Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОБЕНЗОКСАДИАЗИНА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИХ ГИДРАТЫ И СОЛИ - Патент РФ 2131430
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОБЕНЗОКСАДИАЗИНА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИХ ГИДРАТЫ И СОЛИ
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОБЕНЗОКСАДИАЗИНА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИХ ГИДРАТЫ И СОЛИ

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОБЕНЗОКСАДИАЗИНА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИХ ГИДРАТЫ И СОЛИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Описываются новые производные пиридобензоксадиазина общей формулы (I), где R1 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном; R2 - независимый от R1 и означает водород или метил; R3 - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; R4 - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; X1 - водород или галоген; Z - остаток формул (II, III, IV), где R5 - водород; R6 - водород или этил; B - группа -CH2-, атом кислорода или прямая связь; R7 - водород, гидроксил, гидроксиметил группы -CH2-NR10R11, -NR10R11, где R10 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, а R11 - водород или метил, R8 - водород, R9 - водород, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты и соли. Соединения формулы (I) имеют сильное антибиотическое действие при малой токсичности и могут найти применение в хемотерапии, медицине и ветеринарии. 2 з.п.ф-лы, 1 табл.



Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2131430
Класс(ы) патента: C07D498/06, C07D471/04, C07D413/14
Номер заявки: 94031745/04
Дата подачи заявки: 01.09.1994
Дата публикации: 10.06.1999
Заявитель(и): Байер АГ (DE)
Автор(ы): Томас Иэтш (DE); Буркхард Мильке (DE); Уве Петерсен (DE); Томас Филиппс (BE); Томас Шенке (DE); Клаус Дитер Бремм (DE); Райнер Эндерманн (DE); Карл Георг Метцгер (DE); Мартин Шеер (DE); Михаель Штегманн (DE); Хейнц-Георг Ветцштейн (DE)
Патентообладатель(и): Байер АГ (DE)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым производным пиридобензоксадиазина с ценными фармацевтическими свойствами, в частности к производным пиридобензоксадиазина общей формулы (I)

где R1 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном,
R2 - независимый от R1 и означает водород или метил,
R3 - водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
R4 - водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
X1 - водород или галоген,
Z - остаток формул



где R5 - водород, R6 - водород или этил, B - группа -CH2-, кислород или прямая связь, R7 - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH2-NR10R11, -NR10R11, где R10 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, а R11 - водород или метил, R8 - водород, R9 - водород,
смеси их изомеров или отдельным изомерам, их гидратам и солям.
Предпочтительными являются соединения формулы (I),
где
R1 - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом,
R2 - независимый от R1 и означает водород или метил,
R3 - водород, метил или этил,
R4 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода,
X1 - водород, фтор или хлор,
Z - остаток формул



где R5 - водород, R6 - водород, B - группа -CH2-, кислород или прямая связь, R7 - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH2-NR10R11, -NR10R11, где R10 означает водород, алкил с 1 -2 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, a R11 - водород или метил, R8 - водород, R9 - водород,
их фармацевтически применяемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их щелочные, щелочноземельные, серебряные и гуанидиниевые соли.
Особенно предпочитают соединения формулы (I),
где
R1 - водород или метил,
R2 - водород,
R3 - метил или этил,
R4 - водород, метил или этил,
X1 - фтор,
Z - остаток формул



где R5 - водород, B - группа -CH2-, кислород или прямая связь, R6 -водород, R7 - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH2-NR10R11 и -NR10R11, где R10 - водород, метил, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, a R11 - водород или метил, R8 - водород, R9 - водород,
их фармацевтически применяемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их щелочные, щелочноземельные, серебряные и гуанидиниевые соли.
Соединения формулы (I) получают за счет того, что соединения формулы (II)

где R1, R2, R3, R4 и X1 имеют вышеуказанное значение и X2 - галоген, в частности фтор или хлор,
и подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III),
Z - H,
где Z имеет вышеуказанное значение,
в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты.
Если для получения соединений формулы (I) применяют, например, 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновую кислоту и 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, то реакцию можно иллюстрировать следующей схемой:

Применяемые в качестве исходных соединений формулы (II) известны, или их можно получать по известным способам. Их можно применять, в случае необходимости, в качестве рацематов, энантиомеров или чистых диастереомеров.
Большинство аминов формулы (III), применяемых в качестве исходных соединений, является известным. Хиральные амины можно применять как в качестве рацематов, так и в качестве чистых энантиомерных или диастереомерных соединений.
Подподающие под общую формулу (III) соединения формулы

где R7, R8, R9 имеют вышеуказанное значение,
получают за счет того, что пригодные диены подвергают взаимодействию с пригодными диенофилами по Дильсу-Альдеру, которое можно осуществлять межмолекулярно или внутримолекулярно, с последующим, в случае необходимости, проведением дополнительных реакций, например, для образования пирролидонового кольца и введения заместителей, обеспечивающих желаемое биологическое действие, и в качестве последней стадии отщепления защитной группы у пирролидинового азота.
При внутримолекулярном проведении реакции по Дильсу-Альдеру соединения формулы (1) или (2)


где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение;
P - защитная группа (например аллил, ацил, карбамоил или тритил),
Z - водород, карбоксил, сложный эфир или амид карбоновой кислоты, циано или нитро,
превращают до соединений формулы (3) [исходя из формулы (1)] или формулы (4) [исходя из формулы (2)]


где R8, R9, P и Z имеют вышеуказанное значение.
Подобные внутримолекулярные реакции по Дильсу-Альдеру отчасти известны (см. J. M. Mellor, А. М. Wagland: J. Chem. Soc. Perkin I, стр. 997 - 1005 (1989): W. R. Roush, S.E. Hall: J. Am. Chem. Soc. 103, стр. 5200 (1980): E. Ciganek: Organic Reactions 32, стр. 1 - 374 (1984)). В указанной литературе отсутствуют, однако, указания на защитные группы, которые пригодны для реакции и одновременно беспроблемно отщепляемы.
При межмолекулярном проведении реакции по Дильсу-Альдеру диены формулы (5) подвергают взаимодействию с диенофилами формулы (6) с получением соединений формулы (7), которые, в случае необходимости, после модификации групп Z1 и Z2, например переведения циклического ангидрида карбоновой кислоты в сложный диэфир при отщеплении защитных групп P1 или P1 и P2, путем циклизации превращают до лактамов формулы (8).

