Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ - Патент РФ 2130453
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Производные пиразола общей формулы I или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, в которой А представляет СН2, R1 - C1-6 алкил или фенил; X1 - ковалентная связь или S; R3 - C1-6 алкил; Y - 2,4,6-тризамещенный фенил, где заместитель выбран из хлора, метила или трифторметила, причем фенил содержит не более одной группы трифторметила в качестве заместителя; Z - группа формулы (a); R4 - Н или C1-6 алкокси; R5 - Н, -CH2OR6, R6 - Н или C1-6 алкил; или группа формулы (б), где К и J- СН, или один из них означает СН, а другой - азот, R14 - гидрокси, алкокси или группа Х2-(СН2)rOR6, X2 - ковалентная связь или кислород, r = 1 или 2. Соединения обладают активностью антагонистов кортикотропин-высвобождающего фактора. 4 c. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.


Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2130453
Класс(ы) патента: C07D401/06, C07D231/12, C07D231/18, A61K31/415, A61K31/47
Номер заявки: 95113965/04
Дата подачи заявки: 30.09.1993
Дата публикации: 20.05.1999
Заявитель(и): Пфайзер Инк. (US)
Автор(ы): Джен М.Брайт (US); Уиллард М.Уэлч (младший) (US)
Патентообладатель(и): Пфайзер Инк. (US)
Описание изобретения: Изобретение относится к замещенным пиразолам, содержащим их фармацевтическим композициям, и их применению при лечении связанных со стрессом и иных заболеваний. Соединения обладают активностью антагонистов кортикотропин-высвобождающего фактора (КВФ).
Об антагонистах КВФ упоминается в патентах США 4.605.642 и 5.063.245 в отношении пептидов и пиразолинонов соответственно, о важности антагонистов КВФ говорится в литературе, например ее обсуждают в патенте США 5.063.245, который включен сюда как ссылка. Последнее обсуждение разного рода активностей, которыми обладают антагонисты КВФ, можно найти в работе M.J.Owens, et al. , Pharm. Rev. Vol. 43, pp. 425-473 (1991), которая также включена сюда как ссылка. На основе исследований, описанных в этих двух и других ссылках, полагают, что антагонисты КВФ являются эффективными при лечении широкого круга заболеваний, включая заболевания, связанные со стрессом, такие как вызванная стрессом депрессия, тревога и головная боль; брюшинно-кишечный синдром, воспалительные заболевания; подавление иммунитета, инфекции, вызванные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); болезнь Альцгеймера; желудочно-кишечные заболевания; нервная анорексия; геморрагический стресс; абстинентные наркотические и алкогольные симптомы; наркомания, а также проблемы с фертильностью.
Настоящее изобретение относится к соединению с формулой

и его фармацевтически приемлемым солям с кислотами,
где A представляет CH2;
R1 - водород; линейный или разветвленный C1-C6 алкил; C3-C6 алкил, содержащий одну или две не прилегающие друг к другу двойные связи; гидроксигруппу; O(C1-C6 алкил): SH; S(C1-C6 алкил); C3-C6 циклоалкил; морфолинил, пиперидинил или арил, где арил может быть замещен от одной до трех групп из числа фтора, хлора, брома, трифторметила, гидроксигруппы, O(C1-C6 алкил), SH, S(C1-C6 алкил), аминогруппы, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил), или одной группой из числа йода, нитро- или цианогруппы, при этом названный арил выбран из группы, состоящей из фенила, тиенила, бензотиенила, пиридила, хинолила, пиразинолила, пиримидила, имидазолила, бензимидазолила, фуранила, бензофуранила, тиазолила, бензотиазолила, изотиазолила, бензизотиазолила, изоксазолила, бензизоксазолила, триазолила, пиразолила, пирролила, индолила, азаиндолила, оксазолила, бензоксазолила, пирролидинила и тиазолидинила;
R3 - линейный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C8 алкил, C3-C8 алкенил, где двойная связь не прилегает к X1, когда X1 - гетероатом, или C3-C7 циклоалкил (CH2)n, где n составляет 0-4, или (CH2)qQ1R19, где q равно 0, 1 или 2, Q1 - O, S, NH, N(C1-C6 алкил), или ковалентная связь, когда X1 не является ковалентной связью, и R19 - водород, линейный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C8, C3-C8 алкенил, C3-C6 циклоалкил или C3-C6 циклоалкил (CH2);
X1 - ковалентная связь, CH, O, S или NR, где R - водород, или линейный C1-C6 алкил, или разветвленный C3-C8 алкил;
Y - фенил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил или пиперидинил, каждый из которых может быть замещен от одной до трех групп из числа фтора, хлора, брома или метила, или одним трифторметилом; при условии, что Y не является незамещенным фенилом; и
Z представляет

где кольцо B представляет фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиенил или индолил, каждый из которых может быть замещен метилом, метоксигруппой, трифторметилом, фтором, хлором, бромом или иодом; или насыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, или частично ненасыщенное кольцо с одной или двумя двойными связями;
R4 - водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, гидроксил, фтор, хлор, бром, иод или трифторметил;
R5 - водород, линейный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C8 алкил, C3-C6 алкенил или (CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6;
X2 и Q2 каждый независимо представляет O, S, NH, N(C1-C6 алкил), или один их X2 и Q2 может быть ковалентной связью;
R6 - водород, линейный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C8 алкил или C3-C8 алкенил;
m равно 0 или 1;
o равно 1 или 2;
p равно 1 или 2; и
r равно 0, 1 или 2;

где R4 и R5 определены выше, а t и u каждое независимо равно 1 или 2;
в) -NR7R8, где R7 и R8 каждый независимо представляет водород, линейный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C8 алкил, C3-C8 алкенил, (CH2)vCH2OH, (CH2)vNR9R10, где v лежит в диапазоне от 0 до 3, и R9 и R10 каждый независимо представляет водород или линейный C1-C6 алкил; (C3-C12 циклоалкил), (CH2)n, (C6-C10 бициклоалкил) (CH2)n; сконденсированный с бензольным кольцом C3-C6 циклоалкил, C1-C6 гидроксиалкил, фенил (CH2)n, каждый из которых может быть замещен одной или двумя группами из числа гидроксила, фтора, хлора, брома, C1-C5 алкила или C1-C5 алкоксила; или R7 и R8 могут вместе с азотом образовывать насыщенное или частично ненасыщенное 5-7-членное кольцо, которое может содержать один или более O, S, NH или N(C1-C6 алкил), и которое может быть замещено C1-C6 алкилом, гидроксилом или фенилом, где любая двойная связь (связи) не прилегают к какому-либо гетероатому; а n имеет значение от 0 до 4;

где B, R4 и R5 определены выше, w, x, y и z каждое независимо равно 1 или 2, и W представляет (CH2)q, где q определено выше, N(C1-C6 алкил) или кислород,

где B, W, R4, m и p определены выше;

