Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ - Патент РФ 2128174
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов синтеза замещенных производных имидазола формулы I, где R1 - фенил, нафтил, замещенный COOR3; R2 - C2-C8-алкил; R3 - Н или C1-C6-алкил; n = 1, взаимодействием соединения II с соединением III, где Х - хлор, бром, фтор или йод, Y - OR4, R4 - C1-C6-алкил, в среде растворителя в присутствии основания. Предложенный способ позволяет без использования высокого давления получить целевые соединения с высокой степенью чистоты и хорошим выходом. 2 з.п. ф-лы.
I II III
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2128174
Класс(ы) патента: C07D233/90, C07D233/58
Номер заявки: 95108600/04
Дата подачи заявки: 07.09.1993
Дата публикации: 27.03.1999
Заявитель(и): Смитклайн Бичам Корпорейшн (US)
Автор(ы): Мохамед Кейр Мокаллалати (SY); Лендон Норвуд Приджен (US); Сюзн Шилкрэт (US); Джозеф Вейнсток (US)
Патентообладатель(и): Смитклайн Бичам Корпорейшн (US)
Описание изобретения: Настоящее изобретение относится к способу получения пригодных промежуточных продуктов синтеза замещенных производных имидазола. Такие соединения описаны в заявке на ЕР N 90 306 204.0 в качестве антагонистов рецептора ангиотензина II, применяемых при лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности и глаукомы.
Предпосылки к созданию изобретения
В ЕР N 90 306 204.0 описан способ получения имидазоловых промежуточных продуктов, по которому конденсацию алкилалкилимидата с дигидроксиацетоном проводят с жидким аммиаком под высоким давлением для образования 2-алкил-5-гидроксиметилимидазолов. Последующим N-алкиларилированием и окислением получают 1-алкиларил-2-алкил-5-формилимидазолы. Хотя этот способ позволяет получить ключевые имидазоловые промежуточные продукты, необходимые для получения описанных в нем имидазолов, являющихся антагонистами рецептора ангиотензина II, проводимая при высоком давлении стадия ограничивает количество соединения, которое можно получить этим способом. Следовательно, имеется необходимость альтернативного способа получения имидазоловых промежуточных продуктов в промышленных масштабах.
Другой причиной разработки альтернативного способа является тот факт, что региоспецифический синтез N-замещенных имидазолов не является простой операцией. Существует немного синтезов, которые приводят к исключительному образованию 1,2,3-замещения на ядре имидазола.
Теперь найдено, что замещенные 5-формилимидазоловые промежуточные продукты можно получить реакцией 2-галоген-2-пропеналь-3-алкилового простого эфира, -3-алкилового простого тиоэфира или -3-амина с N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединением эффективно с высоким выходом и высокой чистотой. Эффективность способа, качество и выход имидазоловых промежуточных продуктов особенно имеют большое значение, когда соединения получают в промышленном масштабе для терапевтического применения.
Описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I

в которой R1 представляет собой водород, фенил, дифенил или нафтил, причем каждая такая группа не замещена или замещена от одного до трех заместителями, выбранными из Cl, Br, F, I, C1-C6-алкила, нитрогруппы, A-CO2R6, тетразол-5-ила, C1-C6-алкила, SO2NHR6, NHSO2R6, SO3H, CONR6R6, CN, SO2C1-C6-алкокси, гидрокси-группы, C1-C6-алкил, NHSO2R6, PO(OR6)2, NR6R6, NR6COH,
NR6COC1-C6-алкил, NR6CON(R6)2, NR6COW, W, SO2W;
R2 представляет собой водород, C2-C10-алкил, C3-C10-алкенил, C3-C10-алкинил, C3-C6-циклоалкил или группа (CH2)0-8 фенил, незамещенная или имеющая от одного до трех заместителей, выбранных из C1-C6-алкила, нитрогруппы, Cl, Br, F, J, гидрокси, C1-C6-алкоксигруппы, NR6R6, CO2R6, CN, CONR6R6, W, тетразол-5-ила, NR6COC1-C6-алкил, NR6COW, SC1-C6-алкил, SO2W или SO2C1-C6-алкил;
W является группой CqF2 q+1, где q является числом 1-3;
А является группой -(CH2)n-, -CH=CH-, -O(CR4R5)m- или -S(CR4R5)m-;
Каждый из R4 и R5 независимо является водородом, C1-C6-алкилом (незамещенным или замещенным фенилом, дифенилом, нафтилом или C3-C6-циклоалкилом), фенилом, дифенилом или нафтилом (каждый из которых незамещен или имеет от одного до трех заместителей, выбранных из Cl, Br, F, J, C1-C6-алкила, (C1-C5-алкенил)CН2, (C1-C5-алкинил)CH2, C1-C6-алкокси-,
C1-C6-алкил-тиогруппы, NO2, CF3, CO2R6 или ОН), C3-C6-циклоалкилом или фенил (C1-C2-алкилом), незамещенным или замещенным фенилом;
каждый R6 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил или (CH2)n фенил;
каждый n является числом 0 - 4;
каждый m является числом 1 - 4,
или фармацевтически пригодной соли его, который предусматривает реакцию соединения формулы II

в которой R1, R2 имеют значения, указанные выше для формулы I,
с соединением формулы III

в которой X представляет собой Cl, Br, F или J.
Y представляет собой группу -OR3, -SR3 или N(R3)2, в которой R3 является C1-C6-алкилом,
в условиях основного характера и в растворителе и последующее возможное образование фармацевтически пригодной соли.
Предпочтительно этот способ можно применять для получения соединений формулы I, у которых R1 является фенилом, дифенилом или нафтилом, причем каждая группа незамещена или имеет от одного до трех заместителей, выбранных из Cl, Br, F, CF3, C1-C6-алкила, нитрогруппы, CO2R6, OCR4R5СО2R6, тетразол-5-ила, C1-C6-алкокси-, гидрокси-группы, CN или SO2NHR6; n является 1 или 2 и R2 представляет собой C2-C8-алкил.
Следует отметить, что применяемые в описании термины алкил, алкенил, алкоксигруппа и алкинил обозначают углеродные цепи, которые разветвленные или неразветвленные и имеют длину, определенную предшествующим ему определением (число атомов углерода). Термин алкиларил обозначает группу -(CH2)nR1, в которой R1 и n имеют значения, указанные для соединений формулы I.
В частности, способ можно применять для получения соединений формулы I.
В частности, способ можно применять для получения соединений формулы I, у которых R1 представляет собой фенил или нафтил, замещенный CO2R6, предпочтительно CO2H, n является 1, и R2 является С28-алкилом, предпочтительно н-бутилом. Наиболее способ пригоден для получения 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Н-имидaзoл-1-ил)мeтил] бензойной кислоты и 4[(2-н-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил] нафтойной кислоты.
Для реакции пригодны соединения формулы II, у которых R1, R2 и n имеют значения, требуемые для получения целевого продукта формулы (I). Предпочтительно способ проводят с соединениями формулы (II), у которых R1 представляет собой фенил или нафтил, замещенный CO2R6, предпочтительно CO2H, n является 1 и R2 представляет собой C2-C8-алкил, предпочтительно н-бутил.
Для реакции пригодны соединения формулы III, у которых Х представляет собой Cl, Br, F или J, предпочтительно Br, и Y представляет собой O-C1-C6-алкил, предпочтительно изопропилоксигруппу.
Предпочтительно реакцию проводят путем реакции 2-галоген-2-пропеналь-3-алкилового простого эфира, например 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналя, с N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединением, например N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)-бензойной кислотой или N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)нафтойной кислотой, в присутствии основания, например неорганического основания, например карбоната натрия или калия, гидроксида натрия или калия, предпочтительно карбоната калия, в растворителе, например смеси вода/органический растворитель, например воды и тетрагидрофурана, воды и ацетонитрила или воды и хлороформа, содержащей 4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (18-краун-эфир-6), предпочтительно смеси воды и тетрагидрофурана. Реакцию можно проводить при температуре между около 10 и около 80oC, предпочтительно между около 25 и около 65oC.