В формулах (5), (6), (7) и (8) радикалы R8 и R9 имеют вышеуказанное значение,
P1 - ацильная или карбамоильная защитная группа, если
P2 - водород, или
P1 вместе с P2 образует имид,
Z1 и Z2 - водород, карбоксил, сложный эфир или амид карбоновой кислоты, циано или нитро, причем по крайней мере одна из групп Z1 или Z2 представляет собой сложный эфир, или амид карбоновой кислоты, или циано, или Z1 и Z2 вместе образуют мостик, так что образуется циклический ангидрид карбоновой кислоты.
Предпочтительными защитными группами P, P1, P2 являются такие защитные группы, у которых в условиях, применяемых для их отщепления, осуществляются циклизация до лактама и, в случае необходимости, этерификация второй, еще свободной карбоксильной функции применяемым в качестве растворителя спиртом без выделения промежуточного продукта, так что и неконтролируемый перевод исходных веществ, которые могут иметься в виде чистых диастереомеров и энантиомеров, в неразделимые или трудно разделимые смеси изомеров не может иметь место.
В качестве примеров можно назвать:
1. трет. бутилоксикарбонильную защитную группу (отщепление водными или спиртовыми кислотами);
2. фтальимидовую защитную группу (аминолиз первичными аминами в среде водных или безводных спиртов в качестве растворителя) (схемы А, Б приведены в конце текста).
Пригодными для осуществления реакции по Дильсу-Альдеру разбавителями являются все инертные органические растворители, предпочтительно простые эфиры, как, например, диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, как, например, гексан, метилциклогексан, толуол, ксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, как, например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакцию по Дильсу-Альдеру можно, однако, также осуществлять без растворителя.
Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре примерно между -20oC и +200oC, предпочтительно между -20oC и +150oC. Реакцию по Дильсу-Альдеру обычно осуществляют при атмосферном давлении. Для ускорения реакции можно, однако, также применять давление до 1,5 ГПа.
Последующий перевод соединений формулы (7) в соединения формулы (8) осуществляют согласно нижепредставленным примерам или известным методам органической химии.
Для получения соединений формулы (III) из соединений формулы (3), (4) или (8) необходимы дополнительные реакции. В качестве примеров можно назвать гидролиз сложного эфира до карбоновой кислоты, восстановление карбонильных групп, например сложных эфиров до альдегидов или спиртов, или лактамовых групп до пирролидинов, перевод гидроксильной функции в аминовую функцию, перевод карбоксильной функции или ее производного в аминовую функцию при снятии одного атома углерода, восстановительное аминирование альдегида имеющейся в молекуле аминовой функцией, восстановительное аминирование имеющейся в молекуле альдегидной функции амином, введение защитных групп, отщепление защитной группы у пирролидинового азота таким образом, что в молекуле сохраняются возможные дополнительные защитные группы.
Эти реакции осуществляют согласно описанным в нижепредставленных примерах методам или согласно обычным в органической химии методам.
Дальнейшее превращение соединений формулы (3), (4) или (8) до соединений формулы (III) можно иллюстрировать, например, схемами I - III, приведенными в конце текста.
Большинство исходных веществ формул (1), (2), (5) и (6) является известным или их можно получать согласно известным методам органической химии.
Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III), при котором соединения формулы (III) можно также применять в виде их солей, например, гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например, диметилфульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, трисамид гексаметилфосфорной кислоты, тетраметиленсульфон, ацетонитрил, вода, в среде спирта, такого как, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловый эфир или пиридин. Можно также применять смеси этих разбавителей.
В качестве агента, связывающего кислоту, можно применять все обычные неорганические и органические агенты для связывания кислот. Сюда предпочтительно относятся гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особо пригодными являются триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыточный амин формулы (III).
Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре 20 - 200oC, предпочтительно 80 - 180oC.
Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, но также и при повышенном давлении. В общем работают при давлении между 1 и 100 бар, предпочтительно 1 и 10 бар.
При осуществлении предлагаемого способа на 1 моль соединения формулы (II) применяют 1 - 15 моль, предпочтительно 1 - 6 моль соединения формулы (III).
Свободные аминогруппы можно защищать во время реакции с помощью пригодной аминовой защитной группы, например с помощью трет.бутоксикарбонильного остатка, которую по окончании реакции можно снова снимать путем обработки пригодной кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота (см. Хоубен-Вейль. Methoden der Organischen Chemie, том E4. стр. 144 (1983): J.F.W. McOmie. Protective Groups in Organic Chemistry (1973), стр. 43).
Предлагаемые сложные эфиры получают в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая может быть защищена у атома азота защитной группой, такой как, например, трет.бутоксикарбонильный остаток, с пригодными производными галогеналкила в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина, при температурах примерно от 0 до 100oC, предпочтительно от 0 до 50oC.
Получение кислотно-аддитивных солей предлагаемых соединений осуществляют обычным образом, например путем растворения соответствующей карбоновой кислоты в достаточном количестве водной кислоты и осаждения соли органическим, смешивающимся с водой растворителем, таким как, например, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества карбоновой кислоты и солеобразующей кислоты в воде или спирте как простом гликольмоноэтиловом эфире, упаривать досуха или отсасывать выпавшую соль. В качестве фармацевтически применяемых солей можно назвать, например, соли с галактуроновой, глуконовой, эмбоновой, глутаминовой, аспарагиновой, соляной, серной, уксусной, гликолевой, молочной, янтарной, лимонной, винной кислотами, метансульфокислотой, 4-толуолсульфокислотой. Кроме того, можно связывать предлагаемые соединения с кислым или основным ионитом.
Соли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот можно получать, например, путем растворения соответствующей кислоты в недостаточном количестве гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, фильтрации нерастворенной кислоты и упаривания фильтрата досуха.
Фармацевтически пригодными являются соли натрия, калия или кальция. Путем взаимодействия соли щелочных или щелочноземельных металлов с пригодной солью серебра, например нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.
Предлагаемые соединения имеют сильное антибиотическое действие и при малой токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных микробов, в частности и против таких, которые являются резистентными по отношению к различным антибиотикам, таким как, например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины.
Эти ценные свойства позволяют применение предлагаемых соединений в рамках хемотерапии в медицине и ветеринарии, а также в качестве веществ для консервации неорганических и органических материалов, в частности всякого рода органических материалов, таких как, например, полимеры, смазки, краски, волокна, кожа, бумага и дерево, продовольственные продукты и вода.
Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамотрицательными и грамположительными бактериями и похожими на бактерии микроорганизмами, а можно также предотвращать, улучшать и/или лечить вызываемые указанными возбудителями заболевания.
Предлагаемые соединения отличаются усиленным действием на неактивные и резистентные бактерии. В случае неактивных бактерий, т.е. бактерий, не отличающихся доказуемым ростом, соединения действуют в концентрациях ниже концентраций известных аналогов. Кроме того, они также обеспечивают повышенную скорость умерщвления. Такие результаты можно наблюдать в случае грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности в случае Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus и Enterococcus faecalis.
И по отношению к бактериям, которые считаются менее чувствительными к воздействию известных аналогов, в частности резистентным бактериям Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis, предлагаемые соединения проявляют повышенную активность.
Особую активность предлагаемые соединения проявляют в случае бактерий и микроорганизмов, похожих на бактерии. Поэтому они особо пригодны для профилактики и хемотерапии местных и системных инфекций в медицине и ветеринарии, вызываемых данными возбудителями.
Кроме того, новые соединения пригодны для борьбы с протоцоонозами и гельминтозами.
Минимальные концентрации торможения определяют путем метода серийного разведения на агаре Изо-Сенситест. Для каждого исследуемого соединения приготовляют ряд агаровых пластинок, содержащих при двойном разбавлении снижающиеся концентрации активного вещества. Агаровые пластинки прививают с помощью многоточечного инокулятора фирмы Денлей. Для прививки применяют выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые предварительно разбавляют так, что каждая точка прививки содержит примерно 104 образующих колонии частиц. После прививки агаровые пластинки инкубируют при температуре 37oC и рост микробов определяют примерно через 20 часов. Определяют минимальную концентрацию торможения в мкм/мл, т.е. минимальную концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом не наблюдается рост микробов.
В таблице приведены данные по минимальной концентрации торможения (МКТ) предлагаемых соединений согласно примерам 5, 6 и 8 по сравнению с известным из заявки ЕР N 259804 аналогом, 9-фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,е]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислотой.
Нижеследующие примеры разъясняют получение соединений формулы (I).
Сокращения, используемые в приведенных в примерах химических формулах, имеют следующее значение:
Me = метил
Et = этил
tBu = трет.бутил
rac = рацемат
Пример 1

9-фтор-3-метил-10-(2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-7- оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновай кислота
500 мг (1,77 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3- d, e]-[1,3,4]-бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 450 мг (3,51 ммоль) 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в 15 мл пиридина нагревают до 100oC в атмосфере аргона в течение 8 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат.
Выход: 410 мг (59% теории)
Точка плавления: 260 - 262oC (разл.)

10-(2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 2,8- диазабицикло[4,3,0]-нонан.
Точка плавления: 256 - 258oC (разл.)
Пример 3

10-((1S, 6S)-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил)-9-фтор-3-метил- 7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновая кислота
Повторяют пример 1 с той разницей, что используют (1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]нонан.
Точка плавления: 255 - 257oC (разл.)
Пример 4

10-(2,7-диазабицикло[3,3,0] нонан-7-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
100 мг (0,35 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты вместе с 80 мг (0,71 ммоль) 2,7-диазабицикло[3,3,0] нонана в 4 мл пиридина нагревают до 100oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат. Получаемое целевое соединение содержит примерно 15% региоизомера в качестве примеси.
Выход: 60 мг (46% теории)
Точка плавления: 220 - 224oC (разл.)
Пример 5

9-фтор-3-метил-10-(2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен- 8-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 120 мг (0,79 ммоль) 2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 100oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из метанола и сушат.
Выход: 118 мг (54% теории)
Точка плавления: 233 - 235oC (разл.)
Пример 6

10-(2-амино-8-азабицикло[4,3,0] -3-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил-7- оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновая кислота
Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 2-амино-8-азабицикло-[4.3.0]нон-3-ен.
Точка плавления: 246 - 250oC (разл.)
Пример 7

10-(2-амино-5-изопропил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9- фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] - бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 2-амино-5-изопропил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ен.
Точка плавления: 194 - 199oC (разл.)
Пример 8

10-(2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9- фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 120 мг (0,79 ммоль) 2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0]нон- 3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 100oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из смеси метанола и хлороформа и сушат.
Выход: 90 мг (41% теории)
Точка плавления: 231 - 233oC (разл.)
Пример 9

10-(2-гидроксиметил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)- 9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты вместе с 120 мг (0,78 ммоль) 2-гидроксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон- 3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 115oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из метанола и сушат.
Выход: 154 мг (70% теории)
Точка плавления: 270 - 272oC (разл.)
Пример 10

10-(2-метиламинометил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9-фтор- 3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 5 с той разницей, что используют 2-метиламинометил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ен.
Точка плавления: 272 - 274oC (разл.)
Пример 11

10-(2-гидрокси-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9-фтор-3- метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 110 мг (0,79 ммоль) 2-гидрокси-8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 115oC в атмосфере аргона в течение 14 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из метанола и сушат.
Выход: 63 мг (30% теории)
Точка плавления: 248 - 250oC (разл.)
Пример 12

10-(8-азабицикло[4,3,0] нон-2-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Смесь 846 мг (3.0 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты, 553 мг (4,5 ммоль) 8-азабицикло[4.3.0] нон-2-ена (продукт нижепредставленного примера A) и 24 мл пиридина перемешивают в атмосфере азота при температуре 100oC в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, сырой продукт смешивают с метанолом, отсасывают и сушат при 60oC.
Выход: 850 мг (66% теории)
Точка плавления: 309oC (разл.)
Пример 13

(1'SR, 2'RS, 6'SR)-10-(2'-этилоксикарбониламино-8'- азабицикло[4.3.0] нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Смесь 282 мг (1,0 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты, 315 мг (1,5 ммоль) (1SR,2RS,6SR)-2'-этилоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена (продукт нижепредставленного примера В) и 8,5 мл пиридина нагревают до 100oC в течение 4 часов в атмосфере азота. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток смешивают с метанолом, отсасывают и сушат при 60oC.
Выход: 350 мг (74% теории)
Точка плавления: 195oC (разл.)
Пример 14

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло-[4,3,0]нон-4'- ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Смесь 480 мг (1,0 ммоль) продукта примера 13, 640 мг (2,0 ммоль) октагидрата гидроокиси бария, 5 мл метанола и 2,5 ммоль воды нагревают до 80oC в течение 4 часов. Добавляют еще раз то же самое количество растворителя и перемешивают в течение 36 часов при 80oC. После охлаждения осадок отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и воды и сушат. Получаемое твердое вещество суспендируют в 5 мл воды и подщелачивают 1 н соляной кислотой. Остающееся твердое вещество отсасывают и сушат.
Выход: 400 мг (98% теории)
Точка плавления: > 300oC
Пример 15

(1'SR,2'RS,6'RS)-9-фтор-3-метил-10-(2'-метиламино-8'- азабицикло-[4,3,0] нон-4'-ен-8'-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 282 мг (1,0 ммоль) 9,10-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновой кислоты и 228 мг (1,5 ммоль) (1SR,2RS,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена (продукт нижепредставленного примера 0) в 8,5 мл пиридина.
Выход: 250 мг (61% теории)
Точка плавления: 293oC
Пример 16

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло-[4,3,0]нон-4'-ен- 8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 455 мг (1,6 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]- [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 300 мг (2,1 ммоль) 2-амино-8-азабицикло[4.3.0]-нон-4-ена в 10 мл пиридина.
Выход: 500 мг (78% теории)
Точка плавления: 233oC
Пример 17