где B и R4 определены выще;
ж) O(CH2)vR11,
где v имеет значения от 0 до 3, а R11 - линейный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C8 алкил, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, пиперидинил или тиенил, каждый из которых может быть замещен от одной до двух групп из числа фтора, хлора, брома, метила или трифторметила;

где A определен выше и связан с положением 1 или 2, в то время как R14 присоединен к положению 2 или 1, соответственно;
F, G, H, I, J и K независимо представляют C или N, при условии, что не более трех из числа H, I, J и K являются N, которые имеют не более двух соседних атомов азота; R12 и R13 каждый независимо представляет водород, линейный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C8 алкил, C3-C8 алкенил, фтор, хлор, бром, трифторметил, гидроксил, тиол, C1-C12 алкоксил, C1-C12 тиоалканил, или C3-C12 алкеноксигруппу, или C3-C12 тиоалкенил, где двойная связь не прилегает к кислороду или сере; и R14 - гидроксил, C1-C12 алкоксил, C3-C12 алкеноксил, где двойная связь не прилегает к атому кислорода, или -X2-(CH2)rQ2R6, где X2, r, Q2 и R6 определены выше в абзаце (а), за исключением того, что Q2 не является серой, или R14 является NR15R16, где R15 и R16 каждый независимо представляет водород, линейный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C8 алкил, C3-C8 алкенил, где двойная связь не прилегает к азоту, или C3-C7 циклоалкил (CH2)n, где n определено выше, или R15 и R16 вместе с азотом образуют насыщенное пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно сконденсировано с бензольным;
или и)

где D, E, F и G независимо представляют C или N, при условии, что не более двух из D, E, F и G являются N, R12 и R14 определены выше, A, определенный выше, связан с углеродом в формуле VIII, а R14 связана с углеродом, расположенным рядом с углеродом, с которым связан A.
Предпочтительными соединениями с формулой I являются те, у которых Z представляет 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, замещенный R5, представляющим группу (CH2)o-X2- (CH2)r-Q2-R6, или более предпочтительно R5 представляет (CH2)kOH, где k лежит в диапазоне от 1 до 4, или группу CH2OCH2CH2OR6. Другими предпочтительными соединениями являются те, у которых Z представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, где R5 замещен в положении 3, и абсолютная конфигурация в положении 3 является S, или R, или R,S-конфигурацией. Еще более предпочтительными соединениями являются те, у которых Z имеет формулу

с абсолютной конфигурацией по положению 3, заданный его происхождением из (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, где R19 - метил, этил, изопропил, циклопропилметилен или 2-гидроксиэтил, и, более предпочтительно, где к тому же XR3 представляет этил или метилтиогруппу, Y - 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,6-диметил-4-бромфенил или 2,6-дибром-4-фторфенил, а R1 - метил или этил.
Более конкретными соединениями с формулой I являются те, у которых Z определен в (ж), и более конкретно A присоединен к положению 1, а R14 находится в положении 2 и является группой X2-(CH2)rQ2R6; или же A присоединен к положению 1; F, G, H, I, J и K каждый представляет углерод, и R14 является 2-метокси-, 2-этокси, 2-изопропокси или 2-циклопропилметоксигруппой; или
A присоединен к положению 1, K является азотом, F, G, H, I и J каждый является углеродом, и R14 находится в положении 2 и является группой X2-(CH2)rQ2R6; или
A присоединен к положению 1, K является азотом, F, G, H, I и J каждый является углеродом, а R14 находится в положении 2 и является метокси-, этокси- изопропокси или циклопропилметоксигруппой, HOCH2CH2O- или CH3OCH2CH2O; или
A находится в положении 1, а R14 - в положении 2 и является этокси-, изопропокси-, циклопропилметоксигруппой, HOCH2CH2O или CH3OCH2CH2O-.
Более конкретные соединения с формулой I включают те, у которых Z является

где K представляет C или N, а R20 - метил, этил, изопропил, циклопропилметилен, метоксиэтилен, гидроксиэтилен, и, более конкретно, кроме того, X1R3 - этил или метилтиогруппа, Y - 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,4,6-трихлорфенил или 2,6-дибром-4-фторфенил, и R1 и R2 каждый представляет метил или этил.
Другими более конкретными соединениями являются соединения с формулой I, где Z определен в (а), B - фенил, p и m каждое равно 1, и R5 - CH2OCH3 или CH2OCH2CH2OH; и соединения, где Z представляет

Более конкретные соединения формулы I по изобретению включают те, у которых Y - фенил, замещенный тремя заместителями по одному в положениях 2, 4 и 6, например, 2,4,6-трихлорфенил, 2,6-диметил-4-бромфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,6-дихлор-4-фторфенил или 2,4,6-триметилфенил. Другие более конкретные соединения с формулой I включают те, у которых X1R3 - этил или метилтиогруппа, те, у которых R1 - (C1-C6)алкил, и те, у которых Z представляет NR7R8 и R7 - фенил или фенил, замещенный одним заместителем из числа фтора, хлора, нитрогруппы, метила или метоксигруппы, и R8 определен выше, предпочтительно (CH2)3OH, CH2CH2OH или метил.
Конкретные предпочтительные соединения с формулой I включают 3-метоксиметил-2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- 1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; (3R)-3-метоксиметил-2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- 1Н-пиразол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 3-метоксиметил-2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; {2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4- илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил} метанол; {2-[5-метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н- пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил} метанол; 2-{1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4- илметил]нафталин-2-илокси}этанол; 2-{8-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)- 3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]хинолин-7-илокси}этанол; 2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -3- метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; или 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-4-(2-метоксинафталин-1- илметил)-1Н-пиразол; 2-{ 2-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5- диэтил-1Н-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3- илметокси} этанол; 2-{1-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н- пиразол-4-илметил] -нафталин-2-илокси} этанол; 2-[1-(4-бром-2,6- диметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил] -3-метоксиметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 2-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,5- диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-этоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и 2-{2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметокси}этанол.
Конкретные наиболее предпочтительные соединения с формулой I включают:
2-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4- илметил] -3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] -3- этоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2-[1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил] -3-метоксиметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и 2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-трифторфенил)- 1Н-пиразол-4-илметил] -3-этоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Изобретение включает соединение формулы IA (здесь не показана) и его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты. Соединения формулы IA идентичны соединениям формулы I, за исключением того, что A представляет CH (C1-C6 алкил), C (C1-C6 алкил)2, C (C1-C6 алкил)(C3-C8 алкенил)2 или CH(CH2)n (C3-C8 алкенил), где n равно от 0 до 4.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения (а) болезней, которые вызывает или которым способствует кортикотропин-высвобождающий фактор (КВФ) или (б) расстройств, связанных со стрессом и тревогой, включая вызванную стрессом депрессию и головную боль, брюшинно-кишечный синдром, подавление иммунитета, инфекции, вызванные ВИЧ; болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечное расстройство, нервную анорексию, геморрагический стресс, абстинентные наркотические и алкогольные симптомы, наркоманию, а также проблемы с фертильностью, которая включает соединение с определенной выше формулой I или IA в количестве, эффективном для лечения указанных болезней или нарушений, а также фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительными композициями по изобретению являются те, которые содержат описанные выше предпочтительные соединения с формулой I.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения болезней, которые вызывает или которым способствует кортикотропин-рилизинг-фактор, путем введения субъекту, для которого необходимо лечение, соединения с определенной выше формулой I или IA в количестве, эффективном для лечения, а также к способу лечения нарушений, связанных со стрессом и тревогой, которые включают вызванную стрессом депрессию и головную боль; брюшинно-кишечный синдром, воспалительные нарушения, подавление иммунитета, инфекции, вызванные ВИЧ, болезнь Альцгеймера; желудочно-кишечные заболевания, нервную анорексию, геморрагический стресс, абстинентные наркотические и алкогольные симптомы, наркоманию, а также проблемы с фертильностью; в особенности депрессии, путем введения субъекту, который нуждается в лечении, соединения с определенной выше формулой I или IA в количестве, эффективном для лечения. Предпочтительными способами по изобретению являются те, в которых вводят предпочтительное соединение с формулой I, как описано выше.
Изобретение также относится к промежуточному соединению формулы

