√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
ѕ≈ѕ“»ƒЌџ≈ ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈, »’ —“≈–≈ќ»«ќћ≈–џ »Ћ» ‘»«»ќЋќ√»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ», ќЅЋјƒјёў»≈ ѕ–ќ“»¬ќ“–ќћЅќ«Ќќ…, ѕ–ќ“»¬ќ—¬≈–“џ¬јёў≈… »Ћ» ѕ–ќ“»¬ќ¬ќ—ѕјЋ»“≈Ћ№Ќќ… ј “»¬Ќќ—“№ё, —ѕќ—ќЅ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, —ѕќ—ќЅ ѕќƒј¬Ћ≈Ќ»я “–ќћЅ»Ќј, —ѕќ—ќЅ ѕќƒј¬Ћ≈Ќ»я  »Ќ»Ќќ√≈Ќј«, ѕ–»ћ≈Ќ≈Ќ»≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»… ¬  ј„≈—“¬≈ »—’ќƒЌџ’ ¬ —»Ќ“≈«≈ »Ќ√»Ѕ»“ќ–ј “–ќћЅ»Ќј
ѕ≈ѕ“»ƒЌџ≈ ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈, »’ —“≈–≈ќ»«ќћ≈–џ »Ћ» ‘»«»ќЋќ√»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ», ќЅЋјƒјёў»≈ ѕ–ќ“»¬ќ“–ќћЅќ«Ќќ…, ѕ–ќ“»¬ќ—¬≈–“џ¬јёў≈… »Ћ» ѕ–ќ“»¬ќ¬ќ—ѕјЋ»“≈Ћ№Ќќ… ј “»¬Ќќ—“№ё, —ѕќ—ќЅ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, —ѕќ—ќЅ ѕќƒј¬Ћ≈Ќ»я “–ќћЅ»Ќј, —ѕќ—ќЅ ѕќƒј¬Ћ≈Ќ»я  »Ќ»Ќќ√≈Ќј«, ѕ–»ћ≈Ќ≈Ќ»≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»… ¬  ј„≈—“¬≈ »—’ќƒЌџ’ ¬ —»Ќ“≈«≈ »Ќ√»Ѕ»“ќ–ј “–ќћЅ»Ќј

ѕ≈ѕ“»ƒЌџ≈ ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈, »’ —“≈–≈ќ»«ќћ≈–џ »Ћ» ‘»«»ќЋќ√»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ», ќЅЋјƒјёў»≈ ѕ–ќ“»¬ќ“–ќћЅќ«Ќќ…, ѕ–ќ“»¬ќ—¬≈–“џ¬јёў≈… »Ћ» ѕ–ќ“»¬ќ¬ќ—ѕјЋ»“≈Ћ№Ќќ… ј “»¬Ќќ—“№ё, —ѕќ—ќЅ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, —ѕќ—ќЅ ѕќƒј¬Ћ≈Ќ»я “–ќћЅ»Ќј, —ѕќ—ќЅ ѕќƒј¬Ћ≈Ќ»я  »Ќ»Ќќ√≈Ќј«, ѕ–»ћ≈Ќ≈Ќ»≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»… ¬  ј„≈—“¬≈ »—’ќƒЌџ’ ¬ —»Ќ“≈«≈ »Ќ√»Ѕ»“ќ–ј “–ќћЅ»Ќј

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: ѕептидное производное общей формулы I ј1 - ј2 - NH -(—Ќ)n - D, где ј1 - структурный фрагмент формул IIа-д, k = 0-3, m = 1, 2; q = 0, 1, 2 или 3; R1 - H, —1-4алкил, R11OOC-алкил (другие обозначени€ см. п. 1 ф-лы изобретени€). —оединени€ формулы I €вл€ютс€ эффективными ингибиторами серин-протеаз, особенно тромбина, и кининогеназ, например калликреина. 10 с. и 28 з.п. ф-лы, 2 табл.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2142469
 ласс(ы) патента: C07K5/00, C07K5/04, C07K5/06, C07K5/08, A61K38/04, A61K38/05, A61K38/06, A61K38/55, C07D239/14, C07D211/26, C07C257/18, C07C257/16
Ќомер за€вки: 96101161/04
ƒата подачи за€вки: 02.06.1994
ƒата публикации: 10.12.1999
«а€витель(и): јстра јктиеболаг (SE)
јвтор(ы):  арл “омас јнтонссон (SE); –ут Ёльвю Ѕюлунд (SE); Ќильс ƒавид √устафссон (SE); Ќильс ќлов »нгемар Ќильссон (SE)
ѕатентообладатель(и): јстра јктиеболаг (SE)
ќписание изобретени€: »зобретение относитс€ к новым конкурентным ингибиторам трипсиноподобных серин-протеаз, особенно тромбина, и кининогеназ, например калликреина, к их синтезу, к лекарственным формам, содержащим эти соединени€ в качестве активных компонентов, и к применению этих соединений в качестве ингибиторов тромбина и антикоагул€нтов, а также в качестве противовоспалительных средств. »зобретение относитс€ также к новому применению соединений в качестве исходных продуктов в синтезе ингибиторов серин-протеазы.  роме того изобретение относитс€ к новым фрагментам в структуре ингибиторов серин-протеазы.
 оагул€ци€ крови €вл€етс€ ключевым процессом, участвующим как в гемостазе (т. е. предотвращении потерь крови из поврежденных сосудов), так и в тромбозе (т. е. патологической закупорке кровеносных сосудов сгустками крови).  оагул€ци€ €вл€етс€ результатом серии сложных ферментативных реакций, где одна из конечных стадий заключаетс€ в превращении профермента протромбина в активный фермент тромбин.
“ромбин играет главную роль в коагул€ции. “ромбин активирует тромбоциты, превращает фибриноген в мономеры фибрина, которые спонтанно полимеризуютс€ в нити, и активирует фактор XIII, который в свою очередь сшивает полимер в нерастворимый фибрин. ‘ибрин, кроме того, активирует фактор V и фактор VIII в реакции с положительной обратной св€зью. “аким образом, ожидаетс€, что ингибиторы тромбина будут эффективными антикоагул€нтами за счет ингибировани€ тромбоцитов, ингибировани€ образовани€ и стабилизации тромбина. ќжидаетс€, что путем подавлени€ механизма положительной обратной св€зи ингибирование ими происходит на ранних этапах в цепи событий, ведущих к коагулированию и тромбозу.
 ининогеназы относ€тс€ к серин-протеазам, которые действуют на кининогены с образованием кининов (брадикинина, каллидина и Met-Lys-брадикинина).   важнейшим кининогеназам относ€тс€ калликреин плазмы, калликреин тканей и триптаза мастоцитов.
 инины (брадикинин, каллидин), как правило, участвуют в воспалительном процессе.   примеру, процесс активного воспалени€ св€зывают с повышенной проницаемостью кровеносных сосудов, ведущей к транссудации плазмы в ткани. Ѕудущий плазменный экссудат содержит все белковые системы циркулирующей крови. ѕроисход€щие из плазмы кининогены неизбежно реагируют с различными калликреинами с непрерывным образованием кининов до тех пор, пока продолжаетс€ активный процесс экссудации плазмы. Ёкссудаци€ плазмы происходит независимо от механизма, имеющего место при воспалении, будь то аллерги€, инфекци€ или иные факторы (Persson и др. , под редакцией Thorax, 1992, 47, 993-1000). “аким образом, экссудаци€ плазмы €вл€етс€ признаком многих заболеваний, в том числе: астмы, ринита, насморка и воспалительных заболеваний кишечника. ¬ частности, при аллергии происходит выделение триптазы мастоцитов (Salomonsson и др., Ann. Rev. Pespir. Dis., 1992, 146, 1535-1542) с внесением своего вклада в образование кининов и иных патогенных факторов при астме, рините и заболевани€х кишечника.
— биологической точки зрени€ кинины относ€тс€ к высокоактивным веществам, действующим на гладкую мускулатуру, с секреторной активностью, нейрогенной активностью и действием, способным вли€ть на воспалительные процессы, включающими активирование фосфолипазы A2 и повышающими проницаемость сосудов. ѕоследний эффект потенциально индуцирует непрерывный цикл с участием кининов с образованием все большего количества кининов и т.п.
“каневый килликреин преимущественно расщепл€ет низкомолекул€рные кининогены с образованием каллидина, а плазменный калликреин предпочтительно образует брадикинин из высокомолекул€рных кининогенов.
ѕервые сообщени€ об ингибиторах тромбина, основанных на аминокислотной последовательности вблизи участка отщеплени€ дл€ A α цепи фибриногена, имеютс€ в работе Blomback и др. (J., Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969)), в которой предполагаетс€, что последовательность Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, далее обозначаема€, как P3-P2-P1 последовательность) €вл€етс€ наилучшим ингибитором.
¬ патенте —Ўј 4,346,078 (S. Bajusz и др.) в качестве ингибитора тромбина раскрыт H-DPhe-Pro-Agm, т. е. дипептидильное производное с аминоалкильным гуанидином в P1-положении.
»нгибиторы тромбина, основанные на пептидных производных с циклическим аминоалкильным гуанидином, напр., 3-аминометил-1-аминопиперидином в P1-положении, раскрыты в EP-A2-0,468,231.
¬ EP-A2-0,185,390 (S.Bajusz и др.) показано, что замена агматина альдегидом аргинина приводит к ингибитору тромбина с гораздо более высокой эффективностью.
Ќесколько ранее по€вились сообщени€ об ингибиторах калликреина, основанных на аминокислотной последовательности возле участка расщеплени€ Arg-Ser.
¬ работах Kettner и Shaw (Biochemistry 1978, 17, 4778-4784 и Meth. Enzym. 1981, 80, 826-842) сообщаетс€ о хлорметилкетонах аргинина формул H-DPro-Phe-Arg-CH2Cl и H-DPhe-Phe-Arg-CH2Cl, как об ингибиторах калликреина плазмы.
јналогичное сообщение о сложных эфирах и амидах, содержащих H-DPro-Phe-Arg последовательность, как об ингибиторах калликреина плазмы, привод€тс€ в работе Farred и др. (Ann. N.Y. Acad. Sci. 1981, 370, 765-784).
»нгибиторы серин-протеаз, основанные на электрофильных кетонах, а не на альдегидах в P1-положении, раскрываютс€ в следующих патентных публикаци€х.
¬ EP-A2-0,195,212 раскрыты пептидильные α- кетоэфиры и амиды, в EP-A1-0,362,002 раскрыты фторалкиламидокетоны и в EP-A2-0,364,344 раскрыты α,β,δ- трикетопроизводные, обладающие различными свойствами ингибиторов пептидаз.
»нгибиторы трипсиноподобных серин-протеаз, например: тромбина и калликреина, основанные на C-концевых производных аргинина с бороновой кислотой, и изотиурониевые аналоги этих производных раскрыты в EP-A2-0,293,881.
¬ патенте WO 92/04371 раскрыты ингибиторы кининогеназы, напр., ингибиторы калликреина, основанные на производных аргинина.
¬ патенте EP-A1-0,530,167 раскрыты α- алкоксикетопроизводные аргинина в качестве ингибиторов тромбина.
«адача насто€щего изобретени€ заключаетс€ в создании новых и эффективных ингибиторов трипсиноподобной серин-протеазы, особенно к антикоагул€нтным и противовоспалительным соединени€м с конкурентной ингибирующей активностью по отношению к своим ферментам, т.е. вызывающим обратимое ингибирование. Ѕолее конкретно, предложены антикоагул€нты дл€ профилактики и лечени€ тромбоэмболических заболеваний, например, венозного тромбоза, эмболии легких, артериального тромбоза, в частности, при инфаркте миокарда и церебрального тромбоза, состо€ний общей сверхкоагул€ции и состо€ний местной сверхкоагул€ции, например, после пластических операций на сосудах и байпасных венечных операци€х и в иных ситуаци€х, в которых, как полагают, свою роль играет тромбин, например, при болезни јльцгеймера, а также дл€ ингибировани€ кининогеназ при лечении воспалительных нарушений, например, астмы, ринита, крапивницы, воспалительного заболевани€ кишечника и артрита. ≈ще одна цель изобретени€ заключаетс€ в получении ингибиторов тромбина, характеризующихс€ пероральной биодоступностью и селективным ингибированием тромбина по сравнению с другими серин-протеазами. » еще одна цель изобретени€ заключаетс€ в получении ингибиторов кининогеназ, которые могут вводитьс€ перорально, ректально, местно, например, нанесением на кожу или путем ингал€ции.
—оединени€
¬ соответствии с изобретением обнаружено, что соединени€ общей формулы 1, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включа€ и стереоизомеры, €вл€ютс€ эффективными ингибиторами серин-протеаз, особенно тромбина и кининогеназ, например, калликреина:
A1 --- A2 --- N --- (CH2)n --- B, (I)
где A1 представл€ет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc, IId и IIe:

где k равно целому числу 0, 1, 2, 3 или 4;
m равно целому числу 1, 2, 3 или 4;
q равно целому числу 0, 1, 2 или 3;
R1 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R11-OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R17-(CH2)p-, где p равно целому числу 0, 1 или 2 и R17 - метил, фенил, OH, COOR12, CONHR12, где R12 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода и R11 - H или алкильна€ группа с 1 - 6 атомами углерода, или
R1 представл€ет Ph (4-COOR12)-CH2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R13-NH-CO-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, и где R13 - H, алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH2-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или R1 представл€ет R12OOC-CH2-OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, и где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€ и R14 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-R15, где R15 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-OR15, где R15 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет -CO-(CH2)p-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€, p равно целому числу 0, 1 или 2, или
R1 представл€ет -CH2PO(OR16)2, -CH2SO3H или -CH2-(5-(1H)-тетразолил), где R16 независимо в каждом случае представл€ет H, метил или этил;
R2 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R21OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и где R21 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода;
R3 представл€ет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, и алкильна€ группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или
R3 представл€ет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или
R3 представл€ет фенильную группу, замещенную группой OR31, где R31 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1 или
R3 представл€ет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет цис- или транс-декалиновую группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет 4-пиридил, 3-пирролидил или 4-индолил, которые незамещены или замещены группой OR31, где R31 принимает вышеуказанные значени€, и k = 0, 1, или
R3 представл€ет Si(Me)3 или CH(R32)2, где R32 - циклогексильна€ или фенильна€ группа;
R4 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, цилкогексильную или фенильную группу;
A2 представл€ет структурный фрагмент формул IIIa, IIIb и IIIc

где p = 0, 1 или 2;
m = 1, 2, 3 или 4;
Y представл€ет метиленовую группу или
Y представл€ет этиленовую группу и образованный в результате 5-членный цикл незамещен или замещен одним или двум€ атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении, или ненасыщен, или
Y представл€ет -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-SO- с гетероатомной функциональностью в 4-положении, или
Y представл€ет н-пропиленовую группу, и образованный в результате 6-членный цикл незамещен или замещен в 5-положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой, может содержать два атома фтора в одном из 4- или 5-положений или быть ненасыщенным в 4- и 5-положении или может содержать в 4-положении алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, или
Y представл€ет -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-SO-CH2-, или
Y представл€ет -CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 принимает вышеуказанные значени€;
R5 представл€ет H или алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или
R5 представл€ет -CH2p-COOR51, где p = 0, 1 или 2 и R51 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода;
n = 0, 1, 2, 3 или 4;
B представл€ет структурный фрагмент формул IVa, IBb, IVc или IVd:

где r = 0 или 1;
X1 представл€ет CH2, NH или отсутствует;
X2 представл€ет CH2, NH или C=NH;
X3 представл€ет NH, C=NH, N-C(NH)-NH2, CH-C(NH)-NH2, CH-NH-C(NH)-NH2 или CH-CH2-C(NH)-NH2;
X4 представл€ет CH2 или NH;
  рекомендуемым сочетани€м X1, X2, X3, X4 и r относ€тс€:
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2 и r = 0, 1 или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 0, 1 или
X1 и X3 - группа NH, X2 - группа C=NH, X4 - группа CH2 и r = 0, 1 или
X1 и X4 - группа CH2, X2 - группа C=NH, X3 - группа NH и r = 0, 1 или
X1 - группа CH2, X2 и X4 - группа NH, X3 - группа C=NH и r = 0, 1 или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-NH-C(NH)-NH2 и r = 0, 1 или
X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2 и r = 0 или
X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 0.
  особенно рекомендуемым сочетани€м X1, X2, X3, X4 и r относ€тс€:
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2 и r = 1;
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 0 или 1;
X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 0;
X1 и X3 - группа NH, X2 - группа C=NH, X4 - группа CH2 и r = 1;
X5 представл€ет C(NH)-NH2 или NH-C(NH)-NH2;
R6 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода;
X6 представл€ет CH или N.
  рекомендуемым соединени€м формулы I относ€тс€ соединени€, имеющие S-конфигурацию в аминокислоте A2, и из этих соединений особенно предпочтительны также соединени€ с R-конфигурацией дл€ аминокислоты A1.
¬ контексте насто€щего изобретени€ термин "алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода", если нет особых указаний, относитс€ к пр€мой или разветвленной группе. јлкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода может быть представлена метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом и трет-бутилом.
¬ контексте насто€щего изобретени€ термин "алкильна€ группа с 1 - 6 атомами углерода", если нет особых указаний, относитс€ к пр€мой или разветвленной группе. јлкильна€ группа с 1 - 6 атомами углерода может быть представлена метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, изопентилом, третпентилом, неопентилом, н-гексилом или изогексилом.  огда даетс€ ссылка на ненасыщенность, в этом случае речь идет об углерод-углеродной двойной св€зи.
¬олнистой линией у атома углерода в карбонильной группе в формулах IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIIa, IIIb, IIIc, у атома азота в формулах IIIa, IIIb, IIIc и V атома углерода в циклической системе в формулах IVa, IVb, IVc, IVd означает положение св€зи во фрагменте.
ѕеречень применени€ сокращений приведен в конце данного описани€.
—огласно насто€щему изобретению обнаружено, что соединени€ формулы Ia, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включа€ и стереоизомеры, €вл€ютс€ эффективными ингибиторами тромбина:
A1 --- A2 --- NH --- (CH2)n --- B, (Ia)
где A1 представл€ет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc или IId, предпочтительно IIa или IIb;
где k = 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1;
q = 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 1;
R1 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, R1IOOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R17-(CH2)p-, где p = 0, 1 или 2, R17 - метил, фенил, OH, COOR12, CONHR12, где R12 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода и R11 - H или алкильна€ группа с 1 - 6 атомами углерода, или
R1 представл€ет Ph(4-COOR12)-CH2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R13-NH-CO-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R13 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или -CH2-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R12OOC-CH2-OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€ и R14 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-R15, где R15 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-OR15, где R15 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет -CO-(CH2)p-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€, p равно 0, 1 или 2, или
R1 представл€ет -CH2PO(OR16)2, -CH2SO3H или -CH2-(5-(1H)-тетразолил), где R16 независимо в каждом случае представл€ет H, метил или этил.
ѕредпочтительно R1 представл€ет R11-OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода, и R11 - H.
R2 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R21OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода, и R21 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода;
R3 представл€ет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, и алкильна€ группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или
R3 представл€ет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или
R3 представл€ет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет цис- или транс-декалиновую группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет Si(Me)3 или CH(R32)2, где R32 - циклогексильна€ или фенильна€ группа;
R4 представл€ет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, цилкогексильную или фенильную группу, предпочтительно циклогексильную или фенильную группу;
A2 представл€ет структурный фрагмент формул IIIa, IIIb или IIIc, предпочтительно IIIa,
где p = 0, 1 или 2;
m = 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 2, 3;
Y представл€ет метиленовую группу или
Y представл€ет этиленовую группу, и образованный в результате 5-членный цикл незамещен или замещен одним или двум€ атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении, или может быть насыщенным или ненасыщенным, или
Y представл€ет -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-SO- с гетероатомной функциональностью в 4-положении, или
Y представл€ет н-пропиленовую группу, и образованный в результате 6-членный цикл незамещен или замещен в 5-положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой, замещен двум€ атомами фтора в одном из 4- или 5-положени€х, может быть ненасыщенным в 4- или 5-положении или быть замещенным в 4-положении алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или
Y представл€ет -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-SO-CH2-, или
Y представл€ет -CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 представл€ет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или
R3 представл€ет группу Si(Me)3;
R5 представл€ет H или алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно H или метил, или
R5 представл€ет -(CH2)p-COOR51, где p = 0, 1 или 2 и R51 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно p = 0, и R51 - H;
n = 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2, 3;
B представл€ет структурный фрагмент формул IVa, IBb, IVc или IVd, предпочтительно IVa или IVb;
где X1, X2, X3, X4, X5 и X6 принимают вышеуказанные значени€;
r = 0 или 1;
R6 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно H;
к рекомендуемым сочетани€м X1, X2, X3, X4 и r относ€тс€:
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2 и r = 0 или 1, или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 0 или 1, или
X1 и X3 - группа NH, X2 - группа C=NH, X4 - группа CH2 и r = 0 или 1, или
X1 и X4 - группа CH2, X2 - группа C=NH: X3 - группа NH и r = 0 или 1, или
X1 - группа CH2, X2 и X4- группа NH, X3 - группа C=NH и r = 0, 1 или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-NH-C(NH)-NH2 и r = 0, 1 или
X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2 и r = 0, 1 или
X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 0;
к особенно рекомендуемым сочетани€м X1, X2, X3, X4 и r относ€тс€:
X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 0 или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2 и r = 1, или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 0, 1 или
X1 и X3 - группа NH, X2 - группа C=NH, X4 - группа CH2, r = 1;
X5 представл€ет C(NH)-NH2 или NH-C(NH)-NH2; предпочтительно C(NH)NH2;
X6 представл€ет CH или N.
—огласно рекомендуемому воплощению изобретение относитс€ к соединени€м формулы Ia,
где
A1 представл€ет структурный фрагмент формулы IIa, где
k = 0 или 1;
R1 представл€ет R11OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода, в частности, метилен, этилен и R11 - H;
R2 представл€ет H;
R3 представл€ет циклогексильную группу;
A2 представл€ет структурный фрагмент формулы IIIa, где
Y представл€ет метиленовую группу, этиленовую группу или н-пропиленовую группу, и образованный 6-членный цикл незамещен или замещен в 4-положении алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно Y представл€ет метилен, этилен;
R5 представл€ет H;
B представл€ет структурный фрагмент формулы IVa, где
X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2, r = 0, n = 1 или 2;
X1 и X3 - группа NH, X2 - группа C=NH, X4 - группа CH2, r = 1, n = 2, или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2, r = 1, n = 1, или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2, r = 0 или 1, n = 1 или 2, или
более предпочтительно соединени€, где B представл€ет структурный фрагмент формулы IVb, где
X5 представл€ет C(NH)-NH2, R6 - H, n = 1.
  рекомендуемым соединени€м изобретени€ относ€тс€ соединени€ формул:
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab
(HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab
H-(R)Cgl-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab
H-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
H-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab
H-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
Boc-(R)Cha-Pic-Pab
Ac-(R)Cha-Pic-Pab
Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab
H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab
H-(R)Hoc-Aze-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab
(HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig
H-(R)Cha-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac
H-(R)Cha-Pro-Pac
H-(R)Cgl-Ile-Pab
H-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
H-(R)Cgl-Pro-–ас
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-–ас
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig
(HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig
HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp
H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp
H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig
H-(R)Cgl-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig
H-(R)Cha-Pro-Mig
H-(R)Cha-Pro-Dig
H-(R)Cha-Aze-Dig
B насто€щее врем€ к особенно рекомендуемым соединени€м формулы Ia относ€тс€ следующие соединени€:
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig
¬ вышеприведенных перечн€х буквы /a и /b относ€тс€ к по существу чистому стереоизомеру по атому углерода, отмеченному "R или S". —тереоизомер может быть идентифицирован дл€ каждого соединени€ ссылкой на нижеследующую экспериментальную часть. ќбозначение "R, S" относитс€ к смеси стереоизомеров.
¬ соответствии с изобретением обнаружено, что соединени€ общей формулы Ib, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включа€ и стереоизомеры, €вл€ютс€ эффективными ингибиторами кининогеназ:
A1---A2---NH---(CH2)n---B, (Ib)
где A1 представл€ет структурный фрагмент формул IIa, IIb или IIe, предпочтительно IIa или IIb, где
k=0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1;
q = 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 1;
R1 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R11-OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R17-(CH2)p-, где p равно 0, 1 или 2 и R17 - метил, фенил, OH, COOR12, CONHR12, где R12 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, и R11 - H или алкильна€ группа с 1 - 6 атомами углерода, или
R1 представл€ет Ph (4-COOR12)-CH2-, где R12 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет R13-NH-CO-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R13 - H, алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH2-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R12OOC-CH2-OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€ и R14 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-R15, где R15 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-OR15, где R15 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет -CO-(CH2)p-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€ и p = 0, 1 или 2, или
R1 представл€ет -CH2PO(OR16)2, -CH2SO3H или -CH2-(5-(1H)-тетразолил), где R16 независимо в каждом случае представл€ет H, метил или этил;
R2 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R21OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и где R21 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода;
R3 представл€ет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, причем алкильна€ группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или
R3 представл€ет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или
R3 представл€ет фенильную группу, замещенную группой OR21, где R21 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1 или
R3 представл€ет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет цис- или трансдекалиновую группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет 4-пиридил, 3-пирролидил или 3-индолил, которые незамещены или замещены группой OR31, где R31 принимает вышеуказанные значени€ и k = 0, 1, или
R3 представл€ет Si(Me)3 или CH(R32)2, где R32 - циклогексильна€ или фенильна€ группа;
R4 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу, предпочтительно H;
A2 представл€ет структурный фрагмент формул IIIb или IIIc, предпочтительно IIIb, где
p = 0, 1 или 2;
m = 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 2, 3;
R3 принимает вышеуказанные значени€;
n = 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2, 3;
B представл€ет структурный фрагмент формул IVa, IBb, IVc или IVd, предпочтительно IVa или IVb, где
X1, X2, X3, X4 принимают вышеуказанные значени€;
R6 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно H или метил;
r = 0 или 1;
к рекомендуемым сочетани€м X1, X2, X3 и X4 относ€тс€:
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2 и r = 0 или 1, или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 0 или 1, или
X1 и X3 - группа NH, X2 - группа C=NH, X4 - группа CH2 и r = 0 или 1, или
X1 и X4 - группа CH2, X2 - группа C=NH, X3 - группа NH и r = 0 или 1, или
X1 - группа CH2, X2 и X4 - группа NH, X3 - группа C=NH и r = 1, или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-NH-C(NH)-NH2 и r = 0 или 1, или
X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2 и r = 0, или
X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 0;
особенно рекомендуемые сочетани€ X1, X2, X3 и X4 включают:
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2 и r = 1, или
X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2 и r = 1;
X5 представл€ет C(NH)-NH2 или NH-C(NH)-NH2, предпочтительно C(NH)-NH2;
X6 представл€ет CH или N.
–екомендуемые соединени€ изобретени€ включают соединени€ формул:
H-(R)Pro-Phe-Pab
HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab
H-(R)Phe-Phe-Pab
HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab
HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab
H-(R)Cha-Phe-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Phe-Pab
H-(R)Phe-Cha-Pab
HOOC-CH2-(R)Phe-Cha-Pab
H-(R)Cha-Cha-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Cha-Pab
 роме того обнаружено, что соединени€ общей формулы V, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включа€ и стереоизомеры, €вл€ютс€ эффективными ингибиторами серин-протеаз, особенно тромбина, и кининогеназ, например калликреина, после перорального или парентерального введени€:
A1 - A2 - NH - (CH2)n - B - D, (V)
где A1 представл€ет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc, IId или IIe:

где k = 0, 1, 2, 3 или 4;
m = 1, 2, 3 или 4;
q = 0, 1, 2 или 3;
R1 представл€ет R11OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможна замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R17-(CH2)p-, где p равно 0, 1 или 2 и R17 - группа COOR12, CONHR12, где R12 - H, алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильна€ группа и R11 - H, алкильна€ группа с 1 - 6 атомами углерода или бензильна€ группа, или
R1 представл€ет Ph(4-COOR12)-CH2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R13-NH-CO-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R13 - H, алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH2-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R12OOC-CH2-OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€ и R14 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-R15, где R15 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-OR15, где R15 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет -CO-(CH2)p-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€ и p = 0, 1 или 2, или
R2 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R21OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и где R21 - H, алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильна€ группа;
R3 представл€ет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, причем алкильна€ группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или
R3 представл€ет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или
R3 представл€ет фенильную группу, замещенную группой OR31, где R31 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1, или
R3 представл€ет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет цис- или транс-декалиновую группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет 4-пиридил, 3-пирролидинил или 3-индолил, которые незамещены или замещены группой OR31, где R31 принимает вышеуказанные значени€ и k = 0, 1, или
R3 представл€ет Si(Me)3 или CH(R32)2, где R32 - циклогексильна€ или фенильна€ группа;
R4 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу;
A2, B и n принимают значени€, указанные выше дл€ формулы I;
D-группа Z или (Z)2, где Z представл€ет бензилоксикарбонильную группу.
Ѕензилоксикарбонильна€ группа (Z или (Z)2) присоединена к атомам азота амидино- или гуанидинофрагмента, присутствующих в B.
–екомендуемые и особенно рекомендуемые комбинации те же, что и приведенные выше дл€ формулы I.
 роме того, обнаружено, что соединени€ общей формулы Va, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включа€ и стереоизомеры, €вл€ютс€ эффективными ингибиторами тромбина после перорального или парентерального введени€:
A1 - A2 - NH - (CH2)n - B - D, (Va)
где A1 представл€ет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc или IId, предпочтительно IIa или IIb, где
k = 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1;
q = 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 1;
R1 представл€ет R11OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможна замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R17-(CH2)p-, где p равно 0, 1 или 2 и R17 - группа COOR12, CONHR12, где R12 - H, алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильна€ группа, и R11 - H, алкильна€ группа с 1 - 6 атомами углерода или бензильна€ группа, или
R1 представл€ет Ph (4-COOR12)-CH2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R13-NH-CO-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R13 - H, алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH2-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R12OOC-CH2-OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€ и R14 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-R15, где R15 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-OR15, где R15 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет -CO-(CH2)p-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
предпочтительно R1 представл€ет R11OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и R11 принимает вышеуказанные значени€;
R2 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R21OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и R21 - H, алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильна€ группа;
R3 представл€ет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, и алкильна€ группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или
R3 представл€ет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или
R3 представл€ет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет цис- или транс-декалиновую группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет Si(Me)3 или CH(R32)2, где R32 - циклогексильна€ или фенильна€ группа;
R4 представл€ет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу, предпочтительно циклогексильную или фенильную группу;
A2, B и n принимают значени€, приведенные выше дл€ формулы Ia;
D - группа Z или (Z)2;
Z представл€ет бензилоксикарбонильную группу.
–екомендуемые цифровые показатели, группы и комбинации и особенно предпочтительные комбинации те же, что приведенные выше дл€ формулы Ia, однако R11 - H, алкильна€ группа с 1 - 6 атомами углерода или бензильна€ группа.
–екомендуемые соединени€ Va включают:
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(RorS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a
BnOOC-CH2-(RorS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
EtOOC-CO-(R) Cha-Pic-Pab(Z)
MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOB-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pdb(Z)
(BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)
BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z)
ќсобенно рекомендуютс€ следующие соединени€:
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
 роме того обнаружено, что соединени€ общей формулы Vb, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включа€ и стереоизомеры, €вл€ютс€ эффективными ингибиторами калликреина после перорального или парентерального введени€:
A1-A2-NH-(CH2)N-B-D, (Vb)
где A1 представл€ет структурный фрагмент формул IIa, IIb или IIe, предпочтительно IIa или IIb, где
k = 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1;
q = 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 1;
R1 представл€ет R11OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R17-(CH2)p-, где p = 0, 1 или 2 и R17 - группа COOR12, CONHR12, где R12 - H или алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода, и R11 - H, алкильна€ группа с 1-6 атомами углерода или бензильна€ группа, или
R1 представл€ет Ph(4-COOR12)-CH2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R13-NH-CO-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группы с 1 - 4 атомами углерода и где R13 - H, алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH2COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€, или R1 представл€ет R12OOC-CH2OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группы с 1 - 4 атомами углерода и
где R12 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2-, где R12 принимает вышеуказанные значени€ и R14 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-R15, где R15 - алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода, или
R1 представл€ет -CO-R15, где R15 принимает вышеуказанные значени€, или
R1 представл€ет -CO-(CH2)p-COOR12, где R12 принимает вышеуказанные значени€, и p = 0, 1 или 2, или
R2 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R21OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1 - 4 атома углерода и R21 - H, алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильна€ группа;
R3 представл€ет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, и алкильна€ группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора или
R3 представл€ет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или
R3 представл€ет фенильную группу, замещенную группой OR31, где R31 - H или алкильна€ группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1, или
R3 представл€ет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет цис- или транс-декалиновую группу и k = 0, 1, или
R3 представл€ет 4-пиридил, 3-пирролидил или 3-индолил, которые незамещены или замещены группой OR31, где R31 принимает вышеуказанные значени€, и k = 0, 1, или
R3 представл€ет Si(Me)3 или CH(R32)2, где R32 - циклогексильна€ или фенильна€ группа;
R4 представл€ет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу, предпочтительно H;
A2, B и n принимают значени€, приведенные выше дл€ формулы Ib;
D представл€ет Z или (Z)2.
–екомендуемые цифровые значени€, группы и комбинации и особенно предпочтительные комбинации те же, что приведенные выше дл€ формулы Ib, однако R11 - H, алкильна€ группа с 1 - 6 атомами углерода или бензильна€ группа.
–екомендуемые соединени€ Vb включают:
Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
¬ еще одном своем воплощении изобретение относитс€ к новому применению соединени€ формулы:

в качестве исходного продукта в синтезе пептидного ингибитора серин-протеазы, в частности, в синтезе пептидных ингибиторов тромбина или ингибиторов киногеназ. —оединение может быть использовано, как таковое или с амидиногруппой моно- или дизамещенной по атомам азота защитной группой, например, бензилоксикарбонилом. «ащиту амидинопроизводных осуществл€ют известными, примен€емыми дл€ защиты амидиногруппы методами. ”казанное соединение имеет название "1-амидино-4-аминометилбензола" или в данном описании "H-Pab". –анее соединение раскрыто в Biochem. Pharm. т. 23, стр. 2247-2256.
ќднако, структурный фрагмент формулы:

ранее не был указан в качестве структурного элемента фармацевтически активного соединени€, в особенности пептидного соединени€. ‘рагмент придает соединени€м свойства ингибитора серин-протеазы, в частности, ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназ.
¬ еще одном своем воплощении изобретение относитс€ к ранее неизвестному применению соединени€ формулы:

в качестве исходного продукта в синтезе пептидного ингибитора тромбина. јминогруппа в указанном соединении может быть моно- или дизащищена по атомам азота такой защитной группой, как бензилоксикарбонил. «ащиту амидинопроизводных известными способами, примен€емыми дл€ защиты амидиногруппы. Ќазвание этого соединени€ - "1-амидино-4-аминометилциклогексан" или в данном описании "H-Pac". –анее соединение раскрыто в патенте DE 2748295.
ќднако, структурный фрагмент формулы:

ранее не указывалс€ в качестве структурного элемента, представл€ющего ценность ингибитора тромбина.
» в еще одном своем аспекте изобретение относитс€ к новому соединению формулы:

и к применению указанного соединени€ в качестве исходного продукта в синтезе ингибитора серин-протеазы, в особенности ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназы. јтомы азота в амидиногруппе соединени€ могут быть моно- или дизащищены такой защитной группой, как бензилоксикарбонил. «ащиту амидинопроизводных осуществл€ют известными способами, примен€емыми дл€ защиты амидиногруппы. Ќазвание этого соединени€ - "4-аминоэтил-1-амидинопиперидин" или в данном описании "H-Rig".
ќднако, структурный фрагмент формулы:

ранее не указывалс€ в качестве структурного элемента фармацевтически активного соединени€, в особенности пептидного соединени€. ‘рагмент придает соединени€м свойства ингибитора серин-протеазы, в частности, ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназ.
¬ еще одном своем воплощении изобретение относитс€ к новому соединению формулы:

и к его применению в качестве исходного продукта в синтезе ингибитора серин-протеазы, в особенности ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназы. јтомы азота в амидиногруппе соединени€ могут быть моно- или дизащищены такой защитной группой, как бензилоксикарбонил. «ащиту амидинопроизводных провод€т известными способами защиты амидиногруппы. Ќазвание этого соединени€ - "1,3-диаза-2-амино-1-аминоэтилциклогексан" или в данном описании "H-Itp".
ќднако, структурный фрагмент формулы:

ранее не указывалс€ в качестве структурного элемента фармацевтически активного соединени€, в особенности пептидного соединени€. ‘рагмент придает соединени€м свойства ингибитора серин-протеазы, в частности, ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназ.
¬ еще одном своем воплощении изобретение относитс€ к новым соединени€ формулы

где n = 1 или 2,
s = 0 или 1,
и к применению этих соединений в качестве исходных продуктов в синтезе ингибиторов серин-протеаз, в особенности ингибиторов тромбина или ингибиторов кининогеназ. јтомы азота в амидиногруппе соединений могут быть моно- или дизащищены такой защитной группой, как бензилоксикарбонил. «ащиту амидиногруппы провод€т известными способами защиты амидинопроизводных. Ёти соединени€ имеют следующие названи€:
1-амидино-3-аминометилпирролидин или "H-Nig" при n = 1 и s = 1,
1-амидино-3-аминоэтилпирролидин или "H-Hig" при n = 2 и s = 1,
3-аминометил-1-амидиноазетидин или "H-Mig" при n = 1 и s = 0,
3-аминоэтил-1-амидиноазетидин или "H-Dig" при n = 2 и S = 0.
ќднако, структурный фрагмент формулы:

