Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА АЗИТРОМИЦИНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА АЗИТРОМИЦИНА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА АЗИТРОМИЦИНА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к новому способу получения дигидрохлорида азитромицина, который является фармацевтически приемлемой солью антибиотика азитромицина, пригодного в качестве антибактериального средства с широким спектром действия. Описывается способ получения дигидрохлорида азитромицина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие моногидрата азитромицина или дигидрата азитромицина, растворенного в низшем (C1 - C4) спирте или низшем (C3 - C6) кетоне, с 1,6 - 2 эквивалентами хлористоводородного газа, растворенного в сухом низшем (C1 - C4) спирте при концентрации 12 - 20% (мас/об) и при температуре от 10 до 15oC, полученный продукт осаждают осадителем при температуре от 10 до 25oC, при соотношении растворителя к осадителю от 1 : 1,8 до 1 : 8 (об/об) и затем выделяют фильтрацией. Технический результат - создание более приемлемого с экономической и технической точки зрения нового способа. 1 з.п.ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2134271
Класс(ы) патента: C07H17/08
Номер заявки: 95105596/04
Дата подачи заявки: 14.04.1995
Дата публикации: 10.08.1999
Заявитель(и): Плива Фармацойтска, Кемийска, Прехрамбена, Козметичка Индустрия, Дионичко Друштво (HR)
Автор(ы): Невенка Лопотар (HR); Степан Мутак (HR)
Патентообладатель(и): Плива Фармацойтска, Кемийска, Прехрамбена, Козметичка Индустрия, Дионичко Друштво (HR)
Описание изобретения: Изобретение относится к новому способу получения дигидрохлорида азитромицина, который является фармацевтически приемлемой солью антибиотика азитромицина, пригодного в качестве антимикробного средства с широким спектром действия.
Предшествующий уровень техники
Азитромицин, полусинтетический антибиотик, представитель класса азалидов /Kobrehel G. et al, BE 892357, 7/1982; Bright G.M., US 4474768, 10/1984 /обладает широким спектром действия против микробов, включая грамотрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы. Его гидратную форму /Sumamed R/ используют в лекарственных препаратах, подходящих для перорального введения, для лечения инфекционных бактериальных болезней.
Те же самые биологические свойства известны для его соли присоединения, дихлорохлорида азитромицина, который, благодаря его хорошей растворимости в водной среде, может быть использован для перорального введения в фармацевтически приемлемых формах /инъекции, вливания/.
До сих пор в литературе были описаны два способа получения дигидрохлорида азитромицина. Согласно Bright /вышеупомянутый патент /США/, реакцию взаимодействия азитромицина и пиридингидрохлорида осуществляют в метиленхлориде и после выпаривания растворителя из водного раствора лиофилизацией выделяют дигидрохлорид азитромицина, при этом его выход составляет 54%.
Согласно Djokic et al., J: chem. Resarch (M), (M), 1988, 1239 - 1261 дигидрохлорид азитромицина получают лиофилизацией гидрохлоридного водного раствора азитромицина /PH 6,4 - 6,5 /, при этом его выход составляет 91,6%.
Мы обнаружили, и это представляет объект изобретения, что дигидрохлорид азитромицина может быть получен новым способом осаждения, который является более приемлемым с экономической и технической точек зрения, чем способы, списанные в литературе до сих пор.
Было обнаружено, что дигидрохлорид азитромицина может быть получен путем реакции взаимодействия моно- или дигидрата азитромицина, растворенного в низших /C1-C4/ спиртах или низших /C3-C6/ кетонах, с 2 эквивалентами хлористоводородного газа, растворенного в сухом низшем /C1-C4/ спирте при концентрации 12 - 20% /мас/об/ и температуре 10-15oC, после чего продукт осаждают путем добавления к реакционной смеси осадителя или путем выливания реакционной смеси в осадитель при температуре 10 - 25oC.
Термином "низшие спирты" здесь обозначены такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, i-пропанол, н-бутанол и их изомерные формы.