где R1 имеет значения, указанные выше, A представляет CH2, R3 - линейный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C8 алкил, C3-C8 алкенил, где двойная связь не прилегает к N или X1, когда X1 - кислород или сера, C3-C7 циклоалкил (CH2)n, где n равно 0, 1, 2, 3 или 4; или (CH2)qQ1R6, где q равно 0, 1 или 2, Q1 - O, S, NH, N(C1-C6 алкил) или ковалентная связь, и R6 - водород, линейный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C8 алкил, C3-C8 алкенил, C3-C6 циклоалкил или C3-C6 циклоалкил (CH2)n, где n имеет значения от 0 до 4, при условии, что, когда q равно 1, X1 и Q1 не могут оба быть гетероатомом;
X1 - ковалентная связь, CH2NR, где R - водород или линейный C1-C6 алкил, O или S;
Y - фенил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изоксазолил, бензилоксазолил, триазолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил или пиперидинил, каждый из которых может содержать от одного до трех заместителей из числа фтора, хлора, брома или метила, или одним трифторметилом, при условии, что Y не является незамещенным фенилом, и L - хлор, бром, иод, гидроксил, O(C=O)(C1-C6 алкил), OSO2(C1-C6 алкил), OSO2 арил, где названный арил является фенилом, который может содержать от одного до трех заместителей из числа фтора, хлора, брома, гидроксила, O(C1-C6 алкил), SH, S(C1-C6 алкил), аминогруппы, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, или один - из числа иода, нитро- или цианогруппы.
Всякий раз, когда здесь будет дана ссылка на группы (CH2)qQ1R19 и (CH2)o-X2-(CH2)rQ2R6, тогда X1 и Q1, или X2 и Q2 соответственно оба не являются гетероатомом, когда q и r равны 1 соответственно.
Всякий раз, когда R1 или Y являются гетероциклической группой, эта группа присоединена через атом углерода.
Соединения с формулой I можно получить реакцией соединения с формулой

где R1 и Y определены выше в связи с формулой I, с соединением с формулой ZH, где Z определен выше.
Эта реакция обычно протекает при температурах в диапазоне от около 0 до 85oC, как правило при комнатной температуре. Реакцию удобно проводить в растворителе, который является инертным в условиях реакции, например, в ацетонитриле. Перед реакцией с ZH соединение с формулой IX вначале вводят в реакцию с активированной сульфокислотой, такой как метилсульфохлорид, в присутствии нейтрализующего кислоту реагента, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как хлористый метилен, при температуре от примерно -10oC до примерно 50oC.
Соединения с формулой IX можно получить реакцией соединения с формулой X

где R1, X1 и Y определены в связи с формулой I, а R17 - C1-C6 алкил, с восстановителем, таким как диизобутилалюминийгидрид при температурах от около -10oC до около 80oC в реакционно-инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или эфир.
Соединения с формулой X можно получить реакцией соединения с формулой

с соединением с формулой Y-NHNH2, где X1, R1, R3 и Y определены в связи с формулой I, M представляет O или S, R17 определен выше в связи со ссылкой на формулу X, а R18 - C1-C6 алкил. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как C1-C8 спирт, при температуре не менее 50-150oC, удобно при температуре перегонки реакционной смеси. Волнистая линия в формуле XI обозначает то, что она включает оба изомера соединения в соответствии с принятыми договоренностями по обозначению стереизомеров.
Соединения с вышеприведенной формулой XI можно получить путем реакции подходящего бета-кетоэфира с основанием, таким как гидрид натрия, в присутствии сероуглерода в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как диметилсульфоксид или диметилформамид, при температуре от примерно -10oC до примерно 40oC с последующим гашением полученного дианиона подходящим алкилирующим агентом, таким как метилиодид, что приводит к 3,3-бисметилтиоакрилатному производному XI, где R18 такой же, как R3, и представляет CH3, а M такой же, как X1, и представляет S. Реакция же соединений с формулой XI, где M такой же, как X1, и представляет S, а R3 такой же, как R18, и представляет C1-C6 алкил, со спиртами R3OH в присутствии основания приводит к получению соответствующих соединений XI, где R18 такой же, как R3, а M такой же, как X1, и представляет O.
Реакция подходящего бета-кетоэфира с орто-эфиром с одной из следующих формул:
(C1-C6 алкил)-(CH2)n- C[O-(C1-C6 алкил)]3;
(C2-C8 алкенил)-(CH2)n- C[O-(C1-C6 алкил)]3 или
R19Q1(CH2)q-X-(CH22)n- C[O-(C1-C6 алкил)]3,
где n, R19, Q1 и X1 определены в связи с формулой I, в подходящем растворителе, таком как этилацетат, при температурах от примерно 0oC до примерно 100oC, приводит к соединениям с формулой XI, где R18 - C1-C6 алкил, M представляет O, X1 представляет CH2 или ковалентную связь, и R3, соответственно (C1-C6 алкил)-(CH2)n; (C2-C8 алкилен)-(CH2)n; и R19Q1(CH2)q-X1-(CH2)n, где n, q, R19, Q1 и X1 определены выше.
Реакция соединений с формулой XI, где M такой же, как X1, и представляет S, а R3 такой же, как R18, и представляет C1-C6 алкил с аминами, такими, как RNH2 или RR3NH, в подходящем растворителе, таком как этанол, при температурах от примерно 0oC до примерно 100oC, приводит к соединениям с формулой XI, в которой один или оба фрагмента R18-M и X1-R3 каждый представляет RNH или NRR3, где R определен в связи с формулой I, а R3 представляет линейный алкил, разветвленный C3-C8 алкил или C3-C8 алкенил, где двойная связь не прилегает к азоту.
Соединения с формулой I, где Z определен выше в абзацах (а), (з) или (и), где R5 или R14 представляют X2(CH2)rQ2R6, где Q2 - кислород, а X2, r и R6 определены ранее, за исключением того, что R6 не является водородом, можно получить алкилированием соответствующего соединения, в котором R5 или R14 представляют (CH2)o-X2- (CH2)2-Q2-R6 и -X2-(CH2)rQ2R6 соответственно, где R6 - водород и Q2 - кислород. В тех случаях, когда R5 и R14 имеют концевую гидроксильную группу, гидроксильная группа вначале вступает в реакцию с сильным основанием, таким как гидрид щелочного металла, например гидрид лития, натрия или калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от примерно 50oC до 100oC.
После этого полученный алкоксид щелочного металла реагирует с алкильным или арильным сульфонильным сложным эфиром с формулой HO(CH2)rQ2R6, где R6 определен в абзаце (а), но не является водородом. Эту реакцию проводят в присутствии растворителя, такого как хлористый метилен или толуол, при температуре примерно от 50o до 100oC. Вышеупомянутые сульфонильные сложные эфиры могут быть получены тем же методом, который был описан выше для активации соединения с формулой IX.
Вышеупомянутые гидриды щелочных металлов можно заменить на другие сильные основания, включая металлоорганические основания, такие как н-бутиллитий, или аминные анионные основания, такие как диизопропиламид лития. В этом случае реакция образования алкоксида металла может быть проведена в тетрагидрофуране при температурах от примерно -5oC до примерно 65oC.
Такое же алкилирование можно использовать для получения соединений с формулой I, где X1 - кислород, а R3 представляет (CH2)qQ1R13, где q, Q1 и R19 определены выше в связи с формулой I, за исключением того, что R19 не является гидроксигруппой, из соответствующих соединений, где X1R3 представляет гидроксигруппу.
Соединения с формулой IX, в которой R3 - (CH2)qQ1R6, где q определено в связи с формулой I, Q1 представляет O, а R6 - метил, реагируют с ZN, как определено выше, и образуют соединения с формулой