ранее не указывалс€ в качестве структурного элемента фармацевтически активного соединени€, особенно пептидного соединени€. ‘рагмент придает соединению свойства ингибитора серин-протеаз, в частности, ингибитора тромбина или ингибитора кининогеназ.
≈ще одно воплощение изобретени€ относитс€ к новым соединени€м, в которых атомы азота амидиногруппы моно- или ди-защищены бензилоксикарбонильной группой. ѕримеры подобных соединений включают:
4-аминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)бензол (H-Pab (Z)),
4-аминометил-1-(N,N'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)бензол (H-Pab (Z)2),
4-аминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)циклогексан (H-Pac (Z)),
4-аминометил-1-(N, N'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)циклогексан (H-Pac (Z)2),
4-аминоэтил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)пиперидин (H-Rig (Z)),
4-аминоэтил-1-(N, N'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)пиперидин (H-Rig (Z)2),
(3RS)-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-3-аминометилпирролидин (H-Hig (Z)),
(3RS)-1-(N, N'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)-3-аминометилпирролидин (H-Hig (Z)2),
(3RS)-1-(N-бензилоксикарбонил)амидино)-3-аминоэтилпирролидин (H-Hig (Z)),
(3RS)-1-(N, N'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)-3-аминоэтилпирролидин (H-Hig (Z)2),
3-аминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)азетидин (H-Mig (Z)),
3-аминометил-1-(N, N'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)азетидин (H-Mig (Z)2),
3-аминоэтил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)азетидин (H-Dig (Z)),
3-аминоэтил-1-(N,N'-ди(бензилоксикарбонил)амидино)азетидин (H-Dig (Z)2).
”казанные соединени€ примен€ют в качестве исходных продуктов в получении за€вленных пептидных производных формул I, Ia, Ib, V, Va и Vb.
ѕрименение в медицине и фармацевтике
¬ изобретении отображены препараты и способы лечени€ у человека и животных тех состо€ний, при которых требуетс€ подавление тромбина и физиологических нарушений, в особенности воспалительных заболеваний.
ќжидаетс€, что подавл€ющие тромбин соединени€ изобретени€ окажутс€ полезными дл€ лечени€ и профилактики у человека и животных тромбоза и сверхкоагулируемости в крови и ткан€х.  роме того ожидаетс€, что соединени€ найдут применение в тех ситуаци€х, когда происходит избыточное образование тромбина без признаков сверхкоагулируемости, как например, при болезни јльцгеймера и панкреатите. Ѕолезненные состо€ни€, при которых данные соединени€ потенциально применимы дл€ лечени€ и/или профилактики, включают: венозный тромбоз, эмболию легких, артериальный тромбоз, например, при инфаркте миокарда, неустойчивую стенокардию, приступ в результате тромбоза и периферийный артериальный тромбоз, общей эмболии, как правило, из предсерди€ в ходе артериальной фибрилл€ции или из левого желудочка после трансмурального инфаркта миокарда.  роме того ожидаетс€, что соединени€ найдут применение в профилактике атеросклеротических заболеваний, например: коронарной артериальной болезни, серебральной артериальной болезни и периферийной артериальной болезни. ќжидаетс€ также, что соединени€ будут обладать синергическим антитромботическим действием при их применении с любым антитромботическим агентом с иным механизмом действи€, например, с таким антитромбоцитарным агентом, как ацетилсалицилова€ кислота. Ёти соединени€, как ожидаетс€, будут полезны при лечении в сочетании с тромболитиками тромботических заболеваний, например, инфаркта миокарда.  роме того, ожидаетс€, что соединени€ найдут применение дл€ профилактики повторной окклюзии после тромбоза, чрескожной трансполосной пластической операции на сосудах (PTCA) и коронарных байпасных операци€х. ќжидаетс€ также, что соединени€ найдут применение дл€ профилактики ретромбоза после микрохирургии и хирургии на сосудах в целом. ќжидаетс€ также применение соединений дл€ лечени€ и профилактики рассе€нной внутрисосудистой коагул€ции, вызванной бактери€ми, множественными травмами, интоксикацией и иными причинами.  роме того, ожидаетс€, что соединени€ будут применимы дл€ антикоагул€нтной обработки в случа€х, когда кровь контактирует с чужеродными поверхност€ми в организме, например, в виде сосудистых имплантантов, сосудистых трансплантатов, сосудистых катетеров, механических и биологических протезов или любого другого медицинского устройства. ќжидаетс€ также возможность применени€ соединений дл€ антикоагул€нтной обработки в случа€х, когда кровь контактирует с медицинскими устройствами вне организма, например, в ходе сердечно-сосудистой хирургии с применением аппарата сердце-легкие или при гемодиализе.
≈ще одно ожидаемое применение антикоагул€нтных соединений изобретени€ состоит в ополаскивании катетеров и медицинских устройств, примен€емых в организме больных in vivo, и в качестве антикоагул€нтов дл€ консервации крови, плазмы и других производных крови in vitro.
ѕротивовоспалительные соединени€ изобретени€, как ожидаетс€, найдут применение, в частности, дл€ лечени€ и профилактики у человека и животных воспалительных заболеваний, например: астмы, ринита, панкреатита, крапивницы, воспалительных заболеваний кишечника и артрита. Ёффективное количество ингибирующего кининогеназу соединени€ может быть использовано в виде чистого соединени€ или в виде его смеси с физиологически приемлемыми носител€ми и разбавител€ми, или в сочетании с другими терапевтическими агентами.
—пособность соединений подавл€ть активность калликреинов определ€ют анализом по известным методикам с применением хромогенных субстратов. ѕротивовоспалительное действие соединений насто€щего изобретени€ может быть исследовано, например, по ингибированию ими вызванных аллергенов экссудативных воспалительных процессов в слизистой дыхательной или слизистой кишечника.
Ћекарственные формы
—оединени€ изобретени€, как правило, подлежат введению перорально, ректально, нанесением на кожу, через нос, через трахею, через бронхи, парентерально или путем ингал€ции. —оединени€ ввод€тс€ в виде лекарственных форм, содержащих активный компонент в виде свободного основани€ или в виде фармацевтически приемлемой не€довитой соли, образованной давлением органической или неорганической кислоты, напр. : гидрохлорида, гидробромида, сульфата, гидросульфата, нитрата, лактата, ацетата, цитрата, бензоата, сукцината, тартрата, трифторацетата и т.п., в фармацевтически приемлемой дозированной форме. ¬ зависимости от вида заболевани€ и состо€ни€ больного, подлежащего лечению, и от пути введени€ препараты могут вводитьс€ в различных дозах.
ƒозированные формы могут быть твердыми, полужидкими и жидкими, приготовленными по известной технологии. ќбычно количество активного компонента составл€ет 0,1-99 мас.% на препарат, более конкретно, 0,1-50 мас.% на препарат, предназначенный дл€ парентерального введени€, и 0,2-75 мас.% на препарат, приемлемый дл€ перорального введени€.
ѕриемлемые ежедневные дозы соединений изобретени€ дл€ лечени€ составл€ют 0,001-100 мг/кг массы тела при пероральном введении и 0,001-50 мг/кг массы тела при парентеральном введении.
ѕолучение
≈ще одной задачей изобретени€ €вл€етс€ способ получени€ соединений. —оединени€ формул I и V могут быть получены способами, включающими присоединение защищенного в N-окончании дипептида или аминокислоты, если используют N-концевую аминокислоту с последующим прибавлением по известным методикам второй аминокислоты, к соединению формулы:
H2N --- (CH2)n --- X,
где n = 0, 1, 2, 3 или 4, X - группа B или B-D, где B принимает значени€, указанные дл€ формулы I, и D принимает значени€, указанные дл€ формулы V, причем атомы азота в гуанидино- или амидиногруппе незащищены или моно- или дизащищены аминозащитной группой, например: бензилоксикарбонильной, трет-бутилоксикарбонильной или п-толуолсульнильной группой, или X - группа, переносима€ в B, с последующим удалением защитных групп или деблокированием N-концевого азота и затем алкилированием N-концевого азота и при желании деблокированием известными методами. ѕри желании могут быть получены физиологически приемлемые соли, а в тех случа€х, когда в результате реакции образуетс€ смесь стереоизомеров, их возможно раздел€ют стандартными хроматографическими методами или перекристаллизацией с выделением при желании единственного стереоизомера.
—оединени€ формул I или V могут быть получены одним из следующих, раскрываемых более подробно способов.
—пособ Ia
—пособ состоит в присоединении к защищенному в N-окончании дипептиду, выбранному исход€ из значений A1 и A2 дл€ формул I и V и полученному стандартным способом соединени€ пептидов, соединени€ формулы:

использованием стандартной методики присоединени€ пептидов, иллюстрируемой следующей схемой реакции:

¬ приведенных формулах n принимает значени€, указанные дл€ формулы I, W1 - N-концева€ аминозащитна€ группа, например: трет-бутилоксикарбонил и бензилоксикарбонил и Q1 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NHW2 или -NH-C(NW2)-NH-W2, где W2 - аминозащитна€ группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или Q1 - группа -CN, -CO-NH2 или -CS-NH2, котора€ затем переноситс€ в амидиногруппу (например, с образованием Q1 = -C(NH)-NH2) известными специалистам методами, или Q1 - группа NH2 или NH-W2, где W2 принимает вышеуказанные значени€, причем аминогруппа затем переноситс€ в гуанидиногруппу (с образованием Q1 = -NH-C(NH)-NH2) после удалени€ W2-группы, когда Q1 - группа -NH-W2 (W2 в этом случае должна быть ортогональна к W1) известными специалистам методами.
 онечные соединени€ могут быть получены одним из следующих способов в зависимости от природы примен€емой Q1-группы. ”дал€ют защитную группу-(ы) (когда Q1 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2) или провод€т селективное деблокирование с удалением W1-группы (напр., когда Q1 - группа -C(NW2)-NHW2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2 (W2-группа в этом случае должна быть ортогональна к W1-группе) с последующим алкилированием по известным методикам N-концевого азота и при желании деблокированием известными методами.
—пособ Ib
—пособ состоит в присоединении к защищенной в N-окончании аминокислоте, выбранной исход€ из значени€ A2 дл€ формул I или V и полученной стандартными методами, соединени€ формулы:

использованием стандартной методики присоединени€ пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции:

где n, W1 и Q1 принимают вышеуказанные значени€, с последующим удалением W1-группы деблокированием и присоединением N-концевой аминокислоты в защищенной форме, тем самым защища€ пептид, описанный в —пособе Ia. «атем согласно способу Ia продолжают синтез конечных пептидов.
—пособ IIa
—пособ состоит из реакции защищенного в N-окончании дипептида, выбранного исход€ из значений A1 и A2 дл€ формул I или V и синтезированного стандартным методом соединени€ пептидов, с соединением формулы:

использованием стандартного метода присоединени€ пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:

где n принимает значени€, указанные дл€ формулы I, W1 - N-концева€ аминозащитна€ группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и Q1 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(W2)-NH-W2, где W2 - аминозащитна€ группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или Q1 - группа -CN, -CO-NH2 или -CS-NH2, котора€ затем переноситс€ в амидиногруппу (с образованием, например, Q1 - -C(NH)-NH2) известными специалистам методами, или Q1 - группа NH2 или NH-W2, где W2 принимает вышеуказанные значени€, причем аминогруппа переноситс€ в гуанидиногруппу (с образованием Q1 = -NH-C(NH)-NH2) после удалени€ W2-группы деблокированием, когда Q1 - группа -NH-W2 (в этом случае W2-группа должна быть ортогональна W1-группе) известными специалистам методами.
 онечные соединени€ могут быть получены любым из следующих способов в зависимости от характера примен€емой Q1-группы. —нимают защитную группу-(ы) (когда Q1 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2), или селективно удал€ют деблокированием W1-группу (напр., когда Q1 - группа -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2) (W2-группа в этом случае должна быть ортогональна к W1-группе) с последующим алкилированием по известным методикам N-концевого азота и при желании деблокированием известными методами.
—пособ IIb
—пособ состоит из реакции защищенной в N-окончании аминокислоты, выбранной исход€ из значени€ A2 дл€ формул I или V и полученной стандартными методами, с соединением формулы:

применением стандартной методики присоединени€ пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции:

где n, W1 и Q1 принимают вышеуказанные значени€, с последующим удалением W1-группы деблокированием и присоединением N-концевой защищенной аминокислоты и получением в результате защищенного пептида, охарактеризованного в способе IIa. —интез конечных пептидов осуществл€ют по методике способа IIa.
—пособ IIIa
—пособ состоит в реакции защищенного в N-окончании дипептида, выбранного исход€ из значений A1 и A2 дл€ формул I или V и полученного по стандартной методике соединени€ пептидов с соединением формулы:

использованием стандартной методики присоединени€ пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции:

где n принимает значени€, указанные дл€ формулы I, r = 0, 1, когда X1, X2 и X4 - группа CH2, или r = 0, когда X2 и X4 - группа CH2, и X2 отсутствует, W1 - N-концева€ аминозащитна€ группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и Q2 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2 или -C(NH)-NH-W2, где W2-аминозащитна€ группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или Q2 = W2, причем аминогруппа после удалени€ W2 - группы деблокированием (в этом случае W2 - группа должна быть ортогональна W1-группе) переноситс€ затем в гуанидиногруппу использованием по известным методикам незащищенного, N-защищенного или N,N'-дизащищенного реагента гуанидировани€ (с образованием Q2 = -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2 или -C(NH)-NH-W2).
 онечные соединени€ могут быть получены любым из следующих способов, завис€щих от характера примен€емой Q2-группы. ”дал€ют защитную группу-(ы) (когда Q2 - группа - -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2 или -C(NH)-NH-W2) или селективно удал€ют деблокированием W1-группу (напр. , когда Q2 - группа -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, в этом случае W2-группа должна быть ортогональна к W1-группе) с последующим алкилированием известными методами N-концевого азота и при желании деблокированием по известным методикам.
—пособ IIIb
—пособ состоит из реакции защищенной в N-окончании аминокислоты, выбранной исход€ из значений A2 дл€ формул I или V и полученной стандартными методами, с соединением формулы:

использованием стандартной методики соединени€ пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции:

где n, r, X1, X2 и X4, W1 и Q2 принимают вышеуказанные значени€, с последующим удалением W1-группы деблокированием и присоединением N-концевой аминокислоты в защищенной форме с образованием в результате защищенного дипептида, охарактеризованного в способе IIIa. «атем по методике способа IIIa продолжают синтез конечных пептидов.
—пособ IVa
—пособ состоит в реакции защищенного в N-окончании дипептида, выбранного исход€ из значений A1 и A2 дл€ формул I или V и полученного стандартным методом соединени€ пептидов, с соединением формулы:

использованием стандартной методики присоединени€ пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции:

где n принимает значени€, указанные дл€ формулы I, W1 - N-концева€ аминозащитна€ группа, например: трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил и W3 - H или аминозащитна€ группа, например: арилсульфонил, бензилоксикарбонил или третбутилоксикарбонил.  онечные соединени€ могут быть получены любым из следующих способов. ”дал€ют защитную группу-(ы) или селективно удал€ют W1-группу деблокированием (в этом случае W1-группа должна быть ортогональна к W3-группе) с последующим алкилированием N-концевого азота и при желании деблокированием.
—пособ IVb
—пособ состоит в реакции защищенной в N-окончании аминокислоты, выбранной из значений A2 дл€ формул I или V и полученной стандартными методами, с соединением формулы:

использованием стандартной методики присоединени€ пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции:

