Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ИМИДАЗОДИАЗЕПИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО - Патент РФ 2139873
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ИМИДАЗОДИАЗЕПИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
ИМИДАЗОДИАЗЕПИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

ИМИДАЗОДИАЗЕПИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Описываются имидазодиазепины общей формулы I, где значения А, Q, R1, R2, R3, R4 указаны в п.1 формулы изобретения, которые обладают ярко выраженными анксиолитическими, противосудорожными, мышечно-релаксантными и седативно-снотворными свойствами. Они образуют отличающиеся хорошей водорастворимостью аддитивные соли кислот и благодаря этому могут эффективно использоваться при изготовлении водных растворов для инъекций лекарственных средств на основе соединений формулы I. Описывается также способ получения вышеуказанных соединений. 3 с. и 24 з.п.ф-лы, 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2139873
Класс(ы) патента: C07D487/04, C07D495/14, A61K31/55
Номер заявки: 95103921/04
Дата подачи заявки: 14.03.1995
Дата публикации: 20.10.1999
Заявитель(и): Ф.Хоффманн-Ля Рош АГ (CH)
Автор(ы): Тьерри Годель (CH); Вальтер Хункелер (CH); Хайнц Штадлер (CH); Ульрих Видмер (CH)
Патентообладатель(и): Ф.Хоффманн-Ля Рош АГ (CH)
Описание изобретения: Изобретение относится к имидазодиазепинам общей формулы

где A вместе с обоими обозначенными через α и β атомами углерода обозначает один из радикалов

Q обозначает один из радикалов

R1 и R2 обозначают каждый соответственно водород, (низший)алкил, (низший) алкенил, (низший)алкинил, (низший)гидроксиалкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил-(низший)алкил, амино (низший)алкил, (низший) алкиламино(низший)алкил, ди-(низший)алкиламино (низший)алкил либо фенил (низший)алкил, где фенил может быть замещен галогеном, трифторметилом, (низший) алкилом или (низший)алкоксигруппой, либо R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-8-членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом кислорода, или 5-8-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот и связанный посредством конденсации с бензольным кольцом;
R3 обозначает водород и R4 обозначает (низший)алкил или R3 и R4 оба вместе обозначают ди- либо триметиленовую группу и
R5 и R6 обозначают каждый соответственно водород, галоген, трифторметил, (низший) алкокси или нитро, причем обозначенный через γ атом углерода имеет S-конфигурацию, если R3 имеет значение, отличное от водорода,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Указанные соединения и их соли являются новыми и обладают ценными фармакологическими свойствами. В силу этого они могут находить эффективное применение в терапевтических целях, прежде всего в качестве анксиолитических, и/или противосудорожных и/или мышечно-релаксантных и/или седативно-снотворных средств.
Объектом настоящего изобретения являются упомянутые выше соединения формулы I и их соли как таковые, а также в качестве терапевтически активных веществ, их получение и их применение в терапевтических целях, например, для изготовления соответствующих лекарственных средств, содержащих одно из соединений формулы I или его соль, и изготовление таких лекарственных средств.
Определение "низший" обозначает радикалы или соединения с числом атомов углерода максимум 7, предпочтительно максимум 4. Понятие "алкил" обозначает линейные либо разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, изобутил и трет.-бутил. Понятие "алкокси" обозначает связанные через атом кислорода алкильные группы, такие как метокси и этокси. Понятие "циклоалкил" обозначает насыщенные циклические углеводородные радикалы, такие как, например, циклопропил. Понятия "алкенил" и "алкинил" обозначают линейные либо разветвленные углеводородные радикалы, содержащие C-C-двойную либо тройную связь, такие как аллил, бут-2-енил, 3-метил-бут-2-енил, пропаргил и т.п. Понятие "арил" в данном случае обозначает замещенный на галоген трифторметил, низший алкил либо низший алкокси фенильный радикал. Понятие "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и иод. Когда R1 и R2 вместе с атомом азота обозначают гетероцикл, то речь идет о таких радикалах, как 1-пирролидинил, 1-пирролинил, пиперидино, 2,6-диметилпиперидино, 3,3-диметилпиперидино, гексаметиленимин-1-ил, гептаметиленимин-1-ил, морфолино, 4-метил-1-пиперазинил, изоиндолин-2-ил и т.п.
Q в формуле I обозначает предпочтительно радикал формулы Q2 либо радикал формулы Q3. R1 и R2 обозначают каждый соответственно предпочтительно (низший) алкил, (низший) гидроксиалкил либо (C3-C6) циклоалкил (низший) алкил или вместе с атомом азота обозначают пиперидино либо изоиндолин-2-ил. A обозначает предпочтительно радикал формулы A1, где R5 представляет собой водород, хлор, фтор, трифторметил либо (низший) алкокси и R6 представляет собой водород либо фтор, или же радикал формулы A2. И, наконец, R3 обозначает предпочтительно водород и R4 предпочтительно метил или R3 и R4 обозначают оба вместе диметилен.
К особенно предпочтительным соединениям формулы I относятся:
3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8- фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он;
(S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12а- дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он;
(S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11а-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-он;
8-фтор-5-метил-3-[5-(пиперидин-1-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] - 15,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он;
(S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8- хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5а] [1,4]бензодиазепин-9-он;
3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он;
3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин-6-он;
3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он;
(S)-8-хлор-1-[5-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -12,12а- дигидро-9H,11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он;
7-фтор-5-метил-3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он;
7-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он;
7-хлор-3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он;
(S)-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-он;
(S)-1-(5-дибутиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-11,11a-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-он;
3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он; и
3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.
Другими примерами предпочтительных соединений в рамках настоящего изобретения являются следующие:
(S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a- дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он;
(S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-трифторметил- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он;
3-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-6-он;
8-фтор-3-(5-изоиндолин-2-илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он;
(S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро- 18H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-он;
3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-он;
3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-7- трифторметил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-6-он; и
(S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) -12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он.
Согласно изобретению соединения формулы I, где R означает один из радикалов Q2 или Q3 могут быть получены способом, заключающимся в том, что а)
Упомянутые выше соединения формулы I и их фармацевтически применимые аддитивные соли кислот могут быть получены согласно изобретению благодаря тому, что а) реакционноспособное функциональное производное карбоновой кислоты общей формулы

подвергают взаимодействию с амидоксимом общей формулы

или с гидразидом общей формулы

причем A, R3 и R4 имеют указанное в п.1 значение, a R11 и R21 обозначают каждый соответственно аминозащитную группу, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, защищенный гидрокси(низший)алкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(низший)- алкил, защищенный амино(низший)алкил, защищенный (низший)алкиламино (низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил, фенил (низший)алкил, где фенил может быть замещен галогеном, трифторметилом, (низший) алкилом или (низший) алкоксигруппой, либо R11 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-8-членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом кислорода, или 5-8-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот и связанный посредством конденсации с бензольным кольцом, или защитную группу, и, в случае необходимости, в полученном продукте проводят удаление имеющихся защитных групп,
и, в случае необходимости, полученный целевой продукт формулы Ia

где A, R3 и R4 имеют указанное в п.1 значение, Q означает Q2 или Q3, a R12 обозначает водород, (низший) алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)гидроксиалкил, (низший) алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил-(низший)алкил, амино(низший)алкил, (низший)алкиламино(низший)алкил, ди-(низший)алкиламино(низший)алкил либо фенил(низший)алкил, где фенил может быть замещен галогеном, трифторметилом, (низший) алкилом или (низший) алкоксигруппой, соответствующим образом N-алкилируют,
и/или, в случае необходимости, полученный целевой продукт формулы Ib

где A, R3 и R4 имеют указанное в п.1 значение, Q означает Q2 или Q3, а R12 имеет указанное выше значение и R22 обозначает (низший) алкенил либо (низший) алкинил,
восстанавливают, и/или полученный целевой продукт формулы I переводят в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Соединения формулы I также могут быть получены вариантом способа
а) заключающимся в том, что реакционноспособное функциональное производное карбоновой кислоты общей формулы

подвергают взаимодействию с амидоксимом общей формулы

или с гидразидом общей формулы

причем A, R3 и R4 имеют указанное выше значение, a R11 и R21 обозначают каждый соответственно (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил либо арил(низший)алкил, или вместе с атомом азота обозначают 5-8-членный, еще один гетероатом кислорода или 5-8-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот и связанный посредством конденсации с бензольным кольцом.
Кроме того, соединения формулы I могут быть получены способами, согласно которым б) соединение общей формулы

где A, R3 и R4 имеют указанное выше значение, а X обозначает отщепляемую группу, в присутствии основания подвергают взаимодействию с изонитрилом общей формулы

где Q, R11 и R21 имеют указанное выше значение, или
в) соединение общей формулы

где A, Q, R3 и R4 имеют указанное выше значение, a Y обозначает отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

где R1 и R2 имеют указанное выше значение, или
г) в соединении общей формулы

где A, Q, R3 и R4 имеют указанное выше значение, а R7 обозначает защитную группу, защищенный (низший) гидроксиалкил, защищенный амино (низший) алкил
или защищенный (низший)алкиламино(низший)алкил и R8 обозначает водород, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, защищенный(низший) гидроксиалкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(низший)алкил, защищенный амино(низший)алкил, защищенный (низший)алкиламино (низший)алкил, ди(низший) алкиламино(низший)алкил либо арил(низший)алкил или R7 и R8 оба вместе обозначают защитную группу, защитную группу (n) отщепляют, или
д) соединение общей формулы

где A, Q, R3 и R4 имеют указанное выше значение, а R12 обозначает водород, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)гидроксиалкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил-(низший)алкил, амино(низший)алкил, (низший)алкиламино(низший)алкил, ди(низший)алкиламино (низший)алкил либо арил(низший)алкил соответствующим образом N-алкилируют, или
е) соединение общей формулы

