Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СОЕДИНЕНИЯ 3-ЗАМЕЩЕННОГО 1-АРИЛИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
СОЕДИНЕНИЯ 3-ЗАМЕЩЕННОГО 1-АРИЛИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

СОЕДИНЕНИЯ 3-ЗАМЕЩЕННОГО 1-АРИЛИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Соединения 3-замещенного 1-арилиндола формулы I, где Аr - фенил, возможно замещенный галогеном; Х - ОСН2, СН2 или СН2СН2; пунктирная линия обозначает необязательную связь; R1-R4 - водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, нитро, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкил- или диалкиламино, циано, трифторметил, трифторметилсульфонилокси и трифторметилтио; R5 - водород, гидрокси, низший алкокси, галоген, трифторметил, низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или низший алкенил, необязательно замещенный гидроксилом; R6-R8 - водород; R8 - низший алкил, низший алкенил (другие обозначения см. п.1 формулы изобретения), обладают основной антисеротонергической активностью и некоторые из них дополнительно антидопаминергической активностью. Соединения формулы I могут использоваться для лечения тревоги, агрессии, депрессии, нарушения сна, мигрени, негативных симптомов шизофрении путем связывания 5НТ2-рецепторов и Д2-рецепторов. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2139287
Класс(ы) патента: C07D403/12, C07D209/14, C07D209/12, A61K31/40, A61K31/415, A61K31/455
Номер заявки: 96115139/04
Дата подачи заявки: 15.12.1994
Дата публикации: 10.10.1999
Заявитель(и): Х.Лундбекк А/С (DK)
Автор(ы): Ким Андерсен (DK); Енс Кристиан Перрегорд (DK)
Патентообладатель(и): Х.Лундбекк А/С (DK)
Описание изобретения: Данное изобретение относится к новым 3-замещенным соединениям 1-арилиндола и их аддитивным солям кислоты, к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, включающим соединения в качестве активного ингредиента и к их применению. Новые соединения проявляют антисеротонергическую (антисеротониновую) активность и возможно также антидопаминергическую (антидопаминовую) активность и, следовательно, полезны в лечении нарушений центральной нервной системы (CNS).
Обоснование изобретения
Хорошо известно, что серотонин (5-HT) рецепторные антагонисты, в частности 5-HT2 рецепторные антагонисты, полезны в лечении CNS нарушений. Так, сообщалось, что 5-HT2 рецепторные антагонисты эффективны в лечении тревоги, агрессии, депрессии, нарушений сна, мигрени, негативных симптомов шизофрении, экстрапирамидальных побочных действий, вызываемых обычными антипсихотическими средствами, злоупотребления лекарственными средствами и токсическими веществами и болезни Паркинсона.
Показано, что селективный 5-HT2 рецепторный антагонист ританзерин является антидепрессантом и улучшает депрессивные симптомы шизофрении (E.Klieser, W. H.Strauss; Pharmacopsychiat. 21 (1988), pp 391-393), демонстрируется также, что он при испытании на животных оказывает воздействия, свидетельствующие о подавляющей патологический страх лекарственной активности (F.C. Colpart et al. ; Psychopharmacology (1985) 86; 303-305). Кроме того, показано, что ританзерин улучшает качество сна (P.A.J. Janssen; Pharmacopsychiat. 21 (1988), 33-37).
Обычно полагают, что 5-HT вовлекается в механизм приступов мигрени. Связей между 5-HT и приступами мигрени несколько и они предполагают ряд механизмов, посредством которых 5-HT может вовлекаться (Scrip Report; "Migrain - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; May 1991).
Изучения смешанного серотонин и допамин рецепторного антагониста сетоперона показывают, что блокада 5-HT2 рецепторов может иметь отношение к улучшению отрицательных симптомов шизофрении (Ceulemans et al., Psychopharmacology (1985) 85, 329-332).
Наконец, найдено, что ританзерин облегчает индуцируемый нейролептиками паркинсонизм (Bersani et al.; Clinical Neuropharmacology, 13, N 6 (1990), 500-506) и снижает вред от злоупотребления алкоголем и лекарственными средствами (Meert et al.; Pharmacopsychiatry, 24 (5), 1991, 159-163).
Подавление повышенной активности допамина (DA) путем применения лекарственных средств, блокирующих DA рецептор, служит в настоящее время наиболее важным принципом лечения шизофрении, в частности улучшением ее положительных симптомов. Предполагается, что "классические нейролептики", такие как цис-(Z)-флупентиксол и хлорпромазин индуцируют антипсихотическое воздействие посредством блокады DA рецептора.
Патент США N 4710500, соответствующий Европейскому патенту N 0200322, описывает класс необязательно 5-замещенных производных 1-арил-3-пиперидинил, 1-арил-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)- или 1-арил-3-пиперазинилиндола, обладающих мощной допамин D2 антагонистической активностью in vivo.
Европейская патентная заявка N 916010055.5, опубликованная как EP-A2-0465398 описывает класс производных 6-замещенного и/или 2-алкил замещенного индола и 2,3-дигидроиндола, обладающих антисеротонергической активностью.
Цель данного изобретения состоит в создании новых соединений, обладающих антисеротонергической, в частности, 5-HT2 антагонистической активностью и, возможно, также антидопаминергической активностью.
Краткое описание изобретения.
В настоящее время обнаружено, что соединения нового класса производных 3-замещенного 1-арилиндола обладают основной антисеротонергической активностью и некоторые из них дополнительно - антидопаминергической активностью.
Таким образом, данное изобретение относится к новым соединениям общей формулы I

где Ar выбирают из группы, включающей радикалы: фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил и эти группы замещены одним или более заместителями выбранными из: галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, трифторметила и циано;
X обозначает связь или двухвалентную пространственную группу, выбранную из групп, содержащих A-CRaRb и CRcRd, где A обозначает O, S или CReRf и Ra-Rf представляют водород, низший алкил или низший алкенил;
пунктирная линия обозначает необязательную связь;
R1-R4 независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, нитро, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкил- или диалкиламино, циано, трифторметил, трифторметилсульфонилокси и трифторметилтио;
R5 обозначает водород, гидрокси, низший алкокси, галоген, трифторметил, низший алкил, необязательно замещенный гидроксилом или низший алкенил, необязательно замещенный гидроксилом;
R6 и R7 независимо обозначают водород, низший алкил или низший алкенил;
R8 обозначает низший алкил, низший алкенил или низший алкил или низший алкенил, замещенный одной или двумя гидрокси группами, или R8 обозначает группу формулы Ia или Ib:


где n обозначает целое число 2-8; W обозначает O или S; U обозначает N или CH; Z обозначает (CH2)m, где m равно 2 или 3, 1,2-фенилен, необязательно замещенный галогеном или трифторметилом, CH=CH, COCH2 или CSCH2-; V обозначает O, S, CH2 или NR10, где R10 представляет водород или низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или циклоалкил-низший алкил, каждый необязательно замещенный одной или двумя гидрокси группами;
U1 обозначает O, S, CH2 или группу NR11, где R11 выбирают из числа R10-заместителей и V1 обозначает NR12R13, OR14, SR15 или CR16R17R18, где каждый из R12 - R18 может быть независимо выбран среди R10-заместителей;
R9 обозначает водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; или R9 связан с R7 с целью образования 5 - 6 членного цикла, содержащего один атом азота;
или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы Ic

где m равно 1 или 2, Y обозначает O, S или группу CH-R19, в которой R19 представляет водород, или низший алкил, или низший алкенил, необязательно замещенный одной или двумя гидрокси группами; группу формулы Ia или Ib как определено выше, или группу CONR20R21, где R20 и R21 обозначают водород или низший алкил при условии, что Y может не быть O или S, когда m равно 1;
и их фармацевтически приемлемым солям.
С другой стороны данное изобретение относится к способу получения новых соединений формулы I.
Дополнительный аспект данного изобретения связан с фармацевтической композицией, включающей новое соединение формулы I вместе с подходящим фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Еще один дополнительный аспект данного изобретения связан с применением соединения формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения тревоги, агрессии, депрессии, нарушений сна, мигрени, негативных симптомов шизофрении, психоза, экстрапирамидальных побочных действий, вызываемых обычными антипсихотическими средствами, злоупотребления лекарственными средствами и токсическими веществами и болезни Паркинсона.
Как уже упоминалось, настоящие соединения проявляют общую 5-HT рецепторную антагонистическую активность, в частности 5-HT2 рецепторную антагонистическую активность, и кроме того, многие соединения проявляют антидопаминергическую активность и, соответственно, используются для лечения CNS нарушений, т.е. перечисленных выше расстройств.
Подробное описание изобретения
Некоторые соединения общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров и такие оптические изомеры также входят в рамки объема изобретения и приложенных пунктов.
Относительно общей формулы I предполагается, что термин низший алкил означает C1-C6 линейную или разветвленную алкильную группу, такую как: метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и т.д. Аналогично, низший алкенил или низший алкинил означают C2-C6 линейную или разветвленную алкенил или алкинил группы. Низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкиламино и низший диалкиламино аналогично означают такие группы, в которых алкильная часть является низшей алкильной группой, как определено выше. Циклоалкил обозначает циклическую алкильную группу, содержащую 3-7 углеродных атомов, и под галогеном подразумевают фтор, хлор, бром или иод.
Z - группы COCH2 и CSCH2 могут быть включены в кольцо формулы Ia в обоих направлениях.
Имеется в виду, что термин: "обозначает необязательную связь" подразумевает, что пунктирная линия может быть или может не быть связью, т.е. что соединения формулы I представляют индолы или индолины.
Фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения соединений, используемых в изобретении, представляют собой соли, образованные с нетоксичными органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, эбонитовой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофилин уксусной кислотами, равно как 8-галоидтеофилины, например 8-бром-теофилин. Примерами таких неорганических солей служат соли с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
В формуле I, Ar предпочтительно обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, наиболее желательно 4-фторфенил.
X предпочтительно обозначает связь CRcRd, O-CRaRb или CReRf-CRaRb, в частности CRcRdO-CRaRb или CReRf-CRaRb, Ra-Rf предпочтительно все обозначают водород и особенно O-CRaRb, где Ra и Rb каждый представляют водород.
Пунктирная линия преимущественно обозначает связь.
Преимущественно R1 и R4 обозначают водород, R2 и R3 обозначают водород, циано или галоген, особенно водород, бром или хлор, R5 обозначает водород или низший алкил, необязательно замещенный гидрокси и R6 обозначает водород или низший алкил.
R7 обозначает водород или низший алкил, наиболее желательно водород или метил, или R7 соединяют химической связью с R9 для получения 5-6 членного цикла.
R8 обозначает предпочтительно низший алкил или группу формулы Iа, в которой n равно 2, 3, или 4; W обозначает O; U обозначает N; V обозначает NR10, где R10 обозначает водород, низший алкил или низший алкенил; и R9 обозначает водород, низший алкил или низший алкенил; или R9 присоединяют к R7 для получения 5- или 6-членного цикла, в частности 5-членного цикла, содержащего один атом азота; или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы Ic, в которой Y обозначает O или группу CH-R19, где R19 обозначает водород или низший алкил, или группу формулы Ia, как определено в предыдущем параграфе, или группу CONR20R21, где R20 и R21 обозначают водород или низший алкил.
В предпочтительном подклассе соединений по изобретению, X обозначает O-CH2, CH2-CH2, CH2 или связь, в частности O-CH2, CH2-CH или CH2
R1 и R4 оба обозначают водород;
R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, нитро, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкил- или диалкиламино, циано, трифторметил, трифторметилсульфонилокси и трифторметилтио;
R3 обозначает водород, или напротив, R3 выбирают из R2 заместителей;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, в частности 4-фторфенил;
R6 и R7 оба обозначают водород;
R8 обозначает группу формулы Ia, где n равно 2, 3 или 4, в частности 2 или 3; W обозначает O; U обозначает N; V обозначает NR10, где R10 представляет водород или низший алкил, в частности водород, и R обозначает низший алкил, в частности метил.
По изобретению новые соединения формулы I получают способом, включающим:
a) Алкилирование амина формулы HNR8R9, где R8 и R9 заместители - такие, как определено выше, за исключением того, что R9 не может быть связан с R7, соединением следующей формулы:

где R1-R7, X, Ar и пунктирная линия имеют вышеуказанные значения, за исключением того, что R7 может не являться частью цикла, и группа L представляет уходящую группу, такую как атом галогена или группы: тозил или мезил;
b) Восстановление соединения следующей формулы:

где R1-R8, X, Ar и пунктирная линия имеют вышеуказанные значения, за исключением того, что R8 и R9 не могут вместе с атомом азота давать группу формулы Ic, и Rx обозначает алкокси или низшую алкильную группу;
c) Алкилирование соединения следующей формулы:

где R1-R7, R9, X, Ar и пунктирная линия имеют указанные выше значения, за исключением того, что R8 и R9 не могут с атомом азота давать группу формулы Ic, алкилирующим агентом R8L, в котором R8 - такой как определено выше, за исключением того, что он может не являться частью кольца, и L обозначает уходящую группу как определено выше;
d) Восстановление соединения следующей формулы:

где R1-R4, R8, R9, X и Ar - такие как определено выше, за исключением того, что R9 может быть не связан химической связью с R7, и Ry обозначает низшую алкильную группу;
e) Восстановление соединения формулы:

где R1-R4, R6-R9, X и Ar - такие как определено выше, и B обозначает гидрокси или атом галогена;
f) Ацилирование производного аминоалкила следующей формулы:

где R1-R7, R9, X, Y, Ar, R11, n и пунктирная линия имеют вышеуказанные значения, за исключением того, что R8 и R9 не могут давать с атомом азота группу формулы Ic, ацилирующим агентом таким, как галоидангидрид карбоновой кислоты, ангидрид или смешанный ангидрид, карбамоил или тиокарбамоил хлорида, изоцианат, изотиоцианат или замещенный хлорформиат;
g) Взаимодействие производного 1-незамещенного индола следующей формулы:

где R1-R9, X и пунктирная линия - такие, как определено выше, с арилгалогенидом ArHal где Ar - такой, как определено ранее и Hal обозначает иод, бром или хлор;
h) Взаимодействие производного бром-индола следующей формулы:

где один из заместителей R1-R4 обозначает атом брома, а другие заместители R1-R4 - такие, как определено выше и Ar, R5-R9, X и пунктирная линия - такие, как определено выше, с цианидом меди;
i) Взаимодействие производного индола следующей формулы:

где R1-R5 и пунктирная линия имеют указанные выше значения, с восстанавливающим агентом и амином формулы HNR8R9, где R8 и R9 - такие, как определено выше.
В способе (a) алкилирование выполняют при 20-120oC в апротонном растворителе таком, как ацетон или изобутил метил кетон в присутствии свободного основания (например, K2CO3 или триэтиламина). Исходное вещество II получают из соответствующего спирта, который получают как описано ниже, либо взаимодействием с мезилхлоридом или тозилхлоридом, либо взаимодействием с тионилхлоридом или оксихлоридом фосфора в условиях очевидных для химика-специалиста в соответствующей области. Используемые в качестве реагентов амины либо выпускаются в промышленном масштабе, либо могут быть получены взаимодействием 1-(2-хлорэтил)-2-имидазолидинона или 1-(2-хлорэтил)-3-(2-пропил)-3-(2-пропил)-2-имидазолидинона с избытком подходящих аминов в стандартных условиях.
3-(1-арил-3-1H-индолил)пропанолы, используемые в качестве исходного материала для получения II получают как описано ниже (пример 1). Арилирование по Ульману замещенных 3-(3-1H-индолил)пропановых кислот (полученных по способу, описанному в патенте Великобритании N 1220628, Chem. Abstr. 1971, 75, 5690h. Renson, Bull. Sok. Chirn. Belg. 1959, 68, 258-269 и Salituro et al., Med. Chem. 1990, 33, 2944-2946) соответственно замещенными арилиодидами в NMP (2-метил-2-нитро-1-пропанол), DMF (диметилформамид), HMPA (гексаметилфосфорамид) или DMSO (ДМСО) с карбонатом калия в качестве основания и использовании меди, иодида меди (1) или бромида меди (1) в качестве катализатора при 150-200oC приводит к замещенным 3-(1-арил-3-1H-индолил)-пропановым кислотам. Полученные таким образом кислоты восстанавливают до замещенных 3-(1-арил-3-1H-индолил)пропанолов, используя восстановление литийалюмогидридом в стандартных условиях.
Замещенные 2-(1-арил-3-1H-индолилокси)этанолы, используемые в качестве исходного материала для получения II получают как описано ниже (пример 2). Алкилирование замещенных метил 1-арил-3-гидрокси-1H-индол-2-карбоксилатов (полученных из соответственно замещенного N-(о-карбоксиарил)глицина по методикам, описанным Unangst et al., J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 709-714 и J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 811-815) метилбромацетатом приводит к соответствующим метил 2-(2-метоксикарбонил-1-арил-3-1H-индолилокси)ацетатам по приведенным в литературе способам Unangst et al., J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 709-714. Эти сложные диэфиры гидролизуют и впоследствии декарбоксилируют, получая соответствующие 2-(1-арил-3-1H-индолилокси)уксусные кислоты способами, очевидными для химика- специалиста в соответствующей области. Полученные таким образом кислоты восстанавливают до замещенных 2-(1-арил-3-1H-индолилокси)этанолов, используя восстановление в присутствии литийалюмогидрида в стандартных условиях.
2-(3-1H-индолилтио)этанолы, используемые в качестве исходных материалов для получения II, получают нижеописанным способом. 2,3-Дигидро-1-3-1H-индолоны подвергают взаимодействию с 2-меркаптоуксусной кислотой, нагревая реагенты при температуре кипения с обратным холодильником в толуоле, используя аппарат Дина-Старка и п-толуолсульфокислоту в качестве катализатора. (Пример 10). Полученные таким образом кислоты впоследствии восстанавливают до соответствующих спиртов по реакции восстановления в присутствии литийалюмогидрида в стандартных условиях. Замещенные 2,3-дигидро-1-арил-3-1H-индолоны, используемые в качестве исходных материалов, получают снятием защиты с замещенных 3-ацетокси-1-арил-индолов (полученных способами, описанными Perregaard et al. , J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101) путем нагревания в водном растворе сульфита натрия (пример 4) по методике, описанной Nenitzescu et al., Chem. Ber. 1958, 91, 1141-1145.
В способе (b) восстановления III выполняют, используя LiAlH4, AlH3, B2H6 или BH3 комплекс в инертном растворителе, таком, как например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран при 0-70oC. Исходный материал III получают как описано ниже.
Карбамат защищенные или ацилированные соединения формулы III, в которых R8 - такой, как определено выше, или обозначает атом водорода, получают взаимодействием замещенного 2,3-дигидро-1-арил-3-1H-индолона с соответственно замещенным аминоспиртом путем нагревания реагентов в толуоле при температуре кипения с обратным холодильником, используя прибор Дина-Старка и п-толуолсульфокислоту в качестве катализатора (пример 5). Соединения формулы III, в которых R8 обозначает атом водорода, превращают в соединения формулы III, в которых R8 - такой, как определено выше, восстанавливая группы: ацил или карбамат до алкильной группы и впоследствии вводя соответствующие карбаматные или ацильные группы общепринятыми способами. Замещенные 2,3-дигидро-1-арил-3-1H-индолоны, используемые в качестве исходного материала, получают как описано выше. Замещенные аминоспирты, используемые в качестве реагентов, получают согласно приведенным в литературе способам получения соответствующих соединений. Карбамат-защищенные или ацелированные β- аминоспирты, содержащие хиральный центр, получают из соответствующих хиральных α- аминокислот, проводя все превращения в одном реакторе, как описано Correa et al., Synth. Comin. 1991, 21, 1-9. 2,2-Диметил-2-аминоэтанол выпускается промышленностью и его карбамат защищают по стандартной методике.
Алкилирование в способе (c) выполняют при 20-120oC в соответствующем растворителе, таком как ацетон или изобутилметилкетон в присутствии основания (например K2CO3 или триэтиламина) и исходный материал IV получают как описано ниже.
Вторичный амин IV получают гидролизом соединения формулы III, используя стандартные условия для снятия защитных групп карбаматов, или гидролизом третичных амидов очевидным для химиков-специалистов в данной области, или восстановлением соединений формулы III, в которой R8 обозначает атом водорода, общепринятыми способами.
В способах (d) и (e) восстановления V и VI выполняют, используя LiAlH4, AlH3, B2H6 или BH3 комплекс в инертных растворителях, как например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран при 0-70oC. Исходный материал получают алкилированием замещенных 1-арил-3-гидрокси-1H-индол-2-карбоксилатов, полученных как описано выше, N,N-диметил-2-хлорацетамидом по методике, описанной Unangst et al. , J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 811-815. Исходный продукт для способа (e) получают взаимодействием соединения IV с алкил- или арил сульфонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при -30 - 0oC.
Аминоалкильные производные формулы VII, используемые в способе (f), получают алкилированием соединения формулы IV галоид-нитрилом следующей формулы: hal(CH2)n-1CN в присутствии основания (например, K2CO3 или триэтиламина) в инертном растворителе, таком как ацетон, метилизобутилкетон или толуол при повышенной температуре (30 - 100oC). Циано группа может быть восстановлена стандартными способами с использованием, например, AlH3, LiAlH4 или B2H6, R11 заместитель вводят прямым алкилированием или способом ацилирования/восстановления, который очевиден для химика-специалиста в соответствующей области. Ацилирование полученных таким образом амино производных осуществляют добавлением ацилирующего агента при пониженной температуре (-20 - 30oC) предпочтительно в хлорированном растворителе (дихлорметан, хлороформ или 1,1,1-трихлорэтан) и, при необходимости, в присутствии основания, чтобы нейтрализовать кислотную реакцию образующегося продукта.
В способе (g) арилирование по Ульману обычно выполняют как описано выше для арилирования 3-(3-1H-индолил)пропановой кислоты (пример 13). Исходный продукт VIII, в котором X обозначает метиленовую группу, получают ацилированием соответствующего 1,3-незамещенного индола оксалилхлоридом, после чего его подвергают взаимодействию с подходящими аминами HNR8R9. Полученный глиоксамид восстанавливают до соответствующего триптамина, обрабатывая литийалюмогидридом по описанным в литературе методикам (пример 14) (Welstad et al. J. Med. Chem. 1967, 10, 1015-1021).
В способе (h) реакцию Розенмунда-Брауна осуществляют с цианидом меди в 2-метил-2-нитро-1-пропаноле, ДМФ или окиси мезитила при 150-200oC (пример 16). Исходный продукт IX получают по способам (a) - (g) и (i).
В способе (i) восстановительное аминирование предпочтительно выполняют, проводя все превращения в одном реакторе, с использованием NaCNBH3 и молекулярных сит в спирте, таком как метанол, Boch et al. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904 (пример 12). Или же иначе, взаимодействие может быть осуществлено по двухстадийному способу. На первой стадии промежуточный имин получают взаимодействием производного индола, X, с амином, HNR8R9, способами, очевидными для химика-специалиста в соответствующей области. Промежуточный имин восстанавливают восстанавливающим агентом, таким как NaBH4, NaCNBH3 или LiAlH4 в подходящем растворителе. Исходный продукт формулы X получают формилированием по Вилсмейеру соответствующего 3-незамещенного индола, используя стандартные условия (пример 11).
1-(2-хлорэтил)-2-имидазолидинон и 1-(2-хлорэтил)-3-(2-пропил)-2- имидазолидинон, используемые выше в качестве реагентов, получают описанными в литературе способами Johnston et al., J. Med. Chem. 1963, 6, 669-681, Perregaard et al. , J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101 и DE-A1 2035370, 1971., Chem. Abstr. 1971, 74, 87985z.
Соли кислотного присоединения соединений по данному изобретению легко получают способами, хорошо известными в соответствующей области техники. Основание подвергают взаимодействию либо с рассчитанным количеством органической или неорганической кислоты в смешивающемся с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с выделением соли путем концентрации или охлаждения либо взаимодействию с избытком кислоты в несмешиваемом с водой растворителе, таком как диэтиловый эфир или хлороформ, с непосредственным отделением заданной соли. Эти соли могут также быть получены классическим способом парного разложения соответствующих солей.
Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения могут вводиться любым подходящим способом, например перорально или парентерально, и соединения могут быть представлены в любой подходящей для такого введения форме, например в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов или растворов или дисперсий для инъекций.
Эффективная суточная доза соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,05 до 500 мг, предпочтительно от 0,5 до 100 мг.
Примеры
Далее изобретение дополнительно иллюстрируется примерами, которые не могут рассматриваться как ограничивающие данное изобретение.
ПМР (1H ЯМР) спектры получены при 250 МГц на Bruker АС 250 спектрометре. В качестве растворителей используют дейтерированный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D). В качестве внутреннего эталона используют триметилсилан. Величины химических сдвигов выражены в м.д. Следующие обозначения приняты для определения мультиплетности ЯМР сигналов: с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв = квартет, кви = квинтет, секст = секстет, г = гептет, дд = двойной дублет, м = мультиплет, ушир. = уширенный сигнал. Содержание воды в кристаллических соединениях определяют титрованием по Карлу Фишеру. Результаты, полученные микроанализом составляют +0,4% от теоретических значений.
Масс спектры снимали на Quattro MS-MS системе VG Biotech, Fisons Instruments, Manchester, GB. MS-MS система подсоединена к HP 1050 модульной ВДЖХ системе. Образец объемом 20-50 мкл (0,1-0,05 мг/мл) растворенный в смеси ацетонитрил:вода:уксусная кислота = 250:250:1 (об.:об.:об.) вводят с помощью автоматического пробоотборника со скоростью 30 мкл/мин в электронораспыляющий источник. Спектры получают для двух серий в стандартных условиях. Одна серия - чтобы получить молекулярно-весовую информацию (MH+) и другая - для определения данных по фрагментации в источнике (высокое напряжение на распылителе). Фон вычитают. Приводятся относительные интенсивности спектральных полос молекулярных ионов, полученных в спектре фрагментации. Если относительная интенсивность MH+ иона не приведена, этот ион был получен только в молекулярно-весовом спектре.
Пример 1
3-[5-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил]пропанол (1a)
Смесь 3-(5-хлор-3-1H-индолил)пропановой кислоты (17,5 г, 0,078 моль), 4-фториодбензола (20,8 г, 0,094 моль), Cul (2,4 г), K2CO3 (21,6 г, 0,16 моль) и N-метил-2-пирролидона (0,20 л) нагревают при 165oC 7 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (0,25 л). После подкисления концентрированной соляной кислотой смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 0,30 л). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (3 х 0,40 л) и сушат (Na2SO4). Упаривание растворителя дает неочищенную 3-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил]-пропановую кислоту (26 г) в виде масла. Масло растворяют в сухом диэтиловом эфире и добавляют к суспензии литийалюмогидрида (15 г, 0,40 моль) в сухом диэтиловом эфире (0,20 л) за 30 мин. После нагревания до температуры кипения в течение 2 часов реакционную смесь охлаждают до 0oC и осторожно обрабатывают водой (15 мл), 4 н. водным NaOH (15 мл) и затем водой (75 мл). Полученную смесь фильтруют и сушат (Na2SO4). Упаривание растворителя дает указанное в заглавии соединение (1а) в виде масла (17,7 г, 74%). Аналитический образец кристаллизуют из гептана: т. пл. 67-69oC; ПМР (CDCl) δ 1.55 (ушир. с. 1H), 2.00 (кви. 2H), 2.90 (т. 2H), 3.75 (т. 2H), 7.10 (с. 1H), 7.15 (ушир.д. 1H), 7.20 (т. 2H), 7,35 (д. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.60 (ушир. с. 1H).
Анал. (C17H15ClFNO) C, H, N.
Пример 2
2-[5-Хлор-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси]этанол (2а)
Смесь метил 5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1H-индол-2-карбоксилата (200 г, 0,62 моль), метил 2-бромацетата (125 г, 0,81 моль), K2CO3 (112 г, 0,81 моль) и ацетона (2,0 л) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 18 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, растворители упаривают в вакууме. К оставшемуся маслу (270 г) добавляют метанол (1,5 л) и 3н водный KOH (0,6 л). После нагревания в течение 1 часа раствор охлаждают до комнатной температуры и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осажденный таким образом продукт фильтруют, растворяют в этилацетате и сушат (Na2SO4). Упаривание растворителя дает 2-[2-карбокси-5-хлор-1-(4-фторфенил)-3- 1H-индолилокси] уксусную кислоту (240 г) в виде масла, которое декарбоксилируют без дополнительной очистки. Смесь сырой декарбоновой кислоты, меди (15 г) и N-метил-2-пирролидона нагревают при температуре кипения 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (2,0 л). Осажденный таким образом продукт фильтруют и растворяют в этилацетате (1,5 л). Раствор промывают насыщенным раствором соли (3 х 1л) и сушат (Na2SO4). Упаривание растворителя дает сырую 2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси] уксусную кислоту (223 г), которую растворяют в сухом диэтиловом эфире (1,5 л). Образовавшийся в результате раствор добавляют к суспензии литийалюмогидрида (70 г, 1,9 моль) в сухом диэтиловом эфире (1,0 л) за 45 мин. После дополнительного нагревания при температуре кипения с обратным холодильником 0,5 ч реакционную смесь охлаждают до 0oC и осторожно обрабатывают водой (70 мл), 4 н. водным NaOH и затем водой (300 мл). Реакционную смесь фильтруют и сушат (Na2SO4). Упаривание растворителей приводит к кристаллизации указанного в заглавии соединения (110 г, 55%). Аналитический образец перекристаллизовывают из диэтилового эфира: Т. пл. 118-120oC; ПМР (CDCl) δ 2.35 (уширен.с. 1H), 4.0 (т. 2H), 4.15 (т. 2H), 6.85 (с. 1H), 7.10 (ушир.д. 1H), 7,15 (т. 2H). 7.40 (дд. 2H), 7.65 (уширен.с. 1H). Анал. C H CIFNO) C, H, N.
Следующее соединение получают аналогичным способом: 2-[6-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси] этанол (2b): Т. пл. 97-98oC (диэтиловый эфир); ПМР (CDCl) 4.00 (т. 2H), 4.15 (т. 2H), 6.80 (с. 1H), 7.10 (д. 1H), 7.20 (т. 2H), 7.40 (с. 1H), 7.35 (дд. 2H), 7.60 (д. 1H). Анал. (C16H13ClFNO2) C, H, N.
Пример 3 (способ a) 1-[2-[[2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H- индолилокси] этил]метиламино]этил]-2-имидазолидинон малеат (4b)
К раствору 2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси]-этанола (2a) (4,8 г, 0,016 моль) и триэтиламина (5 мл) в дихлорметане (50 мл) добавляют раствор метансульфонилхлорида (1,9 мл 0,025 моль) в дихлорметане (16 мл) при 0-5oC за 0,5 ч. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой (2 х 100 мл), сушат (Na2SO4) и растворители упаривают в вакууме. Избыток метансульфонилхлорида удаляют, концентрируя несколько раз оставшееся масло с толуолом в вакууме. Сырой метансульфонат соединения 2a (6,0 г, 0,016 моль) используют без дополнительной очистки. Смесь неочищенного метансульфоната, 2-(метиламино)этил-2-имидазолидинона (4,9 г, 0,34 моль), K2CO3 (4,0 г, 0,029 моль) и метилизобутилкетона нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (100 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (100 мл) и раствором соли (100 мл) и сушат (Na2SO4). Упаривание растворителей и очистка колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: этилацетат/этанол 5:1, содержащий 4% триэтиламина) дает названное в заглавии соединение (4,2 г, 61%) в виде масла. Названное в заглавии соединение кристаллизуют в форме малеата из этилацетата: Т. пл. 183-185oC; ПМР (ДМСО-d6) δ 2.85 (с. 3H), 3.20-3.55 (м. 8H), 3.65 (ушир.с. 2H), 4.40 (ушир. т. 2H), 6.05 (с. 2H), 6.65 (ушир.с. 1H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.45 (т. 2H), 7.55 (д. 1H), 7.69 (7.55, 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.70 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 431 (MH+, 2), 170 (33), 113 (100); Анал. (C22H24ClFN4O2<·>C4H4O)4 C, H, N.
Аналогичным способом получены следующие соединения: N,N-Диметил-3-[5-хлор-1-(4- фторфенил)-3-1H-индолин]пропиламин фумарат (3a): Т. пл. 172-173oC (этанол); ПМР (ДМСО-d6) δ 2.00 (кви. 2H), 2.50 (с. 6H), 2.65-2.90 (м. 4H), 6.50 (с. 2H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.45 (д. 1H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.70 (ушир. с. 1H). MS (m/z) 331 (MH+, 37), 286 (71), 258 (100), 251 (62); Анал. (C19H20ClFN2·C4H4O4) C, H, N.
1-[2-[[3-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил] пропил] метиламино] этил] -2-имидазолидинон фумарат (3b): Т. пл. 132-134oC (этанол): ПМР (ДМСО-d6) δ 1.80-2.00 (м. 2H), 2.40 (с. 3H), 2.55-2.80 (м. 6H), 3.15-3.25 (м. 4H), 3.30-3.40 (м. 2H), 6.30 (с. 1H), 6.60 (с. 2H), 7.20 (ушир.с. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.45 (д. 1H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.70 (ушир.с. 1H). MS (m/s) 4S9 (MH+, 20), 286 (4), 113 (100); Анал. (C23H26ClFN4O·C4H4O4) C, H, N.
5-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-морфолинил)пропил] -1H-индол малеат (3c): Т. пл. 144-145oC (этилацетат); ПМР (ДМСО-d6) δ 2.05 (кви. 2H), 2.80 (т. 2H), 3.05-3.35 (м. 6H), 3,70-3.95 (м. 4H), 6.05 (с. 2H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.50 (д. 1H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.75 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 373 (MH+, 100), 286, (89) 258 (77), 251 (41), 100 (37); Анал. (C21H22ClFN2O·C4H4O4) C, H, N.
5-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-пиперидинил)пропил] -1H-индол гидрохлорид (3d): Т. пл. 219-212oC (ацетон); ПМР (CDCl3) δ 1.70-2.00 (м. 4H), 2.20-2.50 (м. 4H), 2.50-2.75 (м. 2H), 2.85 (т. 2H), 2.95-3.05 (м. 2H), 3.40-3.60 (м. 2H), 7.15 (ушир.д. 1H), 7.20 (т. 2H), 7.35 (д. 1H), 7.35 (с. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.50 (ушир. с. 1H). MS (m/z) 371 (MH+, 100), 286 (44), 258 (38), 251 (22), 97 (30); Анал. (C22H24ClFN2HCl) C, H, N.
N, N-Диметил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси]-этиламин сескви фумарат (4a): Т. пл. 165-167oC (этанол); ПМР (ДМСО-d6) δ 2.60 (с. 6H), 3.15 (т. 2H), 4.30 (т. 2H), 6.60 (с. 3H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.45 (с. 1H) 7.50 (д. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.65 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 333 (MH+), 72 (100); Анал. (C18H18ClFN2O·1.5(C4H4O4)) C, H, N.
1-[2-[[2-[5-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси] этил]этиламино] этил] -2-имидазолидинонмалеат (4c): Т. пл. 155-157oC (этилацетат); ПМР (ДМСО-d6) δ 1.30 (т. 3H), 3.20-3.55 (м. 10H), 3.55-3.80 (м. 2H), 4.35-4.50 (м. 2H), 6.05 (с. 2H), 6.65 (с. 1H), 7.25 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.50 (д. 1H), 7.55 (c. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.70 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 445 (MH+, 3), 184 (41), 113 (100); Анал. (C23H26ClFN4O2<·> C4H4O4) C, H, N.
1-[2-[[2-[5-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси] этил] (3- пропинил)амино] этил] -2-имидазолидинон оксалат (4d): Т. пл. 139-141oC (ацетон); ПМР (ДМСО-d6) δ 2.75 (т. 2H), 3.00 (т. 2H), 3.10-3.30 (м. 5H), 3.40 (т. 2H), 3,65 (ушир.с. 2H), 4.15 (т. 2H), 6.25 (ушир.с. 1H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.45 (с. 1H), 7.50 (д. 1H), 7.55 (ушир.с. 1H), 7.60 (дд. 2H). MS (m/z) 455 (MH+, 3), 194 (41), 113 (100); Анал. (C24H24ClFN4O2<·>C2H2O4) C, H, N.
5-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-[2-(1-пиперидинил)этокси]-1H-индол (4e): Т. пл. 82-84oC (н-гептан); ПМР (CDCl3) δ 1.40-1.55 (м. 2H), 1.55-1.70 (м. 4H), 2.50 (т. 4H), 2.85 (т. 2H), 4.15 (т. 2H), 6.85 (с. 1H), 7.15 (ушир.д. 1H), 7.20 (т. 2H), 7.30 (д. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.65 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 373 (MH+, 1), 260 (2), 112 (100); Анал. (C21H22ClFN2O) C, H, N.
5-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-[2-(4-морфолинил)этокси] -1H-индол малеат (4f): Т. пл. 185-187oC (этилацетат); ПМР (ДМСО-d6) δ 3.15-3.40 (м. 4H), 3.40-3.60 (м. 2H), 3.75-3.95 (м. 4H), 4.40 (т. 2H), 6.10 (с. 2H), 6.25 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.50 (д. 1H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.70 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 375 (MH+, 2), 114 (100); Анал. (C20H20ClFN2O2<·>C4H4O4) C, H, N.
1-[2-[[2-[6-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси]этил]метиламино] этил] -2-имидазолидинон (4h): Т. пл. 100-102oC (диэтиловый эфир); ПМР (CDCl3) δ 2.40 (с. 3H), 2.65 (т. 2H), 2.90 (т. 2H), 3.30-3.40 (м. 4H), 3.45-3.60 (м. 2H), 4.10 (т. 2H), 4.50 (ушир.с. 1H), 6.80 (с. 1H), 7.10 (ушир.д. 1H), 7.20 (т. 2H), 7.35 (ушир.с. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.60 (д. 1H). MS (m/z) 431 (MH+, 3), 170 (65), 113 (100); Анал. (C22H24ClFN4O2) C, H, N.
1-[2-[[2-[6-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси]этил]метиламино] этил] -3-(2-пропил)-2-имидазолидинон оксалат (4i): Т. пл. 165-167oC (ацетон); ПМР (ДМСО-d6) δ 1.00 (д. 6H), 2.80 (c. 3H), 3.10-3.55 (м. 10H), 3.90 (г. 1H), 4.40 (м. 2H), 7.15 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.45 (с. 1H), 7.50 (ушир.с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.65 (д. 1H). MS (m/z) 473 (MH+, 10), 212 (62), 155 (100); Анал. (C25H30ClFN4O2<·>C2H2O4) C, H, N.
N, N-Димeтил-2-[6-xлop-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси] -этиламин (4j): Т. пл. 66-68oC; ПМР (CDCl3) δ 2.40 (с. 6H), 2.80 (т. 2H), 4.15 (т. 2H), 7.80 (с. 1H), 7.10 (ушир.д. 1H), 7.20 (т. 2H), 7.35 (ушир.с. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.60 (д. 1H). MS (m/z) 333 (MH+), 72 (100); Анал. (C18H18ClFN2O) C, H, N.
1-[2-[1-[2-[5-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси] этил] -4- пиперидинил] этил] -2-имидазолидинон (4k): Т. пл. 134-136oC; ПМР (CDCl3) δ 1.20-1.50 (м. 5H), 1.70-1.90 (м. 2H), 2.05-2.20 (м. 2H), 2.85 (т. 2H), 2.95-3.05 (м. 2H), 3.25 (т. 2H), 3.40 (с. 4H), 4.15 (т. 2H), 4.45 (ушир.с. 1H), 6.80 (с. 1H), 7.15 (ушир. д. 1H), 7.20 (т. 2H), 7.30 (д. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.65 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 485 (MH+, 8), 224 (100), 99 (67); Анал. (C26H30ClFN4O2) C, H, N.
N-метил-1-[2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси] -этил] -4- пиперидинкарбоксамид (4n): Т. пл. 152-154oC; ПРМ (CDCl3) δ 1.65-1.95 (м. 4H), 2.00-2.25 (м. 3H), 2.80 и 2.85 (два синглета, обусловленные двумя ротамерами 3H), 2.85 (т. 2H), 3.00-3.10 (м. 2H), 4.15 (т. 2H), 5.5 (ушир.с. 1H), 6.80 (с. 1H) 7.15 (ушир.д. 1H), 7.20 (т. 2H), 7.30 (д. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.65 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 430 (MH+, 7), 169 (100), 110 (52) Анал. (C23H25ClFN3O2) C, H, N.
6-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-(1-пирролидинил)этокси-1H-индол (4o): Т. пл. 60-62oC; ПМР (CDCl3) δ 1.75-1.90 (м. 4H), 2.60-2.75 (м. 4H), 3.00 (т. 2H), 4.15 (т. 2H), 6.80 (с. 1H), 7.10 (ушир.д. 1H), 7.20 (т. 2H), 7.35 (ушир.с. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.60 (д. 1H). MS (m/z) 359 (MH+), 98 (100); Анал. (C20H20ClFN2O) C, H, N.
6-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-(1-пиперидинил)этокси-1H-индол (4p): Т. пл. 67-69oC; ПМР (CDCl3) δ 1.40-1.55 (м. 2H), 1.55-1.70 (м. 4H), 2.50-2.65 (м. 4H), 2.85 (т. 2H), 4.20 (т. 2H), 7.80 (с. 1H), 7.10 (ушир.д. 1H), 7.20 (т. 2H), 7.35 (ушир.с. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.60 (д. 1H). MS (m/z) 373 (MH+), 112 (100); Анал. (C21H22ClFN2O) C, H, N.
N, N-Диметил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилтио] -этиламин гидрохлорид (4q): Т. пл. 200-202oC (ацетон); ПМР (ДМСО-d6) δ 2.70 (с. 6H), 3.05-3.30 (м. 4H), 7.30 (дд. 1H), 7.45 (т. 2H), 7.55 (д. 1H), 7.75 (ушир.с. 1H), 7.70 (дд. 2H), 8.10 (с. 1H). MS (m/z) 349 (MH+, 1), 276 (100), 104 (34), 58 (64); (C18H18ClFN2S·HCl) C, H, N.
1-[2-[[2-[5-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилтио]этил]-метиламино] этил] -2-имидазолидинон (4r) Т. пл. 65-67oC (ацетон); ПМР (CDCl3) δ 2.95 (с. 3H), 3.35-3.75 (м. 12H), 4.90 (с. 1H), 7.35 (т. 2H) 7.40 (ушир.д. 1H), 7.50 (д. 1H), 7.65 (д. 1H), 7.75 (с. 1H), 7.85 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 447 (MH+, 4) 276 (100), 202 (13), 113 (51); Анал. (C22H24ClFN4OS·HCl·0.85H2O) C, H, N.
1-[2-[[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилметил] метиламино] -этил]- 2-имидазолидинон (4s): Т. пл. 141-143oC (этилацетат); ПМР (CDCl3) δ 2.30 (с. 3H), 2.60 (т. 2H), 3.25-3.50 (м. 6H), 3.70 (с. 2H), 4.50 (ушир.с. 2H), 7.10-7.25 (м. 4H), 7.35 (д. 1H), 7.40 (дд. 2H), 2.80 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 401 (MH+, 3), 258 (64), 223 (100), 222 (80), 162 (60). Анал. (C21H22ClFN4O) C, H, N.
1-[4-[[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилметил] метиламино]-бутил]- 2-имидазолидинон оксалат (4t): Т. пл. 155-157oC (ацетон); ПМР (ДМСО-d6) δ 1.80-1.95 (м. 4H), 2.80 (с. 3H), 3.10-3.35 (м. 6H), 3.35-3.50 (м. 2H), 4.60 (с. 2H), 6.65-6.75 (м. 1H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.35-7.50 (м. 3H), 7.60 (дд. 2H), 7.70 (дд. 1H), 7.80 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 429 (MH+), 258 (100), 223 (27), 141 (91). Анал. (C23H26ClFN4O·C2H2O4) C, H, N.
1-[3-[[2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил] этил] метиламино] пропил] -2-имидазолидинон гидрохлорид (4u): Т. пл. 171-173oC (ацетон); ПМР (CDCl3) δ 2.10-2.30 (м. 2H), 2.90 (с. 3H), 3.05-3.60 (12H), 4.60 (ушир.с. 1H), 7.15-7.35 (м. 5H), 7.40 (дд. 2H), 7.60 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 429 (MH+, 2), 272 (34), 237 (20), 127 (100), 99 (44). Анал. (C23H26ClFN4O·HCl) C, H, N.
1-[2-[[2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил] этил] метиламино] этил] - 2-имидазолидинон малеат (4v): Т. пл. 137-139oC; ПМР (ДМСО-d6) 2.95 (с. 3H), 3.10-3.55 (м. 12H), 6.05 (с. 2Н), 6.65 (ушир.с. 1H), 7.25 (ушир.д. 1H), 7.40-7.55 (м. 3H), 7.60 (дд. 2H), 7.65 (с. 1H), 7.65 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 415 (MH+), 272 (33), 237 (28), 113 (100). Анал. (C22H24CIFN4O·C4H4O4) C, H, N.
Пример 4
5-Хлор-2,3-дигидро-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолон (5).
К смеси Na2SO3·7HO (90 г, 0,36 моль) и воды (1,8 л) при 60oC добавляют этанол (1,5 л) и 3-ацетокси-5-хлор-1-(4-фторфенил)-1H-индол (60 г, 0,20 моль). Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 1 ч, после дополнительного перемешивания при комнатной температуре 18 часов осадок фильтруют, промывают водой (300 мл) при 60oC и сушат в вакууме в течение ночи при 60oC, что дает названное в заглавии соединение (44,3 г, 85%): Т. пл. 99 - 100oC; ПМР (CDCl3) 4.20 (с. 2H), 7.10 (с. 1H), 7.10 (т. 2H), 7.25 (дд. 2H), 7.40 (ушир.д. 1H), 7.60 (ушир. с. 1H), Анал (C14H9ClFNO) C, H, N.
Пример 5 (способ b)
(S)-N, N-Диметил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси] -1- метилэтиламин оксалат (6a).
Смесь 5-хлор-2,3-дигидро-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолона (5) (1,1 г, 5,7 ммоль), (5)-N-этоксикарбонилаланинола (2,9 г, 17 ммоль), п-толуолсульфокислоты (0,8 г) и толуола (50 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 18 ч. Упаривание растворителей и очистка колоночной хроматографией (элюирование этилацетат/гептаном 1:2) дают сырой (S)-N-метил-2-[5-хлор-1-(4- фторфенил)-3-1H-индолилокси]-N-этоксикарбонил-1-метилэтиламин в виде масла (1,1 г). Неочищенный карбамат растворяют в сухом диэтиловом эфире (50 мл) и добавляют к суспензии литийалюмогидрида (0,5 г, 13 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (50 мл). После нагревания при температуре кипения в течение 2 часов реакционную смесь охлаждают до 0oC и осторожно обрабатывают водой (1 мл) и 4 н. водным NaOH (1 мл). Осадок фильтруют и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na2SO4) и растворители упаривают, получая неочищенные N-метильное соединение в виде масла (0,6 г). Раствор метилхлорформиата (0,20 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют к смеси сырого N-метильного соединения, K2CO3 (0,3 г) и дихлорметана (20 мл). После взаимодействия в течение 3,5 ч реакционную смесь фильтруют и растворители упаривают. Оставшееся масло суспендируют в сухом диэтиловом эфире (20 мл) и добавляют к суспензии литийалюмогидрида в сухом диэтиловом эфире (20 мл). Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 2 ч, после чего охлаждают до 0oC. Реакционную смесь обрабатывают водой (0,5 мл) и 4 н. водным NaOH (0,5 мл). Осадок фильтруют и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na2SO4) и растворители упаривают, получая масло. Продукт чистят колоночной хроматографией (элюируют смесью этанол/этилацетат 6:1, содержащей 4% триэтиламина), получая названное в заглавии соединение 6a (0,30 г, 23%) в виде масла, которое осаждают в форме оксалата в ацетоне: Т.пл. 161 - 163oC.
[α]2D2 + 11,4o (с 1.10; CH3OH); ПМР (DMSO-d6) δ 1.35 (д. 3H), 2.80 (с. 6H), 3.80 (секст. 1H), 4.30 (м. 2H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.50 (д. 1H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.75 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 347 (MH), 260 (3), 86 (100); Анал. (C19H20ClFN2O·C2H2O4) C, H, N.
Аналогичным образом получены следующие соединения:
(R)-N, N-Диметил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил-окси]-1- метилэтиламин оксалат (6b): Т.пл. 162 - 164oC (ацетон);
[α]2D2 -7.0o (c 1.0; CH3OH); ПМР (DMSO-d6) δ 1.35 (д. 3H), 2.80 (с. 6H), 3.80 (секст. 1H), 4.30 (м. 2H), 7.20 (ушир. д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.50 (д. 1H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.75 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 347 (MH+), 260 (3), 86 (100); Анал. (C19H20ClFN2O·C2H2O4) C, H, N.
N, N-Диметил-1,1-диметил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H- индолилокси] этиламин оксалат (6c): Т.пл. 156 - 157oC (ацетон); ПМР (DMSO-d6) δ 1.45 (с. 6H), 2.80 (с. 6H), 4.20 (с. 2H), 7.25 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.50 (д. 1H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.80 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 361 (MHЮЯ), 260 (41), 100 (100); Анал. (C20H22ClFN2O·C2H2O4) C, H, N.
Пример 6 (способ b)
(S)-1-Метил-2-пирролидинилметокси-5-хлор-1-(4-фторфенил)-1H-индол оксалат (7a)
Смесь 5-хлор-2,3-дигидро-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолона (5) (1,0 г, 3,8 ммоль), (S)-N-этоксикарбонилпролинола (2,0 г, 12 ммоль), п-толуолсульфокислоты (5,0 г) и толуола (500 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 18 ч. Упаривание растворителей и очистка колоночной хроматографией (элюируют смесью этилацетат/гептан 1:2) дают сырой (S)-1-метоксикарбонил-2- пирролидинилметокси-5-хлор-1-(4-фторфенил)-1H-индол в виде масла (1,1 г). Раствор неочищенного карбамата в сухом диэтиловом эфире (20 мл) добавляют к суспензии литийалюмогидрида (0,8 г, 21 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (30 мл). После нагревания до температуры кипения в течение 0,5 ч, реакционную смесь охлаждают до 0oC и обрабатывают водой (1 мл) и 4 н. водным NaOH (1 мл). Осадок фильтруют и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na2SO4) и растворители упаривают, получая названное в заглавии соединение (7a) в виде масла (1 г). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (элюируют смесью этилацетат/гептан 1: 1, содержащей 4% триэтиламин) дает чистое названное в заглавии соединение (7a) (0,7 г, 51%) в виде масла. Названное в заглавии соединение осаждают в форме оксалата в ацетоне: Т.пл. 177- 179oC;
[α]2D2 + 8.2o (c 1.0; CH3OH); ПМР (DMSO-d6) δ 1.75-2.10 (м. 3H), 2.15-2.35 (м. 1H), 2.90 (с. 3H), 3.00-3.15 (м. 1H), 3.50-3.65 (м. 1H), 3.70-3.80 (м. 1H), 4.35 (д. 2H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.50 (д. 1H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.70 (ушир. с. 1H). MS (m/z) 359 (MH+, 1), 260 (4), 98 (100); Анал. (C20H20ClFN2O·C2H2O4) C, H, N.
Аналогично получены следующие соединения:
(S)-1-Метил-2-пирролидинилметокси-5-хлор-1-(4-фторфенил)-1H-индол оксалат (7b): Т.пл. 176 - 178oC;
[α]22 -7.5o (c 1.0; CH3OH); ПМР (DMSO-d6) δ 1.75-2.10 (м. 3H), 2.15-2.35 (м. 1H), 2.90 (с. 3H), 3.00-3.15 (м. 1H), 3.50-3.65 (м. 1H), 3.70-3.80 (м. 1H), 4.35 (д. 2H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.50 (д. 1H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.70 (ушир. с. 1H). MS (m/z) 359 (MH+), 260 (4), 98 (100); Анал. (C20H20ClFN2O·C2H2O4) C, H, N.
Пример 7 (способ c)
(R)-1-[2-[2-[5-Хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилоксиметил]-1- пирролидинил]этил]-2-имидазолидинон оксалат (8a)
Смесь (R)-1-метоксикарбонил-2-пирролидинилметокси-5-хлор-1-(4- фторфенил)-1H-индола (3,6 г, 0,016 моль) (получен как соответствующий S-изомер в примере 6), 1-пропанола (75 мл), воды (50 мл) и NaOH (2,5 г) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 6 дней. Летучие растворители упаривают в вакууме и добавляют воду (250 мл). Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 250 мл) и объединенные органические фазы сушат (MgSO4). Упаривание растворителей дает сырой (R)-2-пирролидинилметокси-5-хлор-1-(4- фторфенил)-1H-индол (3,3 г) в виде масла. Смесь сырого (R)-2-пирролидинилметокси-5-хлор-1-(4-фторфенил)-1H-индола, 1-(2-хлорэтил)-2-имидазолидинона (2,1 г), K2CO3 (2,1 г), KI (0,3 г) и метилизобутилкетона (50 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические фазы промывают раствором соли, сушат (Na2SO4) и растворители упаривают в вакууме. Оставшееся масло, 4.0 г, чистят колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол 9:1, содержащий 4% триэтиламина), получая чистое названное в заглавии соединение (0,9 г, 12%) в виде масла, которое осаждают в форме оксалата в ацетоне: Т. пл. 84 - 87oC; ПМР (ДМСО-d6) δ 1.70-2.30 (м. 4H), 2.90-3.85 (м. 11H), 4.20-4.40 (м. 2H), 6.50 (с. 1H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.45 (д. 1H), 7.50 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.65 (ушир.с. 1H). Анал. (C24H26ClFN4O2<·>C2H2O4) C, H, N; MS (m/z) 457 (MH+, 3), 196 (62), 113 (100).
Аналогично получено следующее соединение: (S)-1-[1-метил-2-[[2- 5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилокси]этил]метиламино]этил-2- имидазолидинон оксалат (8b): Т. пл. 102-104oC; ПМР (ДМСО-d6) δ 1.35 (д. 3H), 2.75 (с. 3H), 3.10-3.30 (м. 4H), 3.30-3.50 (м. 4H), 3.75-3.90 (м. 1H), 4.20-4.35 (м. 2H), 6.50 (с. 1H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.40 (т. 1H), 7.45 (с. 1H), 7.50 (д. 1H) 7.60 (д. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.65 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 445 (MH+, 2), 184 (19), 113 (100); Анал. (C23H26ClFN4O2<·>C2H2O4) C, H, N.
Пример 8 (способ d)
N,N-Диметил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-2-гидроксиметил-3-1H- индолилокси] этиламин гидрохлорид (9)
Раствор N,N-диметил-2-хлорацетамида (28 г) в ацетоне (300 мл) добавляют по каплям за 1 час к смеси 5-хлор-1-(4-фторфенил)-3- гидрокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (64 г) (получен по способу: Unangst et al. , J. Heterocyc. Chem. 1984, 21, 709-714 и 1987, 24, 811-815) и карбоната калия (40 г) в ацетоне (500 мл), поддерживая при температуре кипения (обратный холодильник). Смесь дополнительно нагревают при температуре кипения (обратный холодильник) 3 часа, после чего подвергают обработке. Полученное неочищенное производное ацетамида кристаллизуют из циклогексана. Выход 72 г. Т. пл. 124-125oC. К суспензии LiAlH4, гранул (10 г) в сухом ТГФ (200 мл), поддерживаемой при легком кипении, добавляют по каплям раствор ацетамидного производного (35 г) в сухом ТГФ (300 мл). После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов смесь охлаждают на ледяной бане и избыток LiAlH4 гидролизуют путем осторожного добавления смеси 10% воды в ТГФ. Неорганические соли фильтруют и растворитель упаривают в вакууме, остается названное в заглавии соединение в виде вязкого масла. Выход: 19 г. Солянокислую соль названного в заглавии соединения 9 кристаллизуют из ацетона путем добавления раствора газообразного хлористого водорода в диэтиловом эфире. Т. пл. 185-186oC; ПМР (ДМСО-d6) δ 2.90 (с. 6H), 3.60 (т. 2H), 4.40 (с. 2H), 4.45 (т. 2H), 7.05 (д. 1H), 7.10 (дд. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.55 (дд. 2H), 7.85 (д. 1H). MS (m/z) 363 (MH+), 72 (100); Анал. (C19H20ClFN2O2<·>HCl) C, H, N.
Пример 9 (способ e)
N, N-Диметил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-2-метил-3-1H-индолилокси]этиламин оксалата (10)
Триэтиламин (1 г) добавляют к раствору N,N-диметил-2-[5-хлор-1-(4- фторфенил)-2-гидроксиметил-3-1H-индолилокси]этиламина 9 (3 г) в дихлорметане (100 мл), охлажденному до -10oC. Добавляют по каплям при -10oC раствор метансульфонилхлорида (1,1 г) в дихлорметане (25 мл). После перемешивания в течение 1/2 часа добавляют воду, охлажденную до 0oC льдом, и органическую фазу подвергают последовательной обработке, получая в остатке производное 2-хлорметилиндола в виде масла. Это масло затем используют непосредственно без дополнительной очистки. К раствору масла в сухом ТГФ добавляют LiAlH4 (1 г). После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, смесь охлаждают ледяной баней и избыток LiAlH4 гидролизуют, осторожно добавляя смесь 10% воды в ТГФ. Неорганические соли фильтруют и растворитель упаривают в вакууме. Оставшееся вязкое масло подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюируют 4% триэтиламином в этилацетате), получая чистое названное в заглавии соединение в виде масла. Выход: 0,6 г. Соль щавелевой кислоты (10) кристаллизуют из 2-пропанола. Т.пл. 236 - 237oC; ПМР (ДМСО-d6) δ 2.15 (с. 3H), 2.85 (с. 6H), 3.40 (т. 2H), 4.35 (т. 2H), 7.00 (д. 1H) 7.05 (дд. 1H), 7.40 (т. 2H), 7.45 (дд. 2H), 7.70 (д. 1H). MS (m/z) 347 (MH+), 274 (6), 223 (36), 222 (20), 72 (100); Анал. (C19H20ClFN2O·C2H2O4) C, H, N.
Пример 10
2-(5-Хлор-3-1H-индолилтио)этанол (11)
Смесь 5-хлор-2,3-дигидро-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолона (5) (25,0 г, 0,10 моль), меркаптоуксусной кислоты (25 г, 0,27 моль), п-толуолсульфокислоты (5.0 г) и толуола (500 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 18 ч. Упаривание растворителей дает сырую 2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H- индолилтио]уксусную кислоту, которую выделяют в виде масла и используют без дальнейшей очистки. Раствор неочищенной кислоты в сухом тетрагидрофуране (200 мл) добавляют к суспензии литийалюмогидрида (7,5 г, 0,20 моль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) за 15 мин. После нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 час, реакционную смесь охлаждают до 0oC и осторожно обрабатывают водой (5 мл) и 28% водным NaOH (5 мл). Осадок фильтруют и экстрагируют дихлорметаном (3 х 500 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4) и растворители упаривают, получая названное в заглавии соединение (11) в виде масла (25 г). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (элюируют смесью этилацетат/гептан 1: 2), дает названное в заглавии соединение (11) (12 г, 40%) в виде масла. ПМР (COCl3) δ 2.10-2.50 (ушир.с. 1H), 2.95 (т. 2H), 3.70 (т. 2H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.25 (т. 2H), 7.35 (д. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.45 (с. 1H), 7.80 (ушир.с. 1H), Анал. (C16H13ClFNS) C, H, N.
Пример 11
5-Хлор-1-(4-фторфенил)индол-3-карбальдегид (12a)
Хлорокись фосфора (12,5 г, 0,081 моль) добавляют к N,N-диметилформамиду (29,5 г, 0,19 моль) при 0-5oC. После перемешивания в течение 10 минут добавляют раствор 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола (20 г, 0,081 моль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0-5oC. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч и затем выливают на лед. Полученную смесь подщелачивают концентрированным NaOH и после перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 250 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na2SO4), растворители упаривают и оставшееся масло чистят колоночной хроматографией (элюируют смесью этилацетат/гептан 1:1), получая чистое названное в заглавии соединение 20,1 г (90%), которое кристаллизуют из гептана: Т. пл. 152-154oC; ПМР (CDCl3) δ 7.20-7.35 (м. 4H), 7.50 (дд. 2H), 7.85 (с. 1H), 8.35 (с. 1H), 10.05 (с. 1H). Анал. (C15H9NO) C, H, N.
Пример 12 (способ i)
N,N-Диметил-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил]метиламин малеат (13a)
Смесь 5-Хлор-1-(4-фторфенил)индол-3-карбальдегида (2,5 г, 0,0091 моль), диметиламин гидрохлорида (1,5 г, 0,018 моль), молекулярных сит (5 г) и метанола (50 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Добавляют цианоборгидрид натрия (0,6 г, 0,095 моль) и смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Затем добавляют молекулярные сита (5 г) и цианоборгидрид натрия (0,6 г. 0,095 моль) и смесь перемешивают дополнительно 24 часа при комнатной температуре. Осадок фильтруют и растворители упаривают. Оставшееся масло чистят колоночной хроматографией (элюируют смесью этилацетат/гептан 1: 1, содержащей 4% триэтиламина), получая чистое названное в заглавии соединение в виде масла (2,1 г, 76%) Малеат соединения 13a кристаллизуют из этанола: Т. пл. 174-177oC; ПМР (ДМСО-d6) δ 2.80 (с. 6H), 4.50 (с. 2H), 6.05 (с. 2H), 7.30 (ушир.д. 1H), 7.40-7.55 (м. 3H), 7.70 (дд. 2H) 7.95 (с. 1H), 8.10 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 303 (MH+), 258 (20), 223 (61), 222 (100), 162 (70), 127 (61). Анал. (C17H16ClFN2·C4H4O4) C, H, N.
Аналогичным способом получено следующее соединение: N-метил-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолилметил] амин гидрохлорид (13b): Т. пл. 236-238oC (ацетон); ПМР (ДМСО-d6) δ 2.55 (с. 3H), 4.35 (с. 2H), 7.25 (ушир.д. 1H), 7.40-7.55 (м. 3H), 7.65 (дд. 2H), 7.95 (с. 1H), 8.05 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 289 (MH+, 1), 258 (14), 223 (45), 222 (100), 162 (62), 127 (28). Анал. (C16H14ClFN2·HCl) C, H, N.
Пример 13 (способ g)
N-бензил-N-метил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил]этиламин (14a)
К раствору 5-хлориндола (20 г, 0,13 моль) в сухом диэтиловом эфире (200 мл) добавляют раствор оксалилхлорида (20 г, 0,16 моль) в сухом диэтиловом эфире (200 мл) при 0-5oC. После перемешивания в течение 0,5 часа при 0-5oC добавляют раствор бензилметиламина (24 г, 0,20 моль) в сухом диэтиловом эфире при 0-5oC и медленно добавляют триэтиламин до pH 8-9. Добавляют воду и этилацетат (500 мл) и органическую фазу промывают раствором соли и сушат (Na2SO4). Упаривание растворителей дает неочищенный N-бензил-N-метил-2-(5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил)-2-оксоацетамид (19,1 г) в виде масла. Раствор неочищенного N-бензил-N-метил-2-(5- хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил)-2-оксоацетамида (20,1 г, 0,058 моль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) добавляют к суспензии литийалюмогидрида (5,4 г, 0,14 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). После нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч, реакционную смесь охлаждают до 0oC и обрабатывают водой (6 мл) и 4 н. водным NaOH (6 мл). Осадок фильтруют и экстрагируют дихлорметаном (3 х 200 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na2SO4) и растворители упаривают. Оставшееся масло чистят колоночной хроматографией (элюируют этилацетатом), получая N-бензил-N-метил-2-(5-хлор-3-1H-индолил)этиламин (16 г) в виде масла: ПМР (CDCl3) δ 2.30 (с. 3H), 2.65-2.80 (м. 2H), 2.85-3.00 (м. 2H), 3.60 (с. 2H), 6.95 (ушир.с. 1H), 7.05-7.20 (м. 2H), 7.15-7.35 (м. 5H), 7.45 (ушир.с. 1H), 8.35 (ушир.с. 1H).
Смесь N-бензил-N-метил-2-(5-хлор-3-1H-индолил)этиламина (16 г, 0,054 моль), 4-фтор-иодбензола (14,3 г, 0,064 моль), K2CO3 (11,1 г, 0,080 моль) и 1-метил-2-пирролидинона (200 мл) нагревают при 165oC 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (250 мл) и полученную таким образом смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 300 мл). Объединенные органические фазы промывают раствором соли (3 х 500 мл) и сушат (Na2SO4). Упаривание растворителя дает масло, которое чистят хроматографически (элюируют смесью этилацетат/гептан 1:3), получая чистое названное в заглавии соединение в виде масла: 13,7 г (26%) ПМР (CDCl3) δ 2.35 (с. 3H), 2.70-2.80 (м. 2H), 2.90-3.00 (м. 2H), 3.60 (C7 2H), 7.05-7.40 (м. 12H), 7.55 (ушир.с. 1H).
Аналогичным способом получены следующие соединения: N,N-Диметил-2-(5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил)этиламин малеат (14b): Т. пл. 170-172oC (этилацетат); ПМР (CDCl3) δ 2.90 (с. 6H), 3.20-3.30 (м. 2H), 3.30-3.45 (м. 2H), 6.30 (с. 2H), 7.15-7.30 (м. 4Н), 7.35 (д. 1H), 7.40 (дд. 2H), 7.60 (ушир. с. 1H). MS (m/z) 317 (MH+, 11), 272 (72), 237 (46), 236 (27). Анал. (C18H18ClFN2·C4H4O4) C, H, N.
5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-(2-(4-морфолинил)этил)-1H-индол фумарат (14c): Т. пл. 191-193oC (этанол); ПМР (ДМСО-d6) δ 2.60-2.70 (м. 4H), 2.75-2.85 (м. 2H), 2.90-3.00 (м. 2H), 3.60 (м. 4H), 6.65 (с. 2H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.35-7.50 (м. 3H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.75 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 359 (MH+, 3), 272 (77), 237 (14), 100 (100). Анал. (C20H20ClFN2O·C4H4O4) C, H, N.
Пример 14
N-метил-2-(5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил)этиламин малеат (15a)
Смесь N-бензил-N-метил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил]этиламина (14a) (13,7 г, 0,026 моль), метилхлорформиата (2,9 г, 0,031 моль) и 1,1,1-трихлорэтана (150 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 2 ч и осадок фильтруют. Упаривание растворителей дает неочищенный N-метил-N-метоксикарбонил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)- 3-1H-индолил] этиламин (12,2 г) в виде масла. Смесь неочищенного N-метоксикарбонил-2-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-1H-индолил] этиламина (12,2 г, 0,034 моль) и 47% бромистоводородной кислоты (150 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 14 ч. Реакционную смесь выливают на лед, подщелачивают концентрированным NaOH и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Объединенные органические фазы промывают раствором соли и сушат (Na2SO4). Упаривание растворителей дает чистое названное в заглавии соединение в виде масла (7,9 г, 52%), которое кристаллизуют в форме малеата из этилацетата: Т. пл. 171-173oC (этилацетат); ПМР (ДМСО-d6) δ 2.65 (с. 3H), 3.05-3.20 (м. 2H), 3.20-3.30 (м. 2H), 6.05 (с. 2H), 7.20 (ушир.д. 1H), 7.45 (т. 2H), 7.50 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.65 (с. 1H), 7.80 (ушир.с. 1H). MS (m/z) 303 (MH+), 237 (82), 236 (100). Анал. (C17H16FClN2·C4H4O4) C, H, N.
Пример 15 (способ g)
N, N-Диметил-2-5-бром-l-(4-фторфенил)-1H-индол-3-илокси] -этиламин, гидрохлорид (16a)
Исходный продукт, 5-бром-1-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1H-индол-2- карбоновой кислоты метиловый эфир, получают по описанным в литературе методикам (Unangst et al. , J.Heterocyc Chem. 1984, 21, 709-714 и J. Heterocyc Chem. 1987, 811-815). К раствору этого метилового эфира (36 г) в ацетоне (250 мл) добавляют безводный карбонат калия (20 г). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют по каплям за 25 минут раствор 1-хлор-N, N-диметилацетамида (15 г) в ацетоне (30 мл). Затем смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником еще 2 часа. После охлаждения смесь обрабатывают как описано выше, полу чая в остатке 45 г неочищенного N,N-диметилацетамидного производного в виде вязкого масла, которое используют без дополнительной очистки. К раствору N,N-диметил-1-[5-бром-1-(4-фторфенил)-2-метоксикарбонил-1H-индол-3- илокси]ацетамида (44 г) в метаноле добавляют водный раствор (50 мл) гидроокиси калия (11 г). После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов осадившуюся калиевую соль фильтруют и впоследствии растворяют в воде. pH приводят к значению <1, добавляя разбавленную соляную кислоту. Осажденную карбоновую кислоту фильтруют, промывают водой и окончательно сушат в вакууме. Выход: 36 г. Т. пл.: 146-150oC. К раствору такого выделенного N,N-диметил-1-[5-бром-2-карбокси-1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-илокси] ацетамида (10 г) в 2-метил-2-нитро-1-пропаноле (100 мл) добавляют Cu порошок (1 г). Смесь нагревают при 185-190oC 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры осадки отделяют фильтрованием и добавляют этилацетат, воду и разбавленный водный NH4OH (pH>10). Органическую фазу отделяют и обрабатывают как описано выше до остаточного продукта в виде масла. Чистый N,N-диметил-1-[5-бром-1-(4- фторфенил)-1H-индол-3-илокси] ацетамид (5 г) получают колоночной хроматографией. Все количество таким образом выделенного производного ацетамида растворяют в диэтиловом эфире и добавляют по каплям к суспензии литийалюмогидрида (1 г) в диэтиловом эфире при температуре кипения с обратным холодильником. После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов смесь охлаждают до 10oC и осторожно добавляют воду (1 мл) и разбавленный водный раствор NaOH (2 мл). Высадившуюся неорганическую соль отделяют фильтрованием и спекшийся осадок тщательно промывают дихлорметаном (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушат (безводным MgSO4) и растворители упаривают в вакууме, получая в остатке неочищенное названное в заглавии соединение в виде масла (3 г). Сырой продукт растворяют в ацетоне и при добавлении раствора HCl в диэтиловом эфире осаждается хлористоводородная соль. Выход 16a - 2 г. Перекристаллизация из 2-пропанола дает чистый продукт с Т. пл. 189-190oC. ПМР (ДМСО-d6) δ 2.85 (с. 6H), 3.55 (т. 2H), 4.45 (т. 2H), 7.30 (дд. 1H), 7.35-7.45 (м. 3H), 7.55 (с. 1H), 7.60 (дд. 2H), 7.90 (д. 1H), 10.95 (с. 1H). MS (m/z) 377 (MH+), 72 (100). Анал. (C18H18BrClFN2·HCl) C, H, N.
Пример 16 (способ h)
N, N-Диметил-2-[5-циано-1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-илокси] этиламин, гидрохлорид (17a)
К раствору N, N-диметил-2-[5-бром-1-(4-фторфенил)-1H-индол-3- илокси] этиламина (4 г), полученного как в примере 11, в 2-метил-2-нитро-1-пропаноле (30 мл) добавляют CuCN (3 г). Смесь нагревают при 160oC 9 часов. Еще не остывшую смесь выливают в раствор NaCN (5 г) в воде (50 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляют этил ацетат (2 х 50 мл). Объединенную органическую фазу обрабатывают как описано выше. Сырой продукт чистят колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин: 90/10/4) на силикагеле. Выход 1,5 г. Хлористоводородную соль осаждают из ацетона. Т. пл. 221 - 223oC. ПМР (ДМСО-d6) δ 2.85 (с. 6H), 3.55 (т. 2H), 4.45 (т. 2H), 7.45 (т. 2H), 7.55-7.70 (м. 5H), 8.30 (с. 1H), 10.85 (с. 1H); MS (m/z) 324 (MH+, 2), 72 (100). Анал. (C19H18ClFN3·HCl)) C, H, N.
Фармакология
Соединения формулы I испытывают разработанными и надежными фармакологическими способами для определения активности к 5-HT2 рецептору и допамин D2 рецептору, соответственно. Испытания описаны ниже.
Ингибирование связывания 3H-кетансерина с 5-HT2 рецепторами в коре головного мозга крысы in vltro.
Этим способом определяют ингибирование с помощью лекарственных средств связывания 3H-кетансерина (0,5 нМ) с 5-HT2 рецепторами в мембранах крыс in vitro. Способ описан в Hyttel, Pharmacol & Toxicol. 61, 126 - 129, 1987. Результаты приведены в таблице.
Ингибирование связывания 3H-спироперидола с допамин D2 рецепторами в полосатом теле крыс in vitro.
Этим способом определяют ингибирование лекарственными средствами связывания 3H-спироперидола (0,5 нМ) с допамин D2 рецепторами в мембранах полосатого тела крысы in vitro. Способ описан в Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615 - 1622, 1985). Результаты приведены в таблице.
Ингибирование квипазина
Квипазин является веществом, обладающим сродством к 5-HT2 рецептору, которое вызывает подергивание головы у крыс. Тест является испытанием на 5-HT2-антагонистический эффект, свидетельствующий о способности ингибировать подергивания головы. Тест выполняется по способу, опубликованному: Arnt et al. (Drug Development, 16, 59 - 70, 1989).
Соперничество реакции движения по кругу, вызываемой перголидом у крыс, с односторонними 6-OHDA повреждениями.
Данное испытание, которое является чрезвычайно чувствительным испытанием на допамин D-2 антагонизм in vivo, выполняют как описано в Arnt, J. and Huttel J., Eur. J. Pharmacol. 102, 349 - 354, 1984; и Arnt, J. and J., J. Neural Transm. 67, 225 - 240, 1986.
Результаты
Из таблицы ясно, что соединения по изобретению являются 5-HT2 рецепторными лигандами и многие из них дополнительно D2 рецепторными лигандами in vitro. Кроме того, тест на ингибирование квипазина показывает, что они являются в основном 5-HT2 рецепторными антагонистами in vivo. Кроме того, тест на ингибирование реакции движения по кругу, вызываемой перголидом, показывает, что многие из соединений являются допамин D2 антагонистами in vivo.
Примеры составов
Фармацевтические составы по данному изобретению могут быть получены обычными способами, используемыми в данной области.
Например: Таблетки могут быть получены смешением активного ингредиента с обычными адьювантами и/или разбавителями и последующим таблетированием смеси на обычной таблеточной машине.
Примеры адьювантов или разбавителей включают: кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатинсмолы и тому подобные. Любой другой адьювант или дополнительные красители, ароматизаторы, консерванты и т.д. могут быть использованы при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя, предпочтительно в стерильной воде, доведением раствора до заданного объема, стерилизацией раствора и заполнением подходящих ампул или флаконов. Могут быть введены любые подходящие добавки, обычно используемые в соответствующей технике, такие как тонизирующие средства, консерванты, антиоксиданты и т.д.
Характерные примеры рецептов составов по изобретению следующие:
1) Таблетки, содержащие 5 мг соединения 4 в расчете на свободное основание:
Соединение 4h - 5.0 мг
Лактоза - 60 мг
Маисовый крахмал - 30 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 2.4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 19.2 мг
Натрий кроскармелоза Тип A - 2.4 мг
Стеарат магния - 0.84 мг
2) Таблетки, содержащие 1 мг соединения 4 в расчете на свободное основание:
Соединение 4b - 1.0 мг
Лактоза - 46.9 мг
Маисовый крахмал - 23.5 мг
Повидон - 1.8 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 14.4 мг
Натрий кроскармелоза Тип A - 1.8 мг
Магний стеарат - 0.63 мг
3) Сироп, содержащий на миллилитр:
Соединение 10 - 5.0 мг
Сорбитол - 500 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 15 мг
Глицерол - 50 мг
Метил-парабен - 1 мг
Пропил-парабен - 0.1 мг
Этанол - 0.005 мл
Корригент - 0.05 мг
Сахарин натрий - 0.5
Вода - до 1 мл
4) Раствор для инъекций, содержащий на мл:
Соединение 3b - 0.5 мг
Сорбитол - 5.1 мг
Уксусная кислота - 0.08 мг
Вода для инъекций - до 1 мли
Формула изобретения: 1. Соединения 3-замещенного 1-арилиндола общей формулы I