Эти соединения можно ввести в реакцию с деметилирующим агентом с образованием соответствующего соединения, где R6 - водород. Подходящим деметилирующим агентом является трибромид бора в комбинации с иодидом натрия и 15-краун-5, как описано в прототипе.
Соединения с формулой IA, в которой A представляет CH (C1-C6 алкил) или CH (CH2)n (C3-C8 алкенил), где n лежит в диапазоне от 0 до 4 (с формулой IB, не показана), можно получить из соединений с формулой IX путем реакции с реактивом Гриньяра с формулой R19MgHal, в которой R19 - C1-C6 алкил или (CH2)n (C3-C8 алкенил), где n лежит в диапазоне от 0 до 4, обычным образом, например, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране как растворителях, примерно при -78o - 50oC, с образованием кетона с формулой

Кетон XVI можно превратить в соответствующий енамин путем реакции с соединением с формулой ZH, где Z определен выше как (а) - (г), в стандартных условиях катализируемого кислотами дегидрирования. Енамин можно превратить в соединения с формулой IA, где A - CHR19, путем гидрирования водородом под давлением в присутствии катализатора на основе благородного металла или путем восстановления гидридом, таким как цианоборгидрид натрия или лития, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране (ТГФ).
В альтернативном случае соединения с формулой IB можно получить из соединений IX реакцией с ZH, где Z определен выше как (а) - (г), в присутствии гидридного восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия или лития.
Соединения с формулой IA, где A представляет C(C1-C6 алкил)2 или C(C1-C6 алкил)(C3-C8 алкенил), можно получить из соединения с формулой IX реакцией с концентрированной соляной кислотой при кипячении с обратным холодильником с образованием соединения с формулой

Соединение XVII можно бромировать, например, пиридинийбромидом в ТГФ, с образованием соответственного 4-бромида с формулой XVIII (не показана), который можно металлировать в положение 4 in situ, например трет-бутиллитием в диэтиловом эфире при -78oC, а затем обработать in situ иминиевым соединением с формулой

где R19 определен выше, R20 такой же, как R19, Z - (а)-(д), как определено выше, а X - галоген.
Соединения с формулой IA, в которой A представляет CHR19, где R19 определен выше, Z представляет (з) или (и), как определено выше, R14 не содержит кислых водородов, таких как гидроксилы, можно получить из соединений с формулой I, где Z представляет (з) или (и), и другие заместители определены выше в связи с формулой I, путем обработки сильным основанием, таким как трет-бутиллитий, в эфире или ТГФ, и последующим алкилированием в том же растворителе галогенидом с формулой R19X, где R19 и X определены выше.
Когда соединения по изобретению содержат хиральный центр, ясно, что изобретение включает рацемическую смесь и индивидуальные энантиомеры этих соединений. Например, соединения по изобретению, у которых Z - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, имеют следующий хиральный центр, когда Z замещен в положении 3 группой R5, где R5 определен в связи с формулой I, но не является водородом:

где хиральный центр указан звездочкой.
Предпочтительные соединения по изобретению с формулой I включают соединения, произведенные от правовращающего (+) энантиомера промежуточного соединения ZH с формулой