Альтернативно реакцию проводят в присутствии органического основания и в органическом растворителе. Например, 2-галоген-2-пропеналь-3-алкиловый простой эфир, такой как 2-бpoм-3-(1-мeтилэтокси)-2-пропеналь, реагирует с N-(1-иминоалкил)-аминоалкиларилсоединением, таким как этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензоат или этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)нафтеноат, в присутствии органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или диметиламинопиридина, предпочтительно триэтиламина, в органическом растворителе, таком как хлорированные углеводороды, например хлороформе, дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, предпочтительно хлороформе. Реакцию можно проводить при температуре между около 10oC и около 80oC, предпочтительно между около 25oC и около 65oC.
Альтернативно реакцию проводят с применением N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединений формулы (II) в качестве основания. Например, 2-галоген-2-пропеналь-3-алкиловый простой эфир, например 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналь, реагирует с N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединением, например этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензоатом или этил-N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)нафтоатом, в присутствии каталитического количества уксусной кислоты в органическом растворителе, например хлорированных углеводородах, например хлороформе, дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, предпочтительно хлороформе. Реакцию проводят при подходящей температуре между около 10oC и около 80oC, предпочтительно между около 25oC и около 65oC.
Исходные N-(1-иминоалкил)аминоалкиларилсоединения формулы (II) получают реакцией алкилалкилимидата, R2С(=NH)-O-C1-C6-алкил, например метилвалеримидата, с аминоалкиларилсоединением, например 4-(аминометил)бензойной кислотой.
Исходные 2-гало-2-пропеналь-3-алкиловые простые эфиры формулы (III) получают галогенированием и удалением защитных групп у бисдиалкилацеталя малонового альдегида с последующим О-алкилированием промежуточного 2-галогенмалонового альдегида.
Изобретение иллюстрируется следующим примером. Этот пример не предполагает ограничения изобретения, как определенного выше и заявленного ниже.
Пример 1
Получение 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил) метил] бензойной кислоты
i. Получение гидрохлорида метилвалеримидата
В закрепленный реактор объемом 37,85 л, футерованный стеклом, загрузили 7,0 кг (84,6 моль) валеронитрила и 2,96 кг (92,2 моля, 1,1 экв.) метанола. Раствор перемешивали при охлаждении до около 5oC в атмосфере азота. Струю газообразного хлористого водорода из баллона для сжатого газа барботировали в раствор ниже поверхности смеси с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 15oC. Примерно через 1 час, после того как из баллона для сжатого газа было израсходовано 3,67 кг (101 моль, 1,19 экв.) хлористого водорода, добавление прекратили. Перемешивание продолжили в течение дополнительных 18 час при 0oC. В суспензию добавили трет-бутилметиловый простой эфир (9,7 кг) и перемешивание продолжали в течение 3 час при 0oC. Суспензию затем центрифугировали в атмосфере азота. После сушки в течение ночи в атмосфере азота и в течение нескольких часов при пониженном давлении при комнатной температуре продукт весил 9,66 кг (выход 76%, некоррелированный на чистоту) и имел т.пл. 91-92oC. Неочищенный продукт был гигроскопичен, его хранили в герметичных склянках в атмосфере азота при -5oC.
ii. Получение N-(1-иминопентил)-4-(аминометил) бензойной кислоты
Трехгорлую круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой, приводимой в движение воздухом, заполнили азотом. В колбу загрузили гидрохлорид метилвалеримидата (2,5 кг, 16 моль) и диметилформамид (9,2 л). Установили термометр и суспензию охладили до 0-15oC охлаждающей баней. В реакционную смесь добавили триэтиламин (2,3 л) с такой скоростью, чтобы внутри температура не превышала 25oC. Охлаждение прекратили и реакционную смесь перемешивали 1 час. Реакционную смесь фильтровали в вакууме, применяя воронку Бюхнера и стеклянную бутыль (20 л). Фильтровальный осадок промыли дополнительным диметилфорамидом (1,0 л) и сушили с нагревом на воздухе в течение 15 мин. Объединенные фильтраты сохраняли. Другую чистую трехгорлую круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную приспособлениями как предыдущая, заполнили азотом. В колбу загрузили указанный выше объединенный фильтрат и затем триэтиламин (1,6 л) и 4-(аминометил)бензойную кислоту (1,7 кг, 11,5 моль). В колбе установили термометр и суспензию нагревали до температуры 65oC при помощи нагревающего устройства и терморегулятора. Нагревание продолжали в течение 20 час. Реакционную смесь затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали, получая 2,5 кг продукта. Некорректированный выход 92%.
