Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АЗАБИЦИКЛО (3.2.0)ГЕПТАНА ИЛИ ИХ СОЛИ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫМИ КИСЛОТАМИ - Патент РФ 2135503
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АЗАБИЦИКЛО (3.2.0)ГЕПТАНА ИЛИ ИХ СОЛИ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫМИ КИСЛОТАМИ
N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АЗАБИЦИКЛО (3.2.0)ГЕПТАНА ИЛИ ИХ СОЛИ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫМИ КИСЛОТАМИ

N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АЗАБИЦИКЛО (3.2.0)ГЕПТАНА ИЛИ ИХ СОЛИ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫМИ КИСЛОТАМИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Описываются соединения формулы I, где R1, R2, n, R3, A, X, Y, и Z имеют значения, указанные в п.1 формулы. Новые соединения пригодны для борьбы с болезнями, например, в качестве нейролептических средств, антидепрессивных средств, седативных средств, снотворных и средства для защиты ЦНС или мышечных релаксантов. 1 з.п. ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2135503
Класс(ы) патента: C07D513/04, C07D495/04, C07D403/06, C07D471/04, A61K31/33
Номер заявки: 95105435/04
Дата подачи заявки: 08.06.1993
Дата публикации: 27.08.1999
Заявитель(и): БАСФ Акциенгезельшафт (DE)
Автор(ы): Герд Штайнер (DE); Лилиане Унгер (DE); Бертольд Бель (DE); Ханс-Юрген Тешендорф (DE); Райнер Муншауер (DE)
Патентообладатель(и): БАСФ Акциенгезельшафт (DE)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым N-замещенным азабициклогептанпроизводным.
Известно, что замещенные через основания 5- или 6-звенные гетероциклические производные азота обладают нейролептическим действием (Европейская заявка 196132, Европейская заявка 70053, Европейская заявка 110435).
При этом наблюдаемое высокое сродство с серотонин-рецепторами, наряду с допамин-сродством, играет, по-видимому, особую роль.
Было обнаружено, что N-замещенные производные 3-азабицикло[3.2.0]гептана формулы I

где R1 обозначает фенил, при необходимости одно- или двузамещенный атомом галогена, C1-C4-алкил, трифторметил, гидрокси, C1-C4-алкокси, амино, монометиламино, диметиламино, циано или нитро; тиенил, при необходимости замещенный атомами галогена, или пиридил;
R2 обозначает атом водорода или фенил, возможно замещенный атомом галогена;
n обозначает число 0, 1, 2, 3 или 4,
R3 обозначает атом водорода, C1-C4-алкил, или вместе с соседним атомом углерода обозначает группу С=O; и кольцо в правой части формулы I может быть насыщенным или содержать 1-3 двойные связи, обозначенные ---, при этом, когда X обозначает атом углерода, Y обозначает азот, NH-или C1-C4-алкил-N- и Z обозначает CO-группу или C1-C4-алкокси-C-группу и атом азота в первом положении может нести водород или C1-C4-алкил, то
A обозначает атом водорода, амино, C1-C4-алкиламино, C1-C4алкилтиогруппу или вместе с соседним атомом углерода обозначает группу С=O, или когда X обозначает атом углерода, азота, CH, Y - атом углерода или азота, и атом азота в первом положении может нести атом водорода, C1-C4алкил или бензил, то А обозначает связанную с Y группу, выбранную из -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2, -S-CH= CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2- и -CH=CH-CH-CH=CH-, причем в случае последней группы она может быть однозамещенной атомом фтора или хлора или одно- или двузамещенной гидрокси или метоксигруппой, или их соли с физиологически совместимыми кислотами.
В качестве заместителей R1, R2, R3 и n следует указать, в частности, следующие:
R1: фенил, замещенный при необходимости атомом фтора или хлора, метокси-, нитро-, трифторметил-, гидрокси- или амино- группой,
R2: водород,
R3: метил, и
n: 2.
Циклическая система в правой части формулы 1 представляет собой, в частности,



Предпочтительными являются прежде всего соединения, в которых
R1 представляет собой предпочтительно фенил, замещенный в п-положении атомом фтора и хлора, или в м-положении атомом фтора или хлора,
R2 обозначает водород и
R3 обозначает метил
и циклическая система в правой части молекулы составляется из
7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она,
7-метил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-она,
8-метил-2Н,6Н-пиримидо[2,1-b]-[1,3]тиазин-6-она,
2,4-(1Н,3H)-хиназолиндиона,
2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она,
6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она или
2-метиламино-3,6-диметил-4(3H)пиримидинона.
Следующие соединения следует указать как особенно предпочтительные:
6-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-7- метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он,
6-β- [экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он,
6-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-7- метил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он,
7-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-8- метил-2Н,6Н-пиримидо[2,1-b][1,3]тиазин-6-он,
3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4- (1Н, 3H)-хиназолиндион,
3-β- [экзо-6-п-трифторметилфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
3-β-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2- метил-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он,
3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-4-он,
5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-2-метиламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон,
5-β- [экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] этил-2- метиламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон.
Соединения формулы I по изобретению можно получить путем преобразования соединения формулы II

в которой n, R3, X, Y, Z и A имеют вышеуказанные значения и Nu представляет собой нуклеофобную концевую группу, с помощью 3-азабицикло[3.2.0]гептан-производного формулы III

