Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ФОТОГЕМ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РАКА
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ФОТОГЕМ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РАКА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ФОТОГЕМ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РАКА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение может быть использовано в медицине для фотодинамической терапии рака. Изобретение позволяет расширить арсенал высокоэффективных препаратов, используемых в онкологии. Средство представляет собой лиофилизат. Оно содержит 76-78 маc. % производного гематопорфирина, 18-20 маc. % хлорида натрия и воду - остальное до 100%. Производное гематопорфирина получено последовательной обработкой гемина 50%-ным раствором бромистого водорода в уксусной кислоте, ацетатом натрия и 0,05-0,1 N раствором гидроксида натрия с осаждением продукта уксусной кислотой, обработкой его низшим спиртом (С13) и высушиванием. 1 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2128993
Класс(ы) патента: A61K31/40, A61K9/19, A61K31/40, A61K47:02
Номер заявки: 96106002/14
Дата подачи заявки: 27.03.1996
Дата публикации: 20.04.1999
Заявитель(и): Московская государственная академия тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова
Автор(ы): Миронов А.Ф.; Нокель А.Ю.
Патентообладатель(и): Московская государственная академия тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова
Описание изобретения: Изобретение относится к области фармакологии и касается препаратов, которые используются в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований.
Фотодинамическая терапия основана на селективном накоплении фотосенсибилизаторов раковыми клетками. При облучении видимым светом (обычно низкоэнергетическим лазером) происходит некроз опухолей, содержащих фотосенсибилизатор, с последующим постепенным замещением ее клеткосоединительной тканью, образованием нежного рубца без существенного повреждения здоровой ткани.
Фотогем представляет собой лиофильно высушенный стерильный препарат, являющийся производным гематопорфирина (ПГП) и состоящий из смеси мономерных, димерных и олигомерных порфиринов - 76-78%, хлорида натрия - 18-20% и воды. Считают, что наибольшей активностью обладают фракции, содержащие димерные и олигомерные порфирины.
Фотогем является аналогом выпускаемых за рубежом препаратов (Photofrin, Photosan, HpD), используемых для ФДТ [1 (прототип). 2], но получается по собственной оригинальной методике.
Его получают, исходя из природного соединения - протогемина. выделяемого из крови. Гемин обрабатывают 50% раствором бромистого водорода в уксусной кислоте, добавляют уксусную кислоту, плавленный ацетат натрия и воду. Выпавший диацетат гематопорфирина отфильтровывают и обрабатывают в течение 2-3 часов 0.05-0.1 н раствором гидроксида натрия. Полученную мономерных, димерных и олигомерных порфиринов (ПГП) осаждают уксусной кислотой, затем отфильтровывают и промывают водой. ПГП перемешивают в течение 20 часов с низшим спиртом (C1-C3), осадок (субстанцию) отфильтровывают, промывают тем же спиртом и высушивают на воздухе.
Целью настоящего изобретения является создание высокоэффективного препарат для ФДТ рака, синтезируемого по оригинальной методике.
Лекарственную форму получают растворением субстанции, стерилизующим фильтрованием и лиофильной сушкой.
Перед использованием 260 мг препарата растворяют в 40 мл изотонического раствора,
Пример.
1.1 Диацетат гемапорфирина. 90 г гемина добавляют порциями к 625 г 48%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте при температуре 0-5oC, перемешивают 24 часа (до полного растворения гемина), добавляют 5 л уксусной кислоты, затем присыпают порциями 1 кг ацетата натрия, перемешивают 2-3 часа, разбавляют 35 л воды, отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме.
Выход 88 г.
1.2. Производное гемапорфирина (субстанция). 80 г диацетата гемапорфирина растворяют 3 4 л 0.1 н раствора гидроксида натрия, перемешивают 3 часа, затем добавляют уксусную кислоту до pH 4-6, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и высушивают в вакууме. Полученное вещество перемешиваю т с 4 л этанола в течение 20 часов, отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают на воздухе.
Выход 33 г.
1.3 Фотогем (получение лекарственной формы). 80 г ПГП (субстанции) растворяют в 3.2 л 0.5% раствора гидроксида натрия, 1 N раствором соляной кислоты доводят pH до 7.2-7.4, объем раствора доводя до 4 л. Полученный раствор отфильтровывают через слой микрокристаллической целлюлозы. Затем проводят стерилизующее фильтрование через мембранный фильтр, розлив и лиофилизацию препарата.
Контроль за олигомерным составом препарата осуществляют с помощью гель-хроматографии на геле Fractogel HW-40(S) (Merck, Германия) в системе диметилсульфоксид: толуол:уксусная кислота (1:1:1). Гель-хроматограмма образца препарата приведена на чертеже. Содержание димеров и олигомеров (пики 2-5 на хроматограмме) составляет 92±2%.
Препарат Фотогем успешно прошел необходимые клинические испытания. Критериями активности ФДТ с 177 больными служили результаты визуального, эндоскопического, ультразвукового, рентгенологического и морфологического исследований, определяющих полную, частичную (более 50%) и ограниченную (менее 50%, не более 20% первоначального размера опухоли) регрессию, а также отсутствие эффекта. Оценка эффективности осуществлялась непосредственно после окончания сеанса ФДТ, через сутки, 5-7 дней и далее ежемесячно. Результаты исследований показали, что в клинической практике Фотогем обладает хорошей фотосенсибилизирующей активность при отсутствии серьезных побочных реакций и осложнений, будучи использован при различных способах введения (внутривенном, внутритканевом, аппликационном). Терапевтическая доза Фотогема, вводимого внутривенно, составила 1.5-6 мг/кг веса тела. Сеанс облучения лазером с длиной волны 630 нм проводили через 48-72 часа после внутривенного введения.
Единственным побочным эффектом у некоторой части пациентов была повышенная фоточувствительность кожи в течение 1-1.5 месяцев, для предотвращения которой была необходима защита от яркого света. Обычный неяркий комнатный свет не доставлял никаких проблем. Низкая фототоксичность Фотогема и отсутствие осложнений позволяют применить метод ФДТ для многих больных в амбулаторных условиях.
При большом различии типов опухолей и их локализаций (гортань, трахея, бронхи, полость носа, полость рта, пищевод, желудок, влагалище, шейка матки, мочевой пузырь, кожа), стадий заболевания и предыдущих методов лечения получен значительный терапевтический эффект. Полная регрессия опухоли достигалась в 58% случаев, частичная регрессия - в 33% и ограниченная регрессия опухоли - в 9%. При лечении ранних форм злокачественных опухолей полная регрессия получена у 92% больных.
Литература
1. WO 84/01382, кл. C 07 D 209/58, 1984.
1. WO 90/003921, кл. A 61 K 31/40, 1990.
Формула изобретения: Средство для фотодинамической терапии рака, отличающееся тем, что оно представляет собой лиофилизат, содержащий 76 - 78 мас.% производного гематопорфирина, 18 - 20 мас.% хлорида натрия и воду - остальное, при этом производное гематопорфирина получено путем последовательной обработки гемина 50%-ным раствором бромистого водорода в уксусной кислоте, ацетатом натрия и 0,05 - 0,1 N раствором гидроксида натрия с осаждением продукта уксусной кислотой, обработкой его (C1 - C3) - низшим спиртом и высушиванием.