где A, Q, R3 и R4 и R12 имеют указанное выше значение, a R22 обозначает низший алкенил либо низший алкинил, восстанавливают и при необходимости
ж) соединение общей формулы I переводят в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
Согласно вариантам а) способа соединения формулы I, где R1 и R2 обозначают каждый соответственно (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6) циклоалкил(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил либо арил (низший) алкил или вместе с атомом азота обозначают вышеопределенный гетероцикл, получают в результате образования оксадиазольного радикала Q.
При этом, исходя из соединений формул II и IV, образуется радикал Q1, исходя из соединений формул III и V, - радикал Q2 и, исходя из соединений формул II и VI или формул III и VII, - радикал Q3.
В качестве реакционноспособных функциональных производных карбоновых кислот формул II и III целесообразно использовать соответствующие имидазолиды, которые могут быть получены известными методами из соответствующих свободных карбоновых кислот, например, взаимодействием с 1,1'-карбонилдиимидазолом в инертном органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид.
В качестве реакционноспособных функциональных производных могут использоваться, кроме того, например, также хлорангидриды карбоновых кислот, которые можно получать из соответствующих свободных карбоновых кислот с помощью тионилхлорида.
Взаимодействие реакционноспособных функциональных производных карбоновой кислоты формулы II или III с амидоксимом формулы IV, соответственно формулы V целесообразно осуществлять путем нагрева в течение 20 нескольких часов при температуре порядка 70-130oCC в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Образующийся в качестве промежуточного продукта нециклизованный продукт конденсации предпочтительно не выделяют, а спонтанно циклизуют в условиях реакции.
Взаимодействие реакционноспособных функциональных производных карбоновой кислоты формулы II или III с гидразидом формулы VI, соответственно формулы VII целесообразно осуществлять при комнатной температуре в инертном органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Образующийся при этом нециклизованный продукт конденсации может быть выделен, после чего его можно циклизовать, предпочтительно с помощью полифосфорной кислоты путем нагрева в течение от одного до нескольких часов при температуре порядка 100oCC.
Согласно варианту б) способа также получают соединения формулы I, где R1 и R2 обозначают каждый соответственно (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил либо арил (низший)алкил или вместе с атомом азота образуют вышеопределенный гетероцикл. Обозначенная через X в формуле VIII уходящая группа представляет собой, например, легко отщепляемый остаток производного фосфорной кислоты, например, группу формулы
-O-PO(ORa)2 или -O-PO(NRbRc)2,
где Ra обозначает (низший)алкил либо арил, а Rb и Rc обозначают каждый соответственно (низший)алкил, (низший)алкенил (как аллил), либо арил или вместе с атомом азота обозначают 5-8-членный, при определенных условиях содержащий еще один гетероатом гетероцикл (как морфолин), атом галогена, алкилтиогруппу, аралкилтиогруппу, N-нитрозоалкиламиногруппу, алкоксигруппу, меркаптогруппу и т.п. Реакцию между соединением общей формулы VIII и изонитрилом формулы IX осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, или в каком-либо другом пригодном для этой цели органическом растворителе и в присутствии основания, обладающего достаточно сильными щелочными свойствами для образования аниона изонитрила. В качестве оснований могут использоваться алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия или трет. -бутоксид калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, амиды щелочных металлов, такие как амид лития или диизопропиламид лития, бутиллитий, третичные амины, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (1,5-5), и т.п. Температуру реакции целесообразно выбирать в диапазоне от приблизительно -70oCC до комнатной температуры.
Согласно варианту в) способа получают соединения формулы I, где R1 и R2 имеют указанное выше значение. Обозначенная через Y в формуле X уходящая группа представляет собой предпочтительно атом галогена, преимущественно атом хлора либо брома, или же она представляет собой легко отщепляемую сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, либо другую подобную группу. Взаимодействие соединения формулы X с амином формулы XI осуществляют в присутствии инертного растворителя, такого как N, N-диметилформамид, и в присутствии основания, предпочтительно органического основания, например, третичного амина, такого как N-этилдиизопропиламин, или какого-либо другого, подобного, причем в качестве органического основания может служить также избыток амина формулы XI.
Согласно варианту г) способа и на дополнительной необязательной стадии а) получают соединения формулы I, где R1 обозначает водород, (низший) гидроксиалкил, амино(низший)алкил либо (низший)алкиламино(низший) алкил, a R2 обозначает водород, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)гидроксиалкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(низший)алкил, амино(низший)алкил, (низший) алкиламино(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил либо арил(низший)алкил. Соответствующие защитные группы, равно как и методика их отщепления, известны каждому специалисту, причем использоваться могут, естественно, только такие защитные группы, которые могут отщепляться с помощью методов, не оказывающих отрицательного воздействия на другие структурные элементы в соединениях формулы XII.
В качестве N-защитной группы может использоваться, например, трет.- бутоксикарбонильная группа (BOC), которую можно отщеплять с помощью трифторуксусной кислоты.
В качестве O-защитной группы может использоваться, например, трет.- бутиловая группа (tBu), отщеплять которую можно также с помощью трифторуксусной кислоты.
Если R7 и R8 оба вместе представляют собой защитную группу, то радикал -NR7R8 обозначает, например, фталимидогруппу, которую с помощью метиламина можно расщеплять до NH2-группы.
Согласно варианту д) способа и на дополнительной необязательной стадии способа а) получают соединения формулы I, где по крайней мере один из R1 и R2 имеет значение, отличное от водорода. Соответствующие алкилирующие средства, равно как и методы алкилирования, известны каждому специалисту. В качестве алкилирующих средств могут применяться предпочтительно соответствующие галогениды, такие как пропилбромид, пропилиодид, бутилиодид, аллилбромид, кротилбромид, 4-бром-1-бутен, 3,3-диметилаллилбромид, пропаргилбромид, циклопропилметилбромид, бензилбромид либо α,αʹ дибром-o-ксилол (причем с помощью последнего NH2-группа может быть превращена в изоиндолин-2-иловую группу). Алкилирование осуществляют в присутствии основания, предпочтительно органического основания, такого как N-этилдиизопропиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен(1,5-5) или какого-либо другого, подобного. Алкилирование целесообразно проводить в инертном растворителе, таком как N, N-диметилформамид.
Согласно варианту е) способа и дополнительной необязательной стадии способа а) получают соединения формулы I, где по крайней мере один из R1 и R2 обозначает (низший)алкил, из соответствующих соединений формулы I, где по крайней мере один из R1 и R2 обозначает (низший) алкенил либо (низший) алкинил, т. е. из соединений формулы 1b, а именно, путем восстановления C-C-двойной, соответственно тройной связи. Это восстановление осуществляют предпочтительно путем каталитического гидрирования, например, в присутствии палладиевого катализатора, например, Pd/C. Реакцию восстановления проводят в инертном растворителе, например, этилацетате.
Согласно варианту ж) способа соединения формулы I могут переводиться в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. При этом речь идет как о солях неорганических, так и органических кислот. Примерами солей подобного типа являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и т.п. Эти соли могут быть получены по общепринятым, известным каждому специалисту методам.
Исходные продукты вышеприведенных формул III, IV, VI и XI относятся к общеизвестным классам соединений и доступны поэтому без проблем для каждого специалиста. Исходные продукты формул II, V, VII и VIII также относятся к известным классам соединений (см., например, европейские заявки EP 0150040 A2 и EP 0027214 A1). Исходные продукты формулы XII могут быть получены, например, аналогично описанным выше вариантам а) и б) способа. Получение исходных продуктов формул IX и X поясняется ниже на реакционных схемах 1-3, соответственно 4. Кроме того, в некоторых из приведенных ниже примеров содержатся подробные данные по получению специфичных исходных продуктов.
Как уже указывалось выше, соединения формулы I являются новыми. Они отличаются ценными фармакодинамическими свойствами и обладают лишь незначительной токсичностью. Общим для них всех признаком является ярко выраженное сродство по отношению к центральным бензодиазепин-рецепторам, и благодаря своему агонистическому действию по отношению к этим рецепторам они обладают ярко выраженными анксиолитическими, противосудорожными, мышечно-релаксантными и седативно-снотворными свойствами. Они образуют отличающиеся очень хорошей водорастворимостью кислотно-аддитивные соли и вследствие этого отлично подходят для изготовления водных растворов для инъекций.
Сродство соединений общей формулы I по отношению к центральным бензодиазепин-рецепторам было установлено in vitro по методу, описанному в Nature 294, 763-765 (1981) и в Journ. Neurochemistry 37, 714-722 (1981). Согласно этому методу ингибирование связывания тритированного флумазенила со специфическими бензодиазепин- рецепторами определяли в коре головного мозга крыс, используя для этого соответствующие тест-вещества. IC50(''50% ингибирующая концентрация) обозначает такую концентрацию соответствующего испытуемого вещества, которая обусловливает 50%-ное ингибирование специфического связывания тритированного флумазенила со специфическими бензодиазепин-рецепторами в коре головного мозга крыс.
Седативно/мышечно-релаксантные свойства предлагаемых по изобретению соединений формулы I могут выявляться, например, в тесте с вращающимся стержнем. В этом эксперименте используются мыши весом 19-21 г. За час до начала опыта животные имеют свободный доступ к пище и воде. По крайней мере за 30 мин до начала эксперимента их доставляют в лабораторию. В названном тесте с вращающимся стержнем подопытных животных усаживают на установленный в горизонтальном положении гладкий металлический стержень диаметром 3 см, который вращается со скоростью 2 оборота/мин. Сначала животным дают 30 сек времени для того, чтобы они освоились с обстановкой, в которой проводится эксперимент. Затем отбирают тех животных, которым по крайней мере в течение 1 мин удается удержаться на стержне, после чего им внутривенно вводят различные дозы испытуемых препаратов. Затем через определенные интервалы времени выявляют, могут ли животные в течение минимального отрезка времени удержаться на стержне (минимальное время: 10 сек; через 5 мин после введения препарата: 1 мин). Таким путем определяют ту дозу, при которой 50% животных в состоянии удержаться на стержне (ED50).
В таблице (см. в конце описания) приводятся результаты, полученные при проведении описанных выше экспериментов, где испытывался ряд соединений из группы, представленной общей формулой I.
A: (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин-9-он.
B: (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 11,11a-дигидро-8H,10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-он.
С: 8-фтор-5-метил-3-[5-(пиперидин-1-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.
D: 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепин-6-он.
E: (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-7-фтор- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он.
F: 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.
G: 3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-с][1,4]бензодиазепин-6-он.
H: 3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-он.
I: (S)-8-хлор-1-[5-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] - 12,12а-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он.
J: 7-фтор-5-метил-3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.
K: 7-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.
L: 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.
М: (S)-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11а-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено [3,2-e][1,4]диазепин-8-он.
N: (S)-1-(5-дибутиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-11,11a-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-он.
O: 3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-он.
P: 3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.
Как видно из приведенной таблицы, для соединений A-P характерна очень быстро проявляющаяся и действующая лишь относительно короткое время седативная эффективность.
Благодаря своему агонистическому действию на бензодиазепин-рецепторы соединения формулы I могут применяться в качестве седативно-снотворных, противосудорожных, мышечно-релаксантных и анксиолитических средств. Они пригодны для использования, например, в качестве быстродействующих, однако в течение короткого времени, снотворных, вводимых перорально, но прежде всего - в виде водных растворов их кислотно-аддитивных солей - в качестве инъецируемых снотворных краткого действия для премедикации, успокоения, а также перед введением наркоза и для сохранения действия наркоза.
Предпочтительными возможностями применения являются при этом премедикация перед введением наркоза, общее успокоение перед диагностическим или хирургическим вмешательством с местной анестезией или без нее, успокоение в течение продолжительного времени при прохождении курса интенсивной терапии, использование в качестве индуцирующих средств при ингаляционном наркозе или в качестве способствующего погружению в сон компонента комбинированного наркоза (включая общую внутривенную анестезию) и т.д.
Ряд соединений формулы I, включая указанные выше соединения A, B, D и E, вводили мышам и крысам дозами 32 и 100 мг/кг внутривенно, и при этом не было отмечено ни одного случая гибели животных.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут находить применение в виде лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты могут вводиться оральным путем, например, в форме таблеток, лаковых таблеток, драже, твердожелатиновых и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение препаратов может осуществляться также ректальным путем, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.
При изготовлении фармацевтических препаратов соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут перерабатываться вместе с инертными в фармацевтическом отношении, неорганическими или органическими наполнителями. В качестве таковых для таблеток, лаковых таблеток, драже и твердожелатиновых капсул могут использоваться, например, лактоза, кукурузный крахмал либо его производные, тальк, стеариновая кислота либо ее соли и т.п. Для мягкожелатиновых капсул в качестве наполнителей могут использоваться, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; однако в зависимости от особенностей активного вещества для мягкожелатиновых капсул вообще может не потребоваться никаких наполнителей. Для изготовления растворов и сиропов в качестве наполнителей пригодны, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. При получении водных инъекционных растворов из водорастворимых кислотно-аддитивных солей соединений формулы I могут использоваться вспомогательные вещества, такие, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., однако, как правило, в этом нет необходимости. В качестве наполнителей для суппозиториев пригодны, например, природные либо отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие либо жидкие полиолы и т.п.
Фармацевтические препараты могут содержать, кроме того, также консерванты, вещества, способствующие растворимости, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, вещества, улучшающие вкус, красители, ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрытия или антиокислители. Они могут содержать также и другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственное средство, обладающее агонистическим действием по отношению к бензодиазепин-рецепторам и проявляющее анксиолитическое, и/или противосудорожное, и/или мышечно-релаксантное, и/или седативно-снотворное действие, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и терапевтически инертные наполнители также являются объектом настоящего изобретения. Способ получения такого лекарственного средства состоит в том, что из одного либо нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и при необходимости одного либо нескольких других ценных в терапевтическом отношении веществ вместе с одним либо несколькими терапевтически инертными наполнителями изготавливают галеновые препараты.
Как уже упоминалось выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться согласно изобретению в терапевтических целях, а именно, прежде всего в качестве анксиолитических и/или противосудорожных и/или седативно-снотворных средств. Дозировку можно варьировать в широких пределах, но в каждом отдельном случае следует, естественно, учитывать индивидуальные особенности пациента. Как правило, при внутривенном введении суточная доза должна назначаться в пределах от 1 мг до 1000 мг.
И, наконец, настоящее изобретение относится также, как указывалось выше, к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для изготовления лекарственных средств, прежде всего лекарственных средств анксиолитического, и/или противосудорожного, и/или мышечно-релаксантного, и/или седативно-снотворного действия. Ниже изобретение поясняется подробнее на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем. Все температуры указаны в градусах Цельсия.
Пример 1.
а) 1,89 г (10 ммолей) BOC-саркозина растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали порциями 1,63 г (10 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 20 мин при 50oCC. После добавки 3,05 г (10 ммолей) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6- оксо-4H-имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепин-3-карбоксамидоксима продолжали перемешивать еще в течение 7 ч при 90oCC. Затем реакционную смесь охлаждали и выливали ее в 300 мл воды. Полученную суспензию фильтровали и кристаллы промывали водой и сушили. В результате получали 3,16 г (69%) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-3-(5-N-BOC-N-метиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Tпл 114-117oC.
б) 3,09 г (6,73 ммолей) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-3-(5-N-BOC-N-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 2,5 ч в 20 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Раствор концентрировали, после чего остаток растворяли в воде и дважды промывали метиленхлоридом. Затем водную фазу подщелачивали 25%-ным аммиаком и экстрагировали ее четырежды с метиленхлоридом. После сушки и упаривания соединенных органических фаз и перекристаллизации остатка из этанола получали 1,3 г (54%) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-3- (5-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 192-193oC.
Пример 2.
а) 4,60 г (16,95 ммолей) 5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4H-имидазо [1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоксамидоксима перемешивали с 3,19 г (18,65 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты в 25 мл N,N-диметилформамида сначала в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 2 ч при 105oC. Реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния раствор концентрировали и кристаллический остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании этилацетатом. В результате получали 3,94 г (70%) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 208-209oC.
б) 3,3 г (10 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6- дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в 20 мл N, N-диметилформамида с 5,06 г (50 ммолей) дипропиламина в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании этилацетатом. В результате получали 3,65 г (92%) 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 130-132oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 213-215oC.
Пример 3.
1,4 г (13,5 ммолей) N,N-диметилглицина суспендировали в 20 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали 2,6 г (15,9 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали сначала в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при 75oC. Далее добавляли 3,9 г (12,3 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1- карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. После концентрирования реакционной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом и метанолом в соотношении 19/1 и после перекристаллизации из этилацетата получали 2,53 г (54%) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-(5-диметиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9H, 11H-азето [2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 127-129oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 178oC.
Пример 4.
2,55 г (13,5 ммолей) 1-пирролидин-уксусной кислоты растворяли в 20 мл N, N-диметилформамида и обрабатывали порциями 2,6 г (15,9 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После 45-минутного перемешивания добавляли 3,9 г (12,3 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H,11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. Далее добавляли 0,2 г п-толуолсульфокислоты и повторно перемешивали в течение 4 ч при 90oC. Реакционную смесь концентрировали. После хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 и перекристаллизации из этилацетата и гексана получали 1,6 г (32%) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-[5-(пирролидин-1-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3- ил] -9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 117-120oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 5.
1,4 г (13,5 ммолей) N,N-диметилглицина растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 2,6 г (15 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 раствор перемешивали в течение 30 мин при 70oC. Затем добавляли 4,02 г (15 ммолей) (S)-8-хлор-11,12,13,13а-тетрагидро-9-оксо-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. После концентрирования раствора и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 1,99 г (40%) (S)-8-хлор-1-(5-диметиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13а- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 261oC.
Пример 6.
3,5 г (10 ммолей) BOC-глицина растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 3,35 г (20 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После 10-минутного перемешивания при 45oC добавляли 6,35 г (20 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. Реакционную смесь концентрировали; остаток растворяли в метиленхлориде и раствор трижды промывали водой, после чего сушили над сульфатом магния и упаривали. Путем хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 7,5 г (82%) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
б) 7,29 г (16 ммолей) сырого (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол -3-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 2 ч в 25 мл трифторуксусной кислоты. Раствор концентрировали, остаток растворяли в воде и водный раствор дважды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 25%-ным аммиаком и экстрагировали ее семь раз метиленхлоридом. После сушки и концентрирования соединенных органических фаз получали 5,12 г (90%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 252-255oC.
Пример 7.
а) 3,8 г (20 ммолей) BOC-саркозина растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 3,5 г (21,6 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола. После 10-минутного перемешивания при 45oC добавляли 6,35 г (20 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето [2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. После концентрирования реакционного раствора и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 7,58 г (80%) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-[5-(N-BOC-N-метил)-аминометил-1,2,4-оксадиазол -3-ил]-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
б) 8 г (17 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-[5-(N-BOC-N-метил)-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил] -9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 2 ч в 25 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Раствор концентрировали, остаток растворяли в воде и водный раствор дважды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 25%-ным аммиаком и экстрагировали ее семь раз метиленхлоридом. После сушки и упаривания соединенных органических фаз получали 4,35 г (69%) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-(5-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9H, 11H- азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 250oC.
Пример 8.
1,96 г (13,5 ммолей) 4-морфолино-уксусной кислоты растворяли в 20 мл N, N-диметилформамида и обрабатывали порциями 2,6 г (15,9 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После 15-минутного перемешивания при 80oC добавляли 3,9 г (12,3 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H- азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4] -бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. Реакционную смесь концентрировали. Путем хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 и после перекристаллизации из этилацетата получали 1,85 г (35%) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-[5-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3- ил] -9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид.
Пример 9.
1,75 г (17 ммолей) N,N-диметилглицина растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 3,08 г (15 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 раствор перемешивали в течение 30 мин при 70oC. Затем добавляли 4,02 г (15 ммолей) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. После упаривания раствора, хроматографирования остатка на 240 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 и кристаллизации из этилацетата получали 1,35 г (24%) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-1-[5-(диметиламинометил)-1,2,4- оксадиазол-3-ил] -9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 187-190oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 150-155oC.
Пример 10.
а) 6,81 г (36 ммолей) BOC-саркозина растворяли в 30 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 6,5 г (40 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 раствор перемешивали в течение 30 мин при 40oC. Затем добавляли 9,04 г (15 ммолей) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. После упаривания раствора и хроматографирования остатка на 450 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 8,81 г (65%) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-1-[5-(N-BOC-N-метиламинометил)- 1,2,4-оксадиазол-3-ил] -9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
б) 7,74 г (17 ммолей) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-1-[5-(N-BOC-N- метиламинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 2 ч в 25 мл трифторуксусной кислоты. Раствор концентрировали, остаток растворяли в воде и раствор дважды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 25%-ным аммиаком и экстрагировали ее семь раз метиленхлоридом. В результате получали 5,12 г (85%) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-1-(5-метиламинометил-1,2,4-оксидиазол-3- ил)-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 187-190oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 155-160oC.
Пример 11.
4,13 г (11,13 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-(5-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, 20 мл N, N-диметилформамида, 2 г (13 ммолей) 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ена (1,5-5) и 1,58 г (13 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом 19/1. В результате получали 2,86 г (62%) (S)-1-[5-(N-аллил-N-метил)- аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] -бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 187-192oC.
Пример 12.
а) 8,41 г (48 ммолей) BOC-глицина растворяли в 30 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 7,8 г (48 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 раствор перемешивали в течение 10 мин при 45oC. Затем добавляли 12,05 г (40 ммолей) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. После упаривания раствора, хроматографирования остатка на 550 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 и перекристаллизации из этилацетата получали 10,78 г (61%) (S)-1-[5-(BOC-аминометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 147-150oC.
б) 4,40 г (10 ммолей) (S)-1-[5-(BOC-аминометил)-1,2,4-оксадиазол-3- ил] -7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 2 ч в 20 мл трифторуксусной кислоты. Раствор концентрировали, остаток растворяли в воде и водный раствор дважды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 25%-ным аммиаком и экстрагировали ее семь раз метиленхлоридом. После сушки и упаривания соединенных органических фаз получали 2,77 г (81%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето [2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 195-198oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 275oC.
Пример 13. 1,24 г (12 ммолей) N,N-диметилглицина растворяли в 20 мл N, N-диметилформамида и обрабатывали порциями 2,43 г (15 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 раствор перемешивали в течение 30 мин при 70oC. Затем добавляли 3,35 г (10 ммолей) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение 3,5 ч при 90oC. После упаривания раствора, хроматографирования остатка на 300 г силикагеля при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 9/1 и кристаллизации из этилацетата и гексана получали 0,98 г (24%) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a- дигидро-1-[5-(диметиламинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -9H, 11H-азето [2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 166-169oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 223-227oC.
Пример 14.
470 мг (1,32 ммоля) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-1-(5-метиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин -9-она и 750 мг (1,92 ммоля) гидрохлорида (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-1-(5-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, 837 мг (5,5 ммолей) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1,5-5) и 450 мг (3,5 ммоля) аллилбромида перемешивали в 15 мл N, N-диметилформамида сначала в течение ночи при комнатной температуре, а затем еще в течение 2,5 ч при 55oC. Реакционную смесь очищали путем хроматографирования на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1. В результате получали 1,15 г (88%) (S)-1-[5-(N-аллил-N-метил)- аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-7-фтор-12,12a-дигидро- 9H,11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 224-226oC.
Пример 15
а) 3,02 г (16 ммолей) BOC-саркозина растворяли в 15 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 2,75 г (17 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После 15-минутного перемешивания при 50oC добавляли 5,04 г (15 ммолей) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. После концентрирования реакционного раствора и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 5,0 г (68%) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-1-[5-(N-BOC-N-метил)-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил] -9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который без последующей очистки использовали на следующей стадии.
б) 4,42 г (9 ммолей) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-1- [5-(N-BOC-N-метил)-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -9H,11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она выдерживали в течение ночи в 20 мл трифторуксусной кислоты. Затем раствор упаривали, остаток растворяли в воде и раствор трижды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали концентрированным аммиаком и восемь раз (итого в общей сложности 11 раз) экстрагировали метиленхлоридом. После упаривания соединенных и высушенных над сульфатом магния органических фаз получали 2,97 г (84%) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-1-(5-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в описанном ниже примере.
Пример 16.
2,95 г (7,6 ммолей) сырого (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-1- (5-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9H,11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она, 15 мл N,N-диметилформамида, 1,4 г (9,4 ммолей) 1,8 диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ена (1,5-5) и 1,1 г (9 ммолей) аллилбромида перемешивали сначала в течение ночи при комнатной температуре, а затем еще в течение 6 ч при 55oC. Реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1. В результате получали 1,39 г (42%) (S)-1-[5-(N-аллил-N-метил)-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -8-хлор-7-фтор- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо [1,5а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 199-203oC.
Пример 17.
a) 3,02 г (16 ммолей) BOC-саркозина растворяли в 25 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 2,75 г (17 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 раствор перемешивали в течение 30 мин при 60oC. Затем добавляли 4,02 г (15 ммолей) (S)-8-хлор-11,12,13,13а-тетрагидро-9-оксо-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 95oC. После упаривания раствора и хроматографирования остатка на 300 г силикагеля при элюировании этилацетатом получали 3,6 г (49%) (S)-8-хлор-11,12,13,13а-тетрагидро-1-(5-N-BOC-N- метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она, который без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
б) 3,6 г (7,4 ммолей) сырого (S)-8-хлор-11,12,13,13a-тетрагидро-1-(5-N-BOC-N-метиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с][1,4]-бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 1 ч в 25 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Раствор концентрировали, остаток растворяли в воде и водный раствор дважды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 25%-ным аммиаком и экстрагировали ее пять раз метиленхлоридом. После сушки и упаривания соединенных органических фаз получали 2,47 г (87%) (S)-8-хлор-11,12,13,13а- тетрагидро-1-(5-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9H-имидазо [1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-9-она с Тпл 161-163oC.
Пример 18.
2,19 г (5,7 ммолей) (S)-8-хлор-11,12,13,13а-тетрагидро-1-(5-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] - бензодиазепин-9-она, 20 мл N,N-диметилформамида, 1,07 г (7 ммолей) 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ена (1,5-5) и 850 мг (7 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение 4,5 ч при 60oC. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1. В результате получали 1,32 г (54%) (S)-1-(5-N-аллил-N-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8- хлор-11,12,13,13а-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид.
Пример 19.
а) 7,47 г (16,35 ммолей) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, 20 мл N,N-диметилформамида, 800 мг гидрида натрия и 4,34 г (36 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение ночи при 65oC. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде, после чего раствор дважды промывали водой, сушили и упаривали. Хроматографированием остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 2,08 г (25%) (S)-1-(5-N-аллил-N-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8- хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]- бензодиазепин-9-она, который без дальнейшей очистки использовали на следующей ступени.
б) 2,08 г (4,2 ммоля) сырого (S)-1-(5-N-аллил-N-BOC-аминометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] -бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 3/4 часа в 10 мл трифторуксусной кислоты. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде, а затем раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1. В результате получали 0,75 г (48%) (S)-1-(5-аллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 227-228oC.
Пример 20.
36,5 г (235 ммолей) диаллилглицина растворяли в 165 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 40,5 г (250 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После 10-минутного перемешивания добавляли 40 г (126 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали сначала в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 3,5 ч при 110oC. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1. В результате получали 27,1 г (45%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8 -хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 181-182,5oC.
Пример 21.
2,70 г (7,2 ммолей) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-7-фтор-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 35 мл N,N-диметилформамида, 3,39 г (22,2 ммоля) 1,8-диазабицикло[5.4.0] -ундец-7-ена (1,5-5) и 2,61 г (21,6 ммоля) аллилбромида перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде, раствор трижды промывали водой, сушили его над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 300 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1. Однородные фракции с Rf=0,19 концентрировали. В результате получали 1,21 г (37%) (S)-1-(5-аллиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тразл 190oC.
Пример 22.
25,4 г (100 ммолей) (S)-5-хлор-6-фтор-1,10a-дигидро-2H-азето[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-4,10(9H)-диона растворяли в 125 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали при -30oC 4,8 г (110 ммолей) дисперсии гидрида натрия (55-65%-ная в масле, промывание п-гексаном) и депротонировали в течение 40 мин при температуре от -30oC до -18oC. При -60oC добавляли раствор из 26,86 г (100 ммолей) хлорангидрида дифенилового эфира фосфорной кислоты в 5 мл N, N-диметилформамида и перемешивали в течение 35 мин при температуре максимум -45oC. В это же время отдельно растворяли 12,3 г (110 ммолей) трет.-бутилата калия в 30 мл N, N-диметилформамида и обрабатывали при -60oC 12,2 г (107 ммолей) этилового эфира изоциановой кислоты. Депротонированный этиловый эфир изоциановой кислоты охлаждали до -70oC и с помощью охлажденной сухим льдом капельной воронки добавляли по каплям реакционную смесь при температуре макс. -65oC в течение 5/4 часа. Затем продолжали перемешивать в течение 1 ч в бане из ацетона и сухого льда, нейтрализовали 12 мл уксусной кислоты и выливали в 500 мл ледяной воды. После этого пять раз экстрагировали метиленхлоридом (в общей сложности 1,2 л), сушили над сульфатом магния и упаривали до сухого состояния. Хроматографией остатка на 1,5 кг силикагеля при элюировании этилацетатом получали 14,4 г (41%) этил-(S)-8-хлор-7-фтор-12,12a- дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а]-[1,4]- бензодиазепин-1-карбоксилата с Тпл 161-163oC.
б) 57,3 г (164 ммоля) этил-(S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепин-1-карбоксилата, 40 мл этанола, 60 мл воды и 51,5 мл (206 ммолей) 4H едкого натра нагревали в течение 30 мин на паровой бане с обратным холодильником. Спирт выпаривали с помощью ротационного испарителя. Оставшуюся водную фазу дважды промывали метиленхлоридом и с помощью 51,5 мл (206 ммолей) 4H соляной кислоты подкисляли до pH 3-4. Полученную суспензию охлаждали и фильтровали, после чего остаток промывали небольшим количеством ледяной воды и сушили. В результате получали 47,92 г (91%) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H,11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты с Тпл 225-226oC.
в) 40 г (124 ммоля) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H,11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепин-1-карбоновой кислоты суспендировали в 190 мл N,N-диметилформамида и при комнатной температуре обрабатывали порциями 21 г (129,5 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 прозрачный раствор коричневого цвета перемешивали в течение 30 мин при 50oC, охлаждали и при температуре ниже 25oC в течение приблизительно 10 мин по каплям обрабатывали 30 мл концентрированного аммиака. После 30-минутного перемешивания полученную суспензию выливали в 700 мл ледяной воды, в течение 30 мин перемешивали при комнатной температуре и фильтровали, после чего кристаллы промывали небольшим количеством воды. После сушки получали 31,36 г (78%) (S)-8- хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамида с Тпл 296-298oC.
г) 33,67 г (105 ммолей) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксамида суспендировали в 140 мл диоксана и 18 мл пиридина и при температуре < 8oC в течение 30 мин по каплям обрабатывали 22,6 г (107,6 ммолей) ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем перемешивали в течение 2,5 ч при 50oC и выливали в 700 мл воды. Суспензию фильтровали и после сушки остатка получали 28,62 г (90%) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]-бензодиазепин-1-карбонитрила с Тпл 225-228oC.
д) 3,1 г (134,8 ммоля) натрия растворяли в 140 мл метанола. Затем при комнатной температуре последовательно добавляли 10 г (145 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и 28,6 г (94,5 ммоля) (S)-8-xлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила. Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего ее охлаждали в течение 30 мин до 0oC, кристаллы отфильтровывали, взмучивали их в 50 мл воды и повторно отфильтровывали. Метанольный раствор концентрировали и затем остаток взмучивали в 30 мл воды и кристаллы отфильтровывали. После сушки соединенных кристаллизатов получали 30,94 г (97%) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1- карбоксамидоксима с Тпл 236-238oC.
е) 17,08 г (97 ммолей) BOC-глицина растворяли в 165 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 16,9 г (104 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 раствор перемешивали в течение 30 мин при 50oC. Затем добавляли 30,8 г (91 ммоль) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. После упаривания раствора и хроматографирования остатка на 1,5 кг силикагеля при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 36,8 г (84%) (S)-1-[5-(BOC-aминoмeтил)-1,2,4-oкcaдиaзoл-3-ил]-8-хлор-7- фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] -имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
ж) 36,8 г (77,5 ммолей) сырого (S)-1-[5-(BOC-аминометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -8-хлор-7-фтор- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она и 90 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали, остаток растворяли в воде и водный раствор трижды промывали хлористым метиленом. Водную фазу подщелачивали концентрированным аммиаком и восемь раз экстрагировали метиленхлоридом (в общей сложности примерно 1 л). После упаривания соединенных и высушенных над сульфатом магния органических фаз получали 23,8 г (82%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро- 9H,11H-азето[2,1-с]-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в описанном ниже примере.
Пример 23.
26,6 г (71 ммоль) сырого (S)-1-(5-aминoмeтил-1,2,4-oкcaдиaзoл-3-ил)-8- хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] -имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, 400 мл метиленхлорида, 85 мл (496 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 34,5 г (285 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь трижды промывали водой, сушили ее над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 2 кг силикагеля при элюировании этилацетатом. Однородные фракции упаривали и перекристаллизовывали из толуола и н-гексана. Таким путем получали 22,34 г (69%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-7-фтор- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]-имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 103-104oC.
Пример 24.
а) 4,16 г (23,6 ммоля) BOC-глицина растворяли в 30 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 4,08 г (25,2 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 раствор перемешивали в течение 20 мин при 50oC. Затем добавляли 7,36 г (22,2 ммоля) (S)-8-хлор-11,12,13,13a-тетрагидро-9-оксо-9H- имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. Реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали один раз водой и один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия. После сушки и концентрирования получали 7,75 г (74%) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-11,12,13,13а- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4] -бензодиазепин-9-она, который без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
б) 7,75 г (16,5 ммолей) сырого (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-хлор-11,12,13,13а-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 1,5 ч в 25 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Раствор концентрировали, остаток растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и раствор экстрагировали 10 раз метиленхлоридом. После сушки и упаривания соединенных органических фаз получали 5,53 г (90%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-11,12,13,13а-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в описанном ниже примере.
Пример 25.
2,47 г (6,7 ммолей) сырого (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-11,12,13,13а-тетрагидро-9H- имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-9-она, 20 мл N,N-диметилформамида, 9 мл (60 ммолей) 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (1,5-5) и 10,26 г (54 ммоля) бензилбромида перемешивали сначала в течение ночи при комнатной температуре и после этого еще в течение 6 ч при 50oC. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1. После перекристаллизации из этилацетата и гексана получали 2,16 г (58%) (S)-1-(5-дибензиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-11,12,13,13а- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 107-109oC.
Пример 26.
3,0 г (8,1 ммолей) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-хлор-11,12,13,13а-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она, 20 мл N, N-диметилформамида, 3 мл (20 ммолей) 1,8-диазабицикло[5.4.0] - ундец-7-ен (1,5-5) и 6,54 г (54 ммоля) аллилбромида перемешивали в течение ночи при 40oC. Затем реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали водой. После сушки продукт очищали хроматографией на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1. Таким путем получали 1,8 г (49%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-хлор-11,12,13,13а-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид.
Пример 27.
а) 6,68 г (22 ммоля) (S)-8-хлор-12,12а-дигидро-9-оксо-9H, 11H- азето[2,1-с]-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты растворяли в 70 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали при 40oC порциями 3,84 г (24 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. После добавки 5,78 (26 ммолей) фталоилглицинамидоксима перемешивали сначала в течение 2,5 ч при 60oC и затем еще в течение 18 ч при 110oC, после чего реакционную смесь концентрировали. После хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 6,01 г (56%) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-(3-фталимидометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9- она с Тпл 189-192oC.
б) 6,01 г (12,3 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-(3-фталимидометил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она помещали в 60 мл этанола и при 60oC в течение 30 мин обрабатывали по каплям 120 мл метиламина (33%-ный в этаноле). Раствор перемешивали в течение 2 ч при 70oC и затем концентрировали. После хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 8/2 получали 4,0 г (91%) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 206-208oC.
Пример 28.
5,02 г (14 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, 75 мл N, N-диметилформамида, 21 г (173,8 ммоля) аллилбромида и 29,4 г (193 ммоля) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1,5-5) перемешивали в течение 60 ч при 75oC. Затем раствор концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии на 350 г силикагеля при элюировании этилацетатом. В результате получали 1,97 г (35%) (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин- 9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 190-192oC.
Пример 29.
a) 0,60 г (26 ммолей) натрия растворяли в 32 мл метанола. Затем при комнатной температуре добавляли сначала 1,95 г (28,1 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и через 1 ч еще 5,77 г (346 ммолей) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила. Суспензию перемешивали в течение 3,5 ч при 70oC, охлаждали ее в течение 30 мин до 0oC и кристаллы отфильтровывали. После сушки кристаллизата получали 6,5 г (100%) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H,11H- азето[2,1-c] имидазо[1,5-а]-[1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима с Тпл 248-250oC.
б) 2,32 г (15 ммолей) диаллилглицина растворяли в 15 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали 2,75 г (17 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После 20 минутного перемешивания при 50oC добавляли 3,01 г (10 ммолей) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали сначала в течение 16 ч при 90oC и затем еще в течение 2 ч при 120oC. Раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на 320 г силикагеля при элюировании этилацетатом. В результате получали 1,54 г (37%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 100-105oC.
Пример 30.
а) 8 г (23,7 ммоля) (S)-8-трифторметил-12,12a-дигидро-9-оксо-9H,11H- азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты растворяли в 50 мл N, N-диметилформамида, обрабатывали порциями 4,06 г (25 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 30 мин при 55oC. После добавки 5,26 г (24 ммоля) фталоилглицинамидоксима перемешивали в течение 20 ч при 105oC. Затем реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании этилацетатом. В результате получали 5,34 г (43%) (S)-8-трифторметил-12,12a-дигидро-1-(3-фталимидометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 243-245oC.
