. Гибель наступала на 12-15 мин. Этот вид аритмии смешанного предсердно-желудочкового типа близок расстройствам сердечного ритма, наблюдаемым в клинике при некоторых дистрофических и токсико-аллергических поражениях миокарда. Эффективность антиаритмического действия оценивали по выживаемости животных.
Результаты изучения антиаритмической активности аминоамидов представлены в таблице 2. Оценка антиаритмического действия соединений проводилась по среднеэффективной дозе (ЕД50) и антиаритмическому индексу (АИ).
Исследование антиаритмических свойств испытуемых соединений проводили в сравнении с известными и широко применяемыми в медицинской практике антиаритмическими средствами - хинидином, новокаинамидом, лидокаином и этацизином.
Сравнение антиаритмических свойств изучаемых соединений и широко используемых в медицине антиаритмиков свидетельствует о заметных преимуществах новых оригинальных соединений, принадлежащих к классу аминоамидов. Они обладают меньшей токсичностью, большим терапевтическим индексом (ЛД50/ЕД50) - важнейшими показателями, необходимыми для оценки целесообразности их дальнейшего изучения и перспективности клинических испытаний в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений ритма сердца.
Введение N-замещенных аминоамидов в диапазоне испытанных доз 1/50-1/10 от ЛД50 (для мышей при внутрибрюшинном введении) приводило к 100% выживаемости животных на модели аконитиновой аритмии. Изучаемые соединения в испытанных дозах в 3-4 раза увеличивали длительность скрытого периода аконитиновой аритмии или полностью предотвращали ее развитие. Детальная характеристика антиаритмической активности N-замещенных аминоамидов в сравнении с известными антиаритмическими средствами представлена в таблице 2.
Анализ представленных данных показывает, что отличия в антиаритмической активности изучаемых веществ и препаратов сравнения на модели аконитиновой аритмии являются не только количественными, но и качественными. Так, при использовании средней эффективной или значительно ее превышающих доз новокаинамида отмечалась кратковременность его антиаритмического действия и было характерным возобновление аритмии, вследствие чего необходимо было повторное введение новокаинамида для устранения развившейся вновь аритмии. В то же время при назначении исследуемых функционально замещенных аминов эти эффекты не наблюдались. Кроме того, новокаинамид не влиял на фибрилляцию желудочков, в то время как введение изучаемых веществ прекращало уже развившуюся аритмию.
Терапевтический индекс изучаемых соединений на модели аконитиновой аритмии у крыс находился в пределах 1820-5625. Полученные в экспериментах данные свидетельствуют о выраженных антиаритмических свойствах арилалифатических аминоамидов и о перспективности дальнейшего, более углубленного изучения наиболее активных веществ этого класса.
Вследствие многообразия и сложности патогенетических механизмов нарушения ритма сердечной деятельности и в связи с отсутствием единого метода, позволяющего возможно полно и надежно охарактеризовать антиаритмические свойства препаратов, является целесообразным при выяснении особенностей и механизмов их действия использование нескольких, различных по причинам возникновения моделей аритмий у лабораторных животных.
Желудочковые нарушения ритма вызывали введением хлористого бария [Львов М. В. Влияние некоторых фармакологических веществ на хлористобариевую аритмию у кроликов. Ж.эксперим. и клин. медицины, 1973, 13, 6,24-28], хлористого кальция [Malinow M. Nervous mechanisms in ventricular arrhythmias induced by calcium chloride in rat. Circulat. Res., 1953, 1, 5, 55 4-559], адреналина [Шаталов В. А. , Дмитриева Н.В. Многопараметрическое описание экспериментальных аритмий как способ оценки специфического антиаритмического действия веществ. Хим.- фарм. журнал, 1986, 20, 3, 322-326], строфантина, при питуитриновом коронароспазме у кроликов [Крутько Н.Ф., Звягинцев Н.Ф., Ершов А.Г. Характер изменений сердечной деятельности при питуитриновой ишемии миокарда у животных. В кн.: Фармакологическая коррекция кровоснабжения, метаболизма и жизнеспособности ишемизированного миокарда. Воронеж, 1977,48-51]. Указанные модели нарушений ритма сердца широко используются в экспериментальной фармакологии при изучении потенциальных лекарственных средств, обладающих антиаритмическими свойствами.