где n, W1 и W3 принимают вышеуказанные значени€, с последующим удалением W1-группы деблокированием (W1-группа должна быть ортогональна к W3-группе) и присоединением N-концевой аминокислоты в защищенной форме с получением в результате защищенного пептида, охарактеризованного в способе IVa. «атем по методике способа IVa продолжают синтез конечных пептидов.
ѕоследующее описание предназначено дл€ иллюстрации аспектов изобретени€.
Ёкспериментальна€ часть
ќбщие экспериментальные методики
ћасс-спектры регистрируют на тройном квадрупольном масс-спектрометре ‘иннигэн MAT TSQ 700, снабженном электронапыл€емой поверхностью раздела.
1H яћ– и 13C яћ– определени€ провод€т на спектрометрах Ѕ–” ≈– AC-P 300 и ¬–” ≈– AM 500, первый из которых работает при 1H частоте в 500,14 ћ√ц и 13C частоте в 125,76 ћ√ц, а второй при 1H и 13C частоте соответственно в 300,13 ћ√ц и 75,46.
ќбразцы массой 10 - 50 мг раствор€ют в 0,6 мл одного из следующих растворителей: CDCl3 (изотопна€ чистота > 99,8%), CD3OD (изотопна€ чистота > 99,95%), D2O (изотопна€ чистота > 99,98%) или ƒћ—ќ-d6 (изотопна€ чистота > 99,8%), ¬се растворители производства фирмы ƒр. √лазер ј√, Ѕазель.
¬еличины 1H и 13C химических сдвигов в CDCl3 и CD3OD даны относительно тетраметилсилана в качестве внешнего стандарта. 1H химические сдвиги в D2O даны относительно натриевой соли 3-(триметилсилил)-d4-пропановой кислоты, а 13C химические сдвиги в D2O приведены относительно 1,4-диоксана (67,3 част. /млн), каждый из которых €вл€етс€ внешним стандартом.  алибровка по внешнему стандарту может в отдельных случа€х привести к небольшим отличи€м в химических сдвигах по сравнению с калибровкой по внутреннему стандарту, однако, разница в 1H химических сдвигах менее 0,02 част./млн, а в 13C химических сдвигах менее 0,1 част/млн.
1H яћ– спектр пептидных последовательностей, содержащих пролин или "пролиноподобный" остаток, частот отличаетс€ наличием резонанса из двух серий. Ёто €вление соответствует существованию двух внос€щих свой вклад в спектр конформеров относительно вращени€ по амидной св€зи, при этом пролин €вл€етс€ N-частью амидной св€зи.  онформеры обозначены, как имеющие цис- и транс-конфигурацию. ¬ соединени€х изобретени€ последовательности (R)Cha-Aze-, (R)Cha-Pro- и (R)Cha-Pic- часто привод€т к цис-транс-равновесию с преобладанием одного из конформеров (> 90%). ¬ этих случа€х привод€тс€ только 1H химические сдвиги основного конформера. » только в тех случа€х, когда сигналы меньшего ротамера четко различимы, их привод€т в яћ– документации. “от же критерий имеет место дл€ NH-сигналов в CDCl3, когда в яћ– документации привод€тс€ только четко разрешимые сигналы. Ёто означает, что число протонов, указанных дл€ некоторых промежуточных соединений, будет меньше числа протонов, ожидаемых на основании химической формулы.
“онкослойную хроматографию провод€т на продажных стекл€нных или алюминиевых пластинках, покрытых силикагелем 60F254, фирмы ћерк. ¬изуальный анализ осуществл€ют сочетанием ”‘ облучени€ с последующим опрыскиванием раствором, приготовленным смешиванием 372 мл EtOH (95%), 13,8 мл концентрированной H2SO4, 4,2 мл концентрированной уксусной кислоты и 10,2 мл п-метоксибензальдегидного или фосфомолибденового реактива (5 - 10 мас.% в EtOH (95%)) и нагреванием.
 олоночную хроматографию провод€т на силикагеле 60 (40-63 мм, 230-400 меш) фирмы ћерк под давлением воздуха.
∆идкостную хроматографию высокого разрешени€ с обращенными фазами (в ѕримерах сокращенно ќ‘∆’) провод€т на приборе ”отерс ћ-590, снабженном трем€ колонками с обращенными фазами  ромсил 100, —8 (Ёка-Ќобель) различного размера: аналитическа€ (4,6 мм х 250 мм), полупрепаративна€ (1'' (25,4 мм) х 250 мм) и препаративна€ (2'' (50,8 мм) х 500 мм), с детектированием при 226 нм.
—ушку вымораживанием осуществл€ют с применением прибора Ћейбоулд-√ерэус модели Ћайовак GT 2.
ѕолучение исходных продуктов
Boc-(R)Pgl-OH
ѕолучен из H-(R)Pgl-OH по методике, приведенной дл€ получени€ Boc-(R)Cha-OH (см. ниже).
Boc-(R)Cha-OH
  раствору H-(R)Cha-OH (21,55 г, 125,8 ммол€) в 130 мл 1 ћ NaOH и 65 мл “√‘ добавл€ют 30 г (137,5 ммол€) (Boc)2O и смесь перемешивают 4,5 ч при комнатной температуре. ѕосле испарени€ “√‘ добавл€ют 150 мл воды. ¬одную щелочную фазу промывают дважды EtOAc, затем подкисл€ют 2 ћ KHSO4 и экстрагируют EtOAc (3 х 150 мл). ќбъединенную органическую фазу промывают водой, рассолом и сушат (Na2SO4). »спарением растворител€ получают 30,9 г (90,5%) заглавного соединени€ в виде белого твердого вещества.
Boc-(R)Hop-OH
ѕолучен по методике, приведенной дл€ Boc-(R)Cha-OH, на основе H-(R)Hop-OH.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,45 (с, 9H), 2 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,75 (ш.т, 2H), 4,36 (ш.с, 1H), 5,05 (ш.с, 1H), 7,15-7,33 (м, 5H).
4-(трет-Ѕутилоксикарбониламиноэтил)пиридин
  раствору 10,81 г (100 ммолей) 4-аминометилпиридина в 100 мл “√‘ в течение 20 минут добавл€ют при 10oC раствор 24 г (110 ммолей) (Boc)2O в 70 мл “√‘. –аствор оставл€ют нагреватьс€ до комнатной температуры и перемешивают 4 ч (в ходе реакции образуетс€ осадок и взвесь приобретает красную окраску). –астворитель удал€ют, остаток раствор€ют в EtOAc и фильтруют через силикагель. »спарением растворител€ получают заглавное соединение в виде красного масла, который постепенно кристаллизуетс€. —ырой продукт используют без дополнительной очистки.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,45 (с, 9H), 4,32 (д, 2H), 5,05 (ш.с, (NH)), 7,2 (д, 2H), 8,55 (д, 2H).
4-јминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)бензол (H-Pab(Z))
(1) 4-÷ианобензилазид
  раствору 49,15 г (251 ммоль) 4-цианобензилбромида в 200 мл ƒћ‘ј добавл€ют при комнатной температуре раствор 20,23 г (0,31 мол€) азида натри€ в 50 мл воды. ѕротекает экзотермическа€ реакци€, и спуст€ 1,5 ч реакционную смесь разбавл€ют 200 мл толуола (¬нимание! ¬о избежание отделени€ потенциально взрывоопасных азидов перед добавлением воды к реакционной смеси рекомендуетс€ добавл€ть толуол) и 500 мл воды. ¬одную фазу экстрагируют дополнительным количеством толуола (2 х 50 мл). ќбъединенные органические экстракты промывают водой (2 х 50 мл) и рассолом, сушат (MgSO4) и фильтруют. –аствор используют как таковой на следующей стадии.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 4,4 (с, 2H), 7,4 (д, 2H), 7,7 (д, 2H).
(II) 4-јмидинобензилазид
¬ смесь 250 мл абсолютного этанола и раствора со стадии (I) (примерно 200 мл) пробулькивают при -5oC до насыщени€ хлористый водород. ¬ыдерживанием 24 ч при 8oC и испарением большей части растворител€ с последующим осаждением добавлением безводного эфира получают белые кристаллы, которые отфильтровывают и раствор€ют в 1,8 л спиртового аммиака. —пуст€ 48 ч большую часть растворител€ удал€ют и после добавлени€ 200 мл 3,75 ћ раствора NaOH осаждаетс€ в виде бесцветных кристаллов 4-амидинобензиламид.  ристаллы отфильтровывают и в этот момент выход 4-амидинобензилазида составл€ет 22,5 г (всего 51%).
√идрохлорид Ётилимидатобензилазида
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD) δ: 1,6 (т, 3H), 4,5 (с, 2H), 4,65 (к, 2H), 4,8 (ш.с, 2H), 7,6 (д, 2H), 8,1 (д, 2H).
4-јмидинобензиламид
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 4,3 (с, 2H), 5,7 (ш.с, 3H), 7,3 (д, 2H), 7,6 (д, 2H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, CDCl3) δ: углерод амидиногруппы: 165,5.
(III) 4-(Ѕензилоксикарбониламидино)бензилазид
 ристаллы со стадии (II) раствор€ют в 500 мл хлористого метилена, полученный раствор сушат (K2CO3) и после фильтровани€ добавл€ют 27 мл (194 ммол€) триэтиламина.   перемешиваемому раствору медленно прибавл€ют 25 мл бензилхлорформата с охлаждением реакционной смеси в бане со льдом. „ерез 30 минут добавл€ют еще 2 мл бензилхлорформата и перемешивание продолжают 30 минут. ѕосле добавлени€ воды в водной фазе добавлением 2 ћ HCl устанавливают pH 7. ќрганическую фазу сушат (MgSO4) и растворитель удал€ют в вакууме. Ќаконец из смеси эфир-хлористый метилен-гексан выдел€ют в виде бесцветных кристаллов 4-(бензилоксикарбониламидино)бензилазид.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 4,4 (с, 2H), 5,3 (с, 2H), 6,3-7 (ш.с, 1H), 7,3-7,4 (м, 5H), 7,5 (д, 2H), 7,9 (д, 2H), 9,3-9,6 (ш.с, 1H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, CDCl3) δ: 167,5 (углерод амидиногруппы).
(IV) 4-аминометил-1-(бензилоксикарбониламидина)бензол (H-Pab (Z)).
  раствору 4-(бензилоксикарбониламидина)бензилазида со стадии (III) в 160 мл “√‘ добавл€ют при комнатной температуре 26,3 г (100 ммолей) трифенилфосфина. —пуст€ 16 ч добавл€ют еще 6,6 г (25 ммолей) трифенилфосфина и перед удалением растворител€ в вакууме раствор оставл€ют на 4 ч. ќстаток раствор€ют в хлористом метилене и экстрагируют 2 ћ HCl. ¬одную фазу промывают хлористым метиленом и эфиром и затем подщелачивают 3,75 ћ раствором гидроксида натри€. Ёкстрагированием хлористым метиленом с последующей сушкой (K2CO3) и удалением растворител€ в вакууме получают 20 г (общий выход на исходный цианобензилбромид 28%) желтого масла, затвердевающего при сто€нии.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,2-2,2 (ш.с, 2H), 3,8 (с, 2H), 5,2 (с, 2H), 7,2-7,35 (м, 5H), 7,4 (д, 2H), 7,8 (д, 2H), 9,1-9,6 (ш.с, 1H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,6 и 168,17 (углероды амидиногруппы и карбонила).
H-Pig (Z)2
(1) 4-(трет-Ѕутилоксикарбониламинометил)пиперидин
  раствору 17,7 г 4-трет-бутилоксикарбониламинометилпиридина в 125 мл MeOH добавл€ют 2 г 5% Rh-Al2O3 и смесь гидрируют примерно сутки при 0,34 ћѕа. 1H-яћ– спектр указывает на неполное гидрирование. ѕоэтому катализатор отфильтровывают, растворитель удал€ют в вакууме, остаток раствор€ют в 100 мл уксусной кислоты и после добавлени€ 2 г 5% Rh-Al2O3 смесь гидрируют 4 дн€ при 0,34 ћѕа.  атализатор отфильтровывают и большую часть уксусной кислоты удал€ют в вакууме. ѕосле добавлени€ к остатку 50 мл воды смесь подщелачивают 5 ћ NaOH и водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (1 х 200 мл + 1 х 1 х 100 мл). ќбъединенную органическую фазу промывают 25 мл воды и сушат (MgSO4). »спарением растворител€ получают 17,2 г коричневатого масла, которое раствор€ют в 50 мл диэтилового эфира. ƒобавлением 200 мл пентана получают осадок, фильтрование которого дает 7,7 г коричневого порошка. »спарением маточного раствора получают 7 г белого масла.  оричневый порошок раствор€ют в 100 мл EtOAc и органическую фазу промывают 1 ћ KHSO4 (1 х 50 мл + 1 х 25 мл). ќбъединенную кислую фазу подщелачивают 2 ћ NaOH и экстрагируют EtOAc (1 х 200 мл + 1 х 75 мл). ќбъединенную органическую фазу сушат и после испарени€ получают в виде белого порошка 5,2 г заглавного соединени€.
ќбработкой вышеуказанного белого масла, полученного из маточного раствора, тем же способом дополнительно получают 3,4 г продукта. ќбщий выход 40%.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3, смесь двух ротамеров, 3:1) δ: (основной ротамер) 1,11 (дк, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,49-1,6 (м, 1H), 1,63-1,7 (м, 2H), 2,58 (дт, 2H), 2,93-3,03 (м, 2H), 3,07 (м, 2H), 4,75 (ш.с, 1H (NH)).
–азрешаемые сигналы, создаваемые меньшим ротамером, по€вл€ютс€ при δ: 1,21 (дк) и 1,91 (дт).
(II) Boc-Pig (Z)2
  раствору 2 г (9,33 ммол€) 4-трет-бутилоксикарбониламинометил)пиперидина в 60 мл CH3CN добавл€ют 3,34 г (9,33 ммол€) N,N'-(дибензилоксикарбонил)метилизомочевины и смесь перемешивают 22 ч при 60oC. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в EtOAc. ќрганическую фазу промывают 1 ћ KHSO4 (2 х 20 мл), водой (1 х 20 мл), рассолом (1 х 20 мл) и сушат (MgSO4). »спарением растворител€ с последующей колоночной хроматографией с применением в качестве элюента смеси петролейный эфир-EtOAc (1:1) получают 2,43 г (50%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,19-1,31 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,63-1,8 (м, 3H), 2,66-3,05 (м, 4H), 3,7-4,5 (ш.с, 2H), 4,65 (ш.т, 1H (NH)), 5,13 (с, 4H), 7,2-7,4 (м, 10H), 10,5 (ш.с, 1H (NH)).
ќтдельные сигналы, в особенности дл€ пиперидинового цикла избирательно уширены вследствие процесса внутримолекул€рного обмена. ќсобенно это заметно дл€ 2- и 6-CH2-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,7-4,5 ч/млн.
(III) H-Pig (Z)2
–аствор 163 мг (0,31 ммол€) Boc-Pig (Z)2 в 5 мл EtOAc, насыщенного HCl (г), перемешивают 3 ч и 20 минут при комнатной температуре. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в 30 мл CH2Cl2. ќрганическую фазу промывают 5 мл 2 ћ NaOH, 5 мл воды, 5 мл рассола и сушат (MgSO4). »спарением растворител€ получают 100 мг (76%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,18-1,37 (м, 2H), 1,46-1,63 (м, 1H), 1,68-1,83 (м, 2H), 2,57 (д, 2H), 2,86-3,03 (м, 2H), 3,7-4,5 (ш.с, 2H), 5,13 (с, 4H), 7,2-7,4 (м, 10H).
ќтдельные сигналы, в особенности дл€ пиперидинового цикла избирательно широки вследствие процесса внутримолекул€рного обмена. ќсобенно это заметно дл€ 2- и 6-CH2-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,7-4,5 част./млн.
4-јминометил-1-(N-бензилоксикрабониламидино)циклогексан (H-Pac(Z) · 2HCl)
(I) N-N/-4-(Ѕензилоксикарбонил)амидинобензил/-трет- бутилкарбамат
  охлаждаемому льдом раствору 1,81 г (6,4 ммол€) 4-(бензилоксикарбонил)амидинобензиламина и 1 мл (7,1 ммол€) триэтиламина в 25 мл хлористого метилена при перемешивании добавл€ют 1,466 г (6,7 ммол€) (Boc)2O. —пуст€ 20 минут добавл€ют дополнительное количество хлористого метилена и смесь промывают 5%-ой уксусной кислотой и 10%-ым раствором карбоната натри€. —ушкой (сульфатом магни€) и удалением растворител€ в вакууме получают остаток, который может быть кристаллизован из смеси хлористый метилен-гексан. ¬ыход 1,66 г (68%).
(II) N-/N-4-јмидинобензил)-трет-бутилкарбамат
—месь 1,6 г (4,2 ммол€) N-/4-(бензилоксикарбонил)амидинобензил/-трет-бутилкарбамата, 5 мл уксусной кислоты и 160 мг 10% паллади€ на угле в 50 мл этанола перемешивают 2 ч в атмосфере водорода.  атализатор удал€ют фильтрованием через целлит и удалением растворител€ в вакууме получают ацетат заглавного соединени€ с количественным выходом.
(III) N-/4-јмидиноциклогексилметил)-трет-бутилкарбамат
јцетат N-/4-амидинобензил/-трет-бутилкарбамата (17 ммолей) гидрируют в 100 мл метанола гидрируют 20 ч при 3,4 ћѕа в присутствии 863 мг 5% роди€ на оксиде алюмини€.  атализатор отфильтровывают и растворитель удал€ют в вакууме. ќстаток раствор€ют в воде и раствор подщелачивают гидроксидом натри€. ѕоследующим экстрагированием хлористым метиленом, сушкой объединенной органической фазы (карбонат кали€) и удалением растворител€ в вакууме получают 3,8 г (87%) заглавного соединени€.
(I) N-/N-4-(Ѕензилоксикарбонил)амидиноциклогексилметил/- трет-бутилкарбамат
  перемешиваемому при 0oC раствору 2,04 г (8 ммолей) N-/4-амидиноциклгексил/карбамата, 1,23 мл (8,8 ммол€) триэтиламина и 197 мг ƒћјѕ в 40 мл хлористого метилена добавл€ют 1,25 мл (8,8 ммол€) бензилхлорформата. —пуст€ 10 минут реакционную смесь разбавл€ют хлористым метиленом и экстрагируют водой, разбавленной уксусной кислотой и раствором гидрокарбоната натри€. ќрганическую фазу нанос€т на колонку оксида кремни€ и последующим элюированием хлористым метиленом, содержащим возрастающие количества этилацетата, получают 2,49 г (80%) заглавного соединени€.
(V) 4-јминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)циклогексан (H-Pac (Z) · 2HCl).
„ерез раствор 2 г (5,1 ммол€) N-/4-(бензилоксикарбонил)- амидиноциклогексилметил/-трет-бутилкарбамата в 40 мл этилацетата пропускают хлористый водород. —пуст€ 10 минут добавл€ют метанол и после удалени€ в вакууме некоторого количества растворител€ происходит кристаллизаци€ дигидрохлорида заглавного соединени€.
4-јминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)пиперидин (H-Pig (Z) · HCl)
(I) 4-(N-трет-Ѕутилоксикарбониламинометил)-1-(N- бензилоксикарбониламидино)пипередин (Boc-Pig (Z))
¬ 25 мл этанола смешивают 7,8 г (36,4 ммол€) 4-(N-трет-бутилоксикарбониламинометил)пиперидина и 8,98 г (40 ммолей) N-бензилоксикарбонил-S-метилизотиомочевины. —месь нагревают шесть часов при 60 - 70oC и оставл€ют на два дн€ при комнатной температуре. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в CH2Cl2. ќрганический слой промывают дважды 0,3 M KHSO4 и один раз рассолом. ќбъединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и испар€ют. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве элюента ступенчатого градиента CH2Cl2/MeOH (100/0, 97/3, 95/5, 90/10) получают 5,22 г (37%) заглавного соединени€.
(II) H-Pig (Z) · HCl (4-аминометил-1-(N- бензилоксикарбониламидино)пиперидин
¬ 100 мл этилацетата, насыщенного HCl (г), раствор€ют 5,22 г (13,5 ммол€) Boc-Pig (Z). —месь оставл€ют на один час и затем испар€ют. ќстаток раствор€ют в воде и промывают смесью диэтилового эфира с этилацетатом. —ушкой вымораживанием водного сло€ получают 4 г (91%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (D2O, 300 ћ√ц) δ: 1,4-1,6 (м, 2H), 2,05 (ш.д, 2H), 2,19 (м, 1H), 3,07 (д, 2H), 3,34 (ш.т, 2H), 4,08 (ш.д, 2H), 5,4 (с, 2H), 7,5-7,63 (м, 5H).
MC: m/z (291 (M+ + 1).
4-јминоэтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидин (H-Rig (Z))
(I) 1-Ѕензилоксикарбониламидино-4-гидроксиэтилпиперидин
—месь 6,2 г (0,028 мол€) 4-гидроксиэтилпиперидина и 3,6 г (0,028 мол€) N-бензилоксикарбонил-S-метилизотиомочевины в 50 мл ацетонитрила кип€т€т примерно сутки. »спарением и колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием этилацетатом получают 3,5 г (41%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,1-1,85 (м, 7H), 2,83 (ш.т, 2H), 4,7 (ш.т, 2H), 4,18 (ш.д, 2H), 5,12 (с, 2H), 6,9-7,2 (м, 2H), 7,2-7,5 (м, 5H).
(II)-1-Ѕензилоксикарбониламидино-4-мезилоксиэтилпиперидин
  охлаждаемому льдом раствору 3,5 г (0,0115 мол€) 1-бензилоксикарбониламидино-4-гидроксиэтилпиперидина, 1,15 г (0,0115 мол€) триэтиламина в 40 мл хлористого метилена и 10 мл тетрагидрофурана прибавл€ют по капл€м 1,3 г (0,0115 мол€) мезилхлорида. –еакционную смесь перемешивают 1 ч. —месь перенос€т в воду и органический слой отдел€ют. ¬одный слой экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и испар€ют. ѕродукты используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ¬ыход 4,4 г (100%).
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,15-1,3 (м, 2H), 1,65-1,8 (м, 5H), 2,84 (ш. т, 2H), 3,01 (с, 3H), 4,2 (ш.д, 2H), 4,27 (т, 2H), 5,12 (с, 2H), 7,1-7,5 (м, 7H).
(III) 4-јзидоэтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидин
  раствору 4,4 г (0,0115 мол€) сырого 1-бензилоксикарбониламидино-4-мезилоксиэтилпиперидина в 100 мл диметилформамида добавл€ют 4,5 г (0,069 мол€) азида натри€ и смесь нагревают 2,5 ч при 100oC. «атем смесь перенос€т в воду и трижды экстрагируют этилацетатом. ќбъединенную органическую фазу промывают водой, сушат (Na2SO4) и испар€ют. ќстаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетатгептан (1:1). ¬ыход 3 г (79%).
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,2 (дк, 2H), 1,5-1,8 (м, 5H), 2,85 (дт, 2H), 3,35 (т, 2H), 4,22 (шд, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,9-7,2 (ш., 2H), 7,2-7,45 (м, 5H).
(IV) 4-јминоэтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидин (H-Rig (Z))
  30 мл воды добавл€ют 0,4 г 10% Pd-C. ¬ 30 мл воды раствор€ют 1 г (0,031 мол€) боргидрида натри€ и раствор осторожно прибавл€ют к охлаждаемой льдом взвеси Pd-C в воде. ¬ 80 мл тетрагидрофурана раствор€ют 2,9 г (8,8 ммол€) 4-азидоэтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидина и полученный раствор по капл€м прибавл€ют к охлаждаемой льдом вышеуказанной водной взвеси. ѕосле перемешивани€ 4 ч при комнатной температуре смесь вновь охлаждают льдом, после чего добавл€ют 30 мл 2 ћ HCl. —месь фильтруют через целлит и целлит ополаскивают дополнительным количеством воды. “етрагидрофуран испар€ют и водную фазу промывают этилацетатом. ѕосле подщелачивани€ водной фазы 2 ћ NaOH ее трижды экстрагируют хлористым метиленом. ќбъединенную органическую фазу промывают водой, сушат (Na2SO4) и испар€ют. ѕродукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,1-1,5 (м, 6H), 1,55-1,65 (м, 1H), 1,73 (ш. д, 2H), 2,72 (ш., 2H), 2,81 (дт, 2H), 4,2 (ш.д, 2H), 5,12 (с, 2H), 6,9-7,2 (ш., 2H), 7,2-7,5 (м, 2H).
(3RS)-1-(N-Ѕензилоксикарбониламидино)-3-аминометилпирролидин (H-(R, S)Nig(Z))
(1) (3RS)-3-√идроксиметилпирролидин
(3RS)-1-Ѕензил-3-гидроксиметилпирролидин (16,4 г, 0,0857 мол€) (H-R,S) Hig (Z) (1), см выше) смешивают с 1,6 г Pd-C (10%), 5 мл воды и 50 мл этанола и смесь гидрируют при 0,26 ћѕа примерно сутки. ѕосле фильтровани€ через гайфло и испарени€ растворител€ 1H-яћ– указывает на неполноту реакции. ѕродолжение гидрировани€ при 0,26 ћѕа в присутствии 1,6 г Pd-C (10%) мл воды и 150 этанола в течение трех дней завершают восстановление. ‘ильтрованием через гайфло и испарением растворител€ с количественным выходом получают заглавное соединение.
(II) (3RS)-1-(N-Ѕензилоксикарбониламидино)-3- гидроксиметилпирролидин
¬ толуоле раствор€ют 1,01 г (0,01 мол€) (3RS)-3-гидроксиметилпирролидина и 2,29 г (0,011 мол€) N-бензилоксикарбонил-O-метилизомочевины (амин не очень растворим в толуоле) и смесь нагревают 3 часа при 60oC с последующим перемешиванием примерно сутки при комнатной температуре. ѕосле испарени€ смеси 1H-яћ– указывает на неполноту реакции. ѕоэтому смесь раствор€ют в 15 мл ацетонитрила и нагревают три часа при 60oC с последующим перемешиванием при комнатной температуре примерно сутки. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в CH2Cl2, промывают водой один раз, сушат (Na2SO4) и испар€ют. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве элюента CH2Cl2-MeOH (95:5) получают 0,7 г (25%) продукта.
MC: m/z 278 (M+ + 1).
(III) (3RS)-1-(N-Ѕензилоксикарбониламидино)-3- мезилоксиметилпирролидин
¬ 15 мл смеси диэтиловый эфир-CH2Cl2 (1:1) раствор€ют 0,7 г (2,53 ммол€) (3RS)-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-3-гидроксиметилпирролидина и 0,7 мл (5,05 ммол€) триэтиламина и смесь охлаждают до 0oC. «атем медленно прибавл€ют 0,25 мл (3,29 ммол€) метансульфонилхлорида в 3 мл диэтилового эфира и реакционную смесь перемешивают три часа при 0oC. –астворитель испар€ют, остаток раствор€ют в этилацетате и экстрагируют 0,3 ћ раствором KHSO4. ¬одный слой промывают один раз CH2Cl2. ¬одный слой нейтрализуют 10 ћ раствором NaOH и экстрагируют дважды CH2Cl2. ќбъединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и после испарени€ получают 0,45 г (50%) заглавного соединени€.
(IV) (3RS)-1-(N-Ѕензилоксикарбониламидино)-3- азидометилпирролидин
¬ 10 мл диметилформамида раствор€ют 0,45 г (1,27 ммол€) (3RS)-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-3-метилоксиметилпирролидина и 0,124 г (1,9 ммол€) азида натри€ и смесь нагревают четыре чаа при 60oC с последующим перемешиванием примерно сутки при комнатной температуре. ѕосле добавлени€ воды смесь дважды экстрагируют смесью толуол-этилацетат (2:1). ќбъединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и испар€ют. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве элюента CH2Cl2-MeOH (95: 5) получают 0,262 г (68%) продукта.
MC: m/z 303 (M+ + 1).
(V) (3RS)-1-(N-Ѕензилоксикарбониламидино)-3- аминометилпирролидин (H-(R, S) Nig (Z))
—мешивают 32 мг Pd-C (10%) и 2,6 мл H2O и осторожно пропускают ток азота. ƒобавл€ют 98 мг NaBH4 в 2,6 мл H2O с последующим медленным прибавлением 262 мг (0,87 ммол€) (3RS)-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-3-мезилоксиметилпирролидина в 7 мл MeOH. ѕосле выдерживани€ один час к смеси добавл€ют 5 мл 1 ћ HCl и фильтруют через гайфло. ќрганический растворитель испар€ют при пониженном давлении, оставшийс€ водный слой один раз промывают этилацетатом, подщелачивают раствором NaOH и несколько раз экстрагируют CH2Cl2. ќбъединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и после испарени€ получают 130 мг (54%) продукта.
MC: m/z 277 (M+ + 1).
(3RS)-1-(N-Ѕензилоксикарбониламидино)-3-аминоэтилпирролидин (H-(R,S)Hig (Z))
(I) (3RS)-1-Ѕензил-3-гидрометилпирролидин
  взвеси 6,22 г литийалюминийгидрида в 160 мл диэтилового эфира в атмосфере аргона медленно прибавл€ют 25,2 г (0,1063 мол€) (3RS)-1-бензил-2-оксо-4-метоксикарбонилпирролидина. ѕосле перемешивани€ примерно сутки смесь кип€т€т один час. –еакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавл€ют 0,2 г Na2SO4 · 10H2O с последующим медленным прибавлением в указанном пор€дке 6 мл воды, 18 мл 3,75 ћ раствора NaOH и 6 мл воды. »з взвеси удал€ют избыток воды добавлением Na2SO4-целлита, фильтруют и после испарени€ получают 20,3 г продукта.
1H-яћ– (CDCl3, 300 ћ√ц) δ: 1,64-1,77 (м, 1H), 1,93-2,07 (м, 1H), 2,27-2,4 (м, 2H), 2,51 (дд, 1H), 2,62 (дд, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,52 (дд, 1H), 3,59 (с, 2H), 3,67 (дд, 1H), 7,15-7,4 (м, 5H).
(II) (3RS)-1-Ѕензил-3-хлорметилпирролидин
  кип€щему раствору 15,3 г (0,08 ммол€) (3RS)-1-бензил-3- гидроксиметилпирролидина в 220 мл CHCl3 медленно прибавл€ют тионилхлорид в 60 мл CHCl3 и кип€чение продолжают один час. ѕосле испарени€ смеси остаток раствор€ют в воде. ¬одный слой промывают этилацетатом и подщелачивают 0,2 ћ раствором NaOH. ¬одный слой трижды экстрагируют этилацетатом, объединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и после испарени€ с количественным выходом получают продукт (16,8 г).
1H-яћ– (CDCl3, 300 ћ√ц) δ: 1,55 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 2,38 (дд, 1H), 2,48-2,64 (м, 3H; там же 2,58 (т, 2H)), 2,73 (дд, 1H), 3,51 (д, 2H), 3,6 (с, 2H), 7,2-7,4 (м, 5H).
(III) (3RS)-1-Ѕензил-3-цианометилпирролидин
¬ 250 мл диметилсульфоксида раствор€ют 16,8 г (0,08 мол€) (3RS)-1-бензил-3-хлорметилпирролидина и 5,88 г (0,12 мол€) цианида натри€. —месь перемешивают два дн€ при 60oC и одну неделю при комнатной температуре. ѕосле добавлени€ воды смесь трижды экстрагируют этилацетатом. ќбъединенный органический слой промывают рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и после испарени€ получают 14,7 г (92%) продукта.
1H-яћ– (CDCl3, 500 ћ√ц) δ: 1,55 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 2,35 (дд, 1H), 2,42 (т, 2H), 2,44-2,59 (м, 2H), 2,65 (м, 1H), 2,73 (дд, 1H), 3,61 (с, 2H), 7,2-7,4 (м, 5H).
(IV) (3RS)-1-Ѕензил-3-аминоэтилпирролидин
  взвеси 2,94 г литийалюминийгидрида в 74 мл диэтилового эфира медленно прибавл€ют в атмосфере аргона 14,7 г (0,0734 мол€) (3RS)-1-бензил-3-цианометилпирролидина, растворенного в 220 мл диэтилового эфира. ѕосле перемешивани€ смеси примерно сутки добавл€ют 6 мл воды, 18 мл 3,75 ћ раствора NaOH и 6 мл воды. ¬звесь сушат в присутствии Na2SO4-целлита с удалением избытка воды, фильтруют с отсосом и после испарени€ получают 14,84 г (99%) продукта.
1H-яћ– (CDCl3, 300 ћ√ц) δ: 1,41 (м, 1H), 1,51 (к, 2H), 1,9-2,1 (м, 2H, там же 2,05 (дд, 1H)), 2,18 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,55-2,75 (м, 3H), 2,8 (кажущийс€ т, 1H), 3,58 (кажущийс€ д, 2H), 7,15-7,4 (м, 5H).
(V) (3RS)-1-Ѕензил-3-(N-трет-бутилоксикарбониламиноэтил)- пирролидин
  смеси 14,84 г (0,0726 мол€) (3RS)-1-бензил-3-аминоэтилпирролидина, 72,6 мл 1 ћ раствора NaOH, 6 мл воды и 145 мл “√‘ добавл€ют 17,44 г (0,08 мол€) ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают примерно сутки. –аствор концентрируют и трижды экстрагируют этилацетатом. ќбъединенный органический слой промывают рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и испар€ют. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве элюента ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (95/5, 80/10) получают 14,69 г (80%) продукта.
1H-яћ– (CDCl3, 300 ћ√ц) δ: 1,25-1,65 (м, 12H; там же 1,4 (с, 9H)), 1,9-2,25 (м, 3H), 2,46 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,8 (кажущийс€ т, 1H), 3,09 (м, 2H), 3,59 (с, 2H), 4,6 (ш.с, NH), 7,15-7,35 (м, 5H).
(VI) (3RS)-3-(N-трет-Ѕутилоксикарбониламиноэтил)пирролидин
(3RS)-1-бензил-3-(N-трет-бутилоксикарбонил)аминоэтил)- пирролидин (3,1 г, 0,01 мол€) гидрируют при 0,28 ћѕа в присутствии 0,6 г катализатора ѕирлмана (Pd(OH)2) в 40 мл этанола примерно сутки. ѕосле удалени€ катализатора фильтрованием через целлит и испарением растворител€ 1H-яћ– показал незавершенность реакции. ѕоэтому еще раз добавл€ют 0,6 г катализатор ѕирлмана в 40 мл этанола (95%) и смесь выдерживают примерно сутки под давлением H2 в 0,28 ћѕа. ‘ильтрованием через целлит и испарением растворител€ с количественным выходом получают продукт (2,18 г).
MC: m/z 214 (M+)
(VII) (3RS)-1-(N-Ѕензилоксикарбониламидино)-3-аминоэтилпирролидин (H-(R, S)Hig (Z))
¬ 30 мл толуола раствор€ют 2,18 г (0,0102 мол€) (3RS)-3-(N-трет-бутилоксикарбониламиноэтил)пирролидин и 2,81 г (0,0125 мол€) N-бензилоксикарбонил-S-метилизотиомочевины и смесь нагревают восемь часов при 60-70oC с последующим перемешиванием один день при комнатной температуре. ѕосле добавлени€ 0,3 ћ раствора KHSO4 водный слой промывают смесью толуола с этилацетатом и оставл€ют на 2 дн€, в течение которых происходит удаление Boc-группы.  ислотную водную фазу подщелачивают и четырежды экстрагируют CH2Cl2. ќбъединенный органический слой сушат (Na2SO4) и после испарени€ получают 2 г (51%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (CDCl3, 330 K, 300 ћ√ц) δ: 1,45-1,7 (м, 3H), 2,07 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 2,74 (т, 2H), 3 (кажущийс€ т, 1H), (3,33 (кажущийс€ к, 1H), 3,45-3,8 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 6,72 (ш.с, 2NH), 7,15-7,45 (м, 5H).
(4RS)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-аминоэтилциклогексан (H-(R,S)Itp(TS))
(I) (4RS)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-карбоксициклогексан
ѕолучен по методике, приведенной в Journal of Org. Chem. стр. 46, 1971.
(II) (4RS)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-гидроксиметилциклогексан
  охлажденной взвеси (температура бани со льдом) 9,9 г (33 ммол€) (4RS)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-карбоксициклогексана в 330 мл сухого “√‘ осторожно прибавл€ют 12,9 г (345 ммолей) LiAlH4 и реакционную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. –еакционную смесь обрабатывают согласно рекомендаци€м ‘изер и ‘изера, напр., добавлением к смеси 12,9 г воды, 38,7 г 3,75 ћ NaOH, 12,9 г воды, CH2Cl2 и целлита с последующим фильтрованием. »спарением растворител€ получают 7 г (75%) целевого продукта.
MC: m/z 284 (M+ + 1).
(III) (4RS)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-мезилоксиметилциклогексан
  охлажденной взвеси (температура бани со льдом) 7 г (24,7 ммол€) (4RS)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-гидроксиметилциклогексана в 6,9 мл (49,4 ммол€) триэтиламина и 125 мл CH2Cl2 осторожно прибавл€ют 2,9 мл (37,1 ммол€) Ms-Cl. —пуст€ 1 ч 15 мин добавл€ют воду, органический слой отдел€ют, сушат (Na2SO4), фильтруют и после испарени€ с количественным выходом получают заглавное соединение.
MC: m/z 362 (M+ + 1).
(IV) (4RS)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-цианоиметилциклогексан
¬ 75 мл ƒћ—ќ раствор€ют 8,9 г (24,7 ммол€) (4RS)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-мезилоксиметилциклогексана и 1,3 г (27,2 ммол€) NaCN. ѕосле перемешивани€ 60 часов при 60oC добавл€ют еще NaCN в количестве 0,31 г (6 ммолей) и раствор перемешивают три часа при 65oC. ѕосле добавлени€ 150 мл воды из раствора выпадают кристаллы. ‘ильтрованием и сушкой кристаллов получают 5,4 г (75%) целевого продукта.
MC: m/z 293 (M+ + 1).
(4RS)-1,3-ƒиаза-2-тозилимино-4-аминоэтилциклогексан (H-(R,S)Itp(Ts))
  охлажденной взвеси (температура бани со льдом) 2,4 г (8,2 ммол€) (4RS)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-цианометилциклогексана в 90 мл “√‘ осторожно прибавл€ют 935 мг LiAlH4. ѕосле перемешивани€ 2 часа добавл€ют 1 г H2O, 3 г 3,75 ћ NaOH, 1 г H2O, Na2SO4, целлит и CH2Cl2. ‘ильтрованием смеси и удалением растворител€ в вакууме получают 2,2 г (80%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, MeOD) δ: 1,52-1,71 (м, 3H), 1,88-1,96 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,64-2,73 (м, 2H), 3,2-3,4 (м, 2H, частично перекрываетс€ сигналами растворител€), 3,44-3,53 (м, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,71 (д, 2H).
(4S)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-аминоэтилциклогексан (H-(S)Itp(Ts))
ѕолучен на основе оптически чистой 2,4-диаминомасл€ной кислоты по методике, приведенной дл€ получени€ H-(R,S)Itp(Ts).
1H-яћ– (300,13 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,97-1,15 (ш.с, 1H), 1,48-1,69 (м, 3H), 1,84-1,95 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,68-2,82 (м, 1H), 2,86-2,98 (м, 1H), 3,22-3,44 (м, 2H), 3,45-3,58 (м, 1H), 7,19 (д, 2H), 7,19 (д, 2H), 7,72 (д, 2H).
13C-яћ– (300,13 ћ√ц, CDCl3) δ: 154,5 (углерод гуанидиногруппы).
H-Aze-OEt · HCl
ѕолучен из H-Aze-OH по методике синтеза H-Pic-OEt · HCl (см. ниже).
H-Aze-OMe · HCl
ѕолучено по методике, приведенной в работе: Seebach D. и др., Liebigs Ann. Chem., стр. 687, 1990.
H-Pab (Z) · HCl
ѕолучен прибавлением 1 г мол€рного эквивалента 5 ћ HCl в изопропаноле к раствору сырого H-Pab (Z) в EtOH (около 1 г/10 мл) и немедленным осаждением из раствора H-Pab (Z) · HCl. ѕосле фильтровани€ осадок промывают 2 раза холодным EtOH и сушкой получают с количественным выходом заглавное соединение.
H-Pic-OEt · HCl
¬ 100 мл абс. этанола образуют взвесь L-пипеколиновой кислоты (4 г, 0,031 мол€), через которую осторожно пробулькивают HCl (г) до образовани€ прозрачного раствора. –аствор охлаждают в бане со льдом и к нему в течение 15 минут по капл€м прибавл€ют 17 мл тионилхлорида. Ѕаню удал€ют и смесь кип€т€т 2,5 ч. ѕосле испарени€ растворител€ получают с количественным выходом продукт в виде его гидрохлорида.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1,33 (т, 3H), 1,8-2,1 (м, 5H), 2,3-2,5 (м, 1H), 3,1-3,3 (м, 1H), 3,5-3,7 (м, 1H), 4,14 (дд, 1H), 4,44 (к, 2H).
H-(R,S)бетаPic-OMe · HCl
  охлаждаемой в бане со льдом смеси 2 г (15,5 ммол€) нипекотиновой кислоты и 8 мл метанола добавл€ют хлористый тионил (2,76 г, 23,2 ммол€), после чего смесь перемешивают 20 часов при комнатной температуре. –астворитель испар€ют, остаток раствор€ют в небольшом количестве метанола и после добавлени€ диэтилового эфира осаждаетс€ H-(R,S)бетаPic-OMe · HCl в виде белых кристаллов.  ристаллы 2,57 г (92%) отдел€ют фильтрованием.
Boc-(R)Cgl-OH
  раствору 32,6 г (0,13 ммол€) Boc-(R)-Pgl-OH в 300 мл метанола добавл€ют 5 г Rh-Al2O3 и смесь гидрируют 3 дн€ при 5,2-2,8 ћѕа. ѕосле фильтровани€ и испарени€ растворител€ яћ– показал присутствие около 25% метилового эфира заглавного соединени€. —ырой продукт раствор€ют в 500 мл “√‘ и 300 мл воды и к раствору добавл€ют 20 г LiOH. —месь перемешивают примерно сутки и “√‘ испар€ют. ќставшуюс€ водную фазу подкисл€ют KHSO4 и трижды экстрагируют этилацетатом. ќбъединенный органический слой промывают водой, сушат (Na2SO4) и после испарени€ получают 28,3 г (83%) целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,9-1,7 (м, 20H), 4-4,2 (м, 1H), 5,2 (д, 1H).
Boc-(R)Cgl-OSu
  охлаждаемому льдом раствору 2,01 г (7,81 ммол€) Boc-(R)Cgl-OH и 1,83 г (15,6 ммол€) √—» в 25 мл CH3CN добавл€ют 1,69 г (8,2 ммол€) ƒ÷  и реакционную смесь оставл€ют нагреватьс€ до комнатной температуры. ѕосле перемешивани€ 3 дн€ осадок ƒ÷ћ отфильтровывают и растворитель испар€ют. ќстаток раствор€ют в EtOAc и органическую фазу промывают H2O, KHSO4, NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). »спарением растворител€ с количественным выходом получают заглавное соединение.
Boc-(R)Cha-OSu
Boc-(R)Cha-OH (1 экв. ), √—» (1,1 экв.) и ƒ÷  или ÷ћЁ- ƒ» (1,1 экв.) раствор€ют в ацетонитриле (примерно 2,5 мл/моль кислоты) и все перемешивают при комнатной температуре примерно сутки. ќбразовавшийс€ в ходе реакции осадок отфильтровывают, растворитель испар€ют и продукт сушат в вакууме. (¬ случае применени€ ÷ћЁ- ƒ» в реакции полученный после испарени€ CH3CN остаток раствор€ют в EtOAc, органическую фазу промывают водой и сушат). »спарением растворител€ получают заглавное соединение.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3, 2 ротамера в соотношении прим. 1:1) 0,85-1,1 (м, 2H), 1,1-1,48 (м, 4H), 1,5-1,98 (м, 16H; там же 1,55 (ш.с, 9H)), 2,82 (ш.с, 4H), 4,72 (ш.с, 1H, основной ротамер), 4,85 (ш.с, 1H, меньший ротамер).