б) 5,3 г (10,2 ммолей) (S)-8-трифторметил-12,12a-дигидро-1- (3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в 70 мл этанола обрабатывали при 60oC в течение 45 мин по каплям 150 мл метиламина (33%-ный в этаноле). Далее раствор перемешивали в течение 2 ч при 70oC и затем концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде и 30 мл 4H соляной кислоты и раствор трижды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 30 мл 4H едкого натра и экстрагировали пять раз метиленхлоридом. После сушки соединенных органических растворов и выпаривания растворителя получали 3,98 г (100%) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-трифторметил-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9- она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в описанном ниже примере.
Пример 31.
2 г (5,1 ммолей) сырого (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8- трифторметил-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 30 мл метиленхлорида, 6,2 мл (36 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 2,57 г (1,8 ммоля) аллилбромида перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь трижды промывали водой, сушили ее над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 300 г силикагеля при элюировании этилацетатом. Таким путем получали 1,62 г (67%) (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-трифторметил-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9- она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 147-150oC.
Пример 32.
3,56 г (10 ммолей) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, 15 мл метиленхлорида, 8,6 мл (50 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 2,64 г (10 ммолей) α,αʹ-дибром-o-ксилола перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь трижды промывали водой, сушили ее над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 500 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1. В результате получали 1,55 г (33%) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1- (5-изоиндолин-2-илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9H,11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а]-[1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 218-222oC.
Пример 33.
473 мг (1,1 ммоль) (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8- хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин- 9-она гидрировали в 10 мл этилацетата в присутствии 20 мг 5%-ного палладия на угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После удаления катализатора раствор концентрировали. В результате получали 0,42 г (80%) (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-12,12а-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 147-153oC.
Пример 34. 2,27 г (5 ммолей) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она гидрировали в 80 мл этилацетата в присутствии 35 мг 5%-ного палладия на угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После удаления катализатора реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом. Таким путем получали 1,83 г (80%) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид.
Пример 35.
а) В охлажденный до -70oC раствор 57,2 г (250 ммолей) N-(трет.-бутоксикарбонил)-3,4-дифторанилина в 500 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч добавляли по каплям 400 мл (600 ммолей) трет.-бутиллития (1,5M в пентане). Затем в желтую суспензию небольшими порциями добавляли 160 г сухого льда, давали нагреться до 0oC, после чего по каплям добавляли 400 мл воды. Тетрагидрофуран и пентан отгоняли, водную фазу дважды промывали простым эфиром и затем концентрированной соляной кислотой устанавливали pH 1. Кислую водную фазу трижды экстрагировали метиленхлоридом; органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное твердое вещество бежевого цвета перекристаллизовывали из этиленхлорида и таким путем получали 52 г (76%) 2-(трет.-бутоксикарбонил)-амино-5,6- дифторбензойной кислоты в виде бесцветного игольчатого вещества с Тпл 159,5-160,5oC.
б) В раствор 100 г (366 ммолей) 2-(трет.-бутоксикарбонил)амино-5,6- дифторбензойной кислоты в 1,5 л сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляли по каплям раствор 108 мл тионилхлорида в 300 мл тетрагидрофурана, после чего перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Коричневый раствор упаривали и полученное твердое вещество коричневого цвета тщательно перемешивали с метиленхлоридом. Полученный порошок бежевого цвета отфильтровывали и сушили в высоком вакууме. В результате получали 56,5 г (77%) 5,6-дифтор-2,4-дигидро-1H-3,1-бензоксазин-2,4-диона в виде бежевого порошка с Тпл > 240oC.
в) Раствор 19,6 г (98,4 ммолей) 5,6-дифтор-2,4-дигидро-1H-3,1- бензоксазин-2,4-диона и 9,95 г (98,4 ммолей) L-азетидин-2-карбоновой кислоты в 125 мл диметилформамида и 25 мл уксусной кислоты перемешивали при 120oC в течение 16 ч. Затем коричневый раствор упаривали и полученный остаток коричневого цвета кристаллизовали из этанола. В результате получали 16 г (68%) (S)-5,6-дифтор-1,2,4,9,10,10a-гексагидроазето[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-4,10-диона в виде бесцветного игольчатого вещества с Тпл > 250oC.
г) В суспензию 2,7 г (62,3 ммоля) NaH (55%-ный, промывание в гексане) в 5 мл диметилформамида при -30oC по каплям добавляли раствор 13,5 г (56,7 ммолей) (S)-5,6-дифтор-1,2,4,9,10,10a-гексагидроазето[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-4,10-диона в 65 мл диметилформамида и перемешивали в течение 40 мин при -30oC. После охлаждения до -60oC добавляли по каплям раствор 12,1 мл (56,7 ммолей) хлорангидрида дифенилового эфира фосфорной кислоты в 3 мл диметилформамида, причем добавку проводили таким образом, чтобы температура не превышала -45oC. Затем продолжали перемешивать еще в течение 30 мин. Одновременно с этим 7,0 г (62,3 ммоля) трет.-бутилата калия растворяли в 20 мл диметилформамида и при -60oC обрабатывали 7 мл (60,6 ммолей) этилового эфира (95%-ный) изоциануксусной кислоты. В полученный таким путем раствор при -70oC с помощью капельной воронки, охлажденной до -40oC, по каплям добавляли полученный выше раствор. Образовавшийся в результате вязкий раствор темно-коричневого цвета перемешивали в течение 1 ч при -60oC и после нейтрализации 7 мл уксусной кислоты при -40oC выливали в 300 мл ледяной воды, после чего пять раз экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток светло-коричневого цвета перекристаллизовывали из этанола. В результате получали 8,9 г (47%) этилового эфира (S)-7,8-дифтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного игольчатого вещества с Тпл 233,5-235,5oC.
д) В суспензию 8,8 г (26,4 ммолей) этилового эфира (S)-7,8-дифтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в 20 мл этанола и 30 мл воды добавляли по каплям 8,6 мл (34,3 ммоля) 4H едкого натра и смесь нагревали в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем этанол отгоняли. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом и 4н. соляной кислоты устанавливали pH 3. После экстрагирования метиленхлоридом (всего пять раз), сушки над сульфатом натрия, фильтрации и упаривания получали 7,2 г (89%) (S)-7,8-дифтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного игольчатого вещества с Тпл 218,0-219,5oC (разложение).
е) В суспензию 7,2 г (23,6 ммоля) (S)-7,8-дифтор-9-оксо-12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1- карбоновой кислоты в 50 мл диметилформамида добавляли порциями 4,2 г (26 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. Полученный светло-коричневый раствор нагревали в течение 45 мин до 50oC. Затем этот раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли в него по каплям 6 мл водного раствора аммиака. После дальнейшего 30-минутного перемешивания реакционную смесь выливали в 100 мл ледяной воды и семь раз экстрагировали метиленхлоридом. После сушки органических фаз над сульфатом натрия, фильтрации, упаривания и последующей хроматографии (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1) получали 7,0 г (98%) амида (S)-7,8-дифтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка с Тпл 200,5-204,0oC.
ж) В суспензию из 6,3 г (20,7 ммолей) амида (S)-7,8-дифтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в 30 мл диоксана и 5 мл пиридина при температуре 5-8 добавляли по каплям 3 мл (21,7 ммоля) ангидрида трифторуксусной кислоты. Полученный раствор бежевого цвета перемешивали в течение 2,5 ч при 50oC и затем выливали в 50 мл ледяной воды. После экстрагирования метиленхлоридом (четырежды), сушки над сульфатом натрия, фильтрации и упаривания получали 4,8 г (81%) (S)-7,8-дифтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила в виде бесцветного порошка с Тпл > 250oC.
з) В свежеприготовленный раствор метилата натрия в метаноле [750 мг (32,8 ммоля) натрия в 25 мл метанола] добавляли 4,7 г (16,4 ммолей) (S)-7,8-дифтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбонитрила и 2,7 г (36,1 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем суспензию упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. Нерастворимый компонент отфильтровывали и сушили в высоком вакууме. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное пенистое вещество вместе с нерастворимым компонентом хроматографировали (силикагель метиленхлорид/метанол 9/1) и таким путем получали 4,4 г (84%) (E)- и/или (Z)-(S)-7-фтор-8-метокси-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H- азето[2,1-с] -имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксамидоксима в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,33 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9/1).
и) В раствор 2,5 г (14,4 ммолей) BOC-глицина в 25 мл диметилформамида добавляли 2,5 г (15,4 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 30 мин при 50oC. Затем добавляли 4,3 г (13,5 ммолей) (E)- и/или (Z)-(S)-7-фтор-8-метокси-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо [1,5-а][1,4]-бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение 16 ч при 90oC. Полученный таким путем раствор коричневого цвета выпаривали в высоком вакууме и образовавшийся коричневый остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). В результате получали 4,1 г (65%) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-7-фтор-8-метокси-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,18 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1).
к) Раствор 4,0 г (8,5 ммолей) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-8-метокси- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4] - бензодиазепин-9-она в 10 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем желтый раствор упаривали, остаток растворяли в воде и водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Далее водную фазу подщелачивали 5 мл водного раствора аммиака и экстрагировали шесть раз метиленхлоридом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1). В результате получали 2,3 г (73%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-7-фтор-8-метокси-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в виде бесцветных кристаллов с Тпл 196-198oC.
Пример 36.
В раствор 800 мг (2,16 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор- 8-метокси-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4] -бензодиазепин-9-она в 12 мл метиленхлорида добавляли 5,1 мл (29,8 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,46 мл (17,34 ммолей) аллилбромида. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, после чего разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). Таким путем получали 770 мг (79%) (S)-1-(5-диаллиламинометил- 1,2,4- оксадиазол-3-ил)-7-фтор-8-метокси-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1).
Пример 37.
В раствор 800 мг (2,16 ммоля) (S)-2-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-7-фтор-8-метокси-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-a] [1,4] -бензодиазепин-9-она в 12 мл метиленхлорида добавляли 2,55 мл (14,9 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,73 мл (8,67 ммолей) аллилбромида. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, затем разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). Таким путем получали 340 мг (35%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-7-фтор-8-метокси-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а] [1,4]-бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1), 30 мг смешанной фракции и 120 мг (13%) (S)-1-(5-аллиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-8-метокси-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1).
Пример 38.
а) В раствор метилата натрия, приготовленного обычным образом, 2,0 г (86,9 ммолей) натрия и 85 мл метанола, в атмосфере аргона при комнатной температуре последовательно добавляли 6,2 г (89,2 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и 16,3 г (63,6 ммоля) 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре и затем охлаждали на ледяной бане. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и тщательно перемешивали в 35 мл воды. Белые кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме при температуре 60oC. В результате получали 12,4 г (67%) 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоксамидоксима в виде белых кристаллов с Тпл 249-250oC (разложение).
Путем упаривания фильтрата и повторения вышеописанной методики получали дополнительный продукт (2,8 г), содержавший еще примесь исходного продукта. Этот дополнительный продукт хроматографировали на 100 г силикагеля сначала метиленхлоридом/ацетоном в соотношении 9/1, 2/1 и в заключение метиленхлоридом/метанолом в соотношении 9/1, в результате чего получали еще 1,72 г 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4H- имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоксамидоксима. Общий выход: 77%.
б) В суспензию 0,4 г (2,2 ммоля) гидрохлорида морфолин-4-ил-уксусной кислоты в 4 мл ДМФ добавляли 0,38 мл (2,2 ммоля) N-этилдиизопропиламина. Затем при комнатной температуре порциями добавляли 390 мг (2,4 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола, после чего раствор в течение 30 мин перемешивали при 50oC и далее при комнатной температуре обрабатывали 0,58 мг (2,0 ммоля) 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин- 3-карбоксамидоксима. Реакционную смесь нагревали в течение 20 ч до 90oC. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 15 мл воды и раствор несколько раз экстрагировали этилацетатом. Соединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/метанол 19/1). Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 5 мл ацетонитрила и раствор подкисляли добавкой раствора HCl в простом эфире. Белые кристаллы отсасывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила. В результате получали 0,5 г (54%) гидрохлорида (3:5) 8-фтор-5-метил-3-(5-морфолин-4-илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 198-205oC (разложение).
Пример 39.
а) 11,8 г (39,2 ммолей) (S)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9-оксо-9H- имидазо[1,5-а]-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты растворяли в 80 мл N,N-диметилформамида, порциями обрабатывали 6,71 г (41,4 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 20 мин при 50oC. После добавки 8,77 г (40 ммолей) фталоилглицинамидоксима перемешивали сначала в течение ночи при 100oC, а затем еще в течение 5 ч при 120oC. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде и затем раствор трижды промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали. После хроматографирования на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 9,6 г (50%) (S)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-1- (3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-имидазол[1,5-а] пирроло [2,1-c] [1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 258-260oC, который без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
б) 9,6 г (19,8 ммолей) (S)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-1- (3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-имидазол[1,5-а] пирроло [2,1-с][1,4]бензодиазепин-9-она растворяли в 130 мл этанола и при 65oC в течение 30 мин обрабатывали по каплям 130 мл метиламина (33%-ный в этаноле). Раствор перемешивали в течение 2 ч при 70oC и затем концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде и 20 мл 4H соляной кислоты и раствор трижды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 20 мл 4H едкого натра и трижды экстрагировали ее метиленхлоридом и пять раз этилацетатом. После сушки соединенных органических растворов и выпаривания растворителя получали 6,73 г (96%) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-9-она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в описанном ниже примере.
Пример 40.
4 г (11,3 ммолей) сырого (S)-1-(3-аминометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-c]-[1,4]бензодиазепин-9-она, 60 мл метиленхлорида, 13,6 мл (79 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 5,63 г (46 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор трижды промывали водой, сушили его над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 360 г силикагеля при элюировании этилацетатом. Однородные фракции упаривали. Таким путем получали 2,19 г (45%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7- фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она (масло: Rf:0,43; силикагель 60 F254; растворитель: этилацетат), который переводили в гидрохлорид.
Пример 41.
а) 6,31 г (21 ммоль) (S)-7-фтор-9-оксо-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамида суспендировали в 20 мл диоксана и 3,6 мл пиридина и при температуре 5-10oC обрабатывали по каплям 3,3 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в 150 мл воды. Полученную суспензию фильтровали и кристаллы сушили. В результате получали 5,36 г (90%) (S)-7-фтор-9-оксо- 11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила с Тпл 254-256oC.
б) 615 мг (26,8 ммолей) натрия растворяли в 35 мл метанола. Затем при комнатной температуре последовательно добавляли 2 г (28,8 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и 5,3 г (18,8 ммолей) (S)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9-оксо-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-1-карбонитрила. Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем охлаждали ее в течение 30 мин до 0oC и кристаллы отфильтровывали. После сушки получали 4,97 г (84%) (S)-7-фтор-11,12,13,13а-тетрагидро-9-оксо- 9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима с Тпл 267-268oC.
в) 2,93 г (15,7 ммолей) BOC-глицина растворяли в 30 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 2,76 г (17 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 раствор перемешивали в течение 20 мин при 55oC. Затем добавляли 4,95 г (22,2 ммоля) (S)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9-оксо- 9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-1- карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90oC. Реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1. В результате получали 4,45 г (61%) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9- она, который без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
г) 4,4 г (9,7 ммолей) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 1,5 ч в 15 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали. Остаток растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и десять раз экстрагировали метиленхлоридом. После сушки и упаривания соединенных органических фаз получали 2,76 г (80%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в описанном ниже примере.
Пример 42.
2,75 г (7,6 ммолей) сырого (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7- фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4] бензодиазепин-9-она, 50 мл метиленхлорида, 9 мл (53,3 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 3,75 г (31 ммоль) аллилбромида перемешивали в течение 96 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь трижды промывали водой, сушили ее над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 360 г силикагеля при элюировании этилацетатом. Однородные фракции упаривали. Таким путем получали 2,46 г (74%) (S)-1-(5-диаллиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H- имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид.
Пример 43.
а) 10 г (29,7 ммолей) (S)-8-трифторметил-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты суспендировали в 50 мл N,N-диметилформамида и при комнатной температуре обрабатывали порциями 5,1 г (31,2 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 прозрачный раствор коричневого цвета перемешивали в течение 20 мин при 50oC, охлаждали и при температуре ниже 15oC в течение приблизительно 15 мин обрабатывали по каплям 8 мл концентрированного аммиака. После 40-минутного перемешивания полученную суспензию выливали в 300 мл ледяной воды и затем в течение 20 мин перемешивали при комнатной температуре, фильтровали и промывали небольшим количеством воды. После сушки получали 7,51 г (75%) (S)-8-трифторметил-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамида с Тпл > 300oC.
б) 7,5 г (22,3 ммоля) (S)-8-трифторметил-12,12a-дигидро-9- оксо-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1- карбоксамида суспендировали в 40 мл диоксана и 4 мл пиридина и при температуре 7-10oC в течение 10 мин обрабатывали по каплям 3,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем перемешивали в течение 3/4 часа при комнатной температуре и выливали в 300 мл воды. Полученную суспензию фильтровали и таким путем после сушки остатка получали 3,75 г (52%) (S)-8-трифторметил-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1- карбонитрила с Тпл 115-119oC.
в) 730 мг (31,8 ммоля) натрия растворяли в 40 мл метанола. При комнатной температуре последовательно добавляли 2,37 г (34,1 ммоля) гидрохлорида гидроксиламина и 7,1 г (22,3 ммоля) (S)-8-трифторметил-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя получали 7,8 г (100%) (S)-8-тpифтopмeтил-12,12a-дигидpo-9- оксо-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1- карбоксамидоксима, который без дальнейшей очистки использовали на следующей ступени.
г) 4,2 г (24 ммоля) BOC-глицина растворяли в 40 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 4,05 г (25 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 раствор перемешивали в течение 20 мин при 50oC. Затем добавляли 7,7 г (22 ммоля) (S)-8-трифторметил-12,12a- дигидро-9-оксо-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1- карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при температуре 90oC. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в метиленхлориде. После промывания, сушки и упаривания органической фазы получали 7,82 г (72%) (S)-1-[5-(N-BOC-аминометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -8-трифторметил-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин- 9-она, который без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
д) 7,8 г (15,9 ммолей) сырого (S)-1-[5-(N-BOC-аминометил)-1,2,4- оксадиазол-3-ил] -8-трифторметил-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] -бензодиазепин-9-она и 30 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали. Остаток растворяли в воде и трижды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали концентрированным аммиаком и девять раз экстрагировали этилацетатом (в общей сложности примерно 1 л). После упаривания соединенных и высушенных над сульфатом магния органических фаз получали 4,57 г (73%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-трифторметил-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в описанном ниже примере.
Пример 44.
3 г (7,7 ммолей) сырого (S)-1-(5-aминoмeтил-1,2,4-oкcaдиaзoл-3-ил)-8- трифторметил-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 50 мл метиленхлорида, 14,2 мл (72 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 5,14 г (3,6 ммоля) аллилбромида перемешивали сначала в течение ночи при комнатной температуре, а затем еще в течение 4 ч при 40oC. Реакционный раствор трижды промывали водой, сушили его над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 390 г силикагеля при элюировании этилацетатом. В результате получали 1,50 г (41%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 8-трифторметил-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо [1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который с помощью метанольной соляной кислоты переводили в дигидрохлорид.
Пример 45.
1,51 г (7,7 ммолей) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8- трифторметил-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 15 мл метиленхлорида, 4 мл (23,4 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 1,06 г (4 ммоля) α,αʹ- дибром-o-ксилола перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь дважды промывали водой, сушили ее над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 240 г силикагеля при элюировании этилацетатом/гексаном/триэтиламином в соотношении 17/2/1. Таким путем получали 0,5 г (26%) (S)-8-трифторметил-12,12a-дигидро-1-(5-изоиндолин-2-илметил-1,2,4-оксадиазол -3-ил)-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 185-188oC.
Пример 46.
а) 40,58 г (128,7 ммолей) этил-(S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1- карбоксилата, 300 мл этанола и 32,5 мл (130 ммолей) 4H едкого натра нагревали в течение 1,5 ч на паровой бане с обратным холодильником. Затем спирт выпаривали с помощью ротационного испарителя. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом и подкисляли 32,5 мл (130 ммолей) 4H соляной кислоты до pH 3-4. Полученную суспензию охлаждали и фильтровали. Остаток после фильтрации промывали небольшим количеством ледяной воды и сушили. В результате получали 36,67 г (99%) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9- оксо-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]-бензодиазепин-1- карбоновой кислоты с Тпл 159-160oC.
б) 20 г (69,6 ммолей) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H,11H-азето [2,1-c] -имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты растворяли в 40 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали порциями 13 г (80,2 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и продолжали перемешивать еще в течение 10 мин при 60oC. После добавки 16,78 г (76,6 ммолей) фталоилглицинамидоксима перемешивали в течение 1 ч при 90oC, добавляли 14 мл трифторуксусной кислоты и продолжали перемешивать еще в течение 18 ч при 85oC.
Полученную суспензию охлаждали, кристаллы отфильтровывали и промывали их метанолом. Таким путем получали 16,74 г (51%) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-1- (3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H, 11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 287-288oC, который без последующей кристаллизации использовали на следующей стадии.
в) 10,8 г (23 ммоля) сырого (5)-7-фтор-12,12a-дигидро-1- (3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в 150 мл этанола обрабатывали при 60oC в течение 30 мин по каплям 150 мл метиламина (33%-ный в этаноле). Раствор перемешивали в течение 2 ч при 70oC и затем концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде и 30 мл 4H соляной кислоты и раствор трижды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 30 мл 4н. едкого натра и пять раз экстрагировали метиленхлоридом. После сушки соединенных органических растворов и выпаривания растворителя получали 7,5 г (96%) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-фтор-12,12a- дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9- она, который без последующей кристаллизации использовали в качестве исходного продукта в реакции, описанной в нижеследующем примере.
Пример 47.
10,35 г (30,4 ммолей) сырого (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) -7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 100 мл N,N-диметилформамида, 13 мл (76 ммолей) этилдиизопропиламина и 7,72 г (63,8 ммоля) аллилбромида перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетата. Путем перекристаллизации из этилацетата и гексана получали 8,11 г (63%) (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-фтор- 12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1-с]-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 188-190oC.
Пример 48.
а) В атмосфере аргона растворяли 0,92 г (5,3 ммолей) BOC-глицина в 7 мл N,N-диметилформамида и при комнатной температуре обрабатывали порциями 0,9 г (5,6 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции образования CO2 смесь перемешивали еще в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего обрабатывали 1,44 г (5,0 ммолей) 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4H-имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-3-карбоксамидоксима. Затем в течение 18 ч нагревали до 90oC, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 50 мл воды и при этом продукт выпадал в виде кристаллов. Продукт отсасывали и растворяли в метиленхлориде, после чего раствор сушили над сульфатом натрия. После упаривания в вакууме получали 1,25 г белого пенистого вещества.
Водный фильтрат несколько раз экстрагировали метиленхлоридом и экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали и при этом получали еще 0,95 г твердого вещества, которое растворяли в 10 мл воды и тщательно перемешивали, причем происходило дальнейшее выделение продукта. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали, растворяли в метиленхлориде, сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. В результате повторно получали 0,47 г сырого продукта.
Соединенные сырые продукты (1,72 г) кристаллизовали из 7 мл этилацетата. Таким путем получали 1,23 г (58%) 3-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 170-172oC.
б) В атмосфере аргона растворяли 0,64 г (1,5 ммоля) 3-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в 1,5 мл трифторуксусной кислоты и в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в 10 мл воды. Раствор экстрагировали метиленхлоридом и водную фазу подщелачивали концентрированным раствором аммиака и несколько раз экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученные кристаллы, слегка окрашенные в розовый цвет, нагревали в 10 мл метанола, после чего фильтровали через целит и фильтрат упаривали. Остаток перекристаллизовывали из 9 мл ацетонитрила/метанольной соляной кислоты в соотношении 2/1. В результате получали 0,30 г (50%) гидрохлорида 3-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она (1:1,9) с Тпл 264-266oC (разложение).
Пример 49.
В атмосфере аргона суспензию 0,49 г (1,5 ммоля) гидрохлорида (1:1,9) 3-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в 8 мл метиленхлорида обрабатывали 1,8 мл (10,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,51 мл (6,0 ммолей) аллилбромида и перемешивали в течение 42 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем раствор трижды промывали 10 мл воды, сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на 50 г силикагеля (этилацетат), после чего элюат упаривали, а остаток растворяли в 5 мл метанола. Этот раствор подкисляли соляной кислотой в простом эфире и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 4 мл метанола и затем фильтровали через целит, охлаждали до 0oC и разбавляли 8 мл простого эфира. При этом происходило медленное выпадение белых кристаллов, которые отфильтровывали. Таким путем получали 345 мг (50%) гидрохлорида (2:3) 3-[5-(диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 133-140oC (разложение).
Пример 50.
В атмосфере аргона суспензию из 0,49 г (1,5 ммоля) 3-(5-аминометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в 8 мл метиленхлорида обрабатывали 0,77 мл (4,5 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 0,475 г (1,8 ммоля) α,αʹ-дибром-o-ксилола и перемешивали в течение 7 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем раствор один раз промывали 10 мл воды, сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на 40 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон в соотношении сначала 4/1, затем 2/1), после чего элюат упаривали и остаток растворяли в 3 мл метанола. Далее раствор подкисляли соляной кислотой в простом эфире и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 3 мл метанола, после чего раствор охлаждали до приблизительно 0oC и разбавляли каплями 3 мл простого эфира. При этом происходило медленное выпадение белых кристаллов, которые отфильтровывали. В результате получали 190 мг (26%) гидрохлорида (2:3) 8-фтор-3-(5-изоиндолин-2-илметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]- [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 177-184oC (разложение).
Пример 51.
1,85 г (5 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор- 11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она, 20 мл N,N-диметилформамида, 3,4 мл (20 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,45 г (5,5 ммолей) α,αʹ- дибром-o-ксилола перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания реакционного раствора остаток хроматографировали на 430 г силикагеля при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 9/1. Таким путем получали 0,74 г (31%) (S)-8-хлор-II, 12,13,13a-тетрагидро-1- (3-изоиндолин-2-илметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-с][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 165-170oC.
Пример 52.
5 г (14 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она, 50 мл метиленхлорида, 12 мл (70 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 3,7 г (14 ммолей) α,αʹ-дибpoм-o-кcилoлa перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор трижды промывали водой, сушили его над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 70 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 7/3. В результате получали 4,0 г (62%) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1- (3-изоиндолин-2-илметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H, 11H- азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 170-175oC.
Пример 53.
а) В атмосфере аргона 2,75 г (10,0 ммолей) 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил- 6-оксо-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты суспендировали в 20 мл N,N-диметилформамида и затем при комнатной температуре порциями добавляли 1,95 г (12,0 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания газообразования реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин при 50oC, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 2,41 г (11,0 ммолей) фталоилглицинамидоксима. Далее смесь нагревали в течение 18 ч до 90oC, охлаждали в ледяной бане и разбавляли 40 мл простого эфира, после чего выпавшие кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме. В результате получали 2,88 г (63%) 8-фтор-5,6-дигидро-5- метил- 3-(3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4H-имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 273-276oC.
б) 10,1 г (22 ммоля) 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-3-(3-фталимидометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она нагревали в 220 мл этанола до 65oC, после чего в течение 100 мин по каплям добавляли 150 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле. После окончания добавки раствор продолжали нагревать еще в течение 17 ч и затем охлаждали в ледяной бане и при этом происходило выпадение белых кристаллов. Эти кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме. После перекристаллизации из этанола получали 3,05 г 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-фтор-5,6- дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 208-217oC. Еще 2,5 г продукта получали хроматографией на силикагеле метиленхлоридом/метанолом сначала в соотношении 19/1, а затем 9/1. Общий выход составил 5,55 г (77%).
Пример 54.
В атмосфере аргона 492 мг (1,5 ммоля) 3-(3-аминометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 8 мл метиленхлорида обрабатывали 1,8 мл (10,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,51 мл (6,0 ммолей) аллилбромида и перемешивали в течение 24 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Раствор один раз промывали 10 мл воды, сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на 40 г силикагеля (этилацетат), элюат упаривали и остаток растворяли в 5 мл метанола. Затем раствор подкисляли соляной кислотой в простом эфире и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 5 мл метанола и раствор охлаждали до примерно 0oC и разбавляли 18 мл простого эфира. В результате происходило медленное выпадение белых кристаллов, которые отфильтровывали. Таким путем получали 270 мг (40%) гидрохлорида (1: 1) 3-(3-диаллиламинометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 181-185oC (разложение).
Пример 55.
В атмосфере аргона 492 мг (1,5 ммоля) 3-(3-аминометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 8 мл метиленхлорида обрабатывали 1,3 мл (7,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,42 мл (3,6 ммоля) 3,3-диметилаллилбромида и в течение 2 ч перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре. Раствор упаривали и сырой продукт очищали посредством хроматографии на 40 г силикагеля (этилацетат). Затем элюат упаривали и остаток растворяли в 3 мл метанола. Раствор подкисляли соляной кислотой в простом эфире и упаривали, после чего остаток растворяли в 10 мл этилацетата. Раствор охлаждали до примерно 0oC и белые кристаллы отфильтровывали. В результате получали 220 мг (29%) гидрохлорида (1: 1) 3-[3-[бис-(3-метилбут-2-енил)-аминометил]-1,2,4- оксадиазол-5-ил] -8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 181-184oC (разложение).
Пример 56.
В атмосфере аргона 492 мг (1,5 ммоля) 3-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5,6-дигидро-5-метил- 4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в 8 мл метиленхлорида обрабатывали 1,3 мл (7,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,42 мл (3,6 ммоля) 3,3-диметилаллилбромида и в течение 2 ч перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре. Раствор упаривали и сырой продукт очищали хроматографией на 40 г силикагеля (этилацетат). Затем элюат упаривали и остаток растворяли в 3 мл метанола. Раствор подкисляли соляной кислотой в простом эфире и упаривали, после чего остаток растворяли в 10 мл этилацетата. Далее раствор нагревали в течение 30 мин с обратным холодильником и охлаждали до примерно 0oC, после чего белые кристаллы отфильтровывали. Таким путем получали 315 мг (40%) гидрохлорида (2:3) 3-[5-[бис-(3-метил-бут-2-енил)-аминометил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил] -8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 144-148oC (разложение).
Пример 57.
а) Раствор 26,9 г (171 ммоль) 2H-тиено[3,2-d][1,3]оксазин- 2,4(1H)-диона (см. европейскую заявку EP 0027214) и 16,1 г (171 ммоль) L-азетидин-2-карбоновой кислоты в 200 мл диметилформамида и 40 мл уксусной кислоты перемешивали при температуре 120oC в течение 3 ч. Коричневый раствор упаривали и полученный остаток коричневого цвета кристаллизовали из этанола. В результате получали 15,2 г (43%) (S)-6,7-дигидроазето[1,2-а]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-5,9(4H,5aH)-диона в виде бесцветных кристаллов с Тпл 274oC.
б) В суспензию 1,92 г (44 ммоля) NaH (55%-ный, промывка гексаном) в 5 мл диметилформамида при температуре -30oC по каплям добавляли раствор 8,32 г (40 ммолей) (S)-6,7-дигидроазето[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-5,9(4H, 5aH)-диона в 45 мл диметилформамида и смесь в течение 40 мин перемешивали при -30oC. После охлаждения до -60oC в эту смесь по каплям добавляли раствор 8,26 мл (40 ммолей) хлорангидрида дифенилового эфира фосфорной кислоты в 3 мл диметилформамида таким образом, что температура не превышала -45oC. Затем продолжали перемешивать еще в течение 30 мин.
Одновременно с этим приготавливали раствор из 4,92 г (44 ммоля) трет.-бутилата калия в 20 мл диметилформамида, который обрабатывали при температуре -60oC 4,7 мл (42,8 ммоля) этилового эфира (95%-ный) изоциануксусной кислоты. В приготовленный таким путем раствор при температуре -70oC через капельную воронку, охлажденную до -40oC, добавляли по каплям полученную выше реакционную смесь. Полученный вязкий раствор темно-коричневого цвета перемешивали в течение 1 ч при -60oC и после нейтрализации 4,8 мл уксусной кислоты при -40oC выливали в 300 мл ледяной воды, после чего пять раз экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный светло-коричневый остаток перекристаллизовывали из этанола. В результате получали 8,12 г (67%) этилового эфира (S)-8-оксо-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а] -имидазо[5,1-c] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпл 188-191oC.
в) В суспензию из 13,5 г (44,5 ммоля) этилового эфира (S)-8-оксо- 11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в 10 мл этанола и 16 мл воды добавляли по каплям 13,9 мл (55,6 ммолей) 4H едкого натра. Смесь нагревали в течение 30 мин с обратным холодильником и затем этанол отгоняли. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом и 4H соляной кислоты устанавливали pH 3. Образовавшийся остаток отфильтровывали и промывали сначала водой, этанолом, а затем диэтиловым эфиром. Таким путем получали 10,8 г (88%) (S)-8-оксо- 11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка с Тпл 260oC (разложение).
г) В суспензию 12,43 г (45 ммолей) (S)-8-оксо-11,11a-дигидро-8H,10H- азето[1,2-а] имидазо[5,1-c] тиено[3,2-e][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в 70 мл диметилформамида порциями добавляли 7,65 г (47 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. Полученный раствор светло-коричневого цвета нагревали в течение 45 мин до температуры 50oC. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли в него 10,9 мл водного раствора аммиака. После дальнейшего 30-минутного перемешивания реакционную смесь выливали в 100 мл ледяной воды и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали сначала водой, этанолом, а затем простым эфиром. После сушки при 70oC/10 торр получали 11,0 г (89%) амида (S)-8-оксо-11,11a- дигидро-8H,10H-азето[1,2-а] -имидазо[5,1-с] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпл > 250oC.
д) В суспензию 11,05 г (40,2 ммолей) амида (S)-8-оксо-11,11a-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-с] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-1-карбоновой кислоты в 55 мл диоксана и 7 мл пиридина при температуре 5-8oC по каплям добавляли 5,75 мл (41,3 ммоля) ангидрида трифторуксусной кислоты. Полученный раствор бежевого цвета перемешивали в течение 2,5 ч при 50oC и затем выливали в 50 мл ледяной воды. После экстрагирования метиленхлоридом (четыре раза), сушки над сульфатом натрия, фильтрации и упаривания получали светло-коричневый остаток, который хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 10/1). В результате получали 8,5 г (82%) (S)-8-оксо-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-карбонитрила в виде белого порошка с Тпл 211- 213oC.
е) В свежеприготовленный раствор метилата натрия в метаноле [из 1,08 г (47 ммолей) натрия в 50 мл метанола] добавляли 8,44 г (32,9 ммоля) (S)-8-оксо-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c]тиено [3,2-e][1,4]диазепин-1-карбонитрила и 3,48 г (50,5 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина, после чего смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем суспензию упаривали и обрабатывали 100 мл воды. Полученный осадок отфильтровывали и сушили в высоком вакууме. Таким путем получали 7,8 г (82%) (E)- и/или (Z)-(S)-1-(амино-гидроксииминометил)- 11,11a-дигидро-8H,10H-азето[1,2-а] -имидазо[5,1-c] тиено [3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного порошка с Тпл 195-198oC.
ж) В раствор из 5,17 г (29,4 ммолей) BOC-глицина в 55 мл диметилформамида добавляли 5,12 г (31,5 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 50oC. Затем добавляли 7,95 г (27,5 ммолей) (Е)- и/или (Z)-(S)-1-(амино-гидроксиимино-метил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она и перемешивали в течение 15 ч при температуре 90oC. Полученный коричневый раствор упаривали в высоком вакууме и образовавшийся остаток коричневого цвета хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 10/1). В результате получали 11,6 г (98%) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол 10/1).
з) Раствор 11,6 г (27 ммолей) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H- азето [1,2-а] имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Желтый раствор упаривали, остаток растворяли в воде и водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Затем водную фазу подщелачивали 10 мл водного раствора аммиака и шесть раз экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 9/1). Таким путем получали 5,0 г (56%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо [5,1-c] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в виде бесцветных кристаллов с Тпл 235-238oC.
Пример 58.
В раствор 1,2 г (3,65 ммоля) (S)-1-(5-aминoмeтил-1,2,4-oкcaдиaзoл-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в 20 мл метиленхлорида добавляли 4,4 мл (25,2 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,77 мл (14,65 ммолей) аллилбромида и смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). В результате таким путем получали 980 мг (65%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо [5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10/1).
Пример 59.
1,6 г (2,3 ммоля) (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она гидрировали в 80 мл этилацетата в присутствии 50 мг 5%-ного палладия/на угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отделения катализатора остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1 и кристаллизацией из этилацетата и гексана. В результате получали 0,71 г (44%) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-(3-ди-н-пропил- аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 179-181oC.
Пример 60.
а) 13,46 г (50 ммолей) (S)-12,12a-дигидро-9-оксо-9H,11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепин-1-карбоновой кислоты растворяли в 40 мл N, N-диметилформамида, порциями обрабатывали 10 г (61,7 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 30 мин при температуре 55oC. После добавки 12,06 г (55 ммолей) фталоилглицинамидоксима перемешивали в течение 2 ч при температуре 85oC. Затем добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты и продолжали перемешивать в течение ночи при 85oC. Далее реакционную смесь охлаждали до 10oC и кристаллы отфильтровывали. После перекристаллизации из метанола получали 9,16 г (40%) (S)-12,12a-дигидро-1-(3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H,11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепин-9-она с Тпл 290-292oC.
б) 9 г (19,9 ммолей) (S)-12,12a-дигидро-1-(3-фталимидометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]- бензодиазепин-9-она перемешивали в 20 мл этанола и 65 мл метиламина (33%-ного) в этаноле в течение 2 ч при температуре 70oC. Затем раствор концентрировали и остаток тщательно перемешивали с 70 мл метиленхлорида. Полученную суспензию фильтровали. После сушки остатка получали (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-он, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в реакции, описанной в нижеследующем примере.
Пример 61.
4,72 г (14,6 ммолей) сырого (S)-1-(3-аминометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 70 мл метиленхлорида, 6 мл (35 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 3,53 г (29,2 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на 180 г силикагеля при элюировании этилацетатом. После концентрирования однородных фракций получали (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4- оксадиазол- 5-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он, который переводили в гидрохлорид с Тпл 147-150oC.
Пример 62.
1,78 г (5 ммолей) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, 40 мл этиленхлорида, 8,6 мл (50 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 9,10 г (60 ммолей) бромметилциклопропана перемешивали в течение ночи при температуре 75oC. Затем реакционную смесь упаривали. Остаток хроматографировали на 200 г силикагеля при элюировании этилацетатом. В результате получали 0,7 г (30%) (S)-1-[5-(бис-циклопропилметил)-аминометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил]-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 96-99oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 63.
а) В суспензию 4,9 г (35,2 ммолей) карбоната калия в 40 мл диметилформамида при комнатной температуре добавляли 2,6 г (37,7 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина. Затем по каплям добавляли раствор 7,2 г (25,2 ммолей) (S)-7,8-дифтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а]-[1,4] бензодиазепин-1-карбонитрила в 100 мл диметилформамида и перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. Полученную желтую суспензию упаривали, остаток распределяли между метиленхлоридом и водой и водную фазу четырежды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Путем последующей хроматографии (силикагель, метиленхлорид/метанол 9/1) получали 3 г (37%) (E) - и/или (Z)-(S)-1-(аминогидроксилиминометил)-7,8-дифтор-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин- 9-она в виде бесцветного порошка с Тпл > 250oC.
б) В раствор из 4,5 г (14,1 ммолей) BOC-глицина в 30 мл диметилформамида добавляли 2,7 г (16,9 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 50oC. Затем в нее добавляли 4,5 г (14,1 ммолей) (E)- и/или (Z)-(S)-1-(аминогидроксилиминометил)-7,8-дифтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она и перемешивали в течение 16 ч при 90oC. Полученный раствор коричневого цвета упаривали в высоком вакууме и образовавшийся коричневый остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). В результате получали 4,9 г (76%) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7,8-дифтор-12,12a- дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1).
в) Раствор 330 мг (0,72 ммоля) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол -3-ил)-7,8-дифтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она в 2 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем желтый раствор упаривали, остаток растворяли в воде и водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Далее водную фазу подщелачивали 2 мл водного раствора аммиака и шесть раз экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток кристаллизовали из метиленхлорида/простого эфира. Таким путем получали 190 мг (73%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-7,8-дифтор-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо [1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она в виде порошка бежевого цвета с Тпл 240oC (разложение).
Пример 64.