iii. Получение 2-броммалонового альдегида
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 12 л, снабженную приводимой в движение воздухом механической мешалкой с валом, лопастью и соединительным устройством и термометром, загрузили 2,75 л воды и 110 мл 12 N соляной кислоты (1,32 моль). В капельную воронку загрузили 2,5 кг бис(диметилацеталя) малонового альдегида (15,24 моль), который затем добавили в перемешиваемую водную смесь в виде одной порции. Перемешивание продолжали 30 мин. Образовался прозрачный раствор, который затем охладили до 5oC баней со льдом и водой. В капельную воронку на 1 л загрузили 790 мл брома (15,34 моль) и добавили его в реакционную смесь с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25oC (приблизительно 30 мин). Охлаждающую баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. В это время реакционная смесь была бесцветной или слабожелтой. Раствор перенесли в 10 л круглодонную колбу и концентрировали в роторном испарителе с отсасыванием (водяная баня с температурой 40oC) до достижения приблизительно половины первоначального объема. Реакционную суспензию вылили из роторного испарителя и выдерживали при 10oC в течение 18 час. С применением установленной на верху воронки Бюхнера и стеклянной склянки (20 л) суспензию фильтровали в вакууме. Твердую часть промыли 50%-ным водным метанолом (0,50 л) и сушили 2 часа на воздухе с нагревом. Маточную жидкость перенесли в круглодонную колбу на 10 л и концентрировали приблизительно до половины первоначального объема. Колбу удалили из роторного испарителя и выдерживали при охлаждении (10oC) в течение 18 час, в результате чего образовалось дополнительное количество твердого продукта (331 г). Объединенный высушенный продукт перенесли в лабораторный стеклянный стакан для хранения без контактирования с металлом и хранили при охлаждении. Этот материал непосредственно применяли для следующей стадии (2,0 кг, выход 86% без коррекции).
iv. Получение 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналя
При умеренном перемешивании в реакционную систему объемом 76,7 л загрузили циклогексан (29,12 л), 2-броммалоновый альдегид (2,33 кг), моногидрат п-толуолсульфокислоты (43,94 г) и 2-пропанол (4,65 л). Содержимое реактора нагрели для удаления дистиллята при атмосферном давлении (температура рубашки 95oC и температура дистиллята 66,4oC). Из реактора через башенный холодильник удалили всего 16 л дистиллята. Объем этого дистиллята составляет приблизительно 47% общего объема смеси циклогексан/2-пропанол (33,77 л), которую нужно удалить из реактора. Реакционный раствор охладили почти до комнатной температуры и перенесли в реакционную систему объемом 37,85 л при 40oC. Дополнительно 6 л дистиллята удалили в вакууме (около 64 мм.рт.ст., температура рубашки 62oC и температура реакции 25oC). Подвижное темно-оранжевое масло перенесли из реакционной колбы в колбу роторного испарителя и далее концентрировали в вакууме приблизительно при 30oC при помощи роторного испарителя. Удалили более 0,2 л растворителя. Всего получили 3,072 кг продукта (16 моль, выход 103%). Этот продукт применяли непосредственно в следующей стадии. Этот продукт нестабилен, его нужно хранить в охлажденном состоянии (ниже -5oC, над азотом). Срок хранения его около 2 недель.
