Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
13-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ОКСИМА МИЛБЕМИЦИНА, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ АНТИГЕЛЬМИНТНАЯ, АКАРИЦИДНАЯ И ИНСЕКТИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ
13-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ОКСИМА МИЛБЕМИЦИНА, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ АНТИГЕЛЬМИНТНАЯ, АКАРИЦИДНАЯ И ИНСЕКТИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ

13-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ОКСИМА МИЛБЕМИЦИНА, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ АНТИГЕЛЬМИНТНАЯ, АКАРИЦИДНАЯ И ИНСЕКТИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Производные 5-оксима милбемицина формулы I,

где R1 - метил, этил, пропил, изопропил или втор-бутил;
X - карбонил или метиленовая группа;
Z - группа =С=(R2)2 или =С=(СН2)n;
R2 - С1-3алкил;
n = 0, 1;
R3 - NO2, NH2, алкиламино, диалкиламино, алкоксил, алкоксиалкоксил, группы формулы iii, iv, v, vi, vii, viii;

R4 - С1-6алкил, замещенный C1-6-алкил, замещенный С3-6алкилом; С2-6алкенил, С2-6алкинил, кабоциклическая С6-1арильная группа, возможно замещенная галогеном, ОН, CN, NO2, С1-4алкилом, С1-4алкоксилом, С2-5алкоксикарбонилом (другие обозначения см. в п. 1 формулы изобретения) или их соли обладают антигельминтной, акарицидной и инсектицидной активностью. 2 с. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2128181
Класс(ы) патента: C07D493/22, A01N43/90, A61K31/335, A61K31/35
Номер заявки: 96120138/04
Дата подачи заявки: 30.09.1996
Дата публикации: 27.03.1999
Заявитель(и): Санкио Компани Лимитед (JP)
Автор(ы): Казуо Сато (JP); Акио Саито (JP); Тосимицу Тойама (JP)
Патентообладатель(и): Санкио Компани Лимитед (JP)
Описание изобретения: Предметом настоящего изобретения являются новые 13-замещенные производные 5-оксима милбемицина, которые обладают полезным акарицидным, инсектицидным и антигельминтным действием. Этим изобретением предусматриваются также составы, включающие эти соединения, и способы их получения.
Существует несколько классов известных соединений со структурой на основе 16-членного макролидного кольца, которые получают путем ферментации различных микроорганизмов или образования производных натуральных продуктов ферментации химическими способами. Эти соединения обладают выраженным акарицидным, инсектицидным, антигельминтным и противопаразитарным действием. Примерами двух классов таких соединений являются милбемицины и авермектины, но существуют и другие подобные соединения, которым ранее были присвоены другие названия или кодовые номера. Названия этих макролидных соединений обычно выводили из названий или кодовых номеров микроорганизмов подобных видов, встречающихся в природных условиях, после чего их распространяли на химические производные того же класса, что стало причиной отсутствия стандартизированной систематической номенклатуры для таких соединений.
Во избежание путаницы в этом описании будет использоваться стандартизированная система номенклатуры, созданная в соответствии с общепринятыми правилами наименования производных органических соединений на основе рекомендаций Международного союза теоретической и прикладной химии (МСТПХ), Отделения органической химии, Комиссии по номенклатуре органической химии, в основе которой лежит гипотетическое родоначальное соединение, определяемое как "милбемицин" и представленное следующей формулой (A):

в которой Ra и Rb - атомы углерода.
Во избежание недоразумений в вышеприведенной формуле (A) пронумерованы положения в системе макролидных колец, которые имеют наибольшее отношение к соединениям по настоящему изобретению.
Милбемицинами, образуемыми естественным путем, являются макролидные соединения, которые, как известно, обладают антигельминтным, акарицидным и инсектицидным действием. Милбемицин D рассматривается в патенте США N 4346171, где он определяется как "соединение B-41 D", а милбемицины A3 и A4 рассматриваются в патенте США N 3950360. Эти соединения могут быть выражены вышеуказанной формулой (A), в которой Ra в положении 13 представляет атом водорода, а Rb в положении 25 - метильную группу, этильную группу или изопропильную группу, причем эти соединения обозначаются соответственно как милбемицин A3, милбемицин A4 и милбемицин D. Аналог милбемицина, имеющий атом углерода в положении 13 и замещенный в положении 25 втор-бутильной группой, рассматривается в патенте США N 4173571, где он именуется "13-дезокси-22,23-дигидро- авермектин B1a агликон".
Кроме того, были получены разные производные исходных милбемицинов и авермектинов, которые были подвергнуты всестороннему исследованию. Например, 5-этерифицированные милбемицины описываются в патентах США N 4201861, N 4206205, N 4173571, N 4171314, N 4203976, N 4289760, N 4457920, N 4579864 и N 4547491, в публикациях европейских патентов N 8184, N 102721, N 115930, N 180539 и N 184989, а также в заявках на патент Японии, представленных для всеобщего ознакомления, N 57-120589 и 59-16894.
Производные 13-гидрокси-5-кетомилбемицина рассматриваются в патенте США N 4423209. Производные 5-оксима милбемицина описываются в патенте США N 4547520 и в публикации европейского патента N 203832.
Милбемицины, имеющие сложноэфирную связь в положении 13, особенно интересны для настоящего изобретения. Ряд соединений, в которых 13- гидроксильная группа в соединениях вышеуказанной формулы (A) была этерифицирована, рассматривается в заявке на патент Японии N Sho 61-180787, в которой описываются сложные эфиры разных карбоновых кислот, в частности алкановых кислот. Другие производные милбемицина, имеющие сложноэфирную связь в положении 13, описываются в заявке на патент Японии N Hei 1-104078. В этой заявке рассматриваются соединения, в которых часть, представляющая собой карбоновую кислоту, имеет боковую цепь, например, алкильную группу, в α -положении группы карбоновой кислоты.
Ближайшим прототипом настоящего изобретения является, по нашему мнению, патент США N 4963582 (равнозначен европейскому патенту N 246739), в котором рассматривается ряд 13-сложноэфирных производных. Однако эти соединения отличаются от соединений по настоящему изобретению характером группы в положении 13.
Различные классы рассмотренных выше макролидных соединений, имеющих непосредственное отношение к милбемицину, как правило, обладают свойствами одного или нескольких антибиотических, антигельминтных, эктопаразитицидных, акарицидных или других пестицидных средств. Однако по-прежнему сохраняется потребность в подобных средствах с более сильным действием против одного или нескольких видов сельскохозяйственных и садовых вредителей.
Было установлено, что действие таких производных милбемицина можно улучшить путем выбора необходимой комбинации заместителей в системе макролидных колец, в частности заместителей в положении 13. Кроме того, было установлено, что действие подобных соединений можно усилить путем соответствующего отбора определенных специфических сложноэфирных групп в положении 13, как это описывается ниже. Как правило, соединения по настоящему изобретению обладают более сильным пестицидным действием по сравнению с известными соединениями, причем многие соединения отличаются гораздо более выраженным действием. Соединения по настоящему изобретению позволяют гораздо эффективнее бороться с блохами, чем известные соединения, описанные в патенте США N 4963582.
Целью настоящего изобретения является получение макролидных соединений, обладающих более сильным действием.
Другой целью настоящего изобретения является создание способов получения таких соединений.
Еще одной целью настоящего изобретения является получение пестицидных составов и создание способов их использования.
Другие цели и преимущества станут очевидными из приводимого ниже описания изобретения.
Настоящим изобретением предусматриваются соединения формулы (I):

в которой R1 - метильная группа, этильная группа, изопропильная группа или втор-бутильная группа;
X - карбонильная группа или метиленовая группа;
Z - группа формулы (i) или (ii);
=C=(R2)2 (i)
=C=(CH2)m (ii)
где R2 представляет алкильную группу с 1-3 атомами углерода;
m означает целое число от 2 до 5;
n означает 0 или 1;
R3 - нитрогруппа, аминогруппа, (C1-C4 алкил)аминогруппа, ди(C1-C4 алкил)аминогруппа, алкоксильная группа с 1-4 атомами углерода, (C1-C3 алкокси)-(C2-C3 алкокси)группа или группа формулы (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) или (ix):




в которых R4 - алкильная группа с 1-6 атомами углерода, замещенная алкильная группа с 1-6 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные ниже заместители α, , циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 3-10 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные ниже заместители β,/ , алкенильная группа с 2-6 атомами углерода, алкинильная группа с 2-6 атомами углерода, карбоциклическая арильная группа с 6-14 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные ниже заместители γ, и гетероциклическая группа с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом, выбираемым из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода или серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные ниже заместители γ или атомы кислорода (для образования оксогруппы);
R5 - атом водорода или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
R6 - атом водорода, алкильная группа с 1-6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода;
R7 - алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, карбоциклическая арильная группа с 6-14 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные ниже заместители γ, , или аралкильная группа, в которой арильная часть является карбоциклической и имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода; или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 6 атомов в кольце;
Y - атом кислорода или атом серы;
r означает 1, 2 или 3;
Q - метиленовая группа или карбонильная группа;
R8 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода или карбоциклическая арильная группа с 6-10 атомами углерода, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные ниже заместители γ;
R9 - алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, карбоциклическая арильная группа с 6-10 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные ниже заместители γ, или аралкильная группа, в которой арильная часть является карбоциклической и имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода;
R10 - гетероциклическая группа с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом, выбираемым из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные ниже заместители β и атомы кислорода (для образования оксогруппы);
R11 - алкильная группа с 1-3 атомами углерода;
заместители α выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, алкоксильные группы с 1-4 атомами углерода, алкилтиогруппы с 1-4 атомами углерода, алкилсульфонильные группы с 1-4 атомами углерода, алканоилоксигруппы с 2-5 атомами углерода, алкоксикарбонильные группы с 2-5 атомами углерода, карбоциклические арилоксигруппы с 6-10 атомами углерода в кольце, карбоциклические арилтиогруппы с 6-10 атомами углерода в кольце, карбоциклические арилсульфонильные группы с 6-10 атомами углерода в кольце, аминогруппы, алканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, N(C2-C5 алканоил)-N-(C1-C3 алкил)аминогруппы, галогеналканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, алкоксикарбониламиногруппы с 2-5 атомами углерода, N(C2-C5 алкоксикарбонил)-N(C1-C3 алкил)аминогруппы), галогеналкоксикарбониламиногруппы с 2-5 атомами углерода; карбоциклические арилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, аралкилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть является карбоциклической и имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, карбоциклические арильные группы с 6-10 атомами углерода в кольце, которые могут быть не замещены или замещены по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители γ, группы Rh, где Rh представляет гетероциклическую группу с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом, выбираемым из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные ниже заместители γ и атомы кислорода (для образования оксогруппы), группы формулы Rh-S-, где Rh имеет указанные выше значения; алканоильные группы с 2-5 атомами углерода и аралкилоксикарбониламиногруппы, в которых арильная часть является карбоциклической и имеет от 6 до 10 атомов углерода, а алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода;
заместители β выбирают из группы, включающей атомы галогенов, алкоксильные группы с 1-4 атомами углерода и алканоилоксигруппы с 2-5 атомами углерода;
заместители γ выбирают из группы, включающей атомы галогенов, гидроксильные группы, цианогруппы, нитрогруппы, алкильные группы с 1-4 атомами углерода, алкоксильные группы с 1-4 атомами углерода и алкоксикарбонильные группы с 2-5 атомами углерода;
заместители δ выбирают из группы, включающей аминогруппы, алканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, галогеналканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода и алкоксикарбониламиногруппы с 2-6 атомами углерода;
и их соли.
Настоящим изобретением далее предусматривается антигельминтный, акарицидный и инсектицидный состав, содержащий антигельминтное, акарицидное или инсектицидное соединение в смеси с наполнителем или разбавителем, приемлемым для применения в сельском хозяйстве или садоводстве, отличающийся тем, что указанное соединение выбирают из группы, включающей соединения формулы (I) и их соли.
Настоящее изобретение включает также способ защиты растений и животных, в том числе и человека, от поражения такими паразитами, как клещи, гельминты и насекомые, в соответствии с которым активным соединением обрабатывают растения или животных, отдельные части или репродуктивный материал (например, семена) указанных растений, очаг поражения растений или животных, отдельных частей или семян таких растений, при этом активное соединение выбирают из группы, включающей соединения формулы (I) или их соли.
В соединениях по настоящему изобретению R1 может представлять метильную, этильную, изопропильную или втор-бутильную группу. Из них предпочтение отдается метильным и этильным группам, причем наиболее предпочтительной является этильная группа.
X представляет метиленовую или карбонильную группу, из которых предпочтение отдается карбонильной группе.
Если Z представляет группу формулы > C=(R2)2, а R2 алкильную группу с 1-3 атомами углерода, такая группа может иметь прямую или разветвленную цепь с 1-3 атомами углерода, то есть она может быть метильной, этильной, пропильной и изопропильной группой, из которых предпочтение отдается метильной группе.
Если Z является группой формулы =C=(CH2)m, m может означать целое число от 2 до 5, то есть 2, 3, 4 или 5, и в этом случае Z представляет спироциклоалкильную группу, в частности циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу. Из них предпочтение отдается циклопропильной и циклобутильной группам.
Если R3 является (C1-C4 алкил)аминогруппой, алкильная часть этой группы может иметь прямую или разветвленную цепь; примеры таких групп включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино и трет-бутиламиногруппы, из которых предпочтение отдается метиламино, этиламино, пропиламино и бутиламиногруппам, причем метиламиногруппа считается наиболее предпочтительной.
Если R3 является ди(C1-C4 алкил)аминогруппой, то две алкильные группы могут быть одинаковыми или разными и могут представлять группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-трет-бутиламино, N-метил-N-этиламино, N-метил-N-пропиламино, N-метил-N-изопропиламино, N-метил-N-бутиламино, N-метил-N-изобутиламино, N-метил-N-втор-бутиламино, N-метил-N-трет-бутиламино, N-этил-N-пропиламино, N-этил-N-изопропиламино, N-этил-N-бутиламино, N-этил-N-изобутиламино, N-этил-N-втор-бутил-амино, Nэтил-N-трет-бутиламино, N-пропил-N-изопропиламино, N-пропил-N-бутиламино, N-пропил-N-изобутиламино, N-пропил-N-втор-бутиламино, N-пропил-N-трет-бутиламино, N-изопропил-N-изобутиламино, N-изопропил-N-втор-бутиламино, N-изопропил-N-трет-бутил-амино, N-бутил-N-изобутиламино, N-бутил-N-втор-бутиламино, N-бутил-N-трет-бутиламино, N-изобутил-N-втор-бутиламино, N-изобутил-N-трет-бутиламино и N-втор-бутил-N-трет-бутиламиногруппы, из которых предпочтение отдается тем группам, в которых две алкильные группы являются одинаковыми, в частности диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и дибутиламиногруппы, а из них наиболее предпочтительными считаются диметиламино и диэтиламиногруппы.
Если R3 является алкоксильной группой с 1-4 атомами углерода, она может иметь прямую или разветвленную цепь с 1-4 атомами углерода и представлять метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изо бутокси, втор-бутокси и трет-бутоксигруппу, из которых предпочтение отдается метокси, этокси, пропокси и бутоксигруппам, причем более предпочтительными являются метокси и этоксигруппы, а самой предпочтительной считается метоксигруппа.
Если R3 является (C1-C3 алкокси)-(C2-C3 алкокси)группой, то каждая алкоксильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь с 1-3 либо 2 или 3 атома углерода и может быть выбрана из перечисленных выше алкоксильных групп. Примеры таких алкокси-алкоксильных групп включают 1-метоксиэтокси, 1-этоксиэтокси, 1-пропоксиэтокси, 1- изопропоксиэтокси, 1-бутоксиэтокси, 1-изобутоксиэтокси, 1-втор-бутоксиэтокси, 1-трет-бутоксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 2-пропоксиэтокси, 2-изопропоксиэтокси, 2-бутоксиэтокси, 2-изобутоксиэтокси, 2-втор-бутоксиэтокси, 2-трет-бутоксиэтокси, 1-метоксипропокси, 1-этоксипропокси, 1-пропоксипропокси, 1-изопропоксипропокси, 1-бутоксипропокси, 1-изобутоксипропокси, 1-втор-бутоксипропокси, 1-трет-бутоксипропокси, 2-метоксипропокси, 2-этоксипропокси, 2-пропоксипропокси, 2-изопропоксипропокси, 2-бутоксипропокси, 2- изобутоксипропокси, 2-втор-бутоксипропокси, 2-трет-бутоксипропокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, 3-пропоксипропокси, 3-изопропоксипропокси, 3-бутоксипропокси, 3-изобутоксипропокси, 3-втор-бутоксипропокси и 3-трет-бутоксипропоксигруппы, из которых предпочтение отдается 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 2-пропоксиэтокси, 2-изопропоксиэтокси, 2-бутоксиэтокси, 2-изобутоксиэтокси, 2-втор-бутоксиэтокси и 2-трет-бутоксиэтоксигруппам, причем наиболее предпочтительной считается 2-метоксиэтоксигруппа.
Если R3 является группой формулы (iii):