где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, и трансформации полученного таким образом соединения соответственно в аддитивную соль физиологически совместимой кислоты.
В качестве нуклеофобной отщепляемой группы для Nu рассматриваются предпочтительно атомы галогена, в частности, бром или хлор.
Преобразование целесообразно осуществлять в присутствии инертного основания, как триэтиламин или карбонат калия, используемого в качестве кислотосвязующего средства, в инертном растворителе, как простой циклический насыщенный эфир, в частности, тетрагидрофуран или диоксан, или в бензолуглеводороде, как толуол или ксилол.
Преобразование осуществляется, как правило, при температуре от 20 до 150oC, прежде всего от 80 до 140oC и заканчивается обычно в течение 1-10 часов.
Соединения формулы I могут перекристаллизовываться либо путем перекристаллизации из обычных органических растворителей, предпочтительно из низшего спирта, как этанол, либо могут очищаться с помощью колоночной хроматографии.
Рацематы могут разделяться простым способом путем классического расщепления с помощью оптически активных карбоновых кислот, например, производных винной кислоты, в инертном растворителе, например, низших спиртах, на энантиомеры.
Свободные 3-азабицикло[3.2.0]гептанпроизводные формулы I могут переводиться обычным способом в аддитивную соль фармакологически совместимой кислоты, предпочтительно путем смешивания раствора с эквивалентом соответствующей кислоты. Фармацевтически совместимыми кислотами являются, например, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфокислота, амидосульфокислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота или лимонная кислота.
Соединения по изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами. Они могут применяться в качестве нейролептических средств (в частности, атипичных), антидепрессивных средств, седативных средств, снотворных средств, средств для защиты ЦНС или мышечных релаксантов. В одном соединении по изобретению могут комбинироваться несколько указанных свойств. Фармакологическая эффективность подтверждается как in vivo, так и in vitro, причем характеристика вещества возможна, в частности, благодаря частично очень высокому и селективному сродству с подтипами рецепторов, как, например, допамин D1-, D2-, D3-, D4-рецепторы; серотонин 1A-, 1D-и 2-рецепторы; альфа 1-и 2-рецепторы; гистамин 1-, а также мускарин-рецепторы.
Для получения характеристики in vivo применялись следующие методы:
а) Воздействие на ориентационную моторику
В новой среде мыши проявляют состояние повышенного возбуждения, которое выражается в повышенной двигательной активности. Эта двигательная активность измеряется в клетках со световым барьером за время от 0 до 30 минут после помещения животных (NMRI-мыши, жен. особи) в клетки.
ED50: доза, снижающая двигательную активность по сравнению с контрольными животными, обработанными с помощью плацебо, на 50%.
б) Апоморфин-антагонизм
Самки NMRI-мышей получают 1,21 мг/кг апоморфина подкожно. Апоморфин в этой дозе приводит к повышению двигательной активности, которая выражается, если животных содержат в клетках из проволочной сетки, в постоянном лазанье. Лазанье определяется по балльной системе (каждые 2 минуты в течение 30 минут):
0: четыре лапы животного на полу
1: две лапы животного на проволоке
2: четыре лапы животного на проволоке (карабкается).
Путем предварительной обработки антипсихотическими средствами можно подавить это состояние возбуждения.
ED50: доза, подавляющая активность лазанья животного по сравнению с контрольными животными, обработанными с помощью плацебо, на 50%.
в) Метамфетамин-антагонизм
Самки NMRI-мышей получают 1 мг/кг метамфетамина перорально и через 30 минут помещаются в клетки со световым барьером для измерения двигательной активности (2 животных/клетку, 4 клетки/дозу). Испытуемые вещества вводятся орально за 30 минут до метамфетамина. Повышение активности метамфетамином рассчитывается за время от 15 до 60 минут после помещения животных в клетки и определяется в виде разницы между соответствующими показателями на контрольных животных, обработанных метамфетамином, и животных, обработанных с помощью плацебо, и устанавливается равной 100%. ED100 является дозой испытуемого вещества, которая полностью устраняет активность.
г) L-5-НТР-антагонизм
Самки крыс Sprague-Dawlay получают L-5-HTP в дозе 316 мг/кг внутрибрюшинно. После этого у животных появляется синдром возбуждения с симптомами:
- дергание лапок и
- дрожание,
которые определяются по балльной системе (0 = отсутствует, 1 = умеренно, 2 = ярко выражено) каждые 10 минут в течение 20-60 минут после введения L-5-HTP. В среднем после введения L-5-HTP достигается балл = 17. Испытуемые вещества вводятся перорально за 60 минут до L-5-HTP. ED50 является дозой, достаточной для снижения контрольного значения баллов в среднем на 50%.
Приведенные методы пригодны для получения характеристики веществ в качестве антипсихотических средств; в частности, подавление двигательной стимуляции, вызванной метамфетамином, считается оценкой антипсихотического действия. Подавлением синдрома, вызванного L-5-HTP, можно подтвердить антагонистическое действие серотонина, т.е. эффективность, которая характерна для так называемых атипичных нейролептических средств.
В этих тестах новые соединения показывают высокую эффективность.
В соответствии с этим изобретение относится также к терапевтическому средству, отличающемуся тем, что оно содержит соединение формулы I или его фармакологически совместимую аддитивную соль кислоты в качестве активного вещества наряду с общепринятыми наполнителями и разбавителями, а также к применению новых соединений в борьбе с болезнями.
Соединения по изобретению могут вводиться обычным способом орально или парентерально, внутривенно или внутримышечно.
Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида применения. Как правило, ежедневная доза активного вещества составляет примерно от 1 до 100 мг/кг веса тела при оральном введении и от 0,1 до 10 мг/кг веса тела при парентеральном приеме.
Новые соединения могут применяться в обычной галеновой твердой или жидкой форме, например, в виде таблеток, таблеток в оболочке, капсул, порошков, гранул, драже, суппозиториев, растворов, мазей, кремов или аэрозолей. При этом активные вещества могут изготавливаться вместе с обычными галеновыми вспомогательными средствами, как, например, связующими веществами, наполнителями, консервантами, смачивающими агентами, средствами для регулирования текучести, мягчителями, увлажняющими средствами, диспергаторами, эмульгаторами, растворителями, замедляющими средствами, антиокислителями и/или газообразующими средствами (ср. Н. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Штуттгарт, 1978).
Полученные таким образом формы для применения соединений содержат обычно активное вещество в количестве от 1 до 99 вес.%.
Далее приводятся данные биологических испытаний соединений формулы I, демонстрирующие высокую активность этих соединений как антагонистов дофаминовых D4 рецепторов. Изучение связывания осуществлялось с использованием трансфектированных Cos7 клеток, экспрессирующих клонированные человеческие D4 рецепторы. Лизированные клетки были ресуспендированы в инкубационном буфере (50 mM Tris-HCl, pH 7,4), содержащем 5 mM ЭДТК, 1,5 mM CaCl, 50 mM KCl, 1200 nM NaCl и 5 mM MgCl2, при концентрации 105 клеток в опыте. Инкубирование осуществлялось при 25oC с 50 рМ [125I] спиперона в присутствии или в отсутствии испытуемых соединений.
Неспецифическое связывание определялось с 10-6 М галоперидола. Через 60 мин инкубирования радиоактивно меченые клетки и без меток определялись с помощью быстрой фильтрации через стеклянный волокнистый фильтр GF/B (Whatman, England), используя Скатроновский харвестер клеток (Skatron, Lier, Norwey). Фильтры промывались Tris-HCl - буфером, pH 7,0, содержащим 20 mM MgCl2 и 7% полиэтиленгликоля 6000. Связанная радиоактивность определялась с помощью жидкого сцинтилляционного счетчика Packard 2200 СА.
Значение Ki [nmol/1] с помощью анализа нелинейной регрессии с использованием программы LIGAND.
Были получены следующие результаты:
Соединение из примера - Ki
1 - 8
2 - 1,5
37 - 2,9
38a - 1,8
40 - 25
81 - 4,5
88 - 20
90 - 18
114 - 1,3
137 - 2,4
141 - 1.3
148 - 1,7
152 - 6
Антагонистические свойства по отношению к D4 рецептору дофамина очень важны, поскольку сродство к D4 рецепторам дофамина играют огромную роль в плане антипсихотической активности. Влияние дофаминовых рецепторов на происхождение и течение психических заболеваний, в частности, шизофрении, когда количество этих рецепторов превышает в шесть раз по сравнению с нормальным уровнем, уже достаточно четко показано в последних работах в этой области, поэтому ценность полученных новых соединений крайне велика.
Учитывая, что они являются очень малотоксичными веществами, перспективность их для использования при лечении психических заболеваний не вызывает сомнений.
Вещества формулы II, необходимые в качестве исходных веществ для синтеза новых соединений, известны или могут быть синтезированы согласно методам получения, описанным в литературе, из аналогичных исходных материалов.
Вещества формулы III можно получить посредством того, что амин формулы

