Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-(ФЕНИЛАМИНО)-2-ИМИДАЗОЛИНОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-(ФЕНИЛАМИНО)-2-ИМИДАЗОЛИНОВ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-(ФЕНИЛАМИНО)-2-ИМИДАЗОЛИНОВ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Замещенные 2-(фениламино)-2-имидазолины формулы 1, где R1 = R2 = Cl, R3 = H, СН3, F, получают конденсацией анилинов с 1-бензоилимидазолидин-2-оном в хлорокиси фосфора в присутствии галогенидов лития или четвертичных аммониевых оснований. Присутствие солей лития снижает время реакции до 20-24 ч при сохранении высоких целевых соединений.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2131872
Класс(ы) патента: C07D233/50, A61K31/415
Номер заявки: 97115796/04
Дата подачи заявки: 02.09.1997
Дата публикации: 20.06.1999
Заявитель(и): Акционерное общество открытого типа "Фармакон"; Шавва Александр Григорьевич; Белов Владимир Николаевич; Соколов Андрей Евгеньевич; Витвицкая Анна Семеновна; Кацнельсон Евгения Залмановна; Щедрович Кира Ивановна; Богданов Евгений Генрихович; Караван Владимир Семенович; Никольская Софья Константиновна
Автор(ы): Шавва А.Г.; Белов В.Н.; Соколов А.Е.; Витвицкая А.С.; Кацнельсон Е.З.; Щедрович К.И.; Богданов Е.Г.; Караван В.С.; Никольская С.К.
Патентообладатель(и): Акционерное общество открытого типа "Фармакон"
Описание изобретения: Изобретение относится к усовершенствованному способу синтеза замещенных 2-(фениламино)-2-имидазолинов, обладающих различными видами биологической активности и являющихся промежуточными соединениями для получения веществ других классов.
Имеются многочисленные схемы синтеза этой группы соединений (патент Австрии кл. C 07 D 233/50 N 360007 (1980); патент ФРГ кл. C 07 D 233/44 N 2446578 (1976); патент ФРГ кл. C 07 D 233/88 N 2652923 (1978); патент Испании кл. C 07 D N 409418 (1976); патент Великобритании кл. C 07 D 233/44 N 1506913 (1978); патент США кл. 424-273R, A 61 K 31/415 N 4287201 (1981); European Patent Application кл. C 07 D 233/50, C 07 D 409/12, A 61 K 31/415 N 0117102 (1984); авт. свид. СССР кл. C 07 D N 509589 (1976) и др.).
Конденсация ацилированных или бензоилированных по положению 1 имидазолидинонов с соответствующими производными анилина под действием хлорокиси фосфора с последующим гидролизом продуктов реакции может использоваться в промышленном масштабе (патент СССР кл. C 07 D 433/44 N 548207 (1977), прототип). Недостатком этой схемы синтеза является длительность стадии конденсации (обычно около 70 часов при 50oC), что неудобно при крупномасштабном производстве.
Целью изобретения является уменьшение длительности реакции при сохранении высоких выходов целевых соединений.
Поставленная цель достигается проведением стадии конденсации в присутствии галоидных солей лития или органических оснований, что позволяет снизить время реакции до 20-24 часов при сохранении высоких выходов целевых соединений.