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-9-фтор-10-(2'-гидроксиметил-8'-азабицикло- [4,3,0]-нон-4'-ен-8'-ил)-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо- [1,2,3-d, e]-[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 845 мг (3,0 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 690 мг (4,5 ммоль) 2-гидроксиметил-8-азабицикло-[4.3.0]нон-4-ена в 24 мл пиридина.
Выход: 650 мг (52% теории)
Точка плавления: 240oC
Пример 18

(1'SR, 2'RS,6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло-[4,3,0]-нон-4'-ен- 8'-ил)-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 425 мг (1,5 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 270 мг (20 ммоль) 2-амино-8-азабицикло[4.3.0]-нон-4-ена в 10 мл пиридина.
Выход: 400 мг (67% теории)
Точка плавления: 242oC
Пример 19

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-трет. бутилоксикарбониламино-8'- азабицикло-[4,3,0] -нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 469 мг (1,7 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 665 мг (2,5 ммоль) 2-трет.бутилоксикарбонил-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена в 15 мл пиридина.
Выход: 550 мг (67% теории)
Пример 20

Трифторацетат (1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло- [4,3,0]-нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e]-[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновая кислота 500 мг (9,0 ммоль) целевого соединения примера 19 суспендируют в 10 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры, после чего оставляют стоять в течение часа. Продукт осаждают метанолом, отсасывают и сушат при температуре 50oC.
Выход: 500 мг (90% теории)
Точка плавления: 247oC (разл.)
Пример 21

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-9-фтор-10-(2'-метиламино-8'-азабицикло-[4,3,0]- нон-4'-ен-8'-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо-[1,2,3-d, e] -[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 455 мг (1,6 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо-[1,2,3-d,e]- [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 319 мг (2,1 ммоль) 2-метиламино-8-азабицикло-[4,3,0]нон-4-ена в 10 мл пиридина.
Выход: 650 мг (98% теории)
Точка плавления: 247oC (разл.)
Пример 22

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'(трет. бутилоксикарбониламино)метил- 8'-азабицикло-[4,3,0] -нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо-[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 469 мг (1,7 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо-[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 595 мг (2,5 ммоль) 2-трет.бутилоксикарбониламино)метил-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ена в 15 мл пиридина.
Выход: 580 мг (98% теории)
Пример 23

Трифторацетат (1'SR,2'RS,6'RS)-10-(2'-аминометил-8'- азабицикло-[4,3,0] -нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо-[1,2,3-d, e]-[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
500 мг (1,0 ммоль) целевого соединения примера 22 подвергают взаимодействию с 10 мл трифторуксусной кислоты описанным в примере 20 образом.
Выход: 480 мг (88% теории)
Точка плавления: 251oC (разл.)
Нижеприведенные примеры поясняют получение промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).
Пример A
8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен
А.1. (E)-1-бром-2,4-пентадиен

К 84 г (1,0 моль) 1,4-пентадиен-3-ола, подаваемого в реактор при 0oC, при перемешивании прикапывают 150 мл (≈ 1,3 моль) 48%-ной водной бромисто-водородной кислоты так, что внутренняя температура не превышает 5oC. По окончании добавления кислоты продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение часа. Органическую фазу отделяют и без очистки подают на следующую реакцию.
Выход: 107- 129 г (73-88% теории)
А.2. (E)-1-(2-пропениламино)-2,4-пентадиен

В реактор подают 228 г (4,0 моль) 1-амино-2-пропена. При перемешивании прикапывают 58,8 г (0,4 моль) (Е)-1-бром-2,4-пентадиена (целевое соединение стадии А. 1. ). Внутреннюю температуру путем охлаждения держат в диапазоне температур 20 - 30oC. Смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, после чего сгущают при 150 мбар. К смеси добавляют 20 г (0,5 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 200 мл воды, продукт дважды экстрагируют по 100 мл хлористого метилена, сушат над сульфатом натрия, после чего добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола, сгущают и перегоняют при 40 мбар. Для стабилизации к дистилляту добавляют 10 ч/милл. 4-гидроксианизола.
Выход: 33 г (67% теории)
Точка кипения: 77 - 82oC при 40 мбар
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 6,07 - 6,48 (м, 2H): 5,64 - 6,07 (м, 2H); 5,00 - 5,27 (м, 4H); 3,19 - 3,36 ч/милл. (м, 4H).
А.3. N-[(E)-2,4-пентадиенил]-N-(2-пропенил)-ацетамид

В реактор подают 24,6 г (0,2 моль) (Е)-1-(2-пропениламино)-2,4- пентадиена (целевое соединение стадии А.2.), прикапывают 22,4 г уксусного ангидрида и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь сгущают и без очистки подают на следующую реакцию.
А.4. 8-ацетил-8-азабицикло[4,3,0]нон-2-ен

33,1 г (0,2 моль) N-[(E)-2.4-пентадиенил] -N-(2-пропенил)- ацетамида (целевое соединение стадии А.З.) растворяют в 200 мл ксилола, в течение 15 минут подают азот, добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Продукт сгущают и перегоняют в высоком вакууме.
Выход: 23,1 г (70% теории в пересчете на целевое соединение примера А.2. )
Точка кипения: 88 - 93oC при 0,05 мбар
А.5. 5,8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен

16,5 г (0,1 моль) 8-ацетил-8- азабицикло[4.3.0]нон-2-ена (целевое соединение стадии А.4.) в смеси 100 мл 45%-ного натрового щелока, 50 мл воды и 100 мл 1,2-этандиола нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения 4 раза экстрагируют по 50 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, после чего перегоняют в высоком вакууме.
Выход: 6,6 г (54% теории)
Точка кипения: 36 - 44oC при 0,35 мбар
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 5,79 (м, 1H); 5,74 (м, 1H); 3,02 - 3,17 (м, 2H); 2,47 - 2,72 (м, 2H); 2,06 - 2,30 (м, 2H); 1,91 - 2,06 (м, 2H); 1,68 (м, 1H): 1,45 ч/милл. (м, 1H).
Пример Б
Сложный этиловый эфир (1RS, 2RS,6SR)-8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер А) и
Сложный этиловый эфир (1RS, 2RS, 6SR)-8-азабицикло[4.3.0] нон- 4-ен-2 карбоновой кислоты (диастереомер Б)
Б.1. N-[(E)-2,4-пентадиенил]-фтальимид

К 185 г (1,0 моль) фтальимида калия в 800 мл диметилформамида при перемешивании прикапывают 147 г (1,0 моль) (Е)-1- бром-2,4-пентадиена (целевое соединение примера А.1.), при этом внутреннюю температуру путем охлаждения держат ниже 30oC. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем смесь при перемешивании подают в 1,6 л ледяной воды, осадок отсасывают, промывают водой и сушат при комнатной температуре до достижения постоянства веса.
Выход: 177 г (83% теории)
Точка плавления: 118 - 121oC (после перекристаллизации из этанола)
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 7,85 и 7,72 (м, 4H, арил-H); 6,2-6,4 (м, 2H, H у C-З и C-4); 5,75 (дт, 1H, H у C-2, J = 14 и 6 Гц); 5,20 (д, 1H, Ha у C-5, J = 15 Гц); 5,10 (д, 1H, Hb у C-5, J = 8 Гц); 4,33 ч/милл. (д, 2H, H у C-1, J = 6 Гц).
Б.2. (E)-амино-2,4-пентадиен

В перегонный аппарат емкостью 2 л, снабженный колонкой "Вигре" длиной 10 см, подают 400 г бис-(2-аминоэтил)-амина и 213 г (1?0 моль) N-[(E)-2,4-пентадиенил]-фтальимида (целевое соединение стадии Б.1.) и смесь кипятят при 60 мбар. Продукт перегоняют в температурных пределах от 45 - 60oC при давлении 60 мбар. Для стабилизации к дистиллzту добавляют 10-20 с/милл. 4-гидроксианизола.
Выход: 71 - 80 г (86-96% теории)
Б. 3. Сложный этиловый эфир (Е)-2,4-пантадиениламино]-2- бутеновой кислоты

41,6 г (0,5 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (целевое соединение стадии Б. 2. ) и 50,6 г (0,5 моль) триэтиламина в 250 мл тетрагидрофурана подают в реактор при 0oC и прикапывают 96,5 г (0,5 моль) сложного этилового эфира (Е)-4-бром-2-бутеновой кислоты, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана. Внутреннюю температуру держат ниже 5oC путем охлаждения льдом. Затем смесь перемешивают в течение 5 часов при 0oC, затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 500 мл метилтрет.бутилового эфира, затем 500 мл 1 М натрового щелока, встряхивают, фазы разделяют, водную фазу экстрагируют 100 мл метилтрет. бутилового эфира, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, добавляют 100 мл толуола и 0,1 г 4-гидроксианизола и сгущают (при этом избегать температур свыше 40oC). Остаток очищают путем колоночной хроматографии на 1 кг силикагеля с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1. Перед сгущением к продукту добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола. При сгущении избегать температур свыше 40oC.
Выход: 52,7 - 58,6 г (54 - 60% теории) желтоватого масла
Значение Rf = 0,24
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 6,99 (дт, 1H, J = 15 и 5,5 Гц); 6,1 - 6,45 (м, 2H); 5,98 (д, 1H, J = 15 Гц); 5,75 (дт, 1H, J = 15 и 6,5 Гц); 5,18 (д, 1H, J = 15 Гц); 5,06 (д, 1H, J = 10 Гц); 4,19 (кв, 2H); 3,42 (дд, 2H); 3,31 (д, 2H); 1.29 ч/милл. (т, 3H).
Б. 4. Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS)-8- трет.бутилоксикарбонил-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастареомер А) и
Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS-8-трат.бутилоксикарбонил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер Б)