и R4 представляет алкильную группу с 1-6 атомами углерода, она может иметь прямую или разветвленную цепь с 1-6 атомами углерода; примеры такой группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, 2-этил- пропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексил. Из них предпочтение отдается алкильным группам с 1-4 атомами углерода, в частности метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной и изобутильной группам, более предпочтительными являются метильная и этильная группы и самой предпочтительной считается метильная группа. Группами формулы (iii) являются алканоиламиногруппы с 2-7, предпочтительно 2 или 3 атомами углерода, поэтому группами формулы (iii), в которых, R4 представляет метильную или этильную группу, являются соответственно ацетиламино и пропиониламиногруппы.
Если R3 является группой формулы (iii), а R4 представляет замещенную алкильную группу с 2-6 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей вышеуказанные заместители α , то алкильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь с 1-6 атомами углерода; примеры включают приведенные выше незамещенные алкильные группы. Ниже представлены примеры групп и атомов, входящих в число заместителей α, Как указывалось выше, группой формулы (iii) является алканоиламиногруппа с 2-7 атомами углерода, которая в этом случае замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители α. Типичные примеры таких алканоиламиногрупп, выраженных символом R3, включают:
галогенированные алканоиламиногруппы с 2-7 атомами углерода, в частности галогенированные ацетиламиногруппы (такие как хлорацетил амино, дихлорацетиламино, трихлорацетиламино, бромацетиламино, фторацетиламино, дифторацетиламино и трифторацетиламиногруппы), галогенированные пропиониламиногруппы (такие как 3-хлорпропиониламино, 3-дихлорпропиониламино, 3-трихлорпропиониламино и 3-трифторпропиониламиногруппы), галогенированные бутириламиногруппы (такие как 4-хлорбутириламино, 4-дихлорбутириламино, 4-трихлорбутириламино и 4-трифторбутириламиногруппы), галогенированные пентаноиламиногруппы (такие как 5-хлорпентаноиламино, 5-дихлорпентаноиламино, 5-трихлорпентаноиламино и 5-трифорпентаноиламиногруппы), галогенированные гексаноиламиногруппы (такие как 6-хлоргексаноиламино, 6-дихлоргексаноиламино, 6-трихлоргексаноиламино и 6-трифторгексаноиламиногруппы) и галогенированные гептаноиламиногруппы (такие как 7-хлоргептаноиламино, 7-дихлоргептаноиламино, 7 трихлоргептаноиламино и 7-трифторгептаноиламиногруппы), из которых предпочтение отдается галогенированным ацетиламиногруппам, в частности хлорацетиламино, бромацетиламино, дифторацетиламино и трифторацетиламиногруппам);
цианзамещенные алканоиламиногруппы с 2-7 атомами углерода, в частности цианзамещенные ацетиламиногруппы, такие как цианацетиламиногруппа, цианзамещенные пропиониламиногруппы, такие как 3-цианпропиониламиногруппа, цианзамещенные бутириламиногруппы, такие как 4-цианбутириламиногруппа, цианзамещенные пентаноиламиногруппы, такие как 5-цианпентаноиламиногруппа, цианзамещенные гексаноиламиногруппы, такие как 6-циангексаноиламиногруппа, и цианзамещенные гептаноиламиногруппы, такие как 7- циангептаноиламиногруппы; из них предпочтение отдается цианзамещенным ацетиламиногруппам, в частности цианацетиламиногруппе;
алкилтиозамещенные алканоиламиногруппы с 2-7 атомами углерода, в частности алкилтиозамещенные ацетиламиногруппы [такие как метил тиоацетиламино, ди(метилтио)ацетиламино, три(метилтио)ацетиламино, пропилтиоацетиламино, этилтиоацетиламино, ди(этилтио)ацетиламино и три(этилтио)ацетиламиногруппы], алкилтиозамещенные пропиониламиногруппы [такие как 3-метилтиопропиониламино и 3-ди(метилтио) пропиониламиногруппы] , алкилтиозамещенные бутириламиногруппы [такие как 4- метилтиобутириламино и 4-ди(метилтио)бутириламиногруппы] , алкилтиозамещенные пентаноиламиногруппы [такие как 5-метилтиопентаноиламино и 5-ди(метилтио)пентаноиламиногруппы], алкилтиозамещенные гексаноиламиногруппы [такие как 6-метилтиогексаноиламино и 6-ди(метилтио)гексаноиламиногруппы] и алкилтиозамещенные гептаноиламиногруппы [такие как 7-метилтиогептаноиламино и 7-ди (метилтио)гептаноиламиногруппы], из которых предпочтение отдается алкилтиозамещенным ацетиламиногруппам, в частности метилтиоацетиламино, пропилтиоацетиламино и ди(этилтио)ацетиламиногруппам;
алкилсульфонилзамещенные алканоиламиногруппы с 2-7 атомами углерода, в частности алкилсульфонилзамещенные ацетиламиногруппы [такие как метилсульфонилацетиламино, ди(метилсульфонил)ацетиламино, три(метилсульфонил)ацетиламино, пропилсульфонилацетиламино, этилсульфонилацетиламино, ди(этилсульфонил)ацетиламино и три(этилсульфонил)ацетиламиногруппы], алкилсульфонилзамещенные пропиониламиногруппы [такие как 3-метилсульфонилпропиониламино и 3-ди (метилсульфонил)пропиониламиногруппы] , алкилсульфонилзамещенные бутириламиногруппы [такие как 4-метилсульфонилбутириламино и 4-ди(метилсульфонил)бутириламиногруппы] , алкилсульфонилзамещенные пентаноиламиногруппы [такие как 5-метилсульфонилпентаноиламино и 5- ди(метилсульфонил)пентаноиламиногруппы] , алкилсульфонилзамещенные гексаноиламиногруппы [такие как 6-метилсульфонилгексаноиламино и 6- ди(метилсульфонил)гексаноиламиногруппы] и алкилсульфонилзамещенные гептаноиламиногруппы [такие как 7-метилсульфонилгептаноиламино и 7- ди(метилсульфонил)гептаноиламиногруппы] , из которых предпочтение отдается алкилсульфонилзамещенным ацетиламиногруппам, в частности метилсульфонилацетиламино, пропилсульфонилацетиламино и ди(этилсульфонил)ацетиламиногруппам;
алканоилоксизамещенные алканоиламиногруппы с 2-7 атомами углерода, в частности алканоилоксизамещенные ацетиламиногруппы (такие как ацетоксиацетиламино, пропионилоксиацетиламино и бутирилоксиацетиламиногруппы), алканоилоксизамещенные пропиониламиногруппы (такие как 3-ацетоксипропиониламиногруппа), алканоилоксизамещенные группы (такие как 4-ацетоксибутириламиногруппа), алканоилоксизамещенные пентаноиламиногруппы (такие как 5-ацетоксипентаноиламиногруппа), алканоилоксизамещенные гексаноиламиногруппы (такие как 6-ацетоксигексаноиламиногруппа) и алканоилоксизамещенные гептаноиламиногруппы (такие как 7- ацетоксигептаноиламиногруппа), из которых предпочтение отдается алканоилоксизамещенным ацетиламиногруппам, в частности ацетоксиацетиламино, пропионилоксиацетиламино и 3-ацетоксипропиониламиногруппам;
алкоксикарбонилзамещенные алканоиламиногруппы с 2-7 атомами углерода, в частности алкоксикарбонилзамещенные ацетиламиногруппы
[такие как метоксикарбонилацетиламино, пропоксикарбонилацетиламино и этоксикарбонилацетиламиногруппы], алкоксикарбонилзамещенные пропиониламиногруппы [такие как 3-метоксикарбонилпропиониламино группа], алкоксикарбонилзамещенные бутириламиногруппы [такие как 4-метоксикарбонилбутириламиногруппа], алкоксикарбонилзамещенные пентаноиламиногруппы [такие как 5-метоксикарбонилпентаноиламино группа] , алкоксикарбонилзамещенные гексаноиламиногруппы [такие как 6- метоксикарбонилгексаноиламиногруппа] и алкоксикарбонилзамещенные гептаноиламиногруппы [такие как 7-метоксикарбонилгептаноил аминогруппа] , из которых предпочтение отдается алкоксикарбонилзамещенной пропиониламиногруппе, в частности метоксикарбонилпропиониламиногруппе;
арилоксизамещенные алканоиламиногруппы с 2-7 атомами углерода, в частности арилоксизамещенные ацетиламиногруппы, такие как феноксиацетиламиногруппа, арилоксизамещенные пропиониламиногруппы, такие как 3-феноксипропиониламиногруппа, арилоксизамещенные бутириламиногруппы, такие как 4-феноксибутириламиногруппа, арилоксизамещенные пентаноиламиногруппы, такие как 5-феноксипентаноиламиногруппа, арилоксизамещенные гексаноиламиногруппы, такие как 6 феноксигексаноиламиногруппа, и арилоксизамещенные гептаноиламино группы, такие как 7-феноксигептаноиламиногруппы, из которых предпочтение отдается арилоксизамещенным ацетиламиногруппам, в частности феноксиацетиламиногруппе;
арилтиозамещенные алканоиламиногруппы с 2-7 атомами углерода, в частности арилтиозамещенные ацетиламиногруппы, такие как фенилтиоацетиламиногруппа, арилтиозамещенные пропиониламиногруппы, такие как 3-фенилтиопропиониламиногруппа, арилтиозамещенные бутириламиногруппы, такие как 4- фенилтиобутириламиногруппа, арилтиозамещенные пентаноиламиногруппы, такие как 5-фенилтиопентаноиламиногруппа, арилтиозамещенные гексаноиламиногруппы, такие как 6-фенилтиогексаноиламиногруппа, и арилтиозамещенные гептаноиламиногруппы, такие как 7-фенилтиогептаноиламиногруппы, из которых предпочтение отдается арилтиозамещенным ацетиламиногруппам, в частности фенилтиоацетиламиногруппе;
арилсульфонилзамещенные алканоиламиногруппы с 2-7 атомами углерода, в частности арилсульфонилзамещенные ацетиламиногруппы, такие как фенилсульфонилацетиламиногруппа, арилсульфонилзамещенные пропиониламиногруппы, такие как 3-фенилсульфонилпропиониламиногруппа, арилсульфонилзамещенные бутириламиногруппы, такие как 4- фенилсульфонилбутириламиногруппа, арилсульфонилзамещенные пентаноиламиногруппы, такие как 5-фенилсульфонилпентаноиламиногруппа, арилсульфонилзамещенные гексаноиламиногруппы, такие как 6-фенилсульфонилгексаноиламиногруппа, и арилсульфонилзамещенные гептаноиламиногруппы, такие как 7-фенилсульфонилгептаноиламиногруппы, из которых предпочтение отдается арилсульфонилзамещенным ацетиламиногруппам, в частности фенилсульфонилацетиламиногруппе;
аминозамещенные алканоиламиногруппы с 2-7 атомами углерода, в частности аминозамещенные ацетиламиногруппы, такие как аминоацетиламиногруппа, аминозамещенные пропиониламиногруппы, такие как 2-аминопропиониламино и 3-аминопропиониламиногруппы; аминозамещенные бутириламиногруппы, такие как 2-аминобутириламино, 3-аминобутириламино и 4- аминобутириламиногруппы; аминозамещенные метилпропиониламиногруппы, такие как 3-амино-3-метилпропиониламино и 2-амино-2- метилпропиониламиногруппы; аминозамещенные пентаноиламиногруппы, такие как 2-аминопентаноиламино, 3-аминопентаноиламино, 4- аминопентаноиламино и 5-аминопентаноиламиногруппы; аминозамещенные метилбутириламиногруппы, такие как 2-амино-3-метилбутириламино и 2- амино-2-метилбутириламиногруппы; аминозамещенные гексаноиламиногруппы, такие как 2-аминогексаноиламино, 3-аминогексаноиламино, 4- аминогексаноиламино, 5-аминогексаноиламино и 6- аминогексаноиламиногруппы; аминозамещенные метилпентаноиламиногруппы, такие как 2-амино-3-метилпентаноиламино и 2-амино-4- метилпентаноиламиногруппы; аминозамещенные диметилбутириламиногруппы, такие как 2-амино-3,3-диметилбутириламиногруппа; и аминозамещенные гептаноиламиногруппы, такие как 2-аминогептаноиламино и 7- аминогептаноиламиногруппы, из которых предпочтение отдается аминозамещенным ацетиламиногруппам, в частности аминоацетиламино, 2- аминопропиониламино, 3-аминопропиониламино, 2-амино-2 метилпропиониламино, 2-амино-3-метилбутириламино, 2-амино-3,3 диметилбутириламино и 2-амино-4-метилпентаноиламиногруппам; более предпочтительными являются аминоацетиламино, 2-аминопропиониламино, 3-аминопропиониламино, 2-амино-2-метилпропиониламино и 2-амино-3- метилбутириламиногруппы и самыми предпочтительными считаются аминоацетиламино, 2-аминопропиониламино и 3-аминопропиониламиногруппы;
(C2-C5 алканоил)аминозамещенные C2-C7 алканоиламиногруппы, в частности замещенные ацетиламиногруппы, такие как (N-ацетиламино)ацетиламино, (N-бутириламино)ацетиламино и (N-валериламино)ацетиламиногруппы; замещенные пропиониламиногруппы, такие как 3-(N-ацетиламино)пропиониламино, 3-(N- бутириламино)пропиониламино и 3-(N-валериламино)пропиониламиногруппы; замещенные бутириламиногруппы, такие как 4-(N- ацетиламино)бутириламино, 4-(N-бутириламино)бутириламино и 4- (N-валериламино)бутириламиногруппы; замещенные валериламиногруппы, такие как 5-(N-ацетиламино)валериламино, 5-(N- бутириламино)валериламино и 5-(N-валериламино)валериламиногруппы, из которых предпочтение отдается (N-ацетиламино)ацетиламиногруппе;
N-(C2-C5 алканоил)-N-(C1-C3 алкил)аминозамещенные алканоил аминогруппы, в которых часть, представляющая собой алканоиламино, имеет от 2 до 7 атомов углерода, в частности замещенные ацетиламиногруппы, такие как (N-метил-N-ацетиламино)ацетиламино, (N-этил-N ацетиламино)ацетиламино, (N-пропил-N-ацетиламино)ацетиламино, (N- метил-N-бутириламино)ацетиламино, (N-этил-N-бутириламино)ацетил амино, (N-пропил-N-бутириламино)ацетиламино, (N-метил-N-валериламино)-ацетиламино, (N-этил-N-валериламино)ацетиламино и (N-пропил N-валериламино)ацетиламиногруппы; замещенные пропиониламиногруппы, такие как 3-(N-метил-N-ацетиламино)пропиониламино, 3-(N-этил-N- ацетиламино)пропиониламино, 3-(N-пропил-N-ацетиламино)пропиониламино, 3-(N-метил-N-бутириламино)пропиониламино, 3-(N-этил-N- бутириламино)пропиониламино, 3-(N-пропил-N-бутириламино) пропиониламино, 3-(N-метил-N-валериламино)пропиониламино, 3-(N-этил- N-валериламино)пропиониламино и 3-(N-пропил-N-валериламино) пропиониламиногруппы; замещенные бутириламиногруппы, такие как 4(N- метил-N-ацетиламино)бутириламино, 4-(N-этил-N-ацетиламино)- бутириламино, 4-(N-пропил-N-ацетиламино)бутириламино, 4-(N-метил-N бутириламино)бутириламино, 4-(N-этил-N-бутириламино)бутириламино, 4- (N-пропил-N-бутириламино)бутириламино, 4-(N-метил-N-валериламино)-бутириламино, 4-(N-этил-N-валериламино)бутириламино и 4-(N пропил-N-валериламино)-бутириламиногруппы; и замещенные валерил аминогруппы, такие как 5-(N-метил-N-ацетиламино)валерламино, 5-(N- этил-N-ацетиламино)валериламино, 5-(N-пропил-N-ацетиламино) валериламино, 5-(N-метил-N-бутириламино)валериламино, 5-(N-этил-N- бутириламино)валериламино, 5-(N-пропил-N-бутириламино)валериламино, 5-(N-метил-N-валериламино)валериламино, 5-(N-пропил-N- бутириламино)валериламино, 5-(N-метил-N-валериламино)валериламино, 5- (N-этил-N-валериламино)валериламино и 5-(N-пропил-N- валериламино)валериламиногруппы, из которых предпочтение отдается (N-метил-N- ацетиламино)ацетиламиногруппе;
(C2-C5 галогеналканоил)аминозамещенные C2-C7 алканоиламиногруппы, в которых алканоильные группы могут иметь вышеуказанные значения, а атомами галогенов могут быть хлор, бром, фтор или иод, в частности галогеналканоиламинозамещенные ацетиламиногруппы, такие как (N-хлорацетиламино)ацетиламино, (N- дихлорацетиламино)ацетиламино, (N-трихлорацетиламино)ацетиламино, (N- фторацетиламино)ацетиламино, (N-дифторацетиламино)ацетиламино, (N- трифторацетиламино)ацетиламино, (N-бромацетиламино)ацетиламино, (N- иодацетиламино)ацетиламино, (N-4-хлорбутириламино)ацетиламино, (N- 4-фторбутириламино)ацетиламино и (N-5-фторвалериламино)ацетиламино группы; галогеналканоиламинозамещенные пропиониламиногруппы, такие как (N-хлорацетиламино)пропиониламино, (N-дихлорацетил амино)пропиониламино, (N-трихлорацетиламино)пропиониламино, (N- фторацетиламино)пропиониламино, (N-дифторацетиламино)пропиониламино, (N-трифторацетиламино)пропиониламино, (N-бромацетиламино) пропиониламино, (N-иодацетиламино)пропиониламино, (N-4- хлорбутириламино)пропиониламино, (N-4-фторбутириламино)пропиониламино и (N-5-фторвалериламино)пропиониламиногруппы; галогеналканоиламинозамещенные бутириламиногруппы, такие как (N-хлорацетиламино)бутириламино, (N- дихлорацетиламино)бутириламино, (N-трихлорацетиламино)бутириламино, (N-фторацетиламино)бутириламино, (N-дифторацетиламино)бутириламино, (N-трифторацетиламино)бутириламино, (N-бромацетиламино)бутириламино, (N-иодацетиламино)бутириламино, (N-4-хлорбутириламино)бутириламино, (N-4-фторбутириламино)бутириламино и (N-5- фторвалериламино)бутириламиногруппы; и галогеналканоиламинозамещенные валериламиногруппы, такие как (N-хлорацетиламино)валериламино, (N- дихлорацетиламино)валериламино, (N-трихлорацетиламино)валериламино, (N-фторацетиламино)валериламино, (N-дифторацетиламино)валериламино, (N-трифторацетиламино)валериламино, (N-бромацетиламино)валериламино, (N-иодацетиламино)валериламино, (N-4-хлорбутириламино)валериламино, (N-4-фторбутириламино)валериламино и (N-5- фторвалериламино)валериламиногруппы, из которых предпочтение отдается (N-хлорацетиламино)ацетиламиногруппе;
алкоксикарбониламинозамещенные алканоиламиногруппы, в которых алкоксикарбонильная часть имеет от 2 до 5 атомов углерода, а часть, представляющая собой алканоиламино, содержит от 2 до 7 атомов углерода, в частности алкоксикарбониламинозамещенные ацетиламиногруппы [такие как метоксикарбониламиноацетиламино, этоксикарбониламиноацетиламино, пропоксикарбониламиноацетиламино, изопропокси карбониламиноацетиламино, бутоксикарбониламиноацетиламино и трет бутоксикарбониламиноацетиламиногруппы], алкоксикарбониламинозамещенные пропиониламиногруппы [такие как 2-метоксикарбониламино пропиониламино, 3-метоксикарбониламинопропиониламино, 2-этокси карбониламинопропиониламино, 3-этоксикарбониламинопропиониламино, 2- пропоксикарбониламинопропиониламино, 3- пропоксикарбониламинопропиониламино, 2-изопропоксикарбониламинопропиониламино, 3- изопропоксикарбониламинопропиониламино, 2-бутоксикарбонил аминопропиониламино, 3-бутоксикарбониламинопропиониламино, 2-трет- бутоксикарбониламинопропиониламино и 3-трет-бутоксикарбонил аминопропиониламиногруппы] , алкоксикарбониламинозамещенные бутириламиногруппы [такие как 2-метоксикарбониламинобутириламино, 4- метоксикарбониламинобутириламино, 2-этоксикарбониламинобутириламино и 4-этоксикарбониламинобутириламиногруппы] , алкоксикарбо ниламинозамещенные изобутириламиногруппы [такие как 2- метоксикарбониламино-2-метилпропиониламино, 2-этоксикарбониламино-2- метилпропиониламино, 2-пропоксикарбониламино-2-метилпропиониламино, 2-изопропоксикарбониламино-2-метилпропиониламино, 2 бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино и 2-трет-бутокси карбониламино-2-метилпропиониламиногруппы] , алкоксикарбонил- аминозамещенные пентаноиламиногруппы [такие как 5-метоксикарбониламинопентаноиламино и 5-этоксикарбониламинопентаноиламиногруппы] , алкоксикарбониламинозамещенные 4-метилпентаноиламиногруппы [такие как 2-метоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино и 2-этоксикарбониламино- 4-метилпентаноиламиногруппы], алкоксикарбониламинозамещенные изовалериламиногруппы [такие как 2-метоксикарбониламино-3- метилбутириламино и 2-этоксикарбониламино-3-метилбутириламиногруппы] , алкоксикарбониламинозамещенные гексаноиламиногруппы [такие как 6- метоксикарбониламиногексаноиламиногруппа], алкоксикарбониламинозамещенные 3,3-диметилбутириламиногруппы [такие как 2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутириламино и 2- этоксикарбониламино-3,3-диметилбутириламиногруппы] и алкоксикарбониламинозамещенные гептаноиламиногруппы [такие как 7- метоксикарбониламиногептаноиламиногруппа] , из которых предпочтение отдается алкоксикарбониламинозамещенным ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, изовалериламино, 4-метилпентаноиламино и 3,3-диметилбутириламиногруппам, в частности метоксикарбониламиноацетиламино, этоксикарбониламиноацетиламино, трет-бутоксикарбониламиноацетиламино, 2-метоксикарбониламинопропиониламино, 3-метоксикарбониламинопропиониламино, 2-метоксикарбониламинобутириламино, 2-метоксикарбониламино-2-метилпропиониламино, 2-метоксикарбониламино-3-метилбутириламино, 2-метоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино и 2-метоксикарбониламино-3,3 диметилбутириламиногруппам;
N-(C2-C5 алкоксикарбонил)-N-(C1-C3 алкил)аминозамещенные алканоиламиногрупы, в частности N- алкоксикарбонил-N-алкиламинозамещенные ацетиламиногруппы [такие как (N-метоксикарбонил-N-метиламино)ацетиламино, (N-этоксикарбонил-N-метиламино)ацетиламино, (N-пропоксикарбонил-N- метиламино)ацетиламино, (N-изопропоксикарбонил-N- метиламино)ацетиламино, (N-бутоксикарбонил-Nметиламино)ацетиламино и (N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)ацетиламиногруппы], N- алкоксикарбонил-N-алкиламинозамещенные пропиониламиногруппы [такие как 2-(N-метоксикарбонил-N-метиламино)пропиониламино, 3-(N- метоксикарбонил-N-метиламино)пропиониламино, 2-(N-этоксикарбонил-N- метиламино)пропиониламино, 3-(N-этоксикарбонил-N- метиламино)пропиониламино, 2-(N-пропоксикарбонил-N- метиламино)пропиониламино, 3-(N-пропоксикарбонил-N-метиламино)пропиониламино, 2-(N-изопропоксикарбонил-N-метиламино) пропиониламино, 3-(N-изопропоксикарбонил-N-метиламино)пропиониламино, 2-(N-бутоксикарбонил-N-метиламино)пропиониламино, 3-(N- бутоксикарбонил-N-метиламино)пропиониламино, 2-(N-трет- бутоксикарбонил-N-метиламино)пропиониламино и 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N- метиламино)пропиониламиногруппы], N-алкоксикарбонил-N- алкиламинозамещенные бутириламиногруппы [такие как 2-(N- метоксикарбонил-N-метиламино)бутириламино, 4-(N-метоксикарбонил-N- метиламино)бутириламино, 2-(N-этоксикарбонил-N-метиламино)бутириламино и 4- (N-этоксикарбонил-N-метиламино)бутириламиногруппы] , N-алкоксикарбонил- N-алкиламинозамещенные изобутириламиногруппы [такие как 2- (N-метоксикарбонил-N-метиламино)-2-метилпропиониламино, 2-(N- этоксикарбонил-N-метиламино)-2-метилпропиониламино, 2-(N- пропоксикарбонил-N-метиламино)-2-метилпропиониламино, 2-(N- изопропоксикарбонил-N-метиламино)-2-метилпропиониламино, 2-(N-бутоксикарбонил-N- метиламино)-2-метилпропиониламино и 2-(N-трет-бутоксикарбонил-N- метиламино)-2-метилпропиониламиногруппы], N-алкоксикарбонил-N- алкиламинозамещенные пентаноиламиногруппы [такие как 5-(N- метоксикарбонил-N-метиламино)пентаноиламино и 5-(N-этоксикарбонил-N-метиламино)пентаноиламиногруппы] , N-алкоксикарбонил-N-алкиламинозамещенные 4-метилпентаноиламиногруппы [такие как 2-(N-метоксикарбонил-N-метиламино)-4-метилпентаноиламино и 2-(N- этоксикарбонил-N-метиламино)-4-метилпентаноиламиногруппы], N-алкоксикарбонил- N-алкиламинозамещенные изовалериламиногруппы [такие как 2- (N-метоксикарбонил-N-метиламино)амино-3-метилбутириламино и 2(N- этоксикарбонил-N-метиламино)-3-метилбутириламиногруппы], N алкоксикарбонил-N-алкиламинозамещенные гексаноиламиногруппы [такие как 6-(N-метоксикарбонил-N-метиламино)гексаноиламиногруппа] , N- алкоксикарбонил-N-алкиламинозамещенные 3,3-диметилбутириламиногруппы [такие как 2-(N-метоксикарбонил-N-метиламино)-3,3- диметилбутириламино и 2-(N-этоксикарбонил-N-метиламино)-3,3-диметил бутириламиногруппы] и N-алкоксикарбонил-N-алкиламинозамещенные гептаноиламиногруппы [такие как 7-(N-метоксикарбонил-N-метил амино)аминогептаноиламиногруппа] , из которых предпочтение отдается N- алкоксикарбонил-N-метиламинозамещенным ацетиламино, пропиониламино и бутириламиногруппам, в частности N-метоксикарбонил-N метиламиноацетиламиногруппе;
галогеналкоксикарбониламинозамещенные алканоиламиногруппы, в которых галогеналкоксикарбонильная часть имеет от 2 до 5 атомов углерода, часть, представляющая собой алканоиламино, содержит от 2 до 7 атомов углерода, и атомом галогена предпочтительно является хлор, бром, фтор или иод, предпочтительнее хлор или фтор, в частности галогеналкоксикарбониламинозамещенные ацетиламиногруппы [такие как хлорметоксикарбониламиноацетиламино, трихлорметоксикарбонил аминоацетиламино, 2,2,2-трифторэтоксикарбониламиноацетиламино, 3-бромпропоксикарбониламиноацетиламино и 4-хлорбутоксикарбонил аминоацетиламиногруппы], галогеналкоксикарбониламинозамещенные пропиониламиногруппы [такие как 2-хлорметоксикарбониламино пропиониламино, 2-трихлорметоксикарбониламинопропиониламино, 3-хлорметоксикарбониламинопропиониламино, 3-трихлорметоксикарбониламинопропиониламино, 2-(2,2,2-трифторэтоксикарбониламино) пропиониламино, 3-(2,2,2-трифторэтоксикарбониламино)пропиониламино, 2-(3-бромпропоксикарбониламино)пропиониламино, 3- (3-бромпропоксикарбониламино)пропиониламино, 2-(4-хлорбутоксикарбонил амино)пропиониламино и 3-(4-хлорбутоксикарбониламино) пропиониламиногруппы], галогеналкоксикарбониламинозамещенные бутириламиногруппы [такие как 2-хлорметоксикарбониламинобутириламино, 4-хлор метоксикарбониламинобутириламино, 2-(2,2,2-трифторэтоксикарбонил амино)бутириламино и 4-(2,2,2-трифторэтоксикарбониламино)бутирил аминогруппы] , галогеналкоксикарбониламинозамещенные изобутирил аминогруппы [такие как 2-хлорметоксикарбониламино-2-метилпропио ниламино, 2-(2,2,2-трифторэтоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино, 2-(3-бромпропоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино и 2(4- хлорбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламиногруппы] , галогеналкоксикарбониламинозамещенные пентаноиламиногруппы [такие как 5- хлорметоксикарбониламинопентаноиламино и 5-(2,2,2-трифторэтокси карбониламино)пентаноиламиногруппы] , галогеналкоксикарбониламино замещенные 4-метилпентаноиламиногруппы [такие как 2-хлорметокси карбониламино-4-метилпентаноиламино и 2-(2,2,2-трифтор-этоксикар бониламино)-4-метилпентаноиламиногруппы] , галогеналкоксикарбонил аминозамещенные изовалериламиногруппы [такие как 2-хлор- метоксикарбониламино-3-метилбутириламино и 2-(2,2,2- трифторэтоксикарбониламино)-3-метилбутириламиногруппы] , галогеналкоксикарбониламинозамещенные гексаноиламиногруппы [такие как 6-хлорметоксикарбониламиногексаноиламиногруппа] , галогеналкоксикарбониламинозамещенные 3,3-диметилбутириламиногруппы [такие как 2- хлорметоксикарбониламино-3,3-диметилбутириламино- и 2-(2,2,2-трифторэтоксикарбониламино)-3,3-диметилбутириламиногруппы] и галогеналкоксикарбониламинозамещенные гептаноиламиногруппы [такие как 7-хлорметоксикарбониламиногептаноиламиногруппа] , из которых предпочтение отдается галогеналкоксикарбониламинозамещенным ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, изовалериламино, 4-метилпентаноиламино и 3,3-диметилбутириламиногруппам, в частности хлорметоксикарбониламиноацетиламино, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил аминоацетиламино, 2-хлорметоксикарбониламинопропиониламино, 3-хлорметоксикарбониламинопропиониламино, 2-хлорметоксикарбонил аминобутириламино, 2-хлорметоксикарбониламино-2-метилпропиониламино, 2-хлорметоксикарбониламино-3-метилбутириламино, 2-хлорметоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино и 2-хлорметоксикарбониламино-3,3-диметилбутириламиногруппам;
карбоциклические арилкарбониламинозамещенные алканоиламиногруппы, в которых алканоиламиногруппа имеет от 2 до 7 атомов углерода, а арильная часть содержит от 6 до 10 атомов углерода в кольце (такие арильные группы включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил), например, бензоиламиноацетиламино, 3-бензоиламинопропиониламино, 4-бензоил аминобутириламино, 5-бензоиламинопентаноиламдино, 6-бензоиламино гексаноиламино, 7-бензоиламиногептаноиламино и нафтоиламиноацетил аминогруппы;
аралкилкарбониламинозамещенные алканоиламиногруппы, в которых алканоиламиногруппа имеет от 2 до 7 атомов углерода, арильная часть является карбоциклической и имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода (такие аралкильные группы включают бензил, фенетил, 3-фенилпропионил и 4-фенилбутирил), например, фенилацетиламиноацетиламино, 3-фенилпропиониламиноацетиламино, 4-фенилбутириламиноацетиламино и 5-фенилпентаноиламиноацетиламиногруппы;
карбоциклические арилзамещенные алканоиламиногруппы, в которых алканоиламиногруппа имеет от 2 до 7 атомов углерода, а арильная часть содержит от 6 до 10 атомов углерода в кольце, причем они могут быть не замещены или замещены по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители γ, например, фенилацетиламино, 4-нитрофенилацетиламино, 4-фторфенилацетиламино, 4-хлорфенилацетиламино, 4-метилфенилацетиламино, 4-этилфенилацетиламино, 4-трифторметилфенилацетиламино, 4-аминометилфенилацетиламино, 3-нитрофенилацетиламино, 3-фторфенилацетиламино, 3-хлорфенилацетиламино, 3- метилфенилацетиламино, 3-этилфенилацетиламино, 3- трифторметилфенилацетиламино, 3-аминометилфенилацетиламино и 1- нафтилацетиламиногруппы;
алканоиламиногруппы, замещенные группой Rh, где Rh представляет гетероциклическую группу с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом, выбираемым из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители γ и атомы кислорода (для образования оксогруппы), например, 2-оксо-1-азетидинилацетиламино, 2-оксо-1- пиперидилацетиламино, 2,6-диоксо-1-пиперидилацетиламино, пиримидилацетиламино, пиридилацетиламино, 2-оксо-1 - пирролидинилацетиламино, 2,5-диоксо-1-пирролидинилацетиламино, тиазолидинилацетиламино, тиенилацетиламино, тиазолилацетиламино и 2- оксо-1,3-оксазолин-3-илацетиламиногруппы;
алканоиламиногруппы, замещенные группой формулы Rh-S-, где Rh имеет указанные выше значения, например, 2-пиримидилацетиламино, 2-пиридилацетиламино, 2-тиазолидинилацетиламиногруппы;
алканоиламиногруппы, замещенные алканоильной группой с 2-5 атомами углерода, например, ацетилацетиламино, пропионилацетиламино, бутирилацетиламино, пивалоилацетиламино, 3-ацетилпропиониламино, 3- пропионилпропиониламино, 3-бутирилпропиониламино, 3 пивалоилпропиониламино, 4-ацетилбутириламино, 4-пропионилбутирил амино, 4-бутирилбутириламино и 4-пивалоилбутириламиногруппы;
и алканоиламиногруппы, замещенные аралкилоксикарбониламиногруппой, в которой арильная часть является карбоциклической и имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, например, бензилоксикарбониламиноацетиламино, фенетилоксикарбониламиноацетиламино, 3-фенилпропилоксикарбонил аминоацетиламино, 4-фенилбутилоксикарбониламиноацетиламино и 5 фенилпентилоксикарбониламиноацетиламиногруппы.
Если R3 представляет группу формулы (iii), R4 циклоалкильную группу с 3-6 атомами углерода, то этой группой является циклоалкил карбониламиногруппа. Примеры таких групп включают циклопропан карбониламино, циклобутанкарбониламино, циклопентанкарбониламино, циклогексанкарбониламино, N-метил-N-циклопропанкарбониламино, N- метил-N-циклобутанкарбониламино, N-метил-N-циклопентанкарбонил амино, N-метил-N-циклогексанкарбониламино, N-этил-N-циклопропан карбониламино, N-этил-N-циклобутанкарбониламино, N-этил-N-циклопентанкарбониламино, N-этил-N-циклогексанкарбониламино, N-пропил-N- циклопропанкарбониламино, N-пропил-N-циклобутанкарбониламино, N-пропил-N-циклопентанкарбониламино и N-пропил-N-циклогексанкарбониламиногруппы.
Если R3 представляет группу формулы (iii), а R4 циклоалкильную группу с 3-10 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приведенные выше заместители β , незамещенная циклоалкильная группа может быть моноциклической или полициклической, например, бициклической кольцевой системой, в частности циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной, циклооктильной, норборнильной, норпинанильной, борнильной или ментильной группой.
Примеры группы формулы (iii) включают 1-аминоциклобутан-1-карбонил, 1-аминоциклопентан-1-карбонил, 1-аминоциклогексан-1-карбонил, 2- хлорциклобутан-1-карбонил, 2-хлорциклопентан-1-карбонил, 2-хлор циклогексан-1-карбонил, 2-фторциклобутан-1-карбонил, 2- фторциклопентан-1-карбонил, 2-фторциклогексан-1-карбонил, 2-метоксициклобутан- 1-карбонил, 2-метоксициклопентан-1-карбонил, 2-метоксициклогексан-1- карбонил, 2-этоксициклобутан-1-карбонил, 2-этоксициклопентан-1- карбонил, 2-этоксициклогексан-1-карбонил, 2-ацетоксициклобутан-1- карбонил, 2-ацетоксициклопентан-1 -карбонил, 2-ацетоксициклогексан-1- карбонил, 2-пропионилоксициклобутан-1-карбонил, 2-пропионилоксициклопентан-1-карбонил и 2-пропионилоксициклогексан-1-карбонил.
Если R3 представляет группу формулы (iii), а R4 алкенильную группу с 2-6 атомами углерода, алкенильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь с 2-6, предпочтительно 3 или 4 атомами углерода. Примеры таких алкенильных групп включают винил, аллил, металлил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил и 4-пентенил, из которых предпочтение отдается винильным, аллильным, металлильным, 1-пропенильным, изопропенильным и бутенильным группам. Предпочтительные примеры группы формулы (iii), выраженной символом R3 включают акрилоиламино, кротоноиламино, изокротоноиламино, 3-бутеноиламино, 2-пентеноиламино, 4- пентеноиламино, 2-гексеноиламино и 5-гексеноиламиногруппы, из которых наиболее предпочтительными являются акрилоиламино, кротоноиламино и изокротоноиламиногруппы.
Если R3 представляет группу формулы (iii), а R4 алкинильную группу с 2-6 атомами углерода, алкинильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь с 2-6, предпочтительно 3 или 4 атомами углерода. Примеры таких алкинильных групп включают этинил, пропаргил-(2- пропинил), 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил и 4-пентинил, из которых предпочтение отдается этинильным, пропинильным и бутинильным группам. Предпочтительные примеры группы формулы (iii), выраженной символом R3, включают пропиолоил, 3-бутиноиламино, 2-пентиноиламино, 4-пентиноиламино, 2-гексиноиламино и 5-гексиноиламиногруппы, из которых наиболее предпочтительной является пропиолоильная группа.
Если R3 представляет группу формулы (iii), а R4 карбоциклическую арильную группу с 6-14 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные выше заместители γ . Примеры групп формулы (iii) включают бензоиламино, 1-нафтоиламино, 2-нафтоиламино, 1-флуоренкарбониламино, 1-фенантренкарбониламино, 1-антраценкарбониламино, 2-фторбензоиламино, 3-фторбензоиламино, 4-фторбензоиламино, 2-хлорбензоиламино, 3-хлорбензоиламино, 4-хлорбензоиламино, 2-метилбензоиламино, 3-метилбензоиламино, 4- метилбензоиламино, 2-этилбензоиламино, 3-этилбензоиламино, 4-этилбензоиламино, 2-пропилбензоиламино, 3-пропилбензоиламино, 4-пропилбензоиламино, 2-изопропилбензоиламино, 3-изопропилбензоиламино, 4-изопропилбензоиламино, 2-бутилбензоиламино, 3-бутилбензоиламино, 4-бутилбензоиламино, 2-трет-бутилбензоиламино, 3-трет-бутилбензоиламино, 4-трет-бутилбензоиламино, 2-метоксибензоиламино, 3-метоксибензоиламино, 4-метоксибензоиламино, 3,4-диметоксибензоиламино, 2-этоксибензоиламино, 3-этоксибензоиламино, 4-этоксибензоиламино, 2-пропоксибензоиламино, 3-пропоксибензоиламино, 4-пропоксибензоиламино, 2-изопропоксибензоиламино, 3-изопропоксибензоиламино, 4-изопропоксибензоиламино, 2-бутоксибензоиламино, 3-бутоксибензоиламино, 4-бутоксибензоиламино, 2-трет-бутоксибензоиламино, 3-трет- бутоксибензоиламино, 4-трет-бутоксибензоиламино, 2-нитробензоиламино, 3-нитробензоиламино, 4-нитробензоиламино, 2-аминобензоиламино, 3-аминобензоиламино и 4-аминобензоиламиногруппы, из которых предпочтение отдается бензоиламино, 2-фторбензоиламино, 3-фторбензоиламино, 4-фторбензоиламино, 3-хлорбензоиламино, 4-хлорбензоиламино, 3-метоксибензоиламино, 4-метоксибензоиламино, 3,4-диметоксибензоиламино, 4-трет-бутилбензоиламино, 3-нитробензоиламино и 4-нитробензоиламиногруппам.
Если R3 представляет группу формулы (iii), а R4 гетероциклическую группу с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом, выбираемым из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, то гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные выше заместители γ и атомы кислорода (для образования оксогруппы). Примерами таких гетероциклических групп являются фурил, лактам, пиперидил, пиримидил, пирролидинил, тиазолидинил, тиенил и тиазолил, которые могут быть замещены или не замещены. Типичные примеры групп формулы (iii) включают 2-фуроиламино, 3-фуроиламино, 5-γ-лактамкарбониламино, 2-пиперидин-карбониламино, 3-пиперидинкарбониламино, 4-пиперидинкарбониламино, 1-метоксикарбонил-4-пиперидинкарбониламино, 1-этоксикарбонил-4- пиперидинкарбониламино, 2-пиримидинкарбониламино, 3-пиримидинкарбониламино, 3-пиридинкарбониламино, 4-пиридинкарбониламино, 3-пирролидинкарбониламино, 1-метоксикарбонил-2-пирролидинкарбониламино, 1-этоксикарбонил-2-пирролидинкарбониламино, 3-тиазолидинкарбониламино, 4-тиазолидинкарбониламино, 3-метоксикарбонил-4-тиазолидинкарбониламино, 3-этоксикарбонил-4- тиазолидинкарбониламино, 2-тиенил и 3-тиенил, из которых предпочтение отдается 2-фуроиламино, γ- -ламтамкарбониламино, 1-метоксикарбонил-4- пиперидинкарбониламино, 3-пиридинкарбониламино, 4-пиридинкарбониламино, 1 -метоксикарбонил-2-пирролидининкарбониламино, 1-этоксикарбонил-2- пирролидинкарбониламино, 3-метоксикарбонил-4-тиазолидинкарбониламино и 2-тиенильным группам.
Если R3 представляет группу формулы (iii), (iv), (vii), (viii) или (ix), а R5 алкильную группу, то эта группа может иметь прямую или разветвленную цепь с 1-4, предпочтительно 1 или 2 атомами углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил. Из них наиболее предпочтительной является метильная группа.
Если R3 представляет группу формулы (iv), а R6 алкильную группу, то эта группа может иметь прямую или разветвленную цепь с 1-6, предпочтительно с 1-5 атомами углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, 1-этилпропил, 4 метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3- диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексил. Из них предпочтение отдается алкильным группам с 1-4 атомами углерода, в частности метильным, этильным, пропильным, изопропильным, бутильным и изобутильным группам, а наиболее предпочтительной является метильная группа.
Если R3 представляет группу формулы (iv), а R6 циклоалкильную группу, то эта группа имеет от 3 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные и циклогексильные группы.
Если R3 представляет группу формулы (iv), а R7 алкильную или циклоалкильную группу, то такими группами могут быть любые группы, приведенные выше для символа R6.
Если R3 представляет группу формулы (iv), а R7 арильную группу, то такой группой является карбоциклическая арильная группа с 6-14 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей указанные выше заместители γ.Примеры таких арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-флуоренил, 1-фенантренил, 1-антраценил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-пропилфенил, 3-пропилфенил, 4- пропилфенил, 2-изопропилфенил, 3-изопропилфенил, 4-изопропилфенил, 2- бутилфенил, 3-бутилфенил, 4-бутилфенил, 2-трет-бутилфенил, 3-трет- бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2-пропоксифенил, 3-пропоксифенил, 4-пропоксифенил, 2-изопропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-бутоксифенил, 4-бутоксифенил, 2-третбутоксифенил, 3-трет-бутоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-аминофенил, 3-аминофенил и 4-аминофенил, из которых наиболее предпочтительными являются фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-трет-бутилфенил, 3-нитрофенил и 4-нитрофенил.
Если R3 представляет группу формулы (iv), а R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с 3-6 атомами в кольце, то такими группами могут быть любые азотсодержащие гетероциклические группы, примеры которых приведены выше для символа R4, предпочтительно 1-пирролидинильная группа.
Если R3 представляет группу формулы (vii), (viii) или (ix), а R8 алкильную группу, то она может иметь прямую или разветвленную цепь с 1- 4, предпочтительно 1 или 2 атомами углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил. Из них наиболее предпочтительной является метильная группа.
Если R3 представляет группу формулы (vii), (viii) или (ix), а R8 арильную группу, то такая группа является карбоциклической арильной группой с 6-10 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей вышеуказанные заместители γ. Примеры таких арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-пропилфенил, 3-пропилфенил, 4-пропилфенил, 2-изопропилфенил, 3-изопропилфенил, 4-изопропилфенил, 2-бутилфенил, 3-бутилфенил, 4-бутилфенил, 2-трет-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2-пропоксифенил, 3-пропоксифенил, 4-пропоксифенил, 2-изопропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4-изопропоксифенил, 2-бутоксифенил, 3-бутоксифенил, 4-бутоксифенил, 2-трет-бутоксифенил, 3-трет- бутоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-аминофенил, 3-аминофенил и 4-аминофенил, из которых наиболее предпочтительными являются фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-трет-бутилфенил, 3-нитрофенил и 4-нитрофенил.
Если R3 представляет группу формулы (viii), а R9 алкильную или арильную группу, то такой группой может быть любая из указанных выше групп, примеры которых приведены для символа R8.
Если R3 представляет группу формулы (viii), а R9 циклоалкильную группу, то такой группой может быть любая из указанных выше групп, примеры которых приведены для символа R6.
Если R3 представляет группу формулы (viii), а R9 - аралкильную группу, то арильная часть является карбоциклической и имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, причем алкильная и арильная части этой группы могут определяться независимо друг от друга и приведены в качестве примеров для символа R8. Типичные примеры таких аралкильных групп включают бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил (фетенил), 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 2-фенилбутил, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил. Эти группы могут быть не замещены или замещены, причем заместитель или заместители, если они используются, выбирают из группы, включающей вышеуказанные заместители γ. Примеры замещенных групп включают 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-этилбензил, 3-этилбензил, 4-этилбензил, 2-пропилбензил, 3-пропилбензил, 4-пропилбензил, 2-изопропилбензил, 3-изопропилбезил, 4-изопропилбензил, 2-бутилбензил, 3-бутилбензил, 4-бутилбензил, 2-третбутилбензил, 3-трет-бутилбензил, 4-трет-бутилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил, 4-этоксибензил, 2-пропоксибензил, 3-пропоксибензил, 4-пропоксибензил, 2-изопропоксибензил, 3-изопропоксибензил, 4-изопропоксибензил, 2-бутоксибензил, 3-бутоксибензил, 4-бутоксибензил, 2-трет-бутоксибензил, 3-трет-бутоксибензил, 4-трет-бутоксибензил, 2-нитробензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2-аминобензил, 3-аминобензил и 4-аминобензил.
Если R3 представляет группу формулы (ix), а R10 - гетероциклическую группу, то такой группой может быть любая из гетероциклических групп, приведенных в качестве примеров для указанного выше символа R4, предпочтительно 2-хлорацетиламино-4-тиазолильная, 2-метоксикарбониламино-4-тиазолильная или 2-тиенильная группа.
Если R3 представляет группу формулы (ix), а R1 - алкильную группу, то такая группа может иметь прямую или разветвленную цепь с 1-3 атомами углерода, примерами которой являются метил, этил, пропил и изопропил. Из них предпочтение отдается метильной группе.
Заместители α включают:
атомы галогенов, в частности атомы фтора, хлора, брома или иода, из которых наиболее предпочтительными являются атомы фтора и хлора;
цианогруппы;
алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода, в частности метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, из которых наиболее предпочтительной является метоксильная группа;
алкилтиогруппы с 1-4 атомами углерода, в частности метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио и трет-бутилтио, из которых наиболее предпочтительной является метилтиогруппа;
алкилсульфонильные группы с 1-4 атомами углерода, в частности метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и трет- бутилсульфонил, из которых наиболее предпочтительной является метилсульфонильная группа;
алканоилоксигруппы с 2-5 атомами углерода, в частности ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси и пивалоилокси, из которых наиболее предпочтительной является ацетоксигруппа;
алкоксикарбонильные группы с 2-5 атомами углерода, в частности метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил, из которых наиболее предпочтительной является метоксикарбонильная группа;
карбоциклические арилоксигруппы с 6-10 атомами углерода в кольце, в частности фенокси, 1-нафтилокси и 2-нафтилокси, из которых наиболее предпочтительной является феноксильная группа;
карбоциклические арилтиогруппы с 6-10 атомами углерода в кольце, в частности фенилтио, 1-нафтилтио и 2-нафтилтио, из которых наиболее предпочтительной является фенилтиогруппа;
карбоциклические арилсульфонильные группы с 6- 10 атомами углерода в кольце, в частности фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил, из которых наиболее предпочтительной является фенилсульфонильная группа;
аминогруппы;
алканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, в частности ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино и пивалоиламино, из которых наиболее предпочтительной является ацетиламиногруппа;
N-(C2-C5 алканоил)-N-(C1-C3 алкил)аминогруппы, в частности N-ацетил-N-метиламино, N-пропионил- N-метиламино, N-бутирил-N-метиламино, N-изобутирил-N-метиламино, N-валерил-N-метиламино, N-изовалерил-N-метипамино, N-пивалоил-N- метиламино, N-ацетил-N-этиламино, N-пропионил-N-этиламино, N-бутирил- N-этиламино, N-изобутирил-N-этиламино, N-валерил-N- этиламино, N-изовалерил-N-этиламино, N-пивалоил-N-этиламино, N-ацетил- N-пропиламино, N-пропионил-Nпропиламино, N-бутирил-N- пропиламино, N-изобутирил-N-пропиламино, N-валерил-N-пропиламино, N-изовалерил-N-пропиламино, N-пивалоил-N-пропиламино, N-ацетил-N- изопропиламино, N-пропионил-N-изопропиламино, N-бутирил-N- изопропиламино, N-изобутирил-N-изопропиламино, N-валерил-N- изопропиламино, N-изовалерил-N-изопропиламино и N-пивалоил-N- изопропиламино, из которых наиболее предпочтительной является N-метил- N-ацетиламиногруппа;
галогеналканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, в частности хлорацетиламино, дихлорацетиламино, трихлорацетиламино, фторацетиламино, дифторацетиламино, трифторацетиламино, бромацетиламино, иодацетиламино, 4- хлорбутириламино, 4-фторбутириламино и 5-фторвалериламино, из которых наиболее предпочтительной является хлорацетиламино группа;
алкоксикарбониламиногруппы с 2-5 атомами углерода, в частности метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, изобутоксикарбо ниламино, втор-бутоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино, из которых наиболее предпочтительной является метоксикарбониламино группа;
N-(C2-C5 алкоксикарбонил)-N-(C1-C3 алкил)аминогруппы, в частности N-метоксикарбонил-N-метиламино, N-этоксикарбонил-N-метиламино, N-пропоксикарбонил-N-метиламино, N-изопропоксикарбонил-N метиламино, N-бутоксикарбонил-N-метиламино, N-изобутоксикарбонил-N-метиламино, N-втор-бутоксикарбонил-N-метиламино, N-трет-бутокси карбонил-N-метиламино, N-метоксикарбонил-N-этиламино, N-этоксикарбонил-N-этиламино, N-пропоксикарбонил-N-этиламино, N-изопропоксикарбонил-N-этиламино, N-бутоксикарбонил-N-этиламино, N-изобутоксикарбонил-N-этиламино, N-втор-бутоксикарбонил-N-этиламино, N-трет-бутоксикарбонил-N-этиламино, N-метоксикарбонил-N-пропиламино, N-этоксикарбонил-N-пропиламино, N-пропоксикарбонил-N-пропиламино, N-изопропоксикарбонил-N-пропиламино, N-бутоксикарбонил-N- пропиламино, N-изобутоксикарбонил-N-пропиламино, N-втор-бутоксикарбонил-N-пропиламино, N-трет-бутоксикарбонил-N-пропиламино, N-метоксикарбонил-N-изопропиламино, N-этоксикарбонил-N-изопропиламино, N-пропоксикарбонил-N-изопропиламино, N-изопропоксикарбонил-N-изопропиламино, N-бутоксикарбонил-N- изопропиламино, N-изобутоксикарбонил-N-изопропиламино, N-втор бутоксикарбонил-N-изопропиламино и N-трет-бутоксикарбонил-N- изопропиламино, из которых наиболее предпочтительной является N-метоксикарбонил-N-метиламиногруппа;
галогеналкоксикарбониламиногруппы с 2-5 атомами углерода, в частности хлорметоксикарбониламино, дихлорметоксикарбониламино, трихлорметоксикарбониламино, фторметоксикарбониламино, дифторметоксикарбониламино, трифторметоксикарбониламино, фторметоксикарбониламино, дифторметоксикарбониламино, трифторметоксикарбониламино, бромметоксикарбониламино, иодметоксикарбониламино, 2- хлорэтоксикарбониламино, 2-фторэтоксикарбониламино, 2-бромэтоксикарбониламино, 2-иодэтоксикарбониламино, 2,2,2-трифторэтоксикарбониламино, 2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино, 3-фторпропоксикарбониламино, 3-хлорпропоксикарбониламино, 3-бромпропоксикарбониламино, 3-иодпропоксикарбониламино, 4-хлорбутоксикарбониламино и 5-хлорпентилоксикарбониламино, из которых наиболее предпочтительными являются хлорметоксикарбониламино и 2,2,2-трифторэтоксикарбониламиногруппы;
карбоциклические арилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, в частности бензоиламино, 1-нафтоиламино и 2-нафтоиламино, из которых наиболее пред почтительной является бензоиламиногруппа;
аралкилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть является карбоциклической и содержит от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, в частности фенилацетиламино, 2-фенилпропиониламино, 3-фенилпропиониламино, 4-фенилбутириламино, 3-фенилбутириламино, 4-фенилвалериламино, 2-фенилвалериламино, 1-нафтилацетиламино и 2-нафтилацетиламино, из которых наиболее предпочтительной является фенилацетиламиногруппа;
карбоциклические арильные группы с 6-10 атомами углерода в кольце, которые могут быть не замещены или замещены по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители, такие как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-пропилфенил, 3-пропилфенил, 4-пропилфенил, 2-изопропилфенил, 3-изопропилфенил, 4-изопропилфенил, 2-бутилфенил, 3-бутилфенил, 4-бутилфенил, 2-трет-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2-пропоксифенил, 3-пропоксифенил, 4-пропоксифенил, 2-изопропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4-изопропоксифенил, 2-бутоксифенил, 3-бутоксифенил, 4-бутоксифенил, 2-трет-бутоксифенил, 3-трет-бутоксифенил, 4-третбутоксифенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-аминофенил, 3-аминофенил и 4-аминофенил, из которых наиболее предпочтительными являются фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,3-диметоксифенил, 4-трет-бутилфенил, 3-нитрофенил и 4-нитрофенил;
группы Rh, где Rg представляет гетероциклическую группу с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом азота, кислорода или серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители γ и атомы кислорода (для образования оксогруппы), в частности 2-оксо-1-азетидинил, 2-оксо-1-пиперидил, 2,6-диоксо-1-пиперидил, пиримидил, пиридил, 2-оксо-1-пирролидинил, 2,5-диоксо-1-пирролидинил, тиазолидинил, тиенил, тиазолил и 2-оксо-1,3-оксазолил-3-ил;
группы формулы Rh-S-, где Rh имеет указанные выше значения, в частности 2-оксо-1-азетидинилтио, 2-оксо-1-пиперидилтио, 2,6-диоксо-1-пиперидилтио, пиримидилтио, пиридилтио, 2-оксо-1-пирролидинилтио, 2,5-диоксо-1-пирролидинилтио, тиазолидинилтио, тиенилтио, тиазолилтио и 2-оксо-1,3-оксазолин-3-илтио, из которых наиболее предпочтительными являются 2-пиримидилтио, 2-пиридилтио и 2-тиазолидинилтиогруппы;
алканоильные группы с 2-5 атомами углерода, в частности ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил, из которых наиболее предпочтительной является ацетильная группа;
аралкилоксикарбониламиногруппы, в которых арильная часть является карбоциклической и содержит от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, в частности бензилоксикарбониламино, фенетилоксикарбониламино, 3-фенилпропил оксикарбониламино, 4-фенилбутилоксикарбониламино и 5-фенилпентилоксикарбониламиногруппы.
Примерами групп, которые могут входить в число заместителей β, являются:
атомы галогенов, в частности атомы фтора, хлора, брома или иода, из которых наиболее предпочтительными являются атомы фтора и хлора;
алкоксильные группы с 1-4 атомами углерода, в частности метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, из которых наиболее предпочтительной является метоксильная группа; и
алканоилоксигруппы с 2-5 атомами углерода, в частности ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси и пивалоилокси, из которых наиболее предпочтительной является ацетоксигруппа.
Примерами групп, которые могут входить в число заместителей γ, являются:
атомы галогенов, в частности атомы фтора, хлора, брома или иода, из которых наиболее предпочтительными являются атомы фтора и хлора;
гидроксильные группы;
цианогруппы;
нитрогруппы;
алкильные группы с 1-4 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, из которых наиболее предпочтительной является метильная группа;
алкоксильные группы с 1-4 атомами углерода, в частности метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, из которых наиболее предпочтительной является метоксильная группа;
и алкоксикарбонильные группы, содержащие в общей сложности от 2 до 5 атомов углерода (то есть алкоксильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода), в частности метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор- бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил, из которых наиболее предпочтительной является метоксикарбонильная группа.
Примерами групп, которые могут входить в число заместителей δ, , являются:
аминогруппы;
алканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, в частности ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино и пивалоиламино, из которых наиболее предпочтительной является ацетиламиногруппа;
галогеналканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, в частности хлорацетиламино, дихлорацетиламино, трихлорацетиламино, фторацетиламино, дифторацетиламино, трифторацетиламино, бромацетиламино, иодацетиламино, 4-хлорбутириламино, 4-фторбутириламино и 5-фторвалериламино, из которых наиболее предпочтительной является хлор ацетиламиногруппа; и
алкоксикарбониламиногруппы с 2-6 атомами углерода, в частности метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино, втор-бутоксикарбониламино, трет- бутоксикарбониламино и пентилоксикарбониламино, из которых наиболее предпочтительной является метоксикарбониламиногруппа.
Как правило, когда речь идет о заместителях, не существует каких либо ограничений в отношении количества заместителей за исключением тех, которые связаны с числом замещаемых положений и стерической структурой. Однако, если группа замещена, то количество заместителей должно составлять от 1 до 3, причем предпочтительно, чтобы заместите лей было 0, 1 или 2, а еще предпочтительнее 0 или 1.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь в молекуле несколько асимметричным атомов углерода и образовывать таким образом оптические изомеры. Хотя все эти соединения представлены одной молекулярной формулой, настоящее изобретение включает как отдельные, выделенные изомеры, так и их смеси, в том числе рацематы.
В случае применения методов стереоспецифического синтеза или использования в качестве исходных веществ оптически активных соединений, отдельные изомеры могут быть получены в результате прямого взаимодействия; с другой стороны, если получена смесь изомеров, то отдельные изомеры можно получить с помощью обычных методов раз деления. В частности, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде α- или β- -конфигурации в отношении стереохимии положения 13 милбемицинового скелета. Хотя все эти изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения, предпочтение отдается β- -конфигурации.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I), в которой
(A). Z группа формулы (i), а R2 метильная или этильная группа; или
(A'). Z группа формулы (iii), а m означает 2, 3 или 4.
(B), n означает 0.
(С). R3 аминогруппа, (C1-C3 алкил)аминогруппа, ди(C1-C3 алкил)аминогруппа, алкоксильная группа с 1-3 атомами углерода или группа формулы (iii), (iv), (v), (vi) или (vii):