Пример 1. Гидрохлорид 2-(4-метил-2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина (3, R1 = R2 = Cl, R3 = CH3)

Раствор 4.18 г 1-бензоилимидазолидин-2-она (1), 3.52 г 4-метил-2,6-дихлоранилина (2, R1 = R2 = Cl, R3 = CH3) и 100 мг фтористого лития в 30 мл хлорокиси фосфора перемешивают 22 часа при 50-55oC. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют при пониженном давлении при температуре 45-60oC, к остатку добавляют 50 мл 95%-ного этилового спирта и кипятят 4 часа. Реакционную смесь упаривают на ротационном испарителе до объема 15 мл, к остатку добавляют 5 мл 20%-ного раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте, а затем 150 мл эфира. Через 24 часа выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол-эфир. Получают 4.26 г (76%) целевого соединения (3) с т.пл. 262-265oC (по литературным данным т.пл. 264-266oC [P.B.M.Timmermas, P. A.van Zwieten, W.N.Speckamp, Rec. trav. chim. (Pay-Bas), 97 (1978), N 2, pp. 51-56] ). Спектр ПМР (200 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д.): 2.33 с (3H, CH3), 3,64 с (4H, две группы CH2), 7,46 с (2H, Hар.), 8.55 с (2H, NH), около 10.5 ш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C (50 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д.); 20.3 (CH3), 42.8 (CH2), 127.7 (Cар. - N), 129.6 (Cар. - H), 133.6 (Cар. - Cl), 141.5 (Cар. - CH3), 158.3 (N=C(NH)2). Найдено, %: C 42.77; H 4.40; N 15.07; Cl 38.19. C10H12Cl3N3. Вычислено, %: C 42.80; H 4.31; N 14.98; Cl 37.90.
Пример 2. Гидрохлорид 2-(4-метил-2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина (3, R1 = R2 = Cl, R3 = CH3)
Раствор 2.09 г 1-бензоилимидазолидин-2-она (1), 1.76 г 4-метил-2,6-дихлоранилина (2, R1 = R2 = Cl, R3 = CH3) и 350 мг хлористого лития в 15 мл хлорокиси фосфора перемешивают 24 часа при 50-55oC. Далее реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 2.14 г соединения (3) с т. пл. 262-264oC (выход 76.4%).
Пример 3. Гидрохлорид 2-(2,4,6-трихлорфениламино)-2-имидазолина (3, R1 = R2 = R3 = Cl)
Смесь 4.18 г (22 ммоль) 1-бензоилимидазолидин-2-она (1), 3.93 г (20 ммоль) 2,4,6-трихлоранилина (2, R1 = R2 = R3 = Cl) и 100 мг фтористого лития в 30 мл хлорокиси фосфора нагревают 24 часа при 50oC. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 5.13 г (85%) целевого соединения с т.пл. 267-269oC (по литературным данным т.пл. 268-270oC [P.B.M.Timmermas, P. A. van Zwieten, W. N. Speckamp, Rec. trav. chim. (Pay-Bas), 97 (1978), N 2, pp. 51-56]). Спектр ПМР (200 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д.): 3,65 с (4H, две группы CH2), 7.84 с (2H, Hар.), 8.67 с (2H, NH), около 11 ш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C (50 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д.): 42.8 (CH2), 129.1 (Cар - H), 130.0 (Cар - N), 134.2 (Cар(4) - Cl), 135.1 (Cар(2,6) - Cl), 158.0 (N= C(NH)2). Найдено, %: C 35.74; H 3.40; N 14.08; Cl 47.51. C9C9Cl4N3. Вычислено, %: C 35.91; H 3.01; N 13.96; Cl 47.11.
Пример 4. Гидрохлорид 2-(4-фтор-2,6-дихлор-фениламино)-2-имидазолина (3, R1 = R2 = Cl, R3 = F).
Это ранее не известное соединение синтезировано из 4-фтор-2,6-дихлоранилина (2, R1 = R2 = Cl, R3 = F), полученного следующим образом:

i: водн. HCl, NaNO2; ii: NaBF4; iii: термолиз; iv: H2 (80 атм.)/Ni-Re; v: Ac2O/H2SO4; vi: Cl2/AcOH/AcONa; vii: 20% водн. HCl, кипячение, затем Na2CO3.