97,5 г (0,5 моль) сложного этилового эфира (Е)-4-[(Е)-2,4-пентадиениламино]-2- бутеновой кислоты (целевое соединение стадии Б.3.), растворенного в 250 мл толуола, прикапывают 114,5г (0,525 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната, растворенного в 250 мл толуола, и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем в течение 15 минут на смесь подают сильный поток азота, добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Продукт сгущают, остаток очищают путем колоночной хроматографии на 1 кг силикагеля (63 - 200 мкм) с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 8 : 1.
Выход: 109 - 134 г (74 - 91% теории) желтоватого масла: смесь двух диастереомеров А и Б в соотношении 4 : 1.
Rf = 0,25
1H-ЯМР (Cl2DC-CDCl2; 80oC): δ = 5,77 (м, 1H(A) и 1H(B)); 5,68 (м, 1H(A) и 1H(B)); 4,14 (м, 2H(A) и 2H(B)); 3,65 (м, 2H(A) и 1H(B)); 3,48 (дд, 1H(B)); 3,27 (дд, 1H(B)); 3,00 (м, 1H(A) и 1H(B)); 2,85 (дд, 1H(A)); 2,76 (м, 1H(B)); 2,60 (м, 1H(A)); 2,25 - 2,55 (м, 3H(A) и 4H(B)); 1,93 (м, 1H(A)); 1,51 (с, 9H(B)); 1,44 (с, 9H(A)); 1,25 ч/милл. (т, 3H(A) и 3H(B)).
Б. 5. Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6SR)-8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен-2-карбоновой кислоты (дистереомер А) и
Сложный этиловый эфир (1RS, 2RS,6RS)-8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен-2-карбоновой кислоты (дистереомер Б)


В реактор подают 6,0 г (20 ммоль) целевого соединения стадии Б.4. в 20 мл диоксана. 20 мл конц. соляной кислоты при охлаждении прикапывают так, что внутренняя температура не превышает 30oC. Затем смесь перемешивают в течение 10 минут, добавляют 40 мл хлористого метилена и при охлаждении льдом прикапывают 40 мл 20%-ного охлаждаемого льдом натрового щелока. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. 3,0 г сырого продукта очищают путем колоночной хроматографии на 100 г силикагеля с применением в качестве элюента смеси циклогескана, этанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 1 : 2 : 0,1.
Выход; 0,8 г диастереомера А и
0,8 г диастереомера Б
Rf = 0,79 целевого соединения примера Б.4.
0,21 диастереомер Б
0,11 диастереомер А
1H-ЯМР (CDCl3):
Диастереомер А:
δ = 5,83 (д, 1H); 5.69 (м, 1H); 4,15 (кв, 2H); 3,21 - 3,38 (м, 2H); 2,52 - 2,89 (м, 3H); 2,21 - 2,52 (м, 3H); 1,95 (м, 1H); 1,28 ч/милл. (т, 3H).
Диастереомер Б:
δ = 5,64 - 5,87 (м, 2H); 4,16 (кв, 2H); 3,14 - 3,33 (м, 2H); 2,82 (дд, 1H); 2,15 -2,74 (м, 6H); 1,28 ч/милл. (т, 3H).
Пример В:
(1SR,2RS,6SR)-2-этилоксикарбониламино-8-азабицикло[4,3,0]нон- 4-ен
В. 1. (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-8-азабицикло[4,3,0]- нон-4-ен-2-карбоновая кислота

30,8 г (0,55 моль) гидроокиси калия, растворенной в 500 мл воды, подают в реактор. Добавляют 147,7 г (0,5 моль) целевого соединения примера Б.4., растворенного в 500 мл метанола, и перемешивают в течение 8 часов при температуре 60oC в атмосфере азота. После охлаждения реакционный раствор разбавляют 500 мл воды и при перемешиванию медленно добавляют 125 мл уксусной кислоты, после чего добавляют 147,7 (0,5 моль) целевого соединения примера Б. 4., растворенного в 500 мл метанола, и перемешивают в течение 8 часов при 60oC в атмосфере азота. После охлаждения реакционный раствор разбавляют 500 мл воды и при перемешивании медленно добавляют 125 мл уксусной кислоты. Затем реакционный раствор оставляют стоять на ледяной бане в течение 30 минут, осадок отсасывают, промывают водой и при температуре 50oC сушат до достижения постоянства веса.
Выход: 84 г (63% теории)
Точка плавления: 174 - 176oC (после перекристаллизации из смеси изопропанола и воды в соотношении 1 : 1).
1H-ЯМР (Cl2DC-CDCl2; 80oC): δ = 5,83 (м, 1H, H у C-5); 5,74 (м, 1H, H у C-4); 3,65 - 3,80 (м, 2H, Ha у C-7 и Ha у C-9); 3,09 (дд, 1H, Hb у C-9); 2,92 (дд, 1H, Hb у C-7); 2,70 (м, 1H, H у C-2); 2,35 - 2,60 (м, 3H, Ha и Hb у C-З и H у C-6); 2,01 (м, 1H, H у C-1); 1,54/милл. (с, 9H).
В. 2. (1SR,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- этилоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

53,3 г (0,2 моль) целевого соединения стадии В.1. и 22,2 г (0,22 моль) триэтиламина, растворенного в 200 мл безводного тетрагидрофурана, подают в реактор. При охлаждении смесью льда и поваренной соли прикапывают 22,8 г (0,21 моль) раствора сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл тетрагидрофурана так, что внутренняя температура не превышает -10oC. Затем перемешивают в течение часа при низкой температуре, после чего охлажденный льдом раствор 15,6 г (0,24 моль) азида натрия в 50 мл воды при сильном перемешивании прикапывают так, что внутренняя температура не превышает -10oC. Перемешивают еще в течение 30 минут при низкой температуре, после чего последовательно добавляют 300 мл воды и 400 мл толуола.
Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают при 15 мбар до половины первоначального объема (температура бани ниже 25oC). Добавляют 100 мл этанола, при перемешивании медленно нагревают (в зависимости от степени выделения азота) и после окончания выделения азота нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь сгущают и сырой продукт перекристаллизуют из смеси метанола и воды в соотношении 85 : 15, после чего при 50oC сушат до достижения постоянства веса.
Выход: 24,2 г (39% теории) целевого соединения
Точка плавления: 120 - 122oC
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 5,78 и 5,73 (2д, 1H, H у C-5); 5,64 (м, 1H, H у C-4); (4,59 шир. с, 1H, NH); 4,12 (м, 2H, этокси-CH2); 3,90 (м, 1H, H у C-2); 3,74 и 3,67 (2м, 1H, Ha У C-7); 3,67 и 3,56 (2м, 1H, Ha у C-9); 3,12 (м, 1H, Hb у C-9); 2,92 (м, 1H, Hb у C-7); 2,67 (м, 1H, Ha у C-З); 2,49 (м, 1H, H у C-6); 1,95 (м, 1H, Hb у C-З); 1,83 (м, 1H, H у C-1); 1,46 (с, 9H); 1,24 ч/милл. (м, 3H, этокси-CH3).
Водную фазу добавкой 10%-ной соляной кислоты доводят до pH 2-3, смесь оставляют стоять на ледяной бане в течение 30 минут, осадок отсасывают, промывают водой и сушат до достижения постоянства веса при температуре 50oC.
Выход; 16,0 г (30%, в пересчете на целевое соединение примера В.1.) (непрореагировавшее исходное соединение рециркулируют)
В.З. (1SR,2RS,6SR)-2-этилоксикарбониламино-8-азабицикло- [4,3,0]нон-4-ен

Суспензию 31,0 г (0,1 моль) целевого соединения стадии В.2. в 100 мл смеси метанола и воды в соотношении 1 : 1 подают в реактор, после чего быстро подают 100 мл конц. соляной кислоты (слегка экзотермически примерно до 40oC; получают гомогенный раствор) и перемешивают до окончания выделения газа (примерно через 10 минут). К смеси добавляют 200 мл ледяной воды, после чего при перемешивании и охлаждении льдом прикапывают 70 мл 45%-ного натрового щелока. Четыре раза экстрагируют хлористым метиленом, взятым в количестве по 50 мл, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и в высоком вакууме удаляют остатки растворителя. Получаемое вещество затвердевает при сгущении.
Выход; 13,7 г (65% теории) аморфного твердого вещества коричнево-розового цвета
Rf = 0,81 целевое соединение примера В.2.
0,11 целевое соединение
Смесь хлористого метилена, метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 5,78 (д, 1H, H у C-5); 5,63 (м, 1H, H у C-4); 4.94 (шир. д, 1H, NH); 4,10 (м, 2H, этокси-CH2); 3,88 (м. 1H, H у C-2); 3,28 (м, 1H, Ha у C-7); 3,19 (м, 1H, Ha у C-9); 2,84 (м, 1H, Hb у C-9); 2,57 - 2,62 (м, 2H, Ha у C-З и Hb у C-7); 2,43 (м, 1H, H у C-6); 1,95 (м, 1H, Hb у C-З); 1,79 (м, 1H, H у C-1); 1,23 ч/милл. (м, 3H, этокси-CH3).
Пример Г
(1SR,2RS,6SR)-2-метиламино-8-азабицикло[4,З,0]нон-4-ен

В реактор подают 1,9 г (50 ммоль) алюмогидрида лития в 25 мл безводного диэтилового эфира в атмосфере азота. Прикапывают 5,25 г (25 ммоль) целевого соединения примера В.3., растворенного в 50 мл безводного тетрагидрофурана, и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляют еще 0,95 г (25 ммоль) алюмогидрида лития и еще раз нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. При охлаждении льдом медленно прикапывают воду до образования белого осадка. Осадок отсасывают и дважды кипятят в 100 мл этанола. Этанольные экстракты объединяют с маточным раствором реакции, добавляют 50 мл толуола, сгущают и остатки растворителя отгоняют в высоком вакууме.
Выход: 1,95 г (77% теории) аморфного твердого вещества
Rf=0,11
Смесь хлористого метилена, метанола и 17%-ного аммиака в соотношении 2 : 4 : 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ = 5,77 (д, 1H, H у C=5); 5,67 (м, 1H, H у C-4); 3,33 (дд, 1H, Ha у C-7); 3,26 (дд, 1H, Ha у C-9); 2,73 - 2,82 и 2,54 - 2,63 (2м, 4H, H у C-2, Ha у C-3, Hb у C-7 и Hb у C-9); 2,41 (с, 3H, CH3N); 2,34 (м, 1H, H у C-6); 1,90 (м, 1H, Hb у C-З); 1,70 ч/милл. (м. 1H, H у C-1).
Пример Д
(1RS,2RS,6SR)-2-гидроксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
Д. 1. (1RS, 2RS,6SR)-8-трет.бутилокарбонил-2-гиброксиметил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен (диастереомер А) и
(1RS, 2RS, 6RS)-8-трет. бутилоксикарбонил-2-гидроксиметил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен (диастераомер Б)