v. Получение 4-[(2-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил) метил] бензойной кислоты
В закрепленный реактор объемом 37,85 л, футерованный стеклом, загрузили в атмосфере азота последовательно тетрагидрофуран (17,96 л), N-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензойную кислоту (2,2 кг, 9,4 моль), карбонат калия (1,94 кг) и воду (2,19 л). Суспензию затем перемешивали. Добавили в виде одной порции 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналь (1,99 кг, 10,3 моль) и затем добавили около 0,3 л тетрагидрофурана для споласкивания. Перемешиваемую смесь нагрели до кипения (63oC). Кипячение продолжали в течение 3 часов и добавили в реактор дополнительное количество 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропеналя (0,36 кг, 0,2 моль) с применением 0,1 л тетрагидрофурана для споласкивания. После 4,0 часов кипячения в реактор добавили дополнительное количество 2-бром-3(1-метилэтокси)-пропеналя (0,18 кг, 0,1 моль), применяя 0,1 л тетрагидрофурана для споласкивания. После 7,0 часов общего времени кипячения реакционную смесь охладили до 25oC и выдерживали в этих условиях в течение ночи при перемешивании. Для растворения присутствующей в реакционной смеси твердой части добавили воду (3,6 л) и раствор перемешивали 15 мин. Раствор перенесли в закрепленный реактор объемом 75,7 л, футерованный стеклом, сполоснув предыдущий реактор 0,36 л воды, которую затем также добавили в реактор объемом 75,7 л. В этот реактор загрузили этилацетат (21,5 л) и суспензию перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. Слой темного водного щелочного продукта перенесли в стеклянную бутыль (20 л), затем добавили в сосуд. В сосуд 75,7 л загрузили воду (2,9 л) и суспензию перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. Нижний водный слой отобрали и добавили в сосуд на 37,85 л, тогда как верхний слой этилацетата отобрали для ликвидации. Щелочной водный раствор (pH 10,05) подкислили 6 N соляной кислотой (2,51 л) до pH 5,2, затем перенесли в сосуд на 75,7 л. Сосуд на 37,85 л сполоснули хлористым метиленом (26 л) и промывную часть добавили в сосуд на 75,7 л. Содержимое сосуда перемешивали 10 мин и оставили стоять для разделения на слои. Нижний органический слой перенесли в стеклянную бутыль (20 л). В сосуд на 75,7 л загрузили 4,3 л хлористого метилена и перемешивали 5 мин и затем оставили для отстаивания. После разделения фаз нижнюю фазу отобрали в стеклянную бутыль. Процедуру повторили еще раз с 4,3 л хлористого метилена. Объединенный экстракт в хлористом метилене добавили в сосуд на 37,85 л и туда же добавили воду (2,9 л). Суспензию перемешивали 5 мин, затем оставили для отстаивания. Нижний органический слой отобрали и поместили в переносный стеклянный резервуар. При быстром перемешивании добавили 0,67 кг сульфата магния и 0,13 кг активированного угля и суспензию фильтровали в вакууме через воронку Бюхнера, содержащую целитR. В сосуд на 37,85 л загрузили раствор в хлористом метилене и растворитель удаляли в вакууме до остатка около 5 л. В реактор загрузили 2-бутанон (5,17 л) и растворитель удаляли в вакууме до остаточного объема 4-5 л. Добавили этилацетат (13 л) и суспензию перемешивали 16 час. В это время твердую часть удалили фильтрованием на воронке Бюхнера в вакууме. Отделенную твердую часть промыли смесью 2-бутанон/этилацетат (10: 90) и сушили ночь в вакууме. Выход продукта был 1457 г (5,08 моль, чистота 94,0%).
Должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограничивается приведенным выше примером его осуществления и резервируется право на приведенный пример и все модификации в пределах объема следующих пунктов формулы изобретения.
Формула изобретения: 1. Способ получения замещенных производных имидазола формулы I

где R1 является фенилом или нафтилом, замещенным CO2 R3;
R2 является C2 - C8-алкилом;
R3 является водородом или C1 - C6-алкилом;
n = 1,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

R1, R2 и n определены выше,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где X является Cl, Br, F или I;
Y является -DR4, где R4 является C1 - C6-алкилом,
в присутствии основания, в среде растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученное соединение является 4-[(2-н-бутил-5-формил-1H-имидазол-1-ил)метил]-бензойной кислотой.
3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что основанием является карбонат калия и растворителем является вода и тетрагидрофуран.