4-Фторнитрбензол (4) приготовлен с выходом 46% [Успехи химии фтора, М., "Химия", 1970, т. 3, с. 366]. Восстановление этого соединения водородом на никеле Ренея дает 4-фторанилин (5) [выход - 80%; Органикум (Практикум по органической химии), М., "Мир", 1970, т. 2, с. 224]. N-Ацетил-4-фторанилин (6), полученный стандартным способом, хлорировали до прекращения поглощения хлора при 70-90oC в ледяной уксусной кислоте с добавлением избытка безводного ацетата натрия для связывания выделяющегося хлористого водорода [W.W. Reed, J.P.Orton, J.Chem.Soc., 91 (1907) 1553]. Таким способом с выходом 73% был синтезирован ранее не известный 4-фтор-2,6-дихлорацетанилид (7); т.пл. 188-189oC (водн. пропанол-2). Спектр ПМР (200 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д.): 2.06 с (3H, CH3), 7.54 д (2H, Hар., JH-F 8.5 Гц), 8.44 ш.с (1H, NH). Найдено, %: C 43.19; H 2.55; N 6.36. C8H6FCl2NO. Вычислено, %: C 43.24; H 2.70; N 6.30.
4-Фтор-2,6-дихлоранилин.
4-Фтор-2,6-дихлорацетанилид (3,8 г) кипятят с 40 мл 20%-ной соляной кислоты в течение 2,5 часов. Затем в реакционную смесь добавляют твердый карбонат натрия, доводя pH раствора до 8-9, экстрагируют продукт эфиром (3 х 40 мл), эфирные вытяжки промывают водой, затем насыщенным раствором поваренной соли и высушивают безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, и твердый остаток перегоняют с паром. Полученный продукт высушивают в вакууме над безводным хлоридом кальция. Выход 2,5 г (81%). Т.пл. 50-51oC. Спектр ПМР (200 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д.): 7,22 д (Hар, JH-F 8,5 Гц). Найдено, %: C 39,87; H 2,22; N 7,42. C6H4Cl2N. Вычислено, %: C 40,00; H 2,22; N 7,78.
Гидрохлорид 2-(4-фтор-2,6-дихлор-фениламино)-2-имидазолина (3, R1 = R2 = Cl, R3 = F)
4-Фтор-2,6-дихлоранилин (1,60 г, 8.9 ммоль) и 1-бензоилимидазолидин-2-он (1.86 г, 9.8 ммоль) нагревают при 50-55oC в 15 мл хлорокиси фосфора с добавлением 50 мг фтористого лития в течение 24 часов. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют при пониженном давлении, а остаток кипятят 4 часа с 50 мл 95% этанола. Реакционную смесь упаривают до объема примерно 15 мл, добавляют 2 мл 20%-ного раствора сухого хлористого водорода в пропаноле-2, а затем - 70 мл абсолютного диэтилового эфира. Смесь оставляют до окончания кристаллизации продукта, твердое вещество отделяют и перекристаллизовывают из смеси этанол-абсолютный эфир.
Пример 5. Гидрохлорид 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина.
2,6-Дихлоранилин (40,50 г) и 1-бензоилимидазолидин-2-он (52,35 г) нагревают при 50-55oC в 3400 мл хлорокиси фосфора с добавлением 6,4 г бромистого этилпиридиния в течение 24 часов. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют при пониженном давлении, остаток хлорокиси фосфора отгоняют с ксилолом, после чего массу охлаждают и добавляют 1500 мл воды, нагревают до кипения, выдерживают при кипении в течение 2 часов.
По окончании выдержки добавляют ксилол и горячий водный раствор отделяют от верхнего ксилольного раствора бензойной кислоты.
Из кислого водного раствора отделяют при охлаждении гидрохлорид 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина в количестве 56-59,0 г, что составляет 85-90% от теории, считая на 2,6-дихлоранилин.
Пример 6. Гидрохлорид-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина.
2,6-Дихлоранилин (40,5 г) и 1-бензоилимидазолидин-2-он (52,3 г) нагревают при 50-55oC в 340 мл хлорокиси фосфора с добавлением 1,0 г тетрабутиламмония бромистого в течение 20 часов. Реакционную смесь обрабатывают как в примере 1. Получают 56,8 г (85,3%) целевого соединения.
Формула изобретения: Способ получения замещенных 2-(фениламино)-2-имидазолинов общей формулы

где R1 = R2 - Cl;
R3 - H, CH3, F,
конденсацией замещенных анилинов с 1-бензоилимидазолидин-2-оном в хлорокиси фосфора, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии галогенидов лития или четвертичных аммониевых оснований.