В раствор 800 мг (2,23 ммоля) (S)-2-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -7,8-дифтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она в 60 мл метиленхлорида добавляли 1,9 мл (11,2 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 710 мг (2,7 ммоля) α,αʹ-дибром-орто- ксилола и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). В результате получали 130 мг (12%) (S)-1-(5-изоиндолин-2-илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7,8-дифтор-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1).
Пример 65.
В раствор 800 мг (2,23 ммоля) (S)-1-(5- аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7,8-дифтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в 60 мл метиленхлорида добавляли 2,6 мл (15,4 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1 мл (8,93 ммолей) 3,3-диметилаллилбромида и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). В результате получали 300 мг (27%) (S)-1-[5-[бис-(3-метилбут-2-енил)-аминометил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -7,8-дифтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,19 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1).
Пример 66.
В раствор 700 мг (1,95 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7,8-дифтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она в 40 мл метиленхлорида добавляли 2,3 мл (13,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,66 мл (7,8 ммолей) аллилбромида и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). Таким путем получали 400 мг (46%) (S)-1-(5-диаллиламинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-7,8-дифтор- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,17 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1).
Пример 67.
4 г (11,2 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 50 мл метиленхлорида, 7,3 мл (42,6 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 3 мл (24,6 ммоля) кротилбромида перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь трижды промывали водой, сушили ее над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 200 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1. Таким путем получали 2,4 г (46%) (S)-1-[3-бис-(бут-2-енил)- аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-8-хлор-12,12a-дигидро-9H,11H- азето[2,1-с]имидазо[1,5-а]-[1,4]бензодиазепин-9-она в виде 4/1 E/Z-смеси, которую переводили в гидрохлорид с Тпл 109-113oC.
Пример 68.
5 г (14 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, 50 мл метиленхлорида, 9,1 мл (53,2 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 3,8 мл (30,8 ммолей) 3,3-диметилаллилбромида перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор трижды промывали водой, сушили его над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 190 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1. В результате получали 3,25 г (47%) (S)-1-[3-бис-(3-метил-бут-2-енил)аминометил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил] -8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 188-189oC.
Пример 69.
4 г (11,2 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 25 мл N,N-диметилформамида, 7,5 мл (43,7 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 2,9 мл (28 ммолей) 4-бром-1-бутена перемешивали в течение 25 ч при температуре 80oC. Затем реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в метиленхлориде, этот раствор трижды промывали водой, сушили его над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 160 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1. Таким путем получали 2,8 г (53%) (S)-1-{ 3-[бис-(бут-3- енил)аминометил] -1,2,4-оксадиазол-5-ил} -8-хлор-12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 115-120oC.
Пример 70.
4,6 г (12,9 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8- хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 25 мл N,N-диметилформамида, 8,6 мл (50,3 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 3,4 мл (32,2 ммоля) бромметилциклопропана перемешивали в течение 18 ч при температуре 80oC. Затем реакционный раствор упаривали, остаток растворяли в метиленхлориде, этот раствор трижды промывали водой, сушили его над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 110 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1. В результате получали 2,3 г (38%) (S)-1-[3-(бис- циклопропилметиламинометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-8-хлор-12,12a- дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9- она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 155-160oC.
Пример 71.
3,7 г (10 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8- хлор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она, 30 мл N,N-диметилформамида, 4,27 мл (25 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 2,38 г (20 ммолей) пропаргилбромида перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После упаривания реакционного раствора остаток хроматографировали на 430 г силикагеля при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 9/1. Однородные фракции с меньшим Rf упаривали. Таким путем получали 1,19 г (29%) (S)-8-хлор-11,12,13,13a-тетрагидро-1-(3-пропаргиламинометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-9H-имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 144-145oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 189-192oC.
Пример 72.
а) 6,35 г (20 ммолей) (S)-8-хлор-11,12,13,13a-тетрагидро-9-оксо-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты растворяли в 30 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали порциями 3,57 г (41,4 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 20 мин при температуре 50oC. После добавки 9,22 г (42 ммоля) фталоилглицинамидоксима перемешивали в течение ночи при 90oC, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и продолжали перемешивать в течение 20 ч при температуре 110oC. Полученную суспензию охлаждали и кристаллы отфильтровывали. В результате получали 5,74 г (57%) (S)-8-хлор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-1- (3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-с][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 275-277oC.
б) 54,25 г (108,3 ммолей) (S)-8-хлор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-1- (3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она в течение 1,5 ч перемешивали с 280 мл метиламина (33%-ного) в этаноле при температуре 75oC. Затем раствор концентрировали, остаток растворяли в метиленхлориде и 115 мл 4H соляной кислоты и раствор трижды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 115 мл 4H едкого натра и шесть раз экстрагировали метиленхлоридом. После сушки соединенных органических фаз получали 35,4 г (88%) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор-11,12,13,13a-тетрагидро -9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в реакции, описанной в нижеследующем примере.
Пример 73.
3,7 г (10 ммолей) сырого (S)-1-(3-аминометил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H- имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-9-она, 30 мл метиленхлорида, 4,3 мл (25 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 2,3 мл (20 ммолей) 3,3-диметилаллилбромида перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор хроматографировали на 250 г силикагеля при элюировании с помощью уксусного эфира. В результате получали 2,44 г (48%) (S)-1-[3-бис-(3-метил-бут-2- енил)аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -8-хлор-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-9- она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 137-140oC.
Пример 74.
1 г (2,2 ммоля) (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она гидрировали в 5 мл метанола в присутствии 22 мг 5%-ного Pd/C при комнатной температуре и нормальном давлении. После отделения катализатора остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом/гексаном/триэтиламином в соотношении 17/2/1. Таким путем получали 0,53 г (56%) (S)-7-фтор-12,12a-дигидро-1-(3- ди-н-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H,11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она (масло: Rf 0,36; силикагель 60 F254; система растворителей: этилацетат/гексан/триэтиламин 17/2/1), который переводили в гидрохлорид.
Пример 75.
В атмосфере аргона 328 мг (1,0 ммоль) 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-фтор-5,6-дигидро- 5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в 6 мл метиленхлорида обрабатывали 1,2 мл (7,0 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,65 мл (6,0 ммолей) пропаргилбромида (80%-ного в толуоле) и смесь перемешивали в течение 19 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем раствор промывали 10 мл воды и упаривали и сырой продукт очищали хроматографией на 15 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон 9/1). Элюаты упаривали и остаток растворяли в 5 мл метанола. Далее раствор подкисляли 5 мл соляной кислоты в простом эфире и белые кристаллы отфильтровывали. Таким путем получали 200 мг (45%) гидрохлорида (4:5) 3-[3-[бис-(проп-2-инил)-аминометил] -1,2,4- оксадиазол-5-ил] -8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 186-189oC (разложение).
Пример 76.
В раствор 660 мг (2 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,11а-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо [5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в 20 мл диметилформамида добавляли 2,5 г карбоната калия и 0,48 мл (4,1 ммоля) диметилаллилбромида и смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор фильтровали и фильтрат распределяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу трижды экстрагировали метиленхлоридом; соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 300/10/1) и в результате получали 650 мг (70%) (S)-1-[5-[бис-(3- метил-бут-2- енил)-аминометил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -11,11а-дигидро-8H, 10H- азето[1,2-а] имидазо[5,1-с] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,16 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 300/10/1).
Пример 77.
В раствор 660 мг (2 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-11,11а-дигидро-8H,10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено [3,2-e][1,4]диазепин-8-она в 20 мл диметилформамида добавляли 2,5 г карбоната калия и 0,55 г (2,1 ммоля) α,αʹ-дибpoм-o-кcилoлa и смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор фильтровали и фильтрат распределяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу трижды экстрагировали метиленхлоридом; соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 300/10/1) и в результате получали 535 мг (62%) (S)-1-[5-(изоиндолин-2-илметил)- 1,2,4-оксадиазол-3-ил] -11,11а-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-а][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,12 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 300/10/1).
Пример 78.
а) В раствор 11,88 г (41,2 ммоля) (S)-10,11,12,12a-тетрагидро- 8-оксо-8H-имидазо[5,1-с]пирроло[1,2-а]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты (см. европейскую заявку EP 0059390 A1) в 65 мл диметилформамида при комнатной температуре одной порцией добавляли 6,98 г (43 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 50oC. Затем также в один прием добавляли 9,2 г (41,9 ммоля) фталоилглицинамидоксима и смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре 110oC. Диметилформамид выпаривали в высоком вакууме и образовавшийся остаток обрабатывали 150 мл воды. После экстрагирования метиленхлоридом (дважды), сушки над сульфатом натрия, фильтрации и упаривания получали остаток красноватого цвета, который затем хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 20/1). В результате получали 7,3 г (38%) (S)-2-[5-(8-оксо-10,11,12,12а-тетрагидро-8H-имидазо [5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e][1,4]диазепин-1-ил)-1,2,4- оксадиазол-3-илметил]-1,3-дигидроизоиндол-1,3-диона в виде бесцветных кристаллов с Тпл 248-250oC.
б) В раствор 7,28 г (15,4 ммолей) (S)-2-[5-(8-оксо-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло [1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил-метил]-1,3- дигидроизоиндол-1,3-диона в 100 мл этанола по каплям добавляли 100 мл метиламина (33%-ного в этаноле) при температуре 70oC и перемешивали еще в течение 2 ч при 70oC. Затем реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 20/1). Таким путем получали 4,36 г (83%) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- 10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено [3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветных кристаллов с Тпл 156-158oC.
Пример 79.
В раствор 685 мг (2 ммоля) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено [3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в 20 мл метиленхлорида добавляли 2,4 мл (13,8 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,67 мл (8 ммолей) аллилбромида и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 200/10/1). В результате получали 693 мг (82%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-10,11,12,12a- тетрагидро-8H-имидазо[5,1-с] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,32 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 200/10/1).
Пример 80.
В атмосфере аргона 328 мг (1,0 ммоль) 3-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5,6-дигидро- 5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в 6 мл метиленхлорида обрабатывали 0,51 мл (3 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 0,27 мл (2,5 ммоля) пропаргилбромида (80%-ного в толуоле) и смесь перемешивали в течение 22 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Далее повторно добавляли 0,09 мл пропаргилбромида (80%-ного в толуоле) и 0,05 мл N-этилдиизопропиламина и продолжали перемешивать еще в течение 74 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали 10 мл воды, сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на 50 г силикагеля (этилацетат). Элюаты упаривали и остаток растворяли в 5 мл метанола. Затем раствор подкисляли соляной кислотой в простом эфире и упаривали и остаток растворяли в 5 мл метанола/простого эфира в соотношении 3/2. Белые кристаллы отфильтровывали и сушили. В результате получали 87 мг (20%) гидрохлорида (1:1) 3-[5-[бис-(проп-2-инил)-аминометил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил] -8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 175-177oC (разложение).
Пример 81.
а) 2,45 г (14 ммолей) BOC-глицина растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида, после чего смесь обрабатывали порциями 2,43 г (15 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 20 мин при температуре 50oC. После добавки 3,8 г (12,4 ммолей) 7-хлор-5,6-дигидро-5- метил-6-оксо-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3- карбоксамидоксима продолжали перемешивать в течение ночи при температуре 90oC. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в метиленхлориде и трижды промывали водой. После сушки раствора, выпаривания растворителя и кристаллизации остатка из этилацетата и гексана получали 5,33 г (96%) 3-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 144-146oC.
б) 7,03 г (16,4 ммолей) 3-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7- хлор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6- она перемешивали в течение 1 ч в 30 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали, остаток растворяли в воде и раствор дважды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 25%-ным аммиаком и экстрагировали семь раз метиленхлоридом. После сушки и упаривания соединенных органических фаз получали 4,5 г (79%) 3-(5-аминометил)-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в реакции, описанной в нижеследующем примере.
Пример 82.
1,5 г (4,4 ммоля) 3-(5-аминометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-хлор-5,6- дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, 20 мл N,N-диметилформамида, 2,10 мл (12 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,16 г (9,6 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на 250 г силикагеля при элюировании этилацетатом. Однородные фракции упаривали. Таким путем получали 1,54 г (82%) 3-(5-диаллиламинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7- хлор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6- она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 126-130oC.
Пример 83.
a) 38,8 г (133 ммоля) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4H- имидазо[1,5-а] -[1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты растворяли в 200 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали порциями 23,7 г (146 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 20 мин при температуре 70oC. После добавки 43,73 г (199,5 ммолей) фталоилглицинамидоксима перемешивали в течение 1 ч при температуре 90oC, добавляли 1,5 мл трифторуксусной кислоты и продолжали перемешивать еще в течение 3 ч при температуре 120oC. Полученную суспензию концентрировали до половины ее объема и охлаждали, после чего выпавшие кристаллы отфильтровывали. В результате получали 35,3 г (56%) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-3- (3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)-4H- имидазо[1,5-а]-[1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 237-239oC.
б) 35,1 г (74 ммоля) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-3-(3-фталимидометил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 3 ч с 190 мл метиламина (33%-ного в этаноле) и 100 мл этанола при температуре 80oC. Затем раствор концентрировали, остаток растворяли в метиленхлориде и 100 мл 4H соляной кислоты и раствор трижды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 105 мл 4H едкого натра и шесть раз экстрагировали метиленхлоридом. После сушки соединенных органических растворов и выпаривания растворителя получали 18,14 г (71%) 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-4H- имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в реакции, описанной в нижеследующем примере.
Пример 84.
5,17 г (15 ммолей) сырого 3-(3-аминометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7- хлор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, 45 мл N, N-диметилформамида, 6,5 мл (37,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 3,63 г (30 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор упаривали и остаток хроматографировали на 250 г силикагеля при элюировании этилацетатом. Однородные фракции с большим значением Rf упаривали. В результате получали 4,84 г (76%) 3-(3-диаллиламинометил) -1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлороид с Тпл 125-130oC.
Пример 85.
3,44 г (10 ммолей) 3-(3-диаллиламинометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7- хлор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, 30 мл N, N-диметилформамида, 3,7 мл (22 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 2,9 г (11 ммолей) α,αʹ- дибром-о-ксилола перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток хроматографировали на 230 г силикагеля при элюировании этилацетатом. Однородные фракции упаривали. Таким путем получали 1,56 г (35%) 7-хлор-5,6-дигидро-3-(3-изоиндолин-2- илметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]-бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 180-184oC.
Пример 86.
а) 15 г (5,83 ммолей) 5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоновой кислоты растворяли в 100 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали порциями 11,3 г (7 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 20 мин при температуре 70oC. После добавки 19,2 г (8,75 ммолей) фталоилглицинамидоксима перемешивали в течение 3 ч при температуре 80oC, добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение ночи при 110oC. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток хроматографировали на 200 г силикагеля при элюировании этилацетатом. В результате получали 13 г (50%) 5,6-дигидро-5-метил-3-(3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4H-имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 239-240oC.
б) 13 г (29,5 ммолей) 5,6-дигидро-5-метил-3-(3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4H-имидазо [1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 3 ч с 90 мл метиламина (33%-ного в этаноле) и 40 мл этанола при температуре 80oC. Затем раствор концентрировали, остаток растворяли в метиленхлориде и 53 мл 4H соляной кислоты и раствор трижды промывали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали 55 мл 4H едкого натра и шесть раз экстрагировали метиленхлоридома. После сушки соединенных органических фаз и выпаривания растворителя получали 9 г (100%) 3-(3-аминометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-5-метил-4H- имидазо[1,5-а]-[1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 183-185oC, который использовали без последующей очистки в качестве исходного продукта в реакции, описанной в нижеследующем примере.
Пример 87.
3,10 г (10 ммолей) сырого 3-(3-аминометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6- дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, 20 мл N,N-диметилформамида, 3,7 мл (22 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 1,81 г (15 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток хроматографировали на 220 г силикагеля при элюировании этилацетатом. В результате получали 0,86 г (22%) 3-(3-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-5-метил-4H- имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 203-205oC.
Пример 88.
1,85 г (5 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9- она, 20 мл N,N-диметилформамида, 2,14 мл (12,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,97 мл (10 ммолей) пропилиодида перемешивали в течение ночи при температуре 80oC. После выпаривания растворителя остаток хроматографировали на 210 г силикагеля при элюировании этилацетатом. Таким путем получали 0,81 г (36%) (S)-8-хлор-11,12,13,13a-тетрагидро-1-(3-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 155-158oC.
Пример 89.
5,17 г (15 ммолей) 3-(3-аминометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-хлор-5,6- дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, 45 мл N,N-диметилформамида, 6,5 мл (37,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 3,63 г (30 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на 250 г силикагеля при элюировании этилацетатом. Однородные фракции с меньшим значением Rf упаривали. В результате получали 0,344 г (6%) 3-(3-аллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 171-174oC.
Пример 90.
1,5 г (4,65 ммоля) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, 20 мл N, N-диметилформамида, 2,8 мл (16,3 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,1 мл (10,7 ммолей) бромметилциклопропана перемешивали в течение 18 ч при температуре 80oC. Затем реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в метиленхлориде, этот раствор трижды промывали водой, сушили его над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 110 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1. Таким путем получали 1 г (49%) (S)-1-[3-(биcциклoпpoпилмeтил)-aминoмeтил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 174-176oC.
Пример 91.
1,28 г (4,1 ммоля) 3-(3-аминометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо [1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, 25 мл N,N-диметилформамида, 2 мл (11,7 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,19 г (4,5 ммоля) α,αʹ-дибром-о-ксилола перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток хроматографировали на 180 г силикагеля при элюировании этилацетатом. Однородные фракции упаривали. В результате получали 0,39 г (23%) 5,6-дигидро-3-(3-изоиндолин-2-илметил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 155-160oC.
Пример 92. 3,44 г (10 ммолей) 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, 20 мл N,N-диметилформамида, 4,3 мл (25 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 2,98 г (20 ммолей) 3,3-диметилаллилбромида перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на 215 г силикагеля при элюировании этилацетатом. В результате получали 1,8 г (37%) 3-{3-[бис- (3-метилбут-2-енил)аминометил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-7-хлор-5,6- дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 139-142oC.
Пример 93.
1,5 г (4,65 ммоля) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 20 мл N, N-диметилформамида, 2,4 мл (13,9 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,3 г (4,9 ммоля) α,αʹ- дибром-о-ксилола перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в метиленхлориде и хроматографировали его на 50 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1. Таким путем получали 1,2 г (61%) (S)-12,12a- дигидро-1-(3-изоиндолин-2-илметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H,11H- азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 210-213oC.
Пример 94.
5 г (15,5 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9- она, 50 мл N, N-диметилформамида, 8 мл (46,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 4 мл (32,5 ммоля) 3,3-диметилаллилбромида перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор упаривали, остаток растворяли в метиленхлориде, этот раствор трижды промывали водой, сушили его над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 130 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1. В результате получали 3,3 г (46%) (S)-1-[3-бис- (3-метил-бут-2- енил)аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1- с]имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 119-122oC.
Пример 95.
1,5 г (3,7 ммоля) (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она гидрировали в 50 мл этилацетата в присутствии 50 мг 5%-ного палладия на угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отделения катализатора остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом/метиленхлоридом в соотношении 1/1. Таким путем получали 0,9 г (59%) (S)-12,12а-дигидро-1-(3-дипропиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H,11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 185-187oC.
Пример 96.
а) 10 г (31,09 ммоля) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H,11H- азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты растворяли в 100 мл N-диметилформамида, обрабатывали порциями 6,05 г (37,3 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавки 6,8 г (31,09 ммоля) фталоилглицинамидоксима перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение ночи при температуре 90oC. После выпаривания растворителя остаток кристаллизовали из метиленхлорида и метанола. В результате получали 8,55 г (54%) (S)-8-хлор-7-фтор- 12,12a-дигидро-1-(3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- 9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 292-294oC.
б) 16 г (31,85 ммоля) (S)-8-хлор-7-фтор-12,12a- дигидро-1-(3-фталимидометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9H,11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она обрабатывали 100 мл метиламина (33%-ного в этаноле). Раствор перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC и затем охлаждали. Полученную суспензию фильтровали и кристаллизат по частям растворяли в 10 мл метиленхлорида. После фильтрации и упаривания фильтрата получали 11,7 г (99%) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который без последующей очистки использовали в качестве исходного продукта в реакции, описанной в нижеследующем примере.
Пример 97.
11,7 г (31,2 ммоля) сырого (S)-1-(3-aминoмeтил-l,2,4-oкcaдизoл-5-ил)- 8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, 100 мл метиленхлорида, 6,04 г (50 ммолей) аллилбромида и 7,75 г (60 ммолей) N-этилдиизопропиламина перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на 500 г силикагеля при элюировании этилацетатом. После перекристаллизации из метанола получали 5,3 г (47%) (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4- оксадизол-5-ил)-8-хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 139-140oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 127oC.
Пример 98.
В атмосфере аргона суспензию 328 г (1,0 ммоль) 3-(3-аминометил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-a] [1,4] бензодиазепин-6-она в 5 мл метиленхлорида обрабатывали 0,38 мл (2,2 моля) N-этилдиизопропиламина и 317 мг (1,2 ммоля) α,αʹ-дибром-о-ксилола и перемешивали в течение 5 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем раствор один раз промывали 5 мл воды, сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на 30 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон сначала в соотношении 4/1, а затем 2/1). Элюаты упаривали и остаток растворяли в 2,5 мл метанола. Далее раствор подкисляли соляной кислотой в простом эфире и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 6 мл горячего метанола; затем охлаждали до примерно 0oC и белые кристаллы выделяли путем отсасывания. В результате получали 150 мг (32%) гидрохлорида (1: 1) 8-фтор-3-(3-изоиндолин-2-илметил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 229-233oC (разложение).
Пример 99.
а) Раствор из 28,8 г (144,6 ммоля) 5,6-дифтор-2,4-дигидро- 1H-3,1-бензоксазин-2,4-диона и 16,7 г (144,6 ммоля) L-пролина в 110 мл диметилформамида и 20 мл уксусной кислоты перемешивали при температуре 120oC в течение 16 ч. Затем коричневый раствор упаривали и образовавшийся остаток коричневого цвета кристаллизовали из этанола. Таким путем получали 30 г (82%) (S)-6,7-дифтор-2,3,5,10,11,11a-гексагидро-1H-пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-5,11-диона в виде бесцветных кристаллов с Тпл > 250oC.
б) В суспензию 5,7 г (130 ммолей) NaH (55%-ный, промывка гексаном) в 10 мл диметилформамида при -30oC по каплям добавляли раствор 29,8 г (118,2 ммолей) (S)-6,7-дифтор-2,3,5,10,11,11a- гексагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-5,11-диона в 140 мл диметилформамида и перемешивали в течение 40 мин при -30oC. После охлаждения до -60oC по каплям добавляли раствор из 25,2 мл (118,2 ммолей) хлорангидрида дифенилового эфира фосфорной кислоты в 50 мл диметилформамида таким образом, чтобы температура не превышала -45oC. Затем продолжали перемешивать еще в течение 30 мин.
Одновременно с этим растворяли 14,6 г (130 ммолей) трет.-бутилата калия в 50 мл диметилформамида и при температуре -60oC обрабатывали 14,5 мл (126,4 ммолей) этилового эфира изоциануксусной кислоты (95%-ного). В приготовленный таким путем раствор при температуре -70oC с помощью охлажденной до -40oC капельной воронки добавляли полученную выше смесь. Полученный вязкий раствор темно-коричневого цвета перемешивали в течение 1 ч при температуре -60oC и после нейтрализации 20 мл уксусной кислоты при -40oC выливали в 400 мл ледяной воды, после чего пять раз экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Образовавшийся светло-коричневый остаток хроматографировали (силикагель, этилацетат). В результате получали 22 г (54%) этилового эфира (S)-7,8-дифтор-9-оксо-11,12,13,13a-тетрагидро-9H- имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпл 199-200oC.
в) В суспензию 22,1 г (63,6 ммоля) этилового эфира (S)-7,8-дифтор-9- оксо-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин -1-карбоновой кислоты в 55 мл этанола и 90 мл воды по каплям добавляли 20,7 мл (82,7 ммоля) 4H едкого натра и в течение 45 мин нагревали с обратным холодильником. Затем этанол отгоняли. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом и 4H соляной кислотой устанавливали pH 3. После экстрагирования метиленхлоридом (пять раз), сушки над сульфатом натрия, фильтрования и упаривания получали 20 г (98%) этилового эфира (S)-7,8-дифтор-9-оксо- 11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] - [1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпл 214,5-215,5oC (разложение).
г) В суспензию 11 г (34,5 ммоля) (S)-7,8-дифтор-9-оксо-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в 80 мл диметилформамида порциями добавляли 6,1 г (37,9 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. Полученный светло-коричневый раствор нагревали в течение 45 мин до температуры 50oC. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям 12 мл водного раствора аммиака. После перемешивания еще в течение 30 мин реакционную смесь выливали в 150 мл ледяной воды и семь раз экстрагировали с помощью метиленхлорида. После сушки органических фаз над сульфатом натрия, фильтрования и упаривания получали бесцветный остаток, который тщательно перемешивали с метиленхлоридом. После сушки в высоком вакууме получали 9,8 г амида (S)-7,8-дифтор-9-оксо-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-c] [1,4] бензодиазепин-1-карбоновой кислоты с Тпл 221-224oC.
д) В суспензию 10,9 г (34,2 ммоля) амида (S)-7,8-дифтор-9-оксо- 11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана и 10 мл пиридина при температуре 5-8oC по каплям добавляли 5,2 мл (37,7 ммолей) ангидрида трифторуксусной кислоты. Полученный раствор бежевого цвета перемешивали в течение 2,5 ч при 50oC и затем выливали в 50 мл ледяной воды. После экстрагирования метиленхлоридом (семь раз), сушки над сульфатом натрия, фильтрования и упаривания и после перекристаллизации из этанола получали 8,5 г (83%) (S)-7,8-дифтор-9-оксо-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов с Тпл > 250oC.
е) В суспензию из 5,4 г (93,1 ммоля) карбоната калия в 150 мл диметилформамида при комнатной температуре добавляли 2,9 г (41,9 ммоля) гидрохлорида гидроксиламина. Затем по каплям добавляли раствор 8,9 г (28 ммолей) (S)-7,8-дифтор-9-оксо-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а] пирроло[2,1-c] -[1,4] бензодиазепин-1-карбонитрила в 100 мл диметилформамида и перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. Полученную желтую суспензию упаривали, остаток распределяли между метиленхлоридом и водой и водную фазу четырежды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Последующей хроматографией (силикагель, метиленхлорид/метанол 9/1) получали 2,4 г (37%) (E)- и/или (Z)-(S)-7,8-дифтop-9-oкco-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин- 1-карбоксамидоксима в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,1 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9/1).
ж) В раствор 2,2 г (12,5 ммолей) BOC-глицина в 70 мл диметилформамида добавляли 2,2 г (13,7 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 30 мин при температуре 50oC. Затем добавляли 3,8 г (11,4 ммолей) (E)- и/или (Z)-(S)-7,8-дифтор-9-оксо-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-1- карбоксамидоксима и перемешивали в течение 16 ч при 90oC. Полученный раствор коричневого цвета упаривали в высоком вакууме и образовавшийся коричневый остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). Таким путем получали 4,2 г (78%) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7,8-дифтор- 11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-9-она в виде светло-желтого пенистого вещества, Rf= 0,22 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1).
з) Раствор 3,3 г (7 ммолей) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-7,8-дифтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она в 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем желтый раствор упаривали, остаток растворяли в воде и водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Затем водную фазу подщелачивали 2 мл водного раствора аммиака и шесть раз экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 100/10/0,1). В результате получали 2 г (77%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-7,8-дифтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-c][1,4] бензодиазепин-9-она в виде порошка бежевого цвета с Тпл 218-220oC (разложение).
Пример 100.
В раствор 650 мг (1,76 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-7,8-дифтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4] бензодиазепин-9-она в 40 мл метиленхлорида добавляли 2,1 мл (10,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,6 мл (7,0 ммолей) аллилбромида и перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток дважды хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/0,1). В результате получали 625 мг (78%) (S)-1-[5-(диаллиламинометил)-1,2,4- оксадиазол-3-ил] -7,8-дифтор-11,1,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/0,01).
Пример 101.
В раствор 650 мг (1,76 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-7,8-дифтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4] бензодиазепин-9-она в 40 мл метиленхлорида добавляли 2,1 мл (10,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,8 мл (7,0 ммолей) диметилаллилбромида и перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток дважды хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/0,1). В результате получали 589 мг (66%) (S)-1-[5-[бис-(3-метилбут-2-енил)-аминометил] -1,2,4- оксадиазол-3-ил] -11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/0,1).
Пример 102.
2 г (5,95 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор- 11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин- 9-она, 30 мл N,N-диметилформамида, 3,1 мл (17,8 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,1 мл (13,1 ммолей) аллилбромида перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь хроматографировали на 250 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом 7/3. В результате получали 2 г (81%) (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-c]-[1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 175-177oC.
Пример 103.
2 г (6,2 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, 30 мл N,N-диметилформамида, 3,7 мл (21,7 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 1,6 мл (14,3 ммолей) 1-иодбутана перемешивали сначала в течение 6 ч при комнатной температуре, а затем еще 1,5 ч при температуре 80oC. Реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на 180 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 7/3. После концентрирования однородных фракций получали 1,6 г (59%) (S)-1-(3-дибутиламинометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] - [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид.
Пример 104.
2 г (6,44 ммолей) 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро- 5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, 20 мл N,N-диметилформамида, 3,3 мл (19,3 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,65 мл (13,5 ммолей) 3,3-диметилаллилбромида перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали водой, сушили и концентрировали. После хроматографии на 220 г силикагеля при элюировании метилеихлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1 получали 1,9 г (69%) 3-[3-бис-(3-метил-бут-2-енил)аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -5,6-дигидро-5- метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид.
Пример 105.
2 г (6,44 ммолей) 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро- 5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, 20 мл N,N-диметилформамида, 3,8 мл (22,5 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 1,6 мл (14,8 ммолей) бромметилциклопропана перемешивали в течение 4 ч при температуре 80oC. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали водой, сушили и концентрировали. После хроматографии на 220 г силикагеля при элюировании метиленхлоридом/этилацетатом в соотношении 1/1 получали 1,3 г (48%) 3-[3-(бис-циклопропилметиламинометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5,6-дигидро-5- метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 170-174oC.
Пример 106.
а) Суспензию из 5,8 г (0,020 моля) 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо- 4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоксамидоксима в 60 мл диметилформамида обрабатывали 3,9 г (0,023 моля) ангидрида хлоруксусной кислоты. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 1,5 ч при температуре 100oC, а затем из него полностью удаляли растворители. Маслянистый продукт кристаллизовали из ацетонитрила и отфильтровывали его. Маточный раствор концентрировали, остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей дихлорметан/метанол в соотношении 97/3 и полученную дополнительную порцию продукта перекристаллизовывали из ацетонитрила. Таким путем получали в общей сложности 4,05 г (59%) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3 - ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 245-247oC.
б) Суспензию 1,5 г (0,0043 моля) 3-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 15 мл диметилформамида обрабатывали 1,6 г (0,022 моля) диэтиламина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей дихлорметан/метанол в соотношении 9/1. В результате получали 1,33 г (81%) 3-(5-диэтиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 172-174oC.
в) 1,30 г (0,0034 моля) 3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в 20 мл этанола обрабатывали 0,79 мл (0,0037 моля) 4,78H соляной кислоты в этаноле. После добавки 100 мл простого эфира выпадали кристаллы. В результате получали 1,28 г (90%) гидрохлорида (1:1) 3-(5-диэтиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-a] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 220-223oC (разложение).
Пример 107.
а) Суспензию 1,30 г (0,0037 моля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в 15 мл диметилформамида обрабатывали 2,4 г (0,019 моля) дибутиламина. После перемешивания в течение 65 ч при комнатной температуре из полученного раствора оранжевого цвета полностью удаляли растворитель. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей дихлорметан/метанол в соотношении 19/1. Продукт перекристаллизовывали из метанола/простого эфира и таким путем получали 1,27 г (77%) 3-(5-дибутиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 137- 140oC.
б) 1,17 г (0,0027 моля) 3-(5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8- фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в 30 мл этанола обрабатывали 0,65 мл (0,0031 моля) 3,7H соляной кислотой в этаноле. Затем из раствора полностью удаляли растворитель и остаток перекристаллизовывали из ацетона. В результате получали 0,87 г (69%) гидрохлорида (1:1) 3-(5-дибутиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 183-185oC.
Пример 108.
а) Суспензию 1,50 г (0,0043 моля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в 15 мл диметилформамида обрабатывали 1,5 г (0,022 моля) пирролидина. После перемешивания в течение 65 ч при комнатной температуре из полученного желто-оранжевого раствора полностью удаляли растворитель. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей дихлорметан/метанол в соотношении 19/1. Продукт перекристаллизовывали из метанола/простого эфира. Таким путем получали 1,35 г (82%) 8-фтор-5-метил-3-(5-пирролидин-1- илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] -[1,4] бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 158-160oC.
б) 1,32 г (0,0035 моля) 8-фтор-5-метил-3-(5-пирролидин-1-илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она растворяли в 50 мл горячего этанола. При комнатной температуре добавляли 0,8 мл (0,0038 моля) 4,78H соляной кислоты в этаноле. Раствор концентрировали до объема порядка 20 мл и при этом начиналась кристаллизация. Затем добавляли 80 мл простого эфира, отфильтровывали и получали в результате 1,38 г (96%) гидрохлорида (1: 1) 8-фтор-5-метил-3- (5-пирролидин-1-илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 243-245oC (разложение).
Пример 109.
а) В суспензию 7,0 г (23 ммоля) этилового эфира 8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 70 мл этанола добавляли 13 мл гидрата гидразина и смесь нагревали в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC полученные кристаллы отфильтровывали и в результате получали 6,43 г (96%) гидразида 8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного игольчатого вещества с Тпл 288-290oC.
б) Раствор 4,46 г (21,75 ммоля) N-фталоилглицина в 35 мл диметилформамида обрабатывали при комнатной температуре 3,66 г (22,6 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и затем нагревали до 50oC. Через 30 мин охлаждали до комнатной температуры, добавляли 6,43 г (22,15 ммоля) гидразида 8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоновой кислоты и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Далее полученную суспензию фильтровали и полученный бесцветный порошок промывали этанолом и диэтиловым эфиром. Таким путем получали 10,2 г (98%) N'-(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-илацетил)- гидразида 8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоновой кислоты с Тпл > 280oC.
в) Раствор 6,0 г (12,6 ммолей) N'-(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-илацетил)-гидразида 8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]-[1,4] бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 38 г полифосфорной кислоты перемешивали в течение 1,5 ч при 100oC. После охлаждения до комнатной температуры смесь при интенсивном перемешивании сливали на 300 мл ледяной воды, после чего добавляли твердый карбонат натрия до pH 8. После экстрагирования метиленхлоридом и хроматографирования (силикагель, метиленхлорид/метанол 20/1) получали 4,9 г (85%) 2-[5-(8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2- илметил] -2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в виде бесцветного порошка с Тпл > 250oC.
г) В суспензию 4,9 г (10,7 ммолей) 2-[5- (8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-илметил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в 100 мл этанола по каплям добавляли при 70oC 60 мл метиламина (33%-ного в этаноле) и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали в горячем виде и полученный порошок желтоватого цвета промывали этанолом, пока порошок не становился бесцветным. В результате получали 2,6 г (80%) 3-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-c] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде бесцветного порошка с Тпл 227-231oC.
Пример 110.
В раствор 0,656 г (2,0 моля) 3-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8- фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-c] [1,4] бензодиазепин-6-она в 15 мл диметилформамида добавляли 3,5 мл N-этилдиизопропиламина и 1,1 мл (12 ммолей) 1-бромпропана, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Затем диметилформамид выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом; органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографирования (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,450 г (55%) 3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-c]-[1,4]бензодиазепин-6-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,48 (силикагель, этилацетат/метанол 20/1).
Пример 111.
В раствор 0,500 г (1,52 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в 15 мл диметилформамида добавляли 1,74 мл N-этилдиизопропиламина и 0,55 мл (6 ммолей) 1-бромпропана и перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Диметилформамид выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом и органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографирования (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,350 г (55%) (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H- азето[1,2-а] имидазо[5,1-с] тиено[3,2-e][1,4]диазепин- 8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,44 (силикагель, этилацетат/метанол 20/1).
Пример 112.
1,04 г (3 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, 0,64 г (7,5 ммолей) пиперидина и 10 мл N, N-диметилформамида перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в метиленхлориде и раствор подщелачивали 4H едким натром. Далее раствор один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили его с помощью сульфата магния и упаривали. После хроматографии остатка на силикагеле при элюировании с помощью метиленхлорида/метанола в соотношении 9/1 получали 0,89 г (75%) 8-фтор-5-метил-3-[5-(пиперидин-1-илметил)- 1,2,4-оксадиазол-3-ил] -5, б-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 182-184oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 254-256oC.
Пример 113.
Суспензию 4,77 г (13,7 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 70 мл диметилформамида обрабатывали 5,6 мл (41,0 ммоль) дипропиламина. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре полученный раствор концентрировали и остаток растворяли в 70 мл воды. Затем кристаллы отфильтровывали, промывали 10 мл воды и сушили при температуре 60oC в вакууме. Остаток хроматографировали на 100 г силикагеля с помощью системы растворителей дихлорметан/ацетон в соотношении 2/1. В результате получали 4,19 г белых кристаллов. Кристаллы дважды перекристаллизовывали из этилацетата и после сушки при 60oC/0,03 мбар получали 2,77 г (49%) 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 153-154oC.
Пример 114.
В раствор из 0,600 г (1,75 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-10,11,12,12a-тетрагидро-8H- имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в 30 мл метиленхлорида добавляли 2,4 мл (13,8 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,97 мл (8 ммолей) аллилбромида, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографирования (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,580 г (78%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-10,11,12,12a- тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,56 (силикагель, этилацетат/метанол 20/1).
Пример 115.
В раствор 0,443 г (1,3 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)-10,11,12,12а-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-с] пирроло[1,2-а] тиено [3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в 30 мл метиленхлорида добавляли 2 мл (11,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,3 мл (2,61 ммоля) диметилаллилбромида, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол 10/1) получали 0,190 г (30%) (S)-1-[5-[бис-(3-метил-бут-2-енил)-аминометил] -1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 10,11,12,12a-тетрадигидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено-[3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,50 (силикагель, этилацетат/метанол 10/1).
Пример 116.
В раствор 0,500 г (1,52 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в 30 мл метиленхлорида добавляли 2 мл (11,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,97 мл (8 ммолей) аллилбромида, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографирования (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,476 г (77%) (S)-1-[5-диаллиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -11,11a- дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а]-имидазо[5,1-с] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,36 (силикагель, этилацетат/метанол 20/1).
Пример 117.