Boc-(R)Hoc-OH
  раствору 3,2 г (11,46 ммол€) Boc-(R)Hop-OH (см. выше) в метаноле (75 мл) добавл€ют 0,5 г роди€ на активированном оксиде алюмини€ (Ph-Al2O3) и смесь перемешивают 18 ч под давлением водорода в 0,41 ћѕа.  атализатор удал€ют фильтрованием через гайфло и испарением почти с количественным выходом получают продукт.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,9 (м, 2H), 1,08-1,33 (м, 6H), 1,43 (с, 9H), 1,6-1,74 (м, 6H), 1,88 (ш.с, 1H), 4,27 (ш.с, 1H).
Boc-(R)Hoc-OSu
ѕолучен из Boc-(R)Hoc-OH по методике получени€ Boc-(R)Cha-OSu
Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-OH
ѕолучен по методике, приведенной в работе: J.Y.L.Chung и др., Journal of Organic Chemistry, N 1, стр. 270-275, 1990.
Boc-(R)Cgl-Aze-OH
(1) Boc-(R)Cgl-Aze-OMe
  перемешиваемой смеси 3,86 г (15 ммолей) Boc-(R)Cgl-OH, 2,27 г (15 ммолей) H-Aze-OMe · HCl и 2,75 г (22,5 ммол€) ƒћјѕ в 40 мл CH3CN добавл€ют при 5oC 3,16 г (16,5 ммол€) Ёƒ  и реакционную смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в 150 мл EtOAc и 20 мл H2O. ќтделенный органический слой промывают 0,5 ћ KHSO4 (2 х 20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2 х 10 мл), 10 мл H2O, 10 мл рассола и сушат (MgSO4). »спарением растворител€ получают 4,91 г (92%) заглавного соединени€, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3, 0,1 г/мл) основной ротамер: 0,83-1,25 (м, 5H), 1,38 (с, 9H), 1,47-1,84 (м, 6H), 2,18-2,27 (м, 1H), 2,5-2,62 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,94-4,06 (м, 1H), 4,07-4,15 (м, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 4,68 (дд, J = 9,1 J = 5,1, 1H), 5,09 (д, J = 9,2, 1H).
–азрешаемые пики меньшего ротамера: 2,27-2,35 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,8-3,87 (м, 1H), 3,88-3,95 (м, 1H), 4,92 (д, J = 9,2, 1H), 5,21 (дд, J = 9,1, J = 5,1H).
(II) Boc-(R)Cgl-Aze-OH
√идролиз Boc-(R)Cgl-Aze-OMe провод€т по методике гидролиза Boc-(R)Cha-Pic-OEl (см. ниже). ѕродукт кристаллизуют из смеси EtOH-ацетон-вода (1:1: 3,95). ¬ыход 80%.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,85-1,3 (м, 5H), 1,4 (с, 9H), 1,5-1,9 (м, 6H), 1,95-2,2 (м, 2H), 3,92 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 5,16 (ш.д, 1H).
Boc-(R)Cgl-Pic-OH
(I) Boc-(R)Cgl-Pic-OMe
  раствору Boc-(R)Cgl-Pic-OH (2,086 г, 8,1 ммол€) и триэтиламина (1,13 мл, 8,1 ммол€) в толуоле (25 мл) и ƒћ‘ј (5 мл) добавл€ют пивалоилхлорид (1 мл, 8,1 ммол€). «атем при температуре бани со льдом добавл€ют смесь H-Pic-OMe · HCl (1,46 г, 8,1 ммол€) и триэтиламина (1,13 мл, 8,1 ммол€) в ƒћ‘ј (20 мл). –еакционную смесь оставл€ют медленно нагреватьс€ до комнатной температуры и спуст€ 24 ч разбавл€ют водой и экстрагируют толуолом. ѕосле промывани€ 0,3 ћ KHSO4, 10% N2CO3 и рассолом испарением растворител€ в вакууме получают 2,52 г (81%) бесцветного масла, которое используют без дополнительной очистки.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3, 2 ротамера в отношении 5:1) δ: 0,8-1,8 (м, 25H), 2,25 (д, 1H), 2,75 (т, 1H, меньший ротамер), 2,3 (т, 1H), 3,7 (с, 3H), 3,85 (д, 1H), 4,3 (т, 1H, меньший ротамер), 4,5-4,6 (м, 1H), 5,25 (д, 1H), 5,3 (д, 1H).
(II) Boc-(R)Cgl-Pic-OH
ѕолучен по методике гидролиза Boc-(R)Cha-Pic-OEl (см. ниже) использованием продукта вышеприведенной стадии (1). ѕродукт кристаллизован из диизопропилового эфира и гексана.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3, 2 ротамера в отношении 5:1) δ: 0,8-1,8 (м, 25H), 2,3 (д, 1H), 2,8 (т, 1H, меньший ротамер), 3,3 (т, 1H), 3,9 (д, 1H), 4,4 (т, 1H, меньший ротамер), 4,5-4,6 (м, 1H), 5,1 (с, 1H, меньший ротамер), 5,3 (д, 1H), 5,4 (д, 1H).
Boc-(R)Cgl-Pro-OH
  смеси 3,59 г (31,24 ммол€) L-пролина, 20 мл воды и 1,18 г (29,7 ммол€) гидроксида натри€ добавл€ют 2,8 г (7,8 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pro-OSu в 10 мл ƒћ‘ј. »з-за плохой растворимости добавл€ют еще 30 мл ƒћ‘ј и реакционную смесь перемешивают три дн€. ѕосле испарени€ растворител€ добавл€ют воду. ¬одную фазу промывают этилацетатом, подкисл€ют 0,3 M KHSO4 и трижды экстрагируют этилацетатом. ќрганическую фазу промывают один раз водой и один раз рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и после испарени€ получают 2,3 г (83%) продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,89-2,17 (м, 23H), 2,37 (м, 1H), 3,55 (к, 1H), 3,9 (ш.с, 1H), 4,28 (т, 1H), 4,52 (ш.с, 1H), 5,22 (ш.с, 1H (NH)).
Boc-(R)Cha-Aze-OH
ѕолучен реакцией Boc-(R)Cha-OH с H-Aze-OEt · HCl (см. ниже) по методике получени€ Boc-(R)Cha-Prc-OH.
Boc-(R)Cha-Pro-OH
¬ 750 мл 0,87 ћ раствора гидроксида натри€ раствор€ют H-(S)Pro-OH (680 ммолей) и к раствору в течение 20 мин по капл€м прибавл€ют Boc-(R)Cha-Osu (170 ммолей) в ƒћ‘ј (375 мл). –еакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре, затем смесь подкисл€ют (2ћ KHSO4) и трижды экстрагируют этилацетатом. ќрганические слои объедин€ют и трижды промывают водой и один раз рассолом. ѕосле сушки над сульфатом натри€ и испарени€ растворител€ сиропообразное масло раствор€ют в диэтиловом эфире, растворитель испар€ют и наконец сушкой продукта в вакууме получают с почти количественным выходом Boc-(R)Cha-Pro-OH в виде белого порошка.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3, смесь двух ротамеров, 9:1) δ: 0,8-1,05 (м, 2H), 1,05-1,55 (м, 15H; там же 1,5 (ш.с, 9H)), 1,55-1,8 (м, 5H), 1,8-2,15 (м, 3H), 2,47 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,89 (м, 1H), 4,55 (м, 2H), 5,06 (м, 1H).
–азрешаемые сигналы меньшего ротомера по€вл€ютс€ при δ 2,27 (м), 3,58 (м), 4,33 (м), 5 (м).
Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu
(I) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OH
ѕолучен реакцией Boc-(Me)(R)Cha-OSu и H-Pro-OH по вышеприведенной методике получени€ Boc-(R)Cha-Pro-OH.
(II) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu
ѕолучен на основе Boc-(R)Cha-Pro-OH по методике, приведенной дл€ синтеза Boc-(Me)(R)Cha-OSu.
Boc-(R)Cha-Pic-OH
(Ia) Boc-(R)Cha-Pic-OEt
¬ 150 мл CH2Cl2 раствор€ют 6,3 г (0,023 мол€) Boc-(R)Cha-OH. –аствор охлаждают в бане со льдом, после чего добавл€ют 6,3 г (0,047 мол€) N-гидроксибензотриазола и 11,2 г (0,0265 мол€) ÷ћЁ- ƒ». „ерез 15 мин баню со льдом убирают и реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. –астворитель испар€ют, остаток раствор€ют в 150 мл ƒћ‘ј и раствор охлаждают в бане со льдом. ѕосле прибавлени€ 4,1 г (0,021 мол€) H-Pic-OEt · HCl добавлением N-метлиморфолина устанавливают pH примерно 9. „ерез 15 мин баню со льдом убирают и реакционную смесь перемешивают 3 дн€. –астворитель испар€ют, остаток раствор€ют в этилацетате и промывают разбавленным раствором KHSO4 (водн. ), NaHCO3 (водн.) и водой. ќрганический слой сушат (Na2SO4) и после испарени€ растворител€ получают 7,7 г (89%) Boc-(R)Cha-Pic-OEt, который используют без дополнительной очистки.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3, два ротамера в отношении 3:1) δ: 0,7-1 (м, 2H), 1,1-1,9 (м, 29H; там же 1,28 (т, 3H)), 1,45 (ш.с, 9H), 2,01 (ш.д, 1H, основной ротамер), 2,31 (ш.д, 1H), 2,88 (ш.т, 1H, меньший ротамер), 3,33 (ш.т, 1H, основной ротамер), 3,8 (ш.д, 1H, основной ротамер), 4,15-4,3 (м, 2H), 4,5-4,7 (м, 2H, меньший ротамер), 4,77 (ш.у, 1H, основной ротамер), 4,9 (ш. д, 1H, меньший ротамер), 5,28 (ш.д, 1H, основной ротамер), 5,33 (ш.д, 1H, основной ротамер).
(Ib) Boc-(R)Cha-Pic-OMe
  перемешиваемой смеси 875 мг (3,22 ммол€) Boc-(R)Cha-OH и 450 мкл (3,23 ммол€) триэтиламина в 10 мл толуола и 2 мл ƒћ‘ј добавл€ют 400 мкл (3,23 ммол€) пивалоилхлорида. „ерез 45 минут к образовавшейс€ взвеси добавл€ют смесь 596 мг (3,32 ммол€) гидрохлорида метил-(S)-пипекол€та и 463 мкл (3,32 мол€) триэтиламина в 5 мл ƒћ‘ј. —пуст€ 2 ч добавл€ют 1000 мкл (0,72 ммол€) триэтиламина и перемешивание продолжают еще 18 ч. ѕосле добавлени€ к реакционной смеси воды и толуола органическую фазу промывают 0,3 ћ KHSO4, 10% Na2CO3 и рассолом. —ушкой (MgSO4) и удалением растворител€ в вакууме получают 1,16 г заглавного соединени€.
(II) Boc-(R)Cha-Pic-OH
Boc-(R)Cha-Pic-OEt (5,6 г, 0,014 мол€) смешивают со 100 мл “√‘, 100 мл воды и 7 г LiOH и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. “√‘ испар€ют, водный раствор подкисл€ют KHSO4 (водн.) и трижды экстрагируют этилацетатом. ќбъединенную органическую фазу промывают водой, сушат (Na2SO4) и после испарени€ получают 4,9 г (94%) Boc(R)Cha-Pic-OH, которую используют без дополнительной очистки. —оединение может быть кристаллизовано из смеси диизопропиловый эфир-гексан.
ћетиловый эфир, образованный по вышеприведенной методике (Ib), может быть гидролизован использованием методики, приведенной в разделе (II) дл€ этилового эфира.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3, 2 ротамера в отношении 3,5:1) δ: 0,8-1,1 (м, 2H), 1,1-2,1 (м, 27H; там же 1,43 (с, 9H, основной ротамер), 1,46 (с, 9H, меньший ротамер)), 2,33 (ш.с, 1H), 2,8 (ш.т, меньший ротамер), 3,33 (ш.т, 1H, меньший ротамер), 3,85 (ш.д, 1H, основной ротамер), 4,57 (ш.д, 1H, меньший ротамер), 4,68 (м, 1H, меньший ротамер), 4,68 (м, 1H, меньший ротамер), 4,77 (ш.к, 1H, основной ротамер), 5,03 (ш.с, 1H, меньший ротамер), 5,33 (ш. д, 1H, основной ротамер), 5,56 (м, 1H, основной ротамер).
Boc-(R)Cha-(R,S)бетаPic-OH
(I) Boc-(R)Cha-(R,S)бетаPic-OMe
  раствору 2 г (7,3 ммол€) Boc-(R)Cha-OH и 0,81 мл (7,3 ммол€) 4-N-метилморфолина в 20 мл ацетонитрила добавл€ют 0,9 мл (7,3 ммол€) пивалоилхлорида. —пуст€ 1 ч 30 минут добавл€ют 1,3 г (7,3 ммол€) H-(R,S)бетаPic-OMe · HCl и 1,62 мл (14,6 ммол€) 4-N-метилморфолина и реакционную смесь перемешивают 24 ч. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в толуоле и небольшом количестве диэтилового эфира. ѕосле промывани€ 0,3 ћ KHSO4 и раствором KHCO3 и сушки над Na2SO4 растворитель удал€ют в вакууме. ¬ытеснительной хроматографией с применением в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (7:3) получают 2,4 г (83%) целевого продукта.
(II) Boc-(R)Cha-(R,S)бетаPic-OH
¬ 35 мл “√‘ раствор€ют при комнатной температуре 2,35 г (5,9 ммол€) Boc-(R)Cha-(R, S)бетаPic-OMe и к раствору добавл€ют 2,1 г LiOH в 35 мл воды. ѕосле перемешивани€ 5 ч “√‘ удал€ют в вакууме. ¬одную фазу подкисл€ют 2 ћ KHSO4 и экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2SO4 и после испарени€ получают 2 г (89%) продукта.
Boc-(R)Cha-Val-OH
(I) Boc-(R)Cha-Val-OMe
  перемешиваемой смеси 6,75 г (25 ммолей) Boc-(R)Cha-OH и 3,5 мл (25 ммолей) триэтиламина в 50 мл ƒћ‘ј добавл€ют при комнатной температуре 3,1 мл (25 ммолей) пивалоилхлорида. ѕосле перемешивани€ 3 часа добавл€ют 4,16 г (25 ммолей) гидрохлорида метилового эфира валина в 50 мл ƒћ‘ј и 3 мл триэтиламина. ѕосле перемешивани€ примерно сутки добавл€ют несколько кристаллов ƒћјѕ и реакционную смесь нагревают 5 минут при 50oC. –астворитель удал€ют в вакууме и к остатку добавл€ют эфир и толуол. ѕромыванием 0,3 ћ KHSO4 и 10% Na2CO3 с последующей сушкой (MgSO4) и удалением растворител€ в вакууме получают остаток, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси толуол-этилацетат. ¬ыход заглавного соединени€ 6,99 г (73%).
(II) Boc-(R)Cha-Val-OH
—месь 8,73 г (23 ммол€) Boc-(R)Cha-Val-OMe и 5,6 г (230 ммолей) гидроксида лити€ в 75 мл “√‘ и 75 мл воды перемешивают 4 часа. “√‘ удал€ют в вакууме, оставшийс€ раствор разбавл€ют водой и экстрагируют эфиром. ѕодкислением 2ћ KHSO4 и экстрагированием этилацетатом с последующей сушкой (MgSO4) и удалением растворител€ в вакууме получают 8,15 г (96%) заглавного соединени€.
Boc-(R)Hoc-Aze-OH
(I) Boc-(R)Hoc-Aze-OEt
¬ 15 мл CH2Cl2 при комнатной температуре раствор€ют 1 г (3,5 ммол€) Boc-(R)Hoc-OH и 0,95 г (7 ммолей) √Ѕ“. –аствор охлаждают в бане со льдом и к нему добавл€ют 0,77 г (4 ммол€) Ёƒ . Ѕаню со льдом убирают и реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в 20 мл ƒћ‘ј. ƒобавл€ют 0,58 г (3,5 ммол€) H-(R)Aze-OH и добавлением N-метилморфолина устанавливают pH примерно 9. «атем реакционную смесь перемешивают один день. ѕосле распределени€ реакционной смеси между водой и толуолом органическую фазу отдел€ют, промывают 0,3 ћ KHSO4, разбавленным раствором KHCO3, рассолом, сушат над Na2SO4 и испар€ют.  олоночной хроматографией (1% EtOH в CH2Cl2 и гептан-EtOAc) получают 0,35 г (25%) целевого продукта.
(II) Boc-(R)Hoc-Aze-OH
¬ 10 мл “√‘ раствор€ют при комнатной температуре 0,65 г (1,6 ммол€) Boc-(R)Hoc-Aze-OEt и к раствору добавл€ют 0,59 г LiOH в 10 мл воды. ѕосле перемешивани€ 24 ч добавл€ют 2 ћ KHSO4 и “√‘ удал€ют в вакууме. ¬одную фазу подкисл€ют дополнительным количеством KHSO4, затем экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2SO4 и после испарени€ получают 0,5 г (85%) заглавного соединени€.
Boc-(R)Hoc-Pro-OH
ѕолучен из Boc-(R)HOc-OSu по методике получени€ Boc-(R)Cha-Pro-OH.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-0,94 (м, 2H), 1,05-1,36 (м, 7H), 1,36-1,48 (ш.с, 9H), 1,48-1,78 (м, 7H), 1,98-2,14 (м, 2H), 2,34 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,52 (ш.д, 1H), 5,26 (ш.д, 1H); сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 1,92, 2,25, 4,2 и 4,93.
Boc-(R)Hoc-Pic-OH
(I) Boc-(R)Hoc-Pic-OMe
ѕолучен реакцией Boc-(R)Hoc-OH с H-Pic-OMe · HCl по методике, приведенной дл€ синтеза Boc-(R)Cha-Pic-OEt (см. выше).
(II) Boc-(R)Hoc-Pic-OH
ѕолучен из Boc-(R)Hoc-Pic-OMe по методике, приведенной дл€ синтеза Boc-(R)Cha-Pic-OH (см. выше).
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,82-0,97 (м, 2H), 1,1-1,36 (м, 7H), 1,36-1,5 (ш. с, 9H), 1,5-1,82 (м, 11H), 2,35 (ш.д, 1H), 3,28 (ш.т, 1H), 4,63 (м, 1H), 5,33 (ш.с, 1H), 5,44 (ш.д, 1H); сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 1,88, 2,8, 4,25, 4,55 и 4,97.
Boc-(R)Pro-Phe-OH
(I) Boc-(R)Pro-Phe-OMe
  раствору 2 г (9,29 ммол€) Boc-(R)Pro-OH и 0,94 г (9,29 ммол€) триэтиламина в 70 мл смеси толуол-ƒћ‘ј (5:2) добавл€ют 1,12 г (9,29 ммол€) пивалоилхлорида и реакционную смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре. ѕосле охлаждени€ смеси до 0oC добавл€ют смесь 2 г (9,29 ммол€) H-Phe-OMe и 0,94 г триэтиламина в 40 мл ƒћ‘ј и реакционную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. –еакционную смесь разбавл€ют толуолом, органическую фазу промывают 0,3 ћ KHSO4 (3 х 50 мл), 50 мл воды и сушат (Na2SO4).
»спарением растворител€ с количественным выходом получают заглавное соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(II) Boc-(R)-Pro-Phe-OH
—месь 4 г (10,6 ммол€) Boc-(R)Pro-Phe-OMe и 8,93 г (21,3 ммол€) LiOH · H2O в 140 мл водного “√‘ (1:1) интенсивно перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. “√‘ испар€ют, водную фазу подкисл€ют 1 ћ KHSO4 и экстрагируют EtOAc (3 х 75 мл). ќбъединенную органическую фазу промывают водой и сушат (Na2SO4). ‘ильтрование и испарение растворител€ дает остаток, очисткой которого кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 2,329 г (60%) заглавного соединени€ в виде белого кристаллического вещества.
Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH
(I) Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OBn
  смеси 1,61 г Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-OH, 1,65 г H-Pro-OBn · HCl и 0,75 г √Ѕ“ в 11 мл ƒћ‘ добавл€ют при комнатной температуре 0,84 мл Ќћћ и 2,92 г ÷ћЁ- ƒ» и реакционную смесь перемешивают три дн€. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в 300 мл EtOAc. ќрганическую фазу промывают водой (2 х 100 мл), 1 ћ KHSO4 (2 х 100 мл), 1 ћ NaOH (3 х 100 мл), водой (3 х 100 мл) и сушат (MgSO4). »спарением растворител€ получают масло (2,53 г), очисткой которого колоночной хроматографией с применением в качестве элюента CH2Cl2-MeOH (97:3) получают 2,11 г (88%) заглавного соединени€.
(II) Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH
¬ 70 мл EtOH раствор€ют 0,94 г Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH гидрируют в присутствии 0,42 г 5% Pd-C в течение 3,5 часов. ‘ильтрованием катализатора и испарением растворител€ получают с количественным выходом заглавное соединение.
Boc-(R)Tic-Pro-OH
ѕолучен по методике, приведенной в патенте EP-0,479,489-A2 (P.D. Gesellchen, R.T. Shuman).
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-Br
  раствору п-TS OH · H-Gly-OBn (5 ммолей) и триэтиламина (5 ммолей) в 10 мл CH2Cl2 добавл€ют раствор 2-бромуксусной кислоты (5 ммолей) в 10 мл CH2Cl2 и дициклогексилкарбодиимид (5 ммолей). —месь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре и фильтруют. ќрганическую фазу промывают дважды 0,2 ћ KHSO4, 0,2 ћ NaOH, рассолом и сушат. »спарением и колоночной хроматографией (CH2Cl2-MeOH, 95:5) с количественным выходом получают целевое соединение.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 3,89 (с, 2H), 4,05-4,11 (д, 2H), 5,19 (с, 2H), 7,06 (ш.с, 1H), 7,3-7,4 (м, 5H).
Boc-(R)Cgl-Ile-OH
ѕолучен по методике получени€ Boc-(R)Cgl-Pro-OH с использованием H-Ile-OH вместо H-Pro-OH. ¬ыход 91%.
Boc-(R)Phe-Phe-OH
(I) Boc-(R)Phe-Phe-OMe
¬ 30 мл ацетонитрила раствор€ют Boc-(R)Phe-OH (18,8 ммол€; производство фирмы Ѕахэм ‘айнхемикалиен ј√), Phe-OMe (20,7 ммол€) и 4-диметиламинопиридин (37,7 ммол€).   охлажденному до температуры лед€ной воды раствору добавл€ют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (24,5 ммол€). ќхлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают примерно сутки. –астворитель удал€ют при пониженном давлении и остаток раствор€ют в 50 мл этилацетата. ѕромыванием органической фазы аликвотами по 50 мл 0,5 ћ гидросульфата кали€, 1 ћ бикарбоната натри€ и наконец водой с последующим испарением растворител€ получают 7,5 г Boc-(R)Phe-Phe-OMe (94%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(II) Boc-(R)Phe-Phe-OH
  раствору Boc-(R)Phe-Phe-OMe (16,4 ммол€) в 40 мл тетрагидрофурана быстро прибавл€ют раствор гидроксида лити€ (32,8 ммол€) в 20 мл воды. –еакционную смесь перемешивают 3,5 ч, после чего растворитель удал€ют при пониженном давлении. ќстаток раствор€ют в 50 мл этилацетата и промывают 50 мл 0,5 ћ сульфата кали€ и затем 50 мл воды. ”далением растворител€ получают 8 г (колич. ) Boc-(R)Phe-Phe-OH в виде аморфного вещества. 1H-яћ– (200 ћ√ц, d-CHCl3)δ: 7,4-6,7 (м, 10H), 5,7-4,2 (м, 6H), 1,34 (с, 9H).
HO-CH2-COOBn
ѕолучен по методике, приведенной в работе: Lattes A. и др. Bull Soc. Chim. France, N 11, стр. 4018-23, 1971.
Ѕензил-2-(орто-нитробензолсульфонилокси)ацетат (2-NO2)Ph- SO2-OCH2-COOBn
¬ 25 мл CH2Cl2 и 25 мл диэтилового эфира раствор€ют 1,66 г (10 ммолей) бензилгликол€та. —месь охлаждают до 0oC и добавл€ют 2,8 мл (10 ммолей) триэтиламина. ѕоддержива€ температуру при 0oC, небольшими порци€ми в течение 15 минут прибавл€ют 2,44 г (11 ммолей) о-нитробензолсульфонилхлорида. ѕосле перемешивани€ взвеси 50 минут при 50oC добавл€ют 20 мл воды и 30 мл CH2Cl2. ‘азы раздел€ют, органическую фазу промывают 20 мл 1 ћ HCl и 20 мл воды, сушат (Na2SO4), фильтруют и испарением в вакууме получают 3,34 г остатка, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси гептан-EtOAc (2:1) и получением 1,18 г (34%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 4,92 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 7,83 (м, 5H), 7,76 (м, 3H), 8,16 (дд, 1H).
Ѕензил-2-(пара-нитробензолсульфонилокси)ацетат (4-NO2)Ph- SO2-OCH2-COOBn
ѕолучен по методике, использованной дл€ синтеза бензил-2-(о-нитробензолсульфонилокси)ацетата и приведенной выше.  онечное соединение получено после испарени€ растворител€ в кристаллической форме и достаточно чисто дл€ применени€ без дополнительной очистки (выход 64%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 4,79 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 7,2-7,4 (м, 5H), 8,1 (д, 2H), 8,2 (д, 2H).
TfO-CH2-COOMe
  смеси 4,05 мл (50 ммолей) метилгликол€та и 4,04 мл (50 ммолей) пиридина в CH2Cl2 (в общей сложности 62,5 мл) при 0oC в течение 25 минут прибавл€ют по капл€м 10,09 мл (60 ммолей) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в CH2Cl2 и затем перемешивают 1 ч при 0oC. ѕосле промывани€ 0,3 ћ KHSO4, насыщенным раствором Na2CO3, сушки (Na2SO4) и фильтровани€ испарением растворител€ в вакууме получают 9,94 г (90%) заглавного соединени€.
TfO-CH2-COOEt
ѕолучен из этилгликол€та по методике, приведенной дл€ синтеза TfO-CH2-COOMe.
TfO-CH2-COO-н-Bu
ѕолучен из бутилгликол€та по методике, приведенной дл€ синтеза TfO-CH2-COOMe.
TfO-CH2-COOBn
ѕолучен на основе HO-CH2COOBn по методике получени€ TfO-CH2-COOMe.
TfO-CH2-COO-н-Hex
(I) HO-CH2-COO-н-Hex
  гликолевой кислоте (215 мг, 2,82 ммол€) в 12,8 мл CH3CN добавл€ют 719 мг (3,39 ммол€) 1-гексилйодида и 429 мг (2,82 ммол€) ƒЅ”. ѕосле перемешивани€ примерно сутки и кип€чени€ 6 ч растворитель испар€ют, добавл€ют этилацетат и 1 ћ KHSO4 и фазы раздел€ют. ќрганический слой промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и испарением в вакууме получают 333 мг (74%) продукта.
(II) TfO-CH2COO-н-Hex
ѕолучен из HO-CH2COO-н-Hex по методике, приведенной дл€ синтеза TfO-CH2COOMe.
H-Mig(Z)(3-аминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)азетидин
(I) 3-јминометил-1-бензгидрилазетидин получен согласно литературному источнику, см.: A.G. Anderson Jr., R. Lok, J. Org. Chem., 37, 3953, 1972.
(II) 3-(N-трет-Ѕутилоксикарбониламинометил)-1-бензгидрилазетидин
  раствору 3,5 г (13,9 ммол€) 3-аминометил-1-бензгидрилазетидина в 45 мл “√‘ добавл€ют раствор 0,56 г (13,9 ммол€) NaOH в 45 мл воды. ѕосле охлаждени€ реакционной смеси до 0oC к ней добавл€ют 3,03 г (13,9 ммол€) ди-трет-бутилдикарбоната. ќхлаждающую баню убирают спуст€ несколько минут и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. “√‘ испар€ют и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 45 мл). ќбъединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и фильтруют. »спарением растворител€ получают 4,6 г (94%) заглавного соединени€.
(III) 3-(N-трет-бутилоксикарбониламинометил)азетидин
¬ 170 мл MeOH раствор€ют 3,4 г (9,6 ммол€) 3-(N-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-бензгидрилазетидина и гидрируют примерно сутки при 5 ћѕа в присутствии 0,3 г Pd(OH)2.  атализатор отфильтровывают и растворитель испар€ют. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве элюента смесей MeOH-CH2Cl2 (1:9), затем MeOH (насыщен NH3 (г)) -CH2Cl2 получают 1,2 г (67%) заглавного соединени€.
(IV) 3-(N-трет-Ѕутилоксикарбониламинометил)-1-(N- бензилоксикарбониламидино)азетидин (Boc-Mig (Z))
¬ 6,5 мл толуола смешивают 0,9 г (4,8 ммол€) 3-(N-трет-бутилоксикарбониламинометил)азетидина и 1,3 г (6,3 ммол€) N-бензилоксикарбонил-O-метилизомочевины и все нагревают 72 ч при 70oC и затем оставл€ют еще на 72 ч при комнатной температуре. »спарением с последующей колоночной хроматографией с применением в качестве элюента EtOAc, затем MeOH (насыщен NH3 (г)) -CH2Cl2 (1:9) получают 0,67 г (38%) заглавного соединени€ в виде белого порошка.
(V) 3-аминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино) азетидин (H-Mig (Z))
¬ 10 мл EtOAc, насыщенного HCl (г), раствор€ют 0,67 г (1,85 ммол€) Boc-Mig (Z), перемешивают 10 мин при комнатной температуре, после чего по капл€м прибавл€ют 10 мл насыщенного водн. раствора KOH. —лои раздел€ют и водную фазу экстрагируют EtOAc (3 х 8 мл). ќрганические слои объедин€ют, промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и испарением получают 0,43 г (89%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 2,55-2,65 (м, 1H), 2,84 (д, 2H), 3,66 (дд, 2H), 4,03 (дд, 2H), 5,07 (с, 2H), 7,2-7,4 (м, 5H).
MC: m/z 263 (M+ + 1).
3-аминоэтил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)азетидин (H-Dig (Z))
(1) 3-(карбонова€ кислота)-1-бензгидрилазетидин получен по литературному источнику, см. Anderson Jr., R. Lok, J. Org. Chem., 37, 3953, 1972.
(II) 3-√идроксиметил-1-бензгидрилазетидин
  суспензии 4,9 г (130,2 ммол€) LiAlH4 в 30 мл “√‘ при комнатной температуре медленно прибавл€ют раствор 8,7 г (32,5 ммол€) 3-(карбонова€ кислота)-1-бензгидрилазетидина в 80 мл сухого “√‘. ѕосле кип€чени€ реакционной смеси 3,5 ч избыток гидрида гидролизуют осторожным прибавлением при охлаждении NH4Cl (водн. ), желеобразную массу фильтруют и фильтровальный пирог неоднократно промывают “√‘. »спарением растворител€ получают 7,1 г (86%) заглавного соединени€ в виде бледно-желтых кристаллов.
(III) 3-метансульфонатометил-1-бензгидрилазетидин
  раствору 6,62 г (26,1 ммол€) 3-гидроксиметил-1-бензгидрилазетидина в 50 мл сухого пиридина прибавл€ют при 0oC 4,5 г (39,2 ммол€) метансульфонилхлорида. –еакционную смесь перемешивают 1 ч и затем оставл€ют на ночь в холодильнике. –еакционную смесь перенос€т в смесь воды со льдом, осадок отдел€ют, промывают водой и после сушки в вакууме получают 7,75 г (89,5%) заглавного соединени€.
(IV) 3-цианометил-1-бензгидрилазетидин
  раствору 7,75 г (23,4 ммол€) 3-метансульфонатометил-1-бензгидрилазетидина в 50 мл ƒћ‘ј добавл€ют раствор 3,44 г (70 ммолей) NaCN в 10 мл воды. —месь нагревают 20 ч при 65oC, охлаждают и перенос€т в смесь воды со льдом. ќсадок отдел€ют, промывают водой и после сушки в вакууме получают 5,7 г (93%) заглавного соединени€.
(V) 3-аминоэтил-1-бензгидрилазетидин
  суспензии 2,9 г (76 ммолей) LiAlH4 в 80 мл сухого “√‘ при комнатной температуре медленно прибавл€ют 5,7 г (21,7 ммол€) 3-цианометил-1-бензгидрилазетидина. ѕосле кип€чени€ реакционной смеси 4 ч избыток гидрида гидролизуют осторожным прибавлением при охлаждении NH4Cl (водн.). ∆елеобразную смесь фильтруют и фильтровальный пирог несколько раз промывают “√‘. –астворитель испар€ют, остаток раствор€ют в диэтиловом эфире, промывают рассолом и сушат над Na2SO4. »спарением растворител€ получают 5 г (87%) заглавного соединени€.
(IV) 3-(N-трет-бутилоксикарбониламиноэтил)-1- бензгидрилазетидин
÷елевое соединение получено с выходом 6,5 г (95%) из 3-аминоэтил-1-бензгидрилазетидина по методике получени€ 3-(N-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-бензгидрид азетидина.
(VII) 3-(N-трет-бутилоксикарбониламиноэтил)азетидин
÷елевое соединение получено с выходом 1,2 г (70%) из 3-(N-трет-бутилоксикарбониламиноэтил)-1-бензгидрилазетидина по методике получени€ 3-(N-трет-бутилоксикарбониламинометил)азетидина.
(VIII) 3-(N-трет-бутилоксикарбониламиноэтил)-1- (N-бензилоксикарбонилимидино)азетидин (Boc-Dig (Z))
÷елевое соединение получено с выходом 0,09 г (34%) из 3-(N-трет-бутилоксикарбониламиноэтил)азетидина по методике получени€ 3-(N-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1- (N-бензилоксикарбониламидино)азетидина.
(IX) 3-јминоэтил-1-(N-бензилоксикарбониламидино) азетидин (H-Dig (Z))
¬ 10 мл EtOAc, насыщенного HCl (г), раствор€т 0,589 г (1,56 ммол€) Boc-Dig (Z) и перемешивают 10 мин при комнатной температуре. ѕо капл€м прибавл€ют 10 мл насыщенного раствора KOH (водн.), слои раздел€ют и водную фазу экстрагируют EtOAc (3 х 8 мл). ќрганические слои объедин€ют, промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и испарением получают 0,415 г (96%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,6 (дт, 2H), 1,52-2,54 (м, 3H), 3,53 (ш.с, 2H), 4 (ш.т, 2H), 5 (с, 2H), 7,17-7,31 (м, 5H).
ѕример 1
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
(1) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab (Z)
  перемешиваемой смеси 3,4 г (10 ммолей) Boc-(R)Cgl-Aze-OH (см. раздел: получение исходных соединений) и 5,13 г (42 ммол€) ƒћјѕ в 120 мл CH3CN добавл€ют 3,18 г H-Pab (Z) · HCl (см. раздел: получение исходных соединений). ѕосле перемешивани€ 2 часа при комнатной температуре смесь охлаждают до -8oC и затем добавл€ют 2,01 г (10,5 ммолей) Ёƒ . –еакционную смесь оставл€ют нагреватьс€ до комнатной температуры и перемешивание продолжают еще 47 часов. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в 200 мл EtOAc. ќрганическую фазу промывают 50 мл воды, 0,5 ћ KHSO4 (1 х 50 мл + 2 х 25 мл), NaHCO3 (2 х 25 мл насыщенного раствора), 50 мл воды и сушат. »спарение растворител€ дает 5,21 г (86%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-1,9 (м, 20H; в нем же 1,3 (с, 9H)), 2,35-2,6 (м, 2H), 3,74 (ш.т, 1H), 4,1 (м, 1H), 4,25-4,4 (м, 2H), 4,45-4,6 (м, 1H, ротамеры), 4,75-5 (м, 1H, ротамеры), 5,08 (ш.д, 2H), 5,15 (с, 2H), 7,15-7,35 (м, 5H), 7,41 (д, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,21 (м, 1H).
(II) H-(R)Cgl-Aze-Pab (Z)
  охлажденному (температура бани со льдом) раствору 18,8 г HCl в 195 мл EtOAc добавл€ют 4,69 г (7,743 ммол€) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) вместе с 40 мл EtOAc. –еакционную смесь оставл€ют нагреватьс€ до комнатной температуры и перемешивают 30 мин.   прозрачному раствору добавл€ют 140 мл Et2O с образованием при этом осадка. –еакционную смесь оставл€ют еще на 1 ч 40 минут при комнатной температуре. ќсадок отфильтровывают, быстро промывают 150 мл Et2O и сушат в вакууме. «атем осадок раствор€ют в 50 мл воды и подщелачивают 15 мл 2ћ NaOH. ўелочную фазу промывают CH2Cl2 (1 х 100 мл + 1 х 50 мл). ќбъединенную органическую фазу промывают 20 мл воды, 20 мл рассола и сушат (MgSO4). »спарением растворител€ получают 3,44 г (88%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-2 (м, 11H), 2,51 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 3,07 (д, 1H), 4,11 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 4,43 (дд, 1H), 4,53 (дд, 1H), 4,91 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 7,2-7,4 (м, 7H), 7,45 (д, 2H), 8,51 (д, 2H).
(III) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z)
—месь 1,13 г (2,2 ммол€) H-(R)Cgl-Aze-Pab (Z), 0,9 г (2,6 ммол€) бензил-2-(о-нитробензолсульфонилокси)ацетата ((2-NO2)-Ph-SO2-OCH2-COOBn, см. раздел: получение исходных соединений), 0,99 г (5,6 ммол€) K2CO3 и 113 мл CH3CN нагревают 3 ч на масл€ной бане при 60oC. ѕосле испарени€ растворител€ добавл€ют EtOAc и смесь промывают водой. ќрганическую фазу экстрагируют 1ћ KHSO4 и полученную водную фазу промывают EtOAc.  ислотную водную фазу подщелачивают 1 н. NaOH до pH > 8 и экстрагируют EtOAc. ќрганическую фазу промывают водой, сушат (Na2SO4), фильтруют и испарением в вакууме получают 1,17 г остатка, который дважды подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента в первый раз CH2Cl2-MeOH (насыщен NH3) (95:5) и во второй раз диэтиловый эфир -MeOH (насыщен NH3) (9:1) с получением 0,526 г (36%) заглавного соединени€.
јлкилирование кроме того провод€т с применением бензил-2-(п-нитробензолсульфонилокси)ацетата ((4-NO2)Ph-SO2-OCH2-COOBn, см. раздел: получение исходных соединений) и использованием вышеприведенной методики, в результате чего получают заглавное соединение с выходом 52%.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,85-2,15 (м, 11H), 2,48 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,88 (д, 1H), 3,24 (д, 1H), 3,27 (д, 1H), 3,95 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,91 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 7,2-7,4 (м, 10H), 7,45 (д, 2H), 7,79 (д, 2H), 8,42 (м, 1H).
(IVa) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2 HCl
¬ 5 мл метанола раствор€ют 20 мг (0,031 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z). ƒобавл€ют несколько капель хлороформа и 5% Pd-C и смесь гидрируют 1 ч при атмосферном давлении. ѕосле фильтровани€ и испарени€ лиофилизацией продукта из воды получают 11 мг (72%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 1-2 (м, 11H), 2,1 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,9 (c, 2H), 4,09 (д, 1H), 4,4-4,5 (м, 2H), 4,66 (с, 2H), 5,08 (м, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,89 (д, 2H),
13C-яћ– (75,5 ћ√ц, D2O) δ: 167,3, 167,9, 169,9 и 172,4 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(IVб) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
¬ EtOH (99%) раствор€ют BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) и гидрируют при атмосферном давлении в присутствии 5% Pd-C. ‘ильтрованием катализатора через целлит и испарением растворител€ получают с 97%-ным выходом заглавное соединение.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD, смесь двух ротамеров) основной ротамер δ: 1-1,12 (м, 1H), 1,13-1,34 (м, 4H), 1,55-1,7 (м, 3H), 1,73-1,85 (м, 2H), 1,94-2,02 (ш. д, 1H), 2,32-2,42 (м, 1H), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,95-3,1 (AB-система плюс д, 3H), 4,18-4,25 (ш.к, 1H), 4,28-4,32 (ш.к, 1H), 4,43-4,6 (AB-система, 2H), 4,8-4,85 (дд, 1H), 7,48-7,54 (д, 2H), 7,66-7,71 (д, 2H). –азрешимые сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 0,95 (м), 1; 43 (м), 2,24 (м), 2,84 (д), 3,96 (м), 4,03 (м), 7,57 (ш.д.), 7,78 (ш.д.).
13C-яћ– (125 ћ√ц, CD3OD) δ: 168, 173, 176,3 и 179 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 2
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2HCl
(I) H-(R)Cgl-Aze-Pab (Z)
ѕолучен по методике, приведенной в ѕримере 1 (II) обработкой гидрохлорида основанием с получением свободного основани€.
(II) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z)
¬ 2 мл изопропанола раствор€ют 0,19 г (0,38 ммол€) H-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) и 70 мл (0,43 ммол€) бензилакрилата и смесь оставл€ют на 6 дней.  олоночной хроматографией с применением в качестве элюента CH2Cl2 - “√‘ (8:2) получают 0,12 г (48%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-1,9 (м, 10H), 1,95 (ш.д, 1H), 2,4-2,6 (м, 4H), 2,7-2,8 (м, 3H; в нем же 2,79 (д, 1H)), 4,13 (м, 1H), 4,37 (дд, 1H), 4,6 (дд, 1H), 4,97 (дд, 1H), 5,09 (дд, 1H), 5,22 (с, 2H), 7,25-7,4 (м, 10H), 7,47 (д, 2H), 7,83 (д, 2H), 8,61 (ш.т, 1H).
(III) HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2HCl
¬ 10 мл этанола раствор€ют 0,1 г (0,15 ммол€) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) и гидрируют 1 ч при атмосферном давлении в присутствии 5% Pd-C. –аствор фильтруют, испар€ют и сырой продукт очищают с помощью ќ‘∆’ с применением CH3CN - 0,1 ћ NH4OAc (1:4). ѕолученный продукт сушат вымораживанием, обрабатывают избытком конц. HCl и после повторной сушки вымораживанием получают 31 мг дигидрохлорида.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 0,8-2,1 (м, 11H), 2,38 (м, 1H), 2,7-2,9 (м, 3H), 3,2-3,4 (м, 2H), 3,98 (д, 1H), 4,35-4,55 (м, 2H), 4,6 (с, 2H), 5,04 (дд, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,83 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167,2, 167,6, 172,3 и 175,5 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 3
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab · 2HCl
(1) Boc-(R)Cgl-Pro-Pab (Z)
¬ 30 мл ацетонитрила смешивают 2,3 г (6,49 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 2,38 г (19,47 ммолей) ƒћјѕ и 1,84 г (6,49 ммол€) H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений). —месь охлаждают до -15oC и к ней добавл€ют 1,31 г (6,81 ммол€) Ёƒ . —месь оставл€ют нагреватьс€ до комнатной температуры и затем перемешивают примерно сутки. ѕосле испарени€ остаток раствор€ют в этилацетате и 0,3 ћ раствора KHSO4.  ислотную водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом. ќрганическую фазу дважды промывают 0,3 ћ раствором KHSO4, дважды раствором NaHCO3 и один раз рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и испар€ют. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата получают 1,77 г (44%) продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,9-1,49 (м, 14H), 1,5-2,1 (м, 9H), 2,37 (ш. с, 1H), 3,53 (к, 1H), 3,94 (ш.с, 1H), 4,02 (м, 1H), 4,43 (ш.с, 2H), 4,65 (д, 1H), 5,09 (ш.с, 1H), 5,2 (с, 2H), 7,18-7,4 (м, 5H), 7,45 (д, 2H), 7,62 (ш.с, 1H), 7,81 (м, 2H).
H-(R)Cgl-Pro-Pab (Z)
¬ 75 мл насыщенного HCl этилацетата раствор€ют 1,45 г (2,34 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pro-Pab (Z) и смесь оставл€ют на 10 минут при комнатной температуре. »спарением растворител€ получают дигидрохлорид продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1-1,45 (м, 5H), 1,58-2,2 (м, 9H), 2,3-2,5 (м, 1H), 3,75-3,9 (м, 2H), 4,25 (д, 2H), 4,5-4,66 (м, 3H), 5,49 (с, 2H), 7,45-7,7 (м, 7H), 7,87 (д, 2H).
јмин получен растворением дигидрохлорида в 0,1 ћ растворе NaOH и трехкратным экстрагированием водной фазы этилацетатом. ќрганическую фазу промывают один раз рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и после испарени€ получают 1,19 г (97%) заглавного соединени€.