где R5 - гидроксиметил или (C1-C6 алкокси)метил.
Соли с кислотами получают обычным образом путем обработки раствора или суспензии свободного основания с формулой I или IA одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. При выделении солей используют обычную технику концентрирования или кристаллизации. Примерами подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, виннная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфамовая кислота, сульфоновые кислоты, такие как метансульфо-, бензолсульфо-, п-толуолсульфокислота и родственные кислоты.
Новые соединения по изобретению с формулой I или IA могут применяться одни или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, как в одиночных, так в многоразовых дозах. Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные смешиванием новых соединений с формулой I или IA с фармацевтическими приемлемыми носителями, затем легко вводятся в виде разнообразных дозировочных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и т.п. При желании эти фармацевтические композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связывающие вещества, наполнители и т. п. Так для целей перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, вместе с различными дезинтегрантами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для целей таблетирования часто полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также использовать как наполнители мягких и жестких желатиновых капсул. Предпочтительные материалы для этого включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, основной активный ингредиент в них может быть смешан с различными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и при желании с эмульгирующими или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации.
Для парентерального введения можно использовать растворы нового соединения с формулой I в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле, или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы при необходимости следует подходящим образом сделать буферными и жидкий разбавитель вначале следует сделать изотоническим с помощью достаточного количества соли или глюкозы. Эти особые водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды легко получить по стандартным методикам, известным специалистам.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить местным образом при лечении воспалительных состояний кожи и это можно осуществить путем использования кремов, желе, гелей, паст и мазей в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Эффективная дозировка для соединения с формулой I или IA зависит от предполагаемого способа введения и иных факторов, таких как возраст и вес пациента, что обычно известно врачу. Дозировка также зависит от болезни, которую нужно лечить. Дневная дозировка обычно будет лежать в диапазоне от около 0,1 до 50 мк/кг веса тела пациента. Для лечения воспалительных заболеваний, как правило, потребуется от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, для желудочно-кишечных заболеваний - от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, так же как для нервной анорексии, геморрагического стресса, лечения наркотических или алкогольных абстинентных симптомов и лечения проблем с фертильностью. Дневная дозировка может даваться в виде единичной дозы или как раздельные дозы в количестве до трех.
Методы испытания соединений с формулой I или IA на их активность как антагониста КРФ такие же, как описано в Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) и в Peptides, 10, 179-188 (1989), которые определяют связующую активность испытуемого вещества по отношению к рецептору КРФ. Связующая активность соединения с формулой I обычно лежит в диапазоне от примерно 0,2 наномолярной до примерно 10 микромолярной.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Обозначение Et подразумевает этил.
Пример 1
А. Этил-3,3-бисметилтио-2-ацетилакрилат
Раствор 6.50 г (50.0 ммоль) этилацетоацетата и 4.18 г (3.30 мл, 55.0 ммоль) сероуглерода в 60 мл сухого диметилсульфоксида в высушенной пламенем 300 миллилитровой колбе порциями обрабатывали при 16-18oC 2.64 г (110 ммоль) гидрида натрия, не содержащего масла. Для облегчения перемешивания со временем добавили дополнительные 100 мл диметилсульфоксида. После завершения добавления темно-красный раствор перемешивали 75 минут и затем его гасили 15.62 г (6.85 мл, 110 ммоль) иодистого метила. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор вылили в воду и экстрагировали эфиром. Экстракты промыли водой, осушили и выпарили, образовалось красное масло, которое использовали для последующих реакций без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3) δ (3H, т, J = 7), 2.28 (3H, с), 2.37 (6H, с), 4.21 (2H, кв, J = 7).
Б. 4-Этоксикарбонил-5-метил-3-метилтио-1-(2,4,6-трихлорфенил)-пиразол
Смесь 1.22 г (5.23 ммоль) этил-3,3-бисметилтио-2-ацетилакрилата и 1.11 г (5.23 ммоль) 2,4,6-трихлорфенилгидразина в 12 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь затем вылили в холодную воду и продукт экстрагировали в эфир. Эфирные экстракты высушили и выпарили, а остатки хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат состава 6:1, получено 1.12 г (56%) требуемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 95-98oC. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.38 (3H, т, J = 7), 2.30 (3H, с), 2.49 (3H, с), 4.31 (2H, кв, J = 7), 7.47 (2H, с).
В. 2-(5-метил-3-метилтио-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол-4-ил)- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Раствор 0.340 г (0.89 ммоль) 4-этоксикарбонил-5-метил-3-метил- тио-1-(2,3,6-трихлорфенил)пиразола в 10 мл тетрагидрофурана охладили до 0oC в бане со льдом в сухом азоте и затем добавили 2.37 мл 1.5 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле (3.56 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Осторожно добавили воду и продукт экстрагировали в эфир, который высушили и выпарили; получен продукт, который использовали для последующей реакции без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3) δ 2.07 (3H, с), 2.53 (3H, с), 4.56 (2H, д, J = 7), 7.45 (2H, с).
Вышеупомянутый продукт растворили в 10 мл хлористого метилена и 0.62 мл (0.45 г, 4.45 ммоль) триэтиламина при 0 - 5oC и обработали 0.21 мл (0.31 г, 2.67 ммоль) метансульфохлорида. После выдерживания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Раствор продукта осушали солевым раствором и сульфатом магния и растворитель выпарили; получен промежуточный мезилат, который использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Продукт вышеуказанной реакции (0.98 ммоль) растворили в 10 мл ацетонитрила и обработали 0.45 мл (0.475 г, 3.57 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Раствор потемнел и затем просветлел в течение нескольких минут, после чего его перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшиеся твердые вещества отфильтровывали и отбросили, а фильтрат сконцентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат состава 4:1, получен продукт в виде свободного основания. Этот материал растворили в эфире и обработали раствором хлористого водорода (газ); получен гидрохлорид продукта, т.пл. 205-207oC (53% после трех реакций).
Анализ: рассчитано для C21H20N3SCl3: C, 51.55; H, 4.33; N, 8.59.
Найдено: C, 51.01; H, 4.69; N, 8.40.
Пример 2
По способу из примера 1 были получены соединения, представленные в конце описания.
Пример 3
А. 4-метоксикарбонил-3,5-гептандион
Раствор 6.5 г (50 ммоль) метилпропионилацетата в 100 мл эфира обработали 1.19 г (50 ммоль) гидрида натрия и смесь перемешивали 2 часа. Затем смесь охладили до 5oC и в течение 5 минут по каплям добавляли 6.93 г (6.51 мл, 75 ммоль) пропионилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем вылили в холодную воду. Смесь подкислили серной кислотой и продукт экстрагировали в эфир, промыли водой и высушили. Выпаривание привело к требуемому продукту с 88% выходом, достаточно чистому для использования в последующей реакции. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.08 (6H, т, J = 7), 2.58 (4H, кв, J = 7), 3.66 (1H, с), 3.74 (3H, с).
Б. Метил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтилпиразол- 4-карбоксилат
Раствор 7.5 г (40 ммоль) соединения по стадии А и 11.85 г (48 ммоль) 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина в 50 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Этанол удалили выпариванием и остатки были распределены между этилацетатом и разбавленной соляной кислотой. Органические экстракты осушили и выпарили; получен требуемый продукт с 43% выходом в виде масла каштанового цвета. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.08 (3H, т, J = 7), 1.24 (3H, т, J = 7), 2.22 (2H, кв, J = 7), 2.94 (2H, кв, J = 7), 3.86 (3H, с), 7.46 (2H, с).
В. [1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол- 4-ил]метанол