В раствор 0,426 г (1,3 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо [5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в 30 мл метиленхлорида добавляли 2 мл (11,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,3 мл (2,61 ммоля) диметилаллилбромида, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Реакционный раствор разбавляли метиленхлоридом и промывали 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографирования (силикагель, этилацетат/метанол 40/1) получали 0,270 г (44%) (S)-1-[5-[бис-(3-метил-бут-2-енил)- аминометил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-11,11a-дигидро-8H,10H-азето [1,2-а] имидазо[5,1-c] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,24 (силикагель, этилацетат/метанол 40/1).
Пример 118.
В раствор 0,550 г (1,68 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в 30 мл диметилформамида добавляли 3 мл (17,25 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,8 мл (8,8 ммолей) пропилбромида, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Диметилформамид выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,300 г (43%) (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-11,11a-дигидро-8H,10H- азето[1,2-а]имидазо[5,1-c] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,28 (силикагель, этилацетат/метанол 20/1).
Пример 119.
В раствор 0,300 г (0,87 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- 10,11,12,12а-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено [3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в 20 мл диметилформамида добавляли 1,5 мл (8,6 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,4 мл (4,4 ммоля) пропилбромида, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Диметилформамид выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографирования (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,140 г (38%) (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-10,11,12,12а-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,28 (силикагель, этилацетат/метанол 20/1).
Пример 120.
В раствор 0,656 г (2,0 ммоля) 3-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-c] [1,4]бензодиазепин-6-она в 15 мл диметилформамида добавляли 3,5 мл N-этилдиизопропиламина и 1,29 мл (12 ммолей) 1-бромбутана, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Диметилформамид выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,470 г (53%) 3-(5-дибутиламинометил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-a] [1,4]бензодиазепин-6-она виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,66 (силикагель, этилацетат/метанол 20/1).
Пример 121.
а) В суспензию 7,0 г (23,54 ммоля) этилового эфира (S)-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в 70 мл этанола добавляли 13 мл гидрата гидразина и смесь нагревали в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC полученные кристаллы отфильтровывали и в результате получали 3,6 г (96%) гидразида (S)-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного игольчатого вещества с Тпл 246-248oC.
б) Раствор 5 г (17,64 ммоля) гидразида (S)-12,12а-дигидро-9-оксо- 9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты и 3,06 г (19,41 ммолей) этилового эфира хлорацетимидокислоты в 40 мл диметилформамида и 10 мл этанола перемешивали в течение 12 ч при температуре 90oC. Затем растворитель выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу один раз промывали после этого метиленхлоридом. Органические, фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. После хроматографирования остатка (силикагель, метиленхлорид/метанол 93/3) получали 3,26 г (55%) (S)-1-(5-хлорметил-1,3,4 - оксадиазол-2-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,5 (метиленхлорид/метанол 10/1).
в) В раствор 1,17 г (3,42 ммоля) (S)-1-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в 10 мл диметилформамида добавляли 0,94 мл (73 ммоля) дипропиламина, после чего перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Диметилформамид выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографирования (силикагель, метиленхлорид/метанол 95/5) получали 0,900 г (65%) (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол 95/5).
Пример 122.
В раствор 4 г (12,18 ммолей) (S)-1-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)-11,11а-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в 100 мл диметилформамида добавляли 17,4 мл (100 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 7,87 мл (73 ммоля) бутилбромида, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Диметилформамид выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографирования (силикагель, этилацетат/метанол 10/1) получали 2,1 г (39%) (S)-1-(5-дибутиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-11,11a-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,4 (силикагель, этилацетат/метанол 10/1).
Пример 123.
а) Раствор 5 г (17,28 ммолей) гидразида 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6- оксо-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоновой кислоты и 2,87 г (18,16 ммолей) этилового эфира хлорацетимидокислоты в 40 мл диметилформамида и 10 мл этанола перемешивали в течение 12 ч при температуре 90oC. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу один раз промывали после этого метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. После хроматографирования остатка (силикагель, метиленхлорид/метанол 93/3) получали 3,66 г (55%) (S)-1-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол- 2-ил)-8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в виде бесцветных кристаллов с Тпл 260-262oCC (разложение).
б) В раствор 2 г (5,8 ммолей) (S)-1-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) -8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в 50 мл диметилформамида добавляли 1,0 мл (12,7 ммолей) пропиламина, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 55oC. Диметилформамид выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографирования (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1) получали 1,40 г (65%) (S)-1-(5-пропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5,6-дигидро-5- метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в виде бесцветного пенистого веществ, Rf=0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1).
Пример 124.
а) Суспензию 3,06 г (9,22 ммолей) гидразида (S)-8-хлор-9-оксо-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в 30 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 1,97 г (0,0115 моля) ангидрида хлоруксусной кислоты. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре и затем из него полностью удаляли растворители. Остаток суспендировали в простом эфире и отфильтровывали на нутче. Полученные кристаллы бежевого цвета (3,75 г, Тпл 262-264oC (разложение)) обрабатывали 27 мл метансульфокислоты и 3 г фосфорного ангидрида, после чего перемешивали в течение 65 ч при комнатной температуре. Оранжево-коричневый раствор выливали в 150 мл ледяной воды, подщелачивали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Кристаллический продукт хроматографировали на силикагеле этилацетат в качестве элюента. В результате получали 2,03 г (56%) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) - 11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-9-она в виде белых кристаллов; Тпл 230-232oC и [α]2D0 = +104,5oC (ДМФ, с=1%).
б) Суспензию 1,30 г (3,33 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-9-она в 10 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 1,7 г (0,017 моля) дипропиламина. После перемешивания сначала в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при 80oC из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 39/1. Продукт перекристаллизовывали из простого эфира. Таким путем получали 1,27 г (85%) (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-9-она в виде белых кристаллов; Тпл 158-160oC и [α]2D0 = +48,8oC (CH2Cl2, с=1%).
в) 1,27 г (2,79 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она в 30 мл этанола обрабатывали 0,83 мл (3,07 ммоля) 3,7H соляной кислоты в этаноле. После перемешивания в течение 15 мин при 0oC раствор обрабатывали по каплям 150 мл простого эфира и полученную белую суспензию отфильтровывали на нутче. В результате получали 1,27 г (93%) гидрохлорида (1:1) (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она в виде белых кристаллов; Тпл 204-206oC и [α]2D0 = -43,6oC (H2O, с= 1%).
Пример 125.
а) В суспензию 5,47 г (0,00162 моля) этилового эфира 7-хлор-8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 55 мл этанола добавляли 9,15 мл гидрата гидразина и смесь нагревали в течение 18 ч с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC полученные кристаллы отфильтровывали и в результате получали 3,28 г (63%) гидразида 7-хлор-8-фтор-5-метил- 6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-3- карбоновой кислоты в виде белых кристаллов с Тпл 308-310oC.
б) Суспензию 0,50 г (0,00154 моля) гидразида 7-хлор-8-фтор-5-метил-6- оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 5 мл N, N-диметилформамида обрабатывали 0,33 г (0,00193 моля) ангидрида хлоруксусной кислоты. Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, в результате чего получали суспензию. Затем охлаждали до 0oC, обрабатывали 40 мл простого эфира и отфильтровывали на нутче. Полученные белые кристаллы (0,643 г, Тпл 264-266oC (разложение)) обрабатывали 4,5 мл метансульфокислоты и 0,5 г фосфорного ангидрида, после чего смесь нагревали и раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее раствор желтого цвета выливали в 75 мл ледяной воды, после чего подщелачивали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Кристаллический продукт хроматографировали на силикагеле этилацетатом в качестве элюента. В результате получали 0,193 г (33%) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор- 5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 234-236oC.
в) Суспензию 0,193 г (0,51 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в 2 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 0,26 г (2,55 ммоля) дипропиламина. После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 39/1. Продукт перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана при температуре 0oC. В результате получали 0,094 г (41%) 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 128-130oC.
г) 0,094 г (0,21 ммоля) 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в 10 мл этанола обрабатывали 0,062 мл (0,23 ммоля) 3,7H соляной кислоты в этаноле. После перемешивания в течение 30 мин при 0oC из раствора полностью удаляли растворители, после чего остаток суспендировали в 20 мл простого эфира и отфильтровывали на нутче. В результате получали 0,84 г (83%) гидрохлорида (1:1) 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 152-154oC.
Пример 126.
а) 4,4 г (14,1 ммолей) (12,3 ммолей) гидразида (S)-8-хлор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты перемешивали в течение ночи в 30 мл N,N-диметилформамида с 2,65 г (15,5 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток перемешивали в течение 48 ч с 20 мл 10%-ного раствора фосфорного ангидрида в метансульфокислоте при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали льдом, подщелачивали концентрированным едким натром и четырежды экстрагировали метиленхлоридом путем встряхивания. После сушки органической фазы над сульфатом магния и выпаривания растворителя получали 3,39 г (60%) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 185-189oC.
б) 1,88 г (5 ммолей) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение уик-энда с 1,12 г (11 ммолей) дипропиламина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде и раствор дважды промывали водой и сушили над сульфатом магния. После выпаривания растворителя и кристаллизации остатка из этилацетата и гексана получали 2,15 г (98%) (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 134-136oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 235-237oC.
Пример 127.
а) 9,4 г (34,7 ммолей) гидразида 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в течение 3 ч перемешивали в 75 мл N,N-диметилформамида с 27,1 г (41,5 ммоля) ангидрида хлоруксусной кислоты при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток в течение ночи перемешивали с 75 мл 10%-ного раствора фосфорного ангидрида в метансульфокислоте при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали льдом, подщелачивали концентрированным едким натром и четырежды экстрагировали метиленхлоридом путем встряхивания. После сушки органической фазы над сульфатом магния, выпаривания растворителя и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 6,9 г (61%) 3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 221-222oC.
б) 0,33 г (1 ммоль) 3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 2 мл (2 ммоля) диэтиламина и 5 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После выпаривания растворителя и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/этанолом в соотношении 9/1 получали 0,31 г (84%) 3-(5-диэтиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 235-238oC.
Пример 128.
а) 50 г (156,4 ммолей) этил-7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-3-карбоксилата перемешивали в течение 6 ч с 90 мл (1,85 ммоля) гидрата гидразина и 500 мл этанола при температуре кипения. После охлаждения до -10oC, отфильтровывания суспензии на нутче и сушки кристаллизата получали 51,9 г (100%) гидразида 7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты с Тпл 287oC.
б) 15,3 г (50 ммолей) гидразида 7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты перемешивали в течение ночи в 160 мл N,N-диметилформамида с 9,41 г (55 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток в течение уик-энда перемешивали с 100 мл 10%-ного раствора фосфорного ангидрида в метансульфокислоте при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали льдом, подщелачивали концентрированным едким натром и четырежды экстрагировали метиленхлоридом путем встряхивания. После сушки органической фазы над сульфатом магния, выпаривания растворителя и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 9,7 г (53%) 7-хлор-3-(5-хлорметил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]-бензодиазепин-6-она с Тпл 201-203oC.
в) 1,09 г (3 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 1,5 г (11,6 ммолей) дибутиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,09 г (79%) 7-хлор-3-(5-дибутиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 105-108oC.
Пример 129.
1,09 г (3 ммоля) 7-хлор-3-(5-дибутиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 1 г (10 ммолей) дипропиламина и 15 мл N,N-диметилфорамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,17 г (91%) 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 188-195oC.
Пример 130.
1,09 г (3,0 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 1 г (13,7 ммолей) диэтиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционнной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/этанолом в соотношении 9/1 получали 1,18 г (98%) 7-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 188-195oC.
Пример 131.
10 г (30,3 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 7 ч с 10,1 г (100 ммолей) дипропиламина и 70 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 и после перекристаллизации из этилацетата получали 7,42 г (62%) 3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 126-127oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 208-210oC.
Пример 132.
0,66 г (2,0 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 1,2 г (9,3 ммолей) дибутиламина и 10 мл N,N-диметилформамида при температуре 75oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 0,72 г (85%) 3-(5-дибутиламинометил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 211-213oC.
Пример 133.
1,64 г (5 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 1,62 г (12,5 ммолей) диизобутиламина и 20 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,63 г (77%) 3-(5-диизобутиламинометил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 138-140oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 177-180oC.
Пример 134.
1,09 г (3,0 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-a] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 0,97 г (7,5 ммолей) диизобутиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,19 г (86%) 7-хлор-3-(5-диизобутиламинометил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 181-182oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 161-163oC.
Пример 135.
1,64 г (5,0 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 1,07 г (12,5 ммолей) пиперидина и 40 мл диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 и после перекристаллизации из этилацетата получали 1,3 г (68%) 5-метил-3-[5-(пиперидин-1-ил)метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 160-162oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 255-257oC.
Пример 136.
1,64 г (5,0 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 3 мл (21 ммоль) диизопропиламина и 30 мл N,N-диметилформамида при температуре 70oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 и после перекристаллизации из этилацетата получали 1,32 г (67%) 3-(5-диизопропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 199-200oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 232-234oC.
Пример 137.
1,64 г (5,0 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 2,26 г (17,5 ммолей) дивтор.-бутиламина и 25 мл N,N-диметилформамида при температуре 75oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 и после перекристаллизации из этилацетата получали 1,35 г (64%) 3-(5-дивтор. -бутиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 80-83oC, который переводили в гидрохлорид (аморфный).
Пример 138.
В раствор 340 мг (1,0 ммоль) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-с]пирроло [1,2-а]тиено[3,2-e][1,4] диазепин-8-она в 15 мл метиленхлорида добавляли 0,87 мл (5,0 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,17 мл (2,1 ммоля) аллилбромида и смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 250/10/1). В результате получали 280 мг (66%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-с] пирроло [1,2-а]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она, Rf=0,41 (силикагель, этилацетат).
Пример 139.
В раствор 756 мг (2,0 ммоля) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-11,11a-дигидро- 8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в 20 мл метиленхлорида добавляли 2,4 мл (13,8 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,67 мл (8,0 ммолей) аллилбромида и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем раствор разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1). В результате получали 645 мг (79%) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-с] тиено [3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1).
Пример 140.
В раствор 453 мг (1,2 ммоля) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в 20 мл метиленхлорида добавляли 1,5 мл (8,6 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,28 мл (2,4 ммоля) диметилаллилбромида и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавляли метиленхлоридом и трижды промывали водой. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1). В результате получали 240 мг (43%) (S)-1-[3-бис-[3-метилбут-2-енил)-аминометил]-1,2,4- оксадиазол-5-ил]-11,11a-дигидро-8H,10H-азето[1,2-а] имидазо [5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1).
Пример 141.
В раствор 600 мг (1,9 ммоля) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в 20 мл диметилформамида добавляли 4 мл (8,6 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,1 мл (12 ммолей) 1-бромпропана и смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Затем реакционную смесь упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1). В результате получали 410 мг (54%) (S)-1-(3-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-11,11a-дигидро-8H,10H- азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4] диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1).
Пример 142.
В раствор 340 мг (1,0 ммоль) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено [3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в 10 мл диметилформамида добавляли 1,74 мл (10 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,55 мл (6 ммолей) 1-бромпропана и смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Затем реакционный раствор упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 240/10/1). В результате получали 162 мг (38%) (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо [5,1-с] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-8-она, Rf= 0,26 (силикагель, этилацетат/метанол 40/1).
Пример 143.
В раствор 1,5 г (4,74 ммоля) 3-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-она в 40 мл диметилформамида добавляли 7 мл (23 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 0,9 мл (9,9 ммолей) 1-бромпропана, смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC. Затем реакционный раствор упаривали, после чего остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 250/10/1). В результате получали 930 мг (49%) 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4] диазепин-6-она с Тпл 128,5-130,0oC.
Пример 144.
В раствор 0,6 г (1,9 ммоля) 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- 5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-6-она в 20 мл диметилформамида добавляли 4 мл (23,4 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 1,1 мл (12 ммолей) 1-бромпропана и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC. Затем реакционную смесь упаривали, после чего остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, этилацетат/метанол 25/1). В результате получали 440 мг (57%) 3-(3-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f]- [1,4]диазепин-6-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,34 (силикагель, этилацетат/метанол 25/1).
Пример 145.
В раствор 2,0 г (6,3 ммолей) 7-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-4- она в 50 мл диметилформамида добавляли 7,5 мл (43,6 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 2,3 мл (25,3 ммолей) 1-бромпропана и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC. Затем реакционный раствор упаривали, после чего остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1). В результате получали 250 мг (10%) 7-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f]- [1,4]диазепин-4-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1).
Пример 146.
В раствор 2,0 г (6,3 ммолей) 7-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а]тиено[3,2-f][1,4]диазепин-4-она в 50 мл диметилформамида добавляли 3,75 мл (21,8 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 1,15 мл (12,7 ммолей) 1-бромпропана и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC. Затем реакционный раствор упаривали, после чего остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1). В результате получали 460 мг (20%) 7-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[3,2-f] [1,4]- диазепин-4-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1).
Пример 147.
В раствор 1,0 г (3,16 ммоля) 7- (5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] тиено[3,2-f][1,4]диазепин-4-она в 30 мл диметилформамида добавляли 3,7 мл (21,8 ммоль) N-этилдиизопропиламина и 1,4 мл (12,6 ммолей) 1-бромбутана и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC. Затем реакционный раствор упаривали, после чего остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1). В результате получали 290 мг (22%) 7-(5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3 - ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[3,2-f][1,4]- диазепин-4-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1).
Пример 148.
В раствор 1,0 г (3,16 ммоля) 7-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[3,2-f] [1,4]диазепин-4-она в 30 мл диметилформамида добавляли 1,85 мл (10,9 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,7 мл (6,3 ммолей) 1-бромбутана и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC. Затем реакционный раствор упаривали, после чего остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1). В результате получали 290 мг (25%) 7-(5-бутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а]тиено[3,2-f][1,4]-диазепин-4-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1).
Пример 149.
В раствор 1,0 г (3,16 ммоля) 7-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а]тиено[3,2-f][1,4]диазепин-4-она в 30 мл диметилформамида добавляли 3,75 мл (21,8 ммоль) N-этилдиизопропиламина и 0,94 мл (12,6 ммолей) 1-бромэтана и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC. Затем реакционный раствор упаривали, после чего остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1). В результате получали 250 мг (21%) 7-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а]тиено[3,2-f][1,4]-диазепин-4-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1).
Пример 150.
В раствор 0,54 г (1,7 ммоль) 3-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-6-она в 20 мл диметилформамида добавляли 2,35 мл (13,6 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,1 мл (10,2 ммолей) бутилбромида и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC. Затем реакционный раствор упаривали, после чего остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1). В результате получали 265 мг (36%) 3-(5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]-диазепин-6-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1).
Пример 151.
В раствор 0,54 г (1,7 ммоль) 3-(5-аминометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-6-она в 20 мл диметилформамида добавляли 2,35 мл (13,6 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,76 мл (10,2 ммолей) этилбромида и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC. Затем реакционный раствор упаривали, после чего остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1). В результате получали 301 мг (47%) 3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]- диазепин-6-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,66 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1).
Пример 152.
В раствор 0,500 г (1,52 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в 15 мл диметилформамида добавляли 0,87 мл N-этилдиизопропиламина и 0,28 мл (3 ммоля) 1-бромпропана, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Диметилформамид выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды экстрагировали с помощью метиленхлорида, а органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,324 г (57%) (S)-1-(5- пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H,10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-с] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,24 (силикагель, этилацетат/метанол 20/1).
Пример 153.
В раствор 0,54 г (1,7 ммоля) 3-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-она в 20 мл диметилформамида добавляли 1,17 мл (6,8 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,55 мл (5,1 ммолей) бутилбромида и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 70oC. Затем реакционный раствор упаривали, после чего остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1). В результате получали 310 мг (47%) 3-(5-бутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а]тиено[2,3-f] [1,4]-диазепин-6-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 110/10/1).
Пример 154.
а) Свежеприготовленный раствор из метилата натрия в метаноле (из 53,46 г (2,32 моля) натрия в 1 л метанола) по каплям добавляли в течение 10 мин в суспензию 141,4 г (2,32 моля) гидрохлорида гидроксиламина в 1,2 л метанола, после чего перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Выпавший в осадок NaCl отфильтровывали. Полученный фильтрат обрабатывали порциями 433 г (2,32 моля) фталимидоацетонитрила (см. Ber. 55, 2961 (1921)) таким образом, чтобы температура не превышала 40oC. Суспензию перемешивали в течение ночи, фильтровали и полученные кристаллы сушили при 60oC/10 торр. Таким путем получали 475 г (E и/или Z)-N'-гидрокси-1,3-диоксо-2- изоиндолинацетамидина в виде бесцветных кристаллов с Тпл 192-195oC.
б) В суспензию 50 г (228 ммолей) (E и/или Z)-N'-гидрокси-1,3-диоксо-2-изоиндолинацетамидина в 1 л диметилформамида порциями добавляли 40 г (228 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты, после чего перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем в течение 20 ч нагревали до 100oC, после чего коричневый раствор упаривали и распределяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу один раз промывали метиленхлоридом. Органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Остаток сначала хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/этилацетат 20/1), а затем кристаллизовали из метиленхлорида/диэтилового эфира. В результате получали 36 г (57%) 2-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3- диона с Тпл 96,5-98oC.
в) В раствор 36 г (130 ммолей) 2-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3- илметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в 300 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляли по каплям 35,6 мл (260 ммолей) дипропиламина, после чего перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Желтый раствор промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/водный аммиак 19/1). В результате получали 38 г (85%) 2-(5-дипропиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-илметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в виде масла бежевого цвета, Rf=0,12 (силикагель, метиленхлорид/водный аммиак 19/1).
г) В раствор 38 г (111 ммолей) 2-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил)-2,3- дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в 300 мл этанола по каплям добавляли 400 мл метиламина (33%-ного в этаноле). Затем перемешивали в течение 1,5 ч при температуре 70oC и упаривали. Остаток тщательно перемешивали в метиленхлориде и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). В результате получали 15,6 г (66%) (3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-илметил)-дипропиламина в виде желтого масла, Rf=0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9/1).
д) Раствор 15,6 г (73,5 ммоля) (3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5- илметил)-дипропиламина в 100 мл метилового эфира муравьиной кислоты нагревали в течение 7 ч с обратным холодильником. Затем раствор упаривали и остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). В результате получали 14 г (79%) N-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил)-формамида, Rf=0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1).
е) В раствор из 2,4 г (10 ммолей) N-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил)-формамида в 25 мл метиленхлорида и 4,3 мл (30 ммолей) диизопропиламина при температуре 0oC добавляли по каплям 0,92 мл (10 ммолей) хлорокиси фосфора в 5 мл метиленхлорида и перемешивали в течение 45 мин при 0oC. Затем раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали дважды метиленхлоридом. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный 5-(дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил)изоцианид без последующей очистки использовали в реакции, описанной ниже в п.ж).
ж) Раствор 7,23 г (42,75 ммоля) 6H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин- 4,6(7H)-диона (см. Journ. Chem. Res. (М), 1986, 1459) и 1,99 г (24,75 ммоля) L-азетидин-2-карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида и 6 мл уксусной кислоты перемешивали при температуре 120oC в течение 16 ч. Затем коричневый раствор упаривали и образовавшийся остаток коричневого цвета кристаллизовали из этанола. Таким путем получали 3,74 г (42%) (S)-7,7a-дигидроазето[1,2-а]тиено[2,3-e][1,4]диазепин- 4,8(6H,9H)-диона в виде бесцветного игольчатого вещества с Тпл 272-274oC.
з) В суспензию 0,45 г (10,3 ммолей) NaH (55%-ный, промывка гексаном) в 10 мл диметилформамида при температуре -30oC по каплям добавляли раствор 1,94 г (9,3 ммолей) (S)-7,7a-дигидроазето[1,2-а]тиено[2,3-e][1,4]диазепин-4,8(6H,9H)-диона в 20 мл диметилформамида, после чего перемешивали в течение 40 мин при -30oC. После охлаждения до -60oC по каплям добавляли раствор 2 мл (9,3 ммолей) хлорангидрида дифенилового эфира фосфорной кислоты таким образом, чтобы температура не превышала -45oC. Далее продолжали перемешивать еще в течение 30 мин.
Одновременно с этим приготавливали раствор из 1,2 г (10,3 ммолей) трет. -бутилата калия в 20 мл диметилформамида, который обрабатывали при температуре -60oC 2,2 г (10 ммолей) 5-(дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- илметил)изоцианида в 20 мл диметилформамида. В приготовленный таким путем раствор при температуре -70oC через охлажденную до -40oC капельную воронку добавляли по каплям полученный выше раствор. Полученный вязкий раствор темно-коричневого цвета продолжали перемешивать в течение 1 ч при -60oC и после нейтрализации 10 мл уксусной кислоты при -40oC выливали в ледяную воду, после чего трижды экстрагировали с помощью метиленхлорида. Соединенные органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографии остатка (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,370 г (10%) (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H,10H- азето[1,2-а]имидазо[5,1-c]-тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества. Rf=0,21 (силикагель, этилацетат/метанол 20/1).
Пример 155.
В суспензию 0,45 г (10,3 ммолей) NaH (55%-ный, промывка гексаном) в 10 мл N, N-диметилформамида при температуре -30oC по каплям добавляли раствор 1,94 г (9,3 ммолей) 6-фтор-3,4-дигидро-4-метил-2H-1,4- бензодиазепин-2,5-(1H)-диона (см. европейскую заявку EP A 0027214) в 20 мл N,N-диметилформамида, после чего перемешивали в течение 40 мин при -30oC. После охлаждения до -60oC по каплям добавляли раствор 2 мл (9,3 ммолей) хлорангидрида дифенилового эфира фосфорной кислоты в 5 мл N,N-диметилформамида таким образом, чтобы температура не превышала -45oC. Далее продолжали перемешивать еще в течение 30 мин. Одновременно с этим приготавливали раствор 1,2 г (10,3 ммолей) трет. -бутилата калия в 20 мл N,N-диметилформамида, который при температуре -60oC обрабатывали 2,2 г (10 ммолей) 5-(дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил)-изоцианида в 20 мл N,N-диметилформамида. В приготовленный таким путем раствор при температуре -70oC через охлажденную до -40oC капельную воронку добавляли по каплям полученную выше смесь. Полученный в результате вязкий раствор темно-коричневого цвета перемешивали в течение 1 ч при -60oC и после нейтрализации 10 мл уксусной кислоты при -40oC выливали в ледяную воду, после чего трижды экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,480 г (12%) 7-фтор-5-метил-3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf= 0,26 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1).
Пример 156.
а) Раствор 10 г (55,2 ммолей) 5-фтор-2H-3,1-бензоксазин- 2,4(1H)-диона и 5,66 г (55,2 ммолей) L-азетидин-2-карбоновой кислоты в 75 мл диметилформамида и 15 мл уксусной кислоты перемешивали при температуре 120oC в течение 16 ч. Затем коричневый раствор упаривали и полученный остаток коричневого цвета кристаллизовали из этанола. В результате получали 6 г (42%) (S)-5-фтор-1,2,4,9,10,10a-гексагидроазето[2,1-с] [1,4] бензодиазепин- 4,10-диона в виде игольчатого вещества бежевого цвета с Тпл 232-233,5oC.
б) В суспензию 0,45 г (10,3 ммолей) NaH (55%-ный, промывка гексаном) в 10 мл диметилформамида при температуре -30oC по каплям добавляли раствор 2,05 г (9,3 ммолей) (S)-5-фтор-1,2,4,9,10,10a-гексагидроазето[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-4,10-диона в 20 мл диметилформамида и перемешивали в течение 40 мин при-30oC. После охлаждения до -60oC по каплям добавляли раствор из 2 мл (9,3 ммолей) хлорангидрида дифенилового эфира фосфорной кислоты в 5 мл диметилформамида таким образом, чтобы температура не превышала -45oC. Затем продолжали перемешивать еще в течение 30 мин. Одновременно с этим приготавливали раствор 1,2 г (10,3 ммолей) трет.-бутилата калия в 20 мл диметилформамида, который при температуре -60oC обрабатывали 2,2 г (10 ммолей) 5-(дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил)-изоцианида в 20 мл диметилформамида. В приготовленный таким путем раствор при температуре -70oC через охлажденную до -40oC капельную воронку добавляли по каплям полученную выше смесь. Полученный в результате вязкий раствор темно-коричневого цвета перемешивали в течение 1 ч при -60oC и после нейтрализации 10 мл уксусной кислоты при -40oC выливали в ледяную воду, после чего трижды экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,360 г (9%) (S)-8-фтор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин- 9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1).
Пример 157.
В суспензию 0,45 г (10,3 ммолей) NaH (55%-ный, промывка гексаном) в 10 мл диметилформамида при температуре -30oC по каплям добавляли раствор 2,2 г (9,3 ммолей) (S)-5,6-дифтор-1,2,4,9,10,10a-гексагидроазето[2,1-с][1,4]бензодиазепин-4,10- диона в 20 мл N,N-диметилформамида и перемешивали в течение 40 мин при -30oC. После охлаждения до -60oC по каплям добавляли раствор 2 мл (9,3 ммолей) хлорангидрида дифенилового эфира фосфорной кислоты в 5 мл N, N-диметилформамида таким образом, чтобы температура не превышала -45oC. Затем продолжали перемешивать еще в течение 30 мин. Одновременно с этим приготавливали раствор 1,2 г (10,3 ммолей) трет.-бутилата калия в 20 мл N,N-диметилформамида, который при температуре -60oC обрабатывали 2,2 г (10 ммолей) 5-(дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-илметил)-изоцианида в 20 мл N,N-диметилформамида. В приготовленный таким путем раствор при температуре -70oC через охлажденную до -40oC капельную воронку добавляли по каплям полученную выше смесь. Полученный в результате вязкий раствор темно-коричневого цвета перемешивали в течение 1 ч при -60oC и после нейтрализации 10 мл уксусной кислоты при -40oC выливали в ледяную воду, после чего трижды экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,380 г (9%) (S)-7,8-дифтор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] -[1,4] бензодиазепин-9-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1).
Пример 158.
а) В раствор 2,8 г (9,68 ммолей) (E)- и/или (Z)-(S)-1-(аминогидроксииминометил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-c] тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в 25 мл N,N-диметилформамида добавляли 1,9 г (11,1 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем нагревали в течение 2 ч до 105oC. Раствор упаривали и остаток распределяли между 2H едким натром и метиленхлоридом. Водную фазу промывали после этого метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток кристаллизовали из метиленхлорида/этанола. В результате получали 2,4 г (71%) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a- дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-с] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-8-она в виде порошка бежевого цвета с Тпл 210-213oC.
б) В суспензию 400 мг (1,15 ммоля) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H,10H-азето[1,2-а]имидазо [5,1-с]тиено[3,2-e][1,4] диазепин-8-она в 10 мл N,N-диметилформамида добавляли 0,36 мл (3,45 ммоля) диэтиламина и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом, а органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали (силикагель, этилацетат/метанол 10/1). Таким путем получали 410 мг (92%) (S)-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо [5,1-с] тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,31 (силикагель, этилацетат/метанол 10/1).
Пример 159.
В суспензию 400 мг (1,15 ммоля) (S)-1-(5-хлорметил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c] тиено[3,2-e][1,4] диазепин-8-она в 10 мл N,N-диметилформамида добавляли 0,6 мл (3,45 ммолей) дибутиламина и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом, а органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали (силикагель, метилацетат/метанол 10/1). Таким путем получали 425 мг (84%) (S)-1-(5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11а-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-с] тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,31 (силикагель, метилацетат/метанол 10/1).
Пример 160.
В суспензию 400 мг (1,15 ммоля) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в 10 мл N,N-диметилформамида добавляли 0,34 мл (3,45 ммолей) пиперидина и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом, а органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали (силикагель, метилацетат/метанол 15/1). Таким путем получали 375 мг (82%) (S)-l-(5-пиперидин-1-илметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-с] тиено [3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,22 (силикагель, метилацетат/метанол 15/1).
Пример 161.
а) В раствор 18,92 г (68,48 ммолей) (E)- и/или (Z)-3-(аминогидроксииминометил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4] диазепин-6-она в 250 мл N,N-диметилформамида добавляли 13,44 г (78,5 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем в течение 2 ч нагревали до температуры 105oC. Раствор упаривали и остаток распределяли между 2H едким натром и метиленхлоридом. Водную фазу промывали после этого метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток кристаллизовали из метиленхлорида/этанола. В результате получали 18 г (78%) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-6-она в виде порошка бежевого цвета с Тпл 221-223oC.
б) В суспензию 1 г (3,0 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-она в 30 мл N, N-диметилформамида добавляли 0,73 мл (9 ммолей) пропиламина и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом, а органические фазы сушили, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1). Таким путем получали 0,86 г (80%) (S)-1-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро-8H, 10H- азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/водный аммиак 140/10/1).
Пример 162.
0,93 г (3,0 ммоля) 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 0,51 г (3,0 ммоля) бензилбромида и 0,52 г (4,0 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 10 мл метиленхлорида при комнатной температуре. После выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/метанолом 6/1 получали 3-(3-бензиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-он, который переводили в гидрохлорид (0,25 г; 17%) с Тпл 195-198oC.
Пример 163.
0,93 г (3,0 ммоля) 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 0,99 г (6,6 ммолей) 5-бром-1-пентена и 1,04 г (8 ммолей) N-этилдиизопропиламина в 20 мл N,N-диметилформамида при температуре 100oC. После выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 3-{ 3-[бис-(пент-4-енил)аминометил] -1,2,4-оксадиазол-5-ил} -5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-он, который переводили в гидрохлорид (0,55 г; 38%) с Тпл 167-169oC.
Пример 164.
3,4 г (10 ммолей) 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение уик-энда с 2,7 г (20 ммолей) 4-бром-1-бутена и 2,7 г (23 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 30 мл N, N-диметилформамида при температуре 70oC. После выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 и после перекристаллизации из этилацетата получали 0,61 г (13,5%) 3-{3-[бис-(бут-3-енил)-аминометил] - 1,2,4-оксадиазол-5-ил} -7-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 143-145oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 145-150oC.
Пример 165.
а) В суспензию 17 г (64,6 ммоля) 5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[3,2-f] [1,4]диазепин-7-карбоновой кислоты (см. европейскую заявку EP 00285837 A1) в 100 мл N,N-диметилформамида порциями добавляли 11,5 г (71 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Полученный светло-коричневый раствор нагревали в течение 45 мин при 50oC. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли в него 20 мл водного раствора аммиака. После перемешивания еще в течение 30 мин реакционную смесь выливали в 100 мл ледяной воды и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали сначала водой, этанолом, а затем простым эфиром. После сушки при 70oC/10 торр получали 15 г (89%) амида 5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]-тиено[3,2-f] [1,4] диазепин-7-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпл > 250oC.
б) В суспензию 15 г (57,2 ммолей) амида 5-метил-4-оксо-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а] тиено[3,2-f] [1,4] диазепин-7-карбоновой кислоты в 80 мл диоксана и 20 мл пиридина при температуре 5-8oC по каплям добавляли 8,7 мл (62,9 ммоля) ангидрида трифторуксусной кислоты. Полученный раствор бежевого цвета перемешивали в течение 2,5 ч при температуре 50oC, после чего выливали в 220 мл ледяной воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали. После сушки при 70oC/10 торр получали 12,70 г (91%) нитрила 5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[3,2-f] [1,4]диазепин-7- карбоновой кислоты в виде белого порошка с Тпл 197-200oC.
в) В свежеприготовленный раствор метилата натрия в метаноле (из 1,1 г (49,9 ммолей) натрия в 200 мл метанола) добавляли 8,7 г (35,6 ммолей) нитрила 5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[3,2-f] [1,4]диазепин-7-карбоновой кислоты и 3,7 г (53,4 ммоля) гидрохлорида гидроксиламина, после чего смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем суспензию упаривали и остаток обрабатывали 100 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в высоком вакууме. В результате получали 7,70 г (78%) (E)- и/или (Z)-7-(аминогидроксииминометил)- -5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[3,2-f] [1,4]диазепин-4- она в виде бесцветного порошка с Тпл 216-217oC.
г) В раствор 5,40 г (30,5 ммолей) BOC-глицина в 150 мл N,N-диметилформамида добавляли 5,40 г (33,3 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 50oC. Затем добавляли 7,70 г (7,58 ммолей) (E)- и/или (Z)-7-(aминoгидpoкcииминoмeтил)-5-мeтил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено [3,2-f][1,4]диазепин-4-она и перемешивали в течение 15 ч при температуре 90oC. Полученный коричневый раствор упаривали в высоком вакууме и образовавшийся остаток коричневого цвета хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1). Таким путем получали 8,40 г (73%) 7-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[3,2-f] [1,4] диазепин-4-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол 19/1).
д) Раствор 8,40 г (20,2 ммолей) 7-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[3,2-f] [1,4]диазепин-4-она в 50 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем желтый раствор упаривали, остаток растворяли в воде и водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Далее водяную фазу подщелачивали 10 мл водного раствора аммиака и шесть раз экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток кристаллизовали из метиленхлорида/этанола. В результате получали 5 г (78%) 7-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] тиено[3,2-f] [1,4] диазепин-4-она в виде порошка бежевого цвета с Тпл 181-183oC.
Пример 166.
2,98 г (9,25 ммолей) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 60 ч с 3,2 г (25 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 2,5 г (18,5 ммолей) 4-бром-1-бутена в 20 мл N,N-диметилформамида при температуре 75oC. После выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 0,62 г (15%) (S)-1-{3-[бис-(бут-3-енил)аминометил] -1,2,4-оксадиазол-5-ил} -12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 80-87oC.
Пример 167.
1,5 г (4,5 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 24 ч в 10 мл бензиламина при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси, хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом 19/1 и кристаллизации из уксусного эфира и гексана получали 1,3 г (71%) 3-(5-бензиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 88-92oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 178-182oC.
Пример 168.
1,8 г (4 ммоля) (S)-1-(3-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- 11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она растворяли в 50 мл метанола и гидрировали в присутствии 60 мг 5%-ного палладия на угле при нормальном давлении и комнатной температуре. Затем катализатор отделяли и раствор упаривали. После хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19,5/0,5 получали 1 г (60%) (S)-1-(3-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- 11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 198-201oC. Ro 48-6686.
Пример 169.
1,5 г (4,5 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 2 ч в 1,1 мл (14 ммолей) пирролидина и 30 мл N,N-диметилформамида при температуре 80oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 1,4 г (84%) 5-метил-3-[5-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил]- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 251-254oC.
Пример 170.
1,5 г (4,2 ммоля) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-хлор- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 2,5 ч с 0,8 мл (9,7 ммолей) этилиодида и 2,5 мл (14,7 ммолей) N-этилдиизопропиламина в 30 мл N,N-диметилформамида при температуре 80oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19,5/0,5 получали 0,8 г (46%) (S)-8-хлор-1-(3-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 169-171oC.
Пример 171.
1,5 г (4,5 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 20 ч в 1 мл (14 ммолей) 3-пирролина и 30 мл N,N-диметилформамида при температуре 80oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 0,2 г (12%) 5-метил-3-[5-(3-пирролин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 215-220oC.
Пример 172.
1,7 г (5 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 2 ч с 5 мл (7,2 ммолей) циклопропиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде и промывали водным аммиаком. После сушки органической фазы над сульфатом магния, выпаривания растворителя и перекристаллизации остатка из этилацетата и гексана получали 1,17 г (65%) 3-(5-циклопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 176-178oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 173.
2,2 г (6,3 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали с 20 мл (183 ммоля) бензилметиламина сначала в течение ночи при комнатной температуре, а затем еще в течение 1 ч при 70oC. После упаривания реакционной смеси остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании этилацетатом. После кристаллизации из этилацетата получали 1,80 г (66%) 3-[5-(N-бензил-N-метиламино)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 161-162oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 174.
а) 4,1 г (10 ммолей) 3-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она растворяли в 15 мл N, N-диметилформамида и депротонировали 0,44 г (10 ммолей) дисперсии гидрида натрия (55%-ная в масле). После добавки 1,7 г (10 ммолей) пропилиодида перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом и после кристаллизации из этилацетата получали 2,46 г (54%) 3-(5-N-BOC-N-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 148-150oC.