(III) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (Z)
¬ 4 мл дихлорметана смешивают 0,34 г (0,65 ммол€) H-(R)Cgl-Pro-Pab (Z), 0,215 г (0,65 ммол€) BnOOC-CH2-OTf (см. раздел: получение исходных соединений), 0,299 г (2,17 ммол€) K2CO3 и смесь кип€т€т полчаса. «атем реакционную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. –еакционную смесь разбавл€ют CH2Cl2 и органический слой промывают один раз водой и рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и испар€ют. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (97: 3, затем 95:5) получают 299 мг смеси двух продуктов (согласно “—’). Ёту смесь дополнительно очищают колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента этилацетат-толуол (9:1, 93:7, 95:5, 100:0) и получением 46 мг (9%) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab (Z), который элюируетс€ с колонки первым и вслед за которым элюировано 133 мг (31%) целевого BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (Z).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro)Pab (Z): 0,9-1,3 (м, 5H), 1,4-2,1 (м, 9H), 2,3-2,4 (м, 1H), 3,05 (д, 1H), 3,2-3,37 (AB-система с центром при δ 3,29, 2H), 3,5-3,6 (м, 2H), 4,29-4,57 (ABX-система с центром при δ 4,43, 2H), 4,62 (д, 1H), 4,91 (кажущийс€ синглет, 2H), 5,19 (с, 2H), 6,75 (ш.с, NH), 7,1-7,5 (м, 12H), 8,7-8,8 (м, 2H + NH), 9,45 (ш.с, NH).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab (Z): 0,68-0,9 (м, 2H), 1-1,3 (м, 3H), 1,43 (ш.д, 1H), 1,55-2 (м, 7H), 2,05 (ш.д, 1H), 2,3-2,4 (м, 1H), 3,15 (д, 1H), 3,25-3,48 (м, 2H), 3,55-3,79 (AB-система с центром при δ 3,67, 4H), 4,38-4,58 (ABX-система с центром при δ 4,48, 2H), 4,68 (д, 1H), 4,82-4,98 (AB-система с центром при δ 4,91, 4H), 5,19 (с, 2H), 6,66 (ш. с, NH), 7,1-7,5 (м, 17H), 7,75 (д, 2H), 7,8 (т, NH), 9,37 (ш.с, NH).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,7, 168,1, 171,5, 172,3 и 172,6 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(IV) HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab · 2HCl
—мешивают 0,133 г (0,2 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (Z) с 0,06 г 5% Pd-C, 1 мл 1 ћ раствора HCl и 10 мл этанола и смесь гидрируют 1 час в атмосфере H2. ѕосле фильтровани€ через гайфло и испарени€ растворител€ двухкратным вымораживанием из воды с выходом 93 мг (90%) получают продукт.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1-1,45 (м, 5H), 1,5-2,1 (м, 9H), 2,2-2,4 (м, 1H), 3,55-3,85 (м, 4H; в нем же 3,79 (с, 2H)), 4,23 (д, 1H), 4,33-4,57 (м, 3H), 7,44 (д, 2H), 7,69 (д, 2H).
13H-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 166,9, 167,2, 169,1, 174,5 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 4
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab · 2HCl
(1) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (Z)
¬ 3 мл этанола раствор€ют 0,406 г (0,762 ммол€) H-(R)Cgl-Pro-Pab (Z). (см. ѕример 3) и к раствору добавл€ют 132 мкл (0,861 ммол€) бензилакрилата. ѕосле перемешивани€ реакционной смеси при комнатной температуре смесь испар€ют и очисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве элюента ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (95:5 и 90:1) с выходом 0,399 мг (75%) получают продукт.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-1 (м, 1H), 1-1,3 (м, 4H), 1,35-2,2 (м, 9H), 3,4-3,6 (м, 2H), 4,26-4,52 (ABX-система с центром при 4,4, 2H), 4,64 (дд, 1H), 5,05 (с, 2H), 5,2 (с, 2H), 7,2-7,38 (м, 10H), 7,43 (д, 2H), 7,78 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,7, 167,9, 171,3, 172,7 и 175,4 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab · 2HCl
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (Z) (0,261 г, 0,383 ммол€) смешивают с 0,075 г 5% Pd-C, 1 мл 1 ћ раствора HCl и 10 мл этанола и смесь гидрируют два часа при атмосферном давлении. ѕосле фильтровани€ через гайфло и испарени€ растворител€ двухкратным вымораживанием из воды получают 0,196 г (96%) продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1,17-1,4 (м, 5H), 1,6-1,82 (м, 5H), 1,92-2,2 (м, 4H), 2,32-2,48 (м, 1H), 2,81 (т, 2H), 3,11-3,36 (ABX2-система с центром при δ 3,24, 2H), 3,63-3,9 (м, 2H), 4,25 (д, 1H), 4,42-4,63 (м, 3H), 7,54 (д, 2H), 7,78 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2) δ: 167, 167,3 174,6 и 174,7 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 5
(HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab · 2HCl
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab (Z) (46 мг, 0,056 ммол€, см. ѕример 3) смешивают с 25 мг 5% Pd-C, 0,7 мл 1 ћ раствора HCl и 7 мл этанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давлении.  атализатор удал€ют фильтрованием через гайфло и растворитель испар€ют.  онечный продукт в количестве 25 мг (77%) получен двухкратной сушкой вымораживанием из воды.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1-1,4 (м, 5H), 1,45-2,2 (м, 9H), 2,25-2,45 (м, 1H), 3,53-3,84 (м, 2H), 3,84-4,22 (AB-система с центром при δ 4,03, 4H), 4,26 (д, 1H), 4,35-4,6 (м, 3H), 7,53 (д, 2H), 7,77 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2) δ: 167,1, 167,3, 170,6 и 174,5 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 6
H-(R)Cgl-Pic-Pab · 2HCl
(1) Boc-(R)Cgl-Pic-Pab (Z)
  перемешиваемому раствору 0,875 г (2,37 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pic-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 1,22 г (9,97 ммол€) ƒћјѕ и 0,706 г (2,49 ммол€ H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) в смеси 30 мл ацетонитрила и 1 мл ƒћ‘ј добавл€ют при -18oC 0,478 г (2,49 ммол€) Ёƒ . –еакционную смесь оставл€ют на два часа нагреватьс€ до комнатной температуры и перемешивание продолжают 48 с. ѕосле удалени€ растворител€ в вакууме остаток раствор€ют в 50 мл этилацетата. –аствор промывают 15 мл воды, 0,3 ћ KHSO4 (3 х 15 мл), раствором Na2CO3 (2 х 15 мл) и водой. ”далением растворител€ получают остаток, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси этилацетат-гептан (9:1). ¬ыход 0,96 г (64%).
(II) H-(R)Cgl-Pic-Pab (Z)
„ерез раствор 0,56 г (0,88 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pic-Pab (Z) в 25 мл этилацетата пробулькивают хлористый водород. „ерез две минуты из раствора осаждаютс€ кристаллы. –астворитель удал€ют в вакууме и к остатку добавл€ют 50 мл этилацетата. ѕромыванием 2 ћ раствором гидроксида натри€ (2 х 15 мл) и экстрагированием водной фазы 25 мл этилацетата с последующей сушкой (сульфат натри€) объединенных экстрактов и удалением растворител€ в вакууме получают 0,448 г (95%) целевого продукта.
(III) H-(R)Cgl-Pic-Pab · 2HCl
–аствор 98 мг (0,18 ммол€) H-Cgl-Dic-Pab (Z) в 5 мл 95% этанола и 1 мл воды перемешивают 4 часа в атмосфере водорода в присутствии 5% Pd-C. ѕосле фильтровани€ смеси добавл€ют 0,3 мл 1 ћ сол€ной кислоты. Ётанол удал€ют в вакууме и сушкой вымораживанием остатка получают 70 мг (81%) целевого соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CD3OD) δ: 1 - 1,56 (м, 1H), 1,56 - 1,94 (м, 9H), 1,56 - 1,94 (м, 9H), 2,32 (ш.д, 1H), 3,32 - 3,45 (м, 1H), 3,9 (ш, д, 1H), 4,35 (д, 1H), 4,5 (с, 2H), 5,1 - 5,2 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,76 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167,2, 170,5 и 173,4 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 7
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab (Z)
—месь 350 мг (0,66 ммол€) H-(R)Cgl-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 6) и 233 мг дибензилмалеата в 2,5 мл этанола выдерживают 4 дн€ при комнатной температуре. Ётанол удал€ют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси этилацетат-гептан (9:1) и получением 0,108 мг целевого продукта.
(II) HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab · 2HCl
–аствор 105 мг (0,13 ммол€) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab (Z) в 5 мл 95%-го этанола и 1 мл воды гидрируют 5 часов в присутствии 5% Pd-C. ѕосле добавлени€ 0,3 мл 1 ћ сол€ной кислоты смесь фильтруют и растворитель удал€ют в вакууме. ќстаток раствор€ют в воде и сушкой вымораживанием получают 54 мг (73%) целевого соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CD3OD, смесь двух диастереомеров, 5:4) δ: 1,1 - 1,6 (м, 7H), 1,6 - 2,04 (м, 9H), 2,23 - 2,42 (м, 1H), 2,93 - 3,15 (м, 2H), 3,3 - 3,42 (м, 1H, частично экранирован MeOD-пиком), 3,71 - 3,95 (м, 1H), 3,98 - 4,1 (м, 1H), 4,4 - 4,6 (м, 3H), 5,1 - 5,2 (м, 1H), 7,49 - 7,6 (м, 2H), 7,7 - 8,1 (м, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167,1, 168,95, 169,6, и 173,1 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ћ—: m/z 516 (M+ + 1).
ѕример 8
H-(R)Cha-Aze-Pab · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Aze-Pab (Z)
  перемешиваемой смеси 0,72 г (2,03 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 1,04 г (8,53 ммол€) ƒћјѕ и 604 мг (2,13 ммол€) H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) в 20 мл ацетонитрила добавл€ют при -18oC 604 мг (2,13 ммол€) Ёƒ . –еакционную смесь оставл€ют на ночь нагреватьс€ при комнатной температуре и растворитель затем удал€ют в вакууме. ќстаток раствор€ют в 40 мл этилацетата и органическую фазу последовательно промывают 10 мл воды, 0,3 ћ KHSO4 (3 х 10 мл), Na2CO3-NaCl (водн. , 2 х 10 мл) и наконец 10 мл рассола. —ушкой (Na2SO4) и удалением растворител€ в вакууме получают остаток, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (9:1) и получением 645 мг (51%) заглавного соединени€.
(II) H-(R)Cha-Aze-Pab (Z)
„ерез раствор 640 мг (1,03 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-Pab (Z) в 25 мл этилацетата пробулькивают хлористый водород. —пуст€ две минуты “—’-анализ указывает на завершение реакции. ƒл€ удалени€ избытка хлористого водорода примен€ют вакуум и затем смесь разбавл€ют этилацетатом до 50 мл. «а промывкой Na2CO3 (водн. , 2 х 15 мл) последовало экстрагированием водной фазы 15 мл этилацетата. ќбъединенные органические экстракты промывают водой, сушат (Na2CO3) и удалением растворител€ в вакууме получают 513 мг (96%) H-(R)Cha-Aze-Pab (Z).
(III) H-(R)Cha-Aze-Pab · 2HCl
–аствор 76 мг (0,15 ммол€) H-(R)Cha-Aze-Pab (Z) в 5 мл 95%-го этанола и 1 мл воды гидрируют 4 ч при атмосферном давлении в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием, добавлением 0,4 мл 1 ћ сол€ной кислоты и испарением растворител€ в вакууме получают остаток, который раствор€ют в 2 мл воды. —ушка вымораживанием дает 57 мг (85%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O, смесь 2 ротамеров, 1:1) δ: 1,02 - 1,2 (м, 2H), 1,22 - 1,92 (м, 11H), 2,4 - 2,5 (м, 1H), 2,8 - 2,9 (м, 1H), 4,25 (ш.т, 1H), 4,4 (дк, 1H), 4,53 (дк, 1H), 4,65 (с, 2H), 5,05 - 5,1 (м, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,88 (д, 2H).
’имические сдвиги дл€ разрешимых сигналов меньшего ротамера δ: 0,57 (м), 0,85 (м), 2,95 (м), 4,06 (дк), 4,17 (дк), 4,63 (с), 5,33 (м), 7,7 (д), 7,93 (д).
13C-яћ– (125 ћ√ц, D2O) δ: 167,2, 170,4 и 172,8 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 9
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab (Z)
  смеси 0,27 г (0,52 ммол€) H-(R)Cha-Aze-Pab (Z) (см. ѕример 8) и 0,158 г (1,14 ммол€) K2CO3 в 5,2 мл ацетонитрила добавл€ют 0,119 г (0,52 ммол€) бензилбромацетата и нагревают 1 ч на масл€ной бане при 60oC. ѕосле удалени€ растворител€ добавл€ют этилацетат и воду. ‘азы раздел€ют, органическую фазу промывают рассолом и сушат (Na2SO4). »спарением в вакууме получают 0,344 г остатка, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента этилацетата, а в другой раз применением смеси этилацетат-тетрагидрофуран-NH3-насыщенный метанол (60:5:2). ѕолучено 0,163 г целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,7 - 1 (м, 2H), 1,05 - 2,05 (м, 11H), 2,35 - 2,55 (м, 1H), 2,55 - 2,75 (м, 1H), 3,15 - 3,32 (м, 3H), 3,95 - 4,05 (т, 2H), 4,4 и 4,5 (ABX-система, 2H), 4,8 - 4,95 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 5,2 (с, 2H), 7,2 - 7,5 (м, 12H), 7,7 - 7,85 (д, 2H), 8,3 - 8,45 (т, 1H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,5, 167,8, 170,7, 171,9 и 175,9 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab · 2HCl
–аствор 0,163 г (0,243 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab (Z) в 5,5 мл этанола (99,5%) и 0,7 мл сол€ной кислоты (1 н.) гидрируют 4 ч в присутствии 0,17 г 5% Pd-C. ”далением катализатора, фильтрованием и испарением растворител€ с последующим растворением в воде и сушкой вымораживанием получают 107 мг (85%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD, смесь двух ротамеров) основной ротамер δ: 0,95 - 1,95 (м, 13H), 2,3 - 2,4 (м, 1H), 2,6 - 2,75 (м, 1H), 3,5 - 3,75 (м, 2H), 4,05 - 4,15 (м, 1H), 4,15 - 4,23 (м, 1H), 4,36 - 4,43 (м, 1H), 4,43 - 4,5 (м, 1H), 4,58 - 4,65 (м, 1H), 4,83 - 4,88 (м, 1H), 7,5 - 7,6 (м, 2H), 7,73 - 7,82 (м, 2H).
–азрешаемые сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 2,2 - 2,3 (м), 3,95 - 4,05 (м), 5,1 - 5,17 (м), 7,6 - 7,67 (м).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CD3OD) δ: 168,2, 169,8, 168,9 и 172,3 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 10
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab (Z)
—месь 230 мг (0,443 ммол€) H-(R)Cha-Aze-Pab (Z) (см. ѕример 8) и 144 мг (0,487 ммол€) дибензилмалеата в 1,5 мл 95%-го этанола перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. ѕосле удалени€ этанола в вакууме остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (95:5) и получением 54 мг (15%) целевого продукта.
(II) HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab
–аствор 49 мг (0,06 ммол€) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab (Z) в 5 мл 95%-го этанола и 1 мл воды гидрируют 4,5 ч в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора, фильтрованием и испарением растворител€ в вакууме получают остаток, который раствор€ют в 2 мл воды и 0,2 мл 1 ћ сол€ной кислоты. —ушкой вымораживанием получают 32 мг (93%) целевого продута.
1H-яћ– спектр заглавного соединени€ характеризуетс€ двум€ сери€ми сильно перекрывающихс€ сигналов вследствие присутстви€ двух диастереомеров.  роме того, разрешаемые резонансы меньшего ротамера, составл€ющие примерно 15%, также по€вл€ютс€ в спектре.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1,03 - 2 (м, 13H), 2,32 - 2,53 (м, 1H), 2,72 - 2,96 (м, 1H), 3,06 - 3,28 (м, 2H), 4,1 - 4,55 (м, 4H), 4,62 (ш. с, 2H), 5 - 5,1 (м, 1H), 7,55 - 7,68 (м, 2H), 7,8 - 7,94 (м, 2H).
–азрешаемые сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 0,65 (м), 0,8 (м), 4 (м), 5,24 (м), 5,35 (м).
13H-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167,2, 169, 171, 172,3 и 174,1 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 11
HOOC-CH2-(R или S)CH(COOH)-Cha-Aze-Pab/a · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R или S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab (Z)/a
—месь 2 г (3,8491 ммол€) H-(R)Cha-Aze-Pab (Z) (см. ѕример 8) и 1,37 г дибензилмалеата в 10 мл 95%-го этанола перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре. ѕосле удалени€ этанола в вакууме остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (98: 2) и получением 1,024 г (32%) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab (Z). ƒва диастереомера раздел€ют ќ‘∆’ с применением в качестве элюента CH3CN-0,1 ћ NH4OAc (65:35). ƒанный диастереомер элюируетс€ в колонки первым. ѕосле удалени€ ацетонитрила в вакууме водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом. ќрганическую фазу промывают один раз водой, сушат (Na2SO4), фильтруют и испарением в вакууме получают 0,352 г заглавного соединени€ в виде чистого стереоизомера.
(II) HOOC-CH2-(R или S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a · 2 HCl
–аствор 350 мг (0,43 ммол€) BnOOC-CH2-(R или S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab (Z)/a (диастереомер с вышеприведенной стадии (I)) в 15 мл 95%-го этанола и 3 мл воды гидрируют 4,5 ч в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора, фильтрованием и испарением растворител€ в вакууме получают остаток, который раствор€ют в 5 мл воды и 1 мл 1 ћ сол€ной кислоты. —ушкой вымораживанием получают 214 мг (74%) продукта в виде чистого стереоизомера.
1H-яћ– (300 ћ√ц, MeOD, смесь двух ротамеров) δ: 0,85 - 1,93 (м, 13H), 2,25 - 2,38 (м, 1H), 2,6 - 2,75 (м, 1H), 2,88 (дд, 2H), 3,92 (т, 1H), 4,15 - 4,25 (м, 2H), 4,3 - 4,43 (м, 2H), 4,56 (AB-система, 2H), 4,76 - 4,86 (м, 1H, частично закрыт сигналом растворител€), 7,59 (д, 2H), 7,78 (д, 2H).
–азрешаемые сигналы, создаваемые меньшим ротамером, по€вл€ютс€ при δ: 0,7, 2,95, 3,82, 4, 5,08 и 7,83.
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ 166,9, 168,8, 171,7, 172,3 и 173,8 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 12
HOOC-CH2-(R или S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R или S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab (Z)/b
«аглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в ѕримере 11 дл€ получени€ BnOOC-CH2-(R, S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab (Z). ƒанный диастереомер выходит с колонки после первого диастереомера. ¬ыход 0,537 г.
(II) HOOC-CH2-(R или S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b · 2 HCl
–аствор 530 мг (0,65 ммол€) BnOOC-CH2-(R или S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab (Z)/b в 15 мл 95%-го этанола и 3 мл воды гидрируют 5 ч в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием и испарением растворител€ в вакууме получают остаток, который раствор€ют в 6 мл воды и 1 мл 1 ћ сол€ной кислоты. —ушка вымораживанием дает 280 мг (78%) целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, MeOD, смесь двух ротамеров) δ: 0,86 - 1,9 (м, 13H), 2,3 - 2,42 (м, 1H), 2,6 - 2,75 (м, 1H), 2,75 - 2,85 (м, 1H), 2,95 - 3,05 (м, 1H), 3,65 - 3,71 (м, 1H), 4 - 4,1 (м, 1H), 4,14 - 4,24 (м, 1H), 4,36 - 4,62 (м, 3H), 4,78 - 4,86 (м, 1H, частично закрыт сигналом растворител€), 7,57 (д, 2H), 7,75 (д, 2H). –азрешаемые сигналы, создаваемые меньшим ротамером, по€вл€ютс€ при δ: 0,78, 2,92, 3,82, 5,36 и 7,8.
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 166,8, 169, 172, 172,4 и 175,2 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 13
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab · 2HCl
(I) (BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab (Z)
—месь 182 мг (0,35 ммол€) H-(R)Cha-Aze-Pab (Z) (см. ѕример 8) и 62,5 мг (0,385 ммол€) бензилакрилата в 1,5 мл 95%-го этанола перемешивают 4 дн€ при комнатной температуре. –астворитель удал€ют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (9:1) и получением 200 мг (84%) заглавного соединени€.
(II) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab · 2HCl
–аствор 195 мг (0,29 ммол€) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab (Z) в 10 мл 95%-го этанола и 2 мл воды гидрируют 4 ч в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием и испарением растворител€ в вакууме получают остаток, который раствор€ют в 2 мл воды и 0,4 мл 1 ћ сол€ной кислоты. —ушка вымораживанием дает 130 мг (86%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD) δ: 0,98 - 1,27 (м, 1H), 1,3 - 1,9 (м, 11H), 2,27 - 2,35 (м, 1H), 2,65 - 2,74 (м, 1H), 2,77 (т, 2H), 3,32 (т, 2H), 4,1 (т, 1H), 4,17 - 4,25 (м, 1H), 4,4 - 4,49 (м, 1H), 4,55 (AB, 2H), 4,83 - 4,9 (м, 1H), 7,58 (д, 2H), 7,77 (д, 2H).
13C-яћ– (125 ћ√ц; D2O) δ: 167, 168,9, 172,4 и 174,6 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 14
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab (Z)
—месь 0,212 г (0,408 ммол€) H-(R)Cha-Aze-Pab (Z) (см. ѕример 8), 0,124 г (0,89 ммол€) K2CO3 и 0,128 г (0,449 ммол€) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-Br (см. раздел: получение исходных соединений) в 6 мл ацетонитрила перемешивают два часа при 50oC. ѕосле испарени€ растворител€ остаток раствор€ют в воде и этилацетате. ¬одный слой дважды экстрагируют этилацетатом, объединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и испар€ют. ќчисткой продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента этилацетат-тетрагидрофуран (85:15, 4:1, 7:3) получают 0,19 г (64%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,75 - 2,1 (м, 13H), 2,43 (м, 1H), 2,56 (д, 1H), 2,79 (м, 1H), 3 - 3,15 (м, 2H; в нем же 3,05 (д, 1H)), 3,89 - 4,18 (м, 5H), 4,8 - 4,98 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 7,2 - 7,47 (м, 12H), 7,72 (т, 11H), 7,86 (д, 2H), 8,14 (ш. с, NH), 8,31 (дд, NH), 9,42 (ш. с. NH).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,5, 168,7, 169,22, 169,83, 171,7, 175,5 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab · 2HCl
—мешивают 0,19 г (0,26 ммол€) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab (Z) с 0,075 г 5% Pd-C, 1,5 мл 1 н. раствора HCl, 3 мл воды и 17 мл этанола и гидрируют четыре часа при атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора, испарением растворител€ с последующей сушкой вымораживанием из воды получают 144 мг (97%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (D2O, 300 ћ√ц, два ротамера, 4:1) δ: 0,88 - 1,88 (м, 13H), 2,25 - 2,42 (м, 1H), 2,3 - 2,89 (м, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,89 (кажущийс€ дублет, 2H), 4,16 (т, 1H), 4,28 (к, 1H), 4,41 (к, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,98 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,77 (д, 2H). –азрешаемые сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 0,5 (ш. к), 0,77 (ш. к), 5,21 (дд), 7,56 (д) и 7,81 (д).
13C-яћ– (D2O, 75 ћ√ц) δ: 166,8, 166,9, 168,6, 172,3 и 173,4 (углероды карбонилов и амидиногруппы). –азрешаемые сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 166,8, 169,6 и 172.
ѕример 15
H-(R)Cha-Pro-Pab · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Pro-Pab (Z)
  перемешиваемой при комнатной температуре смеси 0,135 мл (1,1 ммол€) триэтиламина и 405 мг (1,1 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений) в 5 мл ƒћ‘ј добавл€ют 0,135 мл (1,1 ммол€). —пуст€ 3 ч добавл€ют 340 мг (1,1 ммол€) H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) в 5 мл ƒћ‘ј и перемешивание продолжают примерно сутки. –еакционную смесь разбавл€ют водой и экстрагируют смесью этилацетат-толуол (1:1). ќрганическую фазу сушат (MgSO4) и удалением растворител€ в вакууме получают остаток, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента этилацетата. ¬ыход 309 мг (49%).
(II) H-(R)Cha-Pro-Pab (Z)
„ерез раствор 1,246 г (2 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-Pab
(Z) в 20 мл этилацетата пробулькивают при комнатной температуре до насыщени€ хлористый водород. —пуст€ 30 минут добавл€ют 10%-ный раствор карбоната натри€, органическую фазу отдел€ют и сушат (K2CO3). ќсушитель отмывают хлористым метиленом и испарением растворител€ из объединенной органической фазы получают 1,11 г (100%) заглавного соединени€.
(III) H-(R)Cha-Pro-Pab · 2HCl
–аствор 100 мг (0,19 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Pab (Z) в 15 мл этанола гидрируют 1,5 ч в присутствии 38 мг 10% Pd-C. –азбавлением реакционной смеси водой и удалением катализатора фильтрованием с последующим удалением этанола в вакууме и сушкой вымораживанием получают в виде бесцветного порошка заглавное соединение. ѕептид превращают в дигидрохлорид растворением в сол€ной кислоте и сушкой вымораживанием. ¬ыход заглавного соединени€ 90 мг (100%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1 - 2 (м, 13H), 2 - 2,3 (м, 3H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 3,6 - 3,7 (м, 1H), 3,8 - 3,9 (м, 1H), 4,3 - 4,5 (т, 1H), 4,5 - 4,6 (м, 3H), 7,4 - 7,6 (м, 3H), 7,6 - 7,9 (м, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167,2, 170, 174,9 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 16
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab (Z)
—месь 268 мг (0,5 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (см. пример 15), 90 мкл (0,55 ммол€) бензилбромацетата и 181 мг (1,3 ммол€) K2CO3 в 2 мл ацетонитрила обрабатывают 2,5 ч ультразвуком при 40oC. —месь фильтруют через гайфло и удалением растворител€ в вакууме получают остаток, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента этилацетат и получением 194 мг (57%) заглавного соединени€.
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab · 2 HCl
–аствор 194 мг (0,28 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab (Z) в 10 мл этанола гидрируют 3 ч в присутствии 77 мг 10% Pd на активированном угле. –еакционную смесь разбавл€ют водой и катализатор удал€ют фильтрованием. »спарением этанола в вакууме с последующей сушкой вымораживанием получают белый остаток. ƒобавл€ют сол€ную кислоту и сушкой вымораживанием полученного раствора получают 115 мг (68%) целевого продукта.
1H-яћ– (330 ћ√ц, D2O) δ: 1 - 1,2 (м, 2H), 1,2 - 1,5 (м, 3H), 1,5 - 2 (м, 8H), 2 - 2,3 (м, 3H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 3,6 - 3,8 (м, 1H), 3,8 - 4 (м, 3H), 4,4 - 4,7 (м, 4H), 7,5 - 7,7 (д, 2H), 7,7 - 7,9 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167,2, 168,2, 169,3, 174,6 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 17
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab
(I) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-Pab (Z)
  раствору 0,8 г (1,67 ммол€) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu (см. раздел: получение исходных соединений) в 3 мл ƒћ‘ј добавл€ют раствор 0,562 г (1,85 ммол€) H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) в 3 мл ƒћ‘ј. ƒобавлением N-метилморфолина в полученном растворе устанавливают pH 8 - 9, после чего раствор перемешивают 2 дн€ при комнатной температуре. –аствор выливают в воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл). ќрганический раствор промывают 1 ћ раствором KHSO4, 10%-ным раствором NaHCO3, водой и рассолом и сушат (Na2SO4). »спарением растворител€ получают 0,65 г (60%) заглавного соединени€ в виде желтовато-белого порошка.
(II) Me-(R)Cha-Pro-Pab (Z)
–аствор 0,6 г (0,92 ммол€) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-Pab (Z) в 50 мл EtOH насыщают HCl при 0oC и затем хран€т в холодильнике примерно сутки. ѕолученный раствор испар€ют досуха, остаток раствор€ют в растворе Na2CO3 и экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл). Ёкстракт промывают рассолом и после испарени€ получают 0,4 г (79%) целевого соединени€ в виде белого пушистого порошка.
1H-яћ– (CDCl3 300 ћ√ц) δ: 0,8 - 1 (м, 2H), 1,1 - 1,4 (м, 5H), 1,4 - 1,55 (м, 1H), 1,6 - 1,9 (м, 10H), 1,9 - 2,05 (м, 2H), 2,05 - 2,2 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,4 - 2,5 (м, 1H), 3,28 (дд, 1H), 3,41 (к, 1H), 3,62 (м, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,61 (д, 1H), 5,2 (с, 2H), 7,2 - 7,45 (м, 7H), 7,72 (т, 1H), 7,79 (д, 2H).
(III) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab (Z)
—месь 0,4 г (0,73 ммол€) Me-(R)Cha-Pro-Pab (Z), 0,17 г BnOOC-CH2Br и 0,2 г (2 экв. ) K2CO3 (измельчен в ступке) в 15 мл CH3CN перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. ќбразовавшуюс€ смесь испар€ют, добавл€ют этилацетат и смесь промывают водой и рассолом, сушат (Na2SO4) и испар€ют. —ырой продукт подвергают колоночной хроматографии (CH2Cl2-MeOH, 10:1) с получением 0,39 г (77%) светло-желтого очень в€зкого масла.
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab
  раствору 0,39 г (0,56 ммол€) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab (Z) в 30 мл EtOH добавл€ют 0,1 г 10% Pd-C и смесь гидрируют при атмосферном давлении. –аствор фильтруют и испар€ют, после чего сушкой вымораживанием полученного сиропообразного продукта получают 0,25 г (95%) целевого соединени€ в виде белого кристаллического порошка.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CD3OD) δ: 0,85 - 1,1 (м, 2H), 1,1 - 1,4 (м, 6H), 1,5 - 1,85 (м, 9H), 1,9 - 2,05 (м, 3H), 2,05 - 2,15 (м, 1H), 2,15 - 2,3 (м, 1H), 2,57 (с, 3H), 3,32 (д, 1H), 3,55 - 3,75 (м, 2H), 3,95 - 4,1 (м, 2H), 4,35 - 4,5 (м, 3H), 7,55 (д, 2H), 7,72 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CD3OD) δ: 168,4, 171,5, 174,7, 175,1 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 18
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab (Z)
—месь 149 мг (0,28 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (см. ѕример 15) и 66 мг (0,4 ммол€) бензилакрилата в 1,5 мл этанола выдерживают 36 ч при комнатной температуре. –астворитель удал€ют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента этилацетата и получением 124 мг (64%) целевого продукта.
(II) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab · 2HCl
–аствор 124 мг (0,18 ммол€) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab (Z) в 10 мл этанола гидрируют 1 ч в присутствии 55 мг 10% Pd-C.  атализатор удал€ют фильтрованием и растворитель испар€ют в вакууме. ќстаток раствор€ют в сол€ной кислоте и сушкой вымораживанием образовавшегос€ раствора получают 87 мг (79%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1 - 2 (м, 13H), 2 - 2,2 (м, 3H), 2,2 - 2,4 (м, 1H), 2,7 - 2,8 (т, 2H), 3,2 - 3,3 (м, 1H), 3,3 - 3,4 (м, 1H), 3,5 - 3,7 (м, 1H), 3,7 - 3,9 (м, 1H), 4,3 - 4,6 (м, 4H), 7,4 - 7,6 (м, 2H), 7,7 - 7,8 (м, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167, 168,3 и 174,6 (углероды амидиногруппы и карбонила. ƒва углерода перекрываютс€).
ѕример 19
HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab (Z)
  раствору 274 мг (0,5 ммол€) (Me)-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (см. ѕример 17) в 5 мл EtOH (99%) добавл€ют 97,3 мг (0,6 ммол€) бензилакрилата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. „ерез 72 ч внос€т дополнительное количество (16,2 мг, 0,1 ммол€) бензилакрилата и перемешивание продолжают 24 ч. –астворитель испар€ют, остаток подвергают колоночной хроматографии (CH2Cl2-MeOH (NH3-насыщен), 95:5) и получают 198 мг (56%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8 - 2 (несколько м, 16H), 2,14 (с, 3H), 2,24 - 2,33 (м, 2H), 2,38 - 2,46 (м, 1H), 2,67 (т, 2H), 3,32 - 3,4 (м, 2H), 3,71 (м, 1H), 4,36 - 4,44 (м, 2H), 4,58 (м, 1H), 5,03 (кажущийс€ с, 2H), 5,2 (с, 2H), 7,25 - 7,37 (м, 10H), 7,43 (д, 2H), 7,64 (т, 1H) (NH)), 7,81 (д, 2H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,7, 167,9, 171,7, 172,3 и 172,6 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab · 2HCl
  раствору 198 мг (0,27 ммол€) BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab (Z) в 10 мл EtOH и 1 мл 1 ћ HCl добавл€ют 60 мг 5% Pd-C (содержит 50 мас.% воды) и смесь гидрируют 4 ч при атмосферном давлении.  атализатор отфильтровывают и растворитель испар€ют. ќставшеес€ масло раствор€ют в воде и сушкой вымораживанием с количественным выходом получают заглавное соединение.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 1,08 - 1,2 (м, 2H), 1,2 - 1,42 (м, 4H), 1,68 - 1,91 (м, 5H), 1,93 - 2,08 (м, 2H), 2,09 - 2,26 (м, 3H), 2,48 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,6 (кажущийс€ ш. с, 2H), 3,82 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,61 (ш.с, 2H), 4,64 (м, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,97 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167,2, 167,8, 174,5 (углероды амидиногруппы и карбонила. ƒва пика, веро€тно, перекрываютс€).
ѕример 20
HOOC-CH2-(R или S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab (Z)
—месь 0,5 г (0,94 ммол€ H-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (см. ѕример 15) и 0,28 г (0,94 ммол€) дибензилмалеата в 20 мл этанола выдерживают 5 дней при комнатной температуре. »спарением растворител€ и последующей колоночной хроматографией с применением в качестве элюента CH2Cl2-MeOH получают 0,15 г (19%) диастереомерной смеси.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,7 - 2,1 (м, 17H), 2,3 - 2,4 (м, 1H), 2,5 - 2,8 (м, 2H), 3,2 - 3,7 (м, 4H), 4,46 (д, 1H), 4,65 (ш. д, 1H), 4,81 (д, 1H), 4,9 - 5,1 (м, 3H), 5,2 (с, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 2H), 7,4 - 7,5 (м, 2H), 7,6 - 7,8 (м, 3H).
(II) HOOC-CH2-(R или S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a · 2HCl
—месь 0,15 г (0,18 ммол€) BnOOC-CH2-(R, S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab (Z) раствор€ют в 5 мл этанола и гидрируют 1 ч в присутствии 5% Pd-C при атмосферном давлении с образованием HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab. —месь двух диастереомеров раздел€ют ќ‘∆’ с применением в качестве элюента CH3CN-0,1 ћ NH4OAc (15: 85) с последующей сушкой вымораживанием из HCl. ƒанный диастереомер элюируетс€ с колонки первым. ¬ыход 19 мг (18%).
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O, смесь двух ротамеров) основной ротамер δ: 1 - 2 (м, 15H), 2,15 (м, 2H), 2,44 (м, 1H), 3 (ш.д, 1H), 3,05 (ш.д, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,97 (ш. с, 1H), 4,5 - 4,7 (м, 3H), 7,62 (д, 2H), 7,87 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167,2, 168,3, 173,8, 174,6 и 178,2 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 21
HOOC-CH2-(R или S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b · 2HCl
«аглавное соединение получено по методике, приведенной в ѕримере 20 дл€ синтеза HOOC-CH2-(R, S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab. ƒанный диастереомер элюируетс€ с колонки после первого диастереомера. ¬ыход 19 мг (18%).
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O, смесь двух ротамеров) основной ротамер δ: 1 - 2 (м, 14H), 2,15 - 2,25 (м, 3H), 2,44 (м, 1H), 3,11 (ш.д, 1H), 3,19 (ш.д, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 4,03 (ш.с, 1H), 4,5 - 4,7 (м, 3H), 7,56 (д, 2H), 7,84 (д, 2H).
–азрешаемые сигналы, создаваемые меньшим ротамером, по€вл€ютс€ при δ: 7,66 (д) и 7,91 (д).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167,3, 168,5 и 174,7 (углероды амидиногруппы и карбонила. ƒва углерода, веро€тно, перекрываютс€).
ѕример 22
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab (Z)
¬ 6 мл ацетонитрила смешивают 0,246 г (0,46 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (см. ѕример 15), 0,14 г (1,01 ммол€) K2CO3 и 0,145 г (0,506 ммол€) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-Br (см. раздел: получение исходных соединений). —месь перемешивают 2 ч 30 минут при 50oC, растворитель испар€ют и остаток распредел€ют между водой и этилацетатом. —лои раздел€ют и водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом. ќбъединенный органический слой сушат (Na2SO4), и испарением получают масло. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (97:3, 95:5, 92,5:7,5) получают 0,277 г (67%) заглавного соединени€.
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 25, 26, 26,2, 26,4, 26,7, 32,4, 34,2, 34,4, 40,8, 42,9, 46,7, 50,5, 58,4, 60,2, 67, 67,2, 127,5, 127,8, 128,2, 128,4, 128,5, 128,6, 134,1, 135,2, 137, 142,6, 164,7, 168,9, 169,3, 170,4, 172,2, 175.
(II) HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab · 2HCl
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (0,089 г, 0,12 ммол€) смешивают с 30 мг 5% Pd-C и раствор€ют в 10 мл уксусной кислоты. «атем смесь гидрируют полтора часа при атмосферном давлении. ”далением катализатора фильтрованием через гайфло и сушкой вымораживанием из 1 мл 1 н. сол€ной кислоты получают 0,058 г (82%) целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 0,9 - 2,2 (м, 16H), 2,25 - 2,47 (м, 1H), 3,55 - 3,7 (м, 1H), 3,7 - 4,1 (м, 5H), 4,42 (т, 1H), 4,48 - 4,6 (м, 3H), 7,51 (д, 2H), 7,77 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 166,8, 167,1, 168,2, 173,6 и 174,6 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 23
EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab · HOAc
(I) EtOOC-CH=CH-CH2-(R)Cha-Pro-Pab (Z)