В реактор подают 29,5 г (0,1 моль) целевого соединения примера Б.4. в 200 мл безводного 1,2-диметоксиэтана в атмосфере азота. При внутренней температуре < -65oC прикапывают 150 мл гидрида диизобутилалюминия в толуоле (0,225 моль). Затем удаляют охлаждающую ванну и реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры. Перемешивают 2 часа при комнатной температуре.
При сильном перемешивании прикапывают 60 мл метанола (экзотермическая реакция). Внутреннюю температуру путем охлаждения на холодной водяной бане держат между 35 и 45oC. Затем прикапывают 20 мл 5%-ного натрового щелока, после чего перемешивают в течение 10 минут. Осадок отсасывают, дважды при перемешивании кипятят в 150 мл этанола, этанолные экстракты и реакционный раствор объединяют, сгущают, остатки растворителя отгоняют в высоком вакууме, и остаток очищают путем колоночной хроматографии на 250 г силикагеля (63 - 200 мкм) с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 4 : 1.
Выход: 12,9 г (51% теории) желтоватого масла; смесь диастереомеров А и Б в соотношении 4 : 1.
Rf = 0,36 целевое соединение примера Б.4.
0,12 целевые соединения А и Б
Сырой продукт затвердевает после длительного стояния. Путем перекристаллизации из смеси простого эфира и петролейного эфира можно получать чистый главный диастереомер А.
1H-ЯМР (CDCl3): (диастереомер А) δ = 5,67 - 5,82 (м, 2H, H у C-4 и C-5); 3,50 - 3,77 (м, 4H, Ha у C-7, Ha у C-9 и гидроксиметил-CH2); 3,02 (дт, 1H, Hb у C-9); 2,85 (м, 1H, Hb у C-7); 2,2-2,4 (м, 3H); 1,87 - 2,00 (м, 3H); 1,62 (м, 1H, H у C-1); 1,46 ч/милл. (с, 9H).
Д.2. (1RS,2RS,6SR)-2-гидроксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен

В реактор подают 2,5 г (10 ммоль) целевого соединения А стадии Е.1. в 10 мл метанола. Быстро подают 10 мл конц. соляной кислоты и перемешивают в течение 30 минут. Водой разбавляют до достижения двойного объема, затем при перемешивании и охлаждении льдом прикапывают 45%-ного натрового щелока до достижения значения pH ≥ 12. Продукт сгущают, остаток при перемешивании дважды кипятят в этаноле, этанольные экстракты сгущают и остатки растворителя отгоняют в высоком вакууме.
Выход; 2,1 г (продукт содержит следы хлористого натрия)
Rf = 0,20
Смесь хлористого метилена, метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 2 : 4 : 1
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ = 5,76 (д, 1H); 5,62 (д, 1H); 3,47 - 3,56 (м, 2H, Ha у C-7 и Ha у C-9); 3,32 - 3,47 (м, 1H, Ha от гидроксиметил-CH2); 3,23 - 3,32 (м, 1H, Hb от гидроксиметил-CH2); 2,77 (т, 1H, Hb у C-9); 2,64 (т, 1H, Hb у C-7); 2,10 - 2,24 (м, 2H, Ha у C-З и H у C-6); 1,77-1,88 (м, 1H, Hb у C-З); 1,69 (м, 1H, H у C- 2); 1,40 ч/милл. (м, 1H, H у C-1).
Пример Е
(1RS,2RS,6SR)-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0]-нон-4-ен
Е. 1. (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен (диастереомер А)
и
(1RS, 2RS, 6RS)-8-трет. бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен (диастереомер Б)


В реактор подают 12,7 г (0,05 моль) целевого соединения примера Д.1. (сырая смесь диастереомеров А и Б) в 25 мл безводного пиридина и охлаждают до -15oC. 11,0 г (0,0575 моль) хлорангидрида 4-толуолсульфокислоты порциями подают так, что внутренняя температура не превышает - 5oC. Затем смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре от - 5 до - 15oC, после чего перемешивают еще 3 часа при комнатной температуре. Добавляют 5 г льда, перемешивают в течение 5 минут, подают в 50 мл воды, осадок отсасывают, промывают водой и сушат до достижения постоянства веса при температуре 50oC.
Выход: 14,4 г (71% теории) твердого вещества светло-розового цвета - смесь диастереомеров А и Б
Путем перекристаллизации из метанола можно получить чистый главный диастереомер А.
Точка плавления; 111- 113oC
1H-ЯМР (CDCl3): (диастереомер А) δ = 7,79 (м, 2H, арил-H); 7,36 (д, 2H, арил-H); 5,74 и 5,78 (2д, 1H, H у C-5); 5,64 (м, 1H, H у C-4); 3,87 - 3,97 (м, 2H, тозил-OCH2-); 3,59 и 3,67 (2дд, 1H, Ha у C-7); 3,48 (дд, 1H, Ha у C-9); 2,78 - 2,96 (м, 2H, Hb у C-7 и Hb у C-9); 2,47 (с, 3H, арил-CH3); 2,22 - 2,36 (м, 2H, Ha у C-З и H у C-6); 2,06 (м, 1H, H у C-2); 1,80-1,98 (м, 1H, Hb у C-З); 1,59 (м, 1H, H у C-1); 1,45 и 1,47 ч/милл. (2с, 9H).
Е. 2. (1RS, 2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен (диастереомер А)
и
(1RS, 2RS, 6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен (диастереомер Б


20,5 г (0,05 моль) целевого соединения примера Е.1. (сырая смесь диастереомеров А и Б) и 6,5 г (0,1 моль) азида натрия в 100 мл диметилформамида нагревают до 70oC в течение 4 часов. Реакционный раствор подают в 200 мл воды, экстрагируют 200 мл петролейного эфира, фазу петролейного эфира промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и сгущают при комнатной температуре.
Остаток подают в 80 мл тетрагидрофурана и прикапывают 13,1 г (0,05 моль) трифенилфосфина, растворенного в 80 мл тетрагидрофурана. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, после чего медленно прикапывают 150 мл воды, потом перемешивают еще в течение 15 минут. При охлаждении прикапывают соляную кислоту (смесь конц. соляной кислоты и воды в соотношении 1 : 3) до достижения значения pH 3 - 4. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме при комнатной температуре, реакционный раствор охлаждают до 0oC, выпавшую окись трифенилфосфина отсасывают или, если маслянистая, подают в метилтрет.бутиловый эфир.
Водную фазу доводят до pH ≥ 12 путем добавления 10%-ного натрового щелока, дважды экстрагируют хлористым метиленом, взятым в количестве по 100 мл, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, после чего добавляют 6,0 (0,06 моль) триэтиламина, при перемешивании прикапывают 6,0 г (0,055 моль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты, растворенного в 20 мл хлористого метилена, продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи, реакционный раствор промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 23 г сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии на 100 г силикагеля (63 - 200 мкм) с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 4 : 1.
Выход: 12,4 г (76% теории) вязкого масла смесь диастереомеров А и Б
Rf = 0,32 диастереомер А
0,29 диастереомер Б
Смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1.
Диастереомеры А и Б очищают путем колоночной хроматографии на 250 г силикагеля (35 - 70 мкм) с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 8 : 1.
Выход: 4,3 г (26% теории) диастереомера А (вязкое масло)
2,4 г (15% теории) смешанной фракции
0,6 г (4% теории) диастереомера Б
1H-ЯМР (Cl2DC-CDCl2; 80oC):
Диастереомер А:
δ 5,75 (д, 1H, H у C-5); 5,66 (м, 1H, H у C-4); 4,67 (шир., 1H, NH); 4,08 (кв, 2H, этокси-CH2); 3,62 (шир., 2H, Ha у C-7 и Ha у C-9); 3,19 (шир., 1H, Ha у CH2-NH); 3,05 (шир., Hb у CH2-NH); 2,96 (дд, 1H, Hb у C-9); 2,81 (дд, 1H, Hb у C-7); 2,24 - 2,34 (м, 2H, Ha у C-З и H у C-6); 1,78 - 1,94 (м, 2H, H у C-2 и Hb у C-З); 1,54 (м, 1H, H у C-1); 1,43 (с, 9H); 1,22 ч/милл. (т, 3H, этокси-CH3).
Диастереомер Б:
δ 5,69 (м, 1H, H у C-4); 5,57 (м, 1H, H у C-5); 4.65 (шир., 1H, NH), 4,08 (кв, 2H, этокси-CH2); 3,52 (дд, 1H, Ha у C-7 и Ha у C-9); 3,41 (дд, 1H, Ha у C-9); 3,29 (дд, 1H, Hb у C-9); 3,24 (дд, 1H, Ha у CH2-NH); 3,03 - 3,12 (м, 2H, Hb у C-7 и Hb у CH2NH); 2,68 (м, 1H, H у C-6); 2,12 - 2,22 (м, 2H, H у C-1 и Ha у C-3); 1,74 - 1,87 (м, 2H, H у C-2 и Hb у C-З); 1,43 (с, 9H); 1,22 ч/милл. (т, 3H, этокси-CH3).
Е. 3. (1RS, 2RS, 6SR)-2-этилоксикарбониламинометил-8- азабицикло[4,3,0] нон-4-ен