Раствор 8 г (20 ммоль) соединения по стадии Б в 50 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при oC обрабатывали 44.1 мл 1.5 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали 2 часа при oC и затем осторожно гасили водой. Продукт экстрагировали в этилацетат, осушали и выпаривали; получено указанное в заголовке соединение с 46% выходом. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.04 (3H, т, J = 7), 1.26 (3H, т, J = 7), 2.44 (2H, кв, J = 7), 2.70 (2H, кв, J = 7), 4.54 (2H, с), 7.66 (2H, с).
Г. 1-[3,5-диэтил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол- 4-илметил]нафталин-2-ол
Раствор 303 мг (2.1 ммоль) 2-нафтола в 5 мл сухого эфира обработали 50 мг (2.1 ммоль) гидрида натрия, и смесь перемешивали 15 минут. Раствор 368 мг (1.0 ммоль) соединения по стадии В в 5 мл сухого эфира и 126 мг (0.174 мл, 1.22 ммоль) триэтиламина охладили до 0oC и обработали 114 мг (0.077 мл, 1.0 ммоль) метансульфохлорида. Гидрохлорид триэтиламина удалили фильтрованием, фильтрат добавили к вышеупомянутой суспензии 2-нафтоксида натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь распределили между водой и эфиром и органические экстракты высушили и выпарили; получен требуемый продукт с 29% выходом. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.00 (3H, т, J = 7), 1.20 (3H, т, J = 7), 2.44 (2H, кв, J = 7), 2.72 (2H, кв, J = 7), 4.58 (2H, с), 6.96 - 7.84 (8H, м).
Д. 3,5-диэтил-4-(2-метоксинафталин-1-илметил)-1-(2,6-дихлор- 4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол
Раствор 100 мг (0.20 ммоль) соединения по стадии Г в 5 мл сухого ТГФ обработали 5 мг (0.20 ммоль) гидрида натрия и проводили перемешивание в течение 15 минут. После этого добавили 85 мг (0.037 мл, 0.60 ммоль) иодистого метила и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и продукт экстрагировали в этилацетат, осушали и выпаривали. Колоночная флеш-хроматография привела к требуемому продукту в виде белого твердого вещества, т.пл. 96-98oC.
1H ЯМР (CDCl3) 0.6 (3H, т, J = 7), 1.04 (3H, т, J = 7), 2.06 (2H, кв, J = 7), 2.51 (2H, кв, J = 7), 3.90 (3H, с), 4.14 (2H, с), 7.18 - 7.34 (3H, м), 7.58 (2H, с), 7.70 - 7.84 (3H, м).
Пример 4
8-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-1Н-пиразол-4- илметил)]изохинолин-7-ол
По общему методу по примеру 3Г, с заменой 2-нафтола 7-гидроксиизохинолином, было получено указанное в заголовке соединение (45 мг масла, выделенного после флеш-хроматографии; силикагель, зернистость 40 микрон, элюирование смесью этилацетат/гексан = 1:4 по объему) реакцией, в которой в качестве исходного материала использовали 264 мг (0.75 ммоль) соединения по примеру 3В.
1H ЯМР (CDCl3): 0.83 (3H, т), 1.09 (3H, т), 2.37 (2H, кв), 2.50 (2H, кв), 4.64 (2H, с), 7.14 (1H, д), 7.30 (1H, дд), 7.64 (1H, д), 7.70 (2H, с).
Пример 5
А. Трет-бутил-диметилсилиловый эфир 2-{1-[1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]-нафталин-2- илокси}-этанола
К раствору соединения по примеру 3Н (150 мг, 0.30 ммоль) в тетрагидрофуране (1.0 мл) порциями в течение нескольких минут добавляли гидрид натрия (37 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 22.2 мг, 0.93 ммоль гидрида натрия); добавляли 1-иод-2-(третбутилдиметилсилилокси)этан (858 мг, 0.30 ммоль), и реакцию перемешивали и нагревали при 45oC в течение 48 часов. Добавили дополнительную порцию (858 мг, 0.30 ммоль) 1-иод-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этана; и реакцию затем нагревали при 45oC в течение дополнительных 18 часов. Растворитель удалили в вакууме и остаток экстрагировали в смесь этилацетат/вода (по 100 мл каждого). Отделенный водный слой дважды экстрагировали 30 мл порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты осушали (безводный сульфат натрия) и концентрировали в вакууме до масла (1.95 г). Флеш-хроматография всего образца (силикагель, зернистость 40 микрон; элюирование смесью этилацетат/гексан = 5:95 по объему) привело к указанному в заголовке соединению (40 мг) в виде масла. 1H ЯМР (CDCl3): 0.10 (6H, с), 0.60 (3H, т), 0.90 (9H, с), 1.10 (3H, т), 2.10 (2H, кв), 2.56 (2H, кв), 4.00 (2H, кв), 4.20 (2H, кв), 4.32 (2H, с), 7.25 - 7.38 (3H, м), 7.65 (2H, с), 7.73 - 7.87 (3H, м).
Б. 2-{ 1-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н- пиразол-4-илметил]-нафталин-2-илокси}-этанол
Раствор соединения по стадии А (40 мг, 0.06 ммоль) в тетрагидрофуране (0.40 мл) и фторид тетрабутиламмония (123 мкл 1.00 М раствора в тетрагидрофуране (ТГФ), 0.123 ммоль) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили в вакууме и остаток экстрагировали в смесь этилацетат/вода (по 60 мл каждого). Отделенную органическую фазу дважды экстрагировали порциями воды равного объема, осушали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до масла (49 мг). Флеш-хроматография всего образца (силикагель, зернистость 40 микрон; элюирование смесью этилацетат/гексан = 3: 7 по объему) привела к указанному в заголовке соединению (24 мг) в виде аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 0.58 (3H, т), 1.15 (3H, т), 1.99 (1H, широкий), 2.07 (2H, кв), 2.58 (2H, кв), 3.99 (2H, м), 4.23 (2H, т), 4.32 (2H, с), 7.2 - 7.45 (3H, перекрывающиеся мультиплеты), 7.66 (2H, с), 7.80 (2H, дд), 7.91 (1H, д).
Пример 6
А. { 2-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол- 4-илметил)]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метанол
Раствор 368 мг (1.0 ммоль) [1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)- 3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил] метанола (полученного в примере 3В) в 10 мл хлористого метилена и 0.2 мл (2.5 ммоль) триэтиламина охлаждали до 0-5oC. К этой смеси добавили 0.92 мм (1.2 ммоль) метансульфохлорида и реакционную смесь перемешивали при 0-5oC в течение 15 мин. После этого добавили 1 мл ацетонитрила и 1 мл диметилформамида и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали водой и этилацетатом и органические экстракты сушили и выпарили до оранжевого масла, которое было очищено флеш-хроматографией; получен требуемый продукт с 45% выходом. 1H ЯМР (CDCl3) δ 0.86 (3H, т, J = 7), 1.21 (3H, т, J = 7), 2.28 (2H, кв, J = 7), 2.60 (2H, кв, J = 7), 2.92 - 3.04 (1H, м), 3.20 - 3.32 (1H, м), 3.50 - 3.90 (7H, м), 6.90 - 7.24 (4H, м), 7.68 (2H, с).
В. 2-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол- 4-илметил-3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Раствор 200 мг (0.39 ммоль) соединения по стадии А в 5 мл ТГФ обработали 10 мг (0.42 ммоль) гидрида натрия и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого добавили 0.1 мл (1.6 ммоль) иодистого метила и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили водой и продукт экстрагировали в этилацетат, который осушали и выпарили. Сырой продукт был подвергнут флеш-хроматографии на силикагеле; получен требуемый продукт с 26% выходом в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ 0.90 (3H, т, J = 7), 1.20 (3H, т, J = 7), 2.39 (2H, кв, J = 7), 2.65 (2H, кв, J = 7), 2.88 - 2.96 (1H, м), 3.16 - 3.20 (1H, м), 3.32 (3H, с), 3.55 - 3.78 (7H, м), 6.90 - 7.24 (4H, м), 7.65 (2H, с).
Пример 7
В соответствии со способом по примеру 6 были получены соединения, представленные в конце описания.
Пример 8
В соответствии с примерами 3 и 5 были получены следующие соединения, представленные в конце описания.
Пример 9
А. 3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)пиразол
Раствор 7.46 г (0.04 моль) гидрохлорида 2,4,6-триметилфенилгидразина, 5.12 г (0.40 моль) 3,5-гептадиона и 4.18 мл (0.60 моль) триэтиламина в 100 мл абсолютированного этанола кипятили в течение ночи с обратным холодильником. Растворитель из охлажденной реакционной смеси испарили и остатки были распределены между водой и этилацетатом. Органические экстракты осушали солевым раствором и сульфатом магния и растворитель выпарили; получен требуемый продукт с 95% выходом. Соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. 1H ЯМР (CDCl3): .11 (3H, т, J = 7), 1.24 (3H, т, J = 7), 1.90 (6H, с), 2.22 (2H, кв, J = 7), 2.28 (3H, с), 2.65 (2H, кв, J = 7), 5.96 (1H, с), 6.86 (2H, с).
Б. 4-бром-3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)пиразол
К перемешиваемому раствору 9.00 г (37 ммоль) 3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)пиразола в 100 мл ледяной уксусной кислоты по каплям добавляли раствор 6.4 г (0.04 моль) брома в 20 мл ледяной уксусной кислоты. Через час при комнатной температуре ледяную уксусную кислоту выпарили при пониженном давлении и остатки растворили в этилацетате. Раствор промыли насыщенным бикарбонатом натрия для удаления оставшейся уксусной кислоты, сушили солевым раствором и сульфатом магния и концентрировали на роторном испарителе. Продукт представлял собой рыжевато-коричневое твердое вещество (10.26 г, очистка).
1H ЯМР (CDCl3): 0.92 (3H, т, J = 7), 1.15 (3H, т, J = 7), 1.86 (6H, с), 2.24 (3H, с), 2.32 (2H, кв, J = 7), 2.60 (2H, кв, J = 7), 6.82 (2H, с).