б) 2,53 г (6,6 ммолей) 3-(5-N-BOC-N-пропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 30 мл 3H раствора соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре. Полученную суспензию разбавляли простым эфиром, охлаждали до 0oC и отфильтровывали на нутче. В результате получали 1,99 г (77%) 5-метил-3-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в виде гидрохлорида с Тпл 248-250oC.
Пример 175.
а) 10,5 г (60 ммолей) BOC-глицина растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали порциями 9,73 г (60 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 20 мин при температуре 55oC. После добавки 15,5 г (57,1 ммолей) 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-3- карбоксамидоксима продолжали перемешивать в течение ночи при температуре 90oC. Затем реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в метиленхлориде и раствор трижды промывали водой. После сушки раствора, выпаривания растворителя и кристаллизации остатка из этанола получали 20,4 г (87%) 3-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 108-113oC.
б) 15,9 г (38,7 ммолей) 3-(5-BOC-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 3 ч в 40 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали, остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу трижды экстрагировали метиленхлоридом и шесть раз этилацетатом. После сушки и упаривания соединенных органических фаз и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 2,03 г (17%) 3-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 192-195oC.
Пример 176.
а) 192,4 г (714,6 ммолей) (S)-9-оксо-12,12a-дигидро- 9H,11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоновой кислоты суспендировали в 900 мл N, N-диметилформамида, при комнатной температуре обрабатывали 116 г (715 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 30 мин при температуре 50oC. Затем в течение 30 мин при температуре 25-30oC по каплям добавляли 173 мл 25%-ного аммиака. После 30-минутного перемешивания реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в 500 мл спирта. После добавки 250 мл простого эфира охлаждали до 0oC и кристаллизат фильтровали на нутче и сушили. В результате получали 133,6 г (69%) (S)-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксамида с Тпл 228-230oC.
б) 78 г (290 ммолей) (S)-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксамида суспендировали в 380 мл диоксана и 68 мл пиридина и при температуре 0oC обрабатывали по каплям 59 мл (424 ммоля) ангидрида трифторуксусной кислоты. После двухчасового перемешивания при температуре 50oC реакционную смесь выливали в 2 л ледяной воды, кристаллы отфильтровывали на нутче, промывали водой и сушили. В результате получали 60 г (82%) (S)-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо [1,5-а]-[1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила с Тпл 232-234oC.
в) 64,7 г (258 ммолей) (S)-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H- азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила в течение 2,5 ч нагревали с обратным холодильником с 52,8 г (497 ммолей) карбоната натрия и 42,36 г (608 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина в 1,5 л спирта и 300 мл воды. Затем спирт выпаривали и полученную суспензию охлаждали до 0oC. Кристаллы отфильтровывали на нутче, промывали водой и сушили. Таким путем получали 68,5 г (93%) (S)-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима с Тразл 216oC.
г) 34,5 г (122 ммоля) (S)-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксамидоксима перемешивали с 23 г (140 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты в 200 мл N,N-диметилформамида сначала в течение ночи при комнатной температуре, а затем в течение 2 ч при 110oC. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1. В результате получали 24 г (58%) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 205-207oC.
д) 1,4 г (4 ммоля) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 1 ч с 5,2 г (90 ммолей) пропиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 1,07 г (73%) (S)-1-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 177.
а) 36,4 г (205 ммолей) BOC-глицина растворяли в 300 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали порциями 35,8 г (220 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. Раствор перемешивали в течение 30 мин при температуре 50oC, добавляли 54,7 г (194 ммоля) (S)-9-оксо-12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при температуре 90oC. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали. После хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 73 г (89%) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в виде белого пенистого вещества, которое без последующей очистки использовали на следующей ступени.
б) 25 г (59,3 ммолей) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 60 мл 3H раствора соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток растворяли в воде и раствор трижды экстрагировали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали концентрированным аммиаком и семь раз экстрагировали метиленхлоридом путем встряхивания. После сушки органической фазы над сульфатом магния и выпаривания растворителя получали 16,9 г (88%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 211-214oC.
Пример 178.
6,9 г (21,4 ммоля) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали с 7,65 г (45 ммолей) пропилиодида в 80 мл 1,3-диметил-3,4,5,6- тетрагидро-2(1H)-пиримидинона и 6,5 г (50 ммолей) N-этилдиизопропиламина сначала в течение ночи при температуре 80oC, а затем в течение 2 ч при температуре 100oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 3,32 г (38%) (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] -имидазо [1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 208-210oC.
Пример 179.
1,96 г (4,1 ммоля) (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-9-она растворяли в 25 мл этилацетата и гидрировали в присутствии 37 мг 5%-ного палладия на угле при нормальном давлении и комнатной температуре. Затем катализатор отделяли и раствор упаривали. После хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,49 г (83%) (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 222-225oC.
Пример 180.
Суспензию 11,9 г (0,0394 моля) (S)-8-хлор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамида в смеси 85 мл диоксана и 6,8 мл пиридина обрабатывали при температуре 0oC с 7,1 мл (0,051 моля) ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем суспензию перемешивали в течение 3 ч при 50oC, охлаждали и выливали в ледяную воду. После перемешивания в течение 1,5 ч суспензию отфильтровывали на нутче. В результате получали 11,2 г (100%) (S)-8-хлор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбонитрила в виде белых кристаллов с Тпл 130oC (разложение).
б) 178,7 г (628 ммолей) (S)-8-хлор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето [2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила и 65,5 г (941 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина добавляли в раствор, приготовленный из 17,3 г (753 ммоля) натрия и 1,5 л метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего разбавляли 1 л воды. Полученную суспензию фильтровали на нутче и кристаллы сушили. В результате получали 169,7 г (85%) (S)-8-хлор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] - [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима с Тразл 269oC.
в) 31,7 г (100 ммолей) (S)-8-хлор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето [2,1-c] -имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима суспендировали в 200 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали 18,8 г (110 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты. Затем реакционную смесь нагревали в течение 2 ч до температуры 105oC и упаривали. После хроматографии остатка на силикагеле при элюировании хлороформом/метанолом в соотношении 9/1 получали 27,9 г (74%) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9- она с Тпл 211-212oC.
г) 3,76 г (10 ммолей) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 2 ч с 10 г (82 ммоля) бензилметиламина и 15 мл N, N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле этилацетатом получали 4,4 г (95%) (S)-1-(5-N-бензил-N-метиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 213-215oC.
Пример 181.
3,76 г (10 ммолей) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 2 г (20 ммолей) изопропилметиламина и 20 мл N, N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/этанолом в соотношении 9/1 получали 3,4 г (90%) (S)-8-хлор-1-(5-N-изопропил-N-метиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 198-203oC.
Пример 182.
3,76 г (10 ммолей) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 2,19 г (30 ммолей) диэтиламина и 30 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 4,5 г (96%) (S)-8-хлор-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] - имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 218-220oC.
Пример 183.
а) 9,8 г (32 ммоля) 7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-a] -[1,4] бензодиазепин-3-карбоксамидоксима перемешивали в 60 мл N,N-диметилформамида с 7 г (41 ммоль) ангидрида хлоруксусной кислоты сначала в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при 105oC. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. После выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 6,63 г (65%) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5- а][1,4]бензодиазепин-6-она.
б) 1,09 г (3 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6- она перемешивали в течение 4,5 ч с 1,02 г (10 ммолей) дипропиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,16 г (90%) 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 212-215oC.
Пример 184.
а) 4,4 г (10 ммолей) 3-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-7-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1.4] бензодиазепин-6-она депротонировали в 15 мл N,N-диметилформамида при температуре от 0oC до комнатной температуры с помощью 0,44 г дисперсии гидрида натрия (55%-ная в масле). Затем добавляли 1,7 г (10 ммолей) пропилиодида и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 5 ч при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 2,50 г (51%) 7-хлор-5-метил-3-(6-N-BOC-N-пропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]- бензодиазепин-6-она в виде белого пенистого вещества, которое без последующей очистки перерабатывали далее.
б) 2,5 г (5,1 ммолей) 7-хлор-5-метил-3-(6-N-BOC-N- пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 3 ч с 10 мл 3H раствора соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре. Полученную суспензию охлаждали до 0oC и фильтровали на нутче. После перекристаллизации из метанола получали 0,94 г (41%) гидрохлорида 7-хлор-5-метил-3-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тразл 235oC.
Пример 185.
1,5 г (4,1 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 2 ч с 5 г (41,3 ммоля) бензилметиламина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 1,29 г (72%) 3-(5-N-бензил-N-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7- хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] - [1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 214-216oC.
Пример 186.
3,76 г (10 ммолей) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 5 г (39 ммолей) дибутиламина и 25 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 4,3 г (92%) (S)-8-хлор-1- (5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 120-125oC.
Пример 187.
3,76 г (10 ммолей) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 5 г (58 ммолей) пиперидина и 25 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 9/1 получали 4,1 г (96%) (S)-8-хлор-1-[5- (пиперидин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 177-179oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 188.
0,94 г (2,5 ммоля) (S)-8-xлop-1-(5-xлopмeтил-1,2,4-oкcaдиaзoл-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9- она перемешивали в течение 4 ч с 2 г (20 ммолей) гексаметиленимина и 15 мл N, N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,01 г (92%) (S)-8-хлор-1-[5-(гексаметиленимин-1-ил)метил-1,2,4- оксадиазол-3-ил] -12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 189.
1,13 г (3,0 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 1,5 г (13,3 ммолей) гептаметиленимина и 15 мл N, N-ди-метилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,2 г (88%) (S)-8-хлор-1-[5-(гептаметиленимин-1-ил)метил-1,2,4- оксадиазол-3-ил] -12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо [1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 190.
0,94 г (2,5 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 3 г (26,5 ммолей) метилциклогексиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 19/1 получали 0,79 г (69%) (S)-8-хлор-1-(5-N-циклогексил-N-метиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 191.
0,94 г (2,5 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 2 г (23 ммоля) трет.-бутилметиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 9/1 получали 0,81 г (75%) (S)-1-(5-N-трет.-бутил-N-метиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 192.
0,94 г (2,5 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 2 г (27 ммолей) трет.-бутиламина и 15 мл N, N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 9/1 получали 0,91 г (88%) (S)-1-(5-трет.-бутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a-дигидро- 9H,11H-азето[2,1-с] -имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 193.
0,94 г (2,5 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12а-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 5 ч с 2 г (19,8 ммолей) диизопропиламина и 15 мл N, N-диметилформамида при температуре 80oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 0,81 г (73%) (S)-8-хлор-1-(5-диизопропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-12,12а-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 194.
1,88 г (5 ммолей) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 2 ч с 1,5 г (15 ммолей) диэтаноламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 9/1 получали 1,89 г (85%) (S)-8-хлор-1-(5-диэтаноламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] -имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин- 9-она с Тпл 173-175oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 195.
а) 10,1 г (231 ммоль) дисперсии гидрида натрия (55% -ная в масле) промывали гексаном и суспендировали в 180 мл N,N-диметилформамида. При температуре от -40oC до -20oC порицями добавляли 45,8 г (208 ммолей) (S)-6-фтор-1,2,4,9,10,10a-гексагидроазето[2,1-с] [1,4] бензодиазепин- 4,10-диона и депротонировали в течение 1 ч при температуре от -40oC до -20oC. Затем охлаждали до -60oC, последовательно добавляли раствор 59 г (219 ммолей) дифенилхлорфосфата в 10 мл N,N-диметилформамида и 24,9 г (220 ммолей) изоциануксусного эфира и затем по каплям добавляли раствор 24,5 г (218 ммолей) трет. -бутилата калия в 50 мл N,N-диметилформамида при температуре от -60oC до -55oC. Далее реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, нейтрализовали ее 7 мл уксусной кислоты, после чего выливали в 600 мл ледяной воды. Затем десять раз экстрагировали метиленхлоридом, соединенные органические фазы четыре раза промывали водой и сушили их над сульфатом магния. После выпаривания растворителя и кристаллизации остатка из метиленхлорида получали 13,6 г белых кристаллов. После хроматографии маточного раствора на силикагеле при элюировании этилацетатом получали дополнительно 10,9 г (общий выход составлял 62%) этил-(S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1- карбоксилата с Тпл 226-227oC.
б) 40,58 г (128,7 ммолей) этил-(S)-7-фтор-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксилата, 300 мл этанола и 32,5 мл (130 ммолей) 4H едкого натра нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч на паровой бане. Затем спирт выпаривали с помощью ротационного испарителя. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом и подкисляли 32,5 мл (130 ммолей) 4H соляной кислоты до pH 3-4. Полученную суспензию охлаждали и фильтровали на нутче. Фильтрат промывали небольшим количеством ледяной воды и сушили. Таким путем получали 36,67 г (99%) (S)-7-фтор-9-оксо- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]- бензодиазепин-1-карбоновой кислоты с Тпл 159-160oC.
в) 100 г (348 ммолей) (S)-7-фтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето [2,1-c]-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты суспендировали в 600 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали 64,1 г (395 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После 30-минутного перемешивания при 50oC по каплям добавляли при температуре 13-20oC 80 мл 25%-ного аммиака и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем выливали ее в 2 л воды. После фильтрации полученной суспензии на нутче и сушки кристаллов получали 52,7 г (76%) амида (S)-7-фтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты с Тпл 223-224oC.
г) 75,6 г (264 ммоля) амида (S)-7-фтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H- азето[2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты суспендировали в 340 мл диоксана и 45 мл пиридина и при температуре порядка 7oC обрабатывали по каплям 45 мл (323 ммоля) ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в 2 л воды. После фильтрации полученной суспензии на нутче и сушки кристаллов получали 45,65 г (64%) (S)-7-фтор-9-оксо-12,12a- дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1- карбонитрила, который без дальнейшей очистки использовали в реакции на следующей ступени.
д) 4,2 г (180 ммолей) натрия растворяли в 225 мл метанола. Затем добавляли 13,55 г (195 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и 40 г (149 ммолей) (S)-7-фтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре кипения. Далее суспензию охлаждали до 5oC и фильтровали на нутче. Кристаллы промывали водой и сушили. В результате получали 38,9 г (87%) (S)-7-фтор-9-оксо-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4] -бензодиазепин- 1-карбоксамидоксима, который без дальнейшей очистки использовали в реакции на следующей ступени.
е) 15,9 г (52,8 ммоля) (S)-7-фтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето [2,1-c] -имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима перемешивали с 9,93 г (58 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты и 50 мл N,N-диметилформамида сначала в течение 0,5 ч при комнатной температуре, а затем в течение 2 ч при 105oC. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. После сушки органической фазы над сульфатом магния, выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании с помощью уксусного эфира получали 11 г (58%) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она.
ж) 1,8 г (5 ммолей) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 2 г (20 ммолей) дипропиламина и 20 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,8 г (85%) (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 196.
1,8 г (5 молей) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 2 ч с 2 г (34 ммоля) пропиламина и 20 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 9/1 получали 1,4 г (73%) (S)-7-фтop-1-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин- 9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 197.
0,99 г (3,0 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 1,2 г (16 ммолей) диэтиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 9/1 получали 0,9 г (81%) 3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 153-154oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 198.
0,99 г (3,0 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 2 г (16 ммолей) дибутиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 0,82 г (65%) 3-(5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6- она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 105-110oC.
Пример 199.
1,15 г (3,5 ммоля) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 0,73 г (10 ммолей) диэтиламина в 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 1,23 г (93%) (S)-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 209-211oC.
Пример 200.
1,15 г (3,5 ммоля) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9- она перемешивали в течение ночи с 1,29 г (10 ммолей) дибутиламина в 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,04 г (68%) (S)-1-(5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 201.
a) 30 г (106,7 ммолей) (S)-5-бром-1,10a-дигидро-2H- азето[2,1-с][1,4] бензодиазепин-4,10(9H)-диона растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали при температуре -20oC 5,6 г (128 ммолей) дисперсии гидрида натрия (55%-ная в масле, промывка гексаном) и депротонировали в течение 30 мин при температуре от -30oC до -20oC. Затем при -60oC добавляли раствор 43 г (160 ммолей) хлорангидрида дифенилового эфира фосфорной кислоты в 25 мл диметилформамида и перемешивали в течение 35 мин при температуре максимум -45oC. Одновременно в этим отдельно приготавливали раствор 12 г (107 ммолей) трет. -бутилата калия в 20 мл N,N-диметилформамида, который обрабатывали при -60oC 12,1 г (107 ммолей) этилового эфира изоциануксусной кислоты. Этот депротонированный этиловый эфир изоциануксусной кислоты по каплям добавляли в реакционную смесь при температуре максимум -65oC в течение 1,25 ч. Затем продолжали перемешивать в течение 1 ч на бане (ацетон-сухой лед), нейтрализовали 10 мл уксусной кислоты и выливали в 500 мл ледяной воды. Далее пять раз экстрагировали метиленхлоридом (в общей сложности 1,2 л), сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Путем перекристаллизации остатка из этанола и простого эфира получали 23,7 г (49%) этил-(S)-8-бром-9-оксо- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1- карбоксилата с Тпл 184-185oC.
б) 21,8 г (57,9 ммолей) этил-(S)-8-бром-9-оксо-12,12a-дигидро- 9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоксилата в течение 15 мин нагревали с обратным холодильником с 17 мл 4H едкого натра и 200 мл этанола. Затем при комнатной температуре добавляли 17 мл 4H соляной кислоты и 250 мл воды. Спирт выпаривали и суспензию охлаждали до 0oC. После отфильтровывания на нутче и сушки кристаллов получали 19,8 г (98%) (S)-8-бром-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты с Тпл 178-180oC.
в) 19,8 г (56,9 ммолей) (S)-8-бром-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето [2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты суспендировали в 100 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали при комнатной температуре 10,1 г (62,6 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 30 мин при 70oCC. Затем при температуре 25-30oC добавляли по каплям 50 мл 25%-ного аммиака. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и охлаждали до 0oC, после чего кристаллизат отфильтровывали на нутче и сушили. В результате получали 133,6 г (69%) (S)-8-бром-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамида с Тпл 314-317oC.
г) Суспензию 19 г (54,7 ммоля) (S)-8-бром-9-оксо-12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1- карбоксамида в смеси 100 мл диоксана и 15 мл пиридина обрабатывали при температуре от 7oC до 10oC 15 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и выливали в 600 мл воды. Через 1 ч суспензию фильтровали на нутче. Таким путем получали 13,1 г (72%) (S)-8-бром-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила с Тпл 133-136oC.
д) 13 г (39,5 ммолей) (S)-8-бром-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето [2,1-c]-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила перемешивали с 7,5 г (71 ммоль) карбоната натрия и 5,7 г (82 ммоля) гидрохлорида гидроксиламина в 200 мл этанола и 40 мл воды сначала в течение 1 ч при температуре 50oC, а затем в течение 10 мин при 75oC. После разбавления 50 мл воды суспензию фильтровали на нутче и кристаллы сушили. В результате получали 7,33 г (51%) (S)-8-бром-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима с Тпл 265-266oC.
е) 7 г (19,3 ммолей) (S)-8-бром-9-оксо-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима перемешивали с 3,8 г (22,2 ммоля) ангидрида хлоруксусной кислоты в 50 мл N,N-диметилформамида сначала в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 2 ч при 105oC. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали. После перекристаллизации остатка из метанола получали 5,3 г (65%) (S)-8-бром-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро- 9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9- она с Тпл 210- 211oC.
ж) 1,26 г (3,0 ммоля) (S)-8-бром-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 5 ч с 0,44 г (6 ммолей) диэтиламина и 10 мл N, N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 1,14 г (82%) (S)-8-бром-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 206-209oC.
Пример 202.
а) Суспензию 12,8 г (35,4 ммолей) (S)-8-бром-9-оксо-11,12,13,13а-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамида в смеси 50 мл диоксана и 7 мл пиридина обрабатывали при температуре от 7 до 10oC 6,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем суспензию перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре и выливали в 200 мл воды. Через 1 ч суспензию фильтровали на нутче. В результате получали 12,1 г (100%) (S)-8-бром-9-оксо-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-с][1,4]- бензодиазепин-1-карбонитрила с Тпл 253-254oC.
б) 12 г (35 ммолей) (S)-8-бром-9-оксо-11,12,13,13a-тетрагидро-9H- имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-1-карбонитрила перемешивали в течение 2 ч с 9,6 г (94 ммоля) бикарбоната натрия и 7,3 г (105 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина в 170 мл этанола и 40 мл воды при температуре кипения. После выпаривания спирта полученную суспензию охлаждали и кристаллизат отфильтровывали на нутче и сушили. В результате получали 11,4 г (86%) (S)-8-бром-9-оксо-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4]-бензодиазепин-1-карбоксамидоксима с Тпл 235-237oC.
в) 11,5 г (30,6 ммолей) (S)-8-бром-9-оксо-11,12,13,13a-тетрагидро-9H- имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима перемешивали с 6,02 г (35,2 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты в 60 мл N,N-диметилформамида сначала в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 3 ч при 105oC. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. После сушки органической фазы над сульфатом магния, выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 10,2 г (76%) (S)-8-бром-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 242-244oC.
г) 1,3 г (3,0 ммоля) (S)-8-бром-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 5 ч с 1,02 г (10 ммолей) дипропиламина и 15 мл N, N-диметилформамида при комнатной температуре. После выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 1,41 г (94%) (S)-8-бром-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]пирроло [2,1-с][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 203.
а) 6,24 г (18,2 ммолей) (S)-8-хлор-7-фтор-9-оксо-12,12a-дигидро-9H,11H- азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамидоксима перемешивали с 3,43 г (20 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты и 40 мл N,N-диметилформамида сначала в течение 60 ч при комнатной температуре, а затем в течение 2,5 ч при 105oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 1,88 г (26%) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 214-217oC.
б) 1 г (2,5 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 0,98 г (7,5 ммолей) дибутиламина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 0,44 г (36%) (S)-8-хлор-1-(5- дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-12,12a-дигидро- 9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 204.
0,88 г (2,5 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7- фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 0,5 г (6,8 ммолей) диэтиламина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали водой. После сушки органической фазы над сульфатом магния и выпаривания растворителя получали 0,9 г (95%) (S)-8-хлор-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-7-фтор-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 205.
1,19 г (3,0 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-7- трифторметил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 5 ч с 1,02 г (10 ммолей) дипропиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали водой. После сушки органической фазы над сульфатом магния и выпаривания растворителя получали 1,33 г (96%) 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5- метил-7-трифторметил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 216-218oC.
Пример 206.
а) 7 г (10,6 ммолей) 5-метил-6-оксо-7-трифторметил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоксамидоксима перемешивали в 50 мл N, N-диметилформамида с 4,05 г (23,7 ммоля) ангидрида хлоруксусной кислоты сначала в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем в течение 2 ч при 105oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 7,12 г (87%) 3-(5-хлорметил- 1,2,4-оксадиазол-3 -ил) -5-метил-7-трифторметил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 180-184oC.
б) 1,19 г (3,0 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 5-метил-7-трифторметил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 5,3 г (90 ммолей) пропиламина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали водой. После сушки органической фазы над сульфатом магния и выпаривания растворителя получали 0,84 г (67%) 5-метил-3-(5-пропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-7-трифторметил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 234-237oC.
Пример 207.
24,9 г (74,1 ммоля) 7-бром-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] -[1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты суспендировали в 100 мл N,N-диметилформамида, при комнатной температуре обрабатывали 14,3 г (89 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 30 мин при 70oC. Затем по каплям добавляли при температуре 25-30oC 50 мл 25%-ного аммиака. Реакционную смесь разбавляли 200 мл воды и охлаждали до 0oC, после чего кристаллизат отфильтровывали на нутче и сушили. В результате получали 21,6 г (86%) 7-бром-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоксамида с Тпл 278-279oC.
б) Суспензию 21,5 г (64,1 ммоля) 7-бром-5-метил-6-оксо-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-3-карбоксамида в смеси 100 мл диоксана и 15 мл пиридина обрабатывали при температуре от 7 до 10oC 15 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и выливали в 600 мл воды. Через 1 ч суспензию фильтровали на нутче. Таким путем получали 17,8 г (88%) 7-бром-5-метил-6-оксо-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-3-карбонитрила с Тпл 226-228oC.
в) 17,85 г (56,3 ммолей) 7-бром-5-метил-6-оксо-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбонитрила перемешивали с 10,3 г (97,7 ммолей) карбоната натрия и 8 г (115,1 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина в 300 мл этанола и 60 мл воды в течение 1 ч при температуре 50oC и в течение 20 мин при 75oC. После разбавления 50 мл воды суспензию фильтровали на нутче и кристаллы сушили. В результате получали 16,95 г (86%) 7-бром-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоксамидоксима с Тпл 265-266oC.
г) 16,9 г (48,3 ммолей) 7-бром-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоксамидоксима перемешивали с 9,5 г (55,5 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты в 100 мл N,N-диметилформамида сначала в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 3 ч при 105oC. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. После сушки органической фазы над сульфатом магния, выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 9/1 получали 16,3 г (84%) 7-бром-3-(5-хлорметил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 242-244oC.
д) 2,04 г (5 ммолей) 7-бром-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5- метил-5, б-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 4 ч с 1,5 г (15 ммолей) дипропиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,61 г (68%) 7-бром-3-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 135-145oC.
Пример 208.
2,1 г (5 ммолей) (S)-8-бром-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадизол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 2 ч с 1,52 г (15 ммолей) дипропиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом и после перекристаллизации из этилацетата получали 1,2 г (50%) (S)-8-бром-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H,11H- азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 122-124oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 196-198oC.
Пример 209.
1,88 г (5 ммолей) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 4 ч с 2 г (2,2 ммоля) бис(2-метоксиэтил)амина и 15 мл N, N-диметилформамида при комнатной температуре. После выпаривания растворителя реакционную смесь растворяли в 4H едком натре, после чего трижды экстрагировали метиленхлоридом. После сушки органической фазы над сульфатом магния и выпаривания растворителя получали 2,2 г (93%) (S)-8-хлор-1-[5-ди-(2-метоксиэтил)аминометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил]-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 188-190oC.
Пример 210.
0,94 г (2,5 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5- хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 1 г (17 ммолей) пропиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 9/1 получали 0,92 г (92%) (S)-8-хлор-1-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3 - ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 237-239oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 211.
1,5 г (4,5 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 0,5 г (4,4 ммоля) гептаметиленимина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 0,2 г (12%) 3-[5-(гептаметиленимин-1-ил)метил-1,2,4- оксадиазол-3-ил] -5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 246-248oC.
Пример 212.
0,7 г (2,1 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 0,5 г (5 ммолей) гексаметиленимина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 0,76 г (90%) 3-[5-(гексаметиленимин-1-ил)метил-1,2,4- оксадиазол-3-ил] -5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 158-159oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 213.
1,13 г (3,0 ммоля) (S)-8-хлор-1- (5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 5 мл (25 ммолей) дициклогексиламина и 7 мл N, N-диметилформамида при температуре 65oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 0,8 г (51%) (S)-8-хлор-1- (5-дициклогексиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H- азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 155-185oC.
Пример 214.
1,13 г (3,0 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение 4 ч с 2 г (17 ммолей) 2,6-диметилпиперидина и 15 мл N, N-диметилформамида при температуре 70oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/метанолом в соотношении 9/1 получали 0,83 г (61%) (S)-8- хлор-1-[5-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3- ил]-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 233-236oC.
Пример 215.
1,13 г (3,0 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 2 г (12,7 ммолей) дипентиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,01 г (68%) (S)-8-хлор-1-(5-дипентиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 216.
1,13 г (3,0 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 2 г (17,7 ммолей) 3,3-диметилпиперидина и 15 мл N, N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,34 г (98%) (S)-8-хлор-[5-(3,3-диметилпиперидин-1- ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -12,12a-дигидро-9H, 11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф. ).
Пример 217.
а) 9,8 г (32,1 ммоля) 7-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а]-[1,4]бензодиазепин-3-карбоксамидоксима перемешивали с 7 г (41 ммоль) ангидрида хлоруксусной кислоты в 60 мл N,N-диметилформамида сначала в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при 105oC. После упаривания реакционной смеси остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании этилацетатом. В результате получали 6,63 г (57%) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 208-210oC.
б) 1,6 г (4,4 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 4,5 ч с 1,1 г (15 ммолей) диэтиламина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 получали 1,50 г (85%) 7-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 250-252oC.
Пример 218.
1,6 г (4,4 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 48 ч с 3,6 мл (21 ммоль) дибутиламина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,23 г (61%) 7-хлор-3-(5- дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 140-142oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 184-187oC.
Пример 219.
1,13 г (3,0 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 1,7 г (9 ммолей) дигексиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 0,89 г (56%) (S)-8-хлор-1-(5-дигексиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид (аморф.).
Пример 220.
1,15 г (3,5 ммоля) 3-(5-хлорметил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 1 ч с 1 г (8,8 ммолей) 3,3-диметилпиперидина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/этанолом в соотношении 9/1 получали 1,32 г (92%) 3-[5-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 167-168oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 221.
1,15 г (3,5 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 1 ч с 1 г (11,7 ммолей) пиперидина и 10 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом/этанолом в соотношении 9/1 получали 0,98 г (74%) 5-метил-3-[5-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] - 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 167-168oC, который переводили в гидрохлорид.
Пример 222.
1,3 г (3,6 ммолей) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи с 1,6 мл (8,9 ммолей) диизобутиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 0,69 г (42%) 7-хлор-3-(5-диизобутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 158-160oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 125-128oC.
Пример 223.
1,13 г (3,0 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она перемешивали в течение ночи с 0,97 г (7,5 ммолей) диизобутиламина и 15 мл N, N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,07 г (76%) (S)-8-хлор-1-(5-диизобутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она, который переводили в гидрохлорид с Тпл 125-140oC.
Пример 224.
72 г (212 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 16 ч в 150 мл (1,06 моля) диизопропиламина и 300 мл N,N-диметилформамида при температуре 80oC. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде и раствор дважды экстрагировали 100 мл 2H соляной кислоты. Кислую фазу подщелачивали концентрированным едким натром и экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали. После хроматографии остатка на силикагеле при элюировании системой этилацетат/метанол/уксусная кислота в соотношении 95/3/2 и после перекристаллизации из этанола получали 51,6 г (61%) 3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 117-119oC.
Пример 225.
1 г (3,0 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение ночи в 3 мл (17 ммолей) диизобутиламина и 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании этилацетатом получали 1,2 г (94%) 3-(5-диизобутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 170-172oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 200-202oC.
Пример 226.
1,65 г (5 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 24 ч в 3 мл (17,5 ммолей) ди-втор.-бутиламина и 25 мл N,N-диметилформамида при температуре 75oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом/метанолом в соотношении 19/1 и кристаллизации из этилацетата получали 1,23 г (58%) 3-(5-дивтор.-бутиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она с Тпл 155-157oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 133-140oC.
Пример 227.
1,82 г (5 ммолей) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-a] [1,4] бензодиазепин-6- она перемешивали в течение ночи с 3 мл (21,3 ммоля) диизопропиламина и 20 мл N,N-диметилформамида при температуре 80oC. После упаривания реакционной смеси и хроматографии остатка на силикагеле при элюировании с помощью системы циклогексан/простой эфир/изопропанол/аммиак в соотношении 15/15/5/0,5 получали 1,41 г (66%) 7-хлор-3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6- она с Тпл 58-63oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 230-231oC.
Пример 228.
3,30 г (10 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 2,5 ч с 3 г (50 ммолей) изопропиламина и 20 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде и раствор дважды промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали. Путем перекристаллизации остатка из этилацетата получали 2,37 г (67%) 3-(5-изопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 142-144oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 252-254oC.
Пример 229.
а) Суспензию 7,07 г (21,3 ммоля) (S)-8-хлор-9-оксо-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин- 1-карбоксамидоксима в 50 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 4,0 г (23,4 ммоля) ангидрида хлоруксусной кислоты. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 2 ч при температуре 105oC и затем из него полностью удаляли растворители. Маслянистый продукт хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 9/1, после чего полученный маслянистый продукт перекристаллизовывали из этилацетата/простого эфира. Маточный раствор концентрировали, остаток повторно хроматографировали на силикагеле ацетонитрилом в качестве элюента
и полученную дополнительную порцию продукта перекристаллизовывали из этилацетата/простого эфира. В результате получали в общей сложности 6,27 г (75%) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а] пирроло(2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она в виде белых кристаллов; Тпл 184-186oC и [α]2D0 = +36,1oC (MeOH, с=1%).
б) Суспензию 1,85 г (4,74 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13а-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]пирроло [2,1-с][1,4] бензодиазепин-9-она в 30 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 1,73 г (23,7 ммоля) диэтиламина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 19/1. Таким путем получали 1,54 г (76%) (S)-8-хлор-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-11,12,13,13а-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-9-она в виде светло-желтого масла. Из простого эфира перекристаллизовывали пробу и в результате получали белые кристаллы; Тпл 151-153oC и [α]2D0 = +35,5oC (MeOH, с=1%).
в) 0,84 г (1,96 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-9-она в 10 мл этанола обрабатывали 0,41 мл (1,96 ммоля) 4,78H раствора соляной кислоты в этаноле. После 10-минутного перемешивания при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток перекристаллизовывали из этанола/простого эфира. Таким путем получали 0,70 г (77%) гидрохлорида (1:1) (S)-8-хлор-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она в виде белых кристаллов; Тпл 205-207oC и [α]2D0 = +25,2oC (MeOH, с=1%).
Пример 230.
а) Суспензию 1,85 г (4,74 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она в 30 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 2,40 г (23,7 ммоля) дипропиламина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 19/1. Таким путем получали 2,03 г (94%) (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-9- она в виде светло-желтого масла; [α]2D0 = +29,3oC (MeOH, с=1%).
б) 1,93 г (4,24 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-с][1,4] бензодиазепин-9-она в 20 мл этанола обрабатывали 0,88 мл (4,2 ммоля) 4,78H раствора соляной кислоты в этаноле. После 10-минутного перемешивания при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток перекристаллизовывали из этанола/простого эфира. В результате получали 1,42 г (68%) гидрохлорида (1:1) (S)-8-хлор-1- (5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро- 9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она в виде белых кристаллов; Тпл 183-185oC и [α]2D0 = +24,4oC (MeOH, с=1%).
Пример 231.
а) Суспензию 1,85 г (4,74 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-9-она в 30 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 3,06 г (23,7 ммоля) дибутиламина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 19/1. Таким путем получали 2,15 г (94%) (S)-8-хлор-1-(5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-9-она в виде светло-желтого масла; [α]2D0 = +28,7oC (MeOH, с=1%).
б) 2,01 г (4,16 ммоля) (S)-8-хлор-1-(5-дибутиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-с] [1,4]бензодиазепин-9-она в 20 мл этанола обрабатывали 1,12 мл (4,14 ммоля) 3,70H раствора соляной кислоты в этаноле. После 10-минутного перемешивания при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток перекристаллизовывали из этанола/простого эфира. В результате получали 1,99 г (92%) гидрохлорида (1:1) (S)-8-хлор-1- (5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13а-тетрагидро- 9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она в виде белых кристаллов: Тпл 163-165oC и [α]2D0 = +23,2oC (MeOH, с=1%).
Пример 232.
а) 0,66 г (1,9 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она растворяли в 20 мл N, N-диметилформамида. Затем в течение 1 ч при комнатной температуре подавали слабый поток газообразного этиламина, при этом температура реакции повышалась до 36oC. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 19/1. После концентрирования получали пенистое вещество бежевого цвета, которое затем растворяли в простом эфире. Таким путем получали 0,40 г (59%) 3-(5-этиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде кристаллов бежевого цвета; Тпл 166-168oC.
б) 0,37 г (1,04 ммоля) 3-(5-этиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 6 мл этанола обрабатывали 0,31 мл (1,14 ммоля) 3,70H раствора соляной кислоты в этаноле. После добавки 20 мл этилацетата при 0oC выпадали кристаллы. В результате получали 0,30 г (73%) гидрохлорида (1:1) 3-(5-этиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-a] [1,4] бензодиазепин-6-она; Тпл 250-252oC (разложение).
Пример 233.
a) 19,8 г (0,0639 моля) 7-хлор-8-фтор-5-метил-6- оксо-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоновой кислоты суспендировали в 100 мл N, N-диметилформамида при обработке аргоном и при комнатной температуре обрабатывали порциями 10,9 г (0,0671 моля) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 суспензию бежевого цвета перемешивали в течение 30 мин при 50oC, охлаждали и при температуре ниже 25oC в течение приблизительно 10 мин прикапывали 20 мл 25%-ного аммиака. После 15-минутного перемешивания полученный коричневатый раствор выливали в 600 мл ледяной воды. Затем смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и фильтровали, после чего кристаллы промывали в общей сложности 200 мл воды. После сушки получали 14,4 г (73%) 7-хлор-8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоксамида в виде кристаллов бежевого цвета с Тпл 292-294oC.
б) 14,4 г (0,0466 моля) 7-хлор-8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоксамида суспендировали в 60 мл диоксана и 8 мл пиридина и при температуре ≈ 8oC в течение 10 мин добавляли по каплям 10,3 г (0,049 моля) ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем перемешивали в течение 3 ч при 50oC и выливали в 400 мл воды. Далее экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в 300 мл горячего этилацетата, раствор фильтровали на нутче на 100 г силикагеля, силикагель промывали 200 мл этилацетата и фильтрат упаривали. Таким путем получали 12 г (89%) 7-хлор-8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] - [1,4]бензодиазепин-3-карбонитрила в виде кристаллов, слегка окрашенных в желтоватый цвет, Тпл 221-223oC.
в) 1,0 г (0,0432 моля) натрия растворяли в 60 мл метанола. Затем при комнатной температуре последовательно добавляли 8,85 г (0,0304 моля) 7-хлор-8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбонитрила и 3,25 г (0,0469 моля) гидрохлорида гидроксиламина. Белую суспензию перемешивали в течение 67 ч при комнатной температуре, после чего остаток взмучивали в 100 мл воды и кристаллы отфильтровывали.
После сушки кристаллизата получали 8,2 г (83%) 7-хлор-8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоксамидоксима в виде белых кристаллов с Тпл 228-231oC.
Водную фазу экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали, получив при этом 0,95 г (10%) дополнительного продукта с Тпл 225-228oC.
г) Суспензию 7,0 г (0,0216 моля) 7-хлор-8-фтор-5-метил-6-оксо-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоксамидоксима в 70 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 4,38 г (0,0256 моля) ангидрида хлоруксусной кислоты. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 2 ч при температуре 100oC, а затем из него полностью удаляли растворители. Маслянистый продукт растворяли в 300 мл ацетонитрила, после чего раствор обрабатывали активированным углем, кипятили с обратным холодильником и в горячем виде фильтровали через 100 г силикагеля; затем силикагель промывали 200 мл ацетонитрила и фильтрат упаривали. Кристаллическое пенистое вещество суспендировали в 100 мл простого эфира и отфильтровывали на нутче. Из маточного раствора дополнительно выделяли целевой продукт. Таким путем в общей сложности получали 5,65 г (68%) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде бело-желтоватых кристаллов с Тпл 215-218oC.
д) Суспензию 1,30 г (3,4 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в 13 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 1,24 г (0,017 моля) диэтиламина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 39/1. Продукт перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана. В результате получали 1,3 г (91%) 7-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 140-144oC (разложение).
e) 1,28 г (3,06 ммоля) 7-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 20 мл этанола обрабатывали 0,91 мл (3,36 ммоля) 3,7H раствора соляной кислоты в этаноле. После 10-минутного перемешивания при комнатной температуре полученную белую суспензию обрабатывали 100 мл простого эфира и отфильтровывали на нутче. Таким путем получали 1,31 г (94%) гидрохлорида (1:1) 7-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 206-209oC (разложение).
Пример 234.