в которых R4 алкильная группа с 1-4 атомами углерода, замещенная алкильная группа с 1-3 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приводимые ниже заместители α1, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, алкенильная группа с 3 или 4 атомами углерода, алкинильная группа с 3 или 4 атомами углерода, карбоциклическая арильная группа с 6-10 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, отбираемым из группы, включающей приводимые ниже заместители γ1, или гетероциклическая группа с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом, выбираемым из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приводимые ниже заместители или атомы кислорода;
R5 - атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода;
R6 - атом водорода или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
R7 - алкильная группа с 1-6 атомами углерода, карбоциклическая арильная группа с 6-10 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приводимые ниже заместители γ1, или аралкильная группа, в которой арильная часть является карбоциклической и содержит от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода;
или
R6 и R7 вместе с атомом азота, в которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с 5 или 6 атомами в кольце;
Y атом кислорода или атом серы;
r означает 1, 2 или 3;
Q - метиленовая или карбонильная группа;
R8 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода или карбоциклическая арильная группа с 6-10 атомами углерода, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приводимые ниже заместители γ1;
заместители α1 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, алкоксильные группы с 1-3 атомами углерода, алкилтиогруппы с 1-3 атомами углерода, алканоилоксигруппы с 2-5 атомами углерода, алкоксикарбонильные группы с 2-4 атомами углерода, карбоциклические арилоксигруппы с 6-10 атомами углерода в кольце, карбоциклические арилтиогруппы с 6-10 атомами углерода в кольце, аминогруппы, алканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, N-(C2-C5 алканоил)-N-(C1-C3 алкил)аминогруппы, галогеналканоиламиногруппы с 2-4 атомами углерода, алкоксикарбониламиногруппы с 2-4 атомами углерода, N-(C2-C5 алкоксикарбонил)-N-(C1-C3 алкил)аминогруппы, галогеналкоксикарбониламиногруппы с 2-5 атомами углерода; карбоциклические арилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, аралкилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть является карбоциклической и содержит от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; карбоциклические арильные группы с 6-10 атомами углерода в кольце, которые могут быть не замещены или замещены по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители γ1, группы Rh, где Rh представляет гетероциклическую группу с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом, выбираемым из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приводимые ниже заместители γ1 и атомы кислорода, группы формулы Rh-S-, где Rh имеет указанные выше значения, и алканоильные группы с 2-5 атомами углерода;
заместители γ1 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, нитрогруппы, алкильные группы с 1-4 атомами углерода, алкоксильные группы с 1-4 атомами углерода и алкоксикарбонильные группы с 2-5 атомами углерода.
Из этих соединений наиболее предпочтительными являются соединения формулы (I) и их соли, в которых Z имеет значения, указанные выше в пунктах (A) или (A'), а R3 имеет значения, приведенные выше пункте (C), и особенно те, в которых Z имеет значения, указанные выше в пунктах (A) или (A'), R3 имеет значения, приведенные выше в пункте (C), и n имеет значения, указанные в пункте (В).
Наиболее предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), в которой:
(D). R1 - метильная или этильная группа.
(E). Z группа формулы (i), а R2 метильная группа.
(E'). Z группа формулы (ii), а m означает 2 или 4.
(F). R3 аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, алкоксильная группа с 1-3 атомами углерода или группа формулы (iii), (v), (vi):