Термином "низшие кетоны" обозначены такие кетоны, как диметилкетон, метилэтилкетон, изобутилметилкетон или подобные соединения, в которых хорошо растворимы моно- и дигидрат азитромицина, и которые также смешиваются с осадителями для продукта, например с простыми эфирами, предпочтительно с диизопропиловым эфиром.
Соотношение растворителя к осадителю может изменяться от 1:1,8 до 1:8, при этом наиболее подходящим соотношением является 1:5,8 /об/об/.
После окончания добавления по каплям реагирующих веществ реакционную суспензию перемешивают в течение часа в том же самом температурном интервале, после чего полученный дигидрохлорид азитромицина фильтруют, промывают осадителем и сушат в вакууме.
Способ получения дигидрохлорида азитромицина настоящего изобретения иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается следующими примерами.
Пример 1
К раствору дигидрата азитромицина /5 г, 0,0064 моля/ в изопропаноле /20 мл/ добавили по каплям при перемешивании в течение 5 минут при температуре 10 - 15oC 2,5 мл 18% раствора хлористоводородного газа в сухом изопропаноле /0,0124 моля хлористоводородного газа/. Полученную реакционную смесь добавили по каплям при перемешивании в течение 30 минут к диизопропиловому эфиру /130 мл/. Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение еще одного часа при комнатной температуре, затем осадок отфильтровали, промыли холодным изопропанолом /5 мл/ и сушили в течение 5-ти часов в вакуумной сушилке при 40oC. Получили 5,15 г /98,4%/ дигидрохлорида азитромицина, точка плавления : 186 - 192oC.
1H ЯМР /CD3OD/ δ ppm /частей на миллион/
2,84 /S, 9H N/ CH3/2 и NCH3/
3,36 /S3H, OCH3 /.
Анализ C38 H72 O12 N2 · 2HCl
Вычислено: 8,63 Cl
Найдено: 8,40% Cl
Пример 2
К раствору дигидрата азитромицина /5 г, 0,0064 моля/ в ацетоне /10 мл/ добавили по каплям при перемешивании в течение 5 минут при температуре 10-15oC 2,5 мл 18% раствора хлористоводородного газа в сухом изопропаноле /0,0124 моля хлористоводородного газа/. Затем при поддержании той же температуры в реакционную смесь в течение 1 часа добавили по каплям диизопропиловый эфир /60 мл/. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре осажденную соль отфильтровали. Получили 5,2 г /98,9%/ дигидрохлорида азитромицина.
Пример 3
В соответствии со способом, описанным в примере 2, из дигидрата азитромицина /2 г, 0,0025 молей/, растворенного в ацетоне /4 мл/, путем реакции взаимодействия с 1,15 мл 12,9% раствора хлористоводородного газа в сухом метаноле /0,0041 моля хлористоводородного газа/ получили 2,06 г /98,5%/ дигидрохлорида азитромицина.
Пример 4
В соответствии со способом, описанным в примере 1, из моногидрата азитромицина /2г, 0,0026 молей/, растворенного в метаноле /8 мл/, 1,16 мл 12,9% раствора хлористоводородного газа в сухом метаноле /0,0041 моля хлористоводородного газа/ и диизопропилового эфира /16 мл/ получили 2,10 г /98,5%/ дигидрохлорида азитромицина.
Формула изобретения: 1. Способ получения дигидрохлорида азитромицина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие моногидрата азитромицина или дигидрата азитромицина, растворенного в низшем (C1-C4) спирте или низшем (C3-C6) кетоне, с 1,6 - 2 эквивалентами хлористоводородного газа, растворенного в сухом низшем (C1-C4) спирте при концентрации 12 - 20% (мас./об.) и при температуре от 10 до 15oC, полученный продукт осаждают осадителем при температуре от 10 до 25oC, при соотношении растворителя к осадителю от 1 : 1,8 до 1 : 8 (об./об.) и затем выделяют фильтрацией.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осадителем является простой эфир, в частности диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир.