Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ - Патент РФ 2139282
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к новым производным бензодиазепина формулы I, приведенной в тексте описания, которые полезны в качестве лекарственных средств, обладающих антагонистическим действием по отношению к гастрину и/или рецептору ССК-В и их получению, где R1 обозначает группу -СН2СН(ОН)(СН2)aR4 или кетоновую группу -CH2CO(CH2)aR5, где а = 0 или 1; R4 - С17-алкил с прямой или разветвленной цепью или C3-C8-циклоалкил; R5 - С18-алкил, С3-C8-циклоалкил, С3-C8-циклоалкил-С1-C8-алкил, С1-C8-алкил-C3-C8-циклоалкил, пирролидил, возможно замещенный С1-C8-ацилом, карбамоилом, С1-C8-алкиламино-С1-C8-алкилом, или адамантилрадикал; R2 - фенил, замещенный С1-C8-алкилом, С1-C8-алкоксилом, нитро, циано, амино, галоидом, С1-C8-алкиламиногруппой, ди-(С1-C8)-алкиламиногруппой, карбокси, С1-C8-ациламиногруппой, карбоксиамидогруппой, карбокси(С1-C8)алкилом, или пиридилрадикал, возможно замещенный С1-C8-алкилом; R3 - фенил, незамещенный или замещенный С1-C8-алкилом или галоидом, или пиридилрадикал; Х - водород или галоид в 7-положении бензодиазепинового кольца; W - водород или С1-C8-алкил в 8-положении бензодиазепинового кольца, или их фармацевтически приемлемые соли. 5 с. и 9 з.п.ф-лы, 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2139282
Класс(ы) патента: C07D243/24, C07D401/12, C07D403/06, C07D405/06, A61K31/55
Номер заявки: 94038255/04
Дата подачи заявки: 26.02.1993
Дата публикации: 10.10.1999
Заявитель(и): Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP); Ферринг Рисерч Лимитед (GB)
Автор(ы): Хэмиш Райдер (GB); Грэм Семпл (GB); Дэвид Алан Кендрик (GB); Майкл Желке (GB); Масато Сатох (JP); Мицуаки Охта (JP); Кейдзи Мията (JP); Акито Нисида (JP)
Патентообладатель(и): Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP); Ферринг Рисерч Лимитед (GB)
Описание изобретения: Изобретение относится к производным бензодиазепина, которые полезны в качестве лекарственных средств, обладающих антагонистическим действием по отношению к гастрину и/или рецептору CCK-B, и их получению.
Многие производные бензодиазепина описаны в процессе разработки психотропных лекарственных средств в качестве антагонистов "рецептора бензодиазепина" в центральной нервной системе. Совсем недавно описаны производные бензодиазепина, которые действуют как антагонисты по отношению к рецепторам CCK-A (холецистокинин-A) и CCK-B. Сообщается также, что те соединения, которые являются селективными антагонистами по отношению к рецепторам CCK-B, способны также в ответ на введение пентагастрина снижать секрецию желудочной кислоты (V. J.Lott, and R.S.L.Chang, Eur. J.Pharmacol, Vol. 162, pp. 273-280, 1989). Примеры производных бензодиазепина, которые действуют как антагонисты на рецепторы CCK-B, приводятся, например, в патенте США 4820834.
Соединения по настоящему изобретению являются новыми. Они отличаются от соединений, описанных в патенте США 4820834, в частности, природой заместителя в положении 1 бензодиазепинового ядра. Настоящее изобретение включает соединения, обладающие лучшими фармакологическими характеристиками, чем соединения, приведенные в патенте США 4820834; предпочтительные соединения по настоящему изобретению обладают большим сродством к рецепторам CCK-B и/или более селективно воздействуют на рецепторы CCK-B и CCK-A, чем ранее описанные соединения.
В настоящем изобретении заявляется производное бензодиазепина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

где R1 обозначает группу -CH2CH(OH)(CH2)aR4 или кетоновую группу -CH2CO(CH2)aR5, где a равно 0 или 1;
R4 - C1-C7-алкил с прямой или разветвленной цепью или C3-C8 циклоалкил;
R5 - C1-8-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкил-C1-8-алкил, C1-8-алкил-C3-8-циклоалкил, пирролидил, возможно замещенный C1-8-ацилом, карбамоилом, C1-8-алкиламино-C1-8-алкилом, или адамантилрадикал;
R2 - фенил, замещенный C1-8-алкилом, C1-8-алкоксилом, нитро, циано, амино, галоидом, C1-8-алкиламиногруппой, ди(C1-8)алкиламиногруппой, карбокси, C1-8-ациламиногруппой, карбоксиамидогруппой, карбокси(C1-8)алкилом, или пиридилрадикал, возможно замещенный C1-8-алкилом;
R3 - фенил, незамещенный или замещенный C1-8-алкилом или галоидом, или пиридилрадикал;
X - водород или галоид в 7-положении бензодиазепинового кольца.
Примеры алкильных или циклоалкильных групп включают третбутил, циклопентил и циклогексанметил.
Для замещенных R2 предпочтительным является замещение в метаположение.
R2 наиболее предпочтительно является замещенным фенилом; фенилом, содержащим заместитель в метаположении, выбранный из атома фтора, атома хлора, атома брома, метоксигруппы, аминогруппы, диметиламиногруппы, нитрогруппы, метильной группы, группы - (CH2)c-COOH, цианогруппы, метиламиногруппы, этиламиногруппы, диэтиламиногруппы, или 2-, 3- или 4-пиридилом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из метильной группы.
R3 наиболее предпочтительно является фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом.
Соединения по настоящему изобретению все имеют по крайней мере один стереогенный центр и, таким образом, могут существовать в виде оптических изомеров. Следует понимать, что все эти изомеры, как отдельные, так и в виде смеси, включаются в объем притязаний по настоящему изобретению. Далее, соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами и в некоторых случаях с основаниями. Примеры таких солей включают хлориды, сульфаты и ацетаты или соли натрия или калия. Следует понимать, что эти соли также включаются в объем притязаний по настоящему изобретению. В предпочтительных соединениях по настоящему изобретению атом в положении 3 бензодиазепинового кольца имеет абсолютную конфигурацию R (как показано в формуле IV)

Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора CCK-B и рецептора гастрина. Они могут использоваться в качестве лекарственных средств при лечении болезней, вызываемых нарушением физиологических функций, контролируемых гастрином, таких как язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагеальный рефлюкс, рак желудка и рак толстой кишки, ульцерогенная аденома поджелудочной железы; при взаимодействии с рецептором CCK-A может не возникать возникать побочных эффектов. Они могут использоваться в качестве лекарственных средств при лечении болезней, вызываемых нарушением физиологических функций, контролируемых центральным рецептором CCK-B (в частности, для устранения страха или регулирования аппетита).
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются приведенные ниже соединения и их соли. Для некоторых из приведенных соединений в скобках указан номер примера, в котором описано их получение.
1. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 2);
2. N-((3RS)-1-Диэтилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (пример 3);
3. N-((3RS)-1-Циклобутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 1);
4. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3 -ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 4);
5. N-((3RS)-1-Циклогексилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3- ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 7);
6. N-((3RS)-1-Циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил)мочевина (пример 5);
7. N-((3RS)-1-Циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-хлорфенил) мочевина (пример 6);
8. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- (2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 14);
9. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- (3-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 21);
10. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- (4-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 15);
11. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-карбоксифенил)мочевина (пример 16);
12. N-((3R)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 17);
13. N-((3S)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 18);
14. N-((3RS)-2,3-Дигидро-2-оксо-5-фенил-1-((2R)-2- пирролидилкарбонилметил) -1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 10);
15. N-((3RS)-2,3-Дигидро-2-оксо-5-фенил-1-((2S)-2- пирролидилкарбонилметил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 8);
16. N-((3RS)-1-((2R)-1-Ацетил-2-пирролидилкарбонилметил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 11);
17. N-((3RS)-1-((2S)-1-Ацетил-2-пирролидилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 9);
18. N-((3RS)-1-((2RS)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 12);
19. N-((3RS)-1-((2SR)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 13);
20. N-((3RS)-1-((2R)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 19);
21. N-((3RS)-1-((2S)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 20);
22. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-цианофенил) мочевина (пример 49);
23. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-цианофенил) мочевина (пример 50);
24. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-карбоксиметилфенил) мочевина (пример 31);
25. N-((3RS)-1-(1-Адамантил)карбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 51);
26. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-пиридил) мочевина (пример 30);
27. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(6-метил-2-пиридил) мочевина (пример 29);
28. N-((3RS)-1-(3-Циклогексил-3-метил-2-оксобутил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 52);
29. N-((3RS)-1-Циклогексилметилкарбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 32);
30. N-((3RS)-1-Циклопентилметилкарбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 33);
31. N-((3RS)-1-((1-Метилциклогексил)карбонилметил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 34);
32. N-((3RS)-1-((1-Метилциклопентил)карбонилметил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 46);
33. N-((3R)-1-Циклопентилкарбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-карбоксифенил) мочевина (пример 23);
34. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1H -1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-карбоксифенил) мочевина (пример 22);
35. N-((3R)-1-((2RS)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)- 2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H -1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксифенил) мочевина (пример 24);
36. N-((3R)-1-((2R)-2- Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксифенил) мочевина (пример 25);
37. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксамидофенил) мочевина (пример 35);
38. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- метилфенил) мочевина (пример 26);
39. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- метилфенил) мочевина (пример 27);
40. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксифенил) мочевина (пример 28);
41. N-((3RS)-1-трет-Амилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- метилфенил) мочевина (пример 36);
42. N-((3RS)-1-трет-Амилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксифенил) мочевина (пример 37);
43. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- диметиламинофенил) мочевина (пример 38);
44. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксифенил) мочевина (пример 39);
45. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 40);
46. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 41);
47. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метоксифенил) мочевина (пример 42);
48. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метоксифенил) мочевина (пример 43);
49. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-нитрофенил) мочевина (пример 44);
50. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-нитрофенил) мочевина (пример 45);
51. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-формиламинофенил) мочевина (пример 47);
52. N-((3R)-1-((2R)-2-Гидрокси-3,3-диметилбутил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 48);
53. N-((3R)-1-((2S)-2-Гидрокси-3,3-диметилбутил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина;
54. N-((3RS)-1-(1-Метилциклопропил)карбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 53);
55. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-хлорфенил)-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 54);
56. N-((3RS)-1-изо-Пропилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 55);
57. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил) мочевина (пример 56);
58. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил) мочевина (пример 57);
59. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-(N-этил-N-метиламино)фенил) мочевина (пример 58);
60. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-диэтиламинофенил) мочевина (пример 59);
61. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 60);
62. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-(N-этил-N- метиламино)фенил) мочевина (пример 61);
63. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 62);
64. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5- (2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-диэтиламинофенил) мочевина (пример 63);
65. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил -2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 64);
66. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил -2,3-дигидро-2-оксо- 5-(4-метилфенил)-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 65);
67. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-аминофенил) мочевина (пример 66);
68. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина;
69. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- аминофенил) мочевина;
70. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил) мочевина;
71. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина;
72. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-аминофенил) мочевина;
73. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метиламинофенил) мочевина;
74. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-7-хлор- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 67);
75. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-7-хлор- 2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 68);
76. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил -7-хлор-2,3-дигидро- 2-оксо-5-(2-хлорфенил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 69);
77. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил -2,3-дигидрометил- 2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 70);
78. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро- 2-оксо-5-фенил -1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-(N-этил-N- метиламино)фенил) мочевина;
79. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил -2,3-дигидро- 2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-диэтиламинофенил) мочевина.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены по способам, указанным на схеме 1.

Реагенты:
(a) NaH, диметилформамид;
(b) R7COCH2Br;
(c) водород, Pd-C или HBr;
(d) R2NCO;
(e) боргидрид натрия;
(R7 обозначает R4(CH2)a или R5(CH2)a).
Если R3= Pd, то исходное соединение (I) является известным соединением (M. C. Bock et al., J. Org. Chem. Vol. 52, pp. 3232-3239, 1987). Для других примеров значения R3, таких как пиридил, исходное соединение (I) может быть получено аналогично методике, описанной Bock et al. Для простоты в конкретных примерах, приведенных далее, соединение (I) (R3=Pd) называют безнодиазепином Бока.
На стадии (i) соединение (I) депротонируют сильным основанием (обычно гидридом натрия), а затем вводят в реакцию с бромметилкетоном R7COCH2Br. В общем случае эти кетоны не являются доступными на рынке, однако могут быть получены из доступных карбоновых кислот или хлорангидридов карбоновых кислот по схеме 2.

Реагенты:
(f) хлористый тионил;
(g) диазометан;
(h) бромистый водород.
Далее удаляют защиту у алкированных бензодиазепинов (2) (схема 1). На схеме 1 показан тот случай, когда аминогруппа защищена группой Z (Z = бензилоксикарбонил), которую можно удалить каталитическим гидрогенолизом или кислотным гидролизом.
Если используется защитная группа, отличная от Z, то стадия снятия защиты может быть соответствующим образом изменена. Бензодиазепин после того, как удалена защита, обрабатывают арилизоцианатом (R2NCO). Если, например, R2= 3-метилфенил, то это непосредственно приводит к соединению (3), которое указано выше (например, соединения 1-10 и т.п.). Если R2 включает защищенную функциональную группу (в частности, карбоновую кислоту, защищенную в виде сложного эфира), то эту группу можно удалить и получить одно из перечисленных соединений. Кетон (3) можно восстановить, например, боргидридом натрия и получить соответствующий спирт (4) (в частности, соединения 18-21 и т. п.).
В некоторых случаях предпочтительнее получить мочевину альтернативным способом, как это показано на схеме 3.

Реагенты:
(j) п-нитрофенилхлорформиат;
(k) R2NH2.
Защиту производного бензодиазепина (2) осуществляют так же, как и ранее { Схема 1, стадия (i)}, однако затем на него действуют п-нитрофенилхлорформиатом и получают п-нитрофенилкарбамат (5). На стадии (ii) полученное соединение реагирует с амином R2NH2 с образованием мочевины (3). Этот путь является особенно удобным в том случае, когда изоцианат R2NCO не является доступным, а амин R2NH2 доступен.
Эти общие способы далее поясняются конкретными не ограничивающими настоящее изобретение примерами.
Пример 1.
N-((3RS)-1-Циклобутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 3).
1A. Бромметилциклобутилкетон (схема 2, стадии (i) - (iii)).
К охлаждаемому льдом раствору циклобутанкарбоновой кислоты (1,5 г, 15 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляют N,N-ди-изопропилэтиламин (2,9 мл, 16 ммоль), а затем хлористый тионил (1,24 мл, 16 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 45 минут, выливают в охлажденный льдом раствор диазометана (получают из Diazald, 14,1 г, 66 ммоль) в диэтиловом эфире и полученной смеси в течение 2 ч дают нагреться до комнатной температуры. По каплям добавляют насыщенный раствор бромистого водорода в диэтиловом эфире до тех пор, пока не прекратится выделение азота. Полученный эфирный раствор бромметилкетона промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната калия, водой и насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают перегонкой из куба в куб (100oC, 5 мм рт. ст.) и получают целевой кетон в виде бесцветного подвижного масла (1,13 г 44%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 3,86 (2H, синглет), 3,57 (1H, квинтет, J = 8,5 Гц), 2,5-2,2 (6H, мультиплет), 2,2-1,8 (2H, мультиплет).
1B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклобутилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
К перемешиваемому раствору (3RS)-3-бензилоксикарбониламино- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-она (M. G. Bock et al. J. Org. Chem. Vol. 52, pp. 3232-3239, 1987) (578 мг, получают из 605 мг моногидрата после трехкратной азеоптропной перегонки с диметилфомамидом, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл), охлажденному до -10oC, в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (63 мг 80%-ной дисперсии в масле, 2,1 ммоль). Смесь перемешивают при температуре -10oC в течение 30 минут, а затем добавляют раствор бромметилкетона по примеру 1A (398 мг, 2,25 ммоль) в ДМФА (2 мл). При перемешивании в течение 1 ч дают полученной смеси нагреться до комнатной температуры, выливают в разбавленную соляную кислоту (100 мл) и экстрагируют один раз этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman 1 PS) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат : петролейный эфир (с т.кип. 60-80oC) 40:60 об./об.) и получают целевой бензодиазепин в виде стеклообразного твердого вещества (490 мг, 68%).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 60-80oC) 50:50) 0,54.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,8-7,2 (14H, мультиплет), 6,70 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,47 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,18 (2H, синглет), 4,69 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 4,60 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 3,36 (1H, квинтет, J = 8 Гц), 2,5-1,8 (6H, мультиплет).
1C. N-((3RS)-1-Циклобутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
К обескислороженному раствору бензодиазепина по примеру 1B (490 мг, 1,02 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) добавляют катализатор (5%-ный палладий на угле) (около 200 мг). Через суспензию пропускают водород в течение 4 ч, а затем прекращают реакцию, продувая азотом. Смесь отфильтровывают и катализатор промывают метанолом. Фильтры объединяют и упаривают в вакууме, а затем следы растворителя удаляют совместным упариванием с толуолом. Остаток растворяют в хлористом метилене (25 мл) и перемешивают при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют м-толилизоцианат (0,13 мл, 1,02 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Растворитель упаривают в вакууме и сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 60-80oC) 40:60 об./об.). Полученный продукт растворяют в уксусной кислоте и подвергают сублимационной сушке, получая целевой бензодиазепин в виде порошка белого цвета (203 мг, 41%, чистота 95% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 60-80oC) 35:65) 0,12.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,82 (2H, дублет, J = 7 Гц), 7,8-7,2 (11H, мультиплет), 7,9 (1H, дублет, J = 8 Гц), 6,99 (1H, дублет, J = 7 Гц), 5,83 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,78 (2H, синглет), 3,44 (1H, квинтет, J = 8,5 Гц), 2,43 (3H, синглет), 2,4-1,9 (6H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 481,8 (M+H).
Пример 2.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 1).
2A. трет-Бутилбромметилциклобутилкетон (схема 2, стадии (i) - (iii)).
К охлажденному льдом раствору диазометана (получают из Diazald, 10,4 г 49 ммоль) в диэтиловом эфире добавляют пивалоилхлорид (2 мл, 16 моль). Дают полученному раствору при перемешивании нагреться в течение 3 ч до комнатной температуры, а затем добавляют насыщенный раствор бромистого водорода в этилацетате до прекращения выделения азота. Промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме, получая целевой кетон в виде подвижного масла бледно-коричневого цвета (3,47 г, чистота 82% по данным ПМР, содержит остатки этилацетата).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 4,15 (2H, синглет), 1,20 (9H, синглет).
2B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-трет-бутилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (578 мг, 1,5 ммоль), гидрид натрия (63 мг 80%-ной дисперсии в масле, 2,1 ммоль) и бромметилкетон по примеру 2A (491 мг, чистота 82%, 2,25 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 60-80oC), 50:50 об./об.) и получают вещества (700 мг, 97%).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 60-80oC) 50:50) 0,56.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,8-7,2 (14H, мультиплет), 6,74 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,53 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,23 (2H, синглет), 5,05 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,77 (1H, дублет, J = 18 Гц), 1,33 (9H, синглет).
2C. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 2B (700 мг, 1,45 ммоль), 5%-ный палладий на угле (приблизительно 300 мг) и м-толилизоцианат (0,19 мл, 1,5 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 60-80oC) 40:60 об./об.), растворяют в уксусной кислоте и подвергают сублимационной сушке, получая целевой бензодиазепин в виде порошка белого цвета (233 мг, 33%, чистота > 97% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 60-80oC) 40:60) 0,31.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,72 (2H, дублет, J = 8 Гц), 7,7-7,0 (12H, мультиплет), 6,87 (1H, дублет, J = 7 Гц), 5,73 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,92 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,82 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,32 (3H, синглет), 1,26 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, +ve ион): m/e 483,2 (M+H).
Пример 3.
N-((3RS)-1-Диэтилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 2).
3A. Бромметилдиэтилметилкетон (схема 2, стадии (i) - (iii)).
К 2-этилмасляной кислоте (2,09 г, 18 ммоль) при 0oC добавляют хлористый тионил (5,2 мл, 71,5 ммоль), дают полученной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 25 минут. Смесь разбавляют сухим тетрагидрофураном, а затем упаривают в вакууме при комнатной температуре, а затем еще раз подвергают азеотропной перегонке с тетрагидрофураном для удаления последних следов хлористого тионила. Полученное масло растворяют в сухом ТГФ (10 мл), выливают в охлаждаемый льдом раствор диазометана (получают из Diazald, 9 г, 42 ммоль) в диэтиловом эфире, дают полученной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 90 минут. Гасят реакцию, добавляя уксусную кислоту (х 5), подщелачивают (5%-ным раствором бикарбоната калия) и экстрагируют этилацетатом (х 3). Органические вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме. Сырое масло очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т. кип. 60-80oC) 5:95 об./об.) и получают диазометилдиэтилметилкетон в виде жидкости бледно-желтого цвета (261 мг, 1,86 ммоль). К раствору этого диазокетона в этилацетате (10 мл) при комнатной температуре порциями добавляют насыщенный раствор бромистого водорода в этилацетате до тех пор, пока не прекратится выделение азота. Реакционную смесь подщелачивают (5%-ным раствором бикарбоната калия) и экстрагируют этилацетатом (х 2). Органические вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) от 4:96 до 10:90 об./об.) и получают целевой кетон в виде подвижного масла светло-коричневого цвета (268 мг, 7,7%).
Спектр ПМР (хлороформ-d) (для основного роматера, составляющего 88,8%): δ 3,95 (2H, синглет), 1,56-1,46 (4H, мультиплет), 2,75-2,65 (1H, мультиплет), 0,91-0,85 (6H, мультиплет).
3B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-диэтилметилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (356 мг, 0,925 ммоль), гидрид натрия (39 мг 80%-ной дисперсии в масле, 1,3 ммоль) и бромметилкетон по примеру 3A (268 мг, 1,4 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 25:85 об./об.) и получают целевой бензодиазепин в виде бесцветной жидкости (351 мг).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 40:60) 0,35.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,64-7,13 (14H, мультиплет), 6,67 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,43 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,27 (2H, синглет), 5,15 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,78 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,45-2,35 (1H, мультиплет), 1,76-1,42 (4H, мультиплет), 0,90-0,85 (6H, мультиплет).
3C. N-((3RS)-1-Диэтилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 3B (351 мг, 0,68 ммоль), 5%-ный палладий на угле (приблизительно 350 мг) и м-толилизоцианат (87 мкл, 0,71 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 35:65 об./об.) и получают целевое соединение в виде порошка белого цвета (229 мг, 68%, чистота > 99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 40:60) 0,24.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,66-6,80 (15H, мультиплет), 5,66 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,73 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,64 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,49-2,31 (1H, мультиплет), 2,26 (3H, синглет), 1,71-1,39 (4H, мультиплет), 0,86-0,81 (6H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 497,3 (M+H).
Пример 4.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 4).
4А. Бромметилциклопентилкетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3А. Промежуточный диазокетон из циклопентанкарбоновой кислоты (2,05 г, 18 ммоль), хлористого тионила (5,2 мл, 72 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 9 г, 42 ммоль) и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 60-80oC) 15:85 об./об.). Диазокетон далее обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) от 4:96 до 10:90 об./об.) получают целевой кетон в виде подвижного масла светло-коричневого цвета (1,29 г, 37%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 3,99 (2H, синглет), 3,18 (1H, квартет, J = 8 Гц), 1,98-1,56 (8H, мультиплет).
4B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (578 мг, 1,5 ммоль), гидрид натрия (63 мг 80%-ной дисперсии в масле, 2,1 ммоль) и брометилкетон по примеру 4A (431 мг, 2,25 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографий на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 30:70 об./об.) и получают целевой бензодиазепин в виде бесцветного кристаллического вещества (682 мг, 88,5%).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 40:60) 0,25.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,64-7,17 (14H, мультиплет), 6,60 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,42 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,14 (2H, синглет), 4,78 (1H, дублет, J = 17,8 Гц), 4,63 (1H, дублет, J = 17,8 Гц), 2,92 (1H, квартет, J = 8 Гц), 1,85 - 1,55 (8H, мультиплет).
4C. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 2, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 4B (680 мг, 1,32 ммоль), 5%-ный палладий на угле (600 мг) и м-толилизоцианат (169 мкл, 1,39 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т. кип. 40-60oC) 35:65 об./об.) и получают целевое соединение (463 мг, 71%). Его перекристаллизовывают из метанола и получают 161,8 мг кристаллического вещества (чистота > 99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 40:60) 0,16.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,66-6,80 (15H, мультиплет), 5,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,74 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,67 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,95 - 2,83 (1H, мультиплет), 2,28 (3H, синглет), 1,90 - 1,53 (6H, мультиплет).
Масс-спектр (ГАВ, +ve ион): m/e 495,2 (M+H).
Пример 5.
N-(3RS)-1-Циклогептилкарбонилметил-2.3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 6).
5A. Бромметилциклогептилкетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из циклогептанкарбоновой кислоты (3 г, 21 ммоль), хлористого тионила (6,24 мл, 84 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 12 г, 56 ммоль) и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 60-80oC) 10:90 об./об.). Диазокетон далее обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) от 5:95 до 10:90 об./об.) получают целевой кетон в виде масла коричневого цвета (1,8 г, 8,22 ммоль, 39%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 3,98 (2H, синглет), 2,95-2,85 (1H, мультиплет), 1,98 - 1,50 (12H, мультиплет).
5B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (578 мг, 1,5 ммоль), гидрид натрия (63 мг 80%-ной дисперсии в масле, 2,1 ммоль) и бромметилкетон по примеру 5A (493 мг, 2,25 ммоль). Реакция заканчивается в течение 30 минут.
Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-80oC) 40:60 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (764 мг, 93%).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 40:60) 0,3.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,64-7,13 (14H, мультиплет), 6,64 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,42 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,14 (2H, синглет), 4,79 (1H, дублет, J = 17,5 Гц), 4,63 (1H, дублет, J = 17,5 Гц), 1,65 - 2,65 (1H, мультиплет), 1,93 - 1,28 (12H, мультиплет).
5C. N-(3RS)-1-Циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 5B (787 мг, 1,5 ммоль), 5%-ный палладий на угле (600 мг) и м-толилизоцианат (0,2 мл, 1,58 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 30:70 об./об.) и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (53,6 мг, 10%, чистота > 98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 40:60) 0,27.
Масс-спектр (FAB, +ve ион): m/e 523,3 (M+H).
Пример 6.
N-((3RS)-1-Циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-хлорфенил) мочевина (соединение 7) (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 5B (764 мг, 1,41 ммоль), 5%-ный палладий на угле (600 мг) и м-хлорфенилизоцианат (180 мкл, 1,48 ммоль). Сырой продукт очищают перекристаллизацией из горячего этилацетата и получают целевое соединение в виде кристаллического вещества белого цвета (379 мг, 69,8%) (чистота > 99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,68-6,89 (15H, мультиплет), 5,64 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,74 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,66 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,60 - 2,52 (1H, мультиплет), 1,92 - 1,22 (12H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, +ve ион); m/e 543,1 (M+H).
Пример 7.
N-((3RS)-1-Циклогексилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазапин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (соединение 5).
7A. Бромметилциклогексилкетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из циклогексанкарбоновой кислоты (1,92 г, 15 ммоль), хлористого тионила (4,46 мл, 60 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 7,16 г, 33,4 ммоль). Без очистки диазокетон обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате до полного прекращения выделения водорода. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир, 5:95) получают целевое соединение в виде масла желтого цвета) (0,91 г, 30%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 4,00 (2H, синглет), 2,75 (1H, мультиплет), 1,95-1,20 (10H, мультиплет).
7B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклогексилкарбонилметил-2,3- дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазапин Бока (385 мг, 1,0 ммоль), гидрид натрия (42 мг 80%-ной дисперсии в масле, 1,4 ммоль) и бромметилкетон по примеру 7A (308 мг, 1,5 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC), 35:65 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (490 мг, 96%).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 40:60) 0,3.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,8-7,2 (14H, мультиплет), 6,65 (1H, дублет, J=8,2 Гц), 5,42 (1H, дублет, J = 8,2 Гц), 5,18 (2H, синглет), 4,72 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 4,61 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 2,40 (1H, мультиплет), 1,9 - 1,0 (10H, мультиплет).
7C. N-((3RS)-1-Циклогексилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 7B (480 мг, 0,945 ммоль), 5%-ный палладий на угле (около 400 мг) и м-толилизоцианат (0,130 мл, 1 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т. кип. 40-60oC) 35:65 об./об.) и получают целевой бензодиазепин в виде вещества белого цвета (245 мг, 52%, чистота > 98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 40:60) 0,32.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,7 (2H, дублет, J = 8 Гц), 7,65-7,00 (12H, мультиплет), 6,88 (1H, дублет, J = 7 Гц), 5,62 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,67 (2H, синглет), 2,39 (1H, мультиплет), 2,21 (3H, синглет), 1,9-0,8 (10H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 509 (M+H).
Пример 8.
Гидрохлорид N-((3RS)-2,3-Дигидро-2-оксо-5-фенил-1-((2S)-2-пирролидилкарбонилметил)-1H-1,4 бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевины (соединение 15).
8A. (2S)-1-трет-Бутилоксикарбонил-2-пирролидилдиазометилкетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).
К раствору Boc-L-пролина (5,5 г, 25,6 ммоль) и N-метилморфолина (3,1 мл, 28,2 ммоль) в сухом ТГФ (80 мл) при -20oC добавляют изобутилхлорформиат (3,5 мл, 27,1 ммоль). Смесь перемешивают при температуре - 10oC в течение 1 ч, а затем выливают в охлажденный льдом раствор диазометана (получают из Diazald, 18 г, 84 ммоль) в диэтиловом эфире и дают полученной смеси в течение 2 ч нагреться до комнатной температуры. Избыток диазометана разлагают ледяной уксусной кислотой и полученный раствор подщелачивают 5%-ным водным раствором бикарбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органичеcкий слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman IPS) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 35: 65 об. /об. ) и получают целевое соединение, которое сразу же используют на следующей стадии.
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 30:70) 0,12.
8B. (2S)-1-трет-Бутилоксикарбонил-2-пирролидилбромметилкетон (схема 2, стадия (iii)).
К перемешиваемому раствору диазокетона по примеру 8A в этилацетате по каплям добавляют насыщенный раствор бромистого водорода в этилацетате до полного прекращения выделения азота. Полученный раствор
бромметилкетона последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната калия, водой и насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman IPS) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 15:85 об./об.) и получают целевой кетон в виде масла коричневого цвета (1,25 г, 17% по двум стадиям).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 20:80) 0,2.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 4,66-4,49 (1H, широкий мультиплет), 4,1-4,0 (2H, широкий мультиплет), 3,73-3,50 (2H, широкий мультиплет), 2,40-1,67 (4H, мультиплет), 1,46 и 1,44 (9H, синглеты).
8C. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-((2S)-трет-бутилоксикарбонил-2- пирролидилкарбонилметил)-2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (1,2 г, 2,97 ммоль), гидрид натрия (125 мг 80%-ной дисперсии в масле, 4,2 ммоль) и бромметилкетон по примеру 8B (1,25 г, 4,46 ммоль).
Продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 35:65 об./об.) и получают целевое соединение (798 мг, 45%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,62-7,18 (14H, мультиплет), 6,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,42 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,14 (2H, синглет), 4,95 - 4,72 (1H, мультиплет), 4,64 - 4,40 (1H, мультиплет), 4,38 - 4,28 (1H, мультиплет), 3,60-3,44 (2H, мультиплет), 2,23 - 1,82 (4H, мультиплет), 1,44 (9H, синглет).
8D. N-(3RS)-1-((2S)-трет-Бутилоксикарбонил-2-пирролидилкарбонилметил)-2,3-дигидро- 2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил)-мочевина (схема 1, стадия (iii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 8C (798 мг, 1,33 ммоль), 5%-ный палладий на угле (около 600 мг) и м-толилизоцианат (180 мкл, 1,4 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 35:65 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного масла (559 кг, 71,1%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,65-6,81 (15H, мультиплет), 5,66 (1H, дублет, J = 9 Гц), 4,97 - 4,56 (2H, мультиплет), 4,40 - 4,25 (1H, мультиплет), 3,56 - 3,38 (2H, мультиплет), 2,27 (3H, синглет), 2,21 - 1,86 (4H, мультиплет), 1,44 и 1,42 (9H, синглеты).
8E. Гидрохлорид N-(3RS)-2,3-Дигидро-2-оксо-5-фенил-1-((2S)-2-пирролидилкарбонилметил)-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метил-фенил)мочевины.
Содержащее Вос-защиту соединение по примеру 8 (559 мг, 0,95 ммоль) добавляют к раствору хлористого водорода в диоксане (4 M, XS) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор упаривают в вакууме, остаток дважды подвергают азеотропной перегонке с сухим толуолом для удаления последних следов диоксана. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси хлороформ/эфир и получают целевую соль в виде твердого вещества белого цвета (245 мг, 48,5%, чистота > 98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 12:2:1) 0,32.
Масс-спектр (FAB, +ve ион): m/e 495,2 (M+H).
Пример 9.
N-((3RS)-1-((2S)-1-Ацетил-2-пирролидилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 17).
К раствору соли бензодиазепина по примеру 8E (166 мг, 0,32 ммоль) в хлористом метилене при 0oC в атмосфере азота добавляют ди-изо пропилэтиламин (0,11 мл, 0,63 ммоль), а затем ацетилхлорид (22 мкл, 0,32 ммоль). Реакция заканчивается через 10 минут. Смесь упаривают в вакууме и остаток выливают в смесь хлористого метилена и 0,3 М раствора бикарбоната калия. Органическую фазу отделяют, сушат (над сульфатом натрия), отфильтровывают (разделитель фаз Whatman IPS) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:уксусная кислота, 100:2 об. /об. ) и получают твердое вещество белого цвета, которое растворяют в смеси ацетонитрил/вода и подвергают сублимационной сушке, получая целевое соединение в виде порошка белого цвета (148 мг, 89%, чистота > 99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,91 - 6,95 (14H, мультиплет), 6,76 (1H, мультиплет), 5,68-5,62 (1H, мультиплет), 4,94-4,43 (3H, мультиплет), 3,48 - 3,35 (2H, мультиплет), 2,35 (1H, синглет), 2,23 (3H, синглет), 2,1 - 1,79 (6H, мультиплет).
Масс спектр (FAB, +ve ион): m/e 538,3 (M+H).
Пример 10.
Гидрохлорид N-((3RS)-2,3-Дигидро-2-оксо-5-фенил-1((2R)-2-пирролидилкарбонилметил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевины (соединение 14).
10A. (2R)-1-трет-Бутилоксикарбонил-2-пирролидилдиазометилкетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 8A, используя Boc-L-пролин (4 г, 19,4 ммоль), N-метилморфолин (2,1 мл, 19,4 ммоль) и изо-бутилхлорформиат (2,7 мл, 20,5 ммоль). После очистки с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 35: 65 об./об.) получают целевое соединение в виде масла (1,68 г, 38%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 5,45 (1H, дублет, J = 23 Гц), 4,24 (1H, дублет, J = 23 Гц), 3,51 - 3,43 (2H, мультиплет), 2,19 - 1,83 (4H, мультиплет), 1,47 и 1,43 (9H, 2 синглета).
10B. (2R)-1-трет-Бутилоксикарбонил-2-пирролидилбромметилкетон (схема 2, стадия (iii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 8B из диазокетона по примеру 10A (1,68 г, 7,4 ммоль), сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 20:80 об./об.) получают целевой кетон в виде масла коричневого цвета (986 мг, 47,5%).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 20:80) 0,19.
10C. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-((2R)-трет-бутилоксикарбонил-2- пирролидилкарбонилметил)-2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i))
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (950 мг, 2,35 ммоль), гидрид натрия (99 мг 80%-ной дисперсии в масле, 3,29 ммоль) и бромметилкетон по примеру 10B (986 мг, 3,57 ммоль). Продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 40-60 об./об.) и получают целевое соединение (1,3 г, 92%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,62-7,18 (14H, мультиплет), 6,68 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,43 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,14 (2H, синглет), 5,09 - 4,8 (1H, мультиплет), 4,65 - 4,4 (1H, мультиплет), 4,37 - 4,27 (1H, мультиплет), 3,49 - 3,44 (2H, мультиплет), 2,22 - 1,85 (4H, мультиплет), 1,43 (9H, синглет).
10D. N-(3RS)-1-((2R)-трет-Бутилоксикарбонил-2-пирролидилкарбонилметил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 10, используя бензодиазепин по примеру 10C (394 мг, 0,65 ммоль), 5%-ный палладий на угле (около 200 мг) и м-толилизоцианат (88 мкл, 0,68 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 40:60 об./об.) и получают целевое соединение в виде кристаллического вещества (175 мг, 65%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,63 - 7,0 (13H, мультиплет), 6,97 - 6,78 (1H, мультиплет), 5,64 (1H, дублет, J = 10 Гц), 4,8 - 4,7 (2H, мультилет), 4,37 - 4,08 (1H, мультиплет), 3,48 - 3,37 (2H, мультиплет), 2,24 (3H, синглет), 2,05 (3H, синглет), 2,2-1,76 (4H, мультиплет), 1,49 и 1,34 (9H, 2 синглета).
10E. Гидрохлорид N-((3RS)-2,3-Дигидро-2-оксо-5-фенил-1-((2R)-2- пирролидилкарбонилметил)-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевины.
Получают аналогично методике, приведенной в примере 8E, используя бензодиазепин по примеру 10D (175 мг, 0,3 ммоль). Сырой продукт растворяют в уксусной кислоте и подвергают сублимационной сушке, получая без дальнейшей очистки целевое соединение в виде порошка белого цвета (125 мг, 78%, чистота > 99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Масс-спектр (FAB, +ve ион): m/e 496,2 (M+H).
Пример 11.
N-((3RS)-1-((2R)-1-Ацетил-2-пирролидилкарбонилметил)-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 16).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 9, используя соль бензодиазепина по примеру 10E (244 мг, 0,46 ммоль), ди-изопропилэтиламин (0,16 мл, 0,92 ммоль) и хлористый ацетил (32,7 мкл, 0,46 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: уксусная кислота, 100:2 об./об.) и получают чистый продукт, который растворяют в уксусной кислоте и подвергают сублимационной сушке, получая целевое соединение в виде порошка белого цвета (173 мг, 70%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 538,3 (M+H).
Примеры 12 и 13.
N-((3RS)-1-((2RS)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 18) и
N-((3RS)-1-((2SR)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 19).
К раствору бензодиазепина по примеру 4C (240 мг, 0,49 ммоль) в этаноле при 0oC добавляют боргидрид натрия (29 мг, 0,76 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0oC в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 90 минут. Смесь упаривают в вакууме и остаток подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т. кип. 40-60oC) 35:65 об./об.) и получают два соединения. Каждое из них растворяют в смеси ацетонитрил/вода и подвергают сублимационной сушке, получая целевые соединения.
Менее полярный продукт: 66 мг, 26%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 35:65) 0,14.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,74-6,90 (14H, мультиплет), 6,78 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,62 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,41-4,34 (1H, мультиплет), 3,65-3,55 (2H, мультиплет), 2,22 (3H, синглет), 1,67-1,11 (9H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 497,2 (M+H).
Более полярный продукт: 95 мг, 38%, чистота >96% по данным жидкостной хроматографии высокого давления.
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 35:65) 0,10.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,73-7,0 (14H, мультиплет), 6,87-6,78 (1H, мультиплет), 5,59-5,56 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,05-3,70 (3H, мультиплет), 2,24 (3H, синглет), 1,76-1,14 (9H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 497,0 (M+H).
Пример 14.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина) (соединение 8).
14A. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклопентилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
К перемешиваемому раствору (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино- 2,3-дигидро-5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-2-она (R.M.Freidinger et al., Европейская патентная заявка 0434364 A2) (388 мг, 1 ммоль) в ДМФА (5 мл), охлажденному до -10oC, в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (42 мг 30%-ной дисперсии в масле, 1,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре -10oC в течение 30 минут, а затем добавляют раствор бромметилкетона по примеру 4A (250 мг, 1,4 ммоль). Дают смеси в течение 1 ч при перемешивании нагреться до комнатной температуры, затем выливают в разбавленный раствор соляной кислоты (100 мл). Дважды экстрагируют смесь этилацетатом, органические вытяжки промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 90:10 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (426 мг, 86%).
Rf (этилацетат) 0,35.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,62 (1H, дублет, J = 8 Гц), 8,17 (1H, дублет, J = 8 Гц), 7,78 (1H, триплет, J = 8 Гц), 7,50 (1H, триплет, J = 8 Гц), 7,4-7,15 (9H, мультиплет), 6,76 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,51 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,16 (2H, мультиплет), 4,80 (1H, дублет, J = 17,5 Гц), 4,42 (1H, дублет, J = 17,5 Гц), 2,92 (1H, мультиплет), 1,9-1,5 (8H, мультиплет).
14B. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина) (схема 1, стадия (ii)).
Бензодиазепин по примеру 14A (426 мг, 0,86 ммоль) обрабатывают 40%-ным раствором бромистого водорода в уксусной кислоте (6 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь дважды подвергают азеотропной перегонке с толуолом и остаток выливают в смесь этилацетата и 1 М раствора едкого натра. Органические вытяжки отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS), упаривают, растворяют в хлористом метилене (5 мл) и при перемешивании при комнатной температуре обрабатывают м-толилизоцианатом (130 мкл, 0,95 ммоль) в течение 2 ч. Смесь упаривают и очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т. кип. 40-60oC) 70:30 об./об.) и получают твердое вещество желтого цвета, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают бесцветный продукт (73 мг, 17%).
Rf (этилацетат/гексан, 60:40 об./об.) 0,38.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,6 (1H, дублет, J = 6 Гц), 7,95 (1H, дублет, J = 6 Гц), 7,6-7,0 (10H, мультиплет), 6,80 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,78 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,10 (1H, дублет, J = 14 Гц), 5,00 (1H, дублет, J = 14 Гц), 2,82 (1H, мультиплет), 2,14 (3H, синглет), 1,90-1,50 (8H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 496,3 (M+H).
Пример 15.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(4- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина) (соединение 10).
15A. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклопентилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-(4-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Раствор (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-2,3-дигидро-5-(4-пиридил)- 1H-1,4-бензодиазепин-2-она (R.M.Freidinger et al., Европейская патентная заявка 0434364 A2) (388 мг, 1 ммоль) алкилируют, как описано в примере 14A, и после хроматографической очистки (элюент - этилацетат) получают продукт в виде бесцветного твердого вещества (460 мг, 93%).
Rf (этилацетат) 0,22.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,62 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 7,55 (3H, мультиплет), 7,4-7,1 (8H, мультиплет), 6,80 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,42 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,12 (2H, синглет), 4,72 (2H, мультиплет), 2,85 (1H, мультиплет), 1,9-1,4 (8H, мультиплет).
15B. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(4- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина) (схема 1, стадия (ii)).
Бензодиазепин по примеру 15A (375 мг, 0,724 ммоль) превращают в мочевину, как описано в примере 14B. Продукт хроматографируют (элюент - хлороформ:метанол:уксусная кислота, 200:2:1, об./об./об.) и получают твердое вещество белого цвета (59 мг, 16%).
Rf (этилацетат) 0,30.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,62 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 7,7-7,0 (11H, мультиплет), 6,8 (1H, мультиплет), 5,62 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,85 (1H, дублет, J = 16 Гц), 4,60 (1H, дублет, J = 16 Гц), 2,80 (1H, мультиплет), 2,15 (3H, синглет), 1,8-1,4 (8H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 496,2 (M+H).
Пример 16.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина) (соединение 11).
16A. (3RS)-3-п-Нитробензилоксикарбониламино-1- циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Бензодиазепин по примеру 4B (2,04 г, 4,13 ммоль) гидрируют над 5%-ным палладием на угле (1,2 г), как описано в примере 1C. Амин растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и триэтиламине (0,626 мл, 4,5 моль) и охлаждают раствор до 0oC. К перемешиваемому раствору добавляют п-нитрофенилхлороформиат (0,91 г, 4,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривают и подвергают хроматографированию (элюент - этилацетат/гексан, 40:60 об. /об. ) и получают продукт в виде твердого вещества желтого цвета (675 мг, 32%).
Rf (этилацетат/гексан, 60:40 об./об.) 0,52.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,2 (1H, дублет, J = 8 Гц), 7,6-7,0 (12H, мультиплет), 5,42 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,82 (1H, дублет, J = 16,5 Гц), 4,62 (1H, дублет, J = 16,5 Гц), 2,97 (1H, мультиплет), 1,9-1,4 (8H, мультиплет).
16B. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил) мочевина (схема 3, стадия (ii)).
К перемешиваемому раствору бензодиазепина по примеру 16A (175 мг, 0,333 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют м-аминообензойную кислоту (72 мг, 0,52 ммоль) и триэтиламин (125 мкл). Смесь перемешивают при температуре 45oC в течение 18 ч, охлаждают и разбавляют этилацетатом. Смесь промывают 0,3 М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли, а затем отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток очищают тонкослойной хроматографией (элюент - этилацетат:гексан:уксусная кислота, 60:40:2, об. /об./об.) и получают твердое бесцветное вещество (132 мг, 76%).
Rf (этилацетат:гексан:уксусная кислота, 60:40:2, об./об./об.) 0,25.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,41 (1H, синглет), 8,37 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 8,16 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 7,82 (1H, синглет), 7,7-7,2 (12H, мультиплет), 5,65 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,81 (1H, дублет, J = 15 Гц), 4,66 (1H, дублет, J = 15 Гц), 2,95 (1H, мультиплет), 1,95-1,5 (8H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 419 (M+Na - H2NC6H4COOH).
Пример 17.
N-((3R)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 12).
Бензодиазепин по примеру 4B (1,13 г, 2,3 ммоль) гидрируют, как описано в примере 4C, и амин хроматографируют (элюент - хлороформ:метанол:уксусная кислота, 25:2:1) и получают масло желтого цвета. Его растворяют в ацетонитриле и к перемешиваемому раствору добавляют (S)-миндальную кислоту (335 г, 2,20 ммоль), перемешивают в течение 30 минут и добавляют 3,5-дихлорсалициловый альдегид (10 мг). Оставляют перемешиваться на ночь, выпавший осадок отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают холодным ацетонитрилом, получая твердое вещество белого цвета (680 мг, 59%).
Полученное твердое вещество перераспределяют между хлороформом и 0,5 М раствором едкого натра. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене (5 мл), добавляют м-толилизоцианат (110 мкл, 0,852 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривают и хроматографируют (элюент - этилацетат/гексан, 40:60 об./об.), получая твердое бесцветное вещество (320 мг, 76%).
Rf (этилацетат:гексан, 40:60 об./об.) 0,16.
[α]D = +100,4o (хлороформ, c = 0,96).
Спектр ПМР и масс-спектр идентичны примеру 4C.
Пример 18.
N-((3S)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 13).
Бензодиазепин по примеру 4B (1,98 г, 4 ммоль) гидрируют, как описано в примере 4C, и амин хроматографируют (элюент - хлороформ:метанол:уксусная кислота, 25:2:1) и получают масло желтого цвета (1,15 г, 79%)). Его растворяют в ацетонитриле и к перемешиваемому раствору добавляют (S)-миндальную кислоту (290 г, 1,91 ммоль) и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают (300 мг, 19%), фильтрат упаривают и перераспределяют между хлороформом и 0,25 М раствором едкого натра. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле, добавляют (R)-миндальную кислоту (420 мг, 2,77 ммоль) и оставляют смесь перемешиваться при 0oC в течение 20 минут, а затем добавляют 3,5-дихлорсалициловый альдегид (5 мг) и оставляют смесь перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывают и промывают холодным ацетонитрилом (800 г, 56%).
Полученное твердое вещество (780 мг, 1,52 ммоль) перераспределяют между хлороформом и 0,25 М раствором едкого натра и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене (10 мл) и добавляют м-толилизоцианат (220 мкл, 1,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривают и хроматографируют (элюент - этилацетат:гексан, 40:60 об./об.), получая твердое бесцветное вещество (650 мг, 87%).
Rf (этилацетат:гексан, 40:60 об./об.) 0,16.
[α]D = -96,0o (хлороформ, c = 1,58).
Спектр ПМР и масс-спектр идентичны примеру 4C.
Примеры 19 и 20.
N-((3R)-1-((2R)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 20) и
N-((3R)-1-((2S)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 21).
Бензодиазепин по примеру 17 (335 мг, 0,677 ммоль) обрабатывают боргидридом натрия в этаноле, как описано в примерах 12 и 13. Остаток хроматографируют и получают два целевых соединения (элюент - этилацетат:гексан, 35:65 об./об.).
Менее полярный продукт: 105 мг 31%.
Более полярный продукт: 145 мг 43%.
Идентичны примерам 12 и 13 по данным ТСХ, ПМР- и масс-спектрометрии.
Пример 21.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(3- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 9).
21A. 2-Нитро-альфа-(3-пиридил)бензиловый спирт.
3-Бромпиридин (7,90 г, 50 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (50 мл) и по каплям добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор, 32 мл, 51,2 ммоль) при температуре -100oC (температура реакционной смеси) и перемешивают смесь при температуре -100oC в течение 15 минут. По каплям добавляют раствор 2-нитробензальдегида (8,25 г, 54,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) и дают смеси в течение 40 минут нагреться до температуры 0oC. Прерывают реакцию, добавляя воду (5 мл), смесь упаривают и выливают в смесь этилацетата и 5%-ного раствора бикарбоната калия. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток хроматографируют (элюент - этилацетат:гексан, 95:5 об./об.), получая твердое вещество желтого цвета (5,72 г, 50%).
Rf (этилацетат) 0,30.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,38 (1H, дублет, J = 1,5 Гц), 8,26 (1H, мультиплет), 7,96 (2H, мультиплет), 7,70 (2H, мультиплет), 7,45 (1H, мультиплет), 7,22 (1H, мультиплет), 6,45 (1H, синглет).
Спектр 13C ЯМР (хлороформ-d): δ 148,0, 147,9, 147,6, 138,5, 138,3, 135,2, 133,6, 128,9, 128,5, 124,5, 123,5, 68,6.
21B. 3-(2-Нитробензоил)пиридин.
Хлористый оксалил (2,3 мл, 25,8 ммоль) растворяют в хлористом метилене (40 мл) и по каплям добавляют к нему в течение 10 минут диметилсульфоксид (3,67 мл, 51,75 ммоль) при температуре -60oC. Добавляют раствор спирта по примеру 21A (5,22 г, 22,7 ммоль) в хлористом метилене (5 мл), а затем триэтиламин (15,8 мл, 113,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 минут при температуре -60oC, а затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Разбавляют этилацетатом и промывают 5%-ным раствором бикарбоната калия и насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток хроматографируют (элюент - этилацетат/гексан, 90:10 об. /об.), получая твердое вещество желтого цвета (3,25 г, 63%).
Rf (этилацетат) 0,30.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,90 (1H, дублет, J = 1,5 Гц), 8,82 (1H, мультиплет), 8,31 (1H, дублет, J = 8 Гц), 8,18 (1H, дублет дублетов, J = 8 Гц, J = 1,5 Гц), 7,80 (2H, мультиплет), 7,50 (2H, мультиплет).
Спектр 13C ЯМР (хлороформ-d): δ 192,0, 153,9, 150,3, 146,3, 136,0, 134,9, 134,4, 131,4, 131,0, 128,5, 124,6, 123,6.
21C. 3-(2-Аминобензоил)пиридин.
Кетон по примеру 21B (1,83 г, 8,06 ммоль) растворяют в смеси этанол/вода (1: 1 об. /об., 10 мл) и добавляют порошок железа (2,78 г, 48 ммоль). Смесь нагревают до кипения, а затем добавляют концентрированную соляную кислоту (0,17 мл) в смеси этанол/вода (1:1 об./об., 2 мл). Нагревание продолжают еще в течение 1 ч, а затем смесь охлаждают, фильтруют и упаривают. Остаток выливают в смесь 0,5 М раствора едкого натра и хлороформа, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток хроматографируют (элюент этилацетат/гексан, 65:35 об./об.), получая твердое вещество желтого цвета (700 мг, 44%).
Rf (этилацетат) 0,45.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,72 (1H, дублет, J = 1,5 Гц), 8,60 (1H, дублет, J = 7 Гц), 7,80 (1H, мультиплет), 7,20 (3H, мультиплет), 6,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 6,48 (1H, триплет, J = 8 Гц), 6,12 (2H, уширенный синглет).
Спектр 13C ЯМР (хлороформ-d): δ 196,3, 151,3, 149,6, 149,5, 136,4, 135,7, 134,5, 133,5, 123,0, 117,6, 115,6, 115,4.
21D. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-2,3-дигидро-5-(3-пиридил)- 1H-1,4-бензодиазепин-2-он.
Целевое соединение получают из амина по примеру 21C (700 мг, 3,57 ммоль), используя известную методику (R.M.Freidinger et al., Европейская патентная заявка 0434364 A2) в виде твердого вещества белого цвета (142 мг, 10%).
Rf (этилацетат) 0,2.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 10,12 (1H, синглет), 8,6 (2H, мультиплет), 7,83 (1H, дублет, J = 7 Гц), 7,4-7,0 (5H, мультиплет), 6,76 (2H, дублет, J = 8 Гц), 5,25 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,08 (2H, синглет).
21E. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклопентилкарбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-(3-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Бензодиазепин по примеру 21D (142 мг, 0,35 ммоль) алкилируют бромметилкетоном по примеру 4A (90 мг, 0,49 ммоль), используя методику, приведенную в примере 1B. Целевое соединение получают после хроматографической очистки (этилацетат/гексан, 95: 5 об./об.) в виде твердого вещества белого цвета (164 мг, 96%).
Rf (этилацетат) 0,28.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,68 (1H, синглет), 8,58 (1H, дублет, J = 1,5 Гц), 7,98 (1H, дублет, J = 8 Гц), 7,88 (1H, синглет), 7,45 (1H, мультиплет), 7,3-7,1 (3H, мультиплет), 6,62 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,37 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,06 (2H, синглет), 4,63 (2H, синглет), 2,80 (1H, мультиплет), 1,8-1,4 (8H, мультиплет).
21F. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(3-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Бензодиазепин по примеру 21E (160 мг, 0,32 ммоль) растворяют в хлористом метилене (2 мл) при -70oC и добавляют при перемешивании трехбромистый бор (1 М раствор в хлористом метилене, 2,0 мл). Дают смеси в течение 1 ч нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 3 ч. Для прекращения реакции добавляют к смеси воду и выливают в смесь этилацетата и 1 М раствора едкого натра. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене (3 мл) и в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют м-толилизоцианат (45 мкл, 0,35 ммоль). Смесь упаривают и хроматографируют (элюент этилацетат/гексан, 90:10 об./об.), получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (70 мг, 44%).
Rf (этилацетат) 0,28.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,88 (1H, синглет), 8,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 7,70-7,20 (10H, мультиплет), 6,96 (1H, мультиплет), 5,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,01 (1H, дублет, J = 14 Гц), 4,80 (1H, дублет, J = 14 Гц), 3,02 (1H, мультиплет), 2,41 (3H, синглет), 2,0-1,65 (8H, мультиплет)
Масс-спектр (FAB): (M+H) = 496,3.
Пример 22.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина (соединение 34).
22A. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Бензодиазепин по примеру 14A (180 мг, 0,363 ммоль) растворяют в хлористом метилене (3 мл)) и охлаждают до -70oC в атмосфере азота. Добавляют по каплям трехбромистый бор (2,2 мл 1 М раствора в хлористом метилене) и перемешивают в течение 1 ч, затем баню убирают и смесь перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Для прекращения реакции добавляют к смеси ледяную воду, а затем разбавляют этилацетатом и промывают 1 М раствором едкого натра. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают, получая масло коричневого цвета.
Метиловый эфир 3-аминобензойной кислоты (151 мг, 1 ммоль) в хлористом метилене (2 мл) при температуре -20oC под азотом обрабатывают тиофосгеном (110 мг, 0,37 ммоль) в пиридине (81 мкл, 1 ммоль). Перемешивают полученнуюа смесь при температуре -20oC в течение 30 минут и добавляют свежую порцию пиридина (81 мкл, 1 ммоль), а затем добавляют амин, получение которого описано выше. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, упаривают и выливают в смесь этилацетата и 5%-ного раствора бикарбоната калия. Органическую фазу промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают, а остаток хроматографируют (элюент - этилацетат), получая твердое вещество беловатого цвета (95 мг, 49%).
Rf (этилацетат) 0,28.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,60 (1H, дублет, J = 2 Гц), 7,10-8,10 (13H, мультиплет), 5,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,62 (2H, мультиплет), 3,8 (3H, синглет), 2,95 (1H, мультиплет), 1,4-1,95 (8H, мультиплет).
22B. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N' -(3-карбоксифенил) мочевина.
Бензодиазепин по примеру 22A (95 мг, 0,176 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода (1: 1 об./об., 2 мл), добавляют LiOH-H2O (12 мг, 1,5 эквив.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь упаривают и выливают в смесь хлороформа и 10%-ной лимонной кислоты. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток хроматографируют (элюент - хлороформ:метанол: уксусная кислота, 100: 2:1 об./об./об.) и получают твердое вещество белого цвета, которое подвергают сублимационной сушке и получают целевое соединение (34 мг, 37%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,62 (1H, дублет, J = 2 Гц), 7,1-8,2 (13H, мультиплет), 5,70 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,58 (2H, мультиплет), 3,0 (1H, мультиплет), 1,4-2,0 (8H, мультиплет).
Масс-спектр (+ ve FAB): (M+H) = 526,2.
Пример 23.
N-((3R)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина (соединение 33).
Бензодиазепин по примеру 4B гидрируют и выделяют, как описано в примере 17. Полученную соль (S)-миндальной кислоты (430 мг, 0,838 ммоль) перераспределяют между хлороформом и 0,25 М раствором едкого натра и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают, получая свободный амин в виде бесцветного масла.
Метиловый эфир м-аминобензойной кислоты (315 мг, 2,1 ммоль) растворяют в хлористом метилене (3 мл)) и пиридине (170 мкл, 2,1 ммоль) и охлаждают до -60oC в атмосфере азота. Добавляют тиофосген (207 мг, 0,7 ммоль) и смесь перемешивают 15 минут, в течение которых температура смеси повышается до -20oC. Добавляют свежую порцию пиридина (170 мкл, 2,1 ммоль), перемешивают при 20oC в течение 10 минут, а затем добавляют амин, получение которого описано выше, в хлористом метилене (1 мл) и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 2 ч. Разбавляют этилацетатом и промывают 1 М раствором соляной кислоты, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS), упаривают и хроматографируют (элюент - этилацетат/гексан, 40: 60 об./об.), получая промежуточный эфир в виде твердого вещества белого цвета (375 мг, 83%).
Полученный эфир растворяют в смеси диоксан/вода (1:1 об./об., 5 мл), добавляют LiOH-H2O (41 мг, 1,4 эквив.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь упаривают и выливают в смесь хлороформа и 1 М соляной кислоты. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток хроматографируют (элюент - этилацетат:гексан:уксусная кислота, 60:40:2 об./об./об.) и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 75%).
Rf (этилацетат:гексан:уксусная кислота, 60:40:2 об./об./об.) 0,24.
[α]D = +68,4o (этилацетат, c = 0,92).
Спектр ПМР и масс-спектр идентичны примеру 16.
Примеры 24 и 25.
N-((3R)-1-((2RS)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина (соединение 35)
и
N-((3R)-1-((2R)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина (соединение 36).
Бензодиазепин по примеру 23 (120 мг, 0,229 ммоль) растворяют в этаноле при температуре 0oC и в течение 15 минут обрабатывают боргидридом натрия (16 мг, 0,4 моль), а затем перемешивают смесь при комнатной температуре еще в течение 2 ч, упаривают и остаток хроматографируют (элюент - этилацетат: гексан:уксусная кислота, 60:40:2 об./об./об.) получая два продукта:
Прим. 24 = смесь 1:1 более быстро и более медленно идущего изомеров (33 мг).
Прим. 25 = чистый более медленно идущий изомер (46 мг) ТСХ (этилацетат: гексан:уксусная кислота, 60:40:2 об./об./об.).
Rf более быстро идущего изомера = 0,24.
Rf более медленно идущего изомера = 0,20.
Масс-спектр (M+H) = 527 идентичен для обоих примеров.
Пример 26.
N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 38).
Бензодиазепин по примеру 2B гидрируют и полученный амин расщепляют на соль его (R)-изомера с (S)-миндальной кислотой, как описано в примере 17. Часть этой соли (150 мг, 0,229 ммоль) перераспределяют между хлороформом и 0,25 М раствором едкого натра. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене и добавляют м-толилизоцианат (42 мкл, 0,33 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривают и хроматографируют (элюент - этилацетат/гексан, 40:60 об. /об. ), получая твердое вещество белого цвета, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода (125 мг, 87%).
Данные идентичны соединению по примеру 2C.
Пример 27.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 39).
27A. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-трет-бутилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (ii)).
(3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-2,3-дигидро-5-(2-пиридил)-1H- 1,4-бензодиазепин-2-он (R.M.Freidinger et al., европейская патентная заявка 0434364 A2) (2,02 г, 5 ммоль) алкилируют 1-бромпинаколином (1,08 г, 6 ммоль), как описано в примере 14A, и после хроматографической очистки (элюент - этилацетат/гексан, 80: 20 об./об.) получают твердое вещество белого цвета (2,16 г, 86%).
27B. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(4- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Часть диазепина по примеру 27A (502 мг, 1 ммоль) растворяют в хлористом метилене (2 мл) при температуре -70oC и по каплям добавляют трехбромистый бор (6,5 мл, 1 М раствор в хлористом метилене) и смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего охлаждающую баню убирают. Для прекращения реакции добавляют к смеси воду и выливают в смесь этилацетата и 1 М раствора едкого натра. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене (3 мл) и в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют м-толилизоцианат (135 мкл, 1,05 ммоль). Смесь упаривают и хроматографируют (элюент - этилацетат/гексан, 75: 25 об./об.) и полученное твердое вещество белого цвета перекристаллизовывают из ацетонитрила (180 мг, 38%).
Rf (этилацетат/гексан, 60:40 об./об.) 0,28.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,78 (1H, дублет, J = 2 Гц), 8,27 (1H, дублет, J = 7 Гц), 7,95 (1H, мультиплет), 7,65-6,9 (11H, мультиплет), 5,83 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,10 (1H, дублет, J = 16 Гц), 4,70 (1H, дублет, J = 16 Гц), 2,42 (3H, синглет), 1,40 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB): (M+H) 484,4.
Пример 28.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина (соединение 40).
Бензодиазепин по примеру 2B гидрируют, как описано в примере 1C, и полученный амин (600 мг, 1,72 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (8 мл) и триэтиламине (260 мкл, 1,9 ммоль). По каплям добавляют раствор п-нитрофенилхлорформиата (0,38 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (3 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, упаривают и хроматографируют (элюент - этилацетат/гексан, 40:60 об./об.) и получают твердое вещество белого цвета (670 мг). Это вещество растворяют в ДМФА (10 мл) добавляют м-аминобензойную кислоту (245 мг, 1,75 ммоль) и перемешивают при температуре 45oC в течение 18 ч. Смесь упаривают и хроматографируют (элюент - этилацетат:гексан:уксусная кислота, 60:40:2 об./об./об.) и продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая целевое соединение (328 мг, 38%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,8-7,0 (14H, мультиплет), 6,80 (1H, дублет, J = 7 Гц), 5,6 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,9 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,8 (1H, дублет, J = 18 Гц), 1,40 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB): (M+H) = 513,4.
Пример 29.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(6-метил-3-пиридил)мочевина (соединение 27).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, с использованием бензодиазепина по примеру 4B (165 мг, 0,39 ммоль), 5%-ного палладия на угле (80 мг) и изоцианата, получаемого, как указано ниже.
К перемешиваемому раствору 2-амино-6-пиколина (108 мг, 1 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) при -20oC добавляют тиофосген (110 мг, 0,37 ммоль) и пиридин (79 мг, 1 ммоль). Дают смеси при перемешивании в течение 30 минут нагреться до комнатной температуры, добавляют пиридин (79 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Полученный раствор изоцианата охлаждают до 0oC и используют без дальнейшей обработки.
Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с Т.кип. 40-60oC) 80:20 об./об.) и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (45 мг, 28%, чистота 96% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60oC) 20:80) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 10,8 (1H, широкий сигнал), 7,70-6,80 (13H, мультиплет), 5,70 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,82 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,95 (1H, квинтет, J = 7 Гц), 2,60 (3Н, синглет), 1,95-1,75 (4Н, синглет), 1,70-1,45 (4H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 496,0 (M+H).
Пример 30.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-пиридил)мочевина (соединение 26).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, с использованием бензодиазепина по примеру 4B (270 мг, 0,55 ммоль), 5%-ного палладия на угле (100 мг) и изоцианата, получаемого, как указано ниже.
К перемешиваемому раствору никотиновой кислоты (172 мг, 1,4 ммоль) и ди-изопропилэтиламина (250 мкл, 1,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0oC добавляют изобутилхлорформиат (182 мкл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 30 минут, а затем добавляют раствор азида натрия (97 мг, 1,5 моль) в воде (1 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, давая нагреться до комнатной температуры. Упаривают смесь в вакууме, остаток растворяют в холодном этилацетате, промывают холодным насыщенным раствором бикарбоната калия и холодным насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме. Остаток нагревают в ТГФ (5 мл) при температуре 60oC в течение 5 минут и получают изоцианат, который используют без дальнейшей очистки.
Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ: метанол: уксусная кислота, 100:2:1 об./об./об.) и получают целевое соединение в виде кристаллического вещества (34 мг, 13%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (хлороформ:метанол:уксусная кислота) 0,10.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,70-7,20 (16H, мультиплет), 5,50 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,67 (1H, дублет, J = 18 Гц), 3,70 (1H, мультиплет), 1,90-1,20 (8H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 482,0 (M+H).
Пример 31.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксиметилфенил)мочевина (соединение 24).
31A. Метиловый эфир 3-аминофенилуксусной кислоты.
К раствору 3-аминофенилуксусной кислоты (3,02 г, 20 ммоль) и метанола (60 мл) добавляют хлористый ацетил (2 мл, 28 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Дают смеси остыть до комнатной температуры и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и промывают насыщенными растворами калия и соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме, получая целевой ацетат в виде подвижного масла коричневого цвета (3,0 г, 91%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,35-6,90 (4H, мультиплет), 4,75 (2H, синглет), 3,80 (3H, синглет), 3,65 (2H, синглет).
31B. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метоксиметилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, с использованием бензодиазепина по примеру 4B (165 мг, 0,33 ммоль), 5%-ного палладия на угле (80 мг) и изоцианата, полученного из амина по примеру 31A в соответствии с методикой, приведенной в примере 29.
Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан, 60:40 об./об.) и получают метиловый эфир в виде твердого вещества белого цвета (180 мг, 97%).
Rf (этилацетат/гексан, 60:40 об./об.) 0,23.
31C. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-карбоксиметилфенил) мочевина.
К раствору диазепина по примеру 31B (180 мг, 0,32 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют LiOH-H2O (27 мг, 0,64 ммоль) в воде (6 мл). Смесь перемешивают в течение 18 ч, а затем добавляют разбавленный раствор соляной кислоты (10 мл). Смесь дважды экстрагируют этилацетатом, органические вытяжки объединяют и промывают водой и насыщенным раствором в вакууме. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан:уксусная кислота, 70: 30: 2 об./об./об.) и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (105 мг, 61%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексан:уксусная кислота, 70:30:2 об./об./об.) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,00 (1H, синглет), 7,65-6,90 (15H, мультиплет), 5,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,71 (2H, синглет), 3,50 (2H, синглет), 1,95-1,50 (9H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 539,1 (M+H).
Пример 32.
N-((3RS)-1-Циклогексилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 29).
32A. Бромметилциклогексилметилкетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из циклогексилуксусной кислоты (4,27 г, 30 ммоль), хлористого тионила (8,7 мл, 120 ммоль) и диазометана (генерируют на Diazald, 14,3 г, 66 ммоль) и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 15:85 об./об.). Диазокетон далее обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослосной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 5:95 об./об.) получают целевое соединение в виде подвижного масла коричневого цвета (2,8 г, 43%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 3,99 (2H, синглет), 2,70 (2H, дублет, J = 8 Гц), 2,00 (1H, мультиплет), 1,85-1,10 (10H, мультиплет).
32B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклогексилкарбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (250 мг, 0,62 ммоль), гидрид натрия (26 мг 80%-ной дисперсии в масле, 0,87 ммоль) и бромметилкетон по примеру (219 мг, 1 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 35:65 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (315 мг, 97%).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,25.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,50-7,00 (14H, мультиплет), 6,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,40 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,10 (2H, синглет), 4,78 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,67 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,35 (2H, мультиплет), 1,85 (1H, мультиплет), 1,65-0,90 (10 H, мультиплет).
32C. N-((3RS)-1-Циклогексилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 32B (315 мг, 0,60 ммоль), 5%-ный палладий на угле (250 мг) и м-толилизоцианат (91 мкл, 0,71 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40: 60 об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают твердое вещество белого цвета (51 мг, 16%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,80-6,90 (15H, мультиплет), 5,70 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,74 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,67 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,45-2,20 (5H, мультиплет), 1,95-0,90 (11H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 523,1 (M+H).
Пример 33.
N-((3RS)-1-Циклопентилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 30).
33A. Бромметилциклопентилметилкетон (схема 2, стадия (i) - (iii))
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из циклопентилуксусной кислоты (3,85 г, 30 ммоль), хлористого тионила (8,7 мл, 120 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 14,3 г, 66 ммоль) и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (т.кип. 40-60oC) 15:85 об./об.). Диазокетон далее обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацета
те. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (т. кип. 40-60oC), 5:95 об./об.) получают целевой кетон в виде подвижного масла (2,1 г, 34%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 3,99 (2H, синглет), 2,80 (2H, дублет, J = 8 Гц), 2,35 (1H, мультиплет), 1,95-1,30 (8H, мультиплет).
33B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклопентилметилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (250 мг, 0,62 ммоль), гидрид натрия (26 мг, 80%-ной дисперсии в масле, 0,87 ммоль) и бромметилкетон по примеру 33A (205 мг, 1 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 35:65 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (300 мг, 95%).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,25.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-6,75 (15H, мультиплет), 5,50 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,20 (2H, синглет), 4,74 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,67 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,50 (2H, мультиплет), 2,25 (1H, мультиплет), 1,85-1,15 (8H, мультиплет).
33C. N-((3RS)-1-Циклопентилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 33B (300 мг, 0,59 ммоль), 5%-ный палладий на угле (250 мг) и м-толилизоцианат (91 мкл, 0,71 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40: 60 об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают твердое вещество белого цвета (171 мг, 57%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,85-6,98 (15H, мультиплет), 5,85 (1H, уширенный синглет), 4,80 (2H, синглет), 2,55 (2H, мультиплет), 2,45 (3H, синглет), 2,43-2,30 (1H, мультиплет), 1,90-1,20 (8H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 509,1 (M+H).
Пример 34.
N-((3RS)-1-(1-Метилциклогексил)карбонилметил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 31).
34A. Бромметил(1-метилциклогексил)кетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из 1-метил-1-циклогексанкарбоновой кислоты (4,27 г, 30 ммоль), хлористого тионила (8,7 мл, 120 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 14,3 г, 66 ммоль). Без промежуточной очистки диазокетон далее обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 5:95 об./об.) получают кетон в виде подвижного масла (1,90 г, 29%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 4,25 (2H, синглет), 2,05 (2H, мультиплет), 1,70-1,40 (10H, мультиплет), 1,25 (3H, синглет).
34B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-((1- метилциклогексил)метилкарбонилметил)-2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (250 мг, 0,62 ммоль), гидрид натрия (26 мг, 80%-ной дисперсии в масле, 0,87 ммоль) и бромметилкетон по примеру 34A (219 мг, 1 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 35:65 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (270 мг, 86%).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,24.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-7,10 (14H, мультиплет), 6,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,55 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,30 (2H, синглет), 5,10 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,10 (2H, мультиплет), 1,70-1,40 (10H, мультиплет), 1,30 (3H, синглет).
34C. N-((3RS)-1-(метилциклогексил)карбонилметил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 34B (270 мг, 0,52 ммоль), 5%-ный палладий на угле (150 мг) и м-толилизоцианат (84 мкл, 0,66 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40: 60 об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают кристаллическое вещество (98 мг, 36%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-6,90 (15H, синглет), 5,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,90 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,30 (3H, синглет), 2,00 (2H, мультиплет), 1,60-1,35 (10H, мультиплет), 1,20 (3H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 523,3 (M+H).
Пример 35.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро- 2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксамидофенил) мочевина (соединение 37).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 16B, из бензодиазепина по примеру 16A (225 мг, 0,43 ммоль) и 3-аминобензамида (87 мг, 0,64 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат) и получают целевое соединение в виде кристаллического вещества (30 мг, 13%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,95(1H, синглет), 8,27 (1H, дублет, J = 8 Гц), 8,21 (1H, дублет, J = 8 Гц), 7,65-7,20 (15H, мультиплет), 5,55 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,65 (2H, синглет), 2,90 (1H, квинтет, J = 8 Гц), 1,85-1,50 (8H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 524 (M+H).
Пример 36.
N-((3RS)-1-трет-Амилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (соединение 41).
36A. 1-Бром-3,3-диметилпентан-2-он (схема 2, стадия (i)-(iii)).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из 2,2-диметилмасляной кислоты (5,8 г, 50 ммоль), хлористого тионила (14,6 мл, 200 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 21,5 г, 100 ммоль) и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 20:80 об./об.). Диазокетон далее обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 15:85 об./об.) получают целевой кетон в виде масла бледно-коричневого цвета (1,50 г, 16%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 4,25 (2H, синглет), 1,70 (1H, квартет, J = 8 Гц), 1,30 (6Н, синглет), 0,97 (3H, триплет, J = 8 Гц).
36B. N-((3RS)-1-трет-Аминокарбонилметил-3-бензилоксикарбониламино- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (500 мг, 1,25 ммоль), гидрид натрия (54 мг 80%-ной дисперсии в масле, 1,75 ммоль) и бромметилкетон по примеру 36A (300 мг, 1,5 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 35:65 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (565 мг, 91%).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,90-7,30 (14H, мультиплет), 6,90 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,40 (2H, синглет), 5,10 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 18 Гц), 1,90 (2H, мультиплет), 1,40 (6H, синглет), 1,00 (3H, триплет, J = 8 Гц).
36C. N-((3RS)-1-трет-Амилкарбонилметил)-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 36B (240 мг, 0,46 ммоль), 5%-ный палладий на угле (250 мг) и м-толилизоцианат (76 мкл, 0,6 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40: 60 об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают кристаллическое вещество (98 мг, 43%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,50-6,80 (15H, мультиплет), 5,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,70 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,65 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,20 (3H, синглет), 1,50 (2H, квартет, J = 8 Гц), 1,00 (6H, синглет), 0,70 (3H, триплет, J = 8 Гц).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 497,2 (M+H).
Пример 37.
N-((3RS)-1-трет-Амилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина (соединение 42).
37A. (3RS)-3-п-Нитробензилоксикарбониламино-1-терт- аминокарбонилметил-2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 16A, используя бензодиазепин по примеру 36B (325 мг, 0,68 ммоль), 5%-ный палладий на угле (250 мг) и п-нитрофенилхлорформиат (150 мг, 0,75 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 35:65 об./об.) и получают продукт твердое вещество желтого цвета (135 мг, 38%).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,28.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,10 (2H, дублет, J = 8 Гц), 7,50-7,00 (12H, мультиплет), 5,40 (1Н, дублет, J = 8 Гц), 4,85 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,60 (1H, дублет, J = 17 Гц), 1,55 (2H, квартет, J = 8 Гц), 1,10 (6H, синглет), 0,75 (3H, триплет, J = 8 Гц).
37B. N-((3RS)-1-трет-Амилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина (схема 1, стадия (ii))
Получают аналогично методике, приведенной в примере 16B, используя бензодиазепин по примеру 37A (135 мг, 0,26 ммоль) и а-аминобензойную кислоту (54 мг, 0,39 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира:уксусная кислота, 60:40:2) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают бесцветное кристаллическое вещество (30 мг, 22%, чистота >97% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира:уксусная кислота, 40:60:2) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,10-6,80 (16H, мультиплет), 5,50 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,80 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,65 (1H, дублет, J = 18 Гц), 1,40 (2H, квартет, J = 8 Гц), 1,00 (6H, синглет), 0,70 (3H, триплет, J = 8 Гц).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 527,1 (N+H).
Пример 38.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина (соединение 43).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 27B, используя бензодиазепин по примеру 27A (185 мг, 0,38 ммоль), трехбромистый бор (2,5 мл, 1,0 М раствор в хлористом метилене) и изоцианата, который получают следующим способом:
К раствору 3-диметиламинобензойной кислоты (165 мг, 1 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют дифенилфосфорилазид (275 мг, 1 ммоль) и триэтиламин (101 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. К охлажденной смеси добавляют раствор свободного амина в толуоле (5 мл) и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, упаривают, остаток растворяют в этилацетате, промывают 5%-ным раствором бикарбоната калия, водой и насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме. Очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат) и получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (38 мг, 20%, чистота >91% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат) 0,15.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,78 (1H, дублет, J = 2 Гц), 8,27 (1H, дублет, J = 8 Гц), 7,95 (1H, мультиплет), 7,65-6,6 (11H, мультиплет), 5,83 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,05 (1H, дублет, J = 16 Гц), 4,60 (1H, дублет, J = 16 Гц), 3,00 (6H, синглет), 1,40 (9H, синглет).
Пример 39.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1.4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина (соединение 44).
39A. моно-Метилизофталат.
Диметилизофталат (2,28 г, 11:7 ммоль) растворяют в диоксане (25 мл) и обрабатывают раствором LiOH·H2O (510 мг, 12,1 ммоль) в воде (15 мл), как описано в примере 31B. Продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира:уксусная кислота, 50:50:2) и получают целевое соединение (1,1 г, 48%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,45 (1H, синглет), 8,10 (2H, мультиплет), 7,45 (1H, мультиплет), 3,80 (3H, синглет).
39B. N-((3RS)-1-трект-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1.4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метоксифенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 27B, используя бензодиазепин по примеру 27A (185 мг, 0,38 ммоль), трехбромистый бор (2,5 мл, 1,0 М раствор в хлористом метилене) и изоцианат, который получают из кислоты по примеру 39A (250 мг, 1,4 ммоль) по методике, приведенной в примере 38. Продукт очищают хроматографией (элюент - этилацетат) и получают целевое соединение (110 мг, 56%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,30 (1H, дублет, J = 2 Гц), 7,95-7,00 (13H, мультиплет), 5,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,80 (1H, дублет, J = 16 Гц), 4,50 (1H, дублет, J = 16 Гц), 3,70 (3H, синглет), 1,20 (9H, синглет).
39C. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-карбоксифенил) мочевина.
Получают аналогично методике, приведенной в примере 31B, используя бензодиазепин по примеру 39B (110 мг, 0,21 ммоль) и LiOH·H2O (17 мг, 0,42 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ:метанол:уксусная кислота, 75:2:1 об./об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 19%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:уксусная кислота, 100:2) 0,12.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,50 (1H, дублет, J = 2 Гц), 8,10-7,35 (13H, мультиплет), 5,65 (1H, синглет), 5,15 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,90 (1H, дублет, J = 18 Гц), 1,35 (9H, синглет).
Пример 40.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (соединение 45).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 4B (400 мг, 0,8 ммоль), 5%-ный палладий на угле (400 мг) и изоцианат, полученный по примеру 38. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 60: 40 об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила, и получают твердое вещество белого цвета (84 мг, 25%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 60:40) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,60-6,50 (15H, мультиплет), 5,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,65 (2H, синглет), 2,8 (6H, синглет), 1,90-1,40 (6H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 524,5 (M+H).
Пример 41.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-карбоксифенил) мочевина (соединение 46).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 2B (380 мг, 0,8 ммоль), 5%-ный палладий на угле (300 мг) и изоцианат (3 ммоль), полученный по примеру 38.
Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 55:45 об./об.) и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получают целевое соединение в виде порошка белого цвета (127 мг, 31%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 60:40) 0,23.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,60-6,9 (15H, мультиплет), 5,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,78 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,68 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,80 (6H, синглет), 1,20 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 512,5 (M+H).
Пример 42.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1.4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метоксифенил)мочевина (соединение 47).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 4B (400 мг, 0,8 ммоль), 5%-ный палладий на угле (300 мг) и 3-метоксифенилизоцианат (136 мкл, 1,04 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 50:50 об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают порошок белого цвета (265 мг, 65%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 50:50) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,66-6,80 (15H, мультиплет), 5,75 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,85 (1H, дублет, J = 8 Гц), 3,90 (3H, синглет), 3,00 (1H, мультиплет), 1,95-1,40 (8H, мультиплет).
Пример 43.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1.4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метоксифенил)мочевина (соединение 48).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 2B (385 мг, 0,8 ммоль), 5%-ный палладий на угле (300 мг) и 3-метоксифенилизоцианат (136 мкл, 1,04 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 45:55 об./об.) и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая целевое соединение в виде порошка белого цвета (249 мг, 63%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления.
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 50:50) 0,23.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,60-6,50 (15H, мультиплет), 5,85 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,92 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,82 (1H, дублет, J = 18 Гц), 3,90 (3H, синглет), 1,30 (9H, синглет).
Пример 44.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-нитрофенил)мочевина (соединение 49).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 4B (400 мг, 0,8 ммоль), 5%-ный палладий на угле (300 мг) и 3-нитрофенилизоцианат (171 мкл, 1,04 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 45:55 об./об.) и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая целевое соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (291 мг, 69%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 50:50) 0,22.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,00-7,10 (15H, мультиплет), 5,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,67 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,95 (1H, мультиплет), 1,90-1,30 (8H, мультиплет).
Пример 45.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-нитрофенил)мочевина (соединение 50).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 2B (385 мг, 0,8 ммоль), 5%-ный палладий на угле (300 мг) и 3-нитрофенилизоцианат (171 мкл, 1,04 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 45:55 об./об.) и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая целевое соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (283 мг, 69%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 50:50) 0,24.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,10-6,90 (15H, мультиплет), 5,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,85 (2H, синглет), 1,25 (9H, синглет).
Пример 46.
N-((3RS)-1-((1-Метилциклопентил)карбонилметил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 32).
46A. 1-Метилциклопентанкарбоновая кислота.
К циклогексену (25 мл, 0,246 моль) добавляют в течение 2 ч, поддерживая температуру на уровне 5oC, концентрированную серную кислоту (100 мл) и муравьиную кислоту (18,9 мл, 0,5 моль). Выливают смесь на лед и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и промывают насыщенным раствором соли, а затем экстрагируют 2 М раствором едкого калия. Щелочной экстракт подкисляют 2 М раствором соляной кислоты и экстрагируют хлороформом, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Полученное масло коричневого цвета очищают перегонкой из куба в куб (125 C/масляный насос) и получают целевое соединение в виде бесцветной жидкости (860 мг, 2%).
46B. Бромметил(1-метилциклопентил)кетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из кислоты по примеру 46A (860 мг, 6,7 ммоль), хлористого тионила (2 мл, 30 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 4,3 г, 20 ммоль). Диазокетон далее обрабатывают неочищенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 7:93 об./об.) получают целевое соединение (270 мг, 20%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 4,20 (2H, синглет), 2,15-1,45 (8H, мультиплет), 1,35 (3H, синглет).
46C. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-(1-метилциклопентил) метилкарбонилметил)-2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (202 мг, 0,5 ммоль), в гидрид натрия (21 мг 80%-ной дисперсии в масле, 0,70 ммоль) и бромметилкетон по примеру 46B (133 мг, 0,65 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 40:60 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (190 мг, 74%).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,24.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,65-7,05 (14H, мультиплет), 6,55 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,35 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,30 (2H, синглет), 5,05 (2H, синглет), 4,77 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,66 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,10-1,40 (8H, мультиплет), 1,20 (3H, синглет) .
46D. N-((3RS)-1-((1-метилциклопентил)карбонилметил)-2,3-дигидро- 2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 46C (190 мг, 0,37 ммоль), 5%-ный палладий на угле (150 мг) и м-толилизоцианат (65 мкл, 0,50 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40: 60 об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают твердое вещество белого цвета (102 мг, 54%, чистота >97% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-6,90 (15H, мультиплет), 5,70 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,88 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,82 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,30 (3H, синглет), 2,10-1,40 (8H, мультиплет), 1,25 (3H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 509,3 (M+H).
Пример 47.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-формиламинофенил)мочевина (соединение 51).
47A. 3-Формиламинобензойная кислота.
Уксусный ангидрид (50 мл) добавляют к 98%-ной муравьиной кислоте (85 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавляют 3-аминобензойную кислоту (10 г, 73 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (850 мл) и оставляют смесь перемешиваться на ночь. Выпавший белый осадок отфильтровывают (10,66 г, 88%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,90-7,50 (7H, мультиплет)
47B. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-формиламинофенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Бензодиазепин по примеру 2B гидрируют, как описано в примере 1C, и полученный амин (150 мг, 0,71 ммоль) в толуоле (2 мл) обрабатывают изоцианатом, полученным из кислоты по примеру 47A (410 мг, 2,5 ммоль) в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Продукт дважды очищают хроматографически (элюент - этилацетат и смесь хлороформ:метанол:уксусная кислота, 80: 20:1 об./об./об.) и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая бесцветное твердое вещество (75 мг, 21%, чистота >97% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,90-8,10 (3H, мультиплет), 7,75-7,10 (14,5H, мультиплет), 6,70 (1/2H, дублет, J = 18 Гц), 5,75 (1H, мультиплет), 4,90 (1H, мультиплет), 1,30 (9H, синглет).
Масс-спектр: (M+H)+ = 512,2.
Пример 48.
N-((3RS)-1-((2R)-2-Гидрокси-3,3-диметилбутил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 52).
Бензодиазепинмочевина по примеру 26 (180 мг, 0,373 ммоль) растворяют в смеси метанола и дихлорметана (5 мл, 1/1 об./об.), добавляют CeCl3·7H2O (155 мг, 0,416 ммоль) и перемешивают смесь до полного растворения всех твердых соединений, а затем охлаждают до температуры -78oC. Добавляют боргидрид натрия (20 мг, 0,529 ммоль) и перемешивают смесь при температуре -78oC в течение 10 минут, а затем в течение 1 ч при температуре -10oC и дают смеси в течение 2 ч нагреться до комнатной температуры. Выливают в смесь хлороформа и насыщенного раствора соли, органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира 40:60 об./об.) получают бесцветное твердое вещество (105 мг, 58%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:фракция петролейного эфира с т.кип. 60-80oC, 40:60) 0,31.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,8-6,9 (15H, мультиплет), 5,6 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,35 (1H, мультиплет), 3,6 (2H, мультиплет), 2,2 (3H, синглет), 0,85 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 485,3 (M+H).
Пример 49.
N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-цианофенил) мочевина (соединение 22)
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 4B (300 мг, 0,6 ммоль), 5%-ный палладий на угле (150 мг) и изоцианат, полученный из 3-цианобензойной кислоты (295 мг, 2 ммоль), в соответствии с методикой, приведенной в примере 30. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ:этилацетат, 100: 2 об. /об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают кристаллическое вещество белого цвета (30 мг, 10%, чистота >97% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,20-8,50 (4H, мультиплет), 7,70-7,10 (11H, мультиплет), 5,50 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,66 (1H, дублет, J = 17 Гц), 1,75-1,35 (8H, мультиплет).
Масс-спектр: (M+H)+ = 506,1.
Пример 50.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-цианофенил)мочевина (соединение 23).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 2B (290 мг, 0,6 ммоль), 5%-ный палладий на угле (150 мг) и изоцианат, полученный из 3-цианобензойной кислоты (295 мг, 2 ммоль), в соответствии с методикой приведенной в примере 30. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ:этилацетат, 100: 2 об. /об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода (36 мг, 12%, чистота >96% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,20-8,05 (4H, мультиплет), 7,70-7,10 (11H, мультиплет), 5,50 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,90 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,70 (1H, дублет, J = 17 Гц), 1,15 (9H, синглет).
Масс-спектр: (M+H)+ = 494,2.
Пример 51.
N-((3RS)-1-(1-Адамантил)карбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 25).
51A. 1-Адамантилбромметилкетон (схема 2, стадии (ii)-(iii)).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты (2,98 г, 15 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 8,7 г, 40 ммоль) и затем обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 8:92 об./об.) получают целевое соединение в виде масла бледно-коричневого цвета (2,30 г, 60%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 4,20 (2H, синглет), 2,15-1,75 (15H, мультиплет).
51B. (3RS)-(1-Адамантил)карбонилметил-3-бензилоксикарбониламино- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (202 мг, 0,5 ммоль), гидрид натрия (21 мг 80%-ной дисперсии в масле, 0,7 ммоль) и бромметилкетон по примеру 51A (167 мг, 0,65 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 40:60 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (130 мг, 46%).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,20.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,75-7,15 (14H, мультиплет), 6,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,55 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,25 (2H, синглет), 5,07 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,76 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,15-1,80 (15H, мультиплет).
51C. N-((3RS)-1-(1-Адамантил)карбонилметил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 51B (130 мг, 0,23 ммоль), 5%-ный палладий на угле (100 мг) и м-толилизоцианат (45 мкл, 0,35 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 35:65 об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают твердое вещество белого цвета (57 мг, 44%, чистота >96% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,75-7,10 (14H, мультиплет), 6,82 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,75 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,90 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,80 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,30 (3H, синглет), 2,1-1,60 (15H, мультиплет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 561,3 (M+H).
Пример 52.
N-((3RS)-1-(3-Циклогексил-3-метил-2-оксобутил)-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 28).
52A. Метил-2-метил-2-фенилпропаноат.
К раствору метилового эфира фенилуксусной кислоты (10,5 г, 70 ммоль) в ТГФ при температуре 0oC добавляют гидрид натрия (2,25 г, 80%-ная дисперсия в масле, 75 ммоль). Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 минут, а затем добавляют иодметан (4,4 мл, 70 ммоль) и смесь при той же температуре перемешивают еще в течение 30 минут. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия (2,25 г, 80%-ная дисперсия в масле, 75 ммоль) и перемешивают при температуре 0oC в течение 30 минут, а затем добавляют иодметан (8,8 мл, 140 ммоль) и смесь оставляют при комнатной температуре на 48 ч. Реакцию прерывают, добавляя воду, и смесь упаривают для удаления ТГФ. Остаток растворяют в этилацетате и промывают 5%-ным раствором бикарбоната калия, 0,3 М раствором бисульфата калия, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают, получая целевое соединение в виде масла (3,20 г, 26%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-7,25 (5H, мультиплет), 3,60 (3H, синглет), 1,55 (6H, синглет).
52B. 2-Метил-2-фенилпропановая кислота.
Раствор метилового эфира по примеру 21A (3,20 г, 18 ммоль) в диоксане (25 мл) обрабатывают раствором LiOH·H2O (1,50 г, 36 ммоль) в воде (15 мл), как описано в примере 31B, получая целевое соединение в виде бесцветного масла (1,85 г, 63%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,50-7,25 (6H, мультиплет), 1,55 (6H, синглет).
52C. 2-Циклогексил-2-метилпропановая кислота.
Раствор кислоты по примеру 52B (1,85 г, 11,3 ммоль) в метаноле (100 мл) дегазируют в течение 10 минут, продувая азот. Добавляют 5%-ный родий на угле (2 г) и смесь дегазируют еще в течение 10 минут, а затем гидрируют при комнатной температуре в аппарате Парра под давлением 60 фунтов на кв.дюйм в течение 4 дней. Смесь отфильтровывают через цеолит и фильтрат упаривают, получая целевое соединение в виде бесцветного масла (1,70 г, 88%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 1,90-1,00 (11H, мультиплет), 1,20 (6H, синглет).
52D. 1-бром-3-циклогексил-3-метилбутан-2-он (схема 2, стадии (i)-(iii)).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из кислоты по примеру 52C (170 г, 10 ммоль), хлористого тионила (2 мл, 30 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 8,7 г, 40 ммоль) и затем обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 5:95 об./об.) получают целевое соединение в виде подвижного масла бледно-коричневого цвета (280 мг, 11%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 4,30 (2H, синглет), 2,90-1,10 (11H, мультиплет), 1,20 (6H, синглет).
52E. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-(3-циклогексил-3-метил-2- оксобутил)-2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (202 мг, 0,5 ммоль), гидрид натрия (21 мг 80%-ной дисперсии в масле, 0,70 ммоль) и бромметилкетон по примеру 52D (160 мг, 0,65 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан A, 35: 65 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (70 мг, 25%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,55-7,05 (14H, мультиплет), 6,55 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,30 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,02 (2H, синглет), 4,78 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,58 (1H, дублет, J = 17 Гц), 1,70-0,90 (11H, мультиплет), 1,00 (6H, синглет).
52F. N-((3RS)-1-(3-Циклогексил-3-метил-2-оксобутил)-2,3-дигидро- 2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 52E (70 мг, 0,13 ммоль), 5%-ный палладий на угле (50 мг) и м-толилизоцианат (20 мкл, 0,16 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40: 60 об. /об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают твердое вещество белого цвета (35 мг, 50%, чистота >95% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-6,95 (14H, мультиплет), 6,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,90 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,83 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,35 (3H, синглет), 1,90-0,95 (11H, мультиплет), 1,10 (6H, синглет).
Масс-спектр: (M+H)+ = 551,3.
Пример 53.
N-((3RS)-1-(1-Метилциклопропил)карбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 54).
53A. Бромметил-1-метилциклопропилкетон.
К перемешиваемому раствору метил-1-метилциклопропилкетона (5 г, 50,9 ммоль) в метаноле (30 мл) при температуре 0oC по каплям добавляют бром (2,6 мл, 51 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 2 ч. Добавляют воду (15 мл) и смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество воды (45 мл) и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают 10% карбоната калия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над хлоридом кальция в течение 30 минут, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают, получая целевое соединение в виде прозрачного подвижного масла (8,2 г, 91%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 3,95 (2H, синглет), 1,40 (3H, синглет), 1,30 (2H, триплет, J = 7 Гц), 0,80 (2H, триплет, J = 7 Гц).
53B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-(1-метилциклопропил)карбонилметил- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (202 мг, 0,5 ммоль), гидрид натрия (21 мг 80%-ной дисперсии в масле, 0,70 ммоль) и бромметилкетон по примеру 53A (133 мг, 0,75 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан A, 40: 60 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (190 мг, 79%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,55-7,10 (14H, мультиплет), 6,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,40 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,10 (2H, синглет), 4,77 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,55 (1H, дублет, J = 17 Гц), 1,40 (3H, синглет), 1,25 (2H, триплет, J = 7 Гц), 0,75 (2H, триплет, J = 7 Гц).
53C. N-((3RS)-1-(1-Метилциклопропил)карбонилметил-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 53B (190 мг, 0,4 ммоль), 5%-ный палладий на угле (200 мг) и м-толилизоцианат (65 мкл, 0,5 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 45:55 об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают твердое вещество белого цвета (150 мг, 78%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,16.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-7,10 (14H, мультиплет), 6,85 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,75 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,82 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,35 (3H, синглет), 1,45 (3H, синглет), 1,30 (2H, триплет, J = 7 Гц), 0,90 (2H, триплет, J = 7 Гц).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 481,2 (M+H).
Пример 54.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- хлорфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 55).
54A. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-трет-бутилкарбонилметил- 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, с использованием (3RS)-3-бензилоксикарбониламино-7-хлор-5-(2-хлорфенил)- 1H-1,4-бензодиазепин-2-она (241 мг, 0,51 ммоль, получают аналогично бензодиазепину Бока), гидрида натрия (2 мг 80%-ной дисперсии в масле, 0,72 ммоль) и 1-бромпинаколина (179 мг, 1 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 30:70 об./об.) и получают целевое соединение (145 мг, 52%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,80-7,30 (12H, мультиплет), 6,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,30 (2H, синглет), 5,25 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,60 (1H, дублет, J = 17 Гц), 1,35 (9H, синглет).
54B. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- хлорфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 54A (145 мг, 0,26 ммоль), 5%-ный палладий на угле (120 мг) и м-толилизоцианат (40 мкл, 0,32 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60 об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают твердое вещество белого цвета (45 мг, 31%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-6,95 (14H, мультиплет), 5,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,30 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,60 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,40 (3H, синглет), 1,30 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 517,2 (M+H).
Замечание: 7-хлорпроизводное теряется в процессе гидрогенолиза.
Пример 55.
N-((3RS)-1-изо-Пропилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 56).
55A. 1-бром-3-метилбутан-2-он (схема 2, стадии (i) - (iii)).
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из изомасляной кислоты (8,82 г, 100 ммоль), хлористого тионила (30 мл, 400 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 43 г, 200 ммоль) и затем обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 6:94 об./об.) получают целевое соединение в виде подвижного масла бледно-коричневого цвета (300 мг, 1,8%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 4,25 (2H, синглет), 3,00 (1H, гептет, J = 8 Гц), 1,25 (6H, дублет, J = 8 Гц).
55B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-изо-пропилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (606 мг, 1,5 ммоль), гидрид натрия (63 мг 80%-ной дисперсии в масле, 2,1 ммоль) и бромметилкетон по примеру 55A (300 мг, 1,8 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 40:60 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (250 мг, 36%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-7,20 (14H, мультиплет), 6,75 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,50 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,20 (2H, синглет), 4,85 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,80 (1H, гептет, J = 8 Гц), 1,25 (6H, дублет, J = 8 Гц).
55C. N-((3RS)-1-изо-Пропилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 27B, используя бензодиазепин по примеру 55B (250 мг, 0,53 ммоль), трехбромистый бор (3,2 мл, 1,0 М раствор в хлористом метилене) и м-толилизоцианат (40 мкл, 0,31 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 55:45 об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил-вода и получают твердое вещество белого цвета (51 мг, 21%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 50:50) 0,16.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-7,15 (14H, мультиплет), 6,85 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,70 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,75 (2H, синглет), 2,70 (1H, гептет, J = 8 Гц), 2,30 (3H, синглет), 1,18 (6H, дублет, J = 8 Гц).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 469,3 (M+H).
Пример 56.
N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил)мочевина (соединение 57).
56A. N-метил-3-метоксикарбонилформанилид.
Получают по методике, приведенной в примере 1B, из 3-карбоксиформиланилида (2,28 г, 13,8 ммоль), гидрида натрия (1,05 г 80%-ной дисперсии в масле, 34,5 ммоль) и йодметана (2,86 мл, 45 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 60:40 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (2,30 г, 86%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,50 (1H, синглет), 7,90-7,40 (4H, мультиплет), 3,95 (3H, синглет), 3,40 (3H, синглет).
56B. N-метил-3-карбоксиформанилид.
Получают по методике, приведенной в примере 31B, используя эфир по примеру 56A (1,90 г, 9,8 ммоль) и LiOH·H2O (840 мг, 20 ммоль). Целевое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество (985 мг, 56%).
56C. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-(N-формил-N-метиламинофенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Разщепленный аминобензодиазепин по примеру 26 (980 мг, 2,8 ммоль) в толуоле (10 мл) обрабатывают изоцианатом, полученным из кислоты по примеру 56B (985 мг, 5,5 ммоль) в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Продукта очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 75:25 об./об.) и получают целевое соединение (960 мг, 65%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,45 (1H, синглет), 7,65-7,05 (14H, мультиплет), 6,70 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,70 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,98 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 17 Гц), 3,20 (3H, синглет), 1,30 (9H, синглет).
56D. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил) мочевина.
Бензодиазепин по примеру 56C (960 мг, 1,8 ммоль) растворяют в ацетоне (15 мл) и обрабатывают 4N раствором соляной кислоты (9 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, упаривают, растворяют остаток в хлористом метилене, промывают 5%-ным раствором бикарбоната калия, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ:метанол:уксусная кислота, 120: 2:1 об./об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/эфир и получают твердое вещество белого цвета (400 мг, 45%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-7,20 (13H, мультиплет), 6,75 (1H, синглет), 6,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 6,30 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,75 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,85 (1H, синглет), 2,80 (3H, синглет), 1,20 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 498,3 (M+H).
Пример 57.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил)мочевина (соединение 58).
57A. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-(N-формил-N- метиламинофенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 27B, используя бензодиазепин по примеру 27A (340 мг, 0,7 ммоль), трехбромистый бор (4,4 мл, 1,0 М раствор в хлористом метилене) и изоцианат, получаемый из кислоты по примеру 56B (420 мг, 2,3 ммоль) в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат) и получают целевое соединение (185 мг, 50%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,25 (1H, дублет, J = 8 Гц), 8,00 (1H, синглет), 7,60-6,80 (12H, мультиплет), 6,40 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,35 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,62 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,30 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,90 (3H, синглет), 0,90 (9H, синглет).
57B. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метиламинофенил) мочевина.