—месь 275 мг (0,51 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (см. ѕример 15), K2CO3 (141 мг, 1,02 ммол€) и BrCH2CH=CHCOOEt (108 мг, 0,56 ммол€) в 10 мл CH3CN выдерживают 20 ч при 20oC. ѕосле испарени€ растворител€ остаток раствор€ют в 5 мл EtOAc и 2 мл воды. ќрганический слой отдел€ют, сушат (Na2SO4) и после концентрировани€ получают 387 мг масла, очисткой которого колоночной хроматографией с применением в качестве элюента EtOAc-гептана (1:4) получают 252 мг (77%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8 - 1,05 (м, 2H), 1,1 - 1,45 (м, 3H), 1,3 (т, 3H), 1,5 - 1,9 (м, 8H), 1,95 - 2,05 (м, 1H), 2,1 - 2,15 (м, 1H), 2,45 - 2,55 (м, 1H), 3 и 3,15 (два д, 2H), 3,35 - 3,45 (м, 2H), 3,55 - 3,65 (м, 1H), 4,15 (к, 2H), 4,6 - 4,7 (м, 2H), 5,2 (с, 2H), 5,85 (д, 1H), 6,75 (дт, 1H), 5,3 - 5,4 (м, 4H), 7,45 (д, 2H), 7,85 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 165,7, 171,2 и 175,7 (углероды амидиногруппы и карбонила. ƒва пика, веро€тно, перекрываютс€).
(II) EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab · HOAc
–аствор 250 мг (0,38 ммол€) EtOOCCH=CHCH2-(R)Cha-Pro-Pab (Z) в этаноле гидрируют 2 ч в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием и испарением растворител€ в вакууме с последующей очисткой ќ‘∆’ с применением в качестве элюента CH3CN-0,1 ћ NH4OAc получают 70 г (36%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD) δ: 0,9 - 1,05 (м, 2H), 1,15 - 1,55 (м, 5H), 1,25 (т, 3H), 1,6 - 1,85 (м, 7H), 1,95 - 2,6 (м, 8H), 3,55 - 3,65 (м, 2H), 3,8 (м, 1H), 4,1 (к, 2H), 4,45 (м и д, 2H), 4,55 (д, 1H), 7,55 и 7,75 (два д, 4H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CD3OD) δ: 168,3, 173,2, 174,6 и 174,9 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 24
Ph(4-COOH)-SO2(R)Cha-Pro-Pab · HCl
(I) Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab (Z)
  раствору 156 мг (0,29 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (см. ѕример 15) и 59 мг (0,58 ммол€) триэтиламина в 4 мл хлористого метилена при температуре бани со льдом добавл€ют 64 мг (0,32 ммол€) 4-хлорсульфонилбензойную кислоту. —месь оставл€ют медленно нагреватьс€ до комнатной температуры и спуст€ 24 часа ее промывают водой и сушат (Na2SO4). ”далением растворител€ в вакууме и последующей очисткой остатка колоночной хроматографией с применением в качестве элюентов смесей этилацетат-метанол (9:1) и затем хлористый метилен-метанол (3:1) получают 82 мг (39%) целевого продукта.
(II) Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab · HCl
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (80 мг, 0,11 ммол€) гидрируют в EtOH над 5% Pd-C.  атализатор отфильтровывают, растворитель успар€ют, сырой продукт очищают ќ‘∆’ с применением в качестве элюента CH3CN-0,1 ћ NH4OAc (1:4) и затем превращают в дигидрохлорид сушкой вымораживанием из HCl с получением 21 мг (29%) целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CD3OD, смесь двух ротамеров) δ: 0,45 - 1,82 (м, 13H), 1,9 - 2,3 (м, 4H), 2,95 - 4,16 (несколько м, всего 3H), 4,35 - 4,68 (м, 3H), 7,54 (д, 2H), 7,74 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,9 - 8 (м, 2H), 8,05 - 8,22 (м, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CD3OD) δ: 168,4, 173,4, 173,9 и 174,2 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ћ—: m/z 564 (M+ + 1)
ѕример 25
H-(R)Cha-Pic-Pab · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Pic-Pab (Z)
  смеси 7,11 г (18,6 ммол€) Boc-(R)Cha-Pic-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 9,07 г (74,2 ммол€) ƒћјѕ и 5,26 г (18,6 ммол€) H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) в 200 мл ƒћ‘ј добавл€ют при -15oC 3,57 г (18,6 ммол€) Ёƒ  и смесь оставл€ют нагреватьс€ в течение примерно суток до 20oC. ѕосле удалени€ растворител€ в вакууме добавл€ют толуол и воду. ќрганическую фазу промывают водой, 1 ћ KHSO4, 10% Na2CO3 и рассолом. —ушкой (MgSO4) и испарением растворител€ в вакууме получают 13,63 г остатка, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат-толуол (2:1) и получением 9,5 г (79%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,7 - 1 (м, 2H), 1 - 2,2 (м, 25H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,9 - 3,1 (м, 1H), 3,8 (д, 1H), 4,3 (дд, 1H), 4,4 - 4,6 (м, 2H), 5,1 (с, 2H), 5,1 - 5,3 (м, 2H), 7,2 - 7,3 (м, 5H), 7,35 (д, 2H), 7,4 - 7,5 (м, 1H), 7,75 (д, 1H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 156,8, 164,6, 168,2, 170 и 173,4 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) H-(R)Cha-Pic-Pab (Z)
„ерез раствор 9,5 г (14,7 ммол€) Boc-(R)Cha-Pic-Pab (Z) в 100 мл этилацетата при комнатной температуре пробулькивают до насыщени€ хлористый водород. —пуст€ 10 минут добавл€ют 10%-ный раствор Na2CO3, отделенную органическую фазу сушат (K2CO3) и удалением растворител€ в вакууме получают с количественным выходом заглавное соединение.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD) δ: 0,85 - 1,05 (м, 2H), 1,15 - 1,9 (м, 16H), 2,25 - 2,35 (м, 2H), 3,2 - 3,3 (м, 1H), 3,8 - 3,9 (д, 1H), 3,9 - 4 (м, 1H), 4,4 - 4,5 (два д, 2H), 4,7 (ш. с, 5H), 5,15 (с, 2H), 5,2 (м, 1H), 7,25 - 7,45 (м, 7H), 7,85 (д, 2H).
(II) H-(R)Cha-Pic-Pab · 2HCl
¬ смеси 5 мл этанола и 0,45 мл 1 ћ сол€ной кислоты раствор€ют 55 мг (0,1 ммол€) H-(R)Cha-Pic-Pab (Z) и гидрируют 1,5 ч в присутствии 13 мг Pd-C. ”далением катализатора, фильтрованием и испарением растворител€ в вакууме получают остаток, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента 0,1 ћ NH4OAc-CH3CN. «атем очищенный пептид превращают в его дигидрохлорид путем растворени€ в сол€ной кислоте с последующей сушкой вымораживанием. ¬ыход заглавного соединени€ 17 мг (35%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O, смесь 2 ротамеров, 1:1) δ: 1 - 2 (м, 18H), 2,33 (д, 1H), 3,4 - 3,5 (м, 1H), 3,8 - 3,9 (м, 1H), 4,4 - 4,8 (м, 3H), 5,15 - 5,25 (м, 1H), 7,5 - 7,7 (м, 2H), 7,8 - 8 (м, 2H).
–азрешаемые сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 0,5 - 0,7 (м) и 3 - 3,1 (м).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ 167,3, 171,6 и 173,6 (углероды амидиногруппы и карбонила).
–азрешаемые сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при: 170,6 и 172,4.
ѕример 26
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab (Z)
—месь 742 мг (1,35 ммол€) H-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25), 230 мл (1,45 ммол€) бензилбромацетата и 558 мг (4 ммол€) K2CO3 в 4 мл ацетонитрила обрабатывают 40 минут ультразвуком при 40oC. –астворитель удал€ют, остаток подвергают колоночной хроматографии и получают 720 мг (77%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8 - 1 (м, 2H), 1,1 - 1,9 (м, 16H), 2,1 - 2,4 (ш. с, 1 или 2H), 2,4 (д, 2H), 3 (м, 1H), 3,25 (д, 1H), 3,45 (д, 1H), 3,55 - 3,65 (м, 1H), 3,7 (м, 1H), 4,35 (дд, 1H), 5,55 (дд, 1H), 4,8 (два д, 2H), 5,2 (с, 2H), 5,3 (м, 1H), 7,2 - 7,4 (м, 12H), 7,8 (д, 2H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,5, 167,9, 170,5, 173,4 и 175,5 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab · 2HCl
–аствор 509 мг (0,73 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab (Z) в 25 мл этанола гидрируют 4 ч в присутствии 259 мг 10% Pd-C. ”далением катализатора, фильтрованием и испарением растворител€ в вакууме получают остаток, который раствор€ют в дистиллированной воде. ƒобавл€ют сол€ную кислоту и последующей сушкой вымораживанием получают 281 мг (79%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O, смесь ротамеров, 4:1) основной ротамер δ: 1 - 2 (м, 18H), 2,25 - 2,4 (м, 1H), 3,4 - 3,5 (м, 1H), 3,8 - 3,95 (м, 3H), 4,55 - 4,65 (два д, 2H), 5,15 (м, 1H), 7,55 - 7,75 (м, 2H), 7,8 - 8 (м, 2H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, D2O) δ: 167,3, 169,9, 170,3 и 173,5 (углероды гуанидиногруппы и карбонила).
–азрешаемые сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 169,2 и 172.
ѕример 27
HOOC-CH2-(R или S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab (Z)
—месь 592 мг (1,1 ммол€) H-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 15) и 332 мг (1,1 ммол€) дибензилмалеата в 1 мл этанола выдерживают 1 неделю при комнатной температуре. –астворитель удал€ют в вакууме, остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси метанол-хлористый метилен и получают 275 мг (30%) диастереомерной смеси.
(II) HOOC-CH2-(R или S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a · 2HCl
–аствор 275 мг BnOOC-CH2-(R, S)-CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab (Z) в 20 мл 95%-го этанола гидрируют 18 часов в присутствии 75 мг 10% Pd-C. —месь фильтруют через гайфло и растворитель удал€ют в вакууме. ƒобавлением воды с последующей сушкой вымораживанием получают 166 мг HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab. —месь двух диастереомеров раздел€ют ќ‘∆’ с применением CH3CN-0,1 ћ NH4OAc (1:4) с последующей сушкой вымораживанием из HCl. ƒанный диастереомер элюируетс€ с колонки первым. ¬ыход 9 мг.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O, смесь ротамеров) δ: 1 - 2 (м, 18H), 2,25 - 2,4 (м, 1H), 3 - 3,2 (м, 2H), 3,4 (т, 1H), 3,8 (д, 1H), 4,05 (т, 1H), 4,5 - 4,7 (м, 3H), 5,2 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,9 (д, 2H).
–азрешаемые сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 4 (т) и 7,7 (д).
ѕример 28
HOOC-CH2-(R или S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b · 2HCl
«аглавное соединение получено по методике, приведенной в ѕримере 27 дл€ синтеза HOOC-CH2-(R, S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab. ƒанный диастереомер элюируетс€ с колонки вслед за первым диастереомером.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O, смесь ротамеров) δ: 1 - 2 (м, 18H), 2,25 - 2,4 (м, 1H), 3 - 3,2 (м, 2H), 3,5 (т, 1H), 3,85 (д, 1H), 4,15 (с, 1H), 4,5 - 4,7 (м, 3H), 5,15 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,8 (д, 2H).
–азрешаемые сигналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 4,35 (с), 7,65 (д), 7,9 (д).
ѕример 29
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab (Z)
—месь 851 мг (1,55 ммол€) H-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25) и 269 мг (1,71 ммол€) бензилакрилата в 5 мл этанола выдерживают 40 ч при комнатной температуре. –астворитель удал€ют в вакууме, остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси хлористый метилен-метанол и получают 812 мг (74%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8 - 1 (м, 2H), 1,1 - 1,9 (м, 16H), 2,3 - 2,5 (м, 3H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,6 - 3,7 (м, 1H), 4,3 (дд, 1H), 4,6 (дд, 1H), 4,95 - 5,05 (два д, 2H), 5,2 (с, 2H), 5,3 (м, 1H), 6,5 - 6,9 (ш. с, 1H), 7 - 7,1 (м, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 12H), 7,75 - 7,85 (д, 2H), 9,3 - 9,7 (ш. с, 1H).
(II) HOOC-CH2-CH2(R)Cha-Pic-Pab · 2HCl
–аствор 780 мг (1,1 ммол€) BnOOC-CH2-CH2(R)Cha-Pic-Pab (Z) в 25 мл этанола гидрируют 4 ч в присутствии 306 мг Pd-C (15%).  атализатор удал€ют фильтрованием и растворитель испар€ют в вакууме. ќстаток раствор€ют в сол€ной кислоте и сушкой вымораживанием полученного раствора получают 481 мг (78%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 0,95 - 1,1 (м, 2H), 1,15 - 1,9 (м, 16H), 2,2 - 2,3 (м, 1H), 2,7 - 2,8 (т, 2H), 3,2 - 3,3 (м, 3H), 3,4 - 3,5 (м, 1H), 3,75 - 3,85 (м, 1H), 4,4 - 4,6 (м, 3H), 5,15 (м, 1H), 7,5 - 7,6 (м, 2H), 7,8 - 7,9 (м, 2H), 8,6 - 8,7 (м, 1H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, CD3OD) δ: 170,6, 175,9, 179,5 и 183,5 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 30
HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab · HOAc
(I) EIOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab (Z)
  смеси 0,42 г (0,77 ммол€) H-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25) и 0,21 г (1,5 мол€) K2CO3 в 10 мл CH3CN добавл€ют при комнатной температуре 0,12 г этилоксалилхлорида. —пуст€ 2 часа внос€т дополнительное количество (0,07 г, 0,5 ммол€) этилоксалилхлолрида и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. –астворитель удал€ют в вакууме, остаток раствор€ют в CH2Cl2 и промывают водой. »спарением и колоночной хроматографией (толуол-этилацетат (1:2), затем CH2Cl2-метанол) 0,21 г (42%) целевого продукта.
(II) HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab (Z)
  раствору 0,21 г (0,32 ммол€) EtOOC-CO(R)Cha-Pic-Pab (Z) в 3 мл “√‘ добавл€ют раствор 0,17 г (4,2 ммол€) LiOH в 3 мл воды. —месь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре и затем перенос€т в смесь этилацетат с водой. ‘азы раздел€ют и органическую фазу промывают раствором KHCO3. ¬одную фазу подкисл€ют 0,5 M HCl (pH 1), экстрагируют CH2Cl2, сушат над Na2SO4, испар€ют и получают 80 мг целевого продукта.
(III) HOOC-CO(R)Cha-Pic-Pab · HOAc
HOOC-CO(R)Cha-Pic-Pab (Z) гидрируют в EtOH в присутствии 5% Pd-C.  атализатор отфильтровывают и растворитель испар€ют. ќчисткой остатка ќ‘∆’ получают заглавное соединение.
1H-яћ– (500 ћ√ц, ƒћ—ќ-d6) δ: 0,8 - 1 (м, 2H), 1,1-1,75 (м, 15H), 1,86-1,94 (м, 1H), 2,13-2,2 (м, 1H), 3,75-3,81 (м, 1H), 4,32, 4,44 (AB, 2H), 4,71-4,77 (м, 1H), 4,98-5,02 (м, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 8,1-8,15 (м, 1H), 8,22-8,27 (м, 1H), 9,32 (широкий с), 9,9 (широкий с). —игналы одного из протонов частично экранированы сигналом растворител€.
ћ—: m/z 486 (M+ + 1).
ѕример 31
HOOC-CH2-CO(R)Cha-Pic-Pab
(I) MeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab (Z)
  раствору 0,39 г (0,72 ммол€) H-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25) и 0,9 г (0,8 ммол€) монометилмалоната в 40 мл CH2Cl2 добавл€ют 0,16 г (0,8 ммол€) ƒ÷  и раствор перемешивают при комнатной температуре примерно сутки. ќсадок ƒ÷ћ отфильтровывают, фильтрат промывают 0,3 M KHSO4 и раствором KHCO3 и сушат (Na2SO4). »спарением растворител€ с последующей колоночной хроматографией с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (1: 3) получают 0,27 г (58%) целевого продукта.
(II) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
¬ 10 мл этанола раствор€ют 90 мг (0,14 ммол€) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab (Z) и гидрируют 5 часов в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием и испарением растворител€ получают 50 мг (70%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CD3OD) δ: 0,85-1,1 (м, 2H), 1,1-1,9 (м, 16H), 2,35-2,45 (м, 1H), 3,2-3,4 (м, 3H), 3,7 (с, 3H), 3,95-4,05 (м, 1H), 4,4-4,55 (м, 3H), 5,15-5,25 (м, 1H), 7,4-7,55 (м, 2H), 7,7-7,85 (м, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CD3OD) δ: 168,2, 168,7, 170, 172,4, 174,6 (углероды амидиногруппы и карбонила).
MC: m/z 514 (M+ + 1).
(III) HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
  раствору 0,14 г (0,27 ммол€) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab в 5 мл метанола добавл€ют при комнатной температуре 2 мл 0,5 M NaOH. ѕосле перемешивани€ 5 часов добавл€ют воду и метанол удал€ют в вакууме. ¬одную фазу сушат вымораживанием. –астворимые вещества экстрагируют из нерастворимых неорганических солей абсолютным этанолом. ќставшеес€ после испарени€ этанола твердое вещество суспендируют в воде и фильтрованием выдел€ют 70 мг (52%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, ƒћ—ќ-d6) δ: 0,8 - 1 (м, 2H), 1-1,9 (м, 16H), 2,15-2,3 (м, 1H), 2,58, 2,86 (AB, 2H), 3,8-3,95 (м, 1H), 4,2-4,5 (м, 2H), 4,7-4,85 (м, 1H), 4,95-5,05 (м, 1H), 7,4 (д, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,2-8,3 (м, 1H), 9,3-9,4 (м, 1H), 9,9 (широки с, 3H). —игнал одного из протонов (3,21) частично экранируетс€ сигналом растворител€.
13C-яћ– (75 ћ√ц, ƒћ—ќ-d6) δ: 165,8, 168,8, 169,9, 172,2 и 172,4 (углероды амидиногруппы и карбонила).
MC: m/z 500 (M+ + 1).
ѕример 32
MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
—м. выше ѕример 31 (II)
ѕример 33
H2N-CO-CH2(R)Cha-Pic-Pab
(1) H2N-CO-CH2(R)Cha-Pic-Pab (Z)
ѕредприн€та€ попытка алкилировани€ 455 мг (0,83 мол€) H-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25), 80 мг (0,86 ммол€) хлорацетамида в 3 мл ацетонитрила в присутствии 395 мг (2,86 ммол€) карбоната кали€ с обработкой при 40oC ультразвуком, как оказалось, ведет к чрезвычайно замедленной реакции. ƒаже добавление 230 мг (2,6 ммол€) бромида лити€, видимо, не увеличивает скорость реакции. ќднако, добавление йодида лити€ и ультразвукова€ обработка с нагреванием приводит согласно “—’ к небольшим количествам продукта. ќбработка добавлением воды, экстрагированием смесью этилацетат-толуол, сушкой органической фазы (MgSO4) и удалением растворител€ в вакууме дает остаток, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси MeOH-CH2Cl2 и получают 118 мг (24%) целевого продукта.
(II) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab · 2HCl
–аствор 118 мг (0,2 ммол€) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab (Z) в 10 мл 95%-ного этанола гидрируют 2 ч в присутствии 143 мг 10% Pd-C. —месь разбавл€ют дистиллированной водой и сол€ной кислотой и фильтруют через гайфло. —ушка вымораживанием дает 26 мг (24%) целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CD3OD) δ: 0,9-1,1 (м, 2H), 1,1-1,9 (м, 16H), 2,3 (д, 1H), 3,4 (т, 1H), 3,6 (AB-система, 2H), 3,8 (д, 2H), 4,35 (т, 1H), 4,5 (с, 2H), 5,2 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,8 (д, 2H).
ѕример 34
Boc-(R)Cha-Pic-Pab
–аствор 10 мг (0,0,15 мол€) Boc-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25) в 5 мл этанола гидрируют 4 ч в присутствии 38 мг 10% Pd-C. ”далением катализатора, фильтрованием и испарением растворител€ в вакууме с последующим растворением остатка в воде и сушкой вымораживанием получают 7,6 мг (95%) продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CD3OD): 0,9-1,1 (м, 2H), 1,1-1,9 (м, 16H), 2,4 (д, 1H), 3,25 (т, 1H), 4 (д, 1H), 4,5 (AB-система, 2H), 4,5-4,6 (м, 1H), 5,25 (с, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,75 (д, 2H).
ѕример 35
Ac-(R)Cha-Pic-Pab · HCl
(I) Ac-(R)Cha-Pic-Pab (Z)
  смеси 0,37 г (0,68 ммол€) H-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25) и 0,19 г (1,35 ммол€) K2CO3 в 10 мл CH3CN при комнатной температуре добавл€ют 0,06 г (0,8 ммол€) ацетилхлорида. ѕосле перемешивани€ 30 минут при комнатной температуре растворитель удал€ют в вакууме. ќстаток раствор€ют в CH2Cl2 и промывают водой. »спарением и колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента CH2Cl2MeOH (99,9:0,1, 99,8:0,2, 99,6:0,4, 99,2:0,8 и 98,4: 1,6) получают 0,24 г (60%) продукта.
(II) Ac-(R)Cha-Pic-Pab · HCl
Ac-(R)Cha-Pic-Pab (Z) гидрируют над 5% Pd-C при атмосферном давлении. ѕосле фильтровани€ катализатора и испарени€ растворител€ сырой продукт очищают ќ‘∆’ с применением в качестве элюента CH3CN-0,1 M NH4OAc (35:65). ”далением растворител€ и избытка NH4OAc с последующей сушкой вымораживанием из 1 M HCl получают заглавное соединение.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CD3OD) δ: 0,85-1,1 (м, 1H), 1,15-2 (м, 19H), 2,35-2,47 (м, 1H), 3,2-3,33 (м, 1H), 3,95-4,05 (м, 1H), 4,46-4,57 (ABX, 2H) 5,16-5,22 (м, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,76 (д, 2H), 8,23 (м, 1H). —игнал одного из протонов полностью экранируетс€ сигналом растворител€.
13C-яћ– (75 ћ√ц, CD3OD) δ: 168,3, 172,5, 173,8, 175,1 (углероды амидиногруппы и карбонила).
MC: m/z 456 (M+ + 1).
ѕример 36
Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab · HCl
(I) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab (Z)
–аствор 48 мг (0,42 ммол€) метансульфонилхлорида в 0,5 мл хлористого метилена добавл€ют при 0oC к перемешиваемому раствору 209 мг (0,382 ммол€) H-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25) и 0,11 мл (0,763 ммол€) триэтиламина в 5 мл хлористого метилена. –еакционную смесь составл€ют на ночь нагреватьс€ до комнатной температуры. ѕромыванием водой с последующей сушкой (Na2SO4) и испарением растворител€ в вакууме получают остаток, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (95:5), и получают 159 мг (67%) продукта.
(II) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab · HCl
–аствор 150 мг (0,24 ммол€) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab (Z) в 5 мл 95%-го этанола и 1 мл воды гидрируют 4 ч в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием, добавлением 0,2 мл 1 ћ сол€ной кислоты и испарением растворител€ в вакууме получают остаток, который раствор€ют в 2 мл воды, и сушкой вымораживанием получают 116 мг (86%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD) δ: 0,9-1,1 (м, 2H), 1,15-1,85 (м, 15H), 1,9 (ш. д, 1H), 2,3 (ш. д, 1H), 2,85 (с, 3H), 3,35 (дт, 1H), 3,9 (ш. д, 1H), 4,45 (AB-система, 2H), 4,5-4,55 (м, 1H), 5,13 (дд, 1H), 7,5 (д, 2H), 7,75 (д, 2H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, D2O) δ: 166,8, 173 и 174,6 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 37
H-(R)Cha-(R,S)бетаPic-Pab · 2HCl
(I) ¬ос-(R)Cha-(R,S)бетаPic-Pab (Z)
  перемешиваемому при -18oC раствору 1 г (2,6 ммол€) ¬ос-(R)Cha-(R, S)бетаPic-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 1,28 г (10,5 ммол€) ƒћјѕ, 0,74 г (2,6 (ммол€) H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) в 15 мл ƒћ‘ј добавл€ют Ёƒ . –еакционную смесь оставл€ют на ночь нагреватьс€ до комнатной температуры и затем растворитель удал€ют в вакууме. ќстаток раствор€ют в CH2Cl2, органический слой последовательно промывают 0,3 M KHSO4, раствором KHCO3 и рассолом. —ушкой (Na2SO4) и удалением растворител€ получают остаток, который подвергают вытеснительной хроматографии с применением смеси гептан-этилацетат с 4% метанола в качестве элюента, и получают 0,74 г (44%) целевого продукта.
(II) H-(R)Cha-(R,S)бетаPic-Pab (Z)
¬ насыщенном HCl (г) этилацетате раствор€ют 0,68 г (1,05 ммол€) ¬ос-(R)Cha-(R, S)бетаPic-Pab (Z) и раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре. ѕосле добавлени€ воды смесь подщелачивают K2CO3. ¬одную фазу экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой и сушат (Na2SO4). »спарением получают 0,5 г (87%) целевого продукта.
(III) H-(R)Cha-(R,S)бетаPic-Pab · 2HCl
¬ 7 мл этанола раствор€ют 65 мг (0,19 ммол€) H-(R)Cha-(R,S)бетаPic-Pab (Z) и гидрируют 4 часа в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием, испарением растворител€ и сушкой вымораживанием из 1 ћ HCl и воды получают 41 мг (71%) целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O, диастереомера (4:5) и ротамеры) δ: 0,8-2,16 (м, ), 2,5-2,77 (м, 3H), 3,13-3,43 (м, 3H), 3,68-3,94 (м, 1H), 4,18-4,41 (м, 1H), 4,41-4,52 (м, 3H), 7,46-7,57 (м, 2H), 7,72-7,83 (м, 2H).
ѕример 38
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R, S)бетаPic-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R, S)бетаPic-Pab (Z)
¬ мл этанола раствор€ют 0,21 г (0,38 ммол€) H-(R)Cha-(R,S)-бетаPic-Pab (Z) (см. ѕример 37), добавл€ют 0,68 г (0,42 ммол€) бензилакрилата и раствор перемешивают 5 дней. »спарением и колоночной хроматографией с CH2Cl2-MeOH (95:5) в качестве элюента получают 0,19 г (70%) целевого продукта.
(II) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R, S)бетаPic-Pab · 2HCl
¬ 10 мл этанола раствор€ют 170 мг (0,24 ммол€) BnOOC-CH2CH2-(R)Cha-(R, S)бетаPic-Pab (Z) и гидрируют 4 часа в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием, испарением растворител€ и сушкой вымораживанием из 1 ћ HCl и воды получают 103 мг (77%) целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O, смесь 2 диастереомеров (4:5) и ротамеры) δ: 0,92-2,03 (м, H), 2,51-2,78 (м, 1H), 3,21-3,52 (м, 1H), 3,88-4,01 (м, 1H), 4,07-4,3 (м, 2H), 4,4-4,71 (м, 2H), 7,59 (д, 2H), 7,86 (д, 2H).
13C-яћ– (300,13 ћ√ц, D2O, смесь 2 диастереомеров (4:5) и ротамеры) δ: 167, 168, 168,1, 175,9, 176, 176,3, 176,4 и 178,2 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 39
HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Val-Pab (Z)
  смеси 3,41 г (8,2 ммол€) Boc-(R)Cha-Val-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 2,61 г (9,2 ммол€) H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) и 4,5 г (36,8 ммол€) ƒћ‘ј добавл€ют при -12oC 1,77 г (9,2 ммол€) Ёƒ . –еакционную смесь оставл€ют на ночь нагреватьс€ до комнатной температуры и обрабатывают разбавлением водой с последующим экстрагированием толуолом, эфиром и этилацетатом. ѕоследующей сушкой (MgSO4) объединенных органических экстрактов, удалением растворител€ в вакууме и колоночной хроматографией с CH2Cl2-MeOH в качестве элюента получают 2,77 г (47%) целевого продукта.
(II) H-(R)Cha-Val-Pab (Z)
„ерез раствор 2,77 г (4,4 ммол€) Boc-(R)Cha-Val-Pab (Z) в 75 мл этилацетата пробулькивают хлористый водород. „ерез 15 минут добавл€ют раствор карбоната натри€ до pH 10 и водную фазу экстрагируют этилацетатом. —ушкой (карбонат кали€) и удалением растворител€ в вакууме получают 1,8 г (77%) H-(R)Cha-Val-Pab (Z).
(III) BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab (Z)
—месь 326 мг (0,61 ммол€) H-(R)Cha-Val-Pab (Z), 105 мл (0,67 ммол€) бензилбромацетата и 252 мг (1,83 ммол€) карбоната кали€ в 2 мл ацетонитрила 2,5 ч обрабатывают ультразвуком при 40oC. ƒл€ растворени€ продукта добавл€ют дополнительное количество ацетонитрила, затем смесь фильтруют и растворитель удал€ют в вакууме. ќстаток очищают колоночной хроматографией с применением в качестве элюента смеси метанол-хлористый метилен.  ристаллизацией продукта из экстракта получают в итоге 124 мг (30%) бесцветных кристаллов.
(IV) HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab · 2HCl
BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab (Z) (124 мг, 0,128 ммол€) в 20 мл этанола гидрируют 2 часа в присутствии 25 мг 10% Pd-C. ѕосле добавлени€ 10 мл “√‘ гидрирование продолжают 2 часа при 50oC. —месь фильтруют через гайфло и фильтровальный пирог промывают разбавленной сол€ной кислотой. »з объединенных фильтратов в вакууме удал€ют органические растворители. —ушкой вымораживанием оставшегос€ раствора получают 55 мг (50%) целевого соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 0,75-1,4 (м, 12H), 1,5-1,9 (м, 7H), 2-2,15 (ш. с, 1H), 3,45 (AB-система, 2H), 4,1 (м, 2H), 4,5 (м, 2H), 7,5 (м, 2H), 7,7 (с, 2H), 8,9 (с, 1H).
ѕример 40
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab · 2HCl
(I) H-(R)Cha-(R, S) Val-Pab (Z)
«аглавное соединение получено присоединением Boc-(R)Cha-Val-OH к H-Pab (Z) по методике присоединени€ пивалоила, приведенную дл€ Boc-(R)Cha-Pic-OMe (см. раздел, получение исходных соединений). ѕроисходит полна€ эпимеризаци€ валина с образованием Boc-(R)Cha-(R, S) Val-Pab (Z). ”далением защитной Boc-группы по методике, приведенной дл€ Boc-(R)Cha=Val-Pab (Z) (см. ѕример 39), получают заглавное соединение.
(II) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R, S) Val-Pab (Z)
–аствор 1,007 г (1,9 ммол€) H-(R)Cha-Val-Pab (Z) и 308 мг (1,9 ммол€) бензилакрилата в 3 мл этанола выдерживают примерно сутки при 40oC. –астворитель удал€ют в вакууме и очисткой остатка колоночной хроматографией с применением в качестве элюента смеси метанол-хлористый метилен (10:90) получают 1,086 г (82%) заглавного соединени€.
(III) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab (Z) · 2HCl
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R, S) Val-Pab (Z) (1,086 г, 1,6 ммол€) в 25 мл “√‘ и 14 мл 0,5 ћ сол€ной кислоты гидрируют 2 часа в присутствии 233 мг 10% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием через целит и испарением “√‘ в вакууме с последующей сушкой вымораживанием оставшегос€ раствора получают остаток, примерно 300 мг которого подвергают ќ‘∆’ с применением в качестве элюента 25% ацетонитрила в 0,1 ћ аммонийацетатном буфере. ¬ыделены две основные фракции, из которых втора€ содержит заглавное соединение. ¬ виде дигидрохлорида выделено 67 мг заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 1-1,5 (м, 12H), 1,2-1,4 (м, 7H), 1,65-1,9 (м, 7H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,85 (т, 2H), 3,15-3,2 (м, 1H), 3,3-3,34 (м, 1H), 4,15-4,2 (м, 1H), 4,25 (д, 1H), 4,55-4,65 (AB-система, 2H), 7,5 (д, 2H), 7,85 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 167, 169,8, 173,96 и 174,04 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 41
H-(R)-Hoc-Aze-Pab · 2HCl
(I) Boc-(R)Hoc-Aze-Pab (Z)
ѕолучен по методике, приведенной дл€ синтеза Boc(R)-Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25) с заменой Boc-(R)Cha-Pic-OH на Boc-(R)Hoc-Aze-OH (см. раздел: получение исходных соединений). —ырой продукт, подвергнутый колоночной хроматографии (толуол-EtOAc, 1:6), дает 0,32 г (37%) целевого продукта.
(II) H-(R)Hoc-Aze-Pab (Z)
«аглавное соединение с выходом 0,23 г (88%) получено обработкой Boc-(R)Hoc-Aze-Pab (Z) по методике, приведенной в ѕримере 25 дл€ получени€ Boc-(R)Cha-Pic-Pab (Z).
(III) H-(R)Hoc-Aze-Pab · 2HCl
¬ 3 мл этанола раствор€ют 20 мг (0,037 ммол€) H-(R)Hoc-Aze-Pab (Z) и гидрируют 4 часа при атмосферном давлении в присутствии 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием, испарением растворител€ и сушкой вымораживанием из 1 ћ HCl получают 11 мг (63%) целевого продукта.
1H-яћ– (300,13 ћ√ц, D2O, —месь двух ротамеров, 3:1) δ: основной ротамер: 0,9-2,1 (м, 15H), 2,4-2,6 (м, H), 2,7-3 (м, 1H), 4,1-4,3 (м, 1H), 4,35-4,56 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 5-5,11 (м, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,9 (д, 2H). —игнал одного из протонов полностью экранирован H-O-D - сигналом.
ѕример 42
HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab · 2 “‘” 
(I) BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab (Z)
  раствору 0,2 г (0,37 ммол€) н-(R)Hoc-Aze-Pab (Z) (см. ѕример 41) в 2 мл 95%-го этанола добавл€ют при комнатной температуре 0,067 г (0,41 ммол€) бензилакрилата и реакционную смесь оставл€ют на 5 дней при той же температуре. –астворитель удал€ют в вакууме и очисткой остатка колоночной хроматографией (CH2Cl2-MeOH, 96:4) получают 0,16 г (62%) целевого продукта.
(II) HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab · 2 “‘” 
¬ 10 мл этанола раствор€ют 160 мг (0,23 ммол€) BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-AZe-Pab (Z) и гидрируют 3 часа при атмосферном давлении в присутствии 5% Pd на активированном угле. ”далением катализатора фильтрованием, испарением растворител€ми, сушкой вымораживанием из воды и “‘”  получают 120 мг (87%) целевого продукта.
1H-яћ– (300,13 ћ√ц, D2O, 2 ротамера, 3:1) основной ротамер δ: 0,9-1,9 (м, 13H), 1,94-2,16 (м, 2H), 2,38-2,55 (м, 1H), 2,7-2,97 (м, 3H), 3,2-3,44 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,35-4,58 (м, 2H), 4,65 (с, 2H), 5-5,12 (м, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,87 (д, 2H).
13C-яћ– (300,13 ћ√ц, D2O) δ: 167,3, 168,7, 172,5 и 176,6 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 43
HOOC-CH2-(R, S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab · 2HCl
(I) Boc-(R)Hoc-Pro-Pab (Z)
ѕолучен из Boc-(R)Hoc-Pro-OH (см раздел: получение исходных соединений) по методике, приведенной в ѕримере 25 дл€ синтеза Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z).  олоночной хроматографией с применением в качестве элюента этилацетата получают 0,886 г (58%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,7-0,95 (м, 2H), 0,95-2,1 (м, 27H (в нем же 1,2 (с, 9H)), 2,1-2,4 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,6-3,95 (м, 1H), 4-4,2 (м, 1H), 4,2-4,45 (м, 2H), 4,45-4,6 (д, 1H), 5,15 (кажущийс€ ш.с., 2H), 5,2-5,3 (д, 1H), 7,1-7,4 (м, 7H), 7,65 (м, 1H), 7,7-7,9 (д, 2H), 9,4 (ш.с, 1H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 156,3, 164,6, 168,1, 171,4, и 172,4 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) H-(R)Hoc-Pro-Pab (Z)
  0,82 г (1,266 ммол€) Boc-(R)Hoc-Pro-Pab (Z) добавл€ют при 0oC 40 мл этилацетата, насыщенного хлористым водородом, и температуру оставл€ют повышатьс€ до комнатной. —пуст€ 1,5 часа реакци€ еще не завершена, поэтому через реакционную смесь 5 минут пробулькивают хлористый водород. –астворитель испар€ют, добавл€ют этилацетат и насыщенный раствор карбоната натри€ и фазы раздел€ют. ќрганическую фазу промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и испарением растворител€ в вакууме получают заглавное соединение с почти количественным выходом.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,75-0,95 (м, 2H), 0,95-2,4 (м, 17H), 3,3-3,55 (м, 2H), 3,55-3,7 (м, 1H), 4,25-4,45 (м, 2H), 4,5-4,6 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 7,15-7,35 (м, 5H), 7,25-7,45 (м, 2H), 7,6-7,7 (м, 1H), 7,7-7,85 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,5, 167,8, 171,4 и 175,3 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(III) BnOOC-CH2-(R, S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab (Z)
  0,15 г (0,5 ммол€) бензилакрилата в 1,5 мл EtOH добавл€ют 0,273 г (0,498 ммол€) H-(R)Hoc-Pro-Pab (Z) и смесь перемешивают 10 дней при комнатной температуре. –астворитель удал€ют в вакууме, остаток подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента этилацетата и получают 0,103 г (25%) BnOOC-CH2-(R, S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab (Z).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,75-2,05 (м, 18H), 2,3-2,45 (м, 1H), 2,45-2,8 (м, 3H), 3,15-3,45 (м, 3H), 3,5-3,65 (м, 1H), 4,3-4,5 (м, 2H), 4,55-4,7 (м, 1H), 4,8 (с, 1H), 4,9-5,1 (м, 3H), 5,2 (с, 2H), 7,1-7,2 (м, 1H), 7,2-7,4 (м, 13H), 7,4-7,45 (д, 2H), 7,6-7,8 (м, 3H).
(IV) HOOC-CH2-(R, S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab · 2HCl
–аствор 103 мг (0,122 ммол€) BnOOC-CH2-(R, S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab (Z) в 43 мл 99,5%-го этанола и 0,3 мл хлороформа гидрируют 2 ч в присутствии 111 мг 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием и испарением растворител€ с последующим растворением в воде и сушкой вымораживанием обнаружена неполнота гидрировани€. √идрирование продолжают 5 часов в присутствии этанола, 1 н. HCl и 5% Pd-C.
”далением катализатора фильтрованием и испарением растворител€ с последующим растворением в воде и сушкой вымораживанием получают заглавное соединение.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD, смесь двух диастереомеров) δ: 0,8-1 (м, 2H), 1,1-1,4 (м, 6H), 1,6-1,8 (м, 5H), 1,9-2,15 (м, 5H), 2,25-2,35 (м, 1H), 2,9-3,2 (м, 2H), 3,5-3,65 (м, 1H), 3,7-3,9 (2м, всего 1H), 4,15-4,4 (2, м, всего 1H), 4,4-4,6 (м, 4H), 7,5-7,6 (м, 2H), 7,7-7,85 (м, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 167,9, 168,2, 172,8, 173,6, 174,3 и 174,4 (углероды амидиногруппы и карбонила. —игналы от двух диастереомеров частично перекрываютс€).
ѕример 44
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab · 2HCl
(I) Boc-(R)Hoc-Pic-Pab (Z)
ѕолучен из Boc-(R)Hoc-Pic-OH (см. раздел: получение исходных соединений) и H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) по методике, приведенной дл€ синтеза Boc-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25).  олоночной хроматографией с применением в качестве элюента этилацетата получают 1,3 г (78%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,75 - 0,95 (м, 2H), 0,95 - 2 (м, 31H (в нем же 1,3 (с, 9H)), 2,4 - 2,5 (м, 1H), 3 - 3,1 (м, 1H), 3,8 (м, 1H), 4,2 - 4,45 (м, 2H), 4,45 - 4,55 (м, 2H), 5,15 (кажущийс€ ш. с, 3H), 5,25 - 5,3 (м, 1H), 7 (ш. с, 1H), 7,15 - 7,5 (м, 7H), 7,7 - 7,85 (д, 2H), 9,45 (ш. с, 1H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 156,6, 164,7, 168,1, 170 и 173 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) H-(R)Hoc-Pic-Pab (Z)
  1,3 г (1,96 ммол€) Boc-(R)Hoc-Pic-Pab (Z) добавл€ют при 0oC 100 мл насыщенного хлористым водородом этилацетата. “емпературу оставл€ют повышатьс€ до комнатной. —пуст€ 40 минут растворитель испар€ют, добавл€ют этилацетат и насыщенный раствор карбоната натри€ и фазы раздел€ют. ќрганическую фазу промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и испарением растворител€ в вакууме получают 0,85 г (77,5%) целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,75 - 0,95 (м, 2H), 1,05 - 2,3 (м, 25H), 3 - 3,15 (м, 1H), 3,6 - 3,75 (м, 2H), 4,25 - 4,4 (м, 2H), 5,15 (кажущийс€ ш.с. 3H), 7,05 - 7,2 (д, 2H), 7,2 - 7,35 (м, 4H), 7,35 - 7,4 (д, 1H), 7,6 - 7,8 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,5, 167,9, 170,8 и 175,7 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(III) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (Z)
  смеси 0,4 г (0,712 ммол€) H-(R)Hoc-Pic-Pab (Z) и 0,217 г (1,57 ммол€) K2CO3 в 7 мл ацетонитрила добавл€ют 0,171 г (0,748 ммол€) бензилбромацетата и смесь нагревают 1 ч на масл€ной бане при 60oC. ѕосле удалени€ растворител€ добавл€ют этилацетат и воду. ‘азы раздел€ют, органическую фазу промывают рассолом и сушат (Na2SO4). »спарением в вакууме получают 0,626 г остатка, который подвергают колоночной хроматографии с применением этилацетата в качестве элюента и получением 2 продуктов. ѕервым элюируемым с колонки соединением €вл€етс€ (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab (Z) (0,28 г), вторым с колонки элюируетс€ заглавное соединение (0,27 г).