где Аr выбирают из группы, включающей фенил или фенил, замещенный галогеном;
Х означает группу, выбранную из ОСН2, СН2 или СН2СН2,
пунктирная линия обозначает необязательную связь;
R1 - R4 независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, нитро, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкил- или диалкиламино, циано, трифторметил, трифторметилсульфонилокси и трифторметилтио;
R5 обозначает водород, гидрокси, низший алкокси, галоген, трифторметил, низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или низший алкенил, необязательно замещенный гидроксилом;
R6 и R7 обозначают водород;
R8 обозначает низший алкил, низший алкенил или низший алкил или низший алкенил, замещенный одной или двумя гидроксигруппами, или R8 обозначает группу формулы Iа или Ib


где n обозначает целое число 2 - 4;
W обозначает О;
U обозначает N;
Z обозначает (СН2)m, где m = 2 или 3, 1,2-фенилен, необязательно замещенный галогеном или трифторметилом; СН=СН, СОСН2 или CSCH2-;
V обозначает NR10, где R10 представляет водород или низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или циклоалкил-низший алкил, каждый необязательно замещенный одной или двумя гидроксигруппами;
U1 обозначает группу NR11, где R11 выбирают из R10 -заместителей;
V1 обозначает NR12R13, где каждый из R12 - R13 может быть независимо выбран среди R10-заместителей;
R9 обозначает водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил или R9 связан с R7 с образованием 5-6-членного цикла, содержащего один атом азота;
или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы Iс

где m = 1 или 2;
Y обозначает Q, S или группу CH-R19, в которой R19 представляет водород, или низший алкил или низший алкенил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксигруппами; группу формулы Iа или Ib как определено выше; или группу CONR20R21, где R20 и R21 обозначают водород или низший алкил при условии, что Y может не быть О или S когда m = 1;
и при условии что, когда Х обозначает СН2 или СН2СН2, R8 не является низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкенилом, замещенным одной или двумя гидроксигруппами, и R8 и R9 не образуют группу формулы Iс,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где Аr обозначает 4-фторфенил.
3. Соединение по п.1, где пунктирная линия обозначает связь.
4. Соединение по п.1, где R1 и R4 обозначают водород, R2 и R3 обозначают водород, галоген, предпочтительно фтор или бром, или циано, R5 обозначает водород, низший алкил или низший алкил, замещенный гидрокси, и R6 обозначает водород.
5. Соединение по п.1, где R7 обозначает водород или R7 соединен с R9, образуя 5-6-членное кольцо.
6. Соединение по п.1, где R8 обозначает предпочтительно низший алкил или группу формулы 1а, где n = 2, 3 или 4; W обозначает О; U обозначает N; V обозначает NR10, где R10 обозначает водород, низший алкил или низший алкенил; R9 обозначает водород, низший алкил или низший алкенил; или R9 связан с R7 для образования 5- или 6- членного цикла, в частности 5-членного цикла, содержащего один атом азота.
7. Соединение по п.1, где R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы Iс, где Y обозначает О или группу CH-R19, в которой R19 обозначает водород или низший алкил, или группу формулы Iа как определено в п. 6, или группу CONR20R21, где R20 и R21 обозначают водород или низший алкил.
8. Соединение по п. 1, где R1 и R4 оба обозначают водород; R2 и R3 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, нитро, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкил- или диалкиламино, циано, трифторметил, трифторметилсульфонилокси и трифторметилтио; R8 обозначает группу формулы Iа, где n = 2, 3 или 4; W обозначает О; U обозначает N; V обозначает NR10, где R10 представляет водород или низший алкил, и R9 обозначает низший алкил, предпочтительно метил.
9. Соединение по п. 8, где Х обозначает О-СН2, СН2-СН2 или СН2 и n равно 2 или 3.
10. Соединение по п. 8 или 9, где R3 обозначает водород.
11. Соединение по п. 8 или 9, где R3 отличается от водорода.
12. Фармацевтическая композиция для лечения тревоги, агрессии, депрессии, нарушений сна, мигрени, негативных симптомов шизофрении, аэстрапирамидальных побочных действий, вызываемых обычными антипсихотическими средствами, злоупотребления лекарственными средствами и токсическими веществами и болезни Паркинсона путем связывания 5НТ2-рецепроров и Д2-рецепторов, содержащая по крайней мере одно соединение по п.1, в сочетании с подходящим фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем в эффективной дозе.