Получают по методике, приведенной в примере 56D, используя бензодиазепин по примеру 57A (185 мг, 0,35 ммоль), ацетон (5 мл) и 4N раствор соляной кислоты (3 мл). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ:метанол:уксусная кислота, 120:2:1 об./об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (67 мг, 38%, чистота >95% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,30 (1H, дублет, J = 8 Гц), 7,95 (1H, дублет, J = 7 Гц), 7,60 (1H, триплет, J = 7 Гц), 7,35 (1H, триплет, J = 7 Гц), 7,20-6,85 (8H, мультиплет), 6,50 (1H, синглет), 6,30 (1H, дублет, J = 8 Гц), 6,10 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,40 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,40 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,60 (3H, синглет), 0,95 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 499,3 (M+H).
Пример 58.
N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-(N-этил-N-метиламино)фенил)мочевина (соединение 59).
58A. Метил-3-(N-этил-N-метиламино)бензоат.
Получают по методике, приведенной в примере 56D, используя метиловый эфир по примеру 56A (2,35 г, 12,2 ммоль), ацетон (100 мл) и 4N раствор соляной кислоты (60 мл). Полученный амин растворяют в смеси метанол:уксусная кислота (99:1, 70 мл) при температуре 0oC. Добавляют ацетальдегид (1,0 мл, 18 ммоль) и NaBH3CN (1,13 г, 18 ммоль). Смесь перемешивают при 0oC в течение 2 ч, упаривают, растворяют, остаток в этилацетате, промывают 5%-ным раствором бикарбоната калия, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 15:85 об./об.) и получают целевое соединение (2,15 г, 91%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,40-7,25 (3H, мультиплет), 6,90 (1H, мультиплет), 3,90 (3H, синглет), 3,45 (2H, квартет, J = 7 Гц), 2,95 (3H, синглет), 1,15 (3H, триплет, J = 7 Гц).
58B. N-(N-этил-N-метиламино)бензойная кислота.
Получают по методике, приведенной в примере 31B, используя эфир по примеру 58A (2,15 г, 11,1 ммоль) и LiOH·H2O (920 мг, 22 ммоль). Целевое соединение очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира:уксусная кислота, 35:65:2) и получают целевое соединение (1,90 г, 95%).
58C. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-(N-этил-N-метиламино)фенил)мочевина.
Расщепленный бензодиазепин по примеру 26 (245 мг, 0,7 ммоль), в толуоле (5 мл) обрабатывают изоцианатом, полученным из кислоты по примеру 58B (250 мг, 1,4 ммоль) в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 45:55 об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают твердое вещество белого цвета (237 мг, 64%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-7,05 (13H, мультиплет), 6,58 (1H, синглет), 6,50 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,90 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,83 (1H, дублет, J = 17 Гц), 3,40 (2H, квартет, J = 7 Гц), 2,95 (3H, синглет), 1,25 (9H, синглет), 1,15 (3H, триплет, J = 7 Гц).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 526,3 (M+H).
Пример 59.
N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диэтиламинофенил)мочевина (соединение 60).
59A. 3-Этоксикарбонил-N-этилформанилид.
Получают по методике, приведенной в примере 1B, из 3-карбоксиформиланилида (5,0 г, 30 ммоль), гидрида натрия (2,26 г 80%-ной дисперсии в масле, 75 ммоль) и иодистого этила (5,2 мл, 64 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 50: 50 об./об.) и получают целевое соединение (6,00 г, 27,1 ммоль).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,50 (1H, синглет), 8,00-7,50 (4H, мультиплет), 4,95 (2H, квартет, J = 7 Гц), 4,00 (2H, квартет, J = 7 Гц), 1,50 (3H, триплет, J = 7 Гц), 1,30 (3H, триплет, J = 7 Гц).
59B. Этиловый эфир 3-диэтиламинобензойной кислоты.
Получают по методике, приведенной в примере 56D, используя метиловый эфир по примеру 59A (3,50 г, 15,8 ммоль), ацетон (130 мл) и 4N раствор соляной кислоты (80 мл). Полученный амин алкилируют по методике, приведенной в примере 58A, используя ацетальдегид (1,3 мл, 23,3 ммоль) и NaBH3CN (1,46 г, 23,3 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 10:90 об./об.) и получают целевое соединение (1,90 г, 54%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,95-7,80 (3H, мультиплет), 7,40 (1H, мультиплет), 4,90 (2H, квартет, J = 7 Гц), 3,90 (4H, квартет, J = 7 Гц), 1,95 (3H, триплет, J = 7 Гц), 1,75 (6H, триплет, J = 7 Гц).
59C. 3-Диэтиламинобензойная кислота.
Получают по методике, приведенной в примере 31B, используя эфир по примеру 59B (1,90 г, 8,6 ммоль) и LiOH·H2O (720 мг, 17,2 ммоль). Целевое соединение очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира:уксусная кислота, 30:70:2) и получают целевое соединение (1,0 г, 60%).
59D. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диэтиламинофенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Расщепленный бензодиазепин по примеру 26 (175 мг, 0,5 ммоль), в толуоле (5 мл) обрабатывают изоцианатом, полученным из кислоты по примеру 59C (240 мг, 1,2 ммоль) в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 45:55 об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают твердое вещество белого цвета (147 мг, 55%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-7,05 (13H, мультиплет), 6,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 6,50 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,90 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,76 (1H, дублет, J = 17 Гц), 3,45 (2H, квартет, J = 7 Гц), 1,30 (9H, синглет), 1,20 (6H, триплет, J = 7 Гц).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 540,3 (M+H).
Пример 60.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина (соединение 61).
60A. 3-Диметиламинометилбензонитрил.
К раствору 3-цианобензальдегида (2,50 г, 19 ммоль) в смеси метанол:уксусная кислота (25 мл, 99:1) добавляют при температуре 0oC диметиламин (2,5 мл, 50 ммоль), а затем NaBH3CN (1,80 г, 29 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 18 ч, упаривают, растворяют остаток в этилацетате, промывают 5%-ным раствором бикарбоната калия, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:метанол, 98:2 об./об.) и получают целевое соединение (1,15 г, 38%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,75-7,60 (4H, мультиплет), 3,50 (2H, синглет), 2,35 (6H, синглет).
60B. Метиловый эфир 3-диметиламинометилбензойной кислоты.
Раствор нитрила по примеру 60A (1,15 г, 7,2 ммоль) в 4 М растворе хлористого водорода в метаноле (200 мл) перемешивают при температуре 0oC в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют воду (25 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, упаривают и подвергают азеотропной перегонке с толуолом, остаток растворяют в хлороформе, промывают 5%-ным раствором бикарбоната калия, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают, получая целевое соединение (1,20 г, 86%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,00-7,50 (4H, мультиплет), 3,60 (2H, синглет), 2,30 (6H, синглет).
60C. 3-Диметиламинометилбензойная кислота.
Получают по методике, приведенной в примере 31B, используя эфир по примеру 60B (1,20 г, 6,2 ммоль) и LiOH·H2O (540 мг, 13 ммоль). Целевое соединение очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ:метанол:уксусная кислота, 25:10:1) и получают целевое соединение (750 мг, 68%).
60D. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина (схема 1, стадия (iii)).
Бензодиазепин по примеру 2B гидрируют по методике, приведенной в примере 1C, и полученный амин (192 мг, 0,55 ммоль), в толуоле (5 мл) обрабатывают изоцианатом, полученным из кислоты по примеру 60C (250 мг, 1,4 ммоль) в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ:метанол:уксусная кислота, 20:2:1 об./об./об.) и перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают твердое вещество белого цвета (50 мг, 17%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,55-6,90 (15H, мультиплет), 6,57 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,80 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,70 (1H, дублет, J = 17 Гц), 3,40 (2H, синглет), 2,25 (6H, синглет), 1,15 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 526,3 (M+H).
Пример 61.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-(N-этил-N-метиламино)фенил)мочевина (соединение 62).
У бензодиазепина по примеру 27A удаляют защиту, как это описано в примере 27B, и полученный амин (200 мг, 0,57 ммоль) в толуоле (5 мл) обрабатывают изоцианатом, полученным из кислоты по примеру 58B (250 мг, 1,4 ммоль) в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 90:10 об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (125 мг, 42%, чистота >95% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 90:10) 0,23.
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 527,3 (M+H).
Пример 62.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина (соединение 63).
У бензодиазепина по примеру 27A удаляют защиту, как это описано в примере 27B, и полученный амин (200 мг, 0,57 ммоль) в толуоле (5 мл) обрабатывают изоцианатом, полученным из кислоты по примеру 60C (250 мг, 1,4 ммоль) в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ:метанол:уксусная кислота, 18: 4:1 об./об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексановая фракция петролейного эфира и получают твердое вещество белого цвета (76 мг, 25%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,50 (1H, дублет, J = 8 Гц), 8,00-7,20 (12H, мультиплет), 6,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,80 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,50 (1H, дублет, J = 17 Гц), 3,40 (2H, синглет), 2,20 (6H, синглет), 1,20 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 527,3 (M+H).
Пример 63.
N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2- пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диэтиламинофенил)мочевина (соединение 64).
У бензодиазепина по примеру 27A удаляют защиту, как это описано в примере 27B, и полученный амин (200 мг, 0,57 ммоль) в толуоле (5 мл) обрабатывают изоцианатом, полученным из кислоты по примеру 59C (212 мг, 1,1 ммоль) в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 75:25 об./об.) и получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают твердое вещество белого цвета (200 мг, 65%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 8,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 8,17 (1H, дублет, J = 8 Гц), 7,70-6,90 (10H, мультиплет), 6,40 (2H, мультиплет), 5,75 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,90 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,40 (1H, дублет, J = 17 Гц), 3,30 (2H, квартет, J = 7 Гц), 1,20 (9H, синглет), 1,15 (6H, триплет, J = 8 Гц).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 541,4 (M+H).
Пример 64.
N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина (соединение 65).
Получают из расщепленного аминобензодиазепина по примеру 26 (1,88 г, 5,4 ммоль) в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 55:45 об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси диоксан-вода и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,72 г, 62%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 60:40) 0,21.
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 512,3 (M+H).
[α]D = +97,3o (хлороформ, c = 0,776).
Пример 65.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(4- метилфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 66).
65A. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-трет-бутилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-(4-метилфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают из (3RS)-3-бензилоксикарбониламино-2,3-дигидро-5-(4- метилфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-2-она (200 мг, 0,53 ммоль, получают аналогично бензодиазепину Бока) в соответствии с методикой, приведенной в примере 2B. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 35:65 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветной жидкости (252 мг, 96%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,53 (3H, мультиплет), 7,41-7,13 (9H, мультиплет), 6,68 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,44 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,18 (2H, синглет), 5,00 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,67 (1H, дублет, J = 17 Гц), 2,42 (3H, синглет), 1,35 (9H, синглет).
65B. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(4- метилфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают из бензодиазепина по примеру 65A а соответствии с методикой, приведенной в примере 14B. Продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 37:63 об./об.) и получают продукт, который подвергают сублимационной сушке из смеси диоксан-вода и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (118 мг, 47%, чистота >98% поданным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексан, 40:60) 0,18.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 9,02-8,92 (3H, мультиплет), 8,82-8,20 (11H, мультиплет), 7,10 (1H, дублет, J = 5 Гц), 6,32 (1H, дублет, J = 8 Гц), 6,17 (1H, дублет, J = 8 Гц), 3,82 (3H, синглет), 3,72 (3H, синглет), 2,66 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 497,3 (M+H).
Пример 66.
N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-аминофенил)мочевина (соединение 67).
66A. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-нитрофенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Расщепленный аминобензодиазепин по примеру 26 обрабатывают м-нитрофенилизоцианатом, как описано в примере 45, и получают бесцветное масло (490 мг, 94%).
Данные идентичны приведенным в примере 45.
66B. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-аминофенил) мочевина.
Бензодиазепин по примеру 66A (245 мг, 0,568 ммоль) растворяют в 1 М растворе хлорида аммония (8 мл) и обрабатывают цинковой пылью (620 мг), затем при энергичном перемешивании медленно добавляют этанол (8 мл). Через 1/2 ч смесь отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 80:20 об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил-вода и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (115 мг, 67%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат) 0,64.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,8-7,0 (11H, мультиплет), 6,9 (1H, триплет, J = 8,5 Гц), 6,75 (2H, мультиплет), 6,35 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 5,7 (1H, дублет, J = 8,5 Гц), 4,95 (2H, синглет), 3,75 (2H, уширенный синглет), 1,21 (9H, синглет).
[α]D = +25o (метанол, c = 0,933).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 484,3 (M+H).
Пример 67.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 74).
67A. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-трет-бутилкарбонилметил- 7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают из (3RS)-3-бензилоксикарбониламино-7-хлор-2,3-дигидро- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-она (640 мг, 1,46 ммоль), получают аналогично бензодиазепину Бока), гидрида натрия (62 мг 80%-ной дисперсии в масле, 2,04 ммоль) и 1-бромпинаколина (537 мг, 3 ммоль в соответствии с методикой, приведенной в примере 1B. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 30:70 об./об.) и получают целевое соединение (700 мг, 93%).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-7,30 (13H, мультиплет), 6,8 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,30 (2H, синглет), 5,05 (1H, дублет, J = 17 Гц), 4,80 (1H, дублет, J = 17 Гц), 1,35 (9H, синглет).
67B. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-7-хлор-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 27B, используя бензодиазепин по примеру 67A (270 мг, 0,52 ммоль), трехбромистый бор (3,4 мл, 1,0 М раствор в хлористом метилене) и м-толилизоцианат (90 мкл, 0,66 ммоль). Продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 40:60 об./об.) и получают продукт, который подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил-вода и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (83 мг, 31%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,70-6,95 (13H, мультиплет), 5,80 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,90 (3H, синглет), 2,40 (3H, синглет), 1,25 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 517,2 (M+H).
Пример 68.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметилфенил)мочевина (соединение 75).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 27B, используя бензодиазепин по примеру 67A (430 мг, 0,83 ммоль), трехбромистый бор (5,0 мл, 1,0 М раствор в хлористом метилене) и изоцианат, полученный из 3-диметиламинобензойной кислоты (400 мг, 2,4 ммоль), в соответствии с методикой, приведенной в примере 38. Продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 45:55 об. /об. ) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (100 мг, 22%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,60-6,90 (12H, мультиплет), 6,50 (1H, дублет, J = 8 Гц), 6,40 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,60 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,75 (3H, синглет), 2,90 (6H, синглет), 2,10 (3H, синглет), 1,15 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 546,3 (M+H).
Пример 69.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-хлорфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 76).
Получают аналогично методике, приведенной в примере 27B, используя бензодиазепин по примеру 54A (170 мг, 0,31 ммоль), трехбромистый бор (2 мл, 1,0 М раствор в хлористом метилене) и м-толилизоцианата (60 мкл, 0,4 ммоль). Продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 35:65 об./об.) и получают продукт, который подвергают сублимационной сушке из смеси ацетонитрил/вода и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (39 мг, 51%, чистота >99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 40:60) 0,25.
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 551,2 (M+H).
Пример 70.
N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-8-метил-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 77).
70A. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-трет-бутилкарбонилметил- 7-хлор-2,3-дигидро-8-метил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).
Получают из (3RS)-3-бензилоксикарбониламино-2,3-дигидро-8-метил- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-она (240 мг, 0,64 ммоль, получают аналогично бензодиазепину Бока) в соответствии с методикой, приведенной в примере 2B. Продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 30:70 об./об.) и получают целевое соединение (289 мг, 91%).
Rf (этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 30:70 об./об.) 0,17.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,67 (2H, мультиплет), 7,4 (9H, мультиплет), 7,25 (1H, дублет, J = 8 Гц), 6,96 (1H, синглет), 6,70 (1H, дублет, J = 9 Гц), 5,47 (1H, дублет, J = 9 Гц), 5,19 (2H, синглет), 4,98 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,70 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,46 (3H, синглет), 1,30 (9H, синглет).
70B. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-8-метил-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).
Получают из бензодиазепина по примеру 70A (289 мг, 0,58 ммоль) по методике, приведенной в примере 14B. Продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексановая фракция петролейного эфира, 37:63 об./об.) и получают целевое соединение, которое подвергают сублимационной сушке из смеси диоксан/вода и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (106 мг, 37%, чистота >98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).
Rf (этилацетат: гексановая фракция петролейного эфира, 40:60 об./об.) 0,18.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ 7,67 (2H, мультиплет), 7,46 (2H, мультиплет), 7,46-6,79 (9H, мультиплет), 5,68 (1H, дублет, J = 7 Гц), 4,93 (1H, дублет, J = 11 Гц), 4,75 (1H, дублет, J = 11 Гц), 2,45 (3H, синглет), 2,33 (3H, синглет), 1,27 (9H, синглет).
Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 497,2 (M+H).
Соединения 53, 68-73, 78 и 79 получают по методикам, аналогичным приведенным в указанных выше примерах.
Соединения по настоящему изобретению являются потенциальными и селективными антагонистами по отношению к рецепторам CCK-B и подавляют секрецию желудочной кислоты, стимулированную пентагастрином. Методики измерения указанных активностей описаны далее.