В. 3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)пиразол-4-метанол
Раствор 1.0 г (2.1 ммоль) 4-бром-3,5-диэтил-1-(2,4,6- триметилфенил)пиразола в 10 мл безводного эфира был смешан с 3.85 мл 1.7 М трет-бутиллития в пентане в высушенной пламенем 3-горлой круглодонной колбе в сухом азоте. Через 1 час реакционную смесь обработали 0.355 мл этилхлорформиата и затем оставили нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой и затем добавили этилацетат. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом и органические экстракты объединяли и сушили солевым раствором и сульфатом магния, после чего растворитель удалили на роторном испарителе. Газохроматографическим (ГХ) анализом было определено, что чистота этого продукта, 3,5-диэтил-4-этоксикарбонил-1-(2,4,6- триметилфенил)пиразола, составляла 59%.
Этот материал, примерно 3.1 ммоль, растворили в 10 мл эфира и охладили до 0oC в сухом азоте. Затем в течение примерно 10 минут добавили 7 мл (10 ммоль) 1.5 М диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при 0oC до тех пор, пока никакого количества исходного материала не обнаруживалось ГХ, после чего ее гасили водой. Продукт экстрагировали в этилацетат, осушали солевым раствором и сульфатом магния и концентрировали. Остатки подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, используя как элюент смеси гексан/этилацетат 4:1 и 1:1; получен требуемый продукт в виде масла в количестве 0.565 г (69% выход по двум реакциям). 1H ЯМР (CDCl3): 0.94 (3H, т, J = 7), 1.23 (3H, т, J = 7), 1.88 (6H, с), 2.26 (3H, с), 2.35 (2H, т, J = 7), 2.66 (2H, кв, J = 7), 4.50 (2H, с), 6.82 (2H, с).
Г. { 2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метанол
К раствору 272 мг (1.0 ммоль) 3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил) пиразол-4-метанола в 5 мл хлористого метилена, охлажденного до 0oC в сухом азоте в 25 мл трехгорлой колбе, добавили 0.2 мл (2.5 ммоль) триэтиламина и 0.092 мл (2.0 ммоль) метансульфохлорида. Эту смесь перемешивали в течение 15 минут при 0oC и затем добавили 0.648 г (4.0 ммоль) (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 1 мл смеси диметилформамида и ацетонитрила 50:50. Реакционную смесь в течение ночи нагревали с обратным холодильником, после чего никакого исходного материала не было видно при ТСХ. Охлажденную реакционную смесь разбавили водой и продукт экстрагировали этилацетатом. После осушки (промывка солевым раствором, сульфата магния) и выпаривания сырой продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат 10: 1 и 5:1, получено 184 мг (44%) требуемого продукта. 1H ЯМР (CDCl3): 0.80 (3H, т, J = 7), 1.18 (3H, т, J = 7), 1.92 (6H, с), 2.21 (2H, кв, J = 7), 2.28 (3H, с), 2.55 (2H, кв, J = 7), 2.97 (2H, дд, J = 7), 3.25 (1H, м), 3.50 - 3.66 (5H, м), 3.80 (2H, д, J = 12), 6.82 - 7.16 (6H, м).
Д. 2-[3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]- 3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Раствор 150 мг (0.36 ммоль) {2-[(3,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)- 1Н-пиразол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}-метанола в 5 мл ТГФ перемешивали в сухом азоте, во время чего добавляли 11 мг (0.43 ммоль) гидрида натрия без масла. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавили 0.044 мл (0.72 ммоль) иодистого метила. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем разбавляли водой. Продукт экстрагировали в этилацетат и органические экстракты осушали солевым раствором и сульфатом магния, и выпаривали. Продукт был изолирован в чистом виде путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смеси гексан/этилацетат 10:1 и 5:1, получено 84 мг (52%) масла золотистого цвета.
1H ЯМР (CDCl3): 0.86 (3H, т, J = 7), 1.20 (3H, т, J = 7), 1.92 (6H, с), 2.28 (3H, с), 2.32 (2H, кв, J = 7), 2.63 (2H, кв, J = 7), 2.83 (3H, д, ABq), 3.17 (1H, м), 3.33 (3H, с), 3.34 - 3.38 (1H, м), 3.54 - 3.76 (5H, м), 6.83 - 7.16 (6H, м).
Следующие примеры иллюстрируют получение промежуточных продуктов.
Синтез 1
Рацемический (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)метанол (также называемый (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин)
К хорошо перемешиваемой, охлаждаемой на ледяной бане взвеси гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (75 г, 0.351 моль, Aldrich Chemical Co.) в безводном метаноле (600 мл), в течение 10 минут малыми порциями в виде твердого вещества добавляли метоксид натрия (37.92 г, 0.702 моль). После 30 минут энергичного перемешивания метанол удаляли и бесцветный осадок высушивали в течение ночи в вакууме. Весь образец перемешивали в безводном тетрагидрофуране, что привело к полному растворению порции органического вещества. К хорошо перемешиваемой смеси в течение 20 минут быстрым потоком добавили 1.0 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (351 мл, 0.351 моль) (умеренное тепловыделение). После этого реакционную смесь энергично кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакцию гасили при 5oC осторожным добавлением 15% водного гидроксида натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества. Затем образец целиком растворили в хлористом метилене (400 мл) и отфильтровали для удаления оставшихся органических солей. Удаление растворителя в вакууме привело к указанному в заголовке соединению в виде оранжевого твердого вещества (47.01 г, выход 70%). ТСХ: R1 (силикагелевые пластинки, УФ-детектирование, метанол/хлористый метилен = 5:95 по объему): 0,46; 13C ЯМР (CDCl3): 135.4, 134.1, 129.3, 126.3, 126.1, 125.9, 65.4, 55.0, 47.8, 30.9.
Синтез 2
Правовращающий энантиомер (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)-метанола (также называемый (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином)
К раствору (±)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (синтез 1; 47.01, 0.288 моль) в изопропиловом спирте (159 мл) добавили раствор (S)-(+)-миндальной кислоты (43.81 г, 0.288 моль) в изопропиловом спирте (159 мл). Полученный раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение 48 часов; в течение этого времени образовалась тяжелая оранжевая кристаллическая масса. Выделенное кристаллическое твердое вещество (13.06 г) растворили в горячем изопропиловом спирте (63 мл). После стояния в течение 1 часа при комнатной температуре вновь образовавшееся кристаллическое твердое вещество отделили фильтрованием (8.2 г, т.пл. 138oC). Процедуру перекристаллизации повторяли еще два раза, используя объемы 63 мл и 60 мл изопропилового спирта, чтобы получить 7.08 г и 6.76 г кристаллического материала соответственно (в каждом случае перед фильтрованием позволяли протекать кристаллизации в течение 2 часов при комнатной температуре). После конечной перекристаллизации наблюдалась температура плавления 138-139oC. Образец целиком растворили в смеси хлористый метилен - вода (300 мл и 100 мл соответственно), с pH, доведенным до 9.5 (карбонат калия). Фазы разделили и водную часть экстрагировали тремя порциями по 50 мл свежего хлористого метилена. Объединенные органические экстракты осушали (безводный сульфат натрия) и концентрировали в вакууме, получив оптически разделенное соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного аморфного твердого вещества (2.02 г, выход 8.6%). [a]2D0 +103o (c = 1.83, CH2Cl2); 13C ЯМР (CDCl3): идентично рацемическому соединению, полученному в синтезе 1.
Синтез 3
Левовращающий энантиомер (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)-метанола (также называемый (-)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином)
Заменив в синтезе 2 (S)-(+)-миндальную кислоту на (R)-(-)-миндальную кислоту (и используя 17.9 г аминоспирта, полученного в синтезе 1), получили левовращающее соединение, указанное в заголовке (0.65 г, выход 7.3%), в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
[a]2D0 -100.4o (CHCl, c = 1.43); спектры 1H ЯМР и 13C ЯМР (CDCl3) во всех отношениях идентичны наблюдаемым для рацемического (синтез 1) и правовращающего (синтез 2) продуктов.
Синтез 4
Метил-3,5-диэтил-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол-4-карбоксилат
Смесь 11.0 г (60.0 ммоль) метил-2-пропионил-3-кетопентаноата и 11.26 г (65.0 ммоль) 2,4,6-трихлорфенилгидразина в 50 мл этанола кипятили с обратным холодильником в азоте до тех пор, пока не было замечено исчезновение исходного материала. Растворитель удалили в вакууме и остатки распределили между этилацетатом и разбавленной соляной кислотой. Органический слой высушили и выпарили; получен продукт в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали для последующих реакций без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.02 (3H, т, J = 7), 1.21 (3H, т, J = 7), 2.62 (2H, кв, J = 7), 2.86 (2H, кв, J = 7), 3.82 (3H, с), 7.42 (2H, с).
Активность предлагаемых соединений представлена в табл. 1.3
Формула изобретения: 1. Производные пиразола общей формулы I