BnOOC-CH2(R)Hoc-Pic-Pab (Z)
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,7 - 0,95 (м, 2H), 1 - 1,75 (м, 18H), 2,3 - 2,5 (м, 1 или 2H), 2,9 - 3,05 (м, 1H), 3,2 - 3,3 (м, 1H), 3,35 - 3,5 (м, 2H), 3,6 - 3,7 (м, 1H), 4,35, 4,55 (ABX-система, 2H), 4,75 (с, 2H) 5,15 (кажущийс€ с, 3H), 5,25 - 5,3 (м, 1H), 7,1 - 7,45 (м, 12H), 7,7 - 7,8 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,6, 167,9, 170,5, 173,4 и 175 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(IV) HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (Z) · 2HCl
–аствор 259 мг (0,365 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (Z) в 7,8 мл этанола и 1,2 мл 1 н. сол€ной кислоты гидрируют 4 ч в присутствии 280 мг 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием и испарением растворител€ с последующим растворением в воде и сушкой вымораживанием получают 170 мг (83%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,4 - 1,85 (м, 20H), 1,85 - 2,2 (м, 1H), 2,9 - 3,2 (м, 1H), 3,4 - 3,9 (м, 3H), 3,05 - 4,3 (м, 2H), 4,3 - 5,05 (м, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 2H), 7,4 - 7,7 (м, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 167,8, 168,6, 169,6 и 172,3 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 45
(HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab · 2HCl
(1) (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab (Z)
«аглавное соединение получено алкилированием H-(R)Hoc-Pic-Pab (Z) по методике вышеприведенного ѕримера 44.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,7 - 0,95 (м, -H), 0,95 - 1,95 (м, 18H), 2,35 - 2,5 (м, 1H), 2,9 - 3,05 (м, 1H), 3,5 - 3,85 (м, 6H), 4,35 - 4,55 (м, 2H), 4,9 (2 с, 4H), 5,2 (с, 2H), 5,25 - 5,35 (м, 1H), 7,1 - 7,45 (м, 16H), 7,5 - 7,65 (м, 1H), 7,7 - 7,85 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,7, 167,9, 170,5, 172 и 172,4 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab · 2HCl
–аствор 153 мг (0,178 ммол€) (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab (Z) в 4,5 мл этанола (99,5%) и 0,5 мл 1 н. сол€ной кислоты гидрируют 3,5 ч в присутствии 150 мг 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием и испарением растворител€ с последующим растворением в воде и сушкой вымораживанием получают 109 мг (99%) дигидрохлорида (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab. ѕолученный сырой продукт (80% чистоты) подвергают ќ‘∆’ с применением CH3CN-0,1 M NH4OAc (1:4) в качестве элюента. ”далением растворител€ и избытка NH4OAc с последующей сушкой вымораживанием из 1 M HCl получают заглавное соединение.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O, смесь двух ротамеров) основной ротамер δ: 0,95 - 2,15 (м, 20H), 2,25 - 2,35 (м, 1H), 3,45 - 3,55 (м, 1H), 3,95 - 4,25 (м, 5H), 4,6 - 4,65 (м, 2H), 4,92 - 5,01 (м, 1H), 5,15 - 5,2 (м, 1H), 7,58 - 7,63 (д, 2H), 7,84 - 7,89 (д, 2H).
–азрешаемые сигналы, создаваемые меньшим ротамером, по€вл€ютс€ при δ: 0,7 - 0,85 (м), 2,35 - 3,45 (м), 3,05 - 3,15 (м), 4,47 - 4,55 (м), 4,55 - 4,6 (м), 4,65 - 4,7 (м), 7,63 - 7,67 (д), 7,89 - 7,95 (д).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 168,2, 169,7, 170,2 и 172,71 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 46
(HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph-Pro-Pab · 2HCl
(1) (Boc-(R)Pro-(3-(S)Ph)-Pro-Pab (Z)
  раствору 570 мг (1,5 ммол€) (Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 425 мг (1,5 ммол€) H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) и 733 мг (6 ммолей) ƒћјѕ в 25 мл CH3CN-ƒћ‘ј (1,5 - 1) добавл€ют 310 мг (1,62 ммол€) Ёƒ  и смесь перемешивают 23 ч при комнатной температуре. ѕосле удалени€ большей части растворител€ к остатку добавл€ют 50 мл воды. ¬одную фазу экстрагируют EtOAc (1 х 75 мл и 2 х 50 мл). ќбъединенную органическую фазу промывают 1 M KHSO4 (1 х 20 мл + 1 х 10 мл), 15 мл NaHCO3 (водн. ), водой (3 х 15 мл) и 15 мл рассола и сушат (MgSO4). ‘ильтрованием и испарением растворител€ получают 670 мл масла, которое очищают колоночной хроматографией с применением этилацетата в качестве элюента, и получают 529 мг (55%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,26 (с, 9H), 1,53 - 1,88 (м, 3H), 2,1 - 2,31 (м, 3H), 2,52 (к, 1H), 3,58 - 3,77 (м, 4H), 4,31 (д, 1H), 4,35 и 4,47 (ABX-система, 2H), 4,65 (дд, 1H), 5,19 (с, 2H), 7,1 - 7,37 (м, 10H), 7,42 (д, 2H), 7,81 (д, 2H), 8 (т, 1H (NH)).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 154,6, 164,6, 168,1, 171,1 и 171,3 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) H-(R)Pro-(3-(S)Ph-Pro-Pab-(Z)
¬ 15 мл EtOAc-HCl (г, насыщен) раствор€ют при комнатной температуре 529 мг (0,81 ммол€) Boc-(R)Pro-(3-(S)Ph)-Pro-Pab (Z) и перемешивают 3 часа. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в 70 мл CH2Cl2. ќрганическую фазу промывают 10 мл 2 M NaOH, 10 мл воды, 10 мл рассола и сушат (MgSO4). ‘ильтрованием и испарением растворител€ получают 403 мг (90%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,44 - 1,57 (м, 1H), 1,62 - 1,86 (м, 2H), 1,96 - 2,35 (м, 3H), 2,45 (к, 1H), 3,05 - 3,35 (м, 4H), 3,83 (ш. д, 1H), 4,25 - 4,45 (м, 2H), 4,53 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 7,16 - 7,37 (м, 10H), 7,42 (д, 2H), 7,66 (т, 1H, (NH)), 7,77 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,4, 167,9, 171,1 и 173 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(III) BnOOC-CH2-(R)Pro-(3-(S)Ph)-Pro-Pab (Z)
—месь 200 мг (0,36 ммол€) H-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab (Z), 105 мг (0,46 ммол€) Br-CH2-COOBn и 125 мг (0,9 ммол€) K2CO3 в 10 мл CH3CN нагревают 1 ч и 30 минут при 50oC. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в 70 мл EtOAc. ќрганическую фазу промывают 10 мл воды и сушат (MgSO4).
‘ильтрованием и испарением растворител€ получают 260 мг масла. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH(NH3-насыщен) (95:5, затем 9:1) получают 182 мг (72%) заглавного соединени€ в виде белого твердого вещества.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,43 - 1,82 (м, 1H), 1,96 - 2,13 (м, 1H), 2,13 - 2,22 (м, 1H), 2,26 - 2,43 (м, 2H), 3,02 - 3,14 (м, 2H), 3,24 - 3,51 (м, 4H), 3,83 (д, 1H), 4,29 - 4,46 (ABX-система с центром при 4,37, 2H), 4,58 (дд, 1H), 4,97 - 5,1 (AB-система с центром при 5,03, 2H), 5,19 (с, 2H), 7,16 - 7,38 (м, 15H), 7,43 (д, 2H), 7,5 - 7,8 (м, 3H, одна NH-группа).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,5, 167,9, 171,15, 171,2 и 172,7 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(IV) HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)-Ph)-Pro-Pab · 2HCl
BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab (Z) (0,18 г, 0,26 ммол€) смешивают с 0,075 г 5% Pd-C, 1 мл 1 н. раствора HCl, 1 мл воды и 10 мл этанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора через гайфло, испарением растворител€ с последующей двукратной сушкой вымораживанием из воды получают 129 мг сырого продукта. —ырой продукт очищают ќ‘∆’ с применением ступенчатого градиента 0,1 M NH4OAc-CH3CN (4:1, затем 3:1). »спарением с последующей сушкой вымораживанием из воды и 1 н. раствора HCl получают 70 мг (50%) чистого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1,42 - 1,6 (м, 1H), 1,65 - 1,83 (м, 1H), 1,83 - 1,98 (м, 1H), 2,03 - 2,2 (м, 2H), 2,63 (т, 2H), 3,28 - 3,4 (м, 1H), 3,55 - 3,78 (м, 2H), 3,81 - 3,96 (AB-система с центром при δ 3,88, 2H), 4,06 - 4,19 (м, 1H), 4,37 - 4,61 (AB- система с центром при δ 4,49, 2H), 4,48 (дд, 1H), 4,7 (д, 1H), 7,35 - 7,98 (м, 7H), 7,74 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 167,02, 167,2, 169,3 и 174,4 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 47
HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab · 2HCl
(1) BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab (Z)
  раствору 190 мг (0,34 ммол€) H-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab (Z) (см. ѕример 46) в 7 мл EtOH (99%) добавл€ют 114 мг (0,7 ммол€) бензилакрилата и реакционную смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. »спарением растворител€ с последующей колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH(NH3-насыщ. ) (95:5, затем 9:1) получают 202 мг (83%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,5 - 1,71 (м, 2H), 1,74 - 1,9 (м, 1H), 1,9 - 2,05 (м, 1H), 2,2 - 2,64 (м, 5H), 2,69 - 2,82 (м, 2H), 2,84 - 2,96 (м, 1H), 3,18 - 3,48 (м, 4H), 4,28 - 4,44 (м, 2H), 4,61 (м, 1H), 4,48 - 5,08 (AB-система с центром при 5,03, 2H), 5,19 (с, 2H), 7,15 - 7,37 (м, 15H), 7,44 (д, 2H), 7,75 - 7,85 (м, 3H, одна NH-группа).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,6, 168, 171,2, 172,5 и 172,9 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(II) HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)-Ph)-Pro-Pab · 2HCl
BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab (Z) (0,2 г, 0,28 ммол€) смешивают с 0,075 г 5% Pd-C, 1 мл 1 н. раствора HCl, 1 мл воды и 10 мл этанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора через гайфло, испарением растворител€ с последующей двукратной сушкой вымораживанием из воды получают 125 мг (79%) заглавного соединени€.
H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1,44 (м, 1H), 1,65 - 1,9 (м, 2H), 2-2,2 (м, 2H), 2,62 (к, 2H), 2,83 (т, 2H), 3,27-3,4 (м, 1H), 3,4 - 3,8 (м, 4H), 4-4,15 (м, 1H), 4,35-4,6 (м, 3H), 4,68 (д, 1H), 7,38-7,6 (м, 7H), 7,77 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 166,2, 167,1, 174,1 и 174,2 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 48
HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab · 2HCl
(I) Boc-(R)Tic-Pro-Pab (Z)
ѕолучен по методике, приведенной дл€ синтеза Boc-(R)Cha-Pic-Pab (Z) (см. ѕример 25), использованием Boc-(R)Tic-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений) вместо Boc-(R)Cha-Pic-OH.  олоночный хроматографией с применением в качестве элюентов смеси гептан-EtOAc (4:1) и затем EtOAc получают 425 мг (37%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,35 (с, 9H), 1,95-2,15 (м, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,55 (м, 2H), 4,25-4,4 (два м, 2H), 4,55-4,7 (два м, 2H), 7,15-7,5 (м, 10H), 7,85 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,6, 171,5 и 171,6 (углероды амидиногруппы и карбонила. ƒва пика, веро€тно, перекрываютс€).
(II) H-(R)Tic-Pro-Pab (Z)
Boc-(R)Tic-Pro-Pab (Z) (379 мг, 0,59 ммол€) раствор€ют в EtOAc, насыщенным HCl (г) и перемешивают при комнатной температуре. »спарением растворител€ получают в виде белого порошка 251 мг (79%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,65-2,15 (два м, 7H), 2,45 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 3 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 4,35-4,55 (м, 2H), 4,75 (д, 1H), 4,9 (с, 1H), 5,25 (с, 2H), 6,8-7,45 (несколько м, 8H), 7,5 и 7,85 (два д, 4H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 164,5, 171,3 и 172,7 (углероды амидиногруппы и карбонила. ƒва пика, веро€тно, перекрываютс€).
(III) BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab (Z)
—месь H-(R)Tic-Pro-Pab (Z) (140 мг, 0,26 ммол€) и 63 мг (0,39 ммол€) бензилакрилата в EtOH (1,3 мл) выдерживают 48 ч при 20oC. »спарением растворител€ и колоночной хроматографией с применением в качестве элюентов 50% EtOAc в гептане и затем 10% MeOH в EtOAc получают в виде белого твердого вещества 133 мг (73%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,75-2 (два м, 4H), 2,25 (м, 1H), 1,4-1,65 (м, 3H), 2,7-2,95 (два м, 4H), 3,05-3,2 (м, 2H), 3,9 (м, 1H), 4,45 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 5,1 (два д, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,85 -7,45 (несколько м, 12H), 7,5 и 7,9 (два д, 4H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 171,5, 171,9 и 172,1 (углероды амидиногруппы и карбонила. ƒва пика, веро€тно, перекрываютс€).
(IV) HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab · 2HCl
BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab (Z) (125 мг, 0,17 ммол€) гидрируют над 5% Pd-C с применением EtOH-HCl в качестве растворител€. ‘ильтрованием катализатора и сушкой вымораживанием получают 73 мг (77%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 2,1-2,35 (два м, 3H), 2,6 (м, 1H), 2,95-3,1 (м, 2H), 3,25-3,5 (два м, 2H), 3,65 (м, 3H), 4,65 (с, 2H), 4,75 (м, 1H), 5,85 (с, 1H), 7,15-7,6 (три м, 4H), 7,6 и 7,85 (два д, 4H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 166,9, 167,1 и 174,3 (углероды амидиногруппы и карбонила. ƒва пика, веро€тно, перекрываютс€).
ѕример 49
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig- · 2HCl
(I) Boc-(R)Cgl-Aze-Pig (Z)2
  смеси 0,623 г (1,83 ммол€) Boc-(R)Cgl-Aze-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 0,816 г (1,92 ммол€) H-Pig(Z)2 (см. раздел: получение исходных соединений) и 0,89 г (7,3 ммол€) ƒћјѕ в 10 мл дихлорметана добавл€ют 0,368 г (1,92 ммол€) Ёƒ  и смесь перемешивают примерно сутки. ѕосле разбавлени€ смесь промывают 0,3 ћ KHSO4 и рассолом. ќрганический слой (Na2SO4) фильтруют и испарением получают 1,4 г сырого продукта. ќчисткой колоночной хроматографией с применением этилацетата в качестве элюента получают 0,3 г (22%) чистого продукта.
(II) H-(R)Cgl-Aze-Pig (Z)2
Boc-(R)Cgl-Aze-Pig (Z)2 (0,3 г, 0,4 ммол€) смешивают с 10 мл дихлорметана и 2,5 мл трифторуксусуной кислоты и смесь перемешивают полтора часа. ѕосле растворени€ растворител€ остаток раствор€ют в дихлорметане и дважды промывают 0,2 ћ раствором NaOH. ќбъединенный водный слой еще раз промывают дихлорметаном. ќбъединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и после испарени€ получают 0,24 г (93%) целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3, 339 K) δ: 0,9-1,9 (м, 15H), 1,94 (ш. д, 1H), 2,37-2,52 (м, 1H), 2,65-2,8 (м, 1H), 2,9-3,08 (м, 3H), 3,2 (т, 2H), 4,05 - 4,28 (м, 4H), 4,86 (дд, 1H), 5,16 (с, 4H), 7,2 - 7,42 (м, 10H), 7,98 (ш. с, NH).
(III) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig (Z)2
  раствору 0,231 г (0,36 ммол€) продукта стадии (II) в 2 мл этанола добавл€ют 61 мкл (0,4 ммол€) бензилакрилата и реакционную смесь перемешивают п€ть дней при комнатной температуре. »спарением смеси и очисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (95:5, 90:10) в качестве элюента получают 0,218 г (75%) чистого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3, 335 K) δ: 0,93 (ш. к, 1H), 1,02-1,85 (м, 14H), 1,94 (ш. д, 1H), 2,33-2,5 (м, 3H), 2,58-2,77 (м, 2H), 2,79-3,02 (м, 4H), 3,17 (т, 2H), 4-4,25 (м, 4H), 4,86 (дд, 1H), 5,11 (с, 2H), 5,12 (с, 4H), 7,2-7,4 (м, 15H), 8,03 (ш. с, NH), 10,35 (ш. с, NH).
(IV) HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig · 2HCl
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 (0,218 г, 0,27 ммол€) смешивают с 0,1 г 5% Pd-C, 1 мл 1 M раствора HCl, 1 мл воды и 10 мл этанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора через гайфло, испарением растворител€ с последующей двукратной сушкой вымораживанием из воды получают 134 мг (95%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1-1,4 (м, 7H), 1,55-2,05 (м, 9H), 2,22-2,34 (м, 1H), 2,61-2,74 (м, 1H), 2,88 (т, 2H), 3,08 (ш. т, 2H), 3,19 (д, 2H), 3,34 (м, 2H), 3,83 (ш. д, 2H), 3,95 (д, 1H), 4,29-4,49 (м, 2H), 4,9 (дд, 1H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 156,4, 167,6, 172,1 и 174,7 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 50
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig · 2HCl
(I) Boc-(R)Cgl-Pro-Pig (Z)2
  смеси 1 г (2,96 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 1,197 г (2,82 ммол€) H-Pig(Z)2 (см. раздел: получение исходных соединений) и 1,38 г (11,28 ммол€) ƒћјѕ в ацетонитриле добавл€ют при -15oC 0,568 г (2,96 ммол€) Ёƒ . —месь оставл€ют на ночь нагреватьс€ до комнатной температуры. ѕосле испарени€ растворител€ в вакууме добавл€ют хлористый метилен и 1 M KHSO4. ‘азы раздел€ют, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3, водой и рассолом, сушат (Na2SO4) и испарением растворител€ получают 2,033 г остатка, который подвергают колоночной хроматографии с применением этилацетата в качестве элюента. ’роматографией выделено два продукта: 720 мг (34%) заглавного соединени€, элюирующего с колонки первым, с последующим элюированием 775 мг (44%) Boc-(R)Cgl-Pro-Pig (Z), образовавшегос€ за счет потери одной защитной Z-группы.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,85 - 2,1 (м, 19H), 2,3-2,45 (м, 1H), 2,8-3,2 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 1H), 3,55 - 3,65 (м, меньший ротаметр), 3,8 - 3,93 (м, 1H), 3,97 - 4,1 (м, 1H), 4,52-4,62 (д, 1H), 5,1 (кажущийс€ с, 5H), 7,12-7,41 (м, 10H).
ќтдельные сигналы особенно пиперидинового цикла избирательно шире вследствие процесса внтуримолекул€рного взаимодействи€. Ёто особенно заметно дл€ 2- и 6-CH2-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,5-4,5 част/млн.
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 155,2, 156,3, 171 и 172,1 (углероды пиперидиногруппы и карбонила).
(II) H-(R)Cgl-Pro-Pig (Z)2
¬ 35 мл “‘” -CH2Cl2 (1:4) раствор€ют 720 мг (0,946 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pro-Pig (Z)2 и перемешивают 30 минут. –астворитель удал€ют в вакууме, после чего добавл€ют этилацетат и 2 M NaOH. ќрганический слой промывают водой и рассолом, сушат (Na2SO4) и испарением растворител€ в вакууме с количественным выходом получают заглавное соединение.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-2,15 (м, 19H), 2,22 - 2,4 (м, 1H), 2,75 - 2,98 (м, 2H), 2,98 - 3,18 (м, 2H), 3,18-3,35 (м, 1H), 3,35-3,5 (к, 1H), 3,5-3,7 (м, 1H), 4,52-4,58 (д, 1H), 5,1 (с, 1H), 7,1-7,5 (м, 10H).
ќтдельные сигналы, в особенности пиперидинового цикла, избирательно шире вследствие процесса внутримолекул€рного обмена. Ёто особенно заметно дл€ 2- и 6-CH2-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,5-4,5 част./млн.
13C-яћ– (75 ћ√ц, CDCl3) δ: 154,96, 171,31, 174,82 (углероды амидиногруппы и карбонила).
(III) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig (Z)2
  смеси 0,64 г (0,999 ммол€) H-(R)Cgl-Pro-Pig (Z)2 и 0,531 г (2,996 ммол€) K2CO3 в 6,4 мл ацетонитрила добавл€ют 0,298 г (0,999 ммол€) BnOOC-CH2-OTf ( см. раздел: получение исходных соединений) и нагревают до кипени€. —пуст€ 1 ч 20 мин смесь промывают водой, сушат (Na2SO4) и испарением растворител€ в вакууме получают 729 мг остатка, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента этилацетата. ¬ результате получают два продукта: 120 мг (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig (Z)2, элюирующегос€ в колонки первым, и 142 мг (18%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,94-2,27 (м, 19H), 2,28-2,43 (м, 1H), 2,8-2,98 (м, 2H), 2,98-3,06 (м, 1H), 3,06-3,15 (д, 1H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 4H), 4,5-4,61 (д, 1H), 5,1 (с, 6H), 7,1-7,6 (м, 15H), 10,52 (ш. с, 1H).
ќтдельные сигналы, в особенности пиперидинового цикла, избирательно уширены вследствие процесса внутримолекул€рного обмена. Ёто особенно заметно дл€ 2- и 6-CH2-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,5-4,6 ч/млн.
(IV) HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig · 2HCl
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig (Z)2 (142 мг, 0,176 ммол€) гидрируют в присутствии 0,88 мл 1 ћ сол€ной кислоты, 10 мл этанола (99,5%) и 180 мг 5% Pd-C в течение 2 ч. ”далением катализатора фильтрованием через гайфло и милипористый фильтр с последующим испарением растворител€ в вакууме и сушкой вымораживанием получают 95 мг HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig · 2HCl. ѕолученный сырой продукт (79% чистоты) очищают ќ‘∆’ с применением CH3CN-0,1 M NH4OAc (15:85) в качестве элюента. ”далением растворител€ и избытка NH4OAc, сушкой вымораживанием, превращением в соль сол€ной кислоты путем растворени€ в 1ћ сол€ной кислоте с последующей сушкой вымораживанием получают заглавное соединение.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 1,1-1,35 (м, 6Ќ), 1,63-2,14 (м, 13H), 2,26-2,36 (м, 1H), 3,01-3,23 (м, 4H), 3,49-3,62 (к, 2H), 3,62-3,77 (м, 2H), 3,77-3,88 (кажущийс€ д, 2H), 4,18-4,32 (д, 1H), 4,37-4,5 (м, 1H).
ѕример 51
H-(R)Cha-Aze-Pig- · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Aze-Pig (Z)2
  хорошо перемешиваемой смеси 86 мг (0,243 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-OH (см. –аздел: получение исходных соединений), 100 мг (0,236 ммол€) H-Pig (Z)2 (см. раздел: получение исходных соединений) и 115 мг (0,944 ммол€) ƒћј– в 5 мл CH3CN добавл€ют 50 мг (0,26 ммол€) Ёƒ  и реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. –астворитель испар€ют, остаток раствор€ют в 70 мл EtOAc, органическую фазу промывают 1ћ KHSO4 (3 х 5 мл), 5 мл KHCO3, водой (3 х 5 мл), 5 мл рассола и сушат (MgSO4). ‘ильтрованием и испарением растворител€ получают 141 мг масла. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией (36 г SiO2) с применением ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (97:3, затем 95:5) получают 43 мг (24%) заглавного соединени€.
(II) H-(R)Cha-Aze-Pig (Z)2
„ерез смесь 43 мг (0,0565 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-Pig-(Z)2 и 10 мл этилацетата 5 минут пробулькивают хлористый водород. ѕосле испарени€ растворител€ в вакууме добавл€ют этилацетат и 0,1 ћ раствор NaOH. ‘азы раздел€ют, органическую фазу промывают водой и рассолом и сушат (Na2SO4). »спарением растворител€ получают 38 мг продукта, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента 10% NH3-насыщенного метанола в этилацетате, и получают 28 мг целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,75-1,85 (м, 18H), 2,55-2,53 (м, 1H), 2,62-2,78 (м, 1H), 2,8-3 (м, 2H), 3-3,28 (м, 2H), 3,28-3,37 (м, 1H), 3,97-4,18 (м, 2H), 4,8-4,9 (м, 1H), 5,1 (с, 4H), 7,2-7,45 (м, 9H), 8,05-8,15 (м, 1H).
ќтдельные сигналы, в особенности пиперидинового цикла, избирательно уширены вследствие процесса внутримолекул€рного обмена. Ёто особенно заметно в случае 2- и 6-CH2-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,7-4,5 ч/млн.
(III) H-(R)Cgl-Aze-Pig · 2HCl
–аствор 28 мг (0,042 ммол€) H-(R)Cgl-Aze-Pig (Z)2 в 2 мл этанола (99,5%) и 0,13 мл 1 н. сол€ной кислоты гидрируют 4 ч в присутствии 35 мг 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием и испарением растворител€ в вакууме с последующим растворением в воде сушкой вымораживанием получают 12 мг (60%) H-(R)Cgl-Aze-Pig дигидрохлорид.
1H-яћ– (500 ћ√ц, 300  , CD3OD) δ: 0,75-2,1 (м, 18H), 2,2-2,35 (м, 1H), 2,62-2,75 (м, 1H), 3-3,12 (т, 2H), 3,12-3,23 (д, 2H), 3,85-3,95 (д, 2H), 3,95-4 (дд, 1H), 4,15-4,23 (м, 1H) 4,35-4,42 (м, 1H), 4,72-4,78 (м, 1H).
ќтдельные сигналы, в особенности пиперидинового цикла, избирательно уширены вследствие процесса внутримолекул€рного обмена. Ёто особенно заметно в случае 2- и 6-CH2-групп пиперидинового цикла, дающих широкий пик в интервале 3,7-4,5 част/млн.
13C-яћ– (75 ћ√ц, CD3OD) δ: 157,6 (гуанидиногруппа), 170 и 172,6 (углерод карбонила).
ѕример 52
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac · 2HCl
(1) Boc-(R)Cgl-Aze-Pac (Z)
  раствору 0,47 г (1,4 ммол€) Boc-(R)Cgl-Aze-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 0,4 г (1,4 ммол€) H-Pac (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) и 0,67 г (5,5 ммол€) ƒћјѕ в 5 мл ацетонитрила добавл€ют при 0oC 0,27 г Ёƒ  и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре, после чего разбавл€ют этилацетатом. –аствор промывают KHSO4 (водн. ) и NaHCO3 (водн.), сушат (Na2SO4), фильтруют и испар€ют.  олоночной хроматографией с применением этилацетата и затем смеси этилацетат-метанол (98: 2) получают 0,25 г (30%) заглавного соединени€ в виде смеси 1,4-цис- и транс-изомеров относительно Pac-фрагмента молекулы.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-2 (м, 29H; в нем же 1,45 (с, 9H)), 2,15 и 2,34 (м, 1H, изомеры), 2,45-2,7 (м, 2H), 3-3,4 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,04 (с, 2H), 7,25-7,45 (м, 5H), 7,8-7,9 (м, 1H), 9,2-9,5 (м, 1H).
(II) H-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) · HCl
¬ 100 мл этилацетата раствор€ют 0,25 г (0,41 ммол€) Boc-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) и охлаждают в бане со льдом. „ерез раствор 5 мин пробулькивают HCl (г) и растворитель испар€ют.
1H-яћ– (300 ћ√ц, MeOD) δ: 0,8-2 (м, 22H), 2,05-2,35 (м, 1H), 2,4-2,55 (м, 1H), 2,6-2,75 (м, 1H), 3 (д, 1H), 3,05 и 3,37 (мультиплеты, 0,6H и 0,4 H соответственно, изомеры), 3,15-3,3 (м, 1H), 4,05-4,2 (м, 2H), 4,88 (дд, 1H), 5,11 (с, 2H), 7,2-7,45 (м, 5H), 8-8,15 (м, 1H).
(III) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac (Z)
—месь 0,17 г (0,33 ммол€) H-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) · HCl, 0,11 г (0,37 ммол€) бензилтрифторацетата и 0,14 г (1 ммоль) K2CO3 в 5 мл ацетонитрила перемешивают три дн€ при комнатной температуре. —ырой продукт подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью EtOAc-CH2Cl2-MeOH (95:20:5). ¬ыход 70 мг (32%).
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,85-2,3 (м, 20H), 2,48 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 3,05-3,25 (м, 1H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,38 (дд, 1H), 3,95 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 4,88 (м, 1H), 5,1-5,2 (м, 4H), 5,9-6,3 (м, 1H), 7,25-7,5 (м, 10H), 8-8,08 (широкие триплеты, 1H, изомеры).
(III) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) · 2HCl
  раствору 70 мг (0,11 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) в 5 мл этанола добавл€ют 5% Pd-C и 0,1 мл конц. HCl и смесь гидрируют 1 ч при атмосферном давлении. ѕосле фильтровани€ и испарени€ продукт очищают препаративной ќ‘∆’ с применением 0,1 M NH4OAc-CH3CN в качестве элюента. ѕосле замены соли гидрохлоридом и сушки вымораживанием заглавное соединение получено в виде смеси 1,4-цис и транс-изомеров (45:55) относительно –ас-фрагмента молекулы. ¬ыход 40 мг (74%).
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 1,1-2,1 (м, 20H), 2,32 (м, 1H), 2,52 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 3,1-3,3 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 3,8-3,95 (м, 2H), 4,04 (д, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,93 (м, 1H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, D2O) δ: 167,7, 172, 174,9 и 175,2 (углероды амидиногруппы и карбонила),
ѕример 53
H-(R)Cha-Pro-Pac · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Pro-Pac (Z)
  перемешиваемому при 0oC раствору 0,4 г (1,1 ммол€) H-Pac(Z) · 2HCl (см. раздел: получение исходных соединений), 0,4 г (1,1 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений) и 0,55 г ƒћјѕ в 7 мл ацетонитрила добавл€ют 211 мг (1,1 ммол€) Ёƒ . –еакционную смесь перемешивают 1 ч при 0oC и 2 ч при комнатной температуре. ѕосле удалени€ растворител€ в вакууме остаток разбавл€ют этилацетатом и водой. ќрганическую фазу промывают уксусной кислотой, водой и раствором гидрокарбоната натри€ и сушат (MgSO4). ”далением растворител€ в вакууме получают остаток, который очищают колоночной хроматографией с применением в качестве элюента этилацетата, и получают 196 мг (27%) заглавного соединени€.
H-(R)Cha-Pro-Pac (Z)
„ерез раствор 196 мг Boc-(R)Cha-Pro-Pac (Z) в 25 мл этилацетата пробулькивают хлористый водород. —пуст€ 10 минут реакционную смесь разбавл€ют хлористым метиленом и затем добавл€ют раствор гидроксида натри€. ¬одную фазу несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические фазы сушат (K2CO3) и удалением растворител€ в вакууме получают 86 мг (52%) заглавного соединени€.
(III) H-(R)Cha-Pro-Pac · 2HCl
«аглавное соединение получено гидрированием H-(R)Cha-Pro-Pac(Z) в этаноле в присутствии 10% Pd-C.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O, смесь 1,4-цис и транс-изомеров в Pac фрагменте молекулы, прим. 1:1) δ: 1,15 -1,3 (к), 1,6-1,85 (м), 1,9-2 (м), 2-2,1 (д), 2,1-2,15, 2,15-2,2 (м), 2,65-2,7 (м), 2,7-2,8 (м), 2,95-3 (д), 3,15-3,2 (д), 5,4 (с), 7,45-7,55 (м).
ѕример 54
H-(R)Cgl-Ile-Pab · 2HCl
(I) Boc-(R)Cgl-Ile-Pab (Z)
  перемешиваемой при +5oC смеси 1,33 г (3,6 ммол€) Boc-(R)Cgl-Ile-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 1,12 г (3,9 ммол€) H-Pab (Z) (см. раздел: получение исходных соединений) и 1,76 г (14,4 ммол€) ƒћјѕ в 50 мл CH3CN-ƒћ‘ј (1:1) добавл€ют 0,75 г (3,9 ммол€) Ёƒ . –еакционную смесь оставл€ют нагреватьс€ до комнатной температуры и выдерживают 60 ч. ѕосле испарени€ CH3CN остаток перенос€т в 100 мл воды (образуетс€ желтый осадок). —месь экстрагируют EtOAc (2 х 50 мл), объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 х 30 мл), 0,2 ћ HCl (2 x 50 мл), 50 мл рассола и сушат (MgSO4). »спарением с последующей колоночной хроматографией с применением CH2Cl2-“√‘ (85:15) в качестве элюента получают 510 мг (24%) заглавного соединени€.
(II) H-(R)Cgl-Ile-Pab (Z)
¬ 14 мл CH2Cl2-“‘”  (2,5:1) раствор€ют 530 мг Boc-(R)Cgl-Ile-Pab (Z) и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. »спарением растворител€ с последующей колоночной хроматографией с применением CH2Cl2-MeOH(NH3-насыщен.) (95:5) в качестве элюента получают заглавное соединение.
(III) H-(R)Cgl-Ile-Pab · 2HCl
H-(R)Cgl-Ile-Pab (Z) (75 мг, 0,15 ммол€) гидрируют 6 ч при атмосферном давлении над 10% Pd-C в 5 мл этанола, содержащего дл€ образовани€ дигидрохлорида избыток HCl (г). ƒобавлением 2 г активированного угл€ и 20 мл EtOH с последующим фильтрованием через целлит, испарением растворител€ и сушкой вымораживанием из воды получают в виде белого порошка 50 мг (89%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, MeOD) δ: 0,9 (т, 3H), 0,94 (д, 3H), 1,1-2 (м, 14H), 3,83 (ш, с, 1H), 4,26 (д, 1H), 4,5 (м, 2H), 7,57 (ш, д, 2H), 7,78 (ш, д, 2H).
ѕример 55
H-(R)Cgl-Aze-Pab
√идрированием 257 мг (5,08 ммол€) H-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) (см. ѕример 1 (11)) 6 ч при атмосферном давлении над 5% Pd-C в 6 мл водного этанола с последующим фильтрованием катализатора, испарением растворител€ и сушкой вымораживанием из воды получают 200 мг (89%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 1-2 (м, 11H), 2,25 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,55 (м, 2H), 7,6 (м, 2H), 7,77 (м, 2H).
MC: m/z 372 (M++1).
ѕример 56
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab · HOAc
(I) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab (Z)
  охлажденному до -10oC раствору 0,25 г (0,47 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (см. пример 15) в 5 мл CH2Cl2 медленно прибавл€ют раствор 150 мг (0,48 ммол€) TfOCH2COOBn (см. раздел: получение исходных соединений) в 3 мл CH2Cl2. ѕосле добавлени€ 200 мг (1,45 ммол€) карбоната кали€ смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. «атем смесь разбавл€ют CH2Cl2, промывают водой и сушат (MgSO4). »спарением растворител€ с последующей колоночной хроматографией с применением CH2Cl2-MeOH (9:1) в качестве элюента получают 150 мг (46%) заглавного соединени€.
(II) HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab · HOAc
BnOOC-(R, S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab (Z) (150 мг, 0,2 ммол€) гидрируют 4 ч при атмосферном давлении над 50 мг 5% Pd-C в 20 мл EtOH. ‘ильтрованием катализатора, испарением растворител€ и последующей очисткой ќ‘∆’ с применением CH3CN-0,1 ћ NH4OAc (1:4) в качестве элюента получают 35 мг (37%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, MeOD) δ: 1 (м, 1H), 1,2-1,45 (м, 5H), 1,5 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 6H), 1,9-2,1 (м, 6H), 2,25 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,35-4,6 (м, 3H), 4,9 (м, частично экранирован HO-линией, 6H), 7,55 (д, 2H), 7,75 (д, 2H).
ѕример 57
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2HCl
(I) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z)
–аствор 0,186 г (0,841 ммол€) TfO-CH2-COOMe (см. раздел: получение исходных соединений) в CH2Cl2 медленно прибавл€ют при комнатной температуре к смеси 0,425 г (0,841 ммол€) H-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) (см. пример 1), 0,894 г (5,04 ммол€) K2CO3 в CH2Cl2 (в общей сложности 4,3 мл) и перемешивают примерно сутки. ѕосле внесени€ дополнительного количества CH2Cl2 смесь промывают водой и рассолом, сушат, фильтруют и испарением растворител€ в вакууме получают остаток, который трижды подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюентов следующих смесей: вначале CH2Cl2-“√‘-MeOH (16: 4:1), затем CH2Cl2-“√‘ (2% NH3) (8:2) и наконец диэтиловый эфир-MeOH(NH3-насыщен) (95: 5). ¬ результате получают 0,324 г (67%) заглавного соединени€.
(II) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2HCl
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) (220 мг, 0,38 ммол€) гидрируют в присутствии 1,14 мл 1 н. HCl, 6,5 мл MeOH и 300 мг Pd-C в течение 2 ч. ”далением катализатора, фильтрованием на целлите и милипористом фильтре с последующим испарением растворител€ в вакууме и двукратной сушкой вымораживанием получают 178 мг (91%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 1,12-1,4 (м, 5H), 1,68-1,81 (м, 2H), 1,81-1,9 (м, 3H), 1,97-2,1 (м, 1H), 2,29-2,4 (м, 1H), 2,68-2,8 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,1 (с, 2H), 4,1-4,5 (д, 1H), 4,36-4,42 (т, 2H), 4,59 (с, 2H), 4,99-5,04 (с, 1H), 7,65-7,7 (д, 2H), 7,8-7,85 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, MeOD) δ: 146,78, 167,68, 168,15, 172,29 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 58
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2HCl
(I) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z)
TfO-CH2-COOEt (0,208 г, 0,876 ммол€) (см. раздел: получение исходных соединений) раствор€ют в CH2Cl2 и медленно прибавл€ют к охлаждаемой в бане со льдом смеси 0,443 мг (0,876 ммол€) H-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) (см. пример 1) и 0,931 мг (5,26 ммол€) K2CO3 в CH2Cl2 (в общей сложности 4 мл). —пуст€ 2 ч баню убирают и перемешивание продолжают 2 ч пори комнатной температуре. ѕосле внесени€ дополнительного количества CH2Cl2 смесь промывают водой и рассолом, сушат, фильтруют и испарением растворител€ в вакууме получают 0,51 г остатка, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси диэтиловый эфир-метанол(NH3-насыщен.) (95:5). ¬ результате получают 0,387 г (75%) заглавного соединени€.
(II) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2HCl
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) (395 мг, 0,668 ммол€) гидрируют 5 ч в присутствии 12 мл EtOH и 390 мг 5% Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием через целлит и милипористый фильтр с последующим испарением растворител€ в вакууме и двукратной с последующим испарением растворител€ в вакууме и двукратной сушкой вымораживанием получают 281 мг (88%) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab. ѕосле добавлени€ 1 н. HCl и трехкратной сушки вымораживанием получают 288 мг (81%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 1,05-1,48 (м, 8H), 1,6-2,05 (м, 6H), 2,15-2,33 (м, 1H), 2,58-2,79 (м, 1H), 3,89-4 (м, 3H), 4,2-4,33 (м, 3H), 4,33-4,44 (м, 1H), 4,44-4,66 (м, 2H), 4,91 (м, 1H (частично экранирован H-O-D-сигналом)), 7,54-7,63 (д, 2H), 7,72-7,84 (д, 2H).
ѕример 59
н-BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · HOAc
(I) н-BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z)
ѕолучен по методике, приведенной дл€ синтеза н-HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) (см. пример 60 (1)), использованием Tf-O-CH2-Coo-н-Bu в качестве алкилирующего агента. —ырой продукт очищен двукратной колоночной хроматографией с применением в качестве элюента сначала CH2Cl2-MeOH (95:1) и затем смеси CH2Cl2-изопропиловый спирт (90:7). ѕолучено 324 мг (47%) заглавного соединени€.
(II) н-BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · HOAc