Первая серия экспериментов при моделировании бариевой аритмии выполнена на крысах линии Вистар (самцы и самки, масса 180-200 г), которым под уретановым наркозом в/в вводили BaCl2 в дозе 25 мг/кг.
Эффективность антиаритмического действия изучаемых аминоамидов и препаратов сравнения оценивали по величине ЕД50, той дозе препарата, которая предотвращала гибель 50% животных.
В этих опытах на крысах изучали антиаритмические свойства аминоамидов при однократном в/в профилактическом введении за 2 мин до введения бария хлорида.
В экспериментах на кроликах (самцы, самки, масса 2,5-3,0 кг) исследовали лечебные антиаритмические свойства аминоамидов в дозах 0.15-0.9 мг/кг при введении на фоне развившейся аритмии после введения бария хлорида. Данные об антиаритмической эффективности изученных соединений представлены в таблице 3.
Проведенные исследования показали, что наименьшей ЕД50, при в/в введении исследуемых соединений кроликам обладает соединение 66, средняя эффективная доза которого равна 0.15 мг/кг. По этому показателю соединение превосходило использованные препараты сравнения. По антиаритмическому индексу исследуемые вещества превосходили активность новокаинамида, а соединение 67 - все использованные препараты сравнения.
В опытах на наркотизированных крысах при в/в введении хлористого бария в дозе 25 мг/кг была подтверждена высокая антиаритмическая активность заявляемых соединений. Их введение в указанных дозах в 50% случаев предотвращало гибель животных.
Таким образом, на модели желудочковых нарушений сердечного ритма под влиянием хлористого бария у крыс и кроликов показана высокая антиаритмическая активность аминоамидов в диапазоне испытанных доз.
Далее антиаритмическая эффективность отобранных замещенных аминоамидов изучалась на модели хлоридкальциевой аритмии у крыс.
Через 10-15 сек после в/в введения кальция хлорида крысам в дозе 300 мг/кг у животных развиваются типичные нарушения сердечного ритма, связанные с нарушением проводимости и возбудимости: частые политопные экстрасистолы, переходящие в желудочковую фибрилляцию, которая обычно заканчивалась остановкой сердца. Хлоридкальциевая аритмия моделирует грубые нарушения ритма сердца, которые, как правило, носят необратимый характер.
Оценка антиаритмических свойств заявляемых производных аминоамидов на модели хлоридкальциевой аритмии проведено по выживаемости наркотизированных (уретан 1,2 г/кг в/б) крыс Вистар (самцы и самки, масса 190-210 г), при профилактическом внутривенном введении соединений в бедренную вену в дозах 1/10 от ЛД50 (для мышей при в/в введении) за 2-3 мин до введения аритмогена. При отсутствии эффекта дозу исследуемых соединений увеличивали. Начало аритмии, ее тяжесть и исход регистрировали электрокардиографически во II стандартном отведении. В качестве препаратов сравнения были использованы верапамил и этацизин в дозах 1.0, 3.0, 4.5 мг/кг и 0.6, 1.2, 2.5 мг/кг соответственно.
В результате проведенных исследований установлено, что соединения, 4, 65, 66, 67 и 71 в дозах 1/10 от ЛД50 (для мышей при в/в введении) при профилактическом введении заметно ослабляют тяжесть нарушений сердечного ритма и предотвращают гибель животных (таблица 4).
Проведенные исследования показали, что заявляемые соединения превосходят антиаритмическую активность использованных препаратов сравнения и предотвращают гибель животных от аритмии, причем без побочного аритмогенного действия.