где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения и R4 обозначает водород, ацетил, бензил или трифторацетил, подвергают присоединению цикла 2 + 2 фотохимическим способом и при определенных условиях отщепляют ацил- или бензилгруппу.
Фотореакция хорошо протекает в инертном растворителе, предпочтительно ацетоне, при температуре от 20 до 80oC. В качестве источника света особенно хорошо пригодна ртутная лампа высокого давления. При определенных условиях целесообразно осуществлять фотоциклоприсоединение в кварцевой аппаратуре в атмосфере азота при определенных условиях с добавкой примерно 1 моля соляной кислоты на моль амина.
Фотоциклоприсоединение протекает в большинстве случаев высокодиастереоселективно по отношению к бициклическим соединениям формулы III с экзо-конфигурацией относительно R1 и R2:

Путем расщепления рацематов, например, с помощью активных производных винной кислоты, можно выделить оба энантиомера в чистом виде.
Отщепление ацилгруппы осуществляется известными методами. По аналогии удаляется бензилгруппа.
Амины формулы IV известны из публикаций или их можно получить либо путем преобразования альдегида R1-CHO винилхлоридом магния в аллиловый спирт V

последующей перегруппировки с помощью хлористого водорода в аллилхлорид VI

и в заключение путем замещения соответствующим аллиламином VII

либо коричный альдегид VIII

подвергают непосредственно восстановительному аминированию с помощью аллиламина VII с R4, обозначающим водород.
Следующие примеры служат для пояснения изобретения.
А. Получение исходных материалов
аа) 1-(4-фторфенил)-аллиловый спирт
В колбу емкостью 4 л с мешалкой в атмосфере азота наливали 1550 мл (2,0 М) 1,29 М раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем при перемешивании и в атмосфере азота добавляли в течение 30 минут при температуре 30-35oC раствор из 222,0 г (1,764 М) 4-фторбензальдегида в тетрагидрофуране, причем реакционную смесь охлаждали с помощью льда. Реакционную смесь перемешивали еще 2,5 часа в атмосфере азота при комнатной температуре. После этого при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 180 мл воды, отсасывали и фильтрат трижды промывали 150 мл тетрагидрофурана. Фильтраты соединяли, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали. Получили 265,7 г (99%) продукта в виде желто-коричневого масла.
ab) 3-(4-фторфенил)-аллилхлорид
273,6 г (1,798 М) 1-(4-фторфенил)-аллилового спирта растворяли при перемешивании в 2000 мл метанола. Затем в течение 3 часов вводили 101,0 г (2,770 М) хлористого водорода, причем температуру поднимали до 37oC. Затем перемешивали еще в течение 1 часа. После промывки 600 мл ледяной воды и смесью из 150 мл насыщенного раствора поваренной соли и 150 мл воды органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Получили 294,6 г (98%) коричневого масла.
ас) N-аллил-N-[3-(4-фторфенил)-аллил]-амин
К раствору из 795,0 г (13,92 М) аллиламина в 360 мл толуола добавляли при нагревании с обратным холодильником в течение 25 минут 231,8 г (1,359 М) 3-(4-фторфенил)-аллилхлорида и перемешивали еще в течение 1 часа при температуре нагрева с обратным холодильником. Затем отгоняли 1000 мл через 10-сантиметровую перегонную колонку (5-миллиметровые стеклянные кольца) при температуре бани до 125oC. Остаток перегонки смешивали с 1000 мл воды и с помощью 38%-ной соляной кислоты pH устанавливали на 0,7. Органическую фазу отделяли и удаляли. pH водной фазы устанавливали на 12,7 с помощью 50%-ного едкого натра и экстрагировали с помощью толуола и концентрировали. Остаток отгоняли через колонку при давлении от 0,7 до 1 мбар. При температуре бани 120-160oC получили 191,8 г (74%) светло-желтого масла.
ad) [экзо-6-(п-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан
19,4 г (102 мМ) N-аллил-N-[3-(4-фторфенил)-аллил]-амина в 130 мл ацетона смешивали с 130 мл 10%-ной соляной кислоты, а также с 600 мг кетона Михлера и в атмосфере азота в течение 55 часов облучали ртутной лампой высокого давления мощностью 150 Вт в кварцевой аппаратуре при комнатной температуре. Затем концентрировали реакционную смесь и остаток распределяли между метилетиленхлоридом и водой. С помощью водного раствора аммиака подщелачивали и водную фазу экстрагировали еще дважды с помощью метиленхлорида. Соединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Выход продукта 19,3 г (99%), температура плавления 165-166oC (малеинат).
Для разделения антиподов 15,0 г (78,5 мМ) рацемата обрабатывали раствором из 31,7 г (78,5 мМ) (-)-ди-O-толуоил-L- винной кислоты в 300 мл кипящего этанола. Кристаллы (13,8 г), выпавшие при охлаждении при перемешивании, отсасывали при дополнительной промывке этанолом и перекристаллизовывали из 200 мл этанола при добавке 200 мл воды. Путем высвобождения основания получили (+)-антипод (5,5 г) с [α]D +97,0 (EtOH, с = 0,969).
Из полученного выше маточного раствора кристаллизовали в течение ночи 14,2 г соли, которую перекристаллизовывали из 400 мл этанола (отфильтровывание нерастворимой части кипящего этанола) (концентрирование до 300 мл). Путем высвобождения основания получили 4,0 г -(-)-антипода c [α]D = -96,0o (EtOH, с = 0,940).
Конфигурации экзо-фенила были прослежены с помощью рентгеноструктурного анализа.
ae) экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
50,0 г (28,9 мМ) N-циннамил-N-аллиламина в 1600 мл ацетона смешивали с 300 мл 10%-ной соляной кислоты и облучали в атмосфере азота в течение 48 часов ртутной лампой высокого давления мощностью 150 Вт в кварцевой аппаратуре при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. С помощью водного раствора аммиака подщелачивали и водную фазу еще дважды экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали.
Выход продукта: 49,0 г (98%) вязкого масла, температура плавления 177-178oC (малеинат).
af) [экзо-6,7-дифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан
К 12,0 г (35,4 мМ) [экзо-6,7-дифенил-3-бензил-3-азабицикло[3.0- 2.0] гептана в смеси из 300 мл n-пропанола и 1 мл воды добавляли 16,0 г (254 мМ) формиата аммония, а также 2,0 г палладия (10%-ный) на угле и реакционную смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником (выделение углекислого газа). После охлаждения отсасывали от катализатора, промывали пропанолом и метиленхлоридом и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между метиленхлоридом и водой, с помощью водного раствора аммиака подщелачивали и водную фазу экстрагировали еще дважды метиленхлоридом. Соединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Получили 8,1 г (92%) продукта, температура плавления от 140 до 142oC (малеинат).
ag) N-аллил-N-3-(3,5-дихлорфенил)-аллиламин
К 12,0 г (59,7 мМ) 3,5-дихлоркоричного альдегида в 180 мл метиленхлорида добавляли 4,5 мл (60 мМ, 3,4 г) аллиламина, а также 17,0 г сульфата натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем отфильтровывали сульфат натрия, промывали метиленхлоридом и фильтрат концентрировали досуха. Полученное таким образом желтое масло растворяли в 200 мл абсолютного метанола и в атмосфере азота порциями добавляли 2,5 г (66,0 мМ) борогидрида натрия. Легко нагревающуюся реакционную смесь перемешивали еще раз в течение 1 часа и затем нейтрализовали 10%- ной соляной кислотой (pH = 7). Растворитель удаляли в вакууме и образовавшийся остаток растворяли в метиленхлориде. Органическую фазу промывали дважды водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, метиленхлорид + 5% метанол). Выход продукта 9,2 г (63%) желтого масла.
ah) N-аллил-2,2,2-трифтор-N-[3-(3-пиридил)-аллил]-ацетамид
К раствору из 10,0 г (57,5 мМ) N-аллил-N-3-(3-пиридил)-аллиламина и 10,7 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана медленно по каплям добавляли 16,1 г (76,6 мМ) трифторацетангидрида при температуре 0oC. Раствор перемешивали еще 2 часа при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выливали в 250 мл ледяной воды и трижды экстрагировали порциями по 150 мл простого метил-трет. -бутилового эфира. Соединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Выход продукта: 14,3 г (92%) темно-коричневого масла.
ai) 2,2,2-трифтор-1-[экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло [3.2.0]гепт-3-ил] -этанон
14,0 г (51,8 мМ) N-аллил-2,2,2-трифтор-М-[3-(3-пиридил)- аллил]-ацетамида растворяли в 140 мл ацетона, смешивали с 30 мл 10%-ной водной соляной кислоты и в атмосфере азота облучали в течение 48 часов ртутной лампой высокого давления мощностью 150 Вт в аппаратуре из стекла "дюран" при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрировали, растворяли в 150 мл воды и с помощью водного раствора аммиака pH доводили до 8-9. Водную фазу дважды экстрагировали простым трет.-бутил- метиловым эфиром, соединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток разделяли на фракции с помощью колоночной хроматографии (силикагель, метиленхлорид + 2% метанол). Получили 6,2 г (42%) исходного N-аллил-2,2,2-трифтор-N- [3-(3-пиридил)-аллил] -ацетамида и 3,7 г (26%) 2,2,2-трифтор-1- [экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0] гепт-3-ил] -этанона в виде темного масла.
ak) [экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан
К раствору из 3,7 г (13,7 мМ) 2,2,2-трифтор-1-[экзо-6-(3-пиридил)-3- азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]-этанона в 50 мл этанола добавляли 2,5 г таблеток гидроокиси калия. Реакционный раствор перемешивали еще 2 часа при комнатной температуре и затем выливали в 100 мл ледяной воды. Водную фазу трижды экстрагировали простым трет.- бутилметиловым эфиром, соединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Выход продукта 2,3 г (96%) желтого масла, температура плавления 202-205oC (гидрохлорид).
По аналогии могут быть получены следующие вещества:
al) [экзо-6-(м-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
am) [экзо-6-(о-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 118-120oC (малеинат),
an) [экзо-6-(п-хлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 152-154oC (малеинат),
ao) [экзо-6-(м-хлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 130-132oC (малеинат),
ap) [экзо-6-(п-метоксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
aq) [экзо-6-(м-метоксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
ar) [экзо-6-(п-нитрофенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, температура плавления 158-160oC (малеинат),
as) [экзо-5-(м-нитрофенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
at) [экзо-6-(п-трифторметилфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, температура плавления 155-156oC (малеинат),
au) [экзо-6-(м-трифторметилфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
av) [экзо-6-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
aw) [экзо-6-(3,5-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления > 250oC (гидрохлорид),
ax) зкзо-6-(3,4-диметоксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
ay) [экзо-6-(м-гидроксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
az) [экзо-6-(п-гидроксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
ba) [экзо-6-(3,4-дигидроксифенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
bb) [экзо-6-(п-метилфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
be) зкзо-6-(м-метилфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
bd) [экзо-6-(п-трет.-бутилфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, температура плавления > 255oC (гидрохлорид),
bc) [экзо-6-(м-аминофенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
bf) [экзо-6-(п-аминофенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
bg) [экзо-6-(п-цианофенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, температура плавления 168-178oC (малеинат),
bh) [экзо-6-тиен-2-ил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 180-182oC (гидрохлорид),
bi) [экзо-6-тиен-3-ил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 143-145oC (гидрохлорид),
bk) [экзо-6-(5-хлортиен-2-ил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, температура плавления 156-157oC (малеинат),
bl) [экзо-6-пиррол-2-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
bm) [экзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
bn) [экзо-6-пирид-2-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан.
В. Получение конечных продуктов
Пример 1
Дигидрохлорид 6-β--[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2-а]пиримидин-5-она

2,5 г (13,1 мМ) [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 40 мл ксилола смешивали с 3,6 г (26 мМ) 6-(2-хлорэтил)-7-метил- 5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-она, а также с 5,6 г (40 мМ) мелко измельченного карбоната калия и 0,5 г йодида калия и кипятили с обратным холодильником при тщательном перемешивании в течение 11 часов. После охлаждения концентрировали на ротационном выпарном аппарате и распределяли остаток между метиленхлоридом и водой.
Водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом и затем органическую фазу концентрировали после высушивания сульфатом натрия. Сырой продукт (7,7 г) очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворители метиленхлорид/метанол в соотношении 96/4).
Свободное основание (3,5 г) растворяли в 150 мл простого эфира, отфильтровывали нерастворимые хлопья и эфирный раствор смешивали с избыточной эфирной соляной кислотой. Затем в атмосфере азота отсасывали твердые вещества на холоде, гидрохлорид промывали достаточным количеством простого эфира и соль высушивали на нутч-фильтре в атмосфере азота. Выделили 3,5 г (60%) продукта х 2 HCl, температура плавления 222-224oC. Малеинат плавится при температуре 133-135oC.
По аналогии можно получить:
1а. (+)-6 -β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2-а] пиримидин-5-он малеинат, температура плавления 158-160oC, [α]D = +56,2o (EtOH),
1b. (-)-6- -β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2-а] пиримидин-5-он малеинат, температура плавления 147-149oC, [α]D = -52,8o (EtOH),
2. 6-β- [экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-7-метил- 5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он, температура плавления 167-168oC (малеинат),
3. 6-β- [экзо-6,7-дифенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7- метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он, температура плавления 154-156oC,
4. 6-β- [экзо-6,7-бис-(п-фторфенил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2-а]пиримидин-5-он,
5. 6-β- [экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 162-164oC (малеинат),
6. 6-β- [экзо-6-м-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0]- гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 149-152oC (малеинат),
7. 6-β- [экзо-6-м-гидроксифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2-а] пиримидин-5-он (см. также пример 49), температура плавления 76-78oC,
8. 6-β- (2-[экзо-6-п-аминофенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3.2-а]пиримидин-5-он (также см. пример 50),
9. 6-β- [экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]- этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 155-157oC (малеинат), oC
10. 6-β- [экзo-6-п-мeтoкcифeнил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 168-170oC (малеинат),
11. 6-β- [экзо-6-п-нитрофенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он,
12. 6-β- [экзо-6-м-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он,
13. 6-β- [экзо-6-п-гидроксифенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он (см. также пример 49),
14. 6-β- [экзо-6-п-трифторметилфенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2- а] пиримидин-5-он, температура плавления 187-189oC (малеинат),
15. 6-β- [экзо-6-(п-трет.-бутилфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура разложения 207-209oC (малеинат),
16. 6-β- [эндо-6-(п-трет.-бутилфенил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил] -этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 131-133oC,
17. 6-β- [экзо-6-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он,
18. 6-β- [экзо-6-(3,4-диметоксифенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура разложения 210-212oC (дигидрохлорид),
19. 6-β- [экзо-6-п-цианофенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он, температура плавления 130-132oC,
20. 6-β- [экзо-6-(3,4-дигидроксифенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он (см. также пример 49),
21. 6-β- [экзо-6-(о-фторфенил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 164-165oC (малеинат),
22. 6-β- [зкзо-6-тиен-3-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он,
23. 6-β- [экзо-6-(5-хлортиен-2-ил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он,
24. 6-β- [экзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он,
25. 6-β- [экзо-6-пирид-3-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он,
26. 6-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-этил-7-метил-2,3-дигидро-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-5-он, температура плавления 253-255oC,
27. 6-β- [экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -этил-7-метил-2,3-дигидро-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он,
28. 6-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,3,7-триметил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он,
29. 6-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он, температура плавления 164-166oC (дигидрохлорид·H2O),
30. 6-β- [экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он.
Пример 31
Дигидрохлорид 7-β--[экзо-6-п-фторфенил-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -этил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-она

