Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ЦИКЛОГЕКСИЛАМИД ХИНОЛИНО (2,1-B) ХИНАЗОЛИН-12-ОН-5- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИФЛАВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ - Патент РФ 2130023
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ЦИКЛОГЕКСИЛАМИД ХИНОЛИНО (2,1-B) ХИНАЗОЛИН-12-ОН-5- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИФЛАВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ
ЦИКЛОГЕКСИЛАМИД ХИНОЛИНО (2,1-B) ХИНАЗОЛИН-12-ОН-5- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИФЛАВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ

ЦИКЛОГЕКСИЛАМИД ХИНОЛИНО (2,1-B) ХИНАЗОЛИН-12-ОН-5- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИФЛАВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Циклогексиламид хинолино (2,1-b)хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты формулы (1) может быть использован в медицине в качестве средства для лечения весенне-летнего клещевого энцефалита. Соединение обладает антифлавирусной активностью, не уступающей противоклещевому иммуноглобулину, что может способствовать расширению арсенала лекарственных средств, используемых для лечения клещевого энцефалита. 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2130023
Класс(ы) патента: C07D471/04, A61K31/47
Номер заявки: 97110934/04
Дата подачи заявки: 02.07.1997
Дата публикации: 10.05.1999
Заявитель(и): Пермская государственная фармацевтическая академия
Автор(ы): Михалев А.И.; Юшков В.В.; Юшкова Т.А.
Патентообладатель(и): Пермская государственная фармацевтическая академия
Описание изобретения: Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к циклогексиламиду хинолино[2,1-b]хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты формулы

обладающему антифлавирусной активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения клещевого энцефалита.
Ближайшим аналогом по структуре заявляемого соединения является хинолино[2,1-b] хиназолин-12-он [1] (Зайде О.А., Челинцев Г.В. О действии хлорпиридина на антраниловую кислоту. Журнал органической химии, 1937, N 7, с. 2318- 2323).

Сведения об его биологической активности отсутствуют.
В медицинской практике для лечения заболевания, вызванного вирусом клещевого энцефалита, используется противоклещевой иммуноглобулин [2] (Методические рекомендации по приготовлению, анализу и использованию лекарственных препаратов. -М.: МЗ СССР, Всесоюзное информационное бюро, 1988, вып. 4, с. 49), который взят нами в качестве эталона сравнения антифлавирусной активности.
Целью изобретения является поиск в ряду хинолино[2,1-b]хиназолина, соединения с выраженной антифлавирусной активностью, обладающего низкой токсичностью.
Поставленная цель достигается синтезом циклогексиламида[2,1-b]хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты взаимодействием циклогексиламида 2-хлорцинхониновой кислоты [3] (Янборисова О.А., Колла В.Э., Вихарева С.А., Коньшин М. Е. Синтез, свойства и биологическая активность амидов 2-хлорцинхониновой кислоты Деп. в ВИНИТИ, 1990, N 3119-В90) с антраниловой кислотой по следующей схеме:

Пример получения заявляемого соединения.
Раствор 2,9 г (0,01 моль) циклогексиламида 2-хлорцинхониновой кислоты и 1,37 г (0,01 моль) антраниловой кислоты в 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 10 ч, охлаждают, выливают в 100 мл воды, нейтрализуют 10% раствором карбоната натрия, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из ДМФА. Выход 3,19г ( 86%).
Т. пл. 285 - 286oC. C23H21N3O2.
Найдено, %: C 74,52; H 5,37; N 11,03.
Вычислено, %: С 74,31; Н 5,65; N 11,31.
ИК-спектр (UR-20) вазелиновое масло, ν, см-1: 1620, 1640 (СО), 3260 (NH). ПМР-спектр (РЯ- 2310, ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 2,4 м (10H, 5CH2), 3,2 м (1H, CH), 7,77 м (9H, ArH), 9,4 д (1H, NH).
Заявляемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, нерастворимое в воде, этаноле. При хранении на воздухе соединение устойчиво.
Ранее проведенные биологические испытания показали, что циклогексиламид хинолино(2,1-b)хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты проявляют высокую противовоспалительную и анальгетическую активность при низкой токсичности [4] (Михалев А. И., Янборисова О.А., Закс А.С., Юшков В.В., Коньшин М.Е. Циклогексиламид хинолино(2,1-b)хиназолин-12-он-5- карбоновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность. Авторское свидетельство СССР N 1713248, кл. С 07 D 471/04, 1991).
Острая токсичность изучена на белых мышах по методу Г.Н. Першина [5] (Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии, М., Медицина, 1959, с. 456 - 462) при внутрибрюшинном введении, и установлено, что ЛД50 для заявляемого соединения равна 1890 мг/кг.
Заявляемое соединение было исследовано на наличие антифлавирусной активности на беспородных белых крысах массой 120-160 г по методу [6] (Юшкова Т. А., Юшков В.В. Реакция центральной и иммунной систем на антиген вируса клещевого энцефалита. Актуальные проблемы теоретической и прикладной иммунологии. Пермь, 1994, с. 87- 90) при внутрибрюшинном введении вещества в дозе 0,1 ЛД50 за 1 ч до инъекции антигена.
Антиген вируса клещевого энцефалита вводили однократно внутрибрюшинно из расчета 0,5 мл на 100 г массы животного в титре 1:80.
В качестве вещества эталона сравнения был использован иммуноглобулин против клещевого энцефалита, который вводили внутрибрюшинно в дозе 0,005 мл на 100 г массы крысы в титре 1:80 за 1 ч до инъекции антигена.
О противовирусном эффекте судили по изменению реагирования клеточного звена иммунитета на антиген вируса клещевого энцефалита [7] (Юшкова Т.А. Методология поиска веществ, обладающих химиотерапевтической активностью по отношению вируса клещевого энцефалита. Мат. докл. 50-й научно-практической конференции Пермского фарминститута, Пермь, 1994, с. 47). Апробированное соединение активизировало специфический фагоцитоз примированных антигеном вируса клещевого энцефалита эритроцитов барана (табл. 1), уменьшало экспрессию рецепторов, аффинных флавирусному антигену и интерферону. Одновременно апробированное соединение устраняло иммунодефицит, о чем свидетельствует восстановление уровня Т- и В-лимфоцитов.
Из данных табл. 1 видно, что заявляемое соединение обладает антифлавирусной активностью и по выраженности противовирусного эффекта оно не уступает иммуноглобулину против вируса клещевого энцефалита.
Антиген вируса клещевого энцефалита вызывал лейко- и лимфопению, нейтрофилез и моноцитоз. Заявляемое соединение восстанавливало показатели крови до уровня, выявляемого у интактных крыс (табл. 2), не уступая при этом эталону - иммуноглобулину против клещевого энцефалита.
Таким образом, циклогексиламид[2,1-b]хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты, обладает антифлавирусной активностью, что свидетельствует о целесообразности углубленного изучения его активности с целью создания на его основе лекарственных средств, используемых для лечения весенне-летнего клещевого энцефалита.
Источники информации
1. Зайде О.А., Челинцев Г.В. О действии хлорпиридина на антраниловую кислоту. Журнал органической химии, 1937, N 7, с. 2318-2323.
2. Методические рекомендации по приготовлению, анализу и использованию лекарственных препаратов, М., МЗ СССР, Всесоюзное информационное бюро, 1988, вып.4, с. 49.
3. Янборисова О. А. , Колла В.Э., Вихарева С.А., Коньшин М.Е. Синтез, свойства и биологическая активность амидов 2-хлорцинхониновой кислоты. Деп. в ВИНИТИ, 1990, N 3119-B90.
4. Михалев А. И., Коньшин М.Е., Янборисова О.А., Закс А.С., Юшков В.В. Циклогексиламид хинолино(2,1-b)хиназолин-12-он-5-карбоновой кисло ты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность, Авторское свидетельство СССР, N 1713248, кл. С 07 D 471/04, 1991.
5. Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1959, с. 456-462.
6. Юшкова Т. А. , Юшков В.В. Реакция центральной и иммунной систем на антиген вируса клещевого энцефалита. Актуальные проблемы теоретической и прикладной иммунологии. Пермь, 1994, с. 87-90.
7. Юшкова Т. А. Методология поиска веществ, обладающих химиотерапевтической активностью по отношению вируса клещевого энцефалита. Мат. докл. 50-й научно-практической конференции Пермского фарминститута, Пермь, 1994, с. 47.
Формула изобретения: Циклогексиламид хинолино [2,1-b] хиназолин-12-он-5-карбоновой кислоты формулы

проявляющий антифлавирусную активность.