Исследование эффективности верапамила в условиях хлоридкальциевой аритмии показало, что его внутривенное профилактическое введение в дозе 1.0 мг/кг (1/10 от ЛД50 для мышей при в/в введении) не предотвращало гибели животных от фибрилляции желудочков, увеличение дозы препарата до 4.5 мг/кг или снижение аритмогенной дозы CaCl2 с 300 до 250 мг/кг повышало выживаемость подопытных животных до 100%. Однако в/в введение верапамила в высоких дозах сопровождалось выраженной брадикардией и атриовентрикулярной блокадой. Введение этацизина в дозе 0.6 мг/кг (1/10 от ЛД50 для мышей при в/в введении) также не предотвращало гибели животных от аритмии, вызванной хлоридом кальция. Повышение дозы этацизина до 2.5 мг/кг приводило к желудочковой тахикардии с атриовентрикулярной диссоциацией, приводящей к фибрилляции желудочков или атриовентрикулярной блокаде, которые, как правило, заканчивались гибелью животных.
Анализ полученных результатов свидетельствует о высокой эффективности на хлоридкальциевой модели заявляемых соединений.
Нарушения сердечного ритма часто встречаются и при клиническом применении сердечных гликозидов. В этой связи представляло практический интерес изучение эффективности антиаритмического действия аминоамидов на моделях нарушений ритма сердца при передозировке сердечных гликозидов.
Антиаритмическое действие аминоамидов на модели строфантиновой аритмии представлено в таблице 5.
Исследования выполнены на наркотизированных (уретан 1.4 г/кг в/б) морских свинках при передозировке строфантина К. В этой серии экспериментов установлено, что в/в введение (0.05%-ный раствор, 0,2 мл/мин) строфантина К в дозе 350 мкг/кг в 100% случаев вызывает аритмию, которая характеризуется синоаурикулярной блокадой, атриовентрикулярной диссоциацией с желудочковыми и предсердными экстрасистолами, мерцанием предсердий с блокадой одной из ножек пучка Гиса. При этом латентный период аритмии составлял 0,13±0,1 мин, длительность аритмии 16,4±1.6 мин, которая затем заканчивается восстановлением синусового ритма. Гибель животных на этой модели составляет около 30%.
Анализ полученных данных показывает, что на модели аритмии, вызванной в/в введением строфантина К в кардиотоксической дозе 350 мкг/кг на морских свинках, изучаемые соединения оказывают лечебное антиаритмическое действие в диапазоне испытанных доз 0.25-7.0 мг/кг. Под влиянием 4-х из 5 исследуемых соединений (65, 66, 71 и 67) статистически достоверно, по сравнению с контролем сокращалась продолжительность аритмии и увеличивалась выживаемость животных до 100%.
На данной модели нарушений сердечного ритма исследуемые соединения превосходили по активности препараты сравнения - верапамил, новокаинамид и этацизин.
Также были исследованы антиаритмические свойства N-замещенных аминоамидов в условиях экспериментальной ишемии миокарда - при питуитриновом коронароспазме у кроликов.
Изучение антиаритмичеcких свойств некоторых из заявляемых аминоамидов проводили на бодрствующих кроликах при в/в введении веществ через 1 мин после в/в введения питуитрина в дозе 1 ЕД/кг на фоне выраженных изменений сердечного ритма.
Анализ ЭКГ показал, что у контрольных кроликов, получавших питуитрин в дозе 1 ЕД/кг, развитие коронароспазма характеризовалось тяжелыми нарушениями сердечного ритма. Наблюдалась резкая брадикардия, синусовая аритмия, атриовентрикулярная блокада разной степени. У части животных возникала желудочковая экстрасистолия, иногда групповая, переходящая в пароксизмальную тахикардию желудочков. Значительные изменения наблюдались в конечной части желудочкового комплекса, что свидетельствует о развитии выраженной коронарной недостаточности. Из указанных нарушений ЭКГ наиболее длительное время отмечалась брадикардия.
У контрольных животных резко выраженные нарушения сердечного ритма наблюдались в течение 8.3±1.6 мин; значительная брадикардия с восстановленной периодичностью сердечного ритма - 26.5±2.4 мин, а полная нормализация ЭКГ-показателей происходила не ранее чем через 48.2±5.3 мин.
При исследовании эффективности лечебного действия аминоамидов установлено, что под влиянием препаратов при в/в введении в дозах 0.1-1 мг/кг в 2.5-4 раза по сравнению с контролем сокращалась длительность нарушений сердечного ритма и выраженность их ЭКГ-проявлений (таблица 6).
При изучении действия исследуемых соединений установлено, что их введение на фоне развившихся нарушений сердечного ритма значительно уменьшало длительность аритмии, сокращало период выраженной брадикардии и способствовало более быстрому восстановлению нормального синусового ритма по сравнению с контролем.
При испытании эталонных препаратов - хинидина, этацизина и нитроглицерина показана высокая эффективность последнего лекарственного средства из группы антиангинальных лекарственных средств. Введение нитроглицерина сокращало длительность аритмии до 1.5-2 мин. Этацизин укорачивал продолжительность аритмии в 1.7 раза, а хинидин не оказывал влияния на длительность аритмии.
Таким образом, на модели нарушений сердечного ритма при питуитриновом коронароспазме у кроликов выявлена заметная антиаритмическая активность аминоамидов при лечебном в/в введении, превосходящая эффективность применяемых в медицинской практике антиаритмиков хинидина и этацизина.
Были исследованы антиаритмические свойства заявляемых аминоамидов на модели адреналиновой аритмии у крыс. Внутривенное введение адреналина вызывает изменения целого ряда электрофизиологических характеристик миокарда, которые проявляются в виде аритмий - экстрасистолии, синусовой брадиаритмии, фибрилляции.
Эксперименты по оценке антиаритмических свойств изучаемых соединений на модели адреналиновой аритмии проведены на крысах линии Вистар (самцы, самки), массой 200-220 г, наркотизированных уретаном (1.0 г/кг, в/б). Животным предварительно вводили тестирующую дозу адреналина - 30 мкг/кг в/в - и регистрировали на ЭКГ во II стандартном отведении длительность и характер наблюдаемых аритмий. Изучаемые соединения вводили через 30 мин после тест-инъекции адреналина в дозе 1/10 от ЛД50 (для мышей при в/в введении). Данные полученных исследований приведены в таблице 7.
Как показали проведенные исследования, введение изучаемых соединений полностью предотвращало появление экстрасистолии под действием адреналина. Препараты сравнения, вводимые в эквитоксических дозах, оказались менее эффективными в условиях данной модели, чем заявляемые соединения. Так, при введении верапамила наблюдались различные изменения ЭКГ - брадикардия, брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада. Введение обзидана в дозе 0.5 мг/кг почти не влияло на длительность синусовой брадикардии и в течение 10 с отмечалась экстрасистолия. Но при увеличении дозы до 4 мг/кг обзидан проявил высокую антиаритмическую активность: уменьшение длительности периода синусовой брадиаритмии составляло 76.9% и экстрасистолия была полностью предотвращена.
Таким образом, на адреналиновой модели нарушения сердечного ритма подтверждена высокая антиаритмическая активность изучаемых соединений.
В результате проведенных исследований выявлено, что в диапазоне испытанных доз аминоамиды проявляют выраженное антиаритмическое действие на модели аконитиновой аритмии у крыс, на модели бариевой аритмии у крыс и кроликов, на модели хлоридкальциевой аритмии у крыс, при нарушениях ритма сердца при передозировке сердечных гликозидов (строфантин К) у морских свинок, на адреналиновой модели нарушений сердечного ритма у крыс, а также при аритмиях при питуитриновом коронароспазме у кроликов.
Далее исследовалась местноанестезирующая активность на модели поверхностной анестезии (метод Ренье), для чего использовались ненаркотизированные кролики породы шиншилла (самцы и самки массой 2,5-3,0 кг). Порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию определяли с помощью волосяной петли (нагрузка 50-100 мг), прикрепленной к деревянной палочке. Раздражение роговицы вызывали быстрыми и частыми ударами (4 раза/с) волосяной петли в центр роговицы. После определения нормальной фоновой чувствительности роговицы глаза к тактильному раздражению в раскрытый конъюктивальный мешок глаза кролика инсталлировали 2%-ные водные растворы исследуемых веществ в объеме 2-3 капель. Первое определение поверхностной анестезии проводили на 5-й мин и повторяли на 10, 20, 30, 45 и 60-й мин (всего 6 определений), отмечая каждый раз минимальное количество прикосновений волосяной петли (одинаковые по силе и частоте), вызывающих смыкание век. За индекс Ренье, характеризующий степень анестезии, принимали среднюю величину, вычисленную из суммы величин, полученных при испытании исследуемых веществ в течение 60 мин. Отсутствие мигательного рефлекса в течение 1 мин (100 прикосновений) расценивали как показатель полной анестезии. В качестве препарата сравнения использовали 2%-ный раствор тримекаина. Результаты исследования местноанестезирующей активности аминоамидов представлены в таблице 8.
Анализ эффективности местноанестезирующей активности свидетельствует о том, что заявляемые соединения обладают выраженными местноанестезирующими свойствами, превосходящими по эффективности и длительности действия известное средство для местной анестезии - тримекаин.
Для исследования анальгетической активности использовали тест Рандель-Селитто. Изучение влияния заявляемых соединений на болевую чувствительность у крыс определяли с помощью прибора, предназначенного для скрининга анальгетиков (Уго-Базиле, Италия).
Лапу животного укладывали на небольшой тефлоновый плинтус прибора, над которым располагается наконечник с закругленным концом с передачей на него болевого давления. При включении прибора с помощью ножной педали животное начинает ощущать нарастающее болевое давление на подушечку лапы. Как только боль становится заметной, животное отдергивает лапу, сила болевого давления в этот момент фиксируется на линейной шкале прибора.
Эксперименты проведены на 170 крысах-самцах линии Вистар (масса тела 180-200 г). Животные были разделены на группы по 10 крыс в каждой. 1-й и 2-й группам крыс вводился соответственно физиологический раствор и анальгин в дозе 100 мг/кг, другим группам крыс вводили изучаемые соединения в дозе 1/10 от ЛД50 для мышей при внутрибрюшинном введении. Заявляемые соединения и препарат сравнения - анальгин вводили внутрибрюшинно за 30 мин до измерения болевой чувствительности.
Как показали проведенные эксперименты, некоторые вещества из заявляемых соединений обладают выраженными анальгетическими свойствами, сравнимыми с активностью анальгина (таблица 9).
Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемые аминоамиды являются малотоксичными веществами, обладают выраженной местноанестезирующей активностью и центральным анальгетическим действием, не уступающим по эффективности действия применяемым в настоящее время известным лекарственным средствам тримекаину и анальгину. Также эти соединения проявляют выраженные антиаритмические свойства, превосходящие используемые в медицинской практике лекарственные препараты - хинидин, новокаинамид, лидокаин и этацизин.
Заявляемые соединения являются препаратами комбинированного действия и перспективны для разработки на их основе новых высокоэффективных лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма, местной анестезии и анальгезии.
Формула изобретения: Арилалифатические аминоамиды феноксиуксусной или замещенных феноксиуксусных кислот общей формулы

где когда R - CH2OC6H5, то R1 - NC4H8O, а n = 4, 5, 6, 7; R1 - NC5H10, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H4CH3-4, то R1 - N(CH3)2, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H4CH3-2, то R1 - NC5H10, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H4OCH3-2, то R1 - N(CH3)2, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H4NO2-4, то R1 - N(C2H5)2, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H4F-4, то R1 - NC5H10, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H4Br-4, то R1 - N(CH3)2, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H4Cl-2, то R1 - NC5H10, а n = 4, 5, 6, 7; R1 - N(CH3)2, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H4Cl-3, то R1 - NC4H8O, а n = 4, 5, 6, 7; R1 - N(CH3)2, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H4Cl-4, то R1 - NC4H8O, а n = 4, 5, 6, 7; R1 - NC5H10, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H3Cl2-2,4, то R1 - N(CH3)2, а n = 4, 5, 6, 7; R1 - N(C2H5)2, а n = 4, 5, 6, 7; R1 - NC4H8O, а n = 4, 5, 6, 7; R1 - NC5H10, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H3Cl2-2,3, то R1 - NC4H8O, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H3Cl2-2,5, то R1 - NC5H10, а n = 4, 5, 6, 7;
когда R - CH2OC6H3Cl2-2,6, то R1 - N(CH3)2, а n = 4, 5, 6, 7,
проявляющие антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активности.