Определение сродства связывания к рецепторам CCK-B
У 100 крыс SD без анестезии отрубают головы, весь мозг каждой из крыс немедленно извлекают и гомогенизуют в покрытом тефлоном гомогенизаторе в 10-кратном объеме 0,32 М раствора сахарозы, полученный гомогенизат центрифугируют в течение десяти минут с ускорением 900g в охлаждаемой центрифуге и жидкость над осадком далее центрифугируют в течение 15 минут с ускорением 11500g. Полученный осадок диспергируют в 50 мМ растворе буфера Tris-HCl (pH 7,4), содержащем 0,08% Triton X-100, оставляют полученную суспензию на 30 минут и вновь центрифугируют в течение 15 минут с ускорением 11500g, полученный осадок последовательно дважды промывают 5 мМ раствором буфера Tris-HCl и дважды 50 мМ раствором буфера Tris-HCl (именно в указанном порядке с разделением на центрифуге), промытый осадок суспендируют в 50 мМ растворе буфера Tris-HCl и полученную суспензию хранят при температуре -80oC пока не потребуется мембранный препарат.
Мембранный препарат нагревают до комнатной температуры, разбавляют 10 мМ раствором буфера HEPES (содержащим 130 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ ECTA и 0,25 мг/мл бацитрацина; pH 6,5) и выдерживают при температуре 25oC в течение 120 минут в присутствии [125I] BH-CCK-8 и испытуемого соединения, затем разделяют на нутч-фильтре. Величину неспецифического связывания определяют в присутствии 1 мкМ CCK-8. Количество содержащего метку лиганда, связавшегося с рецептором, определяют с помощью счетчика гамма-частиц; вычисляют значения IC50, которые соответствуют концентрации испытуемого соединения, необходимой для подавления специфического связывания на 50%.
Определение сродства связывания к рецепторам CCK-A
Поджелудочные железы крыс SD гомогенизируют в 20-кратном объеме 50 мМ раствора буфера Tris-HCl (pH 7,7) в гомогенизаторе типа Poly rone, гомогенизат дважды центрифугируют в течение 10 минут с ускорением 50000g в ультрацентрифуге, полученный осадок суспендируют в 40-кратном объеме 50 мМ раствора буфера Tris-HCl (содержащем 0,2% бычьего сывороточного альбумина, 5 мМ хлорида магния, 0,1 мг/мл бацитрацина и 5 мМ ДДТ; pH 7,7) и полученную суспензию хранят при температуре -80oC пока не потребуется мембранный препарат.
Мембранный препарат нагревают до комнатной температуры, разбавляют буфером в соотношении 1:10 и выдерживают в течение 30 минут при температуре 37oC в присутствии [3H]L - 364,718 и испытуемое соединение затем отделяют на нутч-фильтре. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мкМ раствора L - 364,718. Количество содержащего метку лиганда, связавшегося с рецептором, определяют с помощью жидкого сцинтилляционного счетчика; вычисляют значения IC50, которые соответствуют концентрации испытуемого соединения, необходимой для подавления специфического связывания на 50%.
Высокое сродство к рецептору CCK-A в присутствии антагониста гастрин/CCK-B, видимо, является нежелательным, так как может привести в процессе терапии к побочным эффектам, таким как застой желчи и образование желчного конкремента. Желательно поэтому, чтобы терапевтическое средство было селективным по отношению к рецептору CCK-B. Эта селективность выражается величиной отношения IC50 (CCK-A)/IC50(CCK-B); чем больше это отношение, тем лучшей является селективность.
В приведенной табл. 1 суммированы данные по связыванию с CCK-B и CCK-A для предпочтительных соединений по настоящему изобретению, а также величины отношений A/B. Многие из соединений проявляют повышенное сродство связывания к рецептору CCK-B по сравнению с соединением по примеру 281 патента США 4820834 (которое известно также как L - 365, 260). Несколько соединений проявляют также значительно большую селективность по отношению к CCK-B по сравнению с рецептором CCK-A, чем аналогичные данные, приведенные для соединения по примеру 281 патента США 4820834.
Определение величины ингибирования стимулированной пентагастрином секреции желудочной кислоты у крысы
В трахею крысы, анестезированной уретаном (вводят внутрибрюшинно, 1,25 г/кг), помещают канюлю, стенку желудка крысы рассекают, чтобы вскрыть части желудка и двенадцатиперстной кишки, и в передний желудок после перевязывания кардиального отверстия помещают канюлю из полиэтилена. Затем двенадцатиперстную кишку слегка рассекают, через рассеченную часть в желудок вводят полиэтиленовую канюлю и пилорус перевязывают, чтобы закрепить канюлю.
Через передний желудок к пилорусу со скоростью 3 мл/мин подают солевой физиологический раствор (с pH 7,0) и определяют секрецию желудочной железы непрерывным титрованием перфузата с помощью бюретки (AUT-201, производится фирмой "Toa Electronic, Ltd"). Непрерывное титрование осуществляют с использованием 25 мМ раствора едкого натра до тех пор, пока pH не достигнет значения 7,0, а полученный результат выражают количеством желудочной кислоты, которое выделяется в течение 10 минут (μ Eq/10 мин). Пентагастрин вводят внутривенно в количестве 15 мкг/кг/ч.
Секреция желудочной кислоты увеличивается при введении пентагастрина, достигая максимального значения через 60 минут, а затем стабилизируется на этом уровне. Далее внутривенно вводят испытуемое лекарство и определяют секрецию желудочной кислоты; вычисляют значения ED50, которые соответствуют количеству лекарства, необходимого для уменьшения секреции желудочной железы на 50% по сравнению с максимальным уровнем.
Примеры значений ED50:
ED50 (мкмоль/кг) - ED50 (мкмоль/кг)
Соединение по примеру 281 патента США 4820834 - 4,2
Пример 4 - 0,016
Пример 5 - 0,018
Пример 7 - 0,047
Определение величины ингибирования стимулированной пентагастрином секреции желудочной кислоты у собаки
Тестовые испытания проводят на мужских особях собак породы гончая (7 - 12 кг) по стандартной методике по прошествии двух месяцев после приготовления кармана Хайденхейна. Каждую собаку используют лишь один раз в течение недели.
За 18 ч до проведения эксперимента животных ограничивают в пище, оставляя свободный доступ к воде. Желудочный сок собирают каждые 15 минут в помещенную в желудок канюлю с помощью дренажа самотеком и выход кислоты определяют автоматическим титрованием 0,05N раствором едкого натра до достижения pH 7,0 (Comtite-7, "Hiranuma", Токио, Япония). Лекарства вводят орально через 3 ч после начала вливания пентагастрина (8 мкг/кг/ч). Воздействие каждого соединения определяют расчетным путем и выражают в виде процента ингибирования стимулированного выхода кислоты. Величины максимального ингибирования, наблюдаемые для избранных примеров (каждый результат является средним для 3 - 5 животных):
Соединение - Ингибирование, % (доза мкмоль/кг)
по Примеру 281 патента США 4820834 - 0 (100)
по Примеру 26 - 53 (3)
по Примеру 27 - 66 (3)
по Примеру 38 - 100 (3)
по Примеру 64 - 100 (3)
Описанные эксперименты показывают, что соединения по настоящему изобретению являются потенциальными селективными антагонистами гастрина/CCK-B и ингибируют стимуляцию секреции желудочной кислоты, вызываемую пентагастрином. Они поэтому могут использоваться при лечении болезненных состояний, в которых роль посредника играют гастрин или рецептор CCK-B. Такие болезненные состояния включают расстройства желудочно-кишечной системы, например язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки, гастрит, гастроэкзофагеальный рефлюкс, синдром Золлингера - Эллисона, чувствительность поджелудочной железы по отношению к гастрину, чувствительные по отношению к гастрину опухоли.
Соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении расстройств центральной нервной системы, таких как страх и психоз. Соединения могут использоваться также для контроля болевых ощущений и аппетита.
Соединения по настоящему изобретению и их соли могут назначаться орально (в том числе подъязычно) или парентерально в форме таблеток, порошков, капсул, пилюль, инъекций, суппозиторий, мазей и пластырей.
Носителем или наполнителем при фармацевтическом изготовлении может служить твердое или жидкое нетоксичное вещество, применяемое в медицине, такое как лактоза, стеарат магния, крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, оливковое масло, кунжутовое масло, шоколадное масло, этиленгликоль и другие обычно используемые соединения.
Примеры составов с использованием соединений по настоящему изобретению.
Примеры препаратов в виде таблеток см. в табл. 2.
Приготовление 20-миллиграммовых таблеток
Соединение по примеру 4 (100 г), лактоза (367 г) и кукурузный крахмал (90 г) смешивают до гомогенности с помощью гранулятора (компании "Ohgawara Seisakusho"), на смесь распыляют 10%-ный водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (200 г) и получают гранулы. После сушки гранулы просеивают через сито 20 меш, добавляют 20 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 3 г стеарата магния. Смесь подают в ротационную таблетизирующую машину, снабженную пестиком 7 мм х 8,4R (производится компанией "Hata Tekkosho") и получают таблетки, каждая из которых весит 120 мг.
Приготовление 40-миллиграммовых таблеток
Соединение по примеру 4 (140 г), лактоза (280 г) и кукурузный крахмал (70 г) смешивают до гомогенности с помощью гранулятора (компании "Ohgawara Seisakusho"), на смесь распыляют 10%-ный водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (175 г) и получают гранулы. После сушки гранулы просеивают через сито 20 меш, добавляют 14,7 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 2,8 г стеарата магния. Смесь подают в ротационную таблетизирующую машину, снабженную пестиком 7 мм х 9R (производится компанией "Hata Tekkosho") и получают таблетки, каждая из которых весит 150 мг.
Клинические дозы соединений по настоящему изобретению должны определяться врачом, который должен принимать во внимание конкретное заболевание, вес тела пациента, возраст, пол, предысторию болезни и другие факторы для пациента, лечение которого проводится. В общем случае доза при оральном назначении составляет от 1 до 1000 мг/день как в виде одной дозы, так и в виде нескольких более мелких доз.
Формула изобретения: 1. Производные бензодиазепина общей формулы I

где R1 обозначает группу -CH2CH(OH)(CH2)aR4 или кетоновую группу -CH2CO(CH2)aR5, где a = 0 или 1;
R4 - C1 - C7-алкил с прямой или разветвленной цепью или C3-8-циклоалкил;
R5 - C1-8-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкил-C1-8-алкил, C1-8-алкил-C3-8-циклоалкил, пирролидил, возможно замещенный C1-8-ацилом, карбамоилом, C1-8-алкиламино-C1-8-алкилом, или адамантилрадикал;
R2 - фенил, замещенный C1-8-алкилом, C1-8-алкоксилом, нитро, амино, циано, галоидом, C1-8-алкиламиногруппой, ди(C1-8)алкиламиногруппой, карбокси, C1-8-ациламиногруппой, карбоксиамидогруппой, карбокси(C1-8)алкилом, или пиридилрадикал, возможно замещенный C1-8-алкилом;
R3 - фенил, незамещенный или замещенный C1-8-алкилом или галоидом, или пиридилрадикал;
X - водород или галоид в 7-м положении бензодиазепинового кольца;
W - водород или C1-8-алкил в 8-м положении бензодиазепинового кольца,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R4 - C4 - C7-алкил, линейный или разветвленный.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что по крайней мере один из R2 и R3 является замещенным фенилом или пиридилом.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что по крайней мере один R2 или R3 является 2-, 3- или 4-пиридилом.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R1 обозначает группу -CH2CO(CH2)aR5, R2 является фенилом, содержащим заместитель в мета-положении, выбранный из атома фтора, атома хлора, атома брома, метоксигруппы, аминогруппы, диметиламиногруппы, нитрогруппы, метильной группы, группы -(CH2)cCOOH, цианогруппы, метиламиногруппы, метилэтиламиногруппы, диэтиламиногруппы, c = 0 - 2; R3 является фенилом или 2, 3- или 4-пиридилом.
6. Соединение по любому из пп.1 - 4, отличающееся тем, что R1 обозначает группу -CH2CHOHR4, а значение для R2 и R3 указаны в п.5.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что атом в положении 3 бензодиазепинового кольца имеет абсолютную конфигурацию R (как показано в формуле IV):

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что W и X - атом водорода.
9. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:
1) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
2) N-((3RS)-1-диэтилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
3) N-((3RS)-1-циклобутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
4) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
5) N-((3RS)-1-циклогексилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
6) N-((3RS)-1-циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
7) N-((3RS)-1-циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-хлорфенил)мочевина;
8) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
9) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(3-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
10) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(4-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
11) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина;
12) N-((3R)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
13) N-((3S)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
14) N-((3RS)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-((2R)-2-пирролидилкарбонилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
15) N-((3RS)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2S)-2-пирролидилкарбонилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
16) N-((3RS)-1-((2R)-1-ацетил-2-пирролидилкарбонилметил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
17) N-((3RS)-1-((2S)-1-ацетил-2-пирролидилкарбонилметил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
18) N-((3RS)-1-((2RS)-2-циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
19) N-((3RS)-1-((2SR)-2-циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
20) N-((3RS)-1-((2R)-2-циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
21) N-((3RS)-1-((2S)-2-циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
22) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-цианофенил)мочевина;
23) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-цианофенил)мочевина;
24) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксиметилфенил)мочевина;
25) N-((3RS)-1-(1-адамантил)карбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
26) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-пиридил)мочевина;
27) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(6-метил-2-пиридил)мочевина;
28) N-((3RS)-1-(3-циклогексил-3-метил-2-оксобутил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
29) N-((3RS)-1-циклогексилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
30) N-((3RS)-1-циклопентилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
31) N-((3RS)-1-((1-метилциклогексил)карбонилметил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
32) N-((3RS)-1-((1-метилциклопентил)карбонилметил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
33) N-(3R)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина;
34) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина;
35) N-((3R)-1-(2RS)-2-циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина;
36) N-((3R)-1-((2R)-2-циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина;
37) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксамидфенил)мочевина;
38) N-((3R)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
39) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
40) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина;
41) N-((3RS)-1-трет-амилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
42) N-((3RS)-1-трет-амилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина;
43) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина;
44) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-карбоксифенил)мочевина;
45) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина;
46) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина;
47) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метоксифенил)мочевина;
48) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метоксифенил)мочевина;
49) N-((3RS)-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-нитрофенил)мочевина;
50) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-нитрофенил)мочевина;
51) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-формиламинофенил)мочевина;
52) N-((3R)-1-((2R)-2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
53) N-((3R)-1-((2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
54) N-((3RS)-1-(1-метилциклопропил)карбоксиметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
55) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-хлорфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
56) N-((3RS)-1-изо-пропилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
57) N-((3R)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил)мочевина;
58) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил)мочевина;
59) N-((3R)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-(N-этил-N-метиламино)фенил)мочевина;
60) N-((3R)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диэтиламинофенил)мочевина;
61) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина;
62) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-(N-этил-N-метиламино)фенил)мочевина;
63) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина;
64) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диэтиламинофенил)мочевина;
65) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина;
66) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(4-метилфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
67) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-аминофенил)мочевина;
68) N-((3R)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
69) N-((3R)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-аминофенил)мочевина;
70) N-((3R)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил)мочевина;
71) N-((3R)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина;
72) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-аминофенил)мочевина;
73) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил)мочевина;
74) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
75) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил)мочевина;
76) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-хлорфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
77) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-8-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина;
78) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-[3-(N-этил-N-метиламино)фенил]мочевина;
79) N-((3RS)-1-трет-бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диэтиламинофенил)мочевина.
10. Соединение по любому из пп.1 - 9, обладающее активностью антагониста гастрина или рецептора ССК-В.
11. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста гастрина или рецептора ССК-В, включающая активный ингредиент - производное бензодиазепина и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что содержит в качестве производного бензодиазепина эффективное количество соединения формулы I по п.1.
12. Способ получения бензодиазепина общей формулы (I) или его фармацевтически активной соли, где R1 обозначает группу -CH2CO(CH2)aR5, а значения a, R2, R3, R5, W и X указаны в п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 3-аминобензодиазепина формулы (V)

с органическим изоцианатом R2 - NCO, где R2 имеет указанные в п.1 значения.
13. Способ получения бензодиазепина общей формулы (I) или его фармацевтически активной соли, где R1 обозначает группу -CH2CO(CH2)aR5, а значения a, R2, R3, R5, W и X указаны в п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 3-пара-нитрофенилоксикарбониламинобензодиазепина формулы (VI)

с амином R2 - NH2.
14. Способ получения бензодиазепина общей формулы I или его фармацевтически активной соли, где R1 обозначает группу -CH2CH(OH)(CH2)aR4, а значения a, R2, R3, R4, W и X указаны в п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы I, где R1 - группа -CH2CO(CH2)aR5, R5 - C1-7-алкил с прямой или разветвленной цепью или C3-8-циклоалкил, с восстанавливающим агентом.
Приоритет по признакам:
27.02.92 - все значения радикалов, кроме соединений, где R2 - фенил, замещенный нитро, ди(C1-8)алкиламиногруппой, C1-8-ациламиногруппой или карбоксиаминогруппой, которые имеют приоритет от 16.06.92 и соединений, где X - галоид, и W - C1-8-алкил, которые имеют приоритет от 26.02.93.