2,5 г (13,1 мМ) [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептана в 40 мл ксилола смешивали с 3,3 г (13,6 мМ) 7-хлорэтил-8- метил-2Н,6Н-пиримидо[2.1-b] [1,3] тиазин-6-она, а также с 5,0 г (36 мМ) мелко измельченного карбоната калия и 0,5 г йодида калия и кипятили с обратным холодильником при тщательном перемешивании в течение 12 часов.
После охлаждения концентрировали на ротационном выпарном аппарате и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой.
Водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом и после высушивания с помощью сульфата натрия органическую фазу концентрировали. Сырой продукт (5,6 г) очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворители метиленхлорид/метанол в соотношении 93/7).
Свободное основание растворяли в 200 мл простого эфира, нерастворимые хлопья отфильтровывали и смешивали раствор простого эфира с избыточной эфирной соляной кислотой. Затем на холоде в атмосфере азота отсасывали твердые вещества, промывали гидрохлорид достаточным количеством простого эфира и высушивали соль на нутч-фильтре в атмосфере азота. Выделили 3,2 г (52%) продукта х 2 HCl, температура плавления от 120 до 121oC. По аналогии можно получить:
32. 7-β- [экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-он,
33. 7-β- [экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-он,
34. 7-β- [экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-этил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-он,
35. 7-β- [экзо-6-п-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо[2.1-b][1.3]тиазин-6-он,
36. 7-β- [экзо-6-м-гидроксифенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-8-метил-3,4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо[2.1-b] [1.3] тиазин-6-он (см. также пример 49),
37. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 158-160oC,
38а. (+)-3 -β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н, 3H)-хиназолиндион, температура плавления 160-162oC, [α]D = +88,6o (CH2Cl2),
38b. (-)-3 -β- [зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н, 3H)-хиназолиндион, температура плавления 161-162oC, [α]D = -87,5o (CH2Cl2),
39. 3-β- [3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4- (1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 158-160oC,
40. 3-β- [экзо-6-фенил-3-азабицикдо[3.2.0] гептан-3-ил]- этил-2,4-(1Н, 3H)-хиназолиндион, температура плавления 144-146oC,
41. 3-β- [экзо-6-м-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, 284-286oC (гидрохлорид),
42. 3-β- [экзо-6-п-цианофенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион температура плавления 230-232oC,
43. 3-β- [экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 183-185oC,
44. 3-β- [экзо-6-п-гидроксифенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил-2,4-(1Н, 3H)-хиназолиндион, температура плавления 220-223oC, (см. также пример 49),
45. 3-β- [экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3 -ил]-этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 187-189oC,
46. 3-β- [экзо-6-м-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 113-115oC,
47. 3-β-[экзо-6-п-нитрофенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 209-211oC,
48. 3-β-[эндо-6-п-нитрофенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-2, 4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 212-214oC.
Пример 49
3-β- [экзо-6-м-гидроксифенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион

К 4,6 г (11,8 мМ) 3-β- [экзо-6-м-метоксифенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил] -этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндиона в 120 мл метиленхлорида по каплям добавляли 28,5 мл (28,5 мМ) трибромида бора (1 М раствор в метиленхлориде) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. После охлаждения добавляли 100 мл 2Н едкого натра, отделяли органическую фазу и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. После высушивания и концентрирования получили 4,7 г сырого продукта, очищенного
с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворители метиленхлорид/метанол в соотношении 96/4). Выход продукта 2,8 г (61%), температура плавления 149-151oC (гидрохлорид).
Пример 50
3-β- [экзо-6-п-аминофенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-2,4-(1Н, 3H)-хиназолиндион
16,3 г (40,1 мМ) 3-β- [экзо-6-п-нитрофенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил] -этил-2,4-(1Н, 3H)-хиназолиндиона растворяли в 300 мл ледяной уксусной кислоты, смешивали с 1,7 г палладия на угле (10%) и гидрировали в течение 4 часов при комнатной температуре и нормальном давлении. После вытяжки катализатора концентрировали маточный раствор, остаток растворяли в 400 мл воды, при перемешивании концентрированным аммиаком подщелачивали и отсасывали выпавшие в осадок твердые вещества при промывке водой. Сырой продукт (15,3 г) очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворители метиленхлорид/метанол в соотношении 95/5). Выход продукта: 12,4 г (76%) с температурой плавления 196- 198oC.
Пример 51
3-β- [экзо-6-п-йодфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]- этил-2,4-(1Н, 3H)-хиназолиндион
5,6 г (14,9 мМ)3 β- [экзо-6-п-аминофенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-2,4-(1Н, 3H)-хиназолиндиона растворяли в 100 мл полуконцентрированной соляной кислоты. При температуре 0-5oC по каплям добавляли раствор из 1,05 г (15,05 мМ) нитрита натрия в 6 мл воды и смесь перемешивали еще 20 мин при той же температуре. Затем добавляли раствор из 2,5 г (15,0 мМ) йодида калия в 12 мл воды, удаляли ледяную баню и смесь медленно нагревали при тщательном перемешивании до температуры 85-90oC. Через 40 минут оставляли охлаждаться, добавляли лед/воду, с помощью концентрированного аммиака подщелачивали, добавляли 300 мл метиленхлорида и интенсивно перемешивали. После разделения фаз экстрагировали водную фазу метиленхлоридом, соединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Сырой продукт (6,0 г) очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворители метиленхлорид/метанол в соотношении 95/5). Выход продукта: 3,2 г (57%), температура плавления 162-164oC.
52. 3-β- [экзо-6-п-трифторметилфенил-3-азабицикло[3.2.0]- гептан-3-ил] -этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 190-192oC,
53. 3-β- [экзо-6-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
54. 3-β- [экзо-6-(3,4-дигидроксифенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион (аналог примера 49),
55. 3-β- [экзо-6-(3,5-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 189-192oC,
56. 3-β- [экзо-6-о-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
57. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-этил-8-метил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 170-173oC,
58. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-хлор-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 214-216oC,
59. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -этил-7-фтор-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
60. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил- 5-хлор-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, 194oC (малеинат),
61. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил-6-фтор-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 186-188oC,
62. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-6-метил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 166-168oC,
63 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-8-метокси-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
64. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил- 6-трифторметил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
65. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил- 7-нитро-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
66. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -этил-6-нитро-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
67. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -этил-7-амино-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
68. 3-β- [экзo-6-п-фтopфeнил-3-aзaбициклo [3.2.0] гептан-3-ил]-этил-6-амино-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
69. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-6-гидрокси-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, 225-227oC,
70. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-5-хлор-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 194-196oC (малеинат),
71. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-6,7-диметокси-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 203-205oC,
72. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-6,8-дихлор-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
73. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-6,7,8-триметокси-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, 203-205oC,
74. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-этил-1-метил-2,4-(I Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 8 9- 90oC,
75. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил- 1-этил-2,4-(1 Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 92-95oC (гидрохлорид),
76. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил- 1-аллил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион,
77. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил- 1-бензил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 133-135oC,
78. 3-γ- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- пропил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 75-77oC,
79. 3-δ- [экзo-6-п-фтopфeнил-3-aзaбициклo [3.2.0]гептан- 3-ил]-бутил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, 157-159 (малеинат),
80. 3-β- [экзо-6-(2-тиенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 171-173oC,
81. 3-β- [экзо-6-(5-хлор-2-тиенил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура разложения от 176oC,
82. 3-β- [экзо-6-(3-тиенил)- 3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4-(1Н,3H)-хиназолиндион, температура плавления 158-159oC,
83. 3-β- [экзо-6-(2- пиридил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,4- (1Н,3H)-хиназолиндион, температура разложения от 84oC,
84. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил- 1H-тиeнo[3.2-d]пиpимидин-2,4-диoн, температура плавления 230- 232oC,
85. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-1H-тиено [2.3-d]пиримидин-2,4-дион,
86. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил- 1H-тиено[3.4-d]пиримидин-2,4-дион,
87. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-1-метил-1Н,3H-пиридо[2.3-d]пиpимидин-2,4-диoн,
88. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-2-метил-3H-хиназолин-4-он, температура разложения от 225oC (гидрохлорид),
89. 3-β-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-2-метокси-3H-хиназолин-4-он.
Пример 90
Дигидрохлорид 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-2-метил-4Н-пиридо[1.2-а]пиримидин-4-она