или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, в которой A представляет CH2;
R1 означает C1 - C6 алкил или фенил;
X1 - ковалентная связь или S;
R3 - C1 - C6 алкил;
Y - 2,4,6-тризамещенный фенил, где заместитель выбран из хлора, метила или трифторметила, причем фенил содержит не более одной группы трифторметила в качестве заместителя;
Z - группа формулы

в которой R4 - водород или C1 - C6 алкокси,
R5 - водород, или группа CH2ОR6, где R6 - водород или C1 - C6 алкил,
или группа формулы

в которой оба K и J означают CH или один из них означает группу CH, а другой азот;
R14 - гидрокси, C1 - C6 алкокси или группа формулы X2-(CH2)rOR6, где R6 - водород или C1 - C6 алкил,
X2 - ковалентная связь или кислород;
r равно 1 или 2.
2. Соединения по п. 1, в которых Y означает 2,4,6-трихлорфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил или 2,4,6-триметилфенил.
3. Соединения по пп.1 и 2, в который R1 означает C1 - C6 алкил.
4. Соединения по пп.1 - 3, в которых Z означает группу

в которой R19 означает водород или C1 - C6 алкил и заместитель в положении 3 указанной группы имеет S- или R-конфигурацию или R, S.
5. Соединения по пп.1 - 3, в которых Z означает группу формулы

где K представляет CH или азот, R20 - метил, этил или изопропил.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
2-{ [5-метил-3-метилтио-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил] метил}-3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
2-{ [5-метил-3-метилтио-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил] метил}-(3R)-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
2-{ [5-метил-3-метилтио-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
{ 2[[5-метил-3-метилтио-1-(2,4,5-трихлорфенил)-1Н-[пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метанол,
{ 2-[[5-метил-3-метилтио-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метанол,
2-{ [[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил] метил]-нафталин-2-ил-окси}этанол,
2-{8-[[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]метил]хинолин-7-ил-окси}этанол,
2-{ [3,5-диэтил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил] метил} -3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
1-[[2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-4-(2-метоксинафталин-1-ил)-метил]-1Н-пиразол,
2-{[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]метил} -3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
2-{ [1-(2,4,6-триметилфенил)-3,5-диэтил-1Н-пиразоло-4-ил]метил}-3-метоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
7. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагонистов кортикотропин-высвобождающего фактора, отличающаяся тем, что она содержит производное пиразола общей формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты в качестве активного ингредиента в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ лечения болезней, которые вызывает или которым способствует кортикотропин-высвобождающий фактор, отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят производное пиразола общей формулы I по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты в дозе 0,1 - 50 мг/кг веса тела пациента.
9. Промежуточные производные пиразола общей формулы II

в которой A представляет CH2;
R1 означает C1 - C6 алкил или фенил;
X1 - ковалентная связь или S;
R3 - C1 - C6 алкил;
L - гидроксигруппа;
Y - 2,4,6-тризамещенный фенил, где заместитель выбран из хлора, метила или трифторметила, причем фенил содержит не более одной группы трифторметила в качестве заместителя.