В реактор подают 1,6 г (5,7 ммоль) целевого соединения А стадии Е.2. в 10 мл метанола. Быстро подают 8 мл конц. соляной кислоты и перемешивают в течение 30 минут. Водой разбавляют до достижения двойного объема, после чего при перемешивании и охлаждении льдом прикапывают 45%-ный натровый щелок до достижения значения pH ≥ 12. Четыре раза экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и остатки растворителя отгоняют в высоком вакууме.
Выход: 0,8 г (63% теории) вязкого масла
Rf = 0,16
Смесь хлористого метилена, метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 5,81 (д, 1H, H у C-5); 5,67 (м, 1H, H у C-4); 5,00 (шир. , 1H, NH); 4,10 (кв, 2H, этокси-CH2); 3,18 - 3,28 и 3,08 (м, 3H и м, 1H; Ha у C-7, Ha у C-9, Ha и Hb у CH2-NH-CO); 2,67 (дд, 1H, Hb у C-9); 2,53 (дд, 1H, Hb у C-7); 2,34 (м, 1 H, Ha у C-З); 2,25 (м, 1H, H у C- 6); 1,79 - 1,96 (м, 2H, H у C-2 и Hb у C-З); 1,50 (м, 1H, H у C-1); 1,24 ч/милл. (т, 3H, этокси-CH3).
Пример Ж
(1RS,2SR,6RS)-2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
Ж.1. (E)-1-трет.бутилоксикарбониламино-2,4-пентадиен

В реактор подают 8,3 г (0,1 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (целевое соединение примера Б.2.) в 50 мл метилтрет.бутилового эфира, и добавляют 20 мг 4-оксианизола. Затем при температуре реакционной смеси, составляющей 20 - 30oC, каплями добавляют раствор 22,9 г (0,105 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната в 50 мл метилтрет.бутилового эфира. По окончании добавления размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, сгущают, и остатки ди-трет.бутил-дикарбоната отгоняют в высоком вакууме при температуре 40oC.
Выход: 18,9 г (сырой продукт) бесцветного масла
Значение Rf = 0,25
Смесь циклогексана и ацетона в соотношении 4 : 1.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 6,05 - 6,43 (м, 2H, H у C-З и C-4); 5,68 (дд, 1H, H у C-2, J = 14 и 6 Гц); 5,17 (дд, 1H, Ha у C-5, J = 16 Гц); 5,07 (дд, 1H, Hb у C-5, J = 10 Гц); 4,75 (шир., 1H, NH); 3,77 (т, 2H, H у C-1); 1,45 ч/милл. (с, 9H).
Ж. 2. (1RS,2RS,6RS)-2-трет.бутилоксикарбониламинометил-7,9- диоксо-8-оксабицикло[4.3.0]нон-3-ен

В реактор подают 83,2 г (1,0 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (целевое соединение примера Б.2.) в 250 мл метилтрет.бутилового эфира и добавляют 0,1 г 4-оксианизола. Затем при температуре реакционной смеси, составляющей 20 - 30oC, каплями добавляют раствор 229,2 г (1,05 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната в 250 мл метилтрет.бутилового эфира. По окончании добавления размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, затем реакционную смесь сгущают и поглощают в 1 л толуола. Добавляют 103,0 г (1,05 моль) ангидрида малеиновой кислоты и размешивают в течение 24 часов при температуре реакционной смеси, составляющей 60oC. Осадок отсасывают, промывают толуолом и сушат при температуре 50oC до того, пока вес больше не изменяется.
Выход: 208,2 г (74% теории) белого кристаллического твердого вещества
Точка плавления: 157 - 159oC
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ = 5,81 (м, 1H, H у C-4); 5,59 (д, 1H, H у C-З); 3,77 (дд, 1H, Ha у CH2-NH); 3,44 (м, 2H, H у C-1 и Hb у CH2-NH); 2,94 (м, 1H, H у C-2), 2,66 (м, 1H, H у C-6); 2,16 (м, 1H, Ha у C-5); 2,06 (м, 1H, Hb у C-5); 1,43 ч/милл. (с, 9H).
Ж.З. Сложный метиловый эфир (1RS,2SR,6RS)-8-оксо-8- азабицикло[4.3.0]нон-3-ен-карбоновой кислоты.

В реактор подают 83,2 г (1,0 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (целевое соединение примера Б.2.) в 250 мл тетрагидрофурана и добавляют 0,1 г 4-оксианизола. Затем при температуре реакционной смеси, составляющей 20 - 30oC, каплями добавляют раствор 229,2 г (1,05 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната в 250 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, затем добавляют 103,0 г (1,05 моль) ангидрида малеиновой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь сгущают, остаток поглощают в 500 мл метанола и добавляют 30 мл п-толуолсульфокислоты, после чего вновь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения при охлаждении льдом и размешивании быстро каплями добавляют раствор 20 г карбоната натрия в 500 мл воды. Реакционную смесь оставляют стоять в ледяной ванне в течение 30 минут, затем осадок отсасывают, промывают небольшим количеством воды и сушат при температуре 50oC до того, пока вес больше не изменяется.
Выход: 125 г (64% теории) белого кристаллического твердого вещества
Точка плавления: 190 - 193oC
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ = 7,50 (с, 1H, NH); 5,77 (м, 1H, H у C-4); 5,56 (м, 1H, H у C-5); 3,60 (с, 3H, CH3O); 3,42 (дд, 1H, Ha у C-7); 3,16 (дд, 1H, H у C-1); 3,00 (м, 1H, H у C-6); 2,88 (дд, 1H, Hb у C-7); 2,67 (м, 1H, H у C-2); 2,02 - 2,18 ч/милл. (м, 2H, Ha и Hb у C-З).
Ж.4 (1RS,2SR,6RS)-2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен

В реактор в атмосфере инертного газа подают суспензию 19,6 г (0,1 моль) получаемого на стадии Ж.З. соединения в 100 мл тетрагидрофурана. Затем при температуре реакционной смеси, составляющей 10 - 20oC, каплями добавляют 100 мл (0,15 моль) 1,5 м. раствора ди(изобутил)алюмогидрида в толуоле. Получаемый таким образом прозрачный, гомогенный раствор каплями добавляют к суспензии 1,9 г аланата лития в 50 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления размешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, затем при кипячении в течение 30 минут. После охлаждения порциями добавляют 3,8 г (0,1 моль) аланата лития, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения последовательно каплями добавляют 50 мл воды и 10 мл 1 М натрового щелока, осадок отсасывают и трижды экстрагируют этанолом, каждый раз используя 150 мл этанола. Фильтрат и экстракты объединяют и сгущают.
Выход: 16,4 г (продукт содержит гидроокись лития и алюминия)
Значение Rf: 0,3
Смесь метиленхлорида, метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 2 : 4 : 1
Пример 3
(1RS,2SR,6RS)-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен
З. 1. (1RS, 2SR, 6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-оксиметил-8- азабицикло[4,3,0]-нон-4-ен

16,4 г сырого продукта согласно примеру Ж.4. (соответствует 0,1 моль целевого соединения примера Ж. 4. ) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана. Затем при температуре реакционной смеси, составляющей 0 - 5oC, каплями добавляют раствор 22,9 г (0,105 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната в 100 мл тетрагидрофурана, после чего размешивают при температуре 0oC в течение 24 часов, а затем при комнатной температуре в течение дальнейших 24 часов. Сгущают и сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке, наполненной 250 г силикагеля (величина зерен 63 - 200 мкм), с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1.
Выход: 13,7 г (54% теории, в пересчете на исходное соединение в примере Ж.4.) вязкого масла
Значение Rf = 0,21 целевое соединение
0,08 целевое соединение примера Ж.4.
З. 2. (1RS,2SR,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру Е. 1. из получаемого на стадии З.1. соединения.
Выход: 81-83% теории
Точка плавления; 160 - 162oC
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,79 (м, 2H, арил-H); 7,37 (д, 2H, арил-H); 5,67 (м, 1H, H у C-4); 5,47 (д, 1H, H у C-5); 3,78 - 3,97 (м, 2H, тозил-COH2-); 3,13 - 3,42 (м, 3H, CH2-N); 2,95 (т, 1H, CH2-N), 2,74 (м, 1H); 2,54 (м, 1H); 2,47 (с, 3H, арил-CH3); 2,32 (м, 1H, H у C-2); 2,06 (м, 1H, Ha у C-З); 1,66-1,83 (м, 1H, Hb у C-З); 1,44 ч/милл. (с, 9H).
З. 3. (1RS,2SR,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- эатилоксикарбониламинометил-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру Е.2. из целевого соединения со стадии З. 2. Сырой продукт очищают путем хроматографии на наполненной силикагелем (величина зерен 63 - 200 мкм) колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1.
Выход: 76% теории; прозрачное, вязкое масло
Значение Rf: 0,35 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
1H-ЯМР (Cl2CD-CDCl2; 80oC): δ 5,69 (м, 1H, H у C-4); 5,47 (д, 1H, H у C-5); 4,59 (шир. , 1H, NH); 4,10 (кв, 2H, этокси-CH2); 3,38 (дд, 1H); 3,32 (м, 1H); 3,24 (м, 1H); 3,01 - 3,08 (м, 3H); 2,79 (м, 1H). 2,47 (м, 1H); 2,07 (м, 2H); 1,78 (м, 1H); 1,42 (с, 9H); 1,22 ч/милл. (т, 3H, этокси-CH3).
З. 4 (1RS, 2SR, 6RS)-2-этилоксикарбониламинометил-8- азабицикло[4,3,0] нон-3-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру В.3. из целевого соединения стадии З.3.
Выход: 42% теории
Значение Rf: 0,93 целевое соединение стадии З.3.
0,23 целевое соединение
Смесь метиленхлорида, метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5
Пример И
(1SR, 2RS, 3RS,6SR)-2-этилоксикарбониламино-3-метил-8- азабицикло[4.3.0] нон-3-ен
И.1. N-[(2E,4E)-2,4-гексадиенил]-фтальимид

Целевое соединение получают аналогично примеру Б.1. из (2E,4E)-1-бром-2,4-гексадиена.
Выход: 77 - 79% теории
Точка плавления: 114 - 117oC (перекристаллизовано из этанола)
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,85 (м, 2H); 7,72 (м, 2H); 6,25 (дд, 1H); 6,00 (ддд, 1H); 5,5 - 5,8 (м, 2H); 4,29 (д, 2H); 1,7 ч/милл. (д, 3H).
И.2. (2E.4E)-1-амино-2,4-гексадиен

Целевое соединение получают аналогично примеру Б.2. из целевого соединения примера И.1. Температура кипения: 40 - 70oC при давлении 16-18 мбар.
Выход: 67% теории
И. 3. Сложный этиловый эфир (E)-4-[(2E,4E)-2,4-гексадиениламино]- 2-бутановой кислоты

Целевое соединение получают аналогично примеру Б.3. из целевого соединения примера И.2.
Выход: 46% теории
1H-ЯМР (CDCl3): δ= 6,98 (дт, 1H); 5,9 - 6,25 (м, 3H); 5,5 - 5,8 (м, 2H); 4,19 (кв, 2H); 3,40 (дд, 2H); 3,27 (д, 2H); 1,76 (д, 3H); 1,29 ч/милл. (т, 3H).
И. 4 Сложный этиловый эфир [1RS,2RS,3RS,6SR)-8- трет.бутилоксикарбонил-3-метил-8-азабицикло-[4.3.0]нон-4-ен-2- карбоновой кислоты (диастареомер А)
и сложный этиловый эфир (1RS,2RS,3SR,6RS)-8- трет.бутилоксикарбонил-3-метил-8-азабицикло[4,3,0]-нон-4-ен- 2-карбоновой кислоты (диастереомер Б)


Целевые соединения получают аналогично примеру Б.4. из целевого соединения примера И.3.
Выход: 70% теории смеси 2 диастереомеров А и Б в соотношении 4 : 1.
Значение Rf: 0,49 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
И. 5. (1RS, 2RS,3RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-3-метил-8-азабицикло- [4,3,0]нон-4-ен-3-карбоновая кислота

В реактор подают раствор 1,17 г (21 ммоль) гидроокиси калия в 20 мл воды. К нему добавляют раствор 5,9 г (19 ммоль) целевого соединения стадии И. 4. в 20 мл метанола, и в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Сгущают, поглощают в воде, раз экстрагируют метиленхлоридом, и добавлением уксусной кислоты водную фазу доводят до значения pH, равного 3 - 4. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой, сушат при комнатной температуре и перекристаллизовывают из смеси циклогексана и ацетона в соотношении 6 : 1.
Выход: 2,25 г (42% теории)
Точка плавления: 189oC
1H-ЯМР (d6-ДМСО) δ 5,77 (д, 1H); 5,61 (м, 1H); 3,67 (м, 1H); 3,54 (м, 1H); 2,61 - 2,95 (м, 4H); 2,30 (м, 1H), 1,82 (м, 1H); 1,40 (с, 9H); 0,90 ч/милл. (д, 3H).
И. 6. (1SR, 2RS,3RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- этилоксикарбониламино-3-метил-8-азабицикло-[4.3.0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру В.2. из 2,25 г (8 ммоль) целевого соединения стадии И.5. Отличия от примера В.2: кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение не 4 часов, а 8 часов; очистка путем хроматографии на наполненной 100 г силикагеля (величина зерен 63 - 200 мкм) колонке с использованием в качестве элюента смеси толуола и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 2 : 1.
Выход: 1,6 г (59% теории) прозрачного масла
1H-ЯМР (CDCl3): δ 5,68 и 5,72 (2д, 1H); 5,61 (м, 1H); 4,81 (м, 1H); 4,0 - 4,2 (м, 3H); 3,53 (м); 3,62 (м) и 3,72 (дд) [2H]; 3,08 (т, 1H); 2,92 (т, 1H); 2,75 (м, 1H); 2,47 (м, 1H); 1,83 (м, 1H); 1,47 (м, 9H); 1,25 (м, 3H); 0,97 ч/милл. (д, 3H).
И. 7. (1SR,2RS,3RS,6SR)-2-этилоксикарбониламино-3-метил-8- азабицикло-[4,3,0]-нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру В.3. из 1,6 г (4,7 ммоль) целевого соединения стадии И.6.
Выход: 0,7 г (70% теории) желтоватого масла
Значение Rf = 0,09
Смесь метиленхлорида. метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5
Пример К
(1RS,2RS,6RS)-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен
К. 1. Сложный диэтиловый эфир 3-фталимидометил-циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты

10,67 г (50 ммоль) N-[(Е)-2,4-пентадиенил]-фтальимида (целевое соединение примера Б.1.) и 8,61 г сложного диэтилового эфира фумаровой кислоты в 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь сгущают, и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 8 : 1.
Выход: 14,8 г (77% теории)
Точка плавления: 80 - 84oC
К. 2. Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-8-азабицикло- [4.3.0]-нон-4-ен-2-карбоновой кислоты
и
Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6SR)-9-оксо-8-азабицикло- [4,3,0]-нон-4-ен-карбоновой кислоты (Б)


150,3 г (0,39 моль) целевого соединения стадии К.1. подают в 720 мл этанола и при охлаждении льдом каплями добавляют 173,3 г (2,9 моль) этилендиамина. Размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, сгущают в вакууме, разбавляют добавлением примерно 700 мл воды и добавлением концентрированной соляной кислоты доводят до значения pH, равного 2 - 3. После этого трижды экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Разделение диастереомеров осуществляют путем хроматографии, причем в качестве элюента используют смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1.
Выход: 36,7 г продукта А (45% теории);
значение Rf = 0,47 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1) 27,0 г продукта Б (45% теории);
значение Rf = 0,22 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1)
К.3. (1RS,2RS,6RS)-2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

5,2 г (25 ммоль) сложного этилового эфира (1RS,2RS,6RS)-9- оксо-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (продукт А стадии К.2.) в атмосфере азота растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, а затем каплями добавляют 130 мл 1,5-молярного раствора ди(изобутил)алюмогидрида (195 ммоль). Получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. После достижения полной конверсии последовательно каплями добавляют 60 мл метанола, 30 мл простого трет.бутилметилового эфира и 10 мл воды и отсасывают при добавлении тонзила. Остаток на нутче дважды размешивают со смесью этанола, концентрированного аммиака и воды в соотношении 10 : 1 : 1, после чего повторно отсасывают. Объединенные фильтраты сгущают, и сырой продукт очищают путем хроматографии с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака в соотношении 2 : 4 : 1.
Выход: 2,7 г (71% теории)
1H-ЯМР (ДМCO-d6): δ 5,69 (м, 1H, 4-H); 5,60 (м, 1H, 5-H); 3,39 (дд, 1H, 10а-H); 3,26 (дд, 1H, 10b-H); 2,97 (м, 2H, 7а-H, 9а-H); 2,63 (м, 1H, 9b-H); 2,38 (шир. с, 1H, 6-H)М; 2,32 (дд, 1H, 7b-H); 2,06 (м, 1H, 3а-H); 1,95 (м, 1H, 1-H); 1,77 (м, 1H, 3b-H); 1,44 ч/милл. (м, 1H, 2-H).
К. 4. (1RS,2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-оксиметил-8- азабицикло-[4,3,0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру З.1. из 8,87 г (58 ммоль) целевого продукта стадии К.3.
Выход: 11,0 г (75% теории)
Значение Rf: 0,25 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
К. 5 (1RS, 2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру Е.1. из продукта стадии К.4.
Выход: 97% теории
Значение Rf: 0,40 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
К. 6. (1RS,2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-азидометил-8-азабицикло- [4,3,0]нон-4-ен

Раствор 33 г (0,08 моль) (1RS,2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил- 2-(4-толуол-сульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ена (целевое соединение стадии К.5.) и 15,8 г (0,24 моль) азида натрия в 200 мл N,N-диметилформамида размешивают при температуре 70oC в течение 40 часов. Охлажденный раствор разбавляют водой (500 мл) и трижды экстрагируют, каждый раз используя 250 мл простого петролейного эфира. Объединенную органическую фазу промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают.
Выход: 21,6 г (97% теории)
1H-ЯМР (CDCl3): δ 5,71 (м, 1H, C=CH); 5,58 (м, 1H, C=CH); 3,61 - 3,22 (м, 2H); 3,10 (м, 1H); 2,70 (шир.с, 1H); 2,24 (м, 2H); 1,19 (м, 2H); 1,47 ч/милл. (с, 9H, трет.бутил).
К. 7. (1RS, 2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-аминометил-8- азабицикло-[4.3.0]нон-4-ен

Раствор 21,6 г (78 ммоль) азидосоединения, получаемого на стадии К.6., в 150 мл смеси пиридина и воды в соотношении 5 : 1 при охлаждении льдом насыщают серистым водородом, после чего оставляют стоять при комнатной температуре в течение 20 часов. После достижения полной конверсии сгущают в вакууме, повторно отгоняют с использованием толуола и остаток подвергают хроматографии с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1.
Выход: 11,0 г (66% теории)
Значение Rf: 0,12 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1)
К. 8. (1RS, 2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- этилоксикарбониламинометил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

В реактор подают 3,7 г (15 ммоль) (1RS,2RS,6RS)-8- трет.бутилоксикарбонил-2-аминометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена в 40 мл диоксана и 15 мл воды, добавляют 2,3 г (16 ммоль) карбоната калия и при комнатной температуре каплями добавляют 1,75 г (16 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Размешивают в течение 2 часов, затем сгущают в вакууме, остаток поглощают в 70 мл дихлорметана, дважды встряхивают, каждый раз используя 25 мл воды, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Сырой продукт очищают путем хроматографии с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1.
Выход; 2,8 г (59% теории)
Значение Rf: 0,53 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1)
К. 9. (1RS,2RS,6RS)-2-(этилоксикарбониламинометил)-8-азабицикло- [4,3,0] нон-4-ен

В реактор подают 7,6 г (23 ммоль) продукта, получаемого на стадии К.8., в 100 мл смеси метанола и воды в соотношении 1 : 1, и при комнатной температуре добавляют 30 мл полуконцентрированной соляной кислоты. По окончании выделения газа дополнительно размешивают в течение 30 минут, затем разбавляют примерно 100 мл ледяной воды и добавлением концентрированного натрового щелока доводят до значения pH, равного 12. Водную фазу четыре раза экстрагируют, каждый раз используя 100 мл дихлорметана. Экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.
Выход: 3,9 г (76% теории)
Значение Rf: 0,45 (смесь дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака в соотношении 2 : 4 : 0,1)
Пример Л
бис-трифторметансульфонат (1RS, 2RS, 6RS)-2-аминометил-8- азабицикло-[4.3.0]нон-4-ена