в которых R4 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, замещенная алкильная группа с 1-3 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приведенные ниже заместители α2, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, алкенильная группа с 3 или 4 атомами углерода, алкинильная группа с 3 или 4 атомами углерода, карбоциклическая арильная группа с 6-10 атомами углерода, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителям, выбираемым из группы, включающей приведенные ниже заместители γ1, или гетероциклическая группа с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом, выбираемым из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приведенные ниже заместители γ1 и атомы кислорода;
r означает 1, 2 или 3;
Q - метиленовая или карбонильная группа;
заместители α2 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, метоксильные группы, этоксильные группы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, алканоилоксигруппы с 2 или 3 атомами углерода, алкоксикарбонильные группы с 2 или 3 атомами углерода, феноксильные группы, фенилтиогруппы, аминогруппы, алканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, N-(C2-C5 алканоил)-N-(C1-C3 алкил)аминогруппы, галогеналканоиламиногруппы с 2-4 атомами углерода, алкоксикарбониламиногруппы с 2-4 атомами углерода, N-(C2-C5 алкоксикарбонил)-N-(C1-C3 алкил)аминогруппы, галогеналкоксикарбониламиногруппы с 2-5 атомами углерода, карбоциклические арилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть имеет от 6 до 10 атомов углерода, аралкилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть является карбоциклической и содержит от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; фенильные группы, которые могут быть не замещены или замещены по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители γ2, группы Rh, где Rh представляет гетероциклическую группу с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом, выбираемым из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приводимые ниже заместители γ2 и атомы кислорода, и группы формулы Rh-S-, где Rh имеют указанные выше значения;
заместители γ2 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, нитрогруппы, метильные группы, этильные группы, метоксильные группы и алкоксикарбонильные группы с 2 или 3 атомами углерода.
Из этих соединений наиболее предпочтительными являются соединения формулы (I) и их соли, в которых R1 имеет значения, указанные выше в пункте (D), Z имеет значения, указанные выше в пункте (E) или (E'), и R3 имеет значения, указанные выше в пункте (F), особенно соединения, в которых R1 имеет значения, приведенные выше в пункте (D), Z имеет значения, приведенные выше в пункте (E) или (E'), R3 имеет значения, приведенные выше в пункте (F), а n имеет значения, приведенные выше в пункте (B).
Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I), в которых
(G). R1 - этильная группа.
(H). R3 - аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа или группа формулы (iii) или (vi):

в которых R4 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, замещенная алкильная группа с 1-3 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приведенные ниже заместители α3, циклоалкильная группа с 5 или 6 атомами углерода, фенильная группа, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приведенные ниже заместители γ3, или гетероциклическая группа с 5 или 6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом, выбираемым из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей приведенные ниже заместители γ3;
r означает 2;
Q - метиленовая или карбонильная группа;
заместители α3 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, метоксильные группы, этоксильные группы, алканоилоксигруппы с 2 или 3 атомами углерода, алкоксикарбонильные группы с 2 или 3 атомами углерода, феноксильные группы, аминогруппы, алканоиламиногруппы с 2 или 3 атомами углерода, алкоксикарбониламиногруппы с 2-4 атомами углерода и бензоилкарбониламиногруппы;
заместители выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, нитрогруппы, метильные группы, этильные группы, метоксильные группы и этоксильные группы.
Из этих соединений предпочтительными являются соединения формулы (I) и их соли, в которых R1 имеет значения, указанные выше в пункте (G), Z имеет значения, указанные выше в пункте (E) или (E'), и R3 имеет значения, указанные выше в пункте (H); особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R1 имеет значения, приведенные выше в пункте (G), Z имеет значения, приведенные выше в пункте (E) или (E'), R3 имеет значения, приведенные выше в пункте (H), и n имеет значения, приведенные выше в пункте (B).
Примерами некоторых соединений по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I):

в которой заместители имеют значения, указанные в таблице 1. В этой таблицы использованы следующие аббревиатуры:
Ac ацетил
Azt азетидинил
Bu бутил
cBu циклобутил
iBu изобутил
sBu втор-бутил
tBu трет-бутил
Bz бензил
Et этил
Fur фурил
Hx гексил
cHx циклогексил
Isox изоксазолил
Lac лактам, то есть 5-γ-Lac формулы

Me метил
Ph фенил
Pip пиперидил
Pn пентил
cPn циклопентил
Pr пропил
cPr циклопропил
iPr изопропил
Pym пиримидил
Pyr пиридил
Pyrd пирролидинил
Thdn тиазолидинил
Thi тиенил
Thiz тиазолил
Из перечисленных выше соединений предпочтительными являются соединения N 9, 16, 26, 28, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 51, 63, 64, 65, 66, 69, 74, 75, 76, 77, 78, 81, 89, 91, 95, 96, 107, 110, 112, 121, 132, 138, 139, 140, 144, 145, 148, 151, 160, 161, 164, 165, 171, 174, 181, 191, 193, 198, 199, 200, 201, 202, 205, 209, 211, 212, 213, 214, 218, 228, 229, 230, 231, 234, 240, 241, 242, 243, 246, 256, 272, 277, 286, 289, 297, 309, 310, 313, 316, 320, 325, 326, 329, 330, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 362, 363, 366, 367, 369, 372, 380, 381, 392, 399, 429, 431, 452, 453, 455, 457, 458, 461, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 472, 473, 474, 475, 476, 484, 485, 488, 489, 490, 491, 494, 500, 501, 503, 504, 547, 548, 551, 552 и 553.
Более предпочтительными являются соединения N 9, 26, 42, 46, 63, 64, 65, 91, 96, 121, 144, 165, 171, 191, 209, 213, 214, 313, 320, 336, 457, 547, 548 и 553.
Самыми предпочтительными являются соединения N:
46. 13-[2-(4-Цианоацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4[(I): R1=этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-HCOCH2CN, n = 0)];
91. 13-{2-[4-(N-Ацетилглицил)аминофенил]-2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2NHAc, n = 0)];
96. 13-{ 2- [4-(N-метоксикарбонилглицил)метиламинофенил]-2- метилпропионилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-N(Me)COCH2HCOOMe, n = 0)];
121. 13- [2-(4-Meтоксикарбониламинофенил)-2-метилпропионилокси]- 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NNCOOMe, n = 0)];
144. 13-{2-[4-(N-Фенилкарбамоиламино)фенил]-2-метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z= > C(Me)2, R3 = 4-NHCOHPh, n = 0)];
165. 13-{2-[4-(2-Оксооксазолин-3-ил)фенил]-2-метилпропионил- окси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-(2-оксо-1,3-оксазолин-3-ил, n = 0)];
171. 13-[1-(4-Аминофенил)циклопентанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NH2, n = 0)];
191. 13-[1-(4-Ацетиламинофенил)циклопентанкарбонилокси]-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = >C(CH2)4, R3 = 4-NHAc, n = 0)];
214. 13-[1-(4-Ацетоксиацетиламинофенил)циклопентанкарбонил-окси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOCH2OAc, n = 0)];
313. 13-[1-(4-Meтансульфониламинофенил)циклопентанкарбонилокси]-5-гидросииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHSO2Me, n = 0)];
336. 13-[1-(4-Ацетиламинофенил)-1-этилбутирилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Et)2, R3 = 4-NHAc, n = 0)]; и
457. 13-[1-(4-Ацетиламинофенил)циклобутанкарбонилокси]-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHAc, n = 0)].
Соединения по настоящему изобретению можно получить с помощью известных способов, применяемых для получения соединений подобного типа, в частности, так, как это описывается ниже.
Например, соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии со схемами реакций A и B (см. в конце описания).
В приведенных выше формулах:
R1, X, Z, n и Me имеют указанные выше значения;
R3a представляет любую группу, указанную для символа R3, за исключением аминогруппы или замещенной аминогруппы; соединение формулы (Ia) относится к соединениям формулы (I), но имеет в фенильном кольце группу R3a вместо группы R3; соединение формулы (Ia1) относится к соединениям формулы (I), но имеет в фенильном кольце нитрогруппу вместо группы R3; соединение формулы (Ib) относится к соединениям формулы (I), но имеет в фенильном кольце аминогруппу вместо группы R3;
R3c представляет замещенную аминогруппу, которая входит в определения символа R3; соединение формулы (Ic) относится к соединениям формулы (I), но имеет в фенильном кольце группу R3c вместо группы R3.
Производные 15-гидроксимилбемицина формулы (III), которые используются в качестве исходных веществ при осуществлении этого способа, являются известными соединениями, которые рассматриваются, например, в заявке на патент Японии Sho 60-18191.
Стадия A1
На этой стадии соединение формулы (IV) получают в результате взаимодействия соединения формулы (III) с карбоновой кислотой или спиртом формулы (V):

в присутствии сильной органической кислоты, такой как трифторметансульфоновая кислота.
Сильная органическая кислота, например, трифторметансульфоновая кислота, действует в качестве катализатора, поэтому, в принципе, необходимо использовать лишь каталическое количество этой кислоты. Однако требуемое количество может изменяться в широких пределах в зависимости от реакционной способности используемой карбоновой кислоты или спирта формулы (V). Как правило, необходимое количество трифторметансульфоновой кислоты не должно превышать эквимолярное количество по отношению к соединению формулы (V).
Добавление к реакционной смеси порошкообразного неорганического соединения в некоторых случаях может ускорить взаимодействие. Примерами приемлемых неорганических соединений, обладающих такими свойствами, являются соли металлов, в частности трифторметансульфонат меди, йодистая медь, йодистое олово, йодистый кобальт или йодистый никель, фильтр "Целит" (товарный знак), силикагель или окись алюминия. Из этих материалов предпочтение отдается соли меди, в частности трифторметансульфонату меди или йодистой меди, а наиболее предпочтительной является иодистая медь.
Эта реакция обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии растворителя. Можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на ход реакции или используемые исходные вещества и способен хоть немного растворять реагенты. Примерами приемлемых растворителей являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или хлороформ; сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и нитрилы, такие как ацетонитрил.
Взаимодействие может осуществляться в широком интервале температур, причем точная температура реакции не имеет критического значения для достижения целей настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как характер растворителя и используемые исходные вещества или реагенты. Однако эту реакцию лучше всего выполнять при температуре от -10oC до 100oC, предпочтительно при температуре от 0oC до 50oC. Время, необходимое для взаимодействия, может также изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции, характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция осуществляется в указанных выше предпочтительных условиях, то обычно она продолжается от 5 минут до 6 часов, предпочтительно от 10 минут до 2 часов.
Стадия A2
На этой стадии соединение формулы (Ia) получают в результате взаимодействия соединения формулы (IV) с гидроксиламином или его солью с целью превращения карбонильной группы в положении 5 в гидроксииминогруппу.
Для осуществления этой реакции можно использовать соли гидроксиламина разных типов. Примерами приемлемых солей являются соли, образуемые с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид или сульфат, и соли, образуемые с органическими кислотами, такие как ацетат или оксалат. Из них наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.
Эта реакция обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии растворителя. Можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на ход реакции или используемые исходные вещества и способен хоть немного растворять реагенты. Примерами приемлемых растворителей являются низшие спирты, которые легко смешиваются с водой, такие как метанол, этанол или пропанол, или смесь простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан, с водой.
Взаимодействие может осуществляться в широком интервале температур, причем точная температура реакции не имеет критического значения для достижения целей настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как характер растворителя и используемые исходные вещества или реагенты. Однако эту реакцию лучше всего выполнять при температуре от 0oC до 50oC. Время, необходимое для взаимодействия, может также изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции, характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция осуществляется в указанных выше предпочтительных условиях, то обычно она продолжается от 1 до 10 часов.
Стадия B1
До выполнения стадии B1 гидроксииминогруппу в соединении (Ia1) можно защитить с помощью нестойкой к воздействию кислоты защитной группы, такой как трет-бутилдиметилсилильная группа. Защитная группа может быть введена известными способами, например, такими, которые описаны в работе В. Грина и П. Г. М. Вата "Protective Group in Orgaic Synthesis", 2-е издание, издательство "John Wiley and Sons Inc.", Нью- Йорк (1991), которая включена в этом описание изобретения в качестве противопоставленного материала.
На стадии B1 соединение формулы (Ib), содержащее аминогруппу, получают путем восстановления нитрогруппы в соединении формулы (Ia1), то есть в соединении формулы (Ia), в которой R3a представляет нитрогруппу.
Восстановление нитрогруппы может производиться известными способами. Примером приемлемого процесса восстановления является каталитическое восстановление с использованием катализатора на основе благородного металла, например, палладированного угля, палладированного сульфата бария или оксида платины.
Эта реакция обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии растворителя. Можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на ход реакции или используемые исходные вещества и способен хоть немного растворять реагенты. Примерами приемлемых растворителей являются спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, и сложные эфиры, такие как этилацетат.
Взаимодействие может осуществляться в широком интервале температур, причем точная температура реакции не имеет критического значения для достижения целей настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как характер растворителя и используемые исходные вещества или реагенты. Однако эту реакцию лучше всего выполнять при температуре от 10oC до 80oC. Время, необходимое для взаимодействия, может также изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции, характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция осуществляется в указанных выше предпочтительных условиях, то обычно она продолжается от 10 минут до 5 часов.
Другим предпочтительным способом восстановления является восстановление с помощью порошкообразного цинка в таком растворителе, как уксусная кислота.
Взаимодействие может осуществляться в широком интервале температур, причем точная температура реакции не имеет критического значения для достижения целей настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как характер растворителя и используемые исходные вещества или реагенты. Однако эту реакцию лучше всего выполнять при температуре от 0oC до комнатной температуры. Время, необходимое для взаимодействия, может также изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция осуществляется в указанных выше предпочтительных условиях, то обычно она продолжается от 30 минут до 12 часов.
Более предпочтительным способом восстановления является восстановление с помощью борогидрида натрия в присутствие никелевого катализатора. Приемлемыми никелевыми катализаторами являются соли никели, такие как хлорид или бромид никеля, и трифенилфосфиновые комплексы этих солей никеля. Предпочтение отдается трифенилфосфиновым комплексам.
Эта реакция обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии растворителя. Можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на ход реакции или используемые исходные вещества и способен хоть немного растворять реагенты. Примерами приемлемых растворителей являются спирты, такие как метанол или этанол, и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан.
Взаимодействие может осуществляться в широком интервале температур, причем точная температура реакции не имеет критического значения для достижения целей настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как характер растворителя и используемые исходные вещества или реагенты. Однако эту реакцию лучше всего выполнять при температуре от 0oC до комнатной температуры. Время, необходимое для взаимодействия, может также изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция осуществляется в указанных выше предпочтительных условиях, то обычно она продолжается от 10 до 120 минут.
Стадия B2
На этой стадии соединение формулы (Ic), содержащее замещенную аминогруппу (A-NH), получают путем взаимодействия аминогруппы в соединении формулы (Ib) с кислотой или реакционноспособным производным, имеющим формулу A-OH (A имеет указанные ниже значения), либо с изоцианатом или изотиоцианатом, представленным ниже.
A представляет одну из следующих групп формулы:
R4-CO - (x)
R6R7N-C(=Y)- - (xi) R6≠H
R8SO2- - (xii)
R9OC(=O)- - (xiii)
R10c(=NOR11)C(=O)- - (xiv)
Изоцианаты и изотиоцианаты, о которых говорилось выше, имеют следующую формулу:
R7N=C=Y - (xv)
В приведенных формулах элементы R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и Y имеют указанные выше значения.
Не существует каких-либо ограничений в сношении характера производных, взаимодействующих с кислотой, поэтому можно использовать любые подобные производные, обычно применяемые в реакциях конденсации данного типа. Примерами взаимодействующих с кислотой производных являются галоидангидриды, такие как хлорангидрид или бромангидрид, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, активный сложный эфир или активный амид.
Если используется кислота формулы A-OH, то следует применять осушитель, такой как дициклогексилкарбодиимид, йодистый 2-хлор-1- метилпиридиний, пара-толуолсульфокислота или серная кислота, предпочтительным осушителем является йодистый 2-хлор-1-метил- пиридиний. Количество осушителя обычно составляет от 1 до 5 молей, предпочтительно от 1 до 2 молей, на моль используемой кислоты (A-OH).
Эта реакция обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии растворителя. Можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на ход реакции или используемые исходные вещества и способен хоть немного растворять реагенты. Примерами приемлемых растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол или толуол, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид или 1,2- дихлорэтан; амиды, такие как диметилформамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; или смесь любых двух или большего числа растворителей, причем наиболее предпочтительным растворителем является метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан.
Взаимодействие может осуществляться в широком интервале температур, причем точная температура реакции не имеет критического значения для достижения целей настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как характер растворителя и используемые исходные вещества или реагенты. Однако эту реакцию лучше всего выполнять при температуре от -70oC до 90oC, предпочтительно от 0oC до 60oC. Время, необходимое для взаимодействия, может также изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция осуществляется в указанных выше предпочтительных условиях, то обычно она продолжается от 15 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 6 часов.
При использовании галоидангидрида кислоты формулы A-OH эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания. Не существует каких-либо ограничений в отношении характера основания, поэтому можно использовать любое основание, обычно применяемое в реакциях этого типа. Примерами таких оснований являются органические основания, такие как триэтиламин, диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5- диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU).
Количество галоидангидрида кислоты формулы A-OH предпочтительно составляет от 1 до 10 молей, а основания - от 2 до 8 молей на моль соединения формулы (Ib).
Предпочтительными растворителями являются те же растворители, которые используются вместе с соответствующей карбоновой кислотой.
Взаимодействие может осуществляться в широком интервале температур, причем точная температура реакции не имеет критического значения для достижения целей настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как характер растворителя и используемые исходные вещества или реагенты. Однако эту реакцию лучше всего выполнять при температуре от 0oC до 50oC. Время, необходимое для взаимодействия, может также изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция осуществляется в указанных выше предпочтительных условиях, то обычно она продолжается от 5 минут до 2 часов.
При использовании изоцианата или изотиоцианата эта реакция осуществляется в присутствии растворителя. Предпочтительными растворителями являются те же растворители, которые были рекомендованы выше для применения вместе с карбоновой кислотой. Условия реакции, в частности температура и время, также соответствуют аналогичным параметрам, рекомендованным выше при использовании карбоновой кислоты.
Соединения, в которых R3 представляет группу формулы (v) или (vi), можно получить без использования соединения формулы A-OH, изоцианата или изотиоцианата.
Если гидроксииминогруппа защищена силильной группой, то эту защитную группу удаляют путем обработки кислотой в растворителе на последней стадии реакции.
Не существует каких-либо ограничений в отношении кислотных катализаторов для этого изобретения, поэтому можно применять любые кислотные катализаторы, используемые в реакциях подобного типа. Примерами таких кислотных катализаторов являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота.
Взаимодействие может происходить в широком интервале температур, причем точная температура реакции не имеет критического значения для достижения целей настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как характер растворителя и используемые исходные вещества или реагенты. Однако эту реакцию лучше всего выполнять при температуре от -100oC до 100oC, предпочтительнее от 0oC до 50oC. Время, необходимое для взаимодействия, может также изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция осуществляется в указанных выше предпочтительных условиях, то обычно она продолжается от 5 минут до 6 часов, предпочтительно от 10 минут до 2 часов.
Эта реакция обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии растворителя Можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на ход реакции или используемые исходные вещества и способен хоть немного растворять реагенты. Примерами приемлемых растворителей являются низшие спирты, которые легко смешиваются с водой, в частности метанол, этанол или пропанол, смесь простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан, с водой.
Милбемицины и их природные аналоги, которые можно использовать в качестве исходных веществ для синтеза соединений формулы (III), обычно получают в виде смесей с различным соотношением данных соединений, причем они могут взаимодействовать после разделения на фракции или в виде смесей, независимо от того, являются ли они натуральными или искусственно полученными смесями. Поэтому соединение, используемое на каждой стации вышеуказанных реакций, может представлять собой или отдельное соединение, или смесь соединений. Так, соединение формулы (I) можно получить в виде отдельного соединения или в виде смеси соединений. Если оно получено в виде смеси соединений, то его можно использовать как есть или разделить перед применением на отдельные соединения.
После выполнения каждой стадии соединения формулы (IV), (Ia), (Ia1), (Ib) или (Ic) можно выделить из реакционной смеси с помощью известных методов и при необходимости очистить, например, посредством хроматографии на колонках.
Соединение формулы (V), которое является еще одним исходным веществом для осуществления этого способа, существует в виде разных соединений, которые отличаются характером групп Z и X, присоединяемых с помощью необязательного атома кислорода к фенильному кольцу, и могут быть выражены следующими формулами (Va), (Vb), (Vc) и (Vd):


В этих формулах X и Z имеют указанные выше значения, а m' означает 0 или целое число от 1 до 3.
Эти соединения можно получить с помощью комбинации известных методов синтеза при использовании выпускаемых промышленностью реагентов, как это описывается в приводимых ниже пунктах (1) и (2).
(1) Если n = 1:
α-Алкил-α- галогеналканоат, который можно купить или получить путем α- -алкилирования выпускаемого промышленностью алканоата с помощью основания и алкилгалогенида с последующим α- -галогенированием, подвергают взаимодействию с фенолом в присутствии основания, в результате чего образуется α-(фенокси)-α- -алкилалканоат. Путем гидролиза этого сложного эфира получают карбоновую кислоту, выраженную формулой (Va). Если в качестве алкилгалогенида используется такой дигалогеналкан, как 1,2-дибромэтан, 1,3-дибромпропан или 1,4-дибромпентан, то можно получить циклоалканкарбоновую кислоту, выраженную формулой (Vc). Полученную таким образом карбоновую кислоту восстанавливают гидридом металла, таким как алюмогидрид лития, с образованием спирта формулы (Vb) или (Vd).
(2) Если n = 0:
α-Фенил-α,α- -диалкилацетат, который получают путем α- -алкилирования выпускаемого промышленностью фенилацетата с помощью основания и алкилгалогенида, подвергают гидролизу с образованием карбоновой кислоты, выраженной формулой (VIIa). Если в качестве алкилгалогенида используется такой дигалогеналкан, как 1,2-дибромэтан, 1,3-дибромпропан или 1,4-дибромпентан, можно получить циклоалкан карбоновую кислоту, выраженную формулой (Vc). Полученную таким образом карбоновую кислоту восстанавливают гидридом металла, таким как алюмогидрид лития, с образованием спирта, выраженного формулой (Vb) или (Vd).
Соединения по настоящему изобретению обладают сильным акарицидным действием. Кроме того, они успешно воздействуют на клещей, которые плохо поддаются уничтожению с помощью известных акарицидов и причиняют много вреда.
Соединения по настоящему изобретению оказывают также сильное инсектицидное воздействие на блох, которые достаточно невосприимчивы к другим соединениям милбемицина, поэтому их можно использовать в качестве инсектицидов. Активные соединения по настоящему изобретению способны оказывать профилактическое воздействие на вредных насекомых, при этом они не проявляют фитотоксичности, благодаря чему сельскохозяйственные растения не повреждаются. Соединения по настоящему изобретению можно использовать для уничтожения разных вредных насекомых, в том числе таких, которые поражают растения, высасывая сок или поедая их, паразитируют на растениях, поражают материалы, хранящиеся на складах, являются неприемлемыми по санитарным нормам, и других насекомых. Эти соединения также эффективно уничтожают разных нематод, поражающих домашних животных.
Если соединения по настоящему изобретению используются в качестве антигельминтных средств для лечения животных, в том числе и людей, их можно вводить перорально в виде жидкого питья. Это питье представляет собой раствор, суспензию или дисперсию активного соединения в апротонном нетоксичном растворителе или воде в смеси с суспендирующим агентом, таким как бентонит, смачивающим веществом или другими наполнителями. Это питье может также содержать противовспенивающее вещество. Активное соединение обычно присутствует в этом питье в количестве от 0,01 до 0,5 весового процента, предпочтительно от 0,01 до 0,1 весового процента.
Альтернативно, эти составы можно вводить перорально в виде сухих твердых веществ, предпочтительно в дозированной форме, такой как капсулы, пилюли или таблетки, содержащие необходимое количество активного соединения. Эти составы можно получить путем однородного смешивания активного соединения с приемлемыми распыленными разбавителями, наполнителями, диспергаторами и/или связывающими агентами, например, с крахмалом, лактозой, тальком, стеаратом магния и камедью. Масса и содержание компонентов в этом составе может изменяться в широких пределах в зависимости от вида животного, которому назначается лечение, степени поражения, вида насекомого паразита и веса тела животного.
Эти соединения можно также включать в виде добавок в корма для животных, и в этом случае они могут быть равномерно диспергированы в корме, рассыпаны по его поверхности или использованы в виде гранул. Содержание активного соединения в корме предпочтительно составляет от 0,0001 до 0,02% для достижения требуемого антигельминтного действия.
Соединения по настоящему изобретению, растворенные или диспергированные в жидком наполнителе, можно вводить животным парентерально в виде инъекций в преджелудок, мышцу или трахею, либо в виде подкожных инъекций. В случае парентерального введения активное соединение предпочтительно смешивают с приемлемым растительным маслом, таким как арахисовое или хлопковое. Содержание активного соединения в препарате обычно составляет от 0,05 до 50 весовых процентов.
Соединения по настоящему изобретению пригодны для местного применения с приемлемым наполнителем, таким как диметилсульфоксид или углеводородный растворитель. Такие препараты наносят непосредственно на животное путем распыления или погружения в раствор.
Доза активного соединения может изменяться в широких пределах в зависимости от вида животного, а также характера и степени инфицирования насекомыми-паразитами. Однако лучшие результаты достигаются при пероральном введении, когда доза составляет от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,5 до 50 мг, на 1 кг веса тела животного. Это соединение можно вводить в виде одной или нескольких доз в течение непродолжительного периода времени, в частности от 1 до 5 дней.
Если состав по настоящему изобретению предназначен для применения в сельском хозяйстве или садоводстве, его можно использовать в разных формах и препаратах. Например, он может быть получен в виде дустов, крупных порошков, растворимых порошков, микрогранул, тонкоизмельченных микрогранул, смачиваемых порошков, разбавленных эмульсий, эмульгируемых концентратов, водных или масляных суспензий, водных или масляных растворов (которые можно использовать для непосредственного распыления или разбавления), аэрозолей или капсул в полимерных веществах. Используемый наполнитель может быть природным или синтетическим, органическим или неорганическим, и обычно используется для улучшения воздействия, облегчения хранения, транспортировки или обращения с активным соединением. Твердые, жидкие и газообразные наполнители для состава этого типа можно выбирать из наполнителей, известных в этой области.
Такие составы можно получить известными способами, например путем однородного смешивания и/или измельчения активных ингредиентов с наполнителем или разбавителем (растворителем) или, вариантно, с поверхностно-активным веществом, после чего эту смесь, при необходимости, можно распылить, гранулировать, таблетировать, подвергнуть абсорбционной очистке, кроме того на нее может быть нанесено защитное покрытие.
Примерами наполнителей, которые можно использовать при получении дустов, крупнозернистых порошков, растворимых порошков, микрогранул, тонкоизмельченных микрогранул, смачиваемых и диспергируемых порошков, являются глина группы каолинита или пирофиллита, тальк, карбонат кальция, глина группы монтмориллонита, в частности бентонит или японская кислая глина, порошок или гранулы натурального минерала, такого как аттапульгит, сепиолит, диатомовая земля, пемза или кремнеземный песок, тонкоизмельченный порошок неорганического соединения, такого как водный или безводный синтетический аморфный диоксид кремния или карбонат магния, сахар, в частности сахароза, лактоза или глюкоза, такое органическое вещество, как крахмал, декстрин, мелкокристаллическая целлюлоза, древесный порошок, молотые кофейные зерна и измельченная солома, пшеничная мука или молотая гречишка развесистая, либо соль неорганического соединения, например, сульфат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, фосфат натрия, сульфат кальция или сульфат аммония и мочевина.
Примерами приемлемых растворителей являются ароматические растворители с высокой температурой кипения, такие как ксилол, метилнафталин, алкилбензолы или фенилксилилэтан, растворители парафиновой или нафтеновой группы с высокой температурой кипения, простые эфиры разных карбоновых кислот, в частности олеиновой кислоты, адипиновой кислоты, лауриновой кислоты, жирной кислоты кокосового масла, малеиновой кислоты и фталевой кислоты, разные фосфаты, кетоны, в частности циклогексанон или метилизобутилкетон, полярные растворители, такие как N-алкилпирролидоны или диметилсульфоксид, гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиол или гексиленгликоль, их полимеры, простые или сложные эфиры, спирты, в частности метанол, этанол, пропанол, бутанол, гексанол, октанол или лауриловый спирт, их сложные или простые эфиры, вариантно, эпоксидированные растительные масла, такие как кокосовое или соевое масло, или вода.
Поверхностно-активные вещества могут быть катионными, анионными или неионными соединениями, обладающими хорошими эмульгирующими, диспергирующими или смачивающими свойствами, в частности такие, которые обычно используются в составах подобного типа. Можно также использовать одно поверхностно-активное вещество или смесь двух или большего количества таких веществ.
Приемлемые неионные поверхностно-активные вещества включают простые полиоксиэтиленалкиловые эфиры, сложные полиоксиэтиленалкиловые эфиры, простые полиоксиэтиленалкилариловые эфиры, простые полиоксиэтиленарилариловые эфиры, сложные полиоксиэтиленсорбиталкиловые эфиры, сложные сорбиталкиловые эфиры, сложные эфиры жирных кислот сахара, сложные эфиры жирных кислот глицерина или пентаэритритола, поверхностно-активные вещества типа "плюроник", ацетиленовый спирт либо ацетилендиол или этиленоксид в виде добавок, поверхностно-активные вещества кремниевой группы и алкилглюкозиды.
Приемлемые анионные поверхностно-активные вещества включают соли алкилбензолсульфоновой кислоты, соли диалкилсульфоянтарной кислоты, соли алкилсульфатов, соли алкилметилтаурида, анионные поверхностно- активные вещества, которые получают путем этерификации вышеуказанного неионного поверхностно-активного вещества с этилендиоксидом с помощью серной или фосфорной кислоты, при необходимости, с последующей нейтрализацией приемлемой щелочью; соли лигнинсульфоновой кислоты, соли (алкил)нафталинсульфоновой кислоты или их конденсаты, соли фенолсульфоновой кислоты или их конденсаты, полиэлектролиты поликарбоновой кислоты или полисульфоновой кислоты, состоящие из соли конденсата, например, акриловой кислоты, малеиновой кислоты, стилинсульфоновой кислоты или винильного радикала; поверхностно- активные вещества крахмального типа, включающие смесь крахмала или декстрина с сукцинатом 1-(2-октеноил) натрия, соли карбоксиметилцеллюлозы, мыло, такое как соль натрия или калия высшей жирной кислоты, и соли -олефинсульфоновых кислот.
Приемлемые катионные поверхностно-активные вещества включают поверхностно-активные вещества на основе соли амина или четвертичного аммония и этилендиоксид, полученный присоединением высшего алифатического амина или амида жирной кислоты.
Приемлемые амфотерные поверхностно-активные вещества включают поверхностно-активные вещества аминокислотного или бетаинового типа либо лецитин.
Все вышеуказанные поверхностно-активные вещества и их производные, в молекуле которых один или все атомы водорода замещены атомами фтора, обладают способностью снижать сильное поверхностное натяжение и могут использоваться с высокой степенью эффективности.
Составы по настоящему изобретению могут также содержать одну или несколько добавок, выбираемых из группы, включающей стабилизаторы, противовспенивающие средства, регуляторы вязкости, связующие вещества и адгезивы или их сочетания, а также удобрения и другие активные вещества для достижения специального эффекта.
Инсектицидные и акарицидные составы обычно содержат от 0,01 до 99%, предпочтительно от 0,1 до 95%, активного соединения, от 1 до 99,99% твердого или жидкого наполнителя и от 0 до 25%, предпочтительно от 0,1 до 25%, поверхностно-активного вещества. Выпускаемые промышленностью продукты обычно продаются в виде концентрированных составов, которые перед употреблением разбавляют до концентрации от 0,001 до 0,0001 весового процента (от 10 до 1 части на миллион).
Все проценты являются весовыми.
Соединения по настоящему изобретению можно смешивать или использовать вместе с другими активными соединениями, например, инсектицидами, отравленной пищей, бактерицидами, акарицидами, немаоцидами, фунгицидами, регуляторами роста растений или гербицидами. Примеры указанных инсектицидов включают органические фосфорные химикаты, карбаматные химикаты, карбоксилатные химикаты, хлорированные углеводородные химикаты и инсектицидные вещества, образуемые микроорганизмами.
Соединения по настоящему изобретению можно также смешивать или использовать вместе с синергистами. Необходимо, чтобы препараты с такими химикатами и их предполагаемое применение были коммерчески полезными. Синергист, независимо от его действия, сам по себе является соединением, способным усиливать действие активных веществ.
Биологическая активность
Представленные ниже примеры биологических испытаний позволяют еще лучше понять принцип воздействия соединений по настоящему изобретению.
В приводимой ниже таблице 2 сравнительным соединением 1 является 5-гидроксииминомилбемицин A4 (оксим милбемицина A4), описываемый в примерах заявки на патент Японии Sho 60-142991; сравнительным соединением 2 является одно из соединений, рассматриваемых в примерах заявки на патент Японии Hei 5-255343; и сравнительным соединением 3 является одно из соединений, приведенных в примерах заявки на патент Японии Sho 63-10791, структурные формулы которых приведены ниже [в этих формулах Me означает метил]:
Сравнительное соединение 1:

Сравнительное соединение 2:

Сравнительное соединение 3:

Пример испытания
Испытание инсектицидного действия против кошачьих блох.
Был изготовлен контейнер, в котором жизненное пространство блох было изолировано от бычьей сыворотки с помощью парафильма (который обычно используется в качестве искусственной кожи). Испытуемое соединение добавляли к бычьей сыворотке в количестве, достаточном для достижения концентрации, равной 1 части на миллион, после чего блохи могли сосать сыворотку через парафильм при температуре 37oC. Каждая группа включала 20 блох. Через 48 часов подсчитывали количество мертвых блох и производили оценку инсектицидного действия этого препарата. Процент смертности корректировали путем подсчета мертвых блох в контрольной группе, которая не получала препарат по настоящему изобретению. Полученные результаты приведены в таблице 2.
Пример 1
13-[2-(4-Нитрофенил)-2-метилпропионилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NO2, n = 0 (соединение N 2)]
1(a) 13-[2-(4-Нитрофенил)-2-метилпропионил] -5-оксомилбемицин A4 [(IV); R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NO2, n = 0
212 мг (1,01 ммоля) 2-(4-нитрофенил)-2-метилпропионовой кислоты и 15 мл трифторметансульфоновой кислоты добавляли в потоке газообразного аргона при охлаждении льдом к раствору 188 мг (0,34 ммоля) 15-гидрокси-5-оксомилбемицина A4 в 8 мл метиленхлорида, после чего эту смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 5% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего раствор сушили над безводным сульфатом магния, а растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана с объемным отношением 4 : 6, в результате чего было получено 502 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения.
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 8,16 (2H, дублет, J = 9,8 Гц), 6,54 (1H, триплет, J = 1,8 Гц), 5,92-5,69 (2H, мультиплет), 5,47-5,29 (3H, мультиплет), 4,91 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,70 (2H, широкий синглет), 3,84 (1H, синглет), 1,63 (6H, синглет).
1(b) 13-[2-(4-Нитрофенил)-2-метилпропионилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4
186 мг (0,25 ммоля) 13-[2-(4-нитрофенил)-2- метилпропионил]-5-оксомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось выше в пункте (a)] растворяли в 1,5 мл диоксана. К полученному раствору добавляли 0,75 мл воды, 1,5 мл метанола и 165 мг хлористоводородного гидроксиламина, после чего эту смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 40oC. По истечении этого времени реакционный раствор разбавляли 20 мл этилацетата и трижды промывали водой. Затем раствор сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель путем перегонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана с объемным отношением 5 : 5, в результате чего было получено 170 мг (выход 89,2%) указанного в заголовке соединения.
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 8,17 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 8,00 (1H, широкий синглет), 7,47 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 5,90-5,71 (3H, мультиплет), 5,48-5,27 (3H, мультиплет), 4,91 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,70 и 4,68 (2H, AB- квартет, J = 15,0 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,3 и 9,3 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,63 (3H, синглет), 1,60 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,99 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (6H, дублет, J = 6,5 Гц).
Примеры 2-8
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, были получены соединения по примерам 2-8. Величины выхода высчитаны в виде суммарного значения для пунктов (a) и (b).
Пример 2
13-[2-(3-Нитрофенил)-2-метилпропионилокси]-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 3-NO2, n = 0 (соединение N 3)]
Выход: 64,3%
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 8,19 (1H, дублет дублетов, J = 1,9 и 1,9 Гц), 8,12 (1H, дублет дублетов, J = 1,9 и 7,9 Гц), 7,63 (1H, дублет дублетов, J = 1,9 и 7,9 Гц), 7,49 (1H, дублет дублетов, J = 7,9 и 7,9 Гц), 5,90-5,70 (3H, мультиплет), 5,47-5,29 (3H, мультиплет), 4,92 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,68 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,1 и 9,1 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,66 (3H, синглет), 1,61 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,96 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 3
13-[2-(4-Meтоксифенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-MeO, n = 0 (соединение N 16)] Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 748 (М+H+, M = C43H57NO10).
(FAB-MS означает масс-спектр, полученный путем бомбардировки ускоренными атомами).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,95 (1H, широкий синглет), 7,22 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 6,83 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 4,86 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,73 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,79 (3H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 9,2 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 4
13-[1-(4-Meтоксифенил)циклопентанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I); R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-MeO, n = 0 (соединение N 181)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 774 (М+Н+, M = C45H59NO10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,25 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,81 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,80 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,70 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,78 (3H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 9,2 Гц), 2,66-2,54 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,6 Гц), 0,77 (3H, дублет, J = 5,9 Гц).
Пример 5 13-[2-(4-Изобутоксифенил)-2-метилпропионилокси]-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me))2, R3 = 4-OiBu, n = 0 (соединение N 23)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 790 (M+H+, M = C46H60NO10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,85 (1H, широкий синглет), 7,20 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,81 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,86 (1H, дублет, J = 10,0 Гц), 4,75 и 4,66 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,71 (2H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,55 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,88-0,80 (6H, мультиплет).
Пример 6
13-[1-(4-Нитрофенил)циклопропанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NO2, n = 0 (соединение N 387)]
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 8,18 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,51 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 5,82 (1H, синглет), 5,90-5,71 (3H, мультиплет), 5,46-5,27 (3H, мультиплет), 4,91 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,66 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,93 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,35 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,2 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,36 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,91 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 7
13[1-(4-Нитрофенил)циклобутанкарбонилокси]-5- гидроксииминомилбемицин R4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NO2, n = 0 (соединение N 451)]
Выход: 66,1%
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 8,18 (2H, дублет, J = 8,9 Гц), 7,42 (2H, дублет, J = 8,9 Гц), 5,89-5,72 (3H, мультиплет), 5,46-5,27 (3H, мультиплет), 4,88 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, AB-квартет, J = 14, Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,3 и 9,2 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,35 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 73 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,78 (3H, дублет, J = 6,6 Гц).
Пример 8
13-[2-(4-Нитрофенил)-2-метилпропилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CH2, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NO2, n = 0 (соединение N 513)]
Выход: 65,3% г.
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 8,14 (2H, дублет, J = 8,9 Гц), 7,51 (2H, дублет, J = 8,9 Гц), 5,90-5,71 (3H, мультиплет), 5,46- 5,27 (3H, мультиплет), 4,65 (1H, синглет), 3,94 (1H, синглет), 3,31 (1H, дублет, J = 9,0 Гц), 3,13 (2H, дублет, J = 9,0 Гц), 1,87 (6H, синглет).
Пример 9
13-[2-(4-Аминофенил)-2-метилпропионилокси]-5- гидроксиимимомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NH2, n = 0 (соединение N 6)]
1,0 г (1,31 ммоля) 13-[2-(4-нитрофенил)-2-метилпропионилокси]- 5-гидроксииминомилбемицина A4 (полученного так, как описывалось в примере 1), растворяли в смеси 13 мл метанола и 7 мл тетрагидрофурана. К этому раствору при охлаждении льдом добавляли 85 мг (0,13 ммоля) комплекса трифенилфосфина с хлоридом никеля (II) и 100 мг (2,6 ммоля) борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, после чего ее разбавляли этилацетатом, трижды промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 5 : 5, в результате чего было получено 802 мг (выход 83,8%) указанного в заголовке соединения.
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ/ частей на миллион: 8,00 (1H, широкий синглет), 709 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 6,62 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,95-5,71 (3H, мультиплет), 5,50-5,25 (3H, мультиплет), 4,86 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, AB-квартет, J = 15,0 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,1 и 9,0 Гц); 1,93 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,51 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (6H, дублет, J = 6,4 Гц).
Примеры 10-13
В соответствии с процедурой, описанной в примере 9, были получены соединения по примерам 10-13.
Пример 10
13-[2-(3-Аминофенил)-2-метилпропионилокси]-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 3-NH2 n = 0 (соединение N 7)]
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 7,42 (1H, мультиплет), 7,21 (1H, мультиплет), 6,90 (1H, мультиплет), 5,90-5,70 (3H, мультиплет), 5,48-5,29 (3H, мультиплет), 4,89 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,68 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, широкий синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,65 (3H, синглет), 1,62 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 11
13-[1-(4-Аминофенил)циклопропанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NH2, n = 0 (соединение N 388)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 731 (M+H+, М = C42H54N2O9).
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 7,11 (2H, дублет, J = 8,2 Гц), 6,63 (2H, дублет, J = 8,2 Гц), 4,85 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, AB-квартет, J = 14,8 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,92 (1H, синглет), 3,68 (2H, широкий синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,2 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,39 (3H, синглет), 1,12 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,91 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 12
13-[1-(4-Аминофенил)циклобутанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NH2, n = 0 (соединение N 452)]
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 7,19 (2H, дублет, J = 8,1 Гц), 7,01 (2H, дублет, J = 8,1 Гц), 5,96-5,71 (3H, мультиплет), 5,50-5,25 (3H, мультиплет), 4,82 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,2 Гц), 1,96 (3H, синглет), 1,40 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,89 (3H, дублет, J = 6,5Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 13
13-[2-(4-Аминофенил)-2-метилпропилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CH2, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NH2 n = 0 (соединение N 514)]
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 7,14 (2H, дублет, J = 8, Гц), 6,63 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,90-5,71 (3H, мультиплет), 5,46-5,27 (3H, мультиплет), 4,65 (1H, синглет), 3,94 (1H, синглет), 3,22 (1H, дублет, J = 8,9 Гц).
Пример 14
13-[2-(4-Meтоксикарбониламиноацетиламинофенил)-2-метил- пропионилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2HCOOMe, n = 0 (соединение N 81)]
3,61 г (5,0 ммолей) 13-[2-(4-аминофенил)-2-метилпропионилокси]-5- гидроксииминомилбемицина A4, 1,012г(10,0 ммолей) триэтиламина и 2,56 г (10,0 ммолей) йодистого 2-хлор-1-метилпиридиния добавляли в указанном порядке к раствору 2,0 г (15,0 ммолей) N-метоксикарбонил-глицина в 20 мл метиленхлорида. Эту смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магнием и конденсировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 6 : 4, в результате чего было получено 3,53 г (выход 84,4%) указанного в заголовке соединения.
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 8,30 (1H, широкий синглет), 7,96 (1H, широкий синглет), 7,45 (2H, дублет, J = Гц), 7,24 (2H дублет, J = 8,5 Гц), 5,89-5,71 (3H, мультиплет), 5,51-5,26 (4H, мультиплет), 4,86 (1H, дублет, J = 10,8 Гц), 4,73 и 4,65 (2H, AB-квартет, J = 15,0 Гц), 3,99 (1H, дублет, J = 5,6 Гц), 3,97 (3H, синглет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,75 (3H, синглет).
Примеры 15 и 16
В соответствии с процедурой, описанной в примере 14, были получены соединения по примерам 15 и 16 при использовании в качестве исходного вещества 13-[2-(4-аминофенил)-2-метилпропилокси] -5- гидроксииминомилбемицина A4 (полученного так, как описывалось в примере 13).
Пример 15
13-[2-(4-Meтоксикарбониламиноацетиламинофенил)-2-метил- пропилокси]-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CH2, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2NHCOOMe, n = 0 (соединение N 547)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 983 (M+H++ триэтаноламин = 833 + 1 +149).
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 7,88 (1H, широкий синглет), 7,80 (1H, широкий синглет), 7,42 (2H, дублет, J = 8,9 Гц), 7,31 (2H, дублет, J = 8,9 Гц), 5,85-5,69 (3H, мультиплет), 5,45-5,26 (3H, мультиплет), 5,12 (1H, мультиплет), 4,70 (2H, мультиплет), 4,66 (1H, синглет), 3,98 (2H, дублет, J = 5,9 Гц), 3,90 (1H, синглет), 3,74 (3H, синглет), 3,57 (1H, широкий синглет), 3,36 (1H, триплет, J = 2,4 Гц), 3,25 (1H, дублет, J = 8,9 Гц), 3,13- 3,04 (3H, мультиплет).
Пример 16
13-{ 2-[4-(1-Meтоксикарбонилпирролидин-2-карбониламино)- фенил] -2-метилпропокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CH2, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(1-COOMe-2-пирролидинил), n = 0 (соединение N 553)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 1023 (М + H+ + триэтаноламин = 873 + 1 + 149).
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 7,89 (1H, широкий синглет), 7,44 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,30 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,85-5,69 (3H, мультиплет), 5,44-5,27 (3H, мультиплет), 5,14 (1H, мультиплет), 4,75 (2H, мультиплет), 4,66 (1H, синглет), 4,47 (1H, широкий синглет), 3,91 (1H, синглет), 3,77 (3H, синглет), 3,73-3,38 (5H, мультиплет), 3,37 (1H, триплет, J = 2,4 Гц), 3,25 (1H, дублет, J = 8,7 Гц), 3,14-3,04 (3H, мультиплет).
Пример 17
13-[1-(4-Ацетиламинофенил)циклопропанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NHAc, n = 0 (соединение N 392)]
Раствор 0,0121 мл (0,15 ммоля) пиридина в 1,0 мл метиленхлорида и раствор 0,0142 мл (0,15 ммоля) уксусного ангидрида в 1,0 мл метиленхлорида добавляли к раствору 98,0 мг (0,134 ммоля) 13-[1-(4-аминофенил)-циклопропанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицина A4 (полученного так, как описывалось в примере 11) в 1,0 мл метиленхлорида при температуре 4oC. Эту смесь перемешивали 30 минут при указанной температуре, а затем 10 минут при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционный раствор разбавляли 15 мл этилацетата, трижды промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 6 : 4, в результате чего было получено 70,0 мг (выход 67,6%) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 773 (M+H+, M = C44H56N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц) δ частей на миллион: 8,26 (1H, синглет), 7,43 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 28 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 5,90-5,73 (3H, мультиплет), 5,44-5,27 (3H, мультиплет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, AB- квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,93 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,35 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 9,2 Гц), 2,18 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,37 (3H, синглет), 0,97 (1H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,91 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 18
13-[2-(4-Meтансульфониламинофенил)-2- метилпропионилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHSO2Me, n = 0 (соединение N 148)]
18(a) 13-[2-(4-Нитрофенил)-2-метилпропионилокси] -5-трет-бутил- диметилсилилоксииминомилбемицин A4
245 мг (3,6 ммоля) имидазола, 543 мг (3,6 ммоля) трет-бутилдиметилсилилхлорида и 20 мг 4- диметиламинопиридина добавляли к раствору 2,289 г (3,0 ммоля) 13-[2- (4-нитрофенил)-2-метилпропионилокси]-5-гидроксииминомилбемицина A4 (полученного так, как описывалось в примере 1) в 25 мл метиленхлорида и перемешивали эту смесь при температуре 40oC в течение 2 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата, последовательно промывали 0,2 М водным раствором лимонной кислоты, водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, после чего ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 1 : 9, что позволило получить 2,542 г (выход 96,6%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
18(b) 13-[2-(4-Аминофенил)-2-метилпропионилокси] -5-бутилди- метилсилилоксииминомилбемицин A4
2,45 г (2,71 ммоля) 13-[2-(4-нитрофенил)-2-метилпропионилокси] - 5-трет-бутилдиметилсилилоксииминомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось выше в пункте (a)] растворяли в 15 мл метанола и к полученному раствору добавляли 253 мг хлорида бис(трифенилфосфин)-никеля (II). В течение 10 минут при перемешивании к этой смеси добавляли 170 мг борогидрида натрия и продолжали перемешивать еще 7 мигнут. Реакционную смесь затем выливали в 200 мл 1% (в отношении веса к объему) водного раствора уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом сначала в количестве 200 мл, а затем 50 мл. Экстракт последовательно промывали водой, 4% водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 3 : 7, в результате чего было получено 2,101 г (выход 91,5%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
18(с)
13-[2-(4-Meтансульфониламинофенил)-2-метилпропионилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 0,177 мл (2,20 ммоля) пиридина и 252 мг (2,20 ммоля) метан-сульфонилхлорида добавляли к раствору 169 мг (0,20 ммоля) 13-[2-(4-аминофенил)-2-метилпропионилокси]-5-трет- бутилдиметилсилилоксииминомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось выше в пункте (b)] в 2,0 мл метиленхлорида и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли 20 мл этилацетата, последовательно промывали 0,2 М водным раствором лимонной кислоты и водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, после чего ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток разбавляли в 3,0 мл метанола и к полученному раствору добавляли 0,3 мл 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, после чего ее сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 6 : 4, в результате чего было получено 717 мг (выход 94,5%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 811 (M+H+, M = C43H53N2O11S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,14 (1H, широкий синглет), 7,26 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,20 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,35 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 9,9 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,98 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,55 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84-0,80 (6H, мультиплет).
Примеры 19-56
В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, были получены соединения по примерам 19-56.
Пример 19
13-[2-(4-Бензоиламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOPh, n = 0 (соединение N 63)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 837 (M+H+, M = C49H60N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,89-7,31 (2H, мультиплет), 7,77 (1H, широкий синглет), 7,60-7,47 (5H, мультиплет), 7,31 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,89 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 15,2 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,33 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,85-0,82 (6H, мультиплет).
Пример 20
13-[2-(4-Meтоксикарбонилфенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOOMe, n = 0 (соединение N 121)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 791 (М +H+, M = C44H58N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,82 (1H, широкий синглет), 7,31 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,23 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,56 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,78 (3H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,6 и 9,2 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84- 0,81 (6H, мультиплет).
Пример 21
13-{ 2-[4-Ацетиламинофенил] -2-метилпропионилокси} -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHAc, n = 0 (соединение N 26)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 775 (М + Н+, M = C44H58N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,83 (1H, широкий синглет), 7,42 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,25 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,11 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,3 и 9,2 Гц), 2,18 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84-0,80 (6H, мультиплет).
Пример 22
13-[2-(4-Феноксикарбониламинофенил)-2- метилпропионилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOOPh, n = 0 (соединение N 131)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 853 (M+H+, М = C49H60N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,89 (1H, широкий синглет), 7,43-7,37 (4H, мультиплет), 7,29-7,24 (2H, мультиплет), 7,19 (2H, дублет, J = 7,3 Гц), 6,91 (1H, широкий синглет), 4,88 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,55 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,6 Гц).
Пример 23
13-[2-(4-Кротониламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH=CHMe, n = 0 (соединение N 59)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 801 (M+H+, M = C46H60N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,16 (1H, синглет), 7,48 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,26 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,11 (1H, синглет), 7,00 (1H, мультиплет), 5,93 (1H, дублет дублетов, J = 1,4 и 15,2 Гц), 5,84 (1H, двойной дублет дублетов, J = 2,0, 2,0 и 11,5 Гц), 4,87 (1H, дублет, J= 10,6 Гц), 4,73 и 4,66 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,9 Гц и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,0 и 9,4 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,3 Гц), 0,81 (3H, дублет, J = 6,3 Гц).
Пример 24
13-[2-(4-Пивалоиламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOtBu, n = 0 (соединение N 38)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 817 (M+H+, M = C47H64N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,81 (1H, синглет), 4,88 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 13,9 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,6 и 9,2 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,32 (12H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,3 Гц).
Пример 25
13-[2-(4-Валериламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOBu, n = 0 (соединение N 36)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 817 (M+H+, M = C47H64N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,90 (1H, широкий синглет), 7,44 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,24 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,08 (1H, синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 15,8 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,95 (3H, триплет, J = 7,6 Гц), 0,84-0,81 (6H, мультиплет).
Пример 26
13-{ 2-[4-(3-Фторбензоил)аминофенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(3-FPh), n = 0 (соединение N 65)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 855 (М + H+, M = C49H59FN2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 9,05 (1H, широкий синглет), 7,97 (1H, синглет), 7,65-7,56 (2H, мультиплет), 7,57 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,32-7,20 (1H, мультиплет), 7,29 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,70-4,68 (2H, AB-квартет, J = 15,2 Гц), 4,65 (1H, синглет), 4,00 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,05 (1H, мультиплет), 1,91 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,33 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,6 Гц).
Пример 27
13-[2(4-Meтилтиоацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2SMe, n = 0 (соединение N 51)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 821 (M+H+, M = C45H60N2O10S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,67 (1H, синглет), 8,30 (1H, широкий синглет), 7,50 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,6 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,7 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,35 (2H, синглет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,05 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,55 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 28
13-[2-(4-Meтоксиацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I)1 R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2OMe, n = 0 (соединение N 47)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 805 (М + H+, M = C45H60N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 9,01 (1H, широкий синглет), 8,24 (1H, синглет), 7,51 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 1,5 Гц), 4,71 и 4,68 (2H, AB-квартет, J = 15,2 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,97 (3H, синглет), 3,58 (1H, мультиплет), 3,51 (3H, синглет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 29
13-[2-(4-Циклопропилкарбониламинофенил)-2- метилпропионилокси]-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOcPr, n = 0 (соединение N 39)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 801 (M+H+, M = C46H60N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,80 (1H, широкий синглет), 7,49 (1H, синглет), 7,44 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,24 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,87 (1H, дублет, 10,6 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,8 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 1,09 (2H, мультиплет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 30
13-[2-(4-Циклогексанкарбониламинофенил)-2- метилпропионилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOcHx, n = 0 (соединение N 42)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 843 (M+H+, M = C49H66N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,99 (1H, широкий синглет), 7,45 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,24 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,10 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,70 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 31
13-{2-[4-(4-Метоксифенил)ацетиламинофенил]-2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2(4-MeOPh), n = 0 (соединение N 62)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 881 (M+H+, M = C51H64N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,91 (1H, широкий синглет), 7,34 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,25 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,21 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,01 (1H, широкий синглет), 6,94 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,86 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,70 (2H, AB-квартет, J = 14,3 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,84 (3H, синглет), 3,69 (2H, синглет), 3,58 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,94 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,51 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (6H, дублет, J = 6,6 Гц).
Пример 32
13-{ 2-[4-(4-Нитробензоил)аминофенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(4-NO2Ph), n = 0 (соединение N 73)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 882 (М + H+, M = C49H60N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 9,10 (1H, широкий синглет), 8,35 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 8,05 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,82 (1H, синглет), 7,58 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,34 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,89 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,74 и 4,66 (2H, AB-квартет, J = 15,0 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3д,97 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,35 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,60 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,33 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,90-0,80 (4H, мультиплет).
Пример 33
13-{ 2-[4-(2-Фуроил)аминофенил] -2-метилпропионилокси}-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(2-фурил), n = 0 (соединение N 77)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 827 (М + H+, M = C47H58N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,08 (1H, синглет), 7,59 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,51 (1H, дублет, J = 2,0 Гц), 7,30 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,26 (1H, дублет, J = 3,7 Гц), 6,56 (1H, дублет дублетов, J = 2,0 и 3,7 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,71 и 4,68 (2H, AB-квартет, J = 14,3 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 34
13-[2-(4-Пропиолоиламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOC=CH, n = 0 (соединение N 60)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 785 (M+H+, M = C45H56N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,61 (1H, широкий синглет), 7,62 (1H, синглет), 7,45 (2H, дублет, J = 8, Гц), 7,27 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,98 (1H, широкий синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,93 (1H, синглет), 1,92 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 35
13-{ 2-[4-(4-Нитрофенил)ацетиламинофенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2(4-NO2Ph), n = 0 (соединение N 61)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 896 (M+H+, M = C50H61N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,25 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,80 (1H, широкий синглет), 7,54 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,39 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,24 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,11 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,1 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,82 (2H, синглет), 3,58 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 7,1 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,52 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84- 0,80 (6H, мультиплет).
Пример 36
13-{ 2-[4-(4-Meтоксибензоил)аминофенил]-2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(4-MeOPh), n = 0 (соединение N 69)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 867 (М + Н+, M = C50H62N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,85 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 7,70 (1H, широкий синглет), 7,57 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,30 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 6,98 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,72 и 4,70 (2H, AB-квартет, J = 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,88 (3H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,35 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,4 и 9,1 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,3 Гц).
Пример 37
13-{ 2-[4-(4-Бутилбензоил)аминофенил] -2-метилпропионилокси-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(4-tBuPh), n = 0 (соединение N 72)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 893 (M+H+, M = C53H68N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,81 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,76 (1H, широкий синглет), 7,58 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,51 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,31 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,89 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,72 и 4,70 (2H, AB-квартет, J = 14,8 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,35 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,36 (9H, синглет), 1,33 (3H, синглет), 0,99 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,78 (6H, дублет, J = 6,3 Гц).
Пример 38
13-{ 2-[4-(4-Xлорбензоил)аминофенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(4-ClPh), n = 0 (соединение N 67)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 871 (M+H+, M = C49H59ClN2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,94 (1H, широкий синглет), 7,83 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,74 (1H, широкий синглет), 7,57 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,48 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,32 (2H, дублет, 1 = 8,6 Гц), 4,89 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,35 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,99 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет,]=6,4 Гц).
Пример 39
13-[2-(4-Циклобутанкарбониламинофенил)-2-метилпропионил- окси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOcBu, n = 0 (соединение N 40)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 815 (M+H+, M = C47H62N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 9,24 (1H, широкий синглет), 7,46 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,24 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,20 (1H, синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 9,9 Гц), 4,71 и 4,67 (2H, AB-квартет, J = 14,9 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,99 (1H, широкий синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,15 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,91 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 40
13-[2-(4-Циклопентанкарбониламинофенил)-2- метилпропионилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOcPn, n = 0 (соединение N 41)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 829 (M+H+, M = C48H64N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,46 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,24 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,21 (1H, синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 15,3 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,67 (1H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 41
13-[2-(4-Пропиониламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOEt, n = 0 (соединение N 33)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 789 (M+H+, M = C45H60N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 9,09 (1H, широкий синглет), 7,45 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,24 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,98 (1H, широкий синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 04 (1H, мультиплет), 2,38 (1H, квартет, J = 7,6 Гц), 1,92 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 42
13-[2-(4-Изовалериламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4NHCOiBu, n = 0 (соединение N 37)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 817 (М + H+, M = C47H64N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,70 (1H, широкий синглет), 7,45 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,25 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,16(1H, синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,71 и 4,68 (2H, AB-квартет, J = 15,0 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,88 (1H, широкий синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,21 (2H, дублет, J = 2,3 Гц), 1,92 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 1,02-0,92 (9H, мультиплет), 0,83 (3H, дублет, J = 6,6 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,3 Гц).
Пример 43
13-[2-(4-Изобутириламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOiPr, n = 0 (соединение N 35)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 803 (M+H+, M = C46H62N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 9,20 (1H, широкий синглет), 7,45 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,31 (1H, синглет), 7,24 (2H, дублет, J = 86 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 15,3 Гц), 4,66 (1H, синглет), 4,01 (1H, широкий синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,33 (1H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 1,03-0,95 (9H, мультиплет), 0,83 (3H, дублет, J = 6,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 44
13-[2-(4-Бутириламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I); R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOPr, n = 0 (соединение N 34)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 803 (М + H+, M = C46H62N2O10)
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 9,35 (1H, широкий синглет), 7,45 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,35 (1H, синглет), 7,24 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 15,0 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,99 (1H, широкий синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,51 (1H, триплет, J = 6,8 Гц), 1,91 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 45
13-[2-(4-Бромацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2Br, n = 0 (соединение N 43)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 853 (М + H+, M = C44H57BrN2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,09 (1H, широкий синглет), 7,47 (2H, дублет, J =8,6 Гц), 7,30 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,7 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 4,03 (2H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,37 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,0 и 8,9 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J= 7,2 Гц), 0,83-0,74 (6H, мультиплет).
Пример 46
13-[2-(4-Цианацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4NHCOCH2CN, n = 0 (соединение N 46)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 853 (М + H+, M = C45H57N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,69 (1H, широкий синглет), 7,44 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,30 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,70 (2H, AB-квартет, J = 14,8 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,56 (2H, синглет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,55 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,84-0,74 (6H, мультиплет).
Пример 47
13-{ 2-[4-(3-Нитробензоил)аминофенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(3-NO2Ph), n = 0 (соединение N 74)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 871 (M+H+, M = C49H59N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,71 (1H, синглет), 8,43 (1H, дублет дублетов, J = 1,4 и 8,0 Гц), 8,27 (1H, дублет, J = 8,0 Гц), 7,88 (1H, широкий синглет), 7,73 (1H, дублет дублетов, J = 8,0 и 8,0 Гц), 7,60 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,35 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,90 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,7 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,60 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,33 (3H, синглет), 0,99 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,88-0,79 (6H, мультиплет).
Пример 48
13-{2-[4-(3-Xлорбензоил)аминофенил]-2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(3-ClPh), n = 0 (соединение N 68)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 871 (M+H+ М = C49H59ClN2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,87-7,85 (1H, мультиплет), 7,76-7,70 (2H, мультиплет), 7,57 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,44 (1H, дублет дублетов, J = 7,8 и 7,8 Гц), 7,32 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,89 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,2 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84-0,77 (6H, мультиплет).
Пример 49
13-{2-[4-(4-Фторбензоил)аминофенил]-2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(4-FPh), n = 0 (соединение N 66)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 855 (М + H+, M = C49H59FN2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц),72 (1H, широкий синглет), 7,57 (2H, дублет, J = 86 Гц), 7,32 (1H, дублет, J = 7,6 Гц), 7,18 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,89 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 1,9 и 8,9 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,3 Гц).
Пример 50
13-{ 2-[4-(2-Фторбензоил)аминофенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(2-FPh), n = 0 (соединение N 64)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 855 (М + H+, M = C49H59FN2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,61 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,31 (1H, дублет, J = 7,6 Гц), 4,89 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J= 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,3 Гц).
Пример 51
13-[2-(4-Трифторацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCF3, n = 0 (соединение N 44)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 829 (М + H+, M = C44H55F3N2O10)
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,81 (1H, широкий синглет), 8,03 (1H, синглет), 7,51 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,33 (2H, дублет, J = 8,7), 4,8 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,71 и 4,68 (2H, AB-квартет, J = 14,2 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,98 (1H, широкий синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 52
13-[2-(4-Дифторацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCHF2, n = 0 (соединение N 45)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 811 (М + H+, M = C44H56F2N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,72 (1H, широкий синглет), 7,93 (1H, синглет), 7,52 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,31 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 6,02 (1H, триплет, J = 54,6 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 15,2 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,98 (1H, широкий синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,55 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 53