а) Суспензию 1,30 г (3,4 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 13 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 1,72 г (0,017 моля) дипропиламина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 39/1. Продукт перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана. В результате получали 1,32 г (87%) 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 143-146oC (разложение).
б) 1,25 г (2,8 ммоля) 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в 20 мл этанола обрабатывали 0,84 мл (3,07 ммоля) 3,7H раствора соляной кислоты в этаноле. После 30-минутного перемешивания при 0oC раствор обрабатывали 100 мл простого эфира и полученную белую суспензию фильтровали на нутче. В результате получали 1,13 г (84%) гидрохлорида (1:1) 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 209-211oC (разложение).
Пример 235.
а) Суспензию 1,30 г (3,4 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в 13 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 1,44 г (0,017 моля) пиперидина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 39/1. Продукт перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана. В результате получали 1,39 г (95%) 7-хлор-8-фтор-5-метил-3-(5-пиперидин-1- илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 210-212oC (разложение).
б) 1,37 г (3,18 ммоля) 7-хлор-8-фтор-5-метил-3- (5-пиперидин-1-илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она растворяли в горячем виде в 50 мл этанола и при температуре 40oC обрабатывали 0,95 мл (3,5 ммоля) 3,7H раствора соляной кислоты в этаноле. После 30-минутного перемешивания при 0oC раствор концентрировали до объема ≈ 20 мл, после чего его обрабатывали 100 мл простого эфира. Полученную белую суспензию фильтровали на нутче. В результате получали 1,30 г (88%) гидрохлорида (1: 1) 7-хлор-8-фтор-5-метил-3-(5-пиперидин-1- илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 240-243oC (разложение).
Пример 236.
а) Суспензию 1,20 г (3,14 ммоля) 7-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в 20 мл диметилформамида обрабатывали 1,59 г (0,0166 моля) диизопропиламина. После перемешивания в течение 20 ч при температуре 80oC из полученного раствора полностью удаляли растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью системы растворителей метиленхлорид/метанол в соотношении 39/1. Продукт перекристаллизовывали из простого эфира/н-гексана. В результате получали 0,84 г (60%) 7-хлор-3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] -бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 153-156oC.
б) 0,82 г (1,84 ммоля) 7-хлор-3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она растворяли в горячем виде в 20 мл этанола и при 0oC обрабатывали 0,55 мл (2,02 ммоля) 3,7H раствора соляной кислоты в этаноле. После 30-минутного перемешивания при 0oC раствор полностью концентрировали. Продукт перекристаллизовывали из горячей смеси ацетонитрил/этилацетат. Таким путем получали 0,74 г (83%) гидрохлорида (1:1) 7-хлор-3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 206-210oC (разложение).
Пример 237.
а) В суспензию 13,8 г (50,3 ммолей) амида 7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты (см. европейскую заявку EPA 0150 040) в 80 мл диоксана и 20 мл пиридина при температуре 5-8oC добавляли по каплям 7,7 мл (55,3 ммолей) ангидрида трифторуксусной кислоты. Полученный раствор бежевого цвета перемешивали в течение 2,5 ч при температуре 50oC и затем выливали в 220 мл ледяной воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали. После сушки при 70oC/10 торр получали 11 г (85%) нитрила 7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка с Тпл > 250oC.
б) В свежеприготовленный раствор метилата натрия в метаноле (из 0,27 г (11,7 ммолей) натрия в 50 мл метанола) добавляли 2 г (7,8 ммолей) нитрила 7-фтор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты и 1,1 г (15,6 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина, после чего смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем суспензию упаривали и обрабатывали 100 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в высоком вакууме. В результате получали 2 г (89%) (E)- и/или (Z)-3-(аминогидроксииминометил)-7- фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9/1).
в) В раствор 1,8 г (6,2 ммолей) (E)- и/или (Z)-3-(амино-гидроксииминометил)-7-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в 50 мл N,N-диметилформамида добавляли 1,3 г (7,5 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем нагревали в течение 2 ч до температуры 105oC. Раствор упаривали и остаток распределяли между 2H едким натром и метиленхлоридом. Затем водную фазу промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток кристаллизовали из метиленхлорида/метанола. В результате получали 1,75 г (81%) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5, а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде порошка бежевого цвета с Тпл 205,5-206,5oC.
г) В суспензию 1,7 г (4,9 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7- фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,а][1,4]бензодиазепин-6-она в 40 мл N, N-диметилформамида добавляли 1 мл (12,2 ммолей) пропиламина и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водный раствор экстрагировали метиленхлоридом, а органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали (силикагель, этилацетат/метанол 9/1). Таким путем получали 1,21 г (67%) 3-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5, а] [1,4] бензодиазепин-6-она, Rf=0,22 (силикагель, этилацетат/метанол 4/1).
Пример 238.
490 мг (1,2 ммоля) 3-(3-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-фтор- 5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она гидрировали в 10 мл этилацетата в присутствии 24 мг 5%-ного палладия на угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отделения катализатора раствор концентрировали. Содержавшееся в качестве примеси еще небольшое количество эдукта 3-(3-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-он хроматографировали на 40 г силикагеля этилацетатом, элюат упаривали, остаток растворяли в 4 мл изопропанола и раствор подкисляли соляной кислотой в простом эфире. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и сушили. В результате получали 0,37 г (69%) гидрохлорида (1: 1) 3-(3-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 167-169oC.
Пример 239.
В атмосфере аргона суспензию 0,49 г (1,5 ммоля) 3-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 8 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 0,41 мл (4,5 ммоля) N-пропилбромида и 1,04 г (7,5 ммолей) карбоната калия и перемешивали в течение 73 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем раствор фильтровали и фильтрат упаривали, получив при этом желтоватое масло. Сырой продукт очищали хроматографией на 50 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон 9/1, 4/1, 2/1, а затем метиленхлорид/метанол 19/1). Элюат упаривали. Остаток растворяли в 5 мл метанола и раствор подкисляли соляной кислотой в простом эфире и при этом продукт выпадал в виде кристаллов. Растворитель повторно выпаривали и остаток нагревали в 30 мл этилацетата. Затем охлаждали на ледяной бане и выпавшие кристаллы отсасывали. После сушки в вакууме получали 315 мг (51%) гидрохлорида (1:1) 3-[5-пропиламинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин- 6-она с Тпл 144-148oC (разложение).
Пример 240.
а) В свежеприготовленный раствор метилата натрия в метаноле (из 230 мг (10,0 ммолей) натрия в 10 мл метанола) в атмосфере аргона добавляли 0,79 г (11,4 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и 2,0 г (7,6 ммолей) (S)-9-оксо-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-1-карбонитрила и перемешивали в течение 90 ч при комнатной температуре. Затем суспензию упаривали и остаток растворяли в 30 мл воды. Нерастворившиеся компоненты отсасывали. Водную фазу насыщали поваренной солью и при этом происходило дальнейшее выпадение продукта в виде кристаллов. Этот продукт отсасывали и вместе с полученным ранее продуктом сушили в вакууме. В результате получали 2,15 г (95%) (E)- и/или (Z)-(S)-1-(аминогидроксииминометил)-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-с][1,4]-бензодиазепин-9- она с Тпл 253-254oC (разложение, метанол/диэтиловый эфир).
б) В суспензию 1,68 г (5,65 ммолей) (E)- и/или (Z)-(S)-1- (аминогидроксииминометил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-с][1,4]-бензодиазепин-9-она в 11 мл диметилформамида в атмосфере аргона добавляли 1,1 г (6,5 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты и перемешивали в течение 30 мин при температуре около 25oC, после чего нагревали в течение 1 ч до 110oC. Затем раствор упаривали в высоком вакууме и коричневый остаток растворяли в 20 мл метиленхлорида. Раствор трижды промывали 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт хроматографировали на 100 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон сначала в соотношении 9/1, а затем 4/1). Таким путем получали 1,45 г (72%) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-c][1,4]бензодиазепин-9-она в виде бесцветных кристаллов с Тпл 205-206oC (ацетонитрил).
в) Раствор 711 мг (2,0 ммоля) (S)-1- (5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а]пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-9-она в 10 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 0,82 мл (6,0 ммолей) дипропиламина и в атмосфере аргона перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали, остаток тщательно перемешивали в 10 мл воды и кристаллы отфильтровывали. Сырой продукт хроматографировали на 30 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон сначала в соотношении 9/1, а затем 4/1). В результате получали 840 мг (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-c] [1,4]бензодиазепин-9-она, который с помощью раствора соляной кислоты в простом эфире переводили в гидрохлорид. Путем перекристаллизации из ацетонитрила получали 685 мг (73%) гидрохлорида (1:1) (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 137-140oC (разложение).
Пример 241.
Раствор 710 мг (2,0 ммоля) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она в 10 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 0,5 мл (6,0 ммолей) пропиламина и в атмосфере аргона перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали, остаток тщательно перемешивали в 5 мл воды и кристаллы отфильтровывали. Дополнительно сырой продукт получали экстрагированием водной фазы метиленхлоридом. Соединенные фракции сырого продукта (0,65 г) хроматографировали на 25 г силикагеля (метиленхлорид/метанол 2%, 5%, 10%). В результате получали 540 мг (S)-1-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a- тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она, который растворяли в 5 мл ацетонитрила, после чего с помощью раствора соляной кислоты в простом эфире переводили в гидрохлорид. Путем перекристаллизации из ацетонитрила получали 560 мг (62%) гидрохлорида (1: 2) (S)-1-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 169-173oC (разложение).
Пример 242.
Раствор 710 мг (2,0 ммоля) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13а-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-9-она в 10 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 0,78 мл (6,0 ммолей) N, N, N'-три-метилэтилендиамина и в атмосфере аргона перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали, остаток растворяли в 10 мл воды. Раствор насыщали поваренной солью и несколько раз экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получив при этом 0,85 г пенистого вещества желтоватого цвета. Сырой продукт хроматографировали на 30 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон 9/1, метиленхлорид/метанол 9/1, 4/1 и в заключение метиленхлорид/метанол/триэтиламин 80/19/1). В результате получали 0,64 мг (76%) (S)-1-[5-[метил-(2-диметиламиноэтил)-аминометил] - 1,2,4-оксадиазол-3-ил]-11,12,13,13a-тетрагидро-9H- имидазо[1,5-а]пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-9-она. Сырой продукт растворяли в 10 мл ацетонитрила и фильтровали через целит. Далее подкисляли соляной кислотой в простом эфире и упаривали. Остаток кристаллизовали из 15 мл горячего ацетонитрила. Таким путем получали 690 мг (65%) гидрохлорида (1:3) (S)-1-[5-[метил- (2-диметиламиноэтил)-аминометил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил] -11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 198-200oC (разложение).
Пример 243.
Раствор 711 мг (2,0 ммоля) (S)-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо [1,5-а] пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-9-она в 10 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 1,0 мл (6,0 ммолей) дибутиламина и в атмосфере аргона перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали, остаток тщательно перемешивали в 10 мл воды и кристаллы отсасывали. Сырой продукт растворяли в метиленхлориде, раствор сушили с помощью сульфата натрия, после чего хроматографировали на 30 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон сначала в соотношении 9/1, а затем 4/1). В результате получали 0,73 г (S)-1-(5-дибутиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло [2,1-с][1,4]бензодиазепин-9-она, который в 10 мл ацетонитрила с помощью соляной кислоты в простом эфире переводили в гидрохлорид. Путем кристаллизации из горячего этилацетата получали 0,75 г (77%) гидрохлорид (1:1) (S)-1-(5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-11,12,13,13a-тетрагидро-9H-имидазо[1,5-а] пирроло[2,1-c]- [1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 115-123oC (разложение).
Пример 244.
а) В суспензию 6,9 г (21,6 ммоля) этилового эфира 8-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-3- карбоновой кислоты в 5 мл этанола и 7 мл воды по каплям добавляли 5,4 мл 5H едкого натра и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор в горячем виде фильтровали, концентрировали до объема примерно 6 мл и подкисляли 5,5 мл 5H соляной кислоты. Продукт отсасывали. В результате получали 4,7 г (75%) 8-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпл 263-267oC (разложение).
б) В суспензию 4,7 г (16,0 ммолей) 8-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 25 мл N,N-диметилформамида порциями добавляли 2,7 г (16,8 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания образования CO2 раствор нагревали в течение 45 мин до 60oC. Затем его охлаждали до комнатной температуры и добавляли в него по каплям 3,9 мл концентрированного водного раствора аммиака. После дальнейшего 90-минутного перемешивания реакционную смесь выливали в 90 мл ледяной воды и перемешивали в течение 1 ч. Белые кристаллы отсасывали и промывали небольшим количеством воды. После сушки в высоком вакууме получали 3,84 г (83%) амида 8-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты с Тпл 275-277oC.
в) В суспензию 3,72 г (12,8 ммолей) амида 8-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3- карбоновой кислоты в 17 мл диоксана и 2 мл пиридина при температуре < 8oC по каплям добавляли 1,85 мл (13,4 ммолей) ангидрида трифторуксусной кислоты. Полученный раствор бежевого цвета перемешивали в течение 4 ч при температуре 50-60oC, затем охлаждали и обрабатывали 80 мл воды. Белые кристаллы отсасывали и сушили в высоком вакууме. Таким путем получали 3,08 г (88%) 8-хлор-5-метил-б-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов с Тпл 272-275oC.
г) В раствор метилата натрия (приготовленный из 342 мг (14,8 ммолей) натрия и 14 мл метанола) порциями добавляли 1,1 г (15,8 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и 2,90 г (10,6 ммолей) 8-хлор-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-3-карбонитрила и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Полученную желтую суспензию охлаждали на ледяной бане и отсасывали. Затем сырой продукт суспендировали в 10 мл воды, повторно отсасывали и сушили в высоком вакууме. В результате получали 2,9 г (89%) (E)- и/или (Z)-3-(аминогидроксииминометил)-8-хлор- 5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6- она с Тпл 266-270oC (ацетонитрил/ДМФ).
д) В суспензию 0,90 г (2,9 ммоля) (E)- и/или (Z)-3-(aминo-гидpoкcииминометил)-8-хлор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 9 мл диметилформамида добавляли в атмосфере аргона 0,55 г (3,2 ммоля) ангидрида хлоруксусной кислоты и перемешивали в течение 1 ч при температуре порядка 25oC, после чего нагревали в течение 1 ч до 110oC. Раствор упаривали в высоком вакууме и коричневый остаток растворяли в 50 мл метиленхлорида. Раствор трижды промывали 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт хроматографировали на 30 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон 9/1). Таким путем получали 0,76 г (71%) 8-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде почти бесцветных кристаллов с Тпл 229oC (ацетонитрил).
е) Раствор 370 мг (1,01 ммоля) 8-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в 5 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 0,42 мл (3,03 ммоля) дипропиламина и перемешивали в атмосфере аргона в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали и остаток тщательно перемешивали в 10 мл воды. Белые кристаллы отфильтровывали. Продукт хроматографировали на 20 г силикагеля (этилацетат/гексан 1/1, затем этилацетат). В результате получали 259 мг 8-хлор-3- (5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, который с помощью соляной кислоты в простом эфире переводили в гидрохлорид. Путем перекристаллизации из ацетонитрила получали 268 мг (54%) гидрохлорида (1:1,6) 8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 180-192oC (разложение).
Пример 245.
Раствор 278 мг (0,76 ммоля) 8-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 5 мл N, N-диметилформамида обрабатывали 0,39 мл (2,3 ммоля) дибутиламина и перемешивали в атмосфере аргона в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали, остаток растворяли в 20 мл метиленхлорида и раствор трижды промывали водой. Органическую фазу сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт хроматографировали на 20 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон 4/1). В результате получали 250 мг 8-хлор-3-(5-дибутиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-она, который с помощью соляной кислоты в простом эфире переводили в гидрохлорид. Путем кристаллизации из ацетонитрила получали 151 мг (39%) гидрохлорида (1:1,3) 8-хлор-1-(5-дибутиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 165-175oC (разложение).
Пример 246.
Раствор 200 мг (0,54 ммоля) 8-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 4 мл N, N-диметилформамида обрабатывали 0,17 мл (1,65 ммоля) диэтиламина и перемешивали в атмосфере аргона в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали и остаток тщательно перемешивали в 10 мл воды. Кристаллы отсасывали, фильтрат один раз экстрагировали этилацетатом и экстракт упаривали. Соединенные фракции сырого продукта хроматографировали на 20 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон 4/1, 2/1). В результате получали 124 мг 8-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она, который в ацетонитриле с помощью соляной кислоты в простом эфире переводили в гидрохлорид. Путем кристаллизации из ацетонитрила получали 108 мг (42%) гидрохлорида (1:1,9) 8-хлор-1-(5-диэтиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 191-205oC (разложение).
Пример 247.
Раствор 200 мг (0,54 ммоля) 8-хлор-3-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 4 мл N, N-диметилформамида обрабатывали 0,136 мл (1,65 ммоля) пропиламина и перемешивали в атмосфере аргона в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали и остаток тщательно перемешивали в 10 мл воды. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом и соединенные экстракты дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Соединенные фракции сырого продукта хроматографировали на 30 г силикагеля (этилацетат, метиленхлорид/метанол 9/1). В результате получали 126 мг 8-хлор-3-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-6-она в виде пенистого вещества, которое в ацетонитриле с помощью соляной кислоты в простом эфире переводили в гидрохлорид. Путем кристаллизации из горячего ацетонитрила получали 102 мг (42%) гидрохлорида (1: 1,8) 8-хлор-1-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 230-240oC (разложение).
Пример 248.
Суспензию 695 мг (2,0 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 7 мл N, N-диметилформамида обрабатывали 0,78 мл (6,0 ммолей) N,N,N'-триметил-этилендиамина. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раствор концентрировали и остаток растворяли в 70 мл воды. Кристаллы отфильтровывали и обрабатывали 20 мл насыщенного раствора поваренной соли, после чего четырежды экстрагировали этилацетатом и трижды с помощью метиленхлорида. Экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила. Таким путем получали 460 мг (56%) 3-[5-[метил-(2-диметиламиноэтил)-аминометил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил] -8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов. Кристаллы растворяли в ацетонитриле и раствор подкисляли соляной кислотой в простом эфире. После кристаллизации из горячего ацетонитрила получали 408 мг (40%) гидрохлорида (1:2,5) 3-[5-[метил-(2-диметиламиноэтил)-аминометил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил] - 8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-a] [1,4]бензодиазепин- 6-она в виде белых кристаллов с Тпл 217-222oC (разложение).
Пример 249.
a) 59,3 г (0,3 моля) ангидрида 5-хлоризатокислоты и 30,3 г (0,3 моля) (S)-азетидин-2-карбоновой кислоты суспендировали в 400 мл N,N-диметилформамида/уксусной кислоты 5/1 и нагревали в масляной бане в атмосфере аргона в течение 64 ч до температуры 87-90oC. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в 500 мл метанола, после чего перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Белые чистые кристаллы отсасывали. Растворитель удаляли в вакууме и полукристаллический остаток перекристаллизовывали из 60 мл метанола (горячая фильтрация). Продукты соединяли и сушили в вакууме. В результате получали 61,3 г (86%) (S)-6-хлор-1,2,4,9,10,10a-гексагидроазето[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-4,10-диона с Тпл 229-231oC (разложение).
б) 23,6 г (0,1 моля) (S)-6-хлор-1,2,4,9,10,10a-гексагидроазето[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-4,10-диона в 300 мл ТГФ/DMPU 5/1 в атмосфере аргона при температуре порядка -75oC добавляли по каплям в раствор LDA (диизопропиламид лития) (приготовленный по обычной методике из 16 мл (0,11 моля) диизопропиламина в 200 мл ТГФ и 69 мл 1,6М раствора н-бутиллития в гексане). Далее продолжали перемешивать еще в течение 40 мин. При температуре примерно -75oC по каплям добавляли 23 мл (0,11 моля) хлорангидрида дифенилового эфира фосфорной кислоты и перемешивали в течение 35 мин при -75oC. Одновременно с этим отдельно приготавливали еще один раствор LDA, как это описано выше (100 мл ТГФ). В этот раствор при температуре порядка -75oC по каплям добавляли раствор 12,0 мл (0,11 моля) этилового эфира изоциануксусной кислоты в 20 мл ТГФ/DMPU 1/1. Депротонированный этиловый эфир изоциануксусной кислоты через охлажденную с помощью сухого льда капельную воронку при температуре примерно -70oC в течение 30 мин добавляли по каплям в описанную выше реакционную смесь. Затем продолжали перемешивать в течение 2 ч на бане (ацетон-сухой лед), добавляли при температуре < -60oC 100 мл 20%-ного раствора хлорида аммония и выливали в 800 мл ледяной воды. Далее трижды экстрагировали 200 мл метиленхлорида, сушили с помощью сульфата натрия и упаривали. Коричневое масло растворяли в 300 мл этилацетата, после чего медленно добавляли 300 мл н-гексана. Кристаллы отфильтровывали. Дополнительное количество продукта получали посредством хроматографии маточного раствора на 300 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон 9/1). После сушки в вакууме получали 17,8 г (54%) этилового эфира (S)-7-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты с Тпл 190-194oC (этилацетат).
в) 20,8 г (62,8 ммолей) этилового эфира (S)-7-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоновой кислоты в 250 мл этанола и 75 мл (75 ммолей) 1H едкого натра нагревали в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем спирт выпаривали в ротационном испарителе. Остаток растворяли в 250 мл воды и подкисляли 1H соляной кислотой. Кристаллы отсасывали, промывали водой и сушили в вакууме. В результате получали 18,2 г (96%) (S)-7-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо- 9H,11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1- карбоновой кислоты с Тпл 249-250oC (разложение).
г) 3,04 г (10,0 ммолей) (S)-7-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H,11H-азето [2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-1-карбоновой кислоты суспендировали в 15 мл N,N-диметилформамида и при комнатной температуре обрабатывали порциями 1,78 г (11,0 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После окончания реакции отщепления CO2 прозрачный раствор коричневого цвета перемешивали в течение 30 мин при температуре 50oC, охлаждали его и при температуре ниже 25oC в течение примерно 10 мин обрабатывали по каплям 2,5 мл концентрированного аммиака. После 30-минутного перемешивания полученную суспензию упаривали и остаток тщательно перемешивали с 30 мл воды. Белые кристаллы отсасывали и сушили в вакууме. Таким путем получали 2,8 г (92%) (S)-7-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамида с Тпл 251-253oC.
д) 2,38 г (7,85 ммолей) (S)-7-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H,11H-азето [2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбоксамида суспендировали в 15 мл диоксана и 1,4 мл пиридина и при температуре приблизительно 10oC добавляли по каплям 1,2 мл (8,25 ммолей) ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре и повторно добавляли 0,26 мл пиридина и 0,11 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После этого растворитель удаляли в вакууме и остаток тщательно перемешивали с 30 мл воды. Сырой продукт хроматографировали на 50 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон 9/1). Продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила. В результате получали 1,75 г (80%) (S)-7-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила с Тпл 258-261oC.
е) В раствор метилата натрия (приготовленного из 1,49 г (64,7 ммолей) натрия и 67 мл метанола) порциями добавляли 4,5 г (65,1 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и 12,35 г (43,3 моля) (S)-7-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-1-карбонитрила и перемешивали в течение 108 ч при комнатной температуре. Затем кристаллы отсасывали, перемешивали в 40 мл воды в течение 30 мин, повторно отсасывали и сушили в высоком вакууме. В результате получали 13,3 г (96%) (E)- и/или (Z)-1-(амино-гидроксииминометил)-7-хлор-12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2, l-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 282-283oC (разложение).
ж) В суспензию 1,59 г (5,0 ммолей) (E)- и/или (Z)-1-(амино-гидроксииминометил)-7-хлор-12,12a-дигидро- 9H, 11H-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она в 10 мл N,N-диметилформамида в атмосфере аргона добавляли 1,0 мл (5,75 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты и перемешивали в течение 1 ч при температуре порядка 25oC, после чего в течение 1 ч нагревали до 110oC. Раствор упаривали в высоком вакууме и образовавшийся коричневый остаток растворяли в 120 мл метиленхлорида. Раствор трижды промывали 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт хроматографировали на 80 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон сначала в соотношении 9/1, а затем 4/1). После сушки в высоком вакууме получали 1,47 г (78%) (S)-7-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9- она в виде бесцветных кристаллов с Тпл 238-241oC (ацетонитрил).
з) Суспензию 1,13 г (3,0 ммоля) (S)-7-хлор-1-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она в 15 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 0,74 мл (9,0 ммолей) пропиламина и перемешивали в атмосфере аргона в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали, остаток растворяли в 20 мл воды и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные экстракты дважды промывали водой, сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт хроматографировали на 30 г силикагеля (метиленхлорид/ацетон сначала в соотношении 4/1, затем 2/1 и в заключение метиленхлорид/метанол 9/1). Таким путем получали 840 мг (S)-7-хлор-1-(5-пропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] -имидазо [1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-она, который в ацетонитриле в присутствии фумаровой кислоты переводили в фумарат. Путем перекристаллизации из ацетонитрила получали 588 мг (35%) фумарата (1:1,4) (S)-7-хлор-1-(5-пропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-она с Тпл 135-140oC (разложение).
Пример 250.
Суспензию 1,04 г (3,0 ммоля) 3-(5-хлорметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она в 10 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 1,27 мл (9,0 ммолей) диизопропиламина. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре полученный раствор концентрировали и остаток растворяли в 10 мл воды и перемешивали в течение 2 ч в ультразвуковой ванне. Кристаллы отсасывали и растворяли в метиленхлориде и раствор сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле (этилацетат), растворяли в ацетонитриле и подкисляли соляной кислотой в простом эфире. Раствор повторно упаривали и остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила. После сушки в вакууме получали 542 мг (38%) 3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она в виде белых кристаллов с Тпл 173-178oC (разложение).
Пример 251.
а) В суспензию 22 г (76 ммолей) (S)-10,11,12,12a-тетрагидро-8-оксо-8H- имидазо[5,1-с] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты (см. европейскую заявку EP 059390 A1) в 100 мл диметилформамида порциями добавляли 12,33 г (76 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. Образовавшийся светло-коричневый раствор нагревали в течение 45 мин до 50oC. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли в него 14 мл водного раствора аммиака. Еще через 30 мин реакционную смесь выливали в 100 мл ледяной воды и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали сначала водой, этанолом, а затем простым эфиром. После сушки при 70oC/10 торр получали 20 г (91%) амида (S)-10,11,12,12a-тетрагидро-8-оксо- 8H-имидазо[5,1-с] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1- карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпл 222-223oC.
б) В суспензию 8,98 г (31,1 ммоля) амида (S)-10,11,12,12a- тетрагидро-8-оксо-8H-имидазо[5,1-с] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана и 5,4 мл пиридина при температуре 5-8oC по каплям добавляли 4,44 мл (31,9 ммоля) ангидрида трифторуксусной кислоты. Полученный раствор бежевого цвета перемешивали в течение 2,5 ч при 50oC, после чего выливали его в 220 мл ледяной воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали. После сушки при 70oC/10 торр получали 6,78 г (80%) нитрила (S)-10,11,12,12a-тетрагидро-8-оксо-8H-имидазо [5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин-1-карбоновой кислоты в виде белого порошка с Тпл 249-251oC.
в) В свежеприготовленный раствор метилата натрия в метаноле (из 1,55 г (67 ммолей) натрия в 70 мл метанола) добавляли 12,7 г (47 ммолей) нитрила (S)-10,11,12,12a-тетрагидро-8-оксо-8H-имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты и 5 г (72,2 ммоля) гидрохлорида гидроксиламина, после чего смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем суспензию упаривали и обрабатывали 100 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в высоком вакууме. В результате получали 9,46 г (66%) (E)- и/или (Z)-(S)-1-(амино-гидроксииминометил)- 10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло [1,2-а] тиено[3,2-e][1,4] диазепин-8-она в виде бесцветного порошка с Тпл 106-108oC.
г) В раствор 1,42 г (8,07 ммолей) BOC-глицина в 13 мл диметилформамида добавляли 1,40 г (8,04 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 50oC. Затем добавляли 2,30 г (7,58 ммолей) (E)- и/или (Z)-(S)-1-(аминогидроксииминометил)- 10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-с] пирроло[1,2-а] тиено [3,2-e][1,4]диазепин-8-она и перемешивали в течение 15 ч при температуре 90oC. Полученный коричневый раствор упаривали в высоком вакууме и образовавшийся остаток коричневого цвета хроматографировали на силикагеле (метиленхлорид/метанол 10/1). В результате получали 1,50 г (44%) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-с] пирроло[1,2-а]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,62 (силикагель, метиленхлорид/метанол 10/1).
д) Раствор из 1,50 г (3,4 ммоля) (S)-1-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-10,11,12,12a- тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e][1,4] -диазепин-8-она в 6 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем желтый раствор упаривали, остаток растворяли в воде и водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Далее водную фазу подщелачивали 10 мл водного раствора аммиака и шесть раз экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали на силикагеле (метиленхлорид/метанол 9/1). В результате получали 850 мг (73%) (S)-1-(5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c]пирроло[1,2-а]тиено [3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9/1).
Пример 252.
а) В раствор 5,13 г (18,6 ммолей) (S)-11,11а-дигидро-9-оксо-9H,10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-с] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида при комнатной температуре в один прием добавляли 3,15 г (19,4 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивали в течение 30 мин при 50oC. Затем также в один прием добавляли 4,16 г (18,9 ммолей) фталоилглицинамидоксима и смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре 110oC. Диметилформамид выпаривали в высоком вакууме и образовавшийся остаток смешивали со 150 мл воды. После экстрагирования метиленхлоридом (дважды), сушки с помощью сульфата натрия, фильтрации и упаривания получали остаток красноватого цвета, который затем хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 20/1). Таким путем получали 3,92 г (46%) (S)-2-[5-(8-оксо-11,11а-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-с] -тиено [3,2-e][1,4]диазепин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-илметил] - 2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в виде светло-коричневых кристаллов с Тпл 155-157oC.
б) В раствор 2,4 г (5,23 ммолей) (S)-2-[5-(8-оксо-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c] тиено [3,2-e][1,4]диазепин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-илметил]-2,3- дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в 40 мл этанола по каплям добавляли 30 мл метиламина (33%-ный в этаноле) при 70oC и перемешивали при этой температуре еще в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 20/1). В результате получали 1,60 г (93%) (S)-1-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,11а-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветных кристаллов с Тпл 227oC (разложение).
Пример 253.
а) В суспензию 8,8 г (33,4 ммоля) 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-3-карбоновой кислоты (см. европейскую заявку EP 0150040 A2) в 80 мл диметилформамида порциями добавляли 5,66 г (34,9 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола. Полученный светло-коричневый раствор нагревали в течение 45 мин до 50oC. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли в него 8,1 мл водного раствора аммиака. Еще через 30 мин реакционную смесь выливали в 100 мл ледяной воды и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали последовательно водой, этанолом и простым эфиром. После сушки при 70oC/10 торр получали 7,6 г (86%) амида 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпл 294-296oC.
б) В суспензию 7,43 г (28,3 ммолей) амида 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-3- карбоновой кислоты в 40 мл диоксана и 5 мл пиридина при температуре 5-8oC по каплям добавляли 4,05 мл (29 ммолей) ангидрида трифторуксусной кислоты. Полученный раствор бежевого цвета перемешивали в течение 2,5 ч при 50oC, после чего выливали в 220 мл ледяной воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали. После сушки при 70oC/10 торр получали 5,6 г (81%) нитрила 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f] [1,4] диазепин-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка с Тпл 206-208oC.
в) В свежеприготовленный раствор метилата натрия в метаноле (из 0,74 г (32,3 ммоля) натрия в 40 мл метанола) добавляли 5,54 г (22,7 ммоля) нитрила 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-3-карбоновой кислоты и 2,5 г (36,1 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина, после чего смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем суспензию упаривали и смешивали со 100 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в высоком вакууме. В результате получали 5,7 г (90%) (E)- и/или (Z)-3-(аминогидроксииминометил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено [2,3-f] [1,4]диазепин-6-она в виде бесцветного порошка с Тпл 248-250oC.
г) В раствор 3,85 г (21,9 ммоля) BOC-глицина в 45 мл диметилформамида добавляли 3,82 г (23,5 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 50oC. Затем добавляли 5,7 г (20,56 ммолей) (E)- и/или (Z)-3-(aминoгидpoкcииминoмeтил)-5-мeтил-5,6-дигидpo-4H- имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-6-она и перемешивали в течение 15 ч при температуре 90oC. Полученный раствор коричневого цвета упаривали в высоком вакууме и образовавшийся коричневый остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 10/1). Таким путем получали 7,2 г (84%) не вполне чистого 3-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол 10/1).
д) Раствор из 7,2 г (17,2 ммолей) 3-(5-BOC-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-она в 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем желтый раствор упаривали, остаток растворяли в воде и водную фазу трижды промывали метиленхлоридом. Далее водную фазу подщелачивали 10 мл водного раствора аммиака и шесть раз экстрагировали с помощью метиленхлорида. Органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. Образовавшийся остаток хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 10/1). В результате получали 3,2 г (58%) 3-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено [2,3-f][1,4]диазепин-6-она в виде бесцветных кристаллов с Тпл 202-204oC.
Пример 254.
а) В раствор из 5,27 г (20 ммолей) 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-3-карбоновой кислоты в 50 мл диметилформамида при комнатной температуре в один прием добавляли 3,39 г (20 ммолей) 1,1-карбонилдиимидазола и смесь перемешивали в течение 30 мин при 50oC. Затем также в один прием добавляли 4,47 г (20 ммолей) фталоилглицинамидоксима и смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре 110oC. Диметилформамид выпаривали в высоком вакууме и образовавшийся остаток смешивали со 150 мл воды. После экстрагирования метиленхлоридом (дважды), сушки с помощью сульфата натрия, фильтрации и упаривания получали остаток красноватого цвета, который затем хроматографировали (силикагель, метиленхлорид/метанол 20/1). После перекристаллизации из ацетонитрила получали 4,21 г (47%) 5-(5-метил-6-оксо-5,6-дигидро- 4H- имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]дизепин-3-илметил)-2,3- дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в виде светло-коричневых кристаллов с Тпл 245-246oC.
б) В раствор 4,2 г (9,41 ммолей) 5-(5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-3-илметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в 50 мл этанола по каплям добавляли при 70oC 50 мл метиламина (33%-ного в этаноле) и перемешивали при этой температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и полученные кристаллы отфильтровывали. В результате получали 1,2 г (40%) 3-(3-аминометил-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-6-она в виде бесцветных кристаллов с Тпл 203oC (разложение).
Пример 255.
а) В суспензию 4,0 г (12,6 ммолей) этилового эфира (S)-10,11,12,12a-тетрагидро-8-оксо-8H-имидазо[5,1-с] пирроло[1,2-а] тиено [3,2-e][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в 40 мл этанола добавляли 8 мл гидрата гидразина и смесь нагревали в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC полученные кристаллы отфильтровывали и таким путем получали 3,6 г (94%) гидразида (S)-10,11,12,12a-тетрагидро-8-оксо-8H-имидазо [5,1-с] пирроло[1,2-а]-тиено[3,2-e][1,4]диазепин-1- карбоновой кислоты в виде бесцветного игольчатого вещества с Тпл > 260oC.
б) Раствор 1,0 г (4,9 ммоля) N-фталоилглицина в 8 мл диметилформамида обрабатывали при комнатной температуре 0,83 г (5,11 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и затем нагревали до 50oC. Через 30 мин охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1,5 г (5 ммолей) гидразида (S)-10,11,12,12a-тетрагидро-8-оксо-8H-имидазо [5,1-с] пирроло[1,2-а]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали и полученный бесцветный порошок промывали этанолом и диэтиловым эфиром. В результате получали 2,2 г (100%) гидразида (S)-N'-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2- илацетил)-8-оксо-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e][1,4] диазепин-1-карбоновой кислоты с Тпл > 260oC.
в) Раствор из 10 г (20,4 ммолей) гидразида (S)-N'-(1,3- диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-илацетил)-8-оксо-10,11,12,12a- тетрагидро-8H-имидазо[5,1-с] пирроло[1,2-а]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в 90 г полифосфорной кислоты перемешивали в течение 1,5 ч при 100oC. После охлаждения до комнатной температуры смесь при интенсивном перемешивании выливали в 300 мл ледяной воды, после чего добавляли твердый карбонат натрия до pH 8. После экстрагирования метиленхлоридом и хроматографии (силикагель, метиленхлорид/метанол 20/1) получали 7,5 г (78%) (S)-2-[5-(8-оксо-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо [5,1-с] пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-ил)-1,3,4- оксадиазол-2-илметил] -2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в виде бесцветного порошка с Тпл > 250oC.
г) В суспензию 2,5 г (5,3 ммолей) (S)-2-[5-(8-оксо-10,11,12,12a-тетрагидро-8H-имидазо [5,1-c]пирроло[1,2-а]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-1-ил)-1,3,4- оксадиазол-2-илметил] -2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в 30 мл этанола при 70oC по каплям добавляли 30 мл метиламина (33%-ного в этаноле) и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали в горячем виде и полученный порошок желтоватого цвета промывали этанолом, пока он не становился бесцветным. В результате получали 1,23 г (68%) (S)-1-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-10,11,12,12a-тетрагидро-8H- имидазо[5,1-c] пирроло[1,2-а]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного порошка с Тпл 214-216oC.
Пример 256.
а) В суспензию 6,0 г (19,8 ммолей) этилового эфира (S)-8-оксо-11,11а- дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-1- карбоновой кислоты в 50 мл этанола добавляли 10 мл гидрата гидразина и смесь нагревали в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC полученные кристаллы отфильтровывали и в результате получали 5,6 г (98%) гидразида (S)-8-оксо-11,11а-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено [3,2-e] [1,4] диазепин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного игольчатого вещества с Тпл 260-263oC.
б) Раствор 5,8 г (19 ммолей) N-фталоилглицина в 30 мл диметилформамида обрабатывали при комнатной температуре 3,2 г (19,75 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и затем нагревали до температуры 50oC. Через 30 мин охлаждали до комнатной температуры, добавляли 5,6 г (19,63 ммолей) гидразида (S)-8-оксо-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето [1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e]-[1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали и полученный бесцветный порошок промывали этанолом и диэтиловым эфиром. Таким путем получали 8,7 г (96%) гидразида (S)-N'-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол- 2-илацетил)-8-оксо-11,11a-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо [5,1-с]тиено[3,2-e]-[1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты с Тпл > 260oC.
в) Раствор 8,5 г (16,8 ммолей) гидразида (S)-N'-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2- илацетил)-8-оксо-11,11a-дигидро-8H,10H-азето[1,2-а]имидазо [5,1-с] тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты в 70 г полифосфорной кислоты перемешивали в течение 1,5 ч при температуре 100oC. После охлаждения до комнатной температуры смесь при интенсивном перемешивании выливали в 300 мл ледяной воды, после чего добавляли твердый карбонат натрия до получения pH 8. После экстрагирования метиленхлоридом и хроматографии на силикагеле (метиленхлорид/метанол 20/1) получали 6,8 г (88%) (S)-2-[5-(8-оксо-11,11а-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено [3,2-e][1,4]диазепин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-илметил]-2,3- дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в виде бесцветного порошка с Тпл > 250oC.
г) В суспензию 2,5 г (5,4 ммолей) (S)-2-[5-(8-оксо-11,11а-дигидро-8H, 10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c] тиено [3,2-e][1,4]диазепин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-илметил] -2,3-дигидро-1H- изоиндол-1,3-диона в 30 мл этанола при 70oC добавляли по каплям 30 мл метиламина (33%-ного в этаноле) и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали в горячем виде и полученный порошок желтоватого цвета промывали этанолом, пока он не становился бесцветным. В результате получали 1,18 г (66%) (S)-1-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-11,11а- дигидро-8H,10H-азето[1,2-а] имидазо[5,1-c]-тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-она в виде бесцветного порошка с Тпл 233-235oC.
Пример 257.
а) В суспензию 7,0 г (24 ммоля) этилового эфира 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-3-карбоновой кислоты в 70 мл этанола добавляли 13 мл гидрата гидразина и смесь нагревали в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC полученные кристаллы отфильтровывали и таким путем получали 6,5 г (97%) гидразида 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного игольчатого вещества с Тпл > 260oC.
б) Раствор 4,74 г (23,12 ммоля) N-фталоилглицина в 35 мл диметилформамида обрабатывали при комнатной температуре 3,9 г (24,07 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и затем нагревали до 50oC. Через 30 мин охлаждали до комнатной температуры, добавляли 6,53 г гидразида 5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4]диазепин-3-карбоновой кислоты и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали и полученный бесцветный порошок промывали этанолом и диэтиловым эфиром. В результате получали 10,4 г (97%) гидразида (S)-N'-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-илацетил)-5-метил-6-оксо-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-3-карбоновой кислоты с Тпл > 260oC.
в) Раствор 5 г (10,8 ммолей) гидразида (S)-N'-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-илацетил)-5-метил- 6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4] диазепин-3- карбоновой кислоты в 35 г полифосфорной кислоты перемешивали в течение 1,5 ч при 100oC. После охлаждения до комнатной температуры при интенсивном перемешивании смесь выливали в 300 мл ледяной воды, после чего добавляли твердый карбонат натрия до получения pH=8. После экстрагирования метиленхлоридом и хроматографии на силикагеле (метиленхлорид/метанол 20/1) получали 4,3 г (89%) (S)-2-[5-(5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено [2,3-f][1,4]диазепин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-илметил] -2,3-дигидро- 1H-изоиндол-1,3-диона в виде бесцветного порошка с Тпл 262-264oC.
г) В суспензию из 4,3 г (5,3 ммолей) (S)-2-[5-(5-метил-6- оксо-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а] тиено[2,3-f] [1,4] диазепин-3- ил)-1,3,4-оксадиазол- 2-илметил] -2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона в 100 мл этанола при 70oC добавляли по каплям 60 мл метиламина (33%-ного в этаноле) и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали в горячем виде и полученный порошок желтоватого цвета промывали этанолом, пока он не становился бесцветным. В результате получали 2,7 г (88%) 3-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо [1,5-а] тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-она в виде бесцветного порошка с Тпл 217-219oC.
Пример 258.
В раствор 0,632 г (2 ммоля) 3-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-она в 20 мл диметилформамида добавляли 3,48 мл (20 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 1,1 мл (12 ммолей) пропилбромида, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Затем диметилформамид выпаривали и остаток распределяли между метиленхлоридом и 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол 20/1) получали 0,395 г (49%) 3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6- она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,33 (силикагель, этилацетат/метанол 20/1).
Пример 259.
В раствор из 0,500 г (1,58 ммоля) 3-(5-аминометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-она в 40 мл метиленхлорида добавляли 2 мл (11,5 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,97 мл (8 ммолей) аллилбромида, после чего перемешивали в течение 12 ч при температуре 70oC. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали 2H раствором карбоната натрия. Водную фазу дважды промывали метиленхлоридом, а органические фазы сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали. После хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол 10/1) получали 0,510 г (81%) 3-(5-диаллиламинометил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено [2,3-f] [1,4]диазепин-6-она в виде бесцветного пенистого вещества, Rf=0,54 (силикагель, этилацетат/метанол 10/1).
Пример A.
(S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-9-он, 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а]- [1,4]бензодиазепин-6-он или какое-либо другое соединение из указанных выше, как особо предпочтительных, может применяться в качестве активного вещества для приготовления инъекционного раствора следующего состава:
активное вещество - 1 мг
1н. HCl - 20 мкл
уксусная кислота - 0,5 мг
NaCl - 8 мг
фенол - 10 мг
1н. NaOH - q.s. при pH 5
H2O - q.s. до 1 млы
Формула изобретения: 1. Имидазодиазепины общей формулы