К раствору 2,0 г (8 ммоль) (1RS,2RS,6RS)-8- трет.бутилоксикарбонил-2-аминометил-8-азабицикло-[4.3.0]нон-4-ена (целевое соединение примера К.7.) в 30 мл дихлорметана добавляют 30 мл трифторуксусной кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель и кислоту отгоняют в присутствии толуола и повторно дополнительно отгоняют в присутствии толуола. Получаемый продукт сушат в вакуумном эксикаторе над смесью гидроокиси калия и полупятиокиси фосфора в соотношении 1 : 1.
Выход: 1,5 г коричневого масла
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 5,78 (м, 1H, C=CH); 5,60 (м, 1H, C=CH); 3,34 (м, 2H); 3.03 (м, 1H); 2,87 (м, 2H); 2,73 (м, 1H); 2,45 (м, 1H); 2,34 (м, 1H); 2,22 (м, 1H); 1,94 ч/милл. (м, 2H).
MC (бомбардировка быстрыми атомами): M+1=153.
Пример М
(1RS,2RS,6SR)-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен
(Данный продукт идентичен с целевым соединением примера Е.)
M.1. (1RS,2RS,6RS)-2-оксиметил-8-азабицикло-[4,3,0]нон-4-ен

Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (продукт 6 примера К.2.) подвергают взаимодействию аналогично примеру К.З.
Выход: 75% теории
Значение Rf: = 0,22 (смесь дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5)
М. 2. (1RS, 2RS, 6SR)-8-трет.бутилоксимкарбонил-2-оксиметил-8- азабицикло-[4.3.0]нон-4-ен

Получаемый на стадии M.1. продукт переводят в целевой продукт аналогично примеру К.4.
Выход: 64% теории
Значение Rf: 0,23 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
М. 3. (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру E.1. из получаемого на стадии М.2. продукта.
Выход: 91% теории
Значение Rf: 0,59 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
М. 4 (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-азидометил-8- азабицикло-[4,3,0]нон-4-ен

К раствору 13,0 г (32 ммоль) получаемого на стадии М.З. продукта в 80 мл N, N-диметилформамида добавляют 4,15 г (64 ммоль) азида натрия и размешивают при температуре 70oC в течение 4 часов. Затем еще раз добавляют то же самое количество азида натрия и далее размешивают при температуре 100oC в течение 6 часов. Затем перерабатывают аналогично описанному в примере К.6. методу.
Выход; 7.0 г (79% теории)
Значение Rf: 0,55 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
М. 5. (1RS, 2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-аминометил-8- азабицикло-[4,3,0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру К.7. из азидосоединения, получаемого на стадии М.4.
Хроматографию осуществляют с использованием в качестве элюента смеси метанола, дихлорметана и концентрированного аммиака в соотношении 15 : 2 : 0,1.
Выход: 75% теории
Значение Rf: 0,12 (смесь метанола, дихлорметана и концентрированного аммиака в соотношении 15 : 2 : 0,1)
M.6. (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- (этилоксикарбонилметил)-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен

В реактор подают 4,3 г (17 ммоль) аминосоединения, получаемого на стадии М. 5., и 1,9 г (19 ммоль) триэтиламина в 50 мл дихлорметана. При температуре 0oC каплями добавляют раствор 2,2 г (20 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл дихлорметана, после чего дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. К получаемому раствору добавляют 50 мл воды, и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют трижды, каждый раз используя 40 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают.
Выход: 5,3 г (96% теории)
1H-ЯМР (CDCl2-CDCl2, 80oC): 5,79 (ддд, 1H, C=CH); 5,58 (м, 1H, C=CH); 4,61 (шир. с, 1H, карбамат-NH); 4,23 (м, 1H); 4,12 (кв, 2H, этил-CH2); 3,99 (м, 1H); 3,20 - 3,08 (м, 2H); 2,82 (м, 2H); 2,25 (м, 2H); 2,09 (м, 1H); 1,84 (м, 2H); 1,42 (с, 9H, трет.бутил); 1,37 ч/милл. (т, 3H, этил-CH3).
M. 7. (1RS,2RS,6SR)-2-(этилоксикарбониламинометил)-8- азабицикло[4,3,0] -нон-4-ен
(1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- (этилоксикарбониламинометил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен переводят в целевой продукт описанным в примере К.9. методом.
Выход: количественный
Значение Rf: 0,55 (смесь метанола, дихлорметана и концентрированного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5)
Пример H
(1SR,2RS,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
Н.1. (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновая кислота

8,36 г (40 ммоль) сложного этилового эфира (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (продукт А примера К.2.) вместе с 30 мл воды и 5 мл концентрированной серной кислоты размешивают при температуре 60oC в течение 40 часов. При охлаждении продукт осаждается. Осадок промывают небольшим количеством холодной воды и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50oC.
Выход; 4,80 г (66% теории)
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,35 (с, 1H, COOH); 7,60 (с, 1H, лактам-NH); 5,74 (м, 1H, C=CH); 5,59 (м, 1H, C=CH); 3,45 (дд, 1H, 7а-H); 2,95 - 2,85 (м, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H), 2,29 (м, 1H, 3а-H); 2,00 ч/милл. (м, 1H, 3b-H).
Н. 2. (1SR, 2RS,6RS)-2-этоксикарбониламино-9-оксо-8-азабицикло- [4,3,0] нон-4-ен

(1RS, 2RS, 6RS)-9-оксо-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновую кислоту (полученный на стадии Н.1. продукт) переводят в целевой продукт аналогично примеру В.2.
Выход: 68% теории
Значение Rf: 0,06 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1)
Н.3. (1SR,2RS,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Целевое соединение получают путем взаимодействия получаемого на стадии Н. 2. продукта с 10 эквивалентами ди(изобутил)алюмогидрида и его переработки аналогично примеру К.З.
Выход: 51% теории
1H-ЯМР (CDCl3): 5,72 (м, 1H, C=CH); 5,68 (м, 1H, C=CH); 3,19 - 3,10 (м, 2H); 2,88 (дд, 1H); 2,60 (дд, 1H); 2,50 (м, 1H), 2,44 (с, 3H, N-CH3); 2,33 - 2,28 (м, 2H); 2,19 (м, 1H); 1,89 ч/милл. (м, 1H).
Пример О
(1SR,2SR,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
О.1. (1RS,2SR,6RS)-9-оксо-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновая кислота

В реактор при температуре 60oC подают 0,2 г концентрированной серной кислоты, 25 мл воды и 25 мл уксусной кислоты. Небольшими порциями добавляют 9,8 г (50 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру Ж.З. Размешивают при температуре 60oC в течение 5 часов. Переработку осуществляют следующим образом. Добавляют раствор 0,8 г бикарбоната натрия в 10 мл воды, после чего сгущают в вакууме. Остаток суспендируют в 40 мл воды и переводят в раствор путем добавления при охлаждении льдом концентрированного натрового щелока. После отсасывания от нерастворимых компонентов подкисляют добавлением полуконцентрированной соляной кислоты и вновь охлаждают до температуры 0oC. Выпавший продукт промывают небольшим количеством холодной воды и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50oC.
Выход: 4,8 г (53% теории)
Точка плавления: 192 - 193oC
О. 2. (1SR,2SR,6RS)-2-этоксикарбониламино-9-оксо-8- азабицикло[4,3,0]нон-4-ен

Получаемую на стадии O. 1. (1RS,2SR,6RS)-9-оксо-8- азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновую кислоту переводят в целевой продукт аналогично примеру В.2.
Выход: 68% теории
Точка плавления: 160 - 164oC
O.3. (1SR,2SR,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Целевое соединение получают путем взаимодействия соединения, получаемого на стадии О. 2., с 10 эквивалентами ди(изобутил)алюмогидрида и последующей переработки аналогично примеру К.3.
Выход: 81% теории
1H-ЯМР (CDCl3): 5,72 (м, 1H, C=CH); 5,50 (м, 1H, C=CH); 3,04 - 2,77 (м, 6H); 2,60 (м, 1H); 2,49 (с, 3H, N-CH3), 2,31 (бс, 2H, 2xNH); 2,25 (м, 1H); 1,89 ч/милл. (м, 1H).
Формула изобретения: 1. Производные пиридобензоксадиазина общей формулы (I)

где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном;
R2 - независимый от R1 и означает водород или метил;
R3 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R4 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
X1 - водород или галоген;
Z - остаток формул

где R5 - водород;
R6 - водород или этил;
B - группа -CH2-, атом кислорода или прямая связь;
R7 - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH2NR10R11, -NR10R11, где R10 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, а R11 - водород или метил;
R8 - водород;
R9 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты и соли.
2. Производные пиридобензоксадиазина формулы I по п.1, где R1 - водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом;
R2 - независимый от R1 и означает водород или метил;
R3 - водород, метил или этил;
R4 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода;
X1 - водород, фтор или хлор;
Z - остаток формул



где R5 - водород;
R6 - водород;
B - группа -CH2-, кислород или прямая связь;
R7 - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH2NR10R11, -NR10R11, где R10 означает водород, алкил с 1 - 2 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, а R11 - водород или метил;
R8 - водород;
R9 - водород,
фармацевтически применяемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их щелочные, щелочноземельные, серебряные и гуанидиниевые соли.
3. Производные пиридобензоксадиазина формулы (I) по п.1, где R1 - водород или метил; R2 - водород; R3 - метил или этил; R4 - водород, метил или этил; X1 - фтор; Z - остаток формул



где R5 - водород;
B - группа -CH2-, кислород или прямая связь;
R6 - водород;
R7 - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH2NR10R11, -NR10R11, где R10 - водород, метил, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, а R11 - водород или метил;
R8 - водород;
R9 - водород,
их фармацевтически применяемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их щелочные, щелочноземельные, серебряные и гуанидиниевые соли.