13-{ 2-[4-(3-Meтоксибензоил)аминофенил]-2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(3-MeOPh), n = 0 (соединение N 70)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 867 (М + H+, M = C50H62N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,05 (1H, широкий синглет), 7,78 (1H, синглет), 7,58 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,44 (1H, дублет, J = 1,4 Гц), 7,34-7,41 (2H, мультиплет), 7,31 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,09 (1H, мультиплет), 4,88 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,88 (3H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,35 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,0 и 9,3 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 5,8 Гц).
Пример 54
13-[2-(4-Теноиламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(2-тиенил), n = 0 (соединение N 78)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 843 (М + H+, M = C47H58N2O10S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,09 (1H, синглет), 7,66 (1H, синглет), 7,62 (1H, мультиплет), 7,55 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,55 (1H, дублет дублетов, J =2,0 и 4,2 Гц), 7,30 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,14 (1H, дублет дублетов, J = 4,2 и 4,2 Гц), 5,84 (1H, двойной дублет дублетов, J = 2,1, 2,1 и 11,5 Гц), 5,78 (1H, мультиплет), 4,88 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,3 и 9,3 Гц), 1,93 (3H, дублет, J = 1,4 Гц), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 55
13-[2-(4-Никотиноиламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(3-пиридил), n = 0 (соединение N 75)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 838 (M+H+, M = C48H59N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3 δ частей на миллион: 9,09 (1H, синглет), 8,78 (1H, дублет, J = 4,8 Гц), 8,6 (1H, синглет), 8,23 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 7,91 (1H, синглет), 7,58 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,46 (1H, дублет дублетов, J = 4,8 и 7,9 Гц), 7,33 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,89 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,7 Гц), 4,66 (1H, синглет), 4,02 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,3 Гц), 1,92 (3H, дублет, J = 1,5 Гц), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,33 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,6 Гц).
Пример 56
13-[2-(4-Изоникотиноиламинофенил)-2-метилпропионилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(4-пиридил), n = 0 (соединение N 76)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 838 (М + H+, M = C48H59N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,81 (2H, дублет, J = 5,7 Гц), 8,52 (1H, синглет), 7,88 (1H, синглет), 7,72 (2H, дублет, J = 5,7 Гц), 7,58 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,33 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,86 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 13,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,99 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,3 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 57
13-[1-(4-Аминофенил)-циклопентанкарбонилокси]-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NH2, n = 0 (соединение N 171)]
57(a) 13-[1(4- Нитрофенил)циклопентанкарбонилокси]-5-оксомилбемицин A4
4,11 г (17,5 ммоля) 1-(4-нитрофенил)циклопентанкарбоновой кис-лоты, 2,0 г безводного сульфата меди (II) и 8 капель трифторметансульфоновой кислоты добавляли к раствору 1,95 г (3,50 ммоля) 15-гидрокси-5-оксомилбемицина A4 в 50 мл метиленхлорида и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 минут. По истечении этого времени реакционную смесь фильтровали с целью удаления нерастворимых веществ, после чего фильтрат выливали при перемешивании в смесь 4% (в отношении веса к объему) водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Слой этилацетата отделяли от смеси, а водный слой экстрагировали небольшим количеством этилацетата. Отделенный слой этилацетата соединяли с этилацетатным экстрактом и промывали смесь 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрии, а растворитель удалили выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
57(b) 13-[1-(4-Нитрофенил)циклопентанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4
Неочищенный 13-[2-(4- нитрофенил)циклопентанкарбонилокси]-5-оксомилбемицин A4 [полученный так, как описывалось выше в пункте (a)] растворяли в 20 мл диоксана и к полученному раствору добавляли 10 мл воды, 20 мл метанола и 3,0 г хлористоводородного гидроксиламина. Эту смесь перемешивали при температуре 55oC в течение 1 часа, после чего ее разбавляли этилацетатом и дважды промывали водой. После этого растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток использовании на следующей стадии без дальнейшей очистки.
57(с) 13-[1-(4-Нитрофенил)циклопентанкарбонилокси]-5-трет- бутилдиметилсилилоксииминомилбемицин A4
Неочищенный 13-[1 -(4- нитрофенил)циклопентанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [полученный так, как описывалось выше в пункте (b)] растворяли в 30 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавляли 286 мг (4,2 ммоля) имидазола, 634 мг (4,2 ммоля) трет-бутилдиметилсилилхлорида и 20 мг 4-диметиламинопиридина. Эту смесь перемешивали при 40oC в течение 2 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата и последовательно промывали 0,2 М водным раствором лимонной кислоты, водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, после чего ее сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 1 : 9, в результате чего было получено 2,327 г (выход 73,6%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
57(d) 13-[1-(4-Аминофенил)циклопентанкарбонилокси]-5-трет- бутилдиметилсилилоксииминомилбемицин A4
13-[1-(4-нитрофенил)циклопентанкарбонилокси] -5-трет- бутилдиметилсилилоксииминомилбемицин A4 [полученный так, как описывалось выше в пункте (с)] растворяли в 15 мл метанола и к полученному раствору добавляли 327 мг бис(трифенилфосфин)-никеля (II). После этого в течение 10 минут при перемешивании добавляли 230 мг борогидрида натрия и продолжали перемешивание еще в течение 7 минут. По истечении этого времени реакционную смесь выливали в 200 мл 1% (в отношении веса к объему) водного раствора уксусной кислоты и экстрагировали сначала 200 мл, а потом 50 мл этилацетата. Экстракт последовательно промывали водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, после чего его сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 3 : 7, в результате чего было получено 1,834 г (выход 81,5%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
57(е) 13-[1-(4-Аминофенил)циклопентанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4
873 мг (1,0 ммоля) 13-[1-(4- аминофенил)циклопентанкарбонилокси] -5-трет-бутилдиметилсилилоксииминомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось выше в пункте ((d)] растворяли в 20 мл метанола и к полученному раствору добавляли 2,0 мл 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 6 : 4, в результате чего было получено 717 мг (выход 94,5%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 759 (M+H+, M = C44H58N2O9).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,59 (1H, широкий синглет), 7,11 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 6,60 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,80 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,90 (2H, широкий синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, дублет триплетов, J = 2,1 и 9,3 Гц), 2,60 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,77 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 58
13-[2-(4-Meтиламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHMe, n = 0 (соединение N 9)]
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со способом, описанным в примере 57, за исключением того, что вместо 1-(4- нитрофенил)циклопентанкарбоновой кислоты использовали 2-[4-(N- нитробензилоксикарбонил)метиламинофенил]-2-метилпропионовую кислоту.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 747 (M+H+, M = C43H58N2O9).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,13 (1H, широкий синглет), 7,12 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,54 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 5,86 (1H, двойной дублет дублетов, J = 2,1, 2,1 и 11,2 Гц), 5,79 (1H, мультиплет), 5,77 (1H, дублет дублетов, J = 11,2 и 14,0 Гц), 4,86 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,71 (2H, дублет AB-квартетов, 2,1 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, широкий синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,3 и 9,4 Гц), 2,82 (3H, синглет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,4 Гц), 1,54 (3H, синглет), 1,51 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 59
13-[1-(4-Ацетиламинофенил)циклопентанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHAc, n = 0 (соединение N 191)]
1,31 г (1,50 ммоля) 13-[1-(4- аминофенил)циклопентанкарбонил]-5-трет-бутилдиметилсилилоксииминомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось в примере 57(с)] растворяли в 15 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавляли 0,137 мл (1,70 ммоля) пиридина и 0,161 мл (1,70 ммоля) уксусного ангидрида. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата и последовательно промывали 0,2 М водным раствором лимонной кислоты, водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в 30 мл метанола и к полученному раствору добавляли 3,0 мл 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, разбавляли этилацетатом, а затем последовательно промывали водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем смесь сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 6 : 4, в результате чего было получено 717 мг (выход 94,5%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 801 (М + H+, M = C44H60N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,34 (1H, синглет), 7,41 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,17 (1H, синглет), 5,83 (1H, мультиплет), 5,78 (1H, мультиплет), 5,77 (1H, мультиплет), 4,80 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,74 и 4,60 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,9 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,3 Гц), 2,61 (2H, мультиплет), 2,17 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Примеры 60-71
Соединения по примерам 60-71 были получены в соответствии с процедурами, описанными в примере 59.
Пример 60
13-[1-(4- Meтансульфониламинофенил)циклопентанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHSO2Me, n = 0 (соединение N 313)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 837 (M+H+, М = C45H60N2O11S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3 δ частей на миллион: 8,74 (1H, широкий синглет), 7,32 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,14 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,72 (1H, широкий синглет), 4,80 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,60 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,99 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,01 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,3 Гц), 2,96 (3H, синглет), 2,61 (2H, мультиплет), 1,91 (3H, синглет), 1,28 (3H, синглет), 0,96 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,81 (3H, дублет, J = 6,3 Гц), 0,74 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 61
13-[1-(4-Пивалоиламинофенил)циклопентанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOtBu, n = 0 (соединение N 203)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 843 (M+H+, M = C49H66N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,50 (1H, широкий синглет), 7,44 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,20-7,30 (3H, мультиплет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,75 и 4,67 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, широкий синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 2,59 (2H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 1,14 (3H, дублет, J = 5,9 Гц), 1,02 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 62
13-[1-(4-Циклогексанкарбониламинофенил)циклопентанкарбонилокси]-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCO-cHx, n = 0 (соединение N 207)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 869 (M+H+, M = C51H68N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,57 (1H, широкий синглет),7,44 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,27 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,17 (1H, синглет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,74 и 4,66 (2H, AB-квартет, J = 15,2 Гц), 4,66 (1H, синглет), 4,00 (1H, широкий синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, мультиплет), 2,59 (2H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 63
13-[1-(4-Валериламинофенил)циклопентанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOBu, n = 0 (соединение N 201)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 843 (M+H+, М = C49H66N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,30 (1H, широкий синглет), 7,43 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,27 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,08 (1H, синглет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,75 и 4,67 (2H, AB-квартет, J = 15,0 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, широкий синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, мультиплет), 2,60 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 1,00-0,90 (4H, мультиплет), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 64
13-[1-(4-Пропиониламинофенил)циклопентанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOEt, n = 0 (соединение N 198)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 815 (M+H+, M = C47H62N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,50 (1H, широкий синглет), 7,43 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,27 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,12 (1H, широкий синглет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,74 и 4,66 (2H, AB-квартет, J = 15,2 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,95 (1H, широкий синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, мультиплет), 2,60 (2H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,3 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 65
13-[1-(4-Циклопропанкарбониламинофенил) циклопентанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = >C(CH2)4, R3 = 4-NHCOcPr, n = 0 (соединение N 204)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 827 (M+H+, М = C48H62N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,11 (1H, широкий синглет), 7,52-7,28 (5H, мультиплет), 4,80 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,9 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, широкий синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,62 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 66
13-{ 1-[4-(Циклобутанкарбониламино)фенил] циклопентанкарбонилокси} -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOcBu, n = 0 (соединение N 205)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 843 (M+H+, M = C49H64N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ/ частей на миллион: 8,13 (1H, синглет), 7,44 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,27 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 6,97 (1H, синглет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,68 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, мультиплет), 2,58 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 67
13-[1-(4-Цианацетиламинофенил)циклопентанкарбонилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOCH2CN, n = 0 (соединение N 211)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 826 (M+H+, M = C47H59N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,07 (1H, синглет), 7,70 (1H, синглет), 7,42 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,33 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 4,81 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,68 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,55 (2H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, мультиплет), 2,61 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,6 Гц), 1,30 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 68
13-[1-(4-Бутириламинофенил)циклопентанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOPr, n = 0 (соединение N 199)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 829 (M+H+, M = C48H64N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,12 (1H, синглет), 7,43 (2H, дублет, J = 8,6. Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,09 (1H, синглет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, мультиплет), 2,61 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,6 Гц), 1,30 (3H, синглет), 1,03-0,95 (6H, мультиплет), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 69
13-[1-(4-Изобутириламинофенил)циклопентанкарбонилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I); R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOiPr, n = 0 (соединение N 200)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 829 (M+H+, M = C48H64N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,11 (1H, синглет), 7,44 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,10 (1H, синглет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, мультиплет), 2,60 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,6 Гц), 1,30 (3H, синглет), 1,26 (6H, дублет, J = 6,8 Гц), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,77 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 70
13-[1-(4-Изовалериламинофенил)циклопентанкарбонилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOiBu, n = 0 (соединение N 202)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 843 (М + H+, М = C49H66N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,14 (1H, широкий синглет), 7,43 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,07 (1H, синглет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,2 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,01 (1H, мультиплет), 2,60 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,4 Гц), 1,30 (3H, синглет), 1,02 (6H, дублет, J = 7,2 Гц), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,76 (3H, дублет, J =6,4 Гц).
Пример 71
13-{ 1-[4- (Циклопентанкарбониламино)фенил] циклопентанкарбонилокси}-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOcPn, n = 0 (соединение N 206)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 855 (M+H+, M = C50H66N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,16 (1H, широкий синглет), 7,44 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,27 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,12 (1H, синглет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,8 Гц), 4,74 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,2 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,66 (1H, мультиплет), 2,61 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,4 Гц), 1,30 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 72
13{-2-[4-(N-Meтилметансульфониламино)фенил]-2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = >C(Me)2, R3 = 4-N(Me)SO2Me, n = 0 (соединение N 151)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 825 (М + H+, M = C44H60N2O11S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,05 (1H, синглет), 7,31 (4H, синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,7 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,3 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,30 (3H, синглет), 3,03 (1H, дублет дублетов, J = 2,3 и 9,3 Гц), 2,81 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,6 Гц), 0,81 (3H, дублет, J = 6,6 Гц).
Пример 73
13-{ 2-[4-(N-Meтилметоксикарбониламино)фенил]-2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4N(Me)COOMe, n = 0 (соединение N 123)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 805 (M+H+, M = C45H60N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,10 (1H, синглет), 7,27 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,71 (3H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,27 (3H, синглет), 3,03 (1H, дублет дублетов, J =2,2 и 9,3 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,81 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Примеры 74-83
Соединения по примерам 74-83 были получены из 13-[1- (4-нитро-фенил)циклобутанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицина A4 (полученного так, как описывалось в примере 7) в соответствии с процедурами, представленными в примере 18.
Пример 74
13-[1-(4-Ацетиламинофенил)циклобутанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHAc, n = 0 (соединение N 457)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 787 (М + H+, M = C45H58N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,34 (1H, синглет), 7,41 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,17 (1H, синглет), 5,83 (1H, мультиплет), 5,78 (1H, мультиплет), 5,77 (1H, мультиплет), 4,80 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,74 и 4,60 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,9 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,3 Гц), 2,61 (2H, мультиплет), 2,17 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 75
13-[1-(4- Meтоксикарбониламинофенил)циклобутанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHCOOMe, n = 0 (соединение N 491)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 803 (M+H+, M = C45H58N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,82 (1H, широкий синглет), 7,32 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,21 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,57 (1H, широкий синглет), 4,84 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,70 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,78 (3H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,3 и 9,2 Гц), 2,86-2,70 (2H, мультиплет), 2,52-2,41 (3H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,34 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,6 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,6 Гц).
Пример 76
13-[1-(4- Meтансульфониламинофенил)циклобутанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHSO2Me, n = 0 (соединение N 503)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 823 (М + H+, M = C44H58N2O11S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,85 (1H, широкий синглет), 7,27 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,35 (1H, широкий синглет), 4,85 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,70 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,98 (3H, синглет), 2,88-2,73 (2H, мультиплет), 2,53-2,42 (3H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,34 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,6 Гц).
Пример 77
13-{ 1-[4-(4- Нитробензоиламино)фенил]циклобутанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHCO(4-NO2Ph), n = 0 (соединение N 478)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 894 (М+ H+, M = C50H59N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,60 (1H, широкий синглет), 8,35 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 8,05 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,85 (1H, синглет), 7,59 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,31 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,6 и 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,88-2,75 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,36 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,79 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 78
13{ 1-[4-(4-трет-Бутилбензоиламино)фенил] - циклобутанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHCO(4-tBuPh), n = 0 (соединение N 479)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 905 (М + H+, M = C54H68N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,02 (1H, широкий синглет), 7,81 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,77 (1H, синглет), 7,59 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,50 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,29 (1H, синглет), 4,86 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, AB-квартет, J = 14,7 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,87-2,74 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,36 (12H, мультиплет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,78 (3H, дублет, J = 6,8 Гц).
Пример 79
13-{1-[4-(4- Meтоксибензоиламино)фенил]циклобутанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHCO(4- MeOPh), n = 0 (соединение N 476)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 867 (М+ H+, M = C50H62N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,23 (1H, широкий синглет), 7,85 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 7,73 (1H, синглет), 7,58 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,28 (1H, синглет), 6,98 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 4,86 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дуб-лет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,6 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,88 (3H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,87-2,74 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,36 (3H, мультиплет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,6 Гц), 0,78 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 80
13-{ 1-[4-(4- Xлорбензоиламино)фенил] циклобутанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4NHCO(4- ClPh), n = 0 (соединение N 477)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 883 (M+H+, M = C50H59ClN2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,04 (1H, широкий синглет), 7,82 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 7,76 (1H, синглет), 7,57 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,47 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 4,86 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,6 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,87-2,74 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,36 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,78 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 81
13-[1-(4-Валериламинофенил)циклобутанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHCOBu, n = 0 (соединение N 461)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 829 (М + H+, M = C48H64N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,48 (1H, широкий синглет), 7,46 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,22 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,11 (1H, синглет), 4,85 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,6 и 14,4 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,84-2,72 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,34 (3H, синглет), 0,99-0,93 (6H, мультиплет), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,77 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 82
13-[1-(4-Пивалоиламинофенил)циклобутанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHCOtBu, n = 0 (соединение N 462)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 829 (М + H+, M = C48H64N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,09 (1H, широкий синглет), 7,47 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 7,29 (1H, синглет), 7,23 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 4,85 (1H, дублет, J = 10,8 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,2 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,85-2,72 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,34 (3H, синглет), 1,32 (9H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,8 Гц), 0,78 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 83
13-{ 1-[4-(Циклогексанкарбониламино)фенил] циклобутанкарбонилокси} -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHCOcHx, n = 0 (соединение N 464)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 855 (M+H+, M = C50H66N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,20 (1H, широкий синглет), 7,47 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,22 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,12 (1H, синглет), 4,85 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,2 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,05 (1H, мультиплет), 2,85-2,71 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,34 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,77 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 84
13-[1-(4-Аминофенил)-1-этилбутирилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Et)2, R3 = 4-NH2, n = 0 (соединение N 332)] 84(a) 13-[1-(4-Аминофенил)-1-этилбутирилокси] - 5-трет-бутилди-метилсилилоксииминомилбемицин A4
15-Гидрокси-5-оксомилбемицин обрабатывали 1-(4-нитрофенил)-1-этилмасляной кислотой в условиях, описанных в примере 57(a), полученное при этом вещество обрабатывали так же, как описывалось в примере 57(b), (с) и (d), в результате чего было получено указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества, выход которого составил 46,9%.
84(b) 13-[1-(4-Аминофенил)-1-этилбутирилокси]-5-гидроксииминомилбемицин A4
Указанное в заголовке соединение было получено из 13-[1 - (4-аминофенил)-1 -этилбутирилокси] -5-трет-бутилдиметилсилилоксииминомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось выше в пункте (a)] в соответствии с процедурами, представленными в примере 57(e).
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 761 (М + H+, M = C44H60N2O9).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,84 (1H, синглет), 6,99 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,61 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,7 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,2 и 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,99 (1H, синглет), 3,65-3,50 (3H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 9,4 Гц), 1,93 (3H, дублет, 3 = 1,8 Гц), 1,27 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,1 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,72 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,67 (3H, триплет, J = 7,4 Гц).
Пример 85
13-[1-(4-Ацетиламинофенил)-1-этилбутирилокси]-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Et)2, R3 = 4-NHAc, n = 0 (соединение N 336)]
172 мг (0,20 ммоля) 13-[1- (4-аминофенил)-1-этилбутирилокси]-5-трет- бутилдиметилсилилоксииминомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось в примере 84(a)] растворяли в 2,0 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавляли 0,018 мл (0,22 ммоля) пиридина и 0,021 мл (0,22 ммоля) уксусного ангидрида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали 0,2 М водным раствором лимонной кислоты, водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 4,0 мл метанола и к полученному раствору добавляли 0,4 мл 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего ее разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 6 : 4, в результате чего было получено 149 мг (выход 92,7%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 803 (М + H+, M = C46H62N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,30 (1H, синглет), 7,42 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,17 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,15 (1H, широкий синглет), 4,89 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,65 (2H, AB-квартет, J = 14,3 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,99 (1H, синглет), 3,58 (1H, мультиплет), 3,37 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,17 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,25 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,1 Гц), 0,84-0,79 (6H, мультиплет), 0,72-0,65 (6H, мультиплет).
Примеры 86-89
Соединения по примерам 86-89 были получены в соответствии с процедурами, описанными в примере 85.
Пример 86
13-[1-(4-Meтансульфониламинофенил)-1-этилбутирилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Et)2, R3 = 4-NHSO2Me, n = 0 (соединение N 380)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 839 (M+H+, M = C45H62N2O11S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,15 (1H, синглет), 7,23 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,14 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,43 (1H, синглет), 4,89 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,65 (2H, AB-квартет, J = 15,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 4,00 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,98 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,27 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,6 Гц), 0,79 (3H, дублет, J = 6,0 Гц), 0,75-0,66 (6H, мультиплет).
Пример 87
13-{ 1-[4-(4-Xлорбензоиламино)фенил] -1-этилбутирилокси}- 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Et)2, R3 = 4-NHCO(4-ClPh), n = 0 (соединение N 356)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 899 (М + H+, М = C51H64ClN2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,65 (1H, синглет), 7,82 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,73 (1H, синглет), 7,56 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,48 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,24 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 4,91 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,74 и 4,66 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 4,00 (1H, синглет), 3,58 (1H, мультиплет), 3,35 (1H, мультиплет), 3,05 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,28 (3H, синглет), 0,99 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,81-0,84 (6H, мультиплет), 0,76-0,66 (6H, мультиплет).
Пример 88
13-[1-(4-Валериламинофенил)-1-этилбутирилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Et)2, R3 = 4-NHCOBu, n = 0 (соединение N 342)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 845 (M+H+, M = C49H68N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,34 (1H, широкий синглет), 7,43 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,17 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,09 (1H, синглет), 4,90 (1H, дублет, J = 10,8 Гц), 4,73 и 4,65 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,2 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,99 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,20 (1H, дублет дублетов, J = 11,6 и 24,0 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,26 (3H, синглет), 1,00-0,88 (6H, мультиплет), 0,86-0,77 (6H, мультиплет), 0,73-0,66 (6H, мультиплет).
Пример 89
13-{ 1-[4-(Циклогексанкарбониламино)фенил]-1- этилбутирилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = >C(Et)2, R3 = 4-NHCOcHx, n = 0 (соединение N 345)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 871 (M+H+, M = C51H70N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,05 (1H, широкий синглет), 7,45 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,16 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,11 (1H, синглет), 4,90 (1H, дублет, J = 10,8 Гц), 4,73 и 4,65 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,99 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,27 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,84-0,80 (6H, мультиплет), 0,73-0,67 (6H, мультиплет).
Примеры 90-97
Соединения по примерам 90-97 были получены из 13-[1- (4-нитро-фенил)циклопропанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицина A4 (полученного так, как описывалось в примере 6) в соответствии с процедурами, описанными в примере 18.
Пример 90
13-[1-(4- Meтансульфониламинофенил)циклопропанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = >C(CH2)2, R3 = 4-NHSO2Me, n = 0 (соединение N 441)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 809 (M+H+, M = C43H56N2O11S>
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,13 (1H, синглет), 7,32 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 6,50 (1H, синглет), 4,88 (1H, дублет, J =10,4 Гц), 4,73 и 4,70 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,93 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 3,01 (3H, синглет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,4 Гц), 1,38 (3H, синглет), 1,17 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,92 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 91
13-[1-(4-Meтоксикарбониламинофенил)циклопропанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = >C(CH2)2, R3 = 4-NHCOOMe, n = 0 (соединение N 429)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 789 (М + H+, M = C44H56N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,11 (1H, синглет), 7,31 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,26 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 6,61 (1H, синглет), 4,86 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,73 и 4,65 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,1 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,92 (1H, синглет), 3,78 (3H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,3 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,37 (3H, синглет), 1,15 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,91 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 92
13-[1-(4-Бромацетиламинофенил)циклопропанкарбонилокси]- 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = >C(CH2)2, R3 = 4-NHCOCH2Br, n = 0 (соединение N 402)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 851 (М + H+, M = C44H55BrN2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,14 (1H, синглет), 8,13 (1H, синглет), 7,47 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,32 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,73 и 4,66 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 15,3 Гц), 4,65 (1H, синглет), 4,04 (2H, синглет), 3,93 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,4 Гц), 1,93 (3H, дублет дублетов, J = 1,5 и 1,5 Гц), 1,37 (3H, синглет), 1,15 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,91 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 93
13-[1-(4-Изобутоксикарбониламинофенил)циклопропанкарбонилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCOOiBu, n = 0 (соединение N 431)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 831 (M+H+, M = C47H62N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,01 (1H, синглет), 7,32 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,26 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,60 (1H, синглет), 4,86 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (2H, дублет, J = 6,7 Гц), 3,92 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, 3 = 2,2 и 9,4 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,37 (3H, синглет), 1,15 (2H, мультиплет), 0,97 (6H, дублет, J = 6,9 Гц), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,91 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 94
13-[1-(4-Цианацетиламинофенил)циклопропанкарбонилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCOCH2CN n = 0 (соединение N 401)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 798 (М + H+, M = C45H55N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,24 (1H, синглет), 7,80 (1H, синглет), 7,42 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,32 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,9 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,94 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,54 (2H, синглет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,1 и 9,5 Гц), 1,93 (3H, дублет, J = 1,5 Гц), 1,38 (3H, синглет), 1,18 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,92 (3H, дублет, J = 6,6 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 95
13-{ 1-[4-(4- Нитробензоиламино)фенил]циклопропанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCO(4-NO2Ph), n = 0 (соединение N 416)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 880 (M+H+, M = C49H58N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,35 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 8,07 (1H, синглет), 8,05 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 7,88 (1H, синглет), 7,58 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,37 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 4,90 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,73 и 4,66 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,9 и 14,4 Гц), 4,64 (1H, синглет), 3,94 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,54 (2H, синглет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,39 (3H, синглет), 1,18 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,93 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 96
13-{1-[4-(4-трет- Бутилбензоиламино)фенил]циклопропанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCO(4-tBuPh), n = 0 (соединение N 417)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 913 (М + Na+, M = C53H67N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,08 (1H, широкий синглет), 7,81 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 7,79 (1H, синглет), 7,58 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,51 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 7,33 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,73 и 4,66 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,9 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,92 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,38 (3H, синглет), 1,18 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,92 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 97 13-{1-[4-(3,4- Диметоксибензоиламино)фенил]циклопропанкарбонилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCO(3,4-di-MeOPh), n = 0 (соединение N 415)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 895 (М + H+, M = C51H62N2O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион:. 7,76 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 7,59 (1H, синглет), 7,11 (2H, дублет, J = 7,9 Гц), 6,91 (1H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,63 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,85 (1H, дублет, J = 10,8 Гц), 4,78-4,64 (2H, мультиплет), 4,68 (1H, синглет), 3,96 (3H, синглет), 3,95 (3H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,37 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 1,95 (3H, синглет), 1,39 (3H, синглет), 1,18 (2H, мультиплет), 1,00-0,92 (6H, мультиплет), 0,83 (3H, дублет, J = 6,6 Гц).
Пример 98
13-{ 2-[4-(3-Meтоксикарбониламинопропионил)аминофенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2CH2NHCOOMe, n = 0 (соединение N 110)]
0,032 мл (0,30 ммоля) триэтиламина и 41 мг (0,31 ммоля) изобутилхлорформиата добавляли при температуре 4oC к раствору 44 мг (0,30 ммоля) метоксикарбониламинопропионовой кислоты в 2,0 мл метиленхлорида и перемешивали в течение 5 минут. К полученной смеси добавляли 101 мг (0,12 ммоля) 13-[2-(4-аминофенил)-2-метилпропионилокси] -5- трет-бутилдиметилсилилоксииминомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось в примере 18(a) и (b)] и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали 0,2 М водным раствором лимонной кислоты, водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2,0 мл метанола и добавляли 0,2 мл 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего ее разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. После чего ее сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 6 : 4, что позволило получить 96 мг (выход 92,8%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 862 (M+H+, M = C47H63N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,39 (1H, синглет), 7,50 (1H, синглет), 7,44 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,26 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,7 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,98 (1H, синглет), 3,78 (3H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,3 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,0 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,3 Гц).