3,0 г (15,7 мМ) [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептана в 60 мл ксилола смешивали с 3,8 г (17 мМ) 3-(2-хлорэтил)-2- метил-4Н-пиридо[1.2-а] пиримидин-4-она, а также с 4,2 г (30 мМ) мелко измельченного карбоната калия и 0,5 г йодида калия и кипятили с обратным холодильником при тщательном перемешивании в течение 11 часов. После охлаждения концентрировали на ротационном выпарном аппарате и остаток разделяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом и затем органическую фазу после высушивания с помощью сульфата натрия концентрировали. Сырой продукт (7,8 г) очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, растворители метиленхлорид/метанол в соотношении 94/4). Свободное основание (3,4 г) растворяли в 200 мл простого эфира, отфильтровывали нерастворимые хлопья и смешивали эфирный раствор с избыточной эфирной соляной кислотой. Затем отсасывали твердые вещества в атмосфере азота на холоде, промывали гидрохлорид достаточным количеством простого эфира и высушивали соль на нутч-фильтре в атмосфере азота. Выделили 3,8 г (54%) продукта·2 HCl, температура плавления > 250oC. По аналогии можно получить:
91. 3-β- [экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил-2-метил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он,
92. 3-β- [экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он,
93. 3-β- [экзо-6-м-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-этил-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он,
94. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-2,6-диметил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он, температура плавления 59-61oC (дигидрохлорид),
95. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-2,7-диметил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он, температура плавления 247-249oC (дигидрохлорид),
96. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2,8-диметил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он, температура плавления > 250oC (дигидрохлорид),
97. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-2,9-диметил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он, температура разложения > 208oC (дигидрохлорид),
98. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3 -ил]-этил-2,6,8-триметил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он, температура плавления > 260oC (дигидрохлорид),
99. 3-β- [экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-2,7-диметил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он, температура плавления > 250oC (дигидрохлорид),
100. 3-β- [экзо-6-о-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-2,7-диметил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он, температура плавления 262-264oC (дигидрохлорид),
101. 3-β- [экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]- этил-2,8-диметил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он, температура плавления > 250oC (дигидрохлорид),
102. 3-β- [экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-2,9-диметил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он, температура плавления > 213oC (дигидрохлорид),
103. 3-β- [экзо-6-(5-хлортиен-2-ил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он,
104. 3-β- [экзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он,
105. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4- он, температура плавления 151-153oC (малеинат),
106. 3-β- [экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он,
107. 3-β- [экзо-6-п-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он,
108. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-2-метил-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он,
109. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-этил-2-метил-7-хлор-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он,
110. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-7-метил-1Н,5Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он,
111. 3-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -этил-2-метил-7,8-дигидро-4Н,6Н-пирроло[1,2-а]пиримидин-4-он,
112. 2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-метил-бензимидазол, температура плавления 166-168oC,
113. 1-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-бензимидазол, температура плавления 94-96oC (гидрохлорид),
114. 1-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил]-этил-2,3-дигидро-бензимидазол-2-он, 122-124oC,
115. 2-[экзо-6-м-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-метил-бензимидазол,
116. 3-β- [экзo-6-п-фтopфeнил-3-aзaбициклo[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-индол, температура плавления 193-195oC (гидрохлорид),
117. 3-β- [экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этилиндол,
118. 3-β- [экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -этилиндол, температура плавления 104-105oC (гидрохлорид),
119. 3-β- [экзо-6-м-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этилиндол,
120. 2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он, температура плавления от 152 до 154oC,
121. 2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -метил-3,4-дигидрохиназолин-4-тион,
122. 2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]- метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он, температура плавления 147-149oC,
123. 2-[экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он,
124. 2-[экзо-6-о-метоксифенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он,
125. 2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -метил-4-гидрокси-6-метилпиримидин, температура плавления 174-175oC,
126. 6-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -метил-2-метил-4-гидроксипиримидин, температура плавления 147-149oC (дигидрохлорид),
127. 6-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- метилурацил, температура плавления 201-203oC,
128. 6-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- метилурацил, температура плавления 183-184oC,
129. 6-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - 1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диметил-2,4-диоксопиримидин, температура плавления 108-110oC (гидрохлорид),
130. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксопиримидин, температура плавления 197-199oC,
131. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-диметил-2,4-д и оксо пиримидин, температура плавления 186-188oC,
132. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-2,4-диоксопиримидин,
133. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-2,4-дитиопиримидин,
134. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,3,6-триметил-2,4-диоксопиримидин, температура плавления 90-93oC (гидрохлорид),
135. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-тиометил-6-метил-4(3H)-пиримидинон,
136. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-2-меркапто-6-метил-4(3H)-пиримидинон,
137. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-этил-2-тиометил-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон, температура плавления 132-135oC (дигидрохлорид),
138. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6-амино-1-метил-2,4-диоксопиримидин,
139. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил] -этил-2-амино-6-метил-4(3H)-пиримидинон,
140. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-амино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон, температура плавления 78-80oC,
141. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон, температура плавления 163-165oC (дигидрохлорид),
142. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил-2-диметиламино-4(3H)-пиримидинон,
143. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-этил-2-метиламино-3-этил-6-метил-4(3H)-пиримидинон, 134-137oC (гидрохлорид),
144. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-амино-3-этил-6-метил-4 (3Н)-пиримидинон, температура плавления 77-80oC (гидрохлорид),
145. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-этиламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон, 190-191oC (дигидрохлорид),
146. 5-β- [экзо-6-п-фтор-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-n-пропиламино-3,6-диметил-4(3Н-пиримидинон, 158-160oC (дигидрохлорид),
147. 5-β- [экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон, температура разложения от 144oC (дигидрохлорид х 2 H2O),
148. 5-β- [экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон, температура плавления 147-149oC (дигидрохлорид),
149. 5-β- [экзо-6-о-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил-4(3H)- пиримидинон, температура плавления 173-175oC (дигидрохлорид),
150. 5-β- [экзо-6-п-трифторметилфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил-2-метиламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон,
151. 5-β- [экзо-6-п-цианофенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон,
152. 5-β- [экзо-6-м-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил-2-метиламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон,
153. 5-β- [экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил- 2-метиламино-4-метокси-6-метил-пиримидин, 70-72oC (тозилат)и
Формула изобретения: 1. N-замещенные производные 3-азабицикло[3.2.0]гептана формулы I

где R1 обозначает фенил, при необходимости одно- или двузамещенный атомом галогена, С1 - С4-алкил, трифторметил, гидрокси, С1 - С4-алкокси, амино, монометиламино, диметиламино, циано или нитро; тиенил, при необходимости замещенный атомами галогена, или пиридил;
R2 обозначает атом водорода или фенил, возможно замещенный атомом галогена;
n обозначает число 0, 1, 2, 3 или 4;
R3 обозначает атом водорода, С1 - С4-алкил или вместе с соседним атомом углерода обозначает группу С = 0;
кольцо в правой части формулы I может быть насыщенным или содержать 1 - 3 двойные связи, обозначенные ---,
при этом, когда Х обозначает атом углерода, Y обозначает азот, NH- или С1 - С4-адкид-N- и Z обозначает СО-группу или С1 - С4-алкокси-С-группу и атом азота в первом положении может нести водород или С1 - С4алкил, то А обозначает атом водорода, амино, С1 - С4-алкиламино, С1 - С4алкилтиогруппу или вместе с соседним атомом углерода обозначает группу С=0, или когда Х обозначает атом углерода, азота, СН, Y - атом углерода или азота, и атом азота в первом положении может нести атом водорода, С1 - С4алкил или бензил, то А обозначает связанную с Y группу, выбранную из -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2, -S-CH= CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2- и -CH=CH-CH-CH=CH-, причем в случае последней группы она может быть однозамещенной атомом фтора или хлора или одно- или двузамещенной гидрокси или метоксигруппой, или их соли с физиологически совместимыми кислотами.
2. N-замещенные производные 3-азабицикло[3.2.0]гептана формулы I по п.1, обладающие нейтролептической активностью.
Приоритет по пунктам и признакам:
19.06.92 - по пп.1 и 2;
21.12.92 - по пп.1 и 2 - разновидности радикалов.