где A вместе с обоими обозначенными через α и β атомами углерода обозначает один из радикалов

Q обозначает один из радикалов

R1 и R2 обозначают каждый соответственно водород, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)гидроксиалкил, (низший)алкокси (низший)алкил, (C3 - C6)циклоалкил, (C3 - C6)циклоалкил(низший)алкил, амино(низший)алкил, (низший)алкиламино(низший)алкил, ди-(низший)алкиламино(низший)алкил, либо фенил(низший)алкил, где фенил может быть замещен галогеном, трифторметилом, (низший)алкилом или (низший)алкоксигруппой, либо R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-8-членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом кислорода, или 5-8-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот и связанный посредством конденсации с бензольным кольцом;
R3 обозначает водород и R4 обозначает (низший)алкил или R3 и R4 оба вместе обозначают ди- либо триметиленовую группу и R5 и R6 обозначают каждый соответственно водород, галоген, трифторметил (низший)алкокси или нитро, причем обозначенный через γ атом углерода имеет S-конфигурацию, если R3 имеет значение, отличное от водорода, и их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
2. Соединения по п.1, где Q обозначает радикал Q2.
3. Соединения по п.1, где Q обозначает радикал Q3.
4. Соединения по одному из пп.1 - 3, где R1 и R2 обозначают каждый соответственно (низший)алкил, (низший)гидроксиалкил либо (C3 - C6)циклоалкил(низший)алкил или вместе с атомом азота обозначают пиперидино либо изоиндолин-2-ил.
5. Соединения по одному из пп.1 - 4, где A обозначает радикал A1 или A2, R5 обозначает водород, хлор, фтор, трифторметил либо (низший)алкокси и R6 обозначает водород либо фтор.
6. Соединения по одному из пп.1 - 5, где R3 обозначает водород и R4 обозначает метил или R3 и R4 обозначают оба вместе диметилен.
7. Соединение по п. 1, представляющее собой 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо [1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-он.
8. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12а-дигидро-9Н, 11Н-азето[2,1-c] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он.
9. Соединение по п. 1, представляющее собой (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11а-дигидро-8Н, 10Н-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с] тиено[3,2-е][1,4]диазепин-8-он.
10. Соединение по п.1, представляющее собой 8-фтор-5-метил-3-[5-пиперидин-1-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-он.
11. Соединение по п. 1, представляющее собой (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-7-фтор-12,12а-дигидро-9Н, 11Н-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он.
12. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.
13. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-с] [1,4] бензодиазепин-6-он.
14. Соединение по п. 1, представляющее собой 3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-он.
15. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-8-хлор-1-[5-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -12,12а-дигидро-9Н, 11Н-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепин-9-он.
16. Соединение по п.1, представляющее собой 7-фтор-5-метил-3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-он.
17. Соединение по п.1, представляющее собой 7-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-6-он.
18. Соединение по п.1, представляющее собой 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-он.
19. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11а-дигидро-8Н, 10Н-азето[1,2-а] имидазо[5,1-с]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-8-он.
20. Соединение по п.1, представляющее собой(S)-1-(5-дибутиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-11,11а-дигидро-8Н, 10Н-азето[1,2-а] имидазо[5,1-с]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-8-он.
21. Соединение по п. 1, представляющее собой 3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-он.
22. Соединение по п. 1, представляющее собой 3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-6-он.
23. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
(S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12а-дигидро-9Н,11Н-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он;
(S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-трифторметил-12,12а-дигидро-9Н,11Н-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он;
3-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он;
8-фтор-3-(5-изоиндолин-2-илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он и
(S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11а-дигидро-8Н, 10Н-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-8-он.
24. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-он;
3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-7-трифторметил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он и
(S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-12,12а-дигидро-9Н,11Н-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он.
25. Лекарственное средство, обладающее агонистическим действием по отношению к бензодиазепин-рецепторам и проявляющее анксиолитическое, и/или противосудорожное, и/или мышечно-релаксантное, и/или седативно-снотворное действие, содержащее активный компонент на основе производного имидазодиазепина и терапевтически инертные наполнители, отличающееся тем, что в качестве активного компонента средство содержит соединение по пп.1-24.
26. Способ получения соединений формулы I по одному из пп.1-24, где Q означает один из радикалов Q2 или Q3, отличающийся тем, что реакционноспособное функциональное производное карбоновой кислоты общей формулы III

подвергают взаимодействию с амидоксимом общей формулы V

или с гидразидом общей формулы VII

причем A, R3 и R4 имеют указанное в п.1 значение, а R11 и R21 обозначают каждый соответственно аминозащитную группу, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, защищенный гидрокси(низший)алкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(низший)алкил, защищенный амино(низший)алкил, защищенный (низший)алкиламино(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил, фенил(низший)алкил, где фенил может быть замещен галогеном, трифторметилом, (низший)алкилом или (низший)алкоксигруппой, либо R11 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-8-членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом кислорода, или 5-8-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот и связанный посредством конденсации с бензольным кольцом, или защитную группу,
и, в случае необходимости, в полученном продукте проводят удаление имеющихся защитных групп, и, в случае необходимости, в полученный целевой продукт формулы Iа

где A, R3 и R4 имеют указанное в п.1 значение,
Q означает Q2 или Q3,
R12 обозначает водород, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)гидроксиалкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил-(низший)алкил, амино(низший)алкил, (низший)алкиламино(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил либо фенил(низший)алкил, где фенил может быть замещен галогеном, трифторметилом, (низший)алкилом или (низший)алкоксигруппой, соответствующим образом N-алкилируют,
и/или, в случае необходимости, полученный целевой продукт формулы Ib

где A, R3 и R4 имеют указанное в п.1 значение,
Q означает Q2 или Q3,
R12 имеет указанное выше значение;
R22 обозначает (низший)алкенил либо (низший)алкинил,
восстанавливают и/или полученный целевой продукт формулы I переводят в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
27. Соединение по одному из пп.1-24, обладающее агонистическим действием по отношению к бензодиазепин-рецепторам и проявляющее анксиолитическое, и/или противосудорожное, и/или мышечно-релаксантное, и/или седативно-снотворное действие.
Приоритет по признакам:
16.03.94 - по пп.1, 2, 4-14, 23 и 25-27;
03.01.95 - по пп.3, 15-22 и 24.