Примеры 99-109
Соединения по примерам 99-109 были получены в соответствии с процедурами, описанными в примере 98.
Пример 99 13-{2-[4-N-Meтил-N-метоксикарбонилглицил)аминофенил]- 2-метилпропионилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2(Me)COOMe, n = 0 (соединение N 95)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 862 (М + H+, M = C47H63N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,22 (1H, синглет), 7,45 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,26 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 4,03 (2H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,78 (3H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,06 (3H, синглет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,3 и 9,4 Гц), 1,93 (3H, дублет, J = 1,4 Гц), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 100
13-{ 2-[4-(N-Meтоксикарбонилпропил)аминофенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(1-COOMe-2-пирролидинил), n = 0 (соединение N 112)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 888 (M+H+, M = C49H65N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,13 (1H, синглет), 7,46 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,24 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,74 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,4 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,78 (3H, синглет), 3,73 (1H, мультиплет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,3 и 9,3 Гц), 1,93 (3H, дублет, J = 1,5 Гц), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 101
13-{ 2-[4-(N-Meтоксикарбонилглицил)метиламинофенил] -2- метил-пропионилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-N(Me)COCH2NHCOOMe, n = 0 (соединение N 96)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 862 (М + H+, M = C47H63N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,12 (1H, синглет), 7,38 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,73 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,9 и 14,7 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,64 (3H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,23 (3H, синглет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,4 Гц), 1,93 (3H, дублет, J = 1,5 Гц), 1,61 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,3 Гц).
Пример 102
13-{ 2-[4-(N-трет-Бутоксикарбонилглицил)аминофенил] -2- метил-пропионилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2NHCOOtBu, n = 0 (соединение N 89)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 890 (M+H+, M = C49H67N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,19 (1H, синглет), 8,07 (1H, широкий синглет), 7,36 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,26 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,7 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,92 (2H, дублет, J = 6,0 Гц), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,60 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,48 (9H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 103
13-{ 2-[4-(N-Meтоксикарбонил-2,2- диметилглицил)аминофенил]-2-метилпропионилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOC(Me)2NHCOOMe, n = 0 (соединение N 107)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 874 (M+H+, M = C48H63N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,67 (1H, широкий синглет), 8,17 (1H, синглет), 7,47 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 5,13 (1H, синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, дублет AB- квартетов, J = 1,8 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,92 (1H, синглет), 3,71 (3H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,61 (6H, синглет), 1,38 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 104
13-{ 1-[4-(N- Meтоксикарбонилглицил)аминофенил] циклопропанкарбонилокси} -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCOCH2NHCOOMe, n = 0 (соединение N 422)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 846 (M+H+, M = C46H59N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,43 (1H, синглет), 8,00 (1H, широкий синглет), 7,46 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,29 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,7 Гц), 4,66 (1H, синглет), 4,00 (2H, дублет, J = 5,9 Гц), 3,94 (1H, синглет), 3,75 (3H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,0 и 9,3 Гц), 1,93 (3H, дублет, J = 1,6 Гц), 1,36 (3H, синглет), 1,15 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,91 (3H, дублет, J = 6,5Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 105
13-{ 1-[4-(N- Meтоксикарбонилглицил)аминофенил] циклобутанкарбонилокси} -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = >C(CH2)3, R3 = 4-NHCOCH2NHCOOMe, n = 0 (соединение N 484)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 860 (М + H+, M = C47H61N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,23 (1H, синглет), 7,94 (1H, широкий синглет), 7,46 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,23 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 5,47 (1H, мультиплет), 4,84 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,9 и 14,6 Гц), 4,66 (1H, синглет), 4,00 (2H, дублет, J = 6,0 Гц), 3,96 (1H, синглет), 3,75 (3H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,84-2,73 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,33 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,77 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 106
13-{ 1-[4-(N- Meтоксикарбонилглицил)аминофенил]циклопентанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOCH2NHCOOMe, n = 0 (соединение N 246)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 874 (М + H+, M = C48H63N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,34 (1H, синглет), 7,96 (1H, широкий синглет), 7,43 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,29 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 5,50 (1H, широкий синглет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, дублет AB- квартетов, J = 1,8 и 14,4 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,99 (2H, дублет, J = 6,0 Гц), 3,98 (1H, синглет), 3,75 (3H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,64-2,56 (2H, мультиплет), 2,17 (1H, дублет дублетов, J = 11,6 и 24,0 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 107
13-{ 1-[4-(N-Meтоксикарбонил)-2,2- диметилглицил)аминофенил] -циклопентанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOC(Me)2NHCOOMe, n = 0 (соединение N 272)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 902 (M+H+, M = C50H67N3O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,64 (1H, широкий синглет), 7,45 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 5,20 (1H, широкий синглет), 4,82 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,2 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,67 (3H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,65-2,52 (2H, мультиплет), 2,18 (1H, дублет дублетов, J = 11,6 и 24,0 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,60 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,78 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 108
13-{ 1-[4- (N-Ацетилглицил)аминофенил]циклопентанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOCH2NHAc, n = 0 (соединение N 256)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 858 (M+H+, M = C48H63N3O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,50 (1H, синглет), 8,45 (1H, широкий синглет), 7,45 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,56 (1H, мультиплет), 4,80 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,6 Гц), 4,10 (2H, дублет, J = 5,2 Гц), 4,00 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,64-2,56 (2H, мультиплет), 2,17 (1H, дублет дублетов, J = 11,6 и 24,0 Гц), 2,09 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,75 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 109
13-{ 2-[4-(N-Ацетилглицил)аминофенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2NHAc, n = 0 (соединение N 91)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 832 (M+H+, M = C46H61N3O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,34 (1H, широкий синглет), 7,46 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,26 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 6,48 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,70 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,66 (1H, синглет), 4,09 (2H, дублет, J = 4,4 Гц), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 2,1 и 8,9 Гц), 2,10 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84-0,76 (6H, мультиплет).
Пример 110
13-[1-(4- Ацетоксиацетиламинофенил)циклопентанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOCH2OAc, n = 0 (соединение N 214)]
47,2 мг (0,40 ммоля) 3- ацетоксиуксусной кислоты, 0,028 мл (0,20 ммоля) триэтиламина и 51,1 мг (0,20 ммоля) йодистого 2-хлор-1-метил-пиридиния добавляли к раствору 87,3 мг (0,10 ммоля) 13-[2-(4-амино-фенил)-2-метилпропионилокси] -5- трет-бутилдиметилсилилоксииминомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось в примере 57(a)-(d)] в 2,0 мл метиленхлорида и перемешивали в течение 1,5 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали 0,2 М водным раствором лимонной кислоты, водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2,0 мл метанола и добавляли 0,2 мл 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего ее разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. После этого ее сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этанола и метиленхлора с объемным отношением 3 : 97, что позволило получить 66,4 мг (выход 77,4%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 859 (М + H+, M = C48H62N2O12).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,00 (1H, синглет), 7,74 (1H, синглет), 7,46 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,31 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,81 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,9 и 14,6 Гц), 4,69 (2H, синглет), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,3 Гц), 2,62 (2H, мультиплет), 2,25 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,77 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Примеры 111-113
Соединения по примерам 111-113 были получены в соответствии с процедурами, описанными в примере 110.
Пример 111
13-[1-(4- Этоксиацетиламинофенил)циклопентанкарбонилокси] -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOCH2OEt, n = 0 (соединение N 213)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 845 (M+H+, M = C48H64N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,27 (1H, синглет), 8,13 (1H, синглет), 7,49 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,30 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 4,81 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 4,05 (2H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,66 (2H, квартет, J = 7,2 Гц), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, дублет триплетов, J = 2,1 и 9,4 Гц), 2,61 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,31 (3H, трип-лет, J = 7,2 Гц), 1,29 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 112
13-[1-(4- Фенилтиоацетиламинофенил)циклопентанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOCH2SPh, n = 0 (соединение N 218)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 909 (M+H+, M = C52H64N2O10S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,54 (1H, синглет), 8,09 (1H, синглет), 7,40-7,21 (9H, мультиплет), 4,80 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,6 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,77 (2H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,3 Гц), 2,60 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,4 Гц), 1,29 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 113
13-[1-(4- Бензолсульфонилацетиламинофенил)циклопентанкарбонилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCOCH2SO2Ph, n = 0 (соединение N 217)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 941 (M+H+, M = C52H64N2O12S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,46 (1H, синглет), 8,06 (1H, синглет), 7,92 (2H, дублет, J = 7,3 Гц), 7,70 (1H, дублет дублетов, J = 7,4 и 7,4 Гц), 7,58 (2H, дублет дублетов, J = 7,3 и 7,4 Гц), 7,42 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,31 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 4,82 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 4,15 (2H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, дублет триплетов, J = 2,2 и 9,4 Гц), 2,62 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,6 Гц), 1,31 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 114
13-{ 2-[4-(N-Meтилкарбамоиламино)фенил] -2- метилпропионилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCONHMe, n = 0 (соединение N 132)]
11,4 мг (0,20 ммоля) метилизоцианата добавляли к раствору 101 мг (0,12 ммоля) 13-[2-(4-аминофенил)-2-метилпропионилокси] -5-трет- бутилдиметилсилилоксииминомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось в примере 18(a) и (b)] в 2,0 мл метиленхлорида и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. По истечении этого времени из реакционной смеси выпаривали растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2,0 мл метанола и к полученному раствору добавляли 0,2 мл 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 6 : 4, что позволило получить 87 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 790 (М + H+, M = C44H59N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,14 (1H, широкий синглет), 7,26 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,20 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,27 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 15,2 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,84 (3H, дублет, J = 4,7 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83-0,81 (6H, мультиплет).
Примеры 115-119
Соединения по примерам 115-119 были получены в соответствии с процедурами, описанными в примере 114.
Пример 115
13-{ 2-[4-(N-фенилкарбамоиламино)фенил] -2- метилпропионилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCONHPh, n = 0 (соединение N 144)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 852 (M+H+, M = C49H61N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,22 (1H, широкий синглет), 6,69 (1H, широкий синглет), 6,64 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,70 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,6 Гц).
Пример 116
13-{ 2-[4-(N-Meтилтиокарбамоиламино)фенил]-2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCSNHMe, n = 0 (соединение N 145)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 806 (M+H+, M = C44H59N3O9S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,94 (1H, широкий синглет), 7,61 (1H, широкий синглет), 7,37 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,14 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 5,97 (1H, широкий синглет), 4,89 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,70 (2H, AB- квартет, J = 14,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,14 (3H, дублет, J = 4,6 Гц), 3,03 (1H, дублет дублетов, J = 2,0 и 9,2 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,59 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,34 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (6H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 117
13-{ 1-[4-(N- Meтилкарбамоиламино)фенил] циклобутанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHCONHMe, n = 0 (соединение N 494)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 802 (M+H+, M = C45H59N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,30 (1H, широкий синглет), 7,22 (4H, синглет), 6,31 (1H, широкий синглет), 4,85 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,70 (2H, AB- квартет, J = 14,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет дублетов, J = 2,3 и 9,2 Гц), 2,84 (3H, дублет, J = 4,6 Гц), 2,53-2,42 (3H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,35 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,6 Гц), 0,77 (3H, дублет, J = 6,3 Гц).
Пример 118
13-{ 1-[4-(N- Фенилкарбамоиламино)фенил] циклобутанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)3, R3 = 4-NHCONHPh, n = 0 (соединение N 500)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 864 (М + H+, M = C50H61N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,56 (1H, синглет), 7,35-7,30 (4H, мультиплет), 7,25-7,19 (4H, мультиплет), 7,15-7,10 (1H, мультиплет), 6,89 (1H, синглет), 6,75 (1H, синглет), 4,86 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,68 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,6 и 14,8 Гц), 4,67 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,84-2,72 (2H, мультиплет), 1,91 (3H, синглет), 1,36 (3H, синглет), 0,96 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,79 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 119
13-{ 1-[4-(N- Фенилкарбамоиламино)фенил]циклопентанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHCONHPh, n = 0 (соединение N 309)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 878 (M+H+, M = C51H63N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,80 (1H, широкий синглет), 7,40-7,00 (1H, мультиплет), 4,86 (1H, дублет, J = 10,3 Гц), 4,74-4,66 (2H, AB-квартет, J = 15,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,53 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,01 (1H, мультиплет), 2,60 (2H, мультиплет), 1,88 (3H, синглет), 1,34 (3H, синглет), 0,95 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,81 (3H, дублет, J = 6,3 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 120
13-{ 1-[4-(N- Meтилкарбамоиламино)фенил]циклопропанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCONHMe, n = 0 (соединение N 432)]
120(a) 13-{ 1-[4-(1,2,4-триазоло[4,3- a]пиридин-3-он-2-карбонил)-аминофенил] циклопропанкарбонилокси}-5- трет-бутилдиметилсилилоксииминомилбемицин A4
13-[1-(4-Нитрофенил)- циклопропанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицин A4 [полученный так, как описывалось в примере 6] превращали в 13-[1-(4- аминофенил)циклопропанкарбонилокси] -5-трет-бутилдиметилсилилоксииминомилбемицин A4 в соответствии с процедурами, представленными в примере 18(a) и (b).
845 мг (1,0 ммоль) этого аминопроизводного растворяли в 10 мл метиленхлорида и при температуре 4oC добавляли 0,081 (1,0 ммоль) пиридина и 198 мг (1,0 ммоль) 2-хлорформил-1,2,4-триазоло[4,3-а]- пиридин-3-она. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего ее разбавляли 100 мл этилацетата и последовательно промывали 0,2 М водным раствором лимонной кислоты, водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с объемным отношением 1 : 1, что позволило получить 995 мг (выход 97,4%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
120(b) 13-{1-[4-(N-Meтилкарбамоиламино)фенил]циклопропан- карбонилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4
153 мг (0,15 ммоля) 13-{1- [4-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-он-2- карбонил)аминофенил] циклопропанкарбонилокси} -5-трет-бутилдиметилсилилоксииминомилбемицина A4 [полученного так, как описывалось выше в пункте (a)] растворяли в 1,0 мл N-метилпирролидона. К полученному раствору добавляли 19,4 мг (0,25 ммоля) 40% (в объемном отношении) раствора метиламина в воде и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали водой, 0,2 М водным раствором лимонной кислоты, водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2,0 мл метанола и добавляли 0,2 мл 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего ее разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. После этого ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этанола и метанола с объемным отношением 5 : 95, что позволило получить 109 мг (выход 92,4%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 788 (M+H+, M = C44H57N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,86 (1H, синглет), 7,27 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,21 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 6,53 (1H, синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,81 (1H, мультиплет), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,6 Гц), 4,67 (1H, синглет), 3,93 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет дублетов, J = 2,1 и 9,4 Гц), 2,83 (3H, дублет, J = 4,9 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,38 (3H, синглет), 1,16 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,92 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Примеры 121-124
Соединения по примерам 121-124 были получены в соответствии с процедурами, описанными в примере 120.
Пример 121
13-{ 1-[4-(1-Пирролидинилкарбониламино)фенил] циклопропан- карбонилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, 2 = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCO(1-пирролидинил), n = 0 (соединение N 437)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 828 (M+H+, M = C47H61N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,37 (1H, синглет), 7,35 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,23 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,15 (1H, синглет), 4,86 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,9 и 14,7 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,92 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,47 (4H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 9,4 Гц), 1,98 (4H, мультиплет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,5 Гц), 1,36 (3H, синглет), 1,15 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,90 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 122
13-{ 1-[4-(N- Бутилкарбамоиламино)фенил]циклопропанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCONHBu, n = 0 (соединение N 138)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 832 (М + H+, M = C47H65N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,24 (1H, широкий синглет), 7,25 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,20 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,28 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,25 (2H, квартет, J = 6,6 Гц), 3,03 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84-0,81 (6H, мультиплет).
Пример 123
13-{ 1-[4-N-трет- Бутилкарбамоиламино)фенил]циклопропанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCONHtBu, n = 0 (соединение N 139)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 832 (M+H+, M = C47H65N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ/ частей на миллион: 8,22 (1H, широкий синглет), 7,23 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,17 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,13 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет триплетов, J = 1,7 и 8,9 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,53 (3H, синглет), 1,37 (9H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84-0,80 (6H, мультиплет).
Пример 124
13-{1-[4-(N- Циклогексилкарбамоиламино)фенил]циклопропанкарбонилокси}-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCONH-cHx, n = 0 (соединение N 140)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 858 (M+H+, М = C49H67N3O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,17 (1H, широкий синглет), 7,25 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,19 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 6,18 (1H, широкий синглет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,72 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет триплетов, J = 1,9 и 9,2 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84-0,81 (6H, мультиплет).
Пример 125
13-{ 1-[4-(Пиримидин-2-илтиоацетиламино)фенил] циклопропанкарбонилокси}- 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, 2 = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCOCH2S-(2-пиримидил), n = 0 (соединение N 406)]
13-[1 -(4-Нитрофенил)-циклопропанкарбонилокси]-5-гадроксииминомилбемицин A4 (полученный так, как описывалось в примере 6) превращали в 13-[1-(4-бромацетиламинофенил)циклопропанкарбонилокси] -5-трет- бутилдиметилсилилоксииминомилбемицин A4 в соответствии с процедурами, представленными в примере 18.
115 мг (0,12 ммоля) этого бромацетильного производного растворяли в 2,0 мл N-метилпирролидона и добавляли 22,4 мг (0,20 ммоля) 2- меркаптопиримидина и 6,5 мг (0,15 ммоля) гидрида натрия [в виде 55% (в отношении веса к объему) суспензии в минеральном масле]. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего ее разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали 0,2 М водным раствором лимонной кислоты, водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2,0 мл метанола и добавляли 0,2 мл 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, разбавляли 20 мл этилацетата и последовательно промывали водой, 4% (в отношении веса к объему) водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. После этого ее сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этанола и метиленхлорида с объемным отношением 2,5 : 97,5, что позволило получить 105 мг (выход 99,1%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 883 (М + H+ M = C48H58N4O10S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 9,13 (1H, синглет), 8,63 (2H, дублет, J = 5,1 Гц), 8,28 (1H, синглет), 7,40 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,25 (2H, дублет, J = 8,4 Гц), 7,13 (1H, триплет, J = 5,1 Гц), 4,85 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,73 и 4,66 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,93 (3H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,02 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 9,4 Гц), 1,93 (3H, дублет, J = 1,5 Гц), 1,36 (3H, синглет), 1,13 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,89 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Примеры 126-127
Соединения по примерам 126-127 были получены в соответствии с процедурами, описанными в примере 125.
Пример 126
13-{ 1-[4-(Тиазолидин-2- илтиоацетиламино)фенил]циклопропанкарбонилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCOCH2S-(2-тиазолидинил), n = 0 (соединение N 408)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 890 (М + H+, M = C47H59N3O10S2).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,21 (1H, синглет), 7,41 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,27 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,73 и 4,66 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 4,31 (2H, триплет, J = 8,0 Гц), 3,92 (3H, синглет), 3,79 (2H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,54 (2H, триплет, J = 8,0 Гц), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 9,4 Гц), 1,93 (3H, дублет, J = 1,4Гц), 1,37 (3H, синглет), 1,14 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,91 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 127
13-{ 1-[4-(Пиридин-2-илтиоацетиламино)фенил]циклопропанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)2, R3 = 4-NHCOCH2S-(1-пиридил), n = 0(соединение N 407)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 882 (M+H+, M = C49H59N3O10S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,55 (1H, дублет, J = 5,2 Гц), 8,18 (1H, синглет), 7,60 (1H, мультиплет), 7,42 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,32 (1H, дублет, J = 8,0 Гц), 7,25 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,16 (1H, дублет дублетов, J = 5,2 и 7,2 Гц), 4,85 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,73 и 4,66 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,92 (1H, синглет), 3,89 (2H, синглет), 3,54 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 9,4 Гц), 1,93 (3H, мультиплет), 1,36 (3H, синглет), 1,13 (2H, мультиплет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,89 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Примеры 128-137
Соединения по примерам 128-137 были получены в соответствии с процедурами, описанными в примере 1.
Пример 128
3-{ 1-[4- (N-Meтилацетиламино)фенил] циклопентанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-N(Me)Ac, n = 0 (соединение N 193)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 815 (M+H+, M = C47H62N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,70 (1H, широкий синглет), 7,38 (2H, дублет, J = 8,3 Гц), 7,11 (2H, дублет, J = 8,3 Гц), 4,81 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,74 и 4,66 (2H, AB-квартет, J = 14,9 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,95 (1H, широкий синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,35 (1H, мультиплет), 3,23 (3H, синглет), 3,02 (1H, мультиплет), 2,65 (2H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,84 (3H, синглет), 1,30 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,3 Гц), 0,76 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Пример 129
13-{ 1-[4-(N- Бутилацетиламино)фенил]циклопентанкарбонилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-N(Bu)Ac, n = 0 (соединение N 196)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 857 (M+H+, M = C50H68N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,11 (1H, синглет), 7,38 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,07 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,80 (1H, дублет, ; = 10,4 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,66 (2H, триплет, J = 7,6 Гц), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,65 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,78 (3H, синглет), 1,28 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,87 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,72 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 130
13-{ 1-[4-(N- Meтилметансульфониламино)фенил]циклопентанкарбонилокси}-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z => C(CH2)4, R3 = 4-N(Me)SO2Me, n = 0 (соединение N 316)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 851 (M+H+, M = C46H62N2O11S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,13 (1H, синглет), 7,35 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,29 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 4,80 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,2 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,29 (3H, синглет), 3,02 (1H, мультиплет), 2,80 (3H, синглет), 2,62 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,27 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,75 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 131
13-{ 1-[4-(N- Бутилметансульфониламино)фенил]циклопентанкарбонилокси}-5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-N(Bu)SO2Me, n = 0 (соединение N 319)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 893 (M+H+, M = C49H68N2O11S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,03 (1H, синглет), 7,36 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 7,25 (2H, дублет, J = 8,7 Гц), 4,79 (1H, дублет, J = 10,7 Гц), 4,74 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,64 (2H, триплет, J = 6,8 Гц), 3,55 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,83 (3H, синглет), 2,65 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,27 (3H, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,86 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,72 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 132
13-{ 2-[4-(2-Оксопиперидино)фенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-(2-оксо-1-пиперидил), n = 0 (соединение N 161)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 815 (M+H+, M = C47H62N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,18 (1H, синглет), 7,31 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,18 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,8 Гц), 4,73 и 4,66 (2H, дублет AB-квартетов, J = 1,8 и 14,6 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, широкий синглет), 3,62-3,52 (3H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 2,57 (2H, мультиплет), 1,92 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,55 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 0,84-0,82 (6H, мультиплет).
Пример 133 13-{2-[4-(2-Оксо-1-пирролидинил)фенил]-2- метилпропионилокси} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-(2-оксо-1-пирролидинил), n = 0 (соединение N 163)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 801 (M+H+, M = C46H60N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,80 (1H, широкий синглет), 7,55 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,30 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,74 и 4,65 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,71 (2H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,38 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,62 (2H, триплет, J = 8,2 Гц), 2,17 (2H, триплет, J = 7,5 Гц), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,85-0,82 (6H, мультиплет).
Пример 134
13-{ 2-[4-(2-Оксоазетидин-1-ил)фенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-(2-оксо-1-азетидинил), n = 0 (соединение N 160)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 787 (М + H+, M = C45H58N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,99 (1H, синглет), 7,28-7,26 (4H, мультиплет), 4,87 (1H, дублет, J = 10,8 Гц), 4,74-4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,4 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,63-3,60 (2H, мультиплет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,38 (1H, мультиплет), 3,13-3,10 (2H, мультиплет), 3,03 (1H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,84-0,81 (6H, мультиплет).
Пример 135
13-{ 2-[4-(2,6-Диоксопиперидино)фенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-(2,6-диоксо-1-пиперидил), n = 0 (соединение N 162)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 829 (М + H+, M = C47H60N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,12 (1H, синглет), 7,36 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,01 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 4,86 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,72 и 4,66 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,1 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,96 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,35 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,81 (4H, триплет, J = 6,6 Гц), 2,11 (2H, мультиплет), 1,93 (3H, синглет), 1,61 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,23 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 0,84 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,4 Гц).
Пример 136
13-{ 2-[4-(2,5-Диоксо-1-пирролидинил)фенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-(2,5-диоксо-1-пирролидинил), n = 0 (соединение N 164)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 815 (M+H+, M = C46NH58N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,25 (1H, синглет), 7,39 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 7,23 (2H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,73 и 4,67 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,56 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 9,5 Гц), 2,90 (4H, синглет), 1,93 (3H, дублет, J = 1,5 Гц), 1,60 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,27 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 8,5 Гц).
Пример 137
13-{ 2-[4-(2-Oксооксазолин-3-ил)фенил] -2- метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-(2-оксо-3-оксазолин), n = 0 (соединение N 165)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 803 (М + H+, M = C45H58N2O11).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,19 (1H, широкий синглет), 7,48 (2H, дублет, J = 9,0 Гц), 7,30 (2H, дублет, J = 9,0 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 10,5 Гц), 4,74 и 4,66 (2H, дублет AB-квартетов, J = 2,0 и 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 4,49 (2H, мультиплет), 4,05 (2H, мультиплет), 3,97 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 9,4 Гц), 1,93 (3H, дублет, J = 1,4 Гц), 1,58 (3H, синглет), 1,55 (3H, синглет), 1,32 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,82 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Примеры 138-139
Соединения по примерам 138-139 были получены из 13-[2-(3-нитро-фенил)-2-метилпропионилокси] -5-гидроксииминомилбемицина A4 (полученного так, как описывалось в примере 2) в соответствии с процедурами, представленными в примере 18.
Пример 138
13-[2-(3-Ацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] -5- гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 3-NHAc, n = 0 (соединение N 32)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 775 (M+H+, M = C44H58N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,87 (1H, широкий синглет), 7,50 (1H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,39 (1H, синглет), 7,22 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 7,10 (1H, широкий синглет), 7,02 (1H, дублет, J = 7,9 Гц), 4,87 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,71 и 4,69 (2H, AB-квартет, J = 13,9 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,95 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,18 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,57 (3H, синглет), 1,54 (3H, синглет), 1,28 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84-0,81 (6H, мультиплет).
Пример 139
13-[2-(3-Meтансульфониламинофенил)-2- метилпропионилокси]-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z => C(Me)2, R3 = 3-NHSO2Me, n = 0 (соединение N 150)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 711 (M+H+, М = C43H58N2O11S).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 7,76 (1H, широкий синглет), 7,50-7,10 (24, мультиплет), 6,33 (1H, широкий синглет), 4,88 (1H, дублет, J = 10,6 Гц), 4,71 и 4,70 (2H, AB- квартет, J = 14,5 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,94 (1H, синглет), 3,57 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,04 (1H, мультиплет), 2,99 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,58 (3H, синглет), 1,56 (3H, синглет), 1,31 (3H, синглет), 0,98 (3H, триплет, J = 7,3 Гц), 0,84-0,81 (6H, мультиплет).
Пример 140
13-[1-(4-Ацетиламинофенил)циклопентанкарбонилокси] - 5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(CH2)4, R3 = 4-NHAc, n = 0 (соединение N 192)]
Указанное в заголовке соединение было получено из 15-гидрокси-5-оксомилбемицина A3 в соответствии со способом, описанным в примерах 57 и 59.
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 787 (M+H+, М = C45H58N2O10).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,11 (1H, синглет), 7,41 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,28 (2H, дублет, J = 8,6 Гц), 7,13 (1H, синглет), 4,81 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,75 и 4,69 (2H. AB-квартет, J = 14,7 Гц), 4,65 (1H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,52 (1H, мультиплет), 3,36 (1H, мультиплет), 3,21 (1H, мультиплет), 2,61 (2H, мультиплет), 2,17 (3H, синглет), 1,93 (3H, синглет), 1,29 (3H, синглет), 1,14 (3H, дублет, J = 6,4 Гц), 0,83 (3H, дублет, J = 6,5 Гц), 0,75 (3H, дублет, J = 6,5 Гц).
Примеры 141-142
Соединения по примерам 141-142 были получены из 15-гидрокси-5-оксомилбемицина A4 в соответствии с процедурами, описанными в примерах 57 и 110.
Пример 141
13-{ 2-[4-(1-Meтоксикарбонилпирролидин-2- карбониламино)фенилокси]}-5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = CO, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCO(1-COOMe-2-пирролидинил), n = 0 (соединение N 111)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 1053 (М+H+ + триэтаноламин = 903 + 1 + 149).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,63 (1H, широкий синглет), 7,34 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 6,74 (2H, дублет, J = 8,8 Гц), 5,86- 5,79 (3H, мультиплет), 5,45-5,30 (3H, мультиплет), 5,02 (1H, дублет, J = 10,9 Гц), 4,79-4,68 (2H, AB-квартет, J = 14,5 Гц), 4,67 (1H, синглет), 4,45 (1H, широкий синглет), 4,00 (1H, синглет), 3,77 (3H, синглет), 3,73-3,38 (5H, мультиплет), 3,65-3,42 (3H, мультиплет), 3,37 (1H, мультиплет), 3,06 (1H, мультиплет).
Пример 142
13-{2-[4-(N-Meтоксикарбонилглициламино)-2- метилпропионилоксифенилокси]} -5-гидроксииминомилбемицин A4 [(I): R1 = этил, X = С=O, Z = > C(Me)2, R3 = 4-NHCOCH2NHCOOMe, n = 0 (соединение N 80)]
Масс-спектр (FAB-MS) m/z: 1013 (М+Н+ + триэтаноламин = 863 + 1 + 149).
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3) δ частей на миллион: 8,27 (1H, широкий синглет), 7,83 (1H, широкий синглет), 7,31 (2H, дублет, J = 8,9 Гц), 6,74 (2H, дублет, J = 8,9 Гц), 5,90-5,82 (3H, мультиплет), 5,50-5,31 (4H, мультиплет), 5,00 (1H, дублет, J = 10,4 Гц), 4,73-4,67 (2H, AB-квартет, J = 14,4 Гц), 4,66 (1H, синглет), 3,98 (2H, синглет), 3,97 (1H, синглет), 3,74 (3H, синглет), 3,66-3,55 (1H, мультиплет), 3,37 (1H, мультиплет), 3,05 (1H, мультиплет).
Ниже представлен пример на композицию и дополнительные данные по активности.
Капсулы
Ингредиент - мг/капсулу
Соединение Пр. 16 - 20
Лактоза - 100
Стеарат магния - 5
Итого - 125
20 мг кристаллов соединения, полученного в Примере 16 данного изобретения, помещают в желатиновую капсулу подходящего размера.
Ранее Заявитель ограничил формулу изобретения только инсектицидной композицией. Это было сделано в то время, когда Заявитель располагал данными, раскрывающими только инсектицидную активность соединений данного изобретения. Теперь Заявитель имеет данные, показывающие антигельминтную и акарицидную активность заявленных соединений. Приведенный Пример Испытания 1 четко показывает, что соединения данного изобретения обладают антигельминтной активностью, а Пример Испытания 2 показывает, что соединения обладают и мощной акарицидной активностью. Заявитель просит включить представленные Примеры и уточнить композицию как инсектицидную, антигельминтную и акарицидную.
1. Для антигельминтной активности
Примеры испытаний
Антигельминтную активность в отношении Nippostrongylus brasiliensis, нематодного паразита для крыс, определяют на группах, состоящих из 3 wistar strain крыс, вес которых заключается в интервале от 40 до 60 г.
Крысам вводят подкожно приблизительно 100 личинок нематод каждой. Растворы, содержащие испытываемое соединение, вводят перорально через 3 дня после инфицирования. Каждый раствор получают растворением 1,0 мг испытываемого соединения в 0,1 мл диметилформамида и затем к раствору добавляют 9,9 мл полиэтиленгликоля (PEG 400). Каждой крысе в соответствии с ее весом перорально дают от 0,4 до 0,6 мл указанного раствора.
Крыс убивают через 7 дней после инфицирования и подсчитывают количество паразитов.
Полученные результаты представлены в таблице 3.
Для акарицидной активности
Примеры испытаний
Действие производных милбемицина в отношении нимф Ornithodoros moubata третьей стадии развития.
Действие производных милбемицина изучают in vitro. Клещей кормят сывороткой крови коровы, в которой соединения растворяют в дозе 5, 10 и 20 ppm. Накормленных клещей затем помещают в инкубатор с температурой 26oC на 41 день до полной линьки (см. табл.4).
Формула изобретения: 1. 13-Замещенные производные милбемицина формулы I

в которой R1 - метильная группа, этильная группа, изопропильная группа или втор-бутильная группа;
Х - карбонильная группа или метиленовая группа;
Z - группа формулы (i) или (ii):
=C=(R2)2 (i)
=C=(CH2) m (ii)
где R2 представляет алкильную группу с 1-3 атомами углерода,
m означает целое число от 2 до 5;
n означает 0 или 1;
R3 - нитрогруппа, аминогруппа, (С14 алкил) аминогруппа, ди (С14 алкил)аминогруппа, алкоксильная группа с 1-4 атомами углерода, (С13 алкокси) - (С23 алкоксильная) группа, группа формулы (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii)



в которых R4 - алкильная группа с 1-6 атомами углерода, замещенная алкильная группа с 1-6 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей α, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, алкенильная группа с 2-6 атомами углерода, алкинильная группа с 2-6 атомами углерода, карбоциклическая арильная группа с 6-14 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей γ, или гетероциклическая группа с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом азота, и/или кислорода, и/или серы, причем данная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним из приведенных ниже заместителей γ;
R5 - атом водорода или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
R6 - атом водорода или алкильная группа с 1-6 атомами углерода;
R7 - алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода или карбоциклическая арильная группа с 6-14 атомами углерода в кольце, которая не замещена;
Y - атом кислорода или атом серы;
r означает 1, 2 или 3;
Q - метиленовая группа или карбонильная группа;
R8 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
R9 - алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, карбоциклическая арильная группа с 6-10 атомами углерода в кольце, которая не замещена;
заместители α выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, алкоксильные группы с 1-4 атомами углерода, алкилтиогруппы с 1-4 атомами углерода, алкилсульфонильные группы с 1-4 атомами углерода, алканоилоксигруппы с 2-5 атомами углерода, алкоксикарбонильные группы с 2-5 атомами углерода, карбоциклические арилоксигруппы с 6-10 атомами углерода в кольце, карбоциклические арилтиогруппы с 6-10 атомами углерода в кольце, карбоциклические арилсульфонильные группы с 6-10 атомами углерода в кольце, аминогруппы, алканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, алкоксикарбониламиногруппы с 2-5 атомами углерода, карбоциклические арилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть имеет 6-10 атомов углерода в кольце, аралкилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть является карбоциклической и имеет 6-10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть содержит 1-4 атомов углерода, карбоциклические арильные группы с 6-10 атомами углерода в кольце, которые могут быть не замещены или замещены по крайней мере одним из заместителей γ, группы Rh-S, где Rh представляет гетероциклическую группу с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом азота, и/или кислорода, и/или серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена, алканоильные группы с 2-5 атомами углерода и аралкилоксикарбониламиногруппы, в которых арильная часть является карбоциклической и имеет 6-10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть содержит 1-4 атомов углерода;
заместители γ выбирают из группы, включающей атомы галогенов, гидроксильные группы, цианогруппы, нитрогруппы, алкильные группы с 1-4 атомами углерода, алкоксильные группы с 1-4 атомами углерода и алкоксикарбонильные группы с 2-5 атомами углерода,
и их соли.
2. Соединения по п.1, где R1 представляет метильную или этильную группу.
3. Соединения по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет этильную группу.
4. Соединения по любому из предшествующих пунктов, где Z представляет группу формулы (i), а R2 - метильную или этильную группу.
5. Соединения по любому из предшествующих пунктов, где Z представляет группу формулы (i), а R2 - метильную группу.
6. Соединения по любому из пп.1-3, где Z представляет группу формулы (ii), a m означает 2, 3 или 4.
7. Соединения по любому из пп.1-3, где Z представляет группу формулы (ii), a m означает 2 или 4.
8. Соединения по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет аминогруппу, (С13 алкил)аминогруппу, ди(С13 алкил)аминогруппу, алкоксильную группу с 1-3 атомами углерода или группу формул (iii), (iv), (v), (vi) или (vii):



в которых R4 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, замещенная алкильная группа с 1-3 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей α1, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, алкенильная группа с 3 или 4 атомами углерода, алкинильная группа с 3 или 4 атомами углерода, карбоциклическая арильная группа с 6-10 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей γ1, или гетероциклическая группа с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом азота, и/или кислорода, и/или серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей γ1;
R5 - атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода;
R6 - атом водорода или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
R7 - алкильная группа с 1-6 атомами углерода или карбоциклическая арильная группа с 6-10 атомами углерода в кольце, которая не замещена;
Y - атом кислорода или атом серы;
r означает 1, 2 или 3;
Q - метиленовая группа или карбонильная группа;
R8 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
заместители α1 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, алкоксильные группы с 1-3 атомами углерода, алкилтиогруппы с 1-3 атомами углерода, алканоилоксигруппы с 2-5 атомами углерода, алкоксикарбонильные группы с 2-4 атомами углерода, карбоциклические арилоксигруппы с 6-10 атомами углерода в кольце, карбоциклические арилтиогруппы с 6-10 атомами углерода в кольце, аминогруппы, алканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, алкоксикарбониламиногруппы с 2-4 атомами углерода, N-(С25-алкоксикарбонил)-N-(С13-алкил)аминогруппы, галогеналкоксикарбониламиногруппы с 2-5 атомами углерода, карбоциклические арилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть имеет 6-10 атомов углерода в кольце, аралкилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть является карбоциклической и имеет 6-10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть содержит 1 или 2 атома углерода, карбоциклические арильные группы с 6-10 атомами углерода в кольце, которые могут быть не замещены или замещены по крайней мере одним из заместителей γ1, группы Rh-S, где Rh представляет гетероциклическую группу с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом азота, и/или кислорода, и/или серы, причем указанная гетероциклическая группа не замещена, а алканоильные группы с 2-5 атомами углерода;
заместители γ1 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, нитрогруппы, алкильные группы с 1-4 атомами углерода, алкоксильные группы с 1-4 атомами углерода и алкоксикарбонильные группы с 2-5 атомами углерода.
9. Соединения по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет аминогруппу, метиламиногруппу, этил-аминогруппу, алкоксильную группу с 1-3 атомами углерода или группу формулы (iii), (v) или (vi):

или

в которых R4 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, замещенная алкильная группа с 1-3 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей α2, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, алкенильная группа с 3 или 4 атомами углерода, алкинильная группа с 3 или 4 атомами углерода, карбоциклическая арильная группа с 6-10 атомами углерода в кольце, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей γ1, или гетероциклическая группа с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом азота, и/или кислорода, и/или серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей γ1 или атомом кислорода;
R5 имеет значения, определенные выше;
r означает 1, 2 или 3;
Q - метиленовая группа или карбонильная группа;
заместители α2 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, метоксильные группы, этоксильные группы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, алканоилоксигруппы с 2 или 3 атомами углерода, алкоксикарбонильные группы с 2 или 3 атомами углерода, феноксильные группы, фенилтиогруппы, аминогруппы, алканоиламиногруппы с 2-5 атомами углерода, алкоксикарбониламиногруппы с 2-4 атомами углерода, N-(С25-алкоксикарбонил)-N-(С13-алкил)аминогруппы, галогеналкоксикарбониламиногруппы с 2-5 атомами углерода, карбоциклические арилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, аралкилкарбониламиногруппы, в которых арильная часть является карбоциклической и имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а алкильная часть содержит 1 или 2 атома углерода, фенильные группы, которые могут быть не замещены или замещены по крайней мере одним из заместителей γ2, группы Rh-S, где Rh представляет гетероциклическую группу с 3-6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом азота, и/или кислорода, и/или серы, причем указанная гетероциклическая группа не замещена;
заместители γ2 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, нитрогруппы, метильные группы, этильные группы, метоксильные группы и алкоксикарбонильные группы с 2 или 3 атомами углерода.
10. Соединения по п. 9, где R3 представляет аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу или группу формулы (iii) или (vi):

или

в которых R4 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, замещенная алкильная группа с 1-3 атомами углерода, которая замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей α3, циклоалкильная группа с 5 или 6 атомами углерода, фенильная группа, которая может быть не замещена или замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей γ3, или гетероциклическая группа с 5 или 6 атомами в кольце, из которых по крайней мере один является гетероатомом азота, и/или кислорода, и/или серы, причем указанная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена по крайней мере одним из указанных ниже заместителей γ3;
R5 - имеет значения, определенные выше;
r означает 2;
Q - метиленовая группа или карбонильная группа;
заместители α3 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, метоксильные группы, этоксильные группы, алканоилоксигруппы с 2 или 3 атомами углерода, алкоксикарбонильные группы с 2 или 3 атомами углерода, феноксильные группы, аминогруппы, алканоиламиногруппы с 2 или 3 атомами углерода, алкоксикарбониламиногруппы с 2-4 атомами углерода и бензоилкарбониламиногруппы;
заместители γ3 выбирают из группы, включающей атомы галогенов, цианогруппы, нитрогруппы, метильные группы, этильные группы, метоксильные группы и этоксильные группы.
11. Соединения по любому из предшествующих пунктов, где n означает 0.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-[2-(4-цианоацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси]-5-гидроксииминомилбемицин А4.
13. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-{2-[4-(N-ацетилглицил)аминофенил]-2-метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин А4.
14. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-{2-[4-(N-метоксикарбонилглицил)метиламинофенил] -2-метилпропионилокси} -5-гидроксииминомилбемицин А4.
15. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-[2-[4-метоксикарбониламинофенил)-2-метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин А4.
16. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-{2-[4-(N-фенилкарбамоиламино)фенил]-2-метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин А4.
17. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-{2-[4-(2-оксооксазолин-3-ил)фенил]-2-метилпропионилокси}-5-гидроксииминомилбемицин А4.
18. Соединение по п. 1, которое представляет собой 13-[1-[4-аминофенил)циклопентанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицин А4.
19. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-[1-[4-ацетиламинофенил)циклопентанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицин А4.
20. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-[1-[4-ацетоксиацетиламинофенил)циклопентанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицин А4.
21. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-[1-[4-метансульфониламинофенил)циклопентанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицин А4.
22. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-[1-[4-ацетиламинофенил)-1-этилбутирилокси]-5-гидроксииминомилбемицин А4.
23. Соединение по п.1, которое представляет собой 13-[1-[4-ацетиламинофенил)циклобутанкарбонилокси]-5-гидроксииминомилбемицин А4.
24. Антигельминтная, акарицидная или инсектицидная композиция, содержащая активный ингредиент в смеси с приемлемым для применения в сельском хозяйстве наполнителем или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы I или его соль по любому из пунктов 1-23.