ƒеблокирование осуществл€ют по методике, приведенной в примере 57 (II). —ырой продукт очищен ќ‘∆’ с применением в качестве элюента CH3CN в 0,05 ћ NH4OAc и 0,05 ћ HOAc. ѕолучено 100 мг (53%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, MeOD) δ: 0,85-2,1 (м, 18H), 2,15-2,37 (м, 1H), 2,58-2,8 (м, 1H), 3,7-5 (м, 10H), 4,88-5 (частично экранировано H-O-D-сигналом)), 7,46-7,65 (д, 2H), 7,71-7,88 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, MeOD) δ: 146,8, 168,12, 168,2, 172,2 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 60
н-HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2HCl
(I) н-HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z)
TfO-CH2-COO-н-Hex (0,402 г, 1,375 ммол€) (см. раздел: получение исходных соединений) раствор€ют в CH2Cl2 и медленно прибавл€ют к охлаждаемой до температуры ниже -10oC смеси 0,695 г (1,375 ммол€) H-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) (см. пример 1) и 1,463 г (8,25 ммол€) K2CO3 в CH2Cl2 (в общей сложности 4 мл). „ерез 1 ч баню с сухим льдом убирают и перемешивание продолжают 45 минут при комнатной температуре. ѕосле внесени€ дополнительного количества CH2Cl2 смесь промывают водой и рассолом, сушат, фильтруют и испарением растворител€ в вакууме получают 0,828 г остатка, который подвергают двукратной колоночной хроматографии с применением вначале в качестве элюента смеси диэтиловый эфир-MeOH(NH3-насыщен) (95:5) и затем CH2Cl2-MeOH(NH3-насыщен) (95:5). ¬ результате получают 0,42 г (47%) заглавного соединени€.
(II) н-HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2HCl
√идрирование 400 мг (0,617 ммол€) н-HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (Z) в присутствии 12 мл “√‘ и 400 мг Pd-C в течение 1,5 ч не дает полного деблокировани€. √идрирование завершаетс€ за 4 ч в присутствии 1,7 мл 1 н. HCl, 12 MeOH и 340 мг Pd-C. ”далением катализатора фильтрованием через целлит и милипористый фильтр с последующим испарением растворител€ в вакууме и двукратной сушкой вымораживанием получают 287 мг (79%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, MeOD) δ: 0,8-2,13 (м, 22H), 2,13-2,31 (м, 1H), 2,61-2,81 (м, 1H), 3,93-4,15 (м, 3H), 4,15-4,37 (м, 3H), 4,37-4,7 (м, 3H), 4,88-5 (м, 1H, частично экранирован H-O-D-сигналом)), 7,52-7,69 (д, 2H), 7,75-7,9 (д, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, MeOD) δ: 146,84, 167,67, 167,84, 172,17 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 61
H-(R)Cgl-Pro-Pac · 2HCl
(I) Boc-(R)Cgl-Pro-Pac (Z)
  перемешиваемому при 0oC раствору 708 мг (1,95 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), H-Pac(Z) · 2HCl (см. раздел: получение исходных соединений) и 1,078 г (8,8 ммол€) ƒћјѕ в 12,5 мл ацетонитрила добавл€ют 377 мг (1,87 ммол€) Ёƒ . –еакционную смесь оставл€ют на ночь нагреватьс€ до комнатной температуры. –астворитель удал€ют в вакууме и остаток очищают вначале колоночной хроматографией с применением 10% метанола в хлористом метилене в качестве элюента и затем ќ‘∆’. ¬ыделены две фракции (51 мг и 150 мг), дающие ћ—: m/z 626 (M + 1).
(II) H-(R)Cgl-Pro-Pac (Z)
„ерез раствор 141 мг (0,22 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pro-Pac (Z) в 50 мл этилацетата пробулькивают хлористый водород. —пуст€ 15 минут добавл€ют 10%-ный раствор карбоната натри€, органическую фазу отдел€ют и сушат (K2CO3). »спарение растворител€ дает 71 мг (61%) целевого продукта.
(III) H-(R)Cgl-Pro-Pac · 2HCl
—месь 71 мг (0,14 ммол€) H-(R)Cgl-Pro-Pac (Z) и вз€того небольшим шпателем 10% Pd-C в 10 мл этанола гидрируют 2 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении.  атализатор удал€ют фильтрованием и растворитель испар€ют в вакууме. ќстаток раствор€ют в 50 мл воды и 0,6 г 1 ћ сол€ной кислоты. —ушкой вымораживанием получают 38 мг (58%) заглавного соединени€.
ћ—: m/z 392 (M + 1).
ѕример 62
HOOC-CH2-(R)Chal-Pro-Pac · HOAc
(I) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac (Z)
—месь 84 мг (0,15 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Pac (Z) (см. ѕример 53 (II)), одного шпател€ карбоната кали€ и 47 мг Tf-OCH2COOBn (см. раздел: получение исходных соединений) в 3 мл хлористого метилена перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. –еакционную смесь фильтруют и удалением растворител€ в вакууме получают остаток, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси этилацетат-хлористый метилен-метанол (95:20:5). ¬ыделено 29 мг целевого продукта.
(II) HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac · HOAc
—месь 29 мг BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac (Z) и 37 мг 10% Pd-C в 5 мл этанола перемешивают 4 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора с последующим удалением растворител€ и очисткой применением ќ‘∆’ получают целевое соединение.
ћ—: m/z 464 (M + 1).
ѕример 63
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac
(I) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac (Z)
–аствор 0,35 г (0,64 ммол€) H-(R)Cgl-Pro-Pac (Z) (см. пример 61 (11)), 124 мг (0,76 ммол€) бензилакрилата и 280 мкл (2 ммол€) триэтиламина в 1 мл этанола выдерживают 3 дн€ при комнатной температуре. ”далением растворител€ с последующей очисткой с применением ќ‘∆’ получают 18 мг (4%) заглавного соединени€.
(II) HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac
—месь 18 мг BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac (Z) и небольшого шпателька 10% Pd-C гидрируют 2 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении в EtOH. ‘ильтрованием с последующим удалением растворител€ в вакууме, растворением в воде и сушкой вымораживанием получают 7 мг (78%) заглавного соединени€.
ћ—: m/z 464 (M + 1).
ѕример 64
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac
(I) Boc-(R)Cha-Aze-Pac (Z)
–аствор 0,4 г (1,38 ммол€) H-Pac (Z) (см. раздел: получение исходных соединений, синтез H-Pac (Z) · 2HCl), 0,5 г (1,41 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-OH (см. раздел: получение исходных соединений) и 0,67 г (5,5 ммол€) ƒћјѕ в 20 мл ацетонитрила смешивают при 0oC с раствором 0,26 г (1,4 ммол€) Ёƒ  в 15 мл ацетонитрила. –еакционную смесь выдерживают примерно сутки при комнатной температуре и затем растворитель удал€ют в вакууме. ќстаток распредел€ют между этилацетатом и водой. ¬одную фазу еще раз экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают раствором гидросульфата натри€, раствором карбоната натри€, рассолом и затем сушат (сульфат натри€). »спарением растворител€ получают 0,54 г (63%) заглавного соединени€.
(II) H-(R)Cha-Aze-Pac (Z)
¬ раствор 0,54 г (0,9 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-Pac (Z) в этилацетате пробулькивают хлористый водород. –аствор оставл€ют на ночь в холодильнике, затем растворитель удал€ют в вакууме и остаток раствор€ют в этилацетате. –аствор промывают водным гидрокарбонатом натри€, водой, рассолом и сушат (сульфат натри€). ”далением растворител€ получают 0,35 г (77%) целевого продукта.
(III) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac (Z)
–аствор 180 мг (0,33 ммол€) H-(R)Cha-Aze-Pac (Z) и 53 мг (0,33 ммол€) бензилакрилата в этаноле выдерживают 60 ч при комнатной температуре. –астворитель удал€ют в вакууме и остаток раствор€ют в этилацетате. –аствор промывают раствором гидросульфата кали€, раствором гидрокарбоната натри€ и рассолом. —ушкой (сульфат натри€) и удалением растворител€ в вакууме получают остаток, который очищают колоночной хроматографией с применением в качестве элюента 10% метанола в хлористом метилене и получением 150 мг (66%) заглавного соединени€.
(IV) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac · 2HCl
—месь 115 мг BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac (Z) и 67 мг 10% Pd-C в 10 мл этанола гидрируют 1,5 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении. ‘ильтрованием с последующим удалением растворител€ в вакууме и растворением остатка в воде и 1,5 мл 1 ћ сол€ной кислоты получают раствор, сушка вымораживанием которого дает 30 мг (33%) заглавного соединени€.
ћ—: m/z 464 (M + 1).
ѕример 65
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Aze-Pig (Z)
  смеси 0,473 г (1,236 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 0,404 г (1,236 ммол€) H-Pig (Z) · HCl (см. раздел: получение исходных соединений) и 0,604 г (4,94 ммол€) ƒћјѕ в 13,5 мл ƒћ‘ј добавл€ют при температуре ниже -15oC 0,249 г (1,298 ммол€) Ёƒ . —месь оставл€ют на ночь нагреватьс€ до комнатной температуры. ѕосле испарени€ растворител€ в вакууме добавл€ют EtOAc и 2 ћ KHSO4. ‘азы раздел€ют и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом. ѕовторением процедуры экстракции, сушкой (Na2SO4), фильтрованием и испарением растворител€ получают 0,612 г остатка, который подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси EtOAc-MeOH (9:1). ¬ результате получают 407 мг (53%) заглавного соединени€.
(II) H-(R)Cha-Aze-Pig (Z)
¬ 24,4 мл “‘” -CH2Cl2 (1:4) раствор€ют 0,4 г (0,638 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-Pig (Z), перемешивают 30 минут в бане со льдом и 30 минут при комнатной температуре. ѕосле удалени€ растворител€ в вакууме добавл€ют EtOAc и насыщенный раствор Na2CO3. ‘азы раздел€ют и органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и испарением растворител€ в вакууме получают 336 мг (100%) заглавного соединени€.
(III) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig (Z)
  нагретой до 60oC на масл€ной бане смеси 0,296 г (0,562 ммол€) H-(R)Cha-Aze-Pig (Z) и 0,171 г (1,236 ммол€) K2CO3 в 6 мл CH3CN медленно прибавл€ют 89 мл (0,562 ммол€) BnOOC-CH2Br. —пуст€ 1 ч 45 минут растворитель испар€ют, добавл€ют EtOAc, смесь промывают водой, сушат (Na2SO4), фильтруют и испарением растворител€ в вакууме получают 346 мг остатка, который подвергают колоночной хроматографии с применением смеси CH2Cl2-“√‘-MeOH (8:2:1) в качестве элюента. ¬ результате получают 297 мг (78%) заглавного соединени€.
(IV) HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig · 2HCl
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig (Z) (243 мг, 0,36 ммол€) гидрируют в присутствии 1,7 мл 1 н. HCl, 10 мл EtOH (99,5%) и 300 мг Pd-C в течение 2 ч. ”далением катализатора фильтрованием на целлите и милипористом фильтре с последующим испарением растворител€ в вакууме и двукратной сушкой вымораживанием получают 186 мг (88%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 0,6-1,9 (м, 18H), 2,1-2,27 (м, 1H), 2,62-2,76 (м, 1H), 2,82-3,2 (м, 4H), 3,46-3,61 (м, 1H), 3,61-3,81 (м, 2H), 3,81-4 (м, 2H), 4-4,24 (м, 3H), 4,24-4,4 (м, 1H).
ѕример 66
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Pro-Pig (Z)
  смеси 0,3495 г (0,95 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 0,464 г (3,8 ммол€) ƒћјѕ, 0,31 г (0,95 ммол€) H-Pig (Z)) x HCl (см. раздел: получение исходных соединений) в 5 мл CH2Cl2 добавл€ют 0,182 г (1 ммоль) Ёƒ  и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. —месь испар€ют и остаток раствор€ют в этилацетате. ќрганическую фазу дважды промывают 0,3 ћ KHSO4 и раз рассолом. ќрганический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и испар€ют. ќчисткой сырого продукта с применением ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (100:0, 97:3: 95:5, 90:10) в качестве элюента получают 307 мг заглавного соединени€.
(II) H-(R)Cha-Pro-Pig (Z)
¬ 30 мл насыщенного HCl этилацетата раствор€ют 0,306 г (0,408 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-Pig (Z) и смесь оставл€ют на полчаса. –астворитель испар€ют и остаток раствор€ют в CH2Cl2. ќрганический слой дважды промывают 0,2 ћ NaOH. ќбъединенный водный слой экстрагируют CH2Cl2 и объединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и после испарени€ получают 257 мг (99%) заглавного соединени€.
(III) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (Z)
—месь 0,256 г (0,473 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Pig (Z), 0,144 г (1,04 ммол€) K2CO3 и 82 мкл (0,521 ммол€) бензилбромацетата в 6 мл ацетонитрила перемешивают два часа при 60oC. –астворитель испар€ют, остаток раствор€ют в CH2Cl2, промывают водой и рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель испар€ют. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве элюента ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (97:3, 95:5, 90:10) получают 0,2 г (90% чистоты согласно ќ‘∆’).  онечную очистку провод€т на хроматотроне (’аррисон рисерч, модель 7924“) с применением 2 мм пластинок с диоксидом кремни€ и смеси CH2Cl2 (95:5) и получением 0,158 г (48%) чистого продукта.
(IV) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig · 2HCl
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (Z) (0,158 г, 0,227 ммол€) смешивают с 0,075 г Pd-C (5%), 1 мл 1 н. раствора HCl и 10 мл этанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора через целлит и испарением растворител€ с последующей двукратной сушкой вымораживанием из воды получают 119 мг (87%) целевого продукта.
1H-яћ– (D2O, 300 ћ√ц) δ: 0,95-1,44 (м, 7H), 1,52 (м, 1H), 1,6-2,2 (м, 13H), 2,39 (м, 1H), 3,07-3,32 (м, 4H), 3,68 (м, 1H), 3,77-4,02 (м, 5H; в нем же 3,98 (с, 2H), 4,44-4,58 (м, 2H).
13C-яћ– (D2O, 75 ћ√ц) δ: 156,5, 168,3, 169,6, 174,5 (углероды карбонила и гуанидиногруппы).
ѕример 67
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (Z)
  раствору 0,297 г (0,55 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Pig (Z) (см. ѕример 66 (II)) в 2 мл этанола добавл€ют 90 мкл (0,59 ммол€) бензилакрилата и реакционную смесь перемешивают четыре дн€ при комнатной температуре. –астворитель испар€ют и сырой продукт хроматографируют на хромототроне (’аррисон рисерч, модель 7924“) с применением 2 мм пластинок с диоксидом кремни€ и ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (95:5, 90:10) в качестве элюента и получением 0,338 г (87%) заглавного соединени€.
(II) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig · 2HCl
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (Z) (0,238 г, 0,227 ммол€) смешивают с 0,12 г Pd-C (5%), 1,2 мл 1 н. раствора HCl и 15 мл этанола и смесь гидрируют один час при атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора через целлит, испарением растворител€ с последующей двукратной сушкой из воды получают 178 мг (95%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (D2O, 300 ћ√ц, ) δ: 0,82-1,45 (м, 8H), 1,45-2,15 (м, 13H), 2,29 (м, 1H), 2,83 (т, 3H), 2,9-3,4 (м, 6H), 3,57 (ш. к, 1H), 3,67-3,87 (м, 3H), 4,25-4,43 (м, 2H).
13C-яћ– (D2O, 75 ћ√ц) δ 156,3, 168,2, 174,3, 174,6 (углероды карбонила и гуанидиногруппы).
ћ—: m/z 479 (M + 1).
ѕример 68
(HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig · 2HCl
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig (Z)2 (120 мг, 0,126 ммол€) (см. пример 50 (III)) гидрируют в присутствии 0,75 мл 1 н. HCl, 7 мл EtOH (99,5%) и 150 мг Pd-C в течение 4 ч. ”далением катализатора, фильтрованием на целлите и милипористом фильтре и испарением растворител€ в вакууме с последующей сушкой вымораживанием получают 66 мг (90%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 1,05-1,38 (м, 7H), 1,53-1,64 (д, 1H), 1,64-2,14 (м, 11H), 2,27-2,39 (м, 1H), 3,03-3,28 (м, 4H), 3,58-3,7 (м, 1H), 3,7-3,8 (м, 1H), 3,8-3,9 (д, 2H), 4,08-4,22 (м, 2H), 4,22-4,35 (м, 1H), 4,38-4,5 (м, 1H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 156,28, 166,73, 170,14, 174,01 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 69
HOOC-CH2-CH2-(HOOC-CH2)(R)Cha-Pro-Pig · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig (Z)
  охлажденной (температура бани со льдом) смеси 100 мг (0,14 ммол€) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (Z) (см. пример 67 (I)) и 80 мг (0,21 ммол€) карбоната кали€ в 4 мл CH2Cl2 осторожно прибавл€ют раствор 64 мг (0,21 ммол€) TfO-CH2-COOBn в 1 мл CH2Cl2. –еакционную смесь оставл€ют на 30 минут при 0oC, затем оставл€ют на 2 ч нагреватьс€ до комнатной температуры, после чего кип€т€т 30 минут и наконец оставл€ют на ночь при комнатной температуре. »спарением растворител€ с последующей колоночной хроматографией с применением CH2Cl2-MeOH (97:3) получают 65 мг (54%) заглавного соединени€.
(II) HOOC-CH2-CH2-(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig · 2HCl
¬ 10 мл EtOH- 1 ћ HCl (9:1) раствор€ют 65 мг (0,08 ммол€) BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig (Z) и гидрируют 3 ч при атмосферном давлении над 10% Pd-C. ‘ильтрованием катализатора, испарением растворител€ с последующей сушкой вымораживанием из воды получают 40 мг (97%) заглавного соединени€ в виде белого порошка.
13C-яћ– (125 ћ√ц, MeOD) δ: 157,5, 167,2, 169,1 и 174,1 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 70
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp · 2HCl
(I) Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp (TS)
¬ 6 мл CH3CN раствор€ют 400 мг (1,17 ммол€) Boc-(R)Cgl-Aze-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 366 мг (1,23 ммол€) H-(R,S)Itp(TS) (см. раздел: получение исходных соединений) и 286 мг (2,34 ммол€) ƒћјѕ и охлаждают до -5oC. ƒобавл€ют 236 мг (1,23 ммол€) Ёƒ  и полученную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. ѕосле удалени€ CH3CN остаток раствор€ют в MeOH-EtOAc-H2O. ќтделенный органический слой промывают K2CO3 (насыщ. ), 2 ћ KHSO4, рассолом и сушат (Na2SO4). »спарением растворител€ получают 688 мг (85%) белого твердого вещества.
ћ—: m/z 620 (M+ + 1).
(II) H-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp (TS)
¬ 50 мл CH2Cl2 раствор€ют 500 мг (0,8 ммол€) Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp (TS) и через раствор примерно 4 мин пробулькивают HCl (г). —пуст€ 45 мин растворитель испар€ют, полученный продукт раствор€ют в EtOAc-MeOH-H2O и кислотный раствор подщелачивают 2 ћ NaOH (водн.) до pH 8-9. ќрганический слой отдел€ют и сушат (Na2SO4). »спарением растворител€ получают 425 мг (100%) заглавного соединени€ в виде белого твердого вещества.
ћ—: m/z 520 (M+ + 1).
(III) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp (TS)
—месь 400 мг (0,77 ммол€) H-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(TS), 325 мг (0,92 ммол€) бензил-2-(п-нитробензолсульфонилокси)ацетата (см. раздел: получение исходных соединений) и 235 мг (1,7 ммол€) K2CO3 перемешивают в 5 мл CH3CN при 45oC. —пуст€ несколько часов превращение составл€ет только 25%, поэтому температуру повышают до 60oC и внос€т дополнительное количество бензил-2-(п-нитробензолсульфонилокси)ацетата. –еакционную смесь перемешивают 48 ч (исходное соединение: продукт 25:63) и затем обрабатывают. ѕосле испарени€ растворител€ к остатку добавл€ют EtOAc-H2O. ‘азы раздел€ют, водную фазу дважды промывают EtOAc и объединенную органическую фазу промывают затем K2CO3 (насыщ.), 2 ћ KHSO4, водой и сушат (Na2SO4). ¬ результате получают после обратной экстракции кислотного KHSO4 около 340 мг продукта, очисткой которого ќ‘∆’ получают 34 мг (7%) заглавного соединени€.
ћ—: m/z 668 (M+ + 1).
(IV) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp · 2HCl
¬ 5 мл “√‘ раствор€ют 34 мг (0,05 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp (TS) и в реакционную колбу, охлаждаемую сухим льдом отгон€ют 40 мл NH3 (г). ѕри добавлении 11a по€вл€етс€ темно-голубое окрашивание. –еакционную смесь перемешивают 5 мин и затем нейтрализуют 50 мкл HOAc. ќхлаждение сухим льдом, прекращают и смесь оставл€ют на испарение NH3 (ж).   остатку добавл€ют воду и HOAc до pH 7. —ушкой вымораживанием и препаративной ќ‘∆’ получают несколько фракций, которые анализируют методом ЅЅј-ћ—. ƒве фракции содержат целевое соединение, полученное в количестве 3 мг (10%) после сушки вымораживанием с 2,2 экв. 1 ћ HCl.
ћ—: m/z 424 (M+ + 1).
ѕример 71
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp
(I) Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp
¬ 2,5 мл CH3CN раствор€ют 169 мг (0,5 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(TS) (см. раздел: получение исходных соединений), 155 мг (0,52 ммол€) H-(R, S)Itp(TS) (см. раздел: получение исходных соединений), 122 мг (1 ммоль) и раствор охлаждают до 5oC. ƒобавл€ют 115 мг (0,6 ммол€) Ёƒ  x HCl и полученную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. «атем внос€т дополнительные количества (0,5 экв.) H-(R,S)Itp(TS) и Ёƒ  и реакционную смесь перемешивают еще одну ночь, после чего обрабатывают по методике, приведенной дл€ выделени€ Boc-(R)Cgl-Aze-(R, S)Itp(TS) (см. пример 70). ¬ результате получают 260 мг сырого продукта. ќчисткой с помощью ќ‘∆’ получают 180 мг (57%) заглавного соединени€.
ћ—: m/z 634 (M+ + 1).
(II) H-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(TS)
¬ 20 мл CH2Cl2 раствор€ют 180 мг (0,28 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-(R, S)Itp(TS) и через раствор прим. 4 мин пробулькивают HCl (г). —пуст€ 45 мин растворитель испар€ют, полученный продукт раствор€ют в CH2Cl2 и промывают 2 ћ NaOH до pH 8. ‘азы раздел€ют, органическую фазу сушат (Na2SO4) и после испарени€ получают 163 мг (прим. 100%) продукта.
ћ—: m/z 534 (M+ + 1).
(III) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(TS)
—месь 80 мг (0,15 ммол€) H-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(TS), 45 мг (0,33 ммол€) K2CO3 и Br-CH2-COOBn (39 мг, 0,17 ммол€) в 1,5 мл CH2CN перемешивают 2,5 ч при 60oC. ѕосле испарени€ растворител€ остаток раствор€ют в EtOAc-H2O. ‘азы раздел€ют, органическую фазу промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и сушат (Na2SO4). »спарением растворител€ получают 171 мг сырого продукта, очисткой которого с помощью ќ‘∆’ получают 53 мг (52%) заглавного соединени€.
ћ—: m/z 681 (M+ + 1).
(IV) HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R, S)Itp(TS) обрабатывают по методике выделени€ BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R, S)Itp(TS) (см. пример 70 (IV)). ¬ результате в качестве продукта получают смесь, которую очищают с помощью ќ‘∆’ и получают 12 мг смеси (1:1) заглавного соединени€ с его восстановительной формой, дающей m/z при массе 439.
ћ—: m/z 438 (M+ + 1).
ѕример 72
H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(TS)
¬ 40 мл ацетонитрила раствор€ют при комнатной температуре 2,1 г (5,5 ммол€) Boc-(R)Cha-Pic-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 1 г (8,2 ммол€) ƒћјѕ и 1,7 г (5,8 ммол€) H-(R,S)Itp(TS) (см. раздел: получение исходных соединений). ѕосле нескольких минут перемешивани€ добавл€ют 1,1 г (5,8 ммол€) Ёƒ  и перемешивание продолжают 60 часов. –астворитель удал€ют в вакууме, остаток раствор€ют в CH2Cl2, промывают водой, 0,3 ћ KHSO4 и KHCO3 (водн. ) и сушат (Na2SO4). »спарением растворител€ и фильтрованием через силикагель получают 2,43 г (67%) целевого продукта.
ћ—: m/z 661 (M+ + 1).
(II) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp
¬ 15 мл “√‘ раствор€ют 2,4 г (3,6 ммол€) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(TS), в реакционной колбе конденсируют NH3 (г) и затем добавл€ют Na. „ерез 5 мин реакцию прекращают добавлением уксусной кислоты, затем NH3 и “√‘ испар€ют. ќстаток сушат вымораживанием из воды и после ќ‘∆’ (CH3CN- 0,1 ћ NH4OAc, 6:4) получают 0,93 г (51%) целевого продукта.
ћ—: m/z 507 (M+ + 1).
(III) H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp · 2HCl
¬ этилацетате, насыщенном HCl (г), раствор€ют при комнатной температуре 50 мг (0,099 ммол€) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp. ѕосле перемешивани€ 2 ч растворитель удал€ют в вакууме. “рехкратной сушкой вымораживанием остатка из воды получают 35 мг (74%) целевого продукта.
ћ—: m/z 407 (M+ + 1).
ѕример 73
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)
¬ 10 мл CH2Cl2 и 10 мл 0,5 ћ NaOH раствор€ют при комнатной температуре 0,84 г (1,66 ммол€) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp (см. пример 72) и к раствору по капл€м прибавл€ют 0,29 мл (1,82 ммол€) Z-Cl. ѕосле перемешивани€ 3 ч фазы раздел€ют, органическую фазу промывают водой и сушат над Na2SO4. »спарением и колоночной хроматографией (этилацетат-гептан, 9:1) получают 0,5 г (47%) целевого продукта.
ћ—: m/z 641 (M+ + 1).
(II) H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)
¬ насыщенном HCl этилацетате раствор€ют при комнатной температуре 0,5 г (0,78 ммол€) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z).
ѕосле добавлени€ воды смесь подщелачивают K2CO3. ‘азы раздел€ют, водную фазу экстрагируют CH2Cl2, а органическую фазу промывают водой. ќбъединенную органическую фазу сушат над Na2SO4. »спарением растворител€ получают 0,3 г (71%) целевого продукта.
MC: m/z 541 (M+ + 1).
(III) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp (Z)
¬ 25 мл ацетонитрила перенос€т 0,29 г (0,5 ммол€) H-(R)Cha-Pic-(R, S)Itp(Z) и 0,15 г (1 ммоль) K2CO3 и после добавлени€ 154 мг (0,6 ммол€) бензилбромацетата смесь перемешивают 4 ч при 50oC. »спарением и ќ‘∆’ (ацетонитрил-0,1 ћ NH4OAc, 70:30) получают около 200 мг целевого продукта.
(IV) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp · 2HCl
  раствору 200 мг BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp (Z) небольшой ложечкой добавл€ют 10% Pd на угле и смесь гидрируют 4 ч. ‘ильтрованием через гайфло, испарением растворител€ с последующей сушкой вымораживанием из воды получают 53 мг целевого продукта.
1H-яћ– (300,13 ћ√ц, D2O) δ: 1-2,35 (перекрывающиес€ м, 22H), 3,28-3,51 (м, 5H), 3,51-2,64 (м, 1H), 3,75-4,03 (м, 3H), 5,03-5,14 (ш. с, 1H), —игнал одного из протонов частично экранирован H-O-D-сигналом.
ћ—: m/z 465 (M+ + 1).
ѕример 74
H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig · 2HCl
(I) Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)
  смеси 1 г (2,95 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 1,44 г (11,8 ммол€) ƒћјѕ и 1,12 г (3,25 ммол€) H-(R, S)Hig(Z) (см. раздел: получение исходных соединений) в 15 мл CH2Cl2 добавл€ют 0,62 г (3,2 ммол€) Ёƒ  и смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. ѕосле испарени€ растворител€ остаток раствор€ют в этилацетате. ѕри двукратной промывке органического сло€ 0,3 ћ раствором KHSO4 из органического сло€ выдел€етс€ масло. Ётилацетатный слой сушат (Na2SO4) и фильтруют. ћасло и водный слой экстрагируют CH2Cl2. ќрганический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и объедин€ют ранее полученной этилацетатной фазой. »спарением и очисткой сырого продукта на хроматотроне (’аррисон рисерч, модель 7924“) с применением 2 мм пластинок с диоксидом кремни€ и ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (97: 3, 95:5, 90:10) в качестве элюента получают 1,1 г (59%) заглавного соединени€.
(II) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig · 2HCl
¬ 50 мл этилацетата, насыщенного HCl, раствор€ют 81 мг (0,13 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pro-(R, S)Hig(Z). —месь оставл€ют на один час, испар€ют и остаток раствор€ют в 10 мл этанола. ƒобавл€ют 40 мг Pd-C (5%), 1 мл воды и 0,5 мл 1 ћ раствора HCl и смесь гидрируют примерно сутки при атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора через целлит и испарением растворител€ с последующей трехкратной сушкой вымораживанием из воды с выходом 75% получают заглавное соединение.
1H-яћ– (D2O, 300 ћ√ц) δ: 0,95-1,35 (м, 5H), 1,5-2,45 (м, 15H), 3,02 (ш. т, 1H), 3,1-3,8 (м, 7H), 4,13 (д, 1H), 4,38 (ш. д, 1H).
13C-яћ– (D2O, 75 ћ√ц) δ: 154,8, 168,9, 174,4 (углероды карбонила и гуанидиногруппы).
ѕример 75
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig · 2HCl
(I) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)
¬ 100 мл этилацетата, насыщенного HCl, раствор€ют 1 г (1,6 ммол€) Boc-(R)Cgl-Pro-(R, S)Hig(Z) (см. пример 72 (I)), и смесь оставл€ют на один час. «атем смесь испар€ют и остаток раствор€ют в CH2Cl2. ќрганический слой промывают дважды 0,2 ћ раствором NaOH, сушат (Na2SO4), фильтруют и после испарени€ получают 0,825 г (98%) заглавного соединени€.
(II) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)
¬ 12 мл “√‘ смешивают 0,442 г (0,839 ммол€) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z), 0,256 г (1,85 ммол€) K2CO3 и 145 мкл (0,521 ммол€) бензилбромацетата и смесь перемешивают один час при 40oC и примерно сутки при комнатной температуре. ѕосле испарени€ растворител€ остаток раствор€ют в CH2Cl2 и промывают водой и рассолом. ќрганический слой сушат (Na2-SO4), фильтруют и испар€ют. —ырой продукт очищают на хроматотроне (’аррисон рисерч, модель 7924“) с применением 2 мм пластинок с диоксидом кремни€ и ступенчатого градиента CH2Cl2-MeOH (97:3, 95:5, 90:10) в качестве элюента и получением 0,165 г (29%) заглавного соединени€).
(III) HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig · 2HCl
—месь 0,165 г (0,25 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z), 0,05 г Pd-C (5%), 0,7 мл 1ћ раствора HCl и 10 мл этанола гидрируют четыре часа при атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора через целлит и испарением растворител€ с последующей двукратной сушкой вымораживанием из воды получают 0,1 г (75%) целевого продукта.
1H-яћ– (D2O, 300 ћ√ц) δ: 1,05-1,45 (м, 5H), 1,55-2,5 (м, 15H), 3,08 (ш. т, 1H), 3,2-5,05 (м, 9H), 4,3 (д, 1H), 4,44 (м, 1H).
13C-яћ– (D2O, 75 ћ√ц) δ: 154,9, 167,2, 169,4, 174,1 (углероды карбонила и гуанидиногруппы).
ѕример 76
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig(Z)
  0,72 г (1,95 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 0,95 г (7,8 ммол€) ƒћјѕ, 0,74 г (2,14 ммол€, 82% чистоты) H-(R, S)Hig(Z) (см. раздел: получение исходных соединений) в 10 мл CH2Cl2 добавл€ют 0,486 г (2,54 ммол€) Ёƒ  и смесь перемешивают 3 дн€ при комнатной температуре. ѕосле разбавлени€ смеси CH2Cl2 ее промывают водой, дважды 0,3 ћ KHSO4 и рассолом. ќрганический слой сушат (Na2SO4), фильтруют, испар€ют и сырой продукт очищают колоночной хроматографией с применением CH2Cl2-MeOH (95:5) с получением 0,45 г (33%) целевого продукта.
(II) H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig · 2HCl
¬ 20 мл этилацетата, насыщенного HCl, раствор€ют 50 мг (0,078 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-(R, S)Hig(Z). —месь оставл€ют на один час, испар€ют и остаток раствор€ют в 10 мл этанола. ƒобавл€ют 20 мг Pd-C (5%) и 0,3 мл 1 ћ раствора HCl и смесь гидрируют два часа при атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора через целлит и испарением растворител€ с последующей двукратной сушкой вымораживанием из воды получают 28 мг (76%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (D2O, 300 ћ√ц) δ: 0,9-1,6 (м, 6H), 1,6-2,5 (м, 16H), 3,09 (т, 1H), 3,31 (т, 1H), 3,37-3,74 (м, 4H), 3,81 (м, 1H), 4,35-4,47 (м, 2H).
13C-яћ– (D2O, 75 ћ√ц) δ: 154,9, 169,8, 174,5 (углероды карбонила и гуанидиногруппы).
ѕример 77
H-(R)Cgl-Aze-Rig · 2HCl
(I) Boc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)
  раствору 0,5 г (1,6 ммол€) H-Rig(Z) (см. раздел: получение исходных соединений), 0,59 г (1,6 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-OH (см. раздел: получение исходных соединений) и 0,84 г (6,9 ммол€) диметиламинопиридина в 30 мл ацетонитрила и 5 мл диметилформамида добавл€ют 0,33 г (1,7 ммол€) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. –еакционную смесь перемешивают 3 дн€, затем испар€ют между водным раствором гидросульфата кали€ и хлористым метиленом. —лой хлористого метилена промывают водным раствором бикарбоната натри€ и водой, сушат (Na2SO4) и испар€ют. ‘ильтрованием сырого продукта с отсосом через слой силикагел€ вместе со смесью хлористый метилен-метанол (9: 1) получают после испарени€ 0,78 г (76%) целевого соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-1,9 (м, 27H), 2,4-2,6 (м, 2H), 2,78 (ш. т, 2H), 3,15-3,4 (м, 2H), 3,8 (ш. т, 1H), 4-4,4 (м, 4H), 4,76 (ш. т, 1H), 4,97 (ш. д, 1H), 5,08 (с, 2H), 7,1-7,4 (м, 7H), 7,74 (ш., 1H).
(II) H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) · 2HCl
 олбу, содержащую 0,76 г (1,2 ммол€) Boc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) в 50 мл этилацетата, охлаждают в бане со льдом. ѕробулькивают 5 мин сухой хлористый водород и после испарени€ раствора получают в виде белого порошка 0,74 г (100%) дигидрохлорида.
1H-яћ– (300 ћ√ц, MeOD) δ: 1,1-2 (м, 18H), 2,23 (м, 1H), 2,68 (м, 1H), 3,15-3,45 (м, 4H), 3,72 (ш. д, 1H), 3,9-4 (ш. д, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 5,3 (с, 2H), 7,3-7,5 (м, 5H).
(III) H-(R)Cgl-Aze-Rig · 2HCl
–аствор 20 мг H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) и небольшое количество 5% Pd-C гидрируют в колбе 1 ч при атмосферном давлении. —месь фильтруют через целлит и испар€ют. Ћиофилизацией остатка добавлением нескольких капель конц. получают 8 мг (52%) целевого продукта.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 1,1-2 (м, 18H), 2,37 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 3,08 (ш. т, 2H), 3,39 (ш. т, 2H), 3,8-4 (м, 3H), 4,35-4,5 (м, 2H), 4,9 (м, 1H).
13C-яћ– (75,5 ћ√ц, D2O) δ: 172,2, 169,4, 156,4 (углероды гуанидиногруппы и карбонила).
ѕример 78
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)
—месь 0,2 г (0,33 ммол€) H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) (см. пример 77), 0,13 г карбоната кали€, 80 мг йодида натри€, 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл ацетонитрила нагревают 10 ч при 60oC. –астворители испар€ют и сырой продукт подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента смеси хлористый метилен-метанол (92:8). ¬ыход 0,13 (58%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,9-2,1 (м, 18H), 2,45 (м, 1H), 2,61 (м, 1H), 2,81 (м, 2H), 2,88 (д, 1H), 3,2-3,5 (м, 4H), 3,94 (м, 1H), 4-4,25 (м, 3H), 4,85 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 6,9-7,2 (ш., 2H), 7,2-7,5 (м, 10H), 7,95 (м, 1H).
(II) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig · 2HCl
—месь 0,12 г (0,18 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z), 5 мл этанола, 3 капель конц. HCl и небольшого количества 5% Pd-C гидрируют 1 ч при атмосферном давлении. —месь фильтруют через целлит и испар€ют. Ћиофилизацией остатка в воде получают 91 мг (98%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, D2O) δ: 1,1-1,9 (м, 17H), 2 (м, 1H), 2,29 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 3,1 (м, 2H), 3,34 (т, 2H), 3,83 (ш. д, 2H), 3,89 (дд, 2H), 4 (д, 1H), 4,35 (м, 2H), 4,87 (м, 1H).
13C-яћ– (125,8 ћ√ц, D2O) δ: 171,8, 169,6, 167,7, 156,3 (углероды гуанидино группы и карбонила).
ѕример 79
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
(I) Boc-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
  раствору 0,25 г (0,82 ммол€) 4-аминоэтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидина (H-Rig(Z)) (см. раздел: получение исходных соединений), 0,32 г (0,82 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений) и диметиламинопиридина (0,4 г, 3,3 ммол€) в 10 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида добавл€ют гидрохлорид N-(диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (0,165 г, 0,86 ммол€). –еакционную смесь перемешивают 3 дн€, затем испар€ют и распредел€ют между водным раствором гидросульфатом кали€ и хлористым метиленом. —лой хлористого метилена промывают водным раствором бикарбоната натри€ и водой, сушат (Na2SO4) и испар€ют. яћ–-спектр сырого продукта был удовлетворителен, и продукт, содержащий некоторое количество диметилформамида, использован на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-2,2 (м, 32H; в нем же 1,41 (с, 9H)), 2,34 (м, 1H), 2,77 (ш. т, 2H), 3,1 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 4,17 (м, 2H), 4,3 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 5,07 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 7,03 (м, 1H), 7,05-7,4 (м, 7H).
(II) H-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
 олбу, содержащую сырой Boc-(R)Cha-Pro-Rig(Z) в 100 мл этилацетата, охлаждают в бане со льдом. „ерез раствор 5 мин пробулькивают сухой HCl и дл€ удалени€ избытка HCl раствор испар€ют. ќстаток раствор€ют в воде и дл€ удалени€ оставшегос€ с предшествующей стадии диметилформамида раствор дважды экстрагируют этилацетатом. ¬одную фазу подщелачивают NaHCO3 и дважды экстрагируют хлористым метиленом. ќбъединенную органическую фазу промывают водой, сушат (Na2SO4) и испар€ют. ¬ыход на двух стади€х 0,37 г (81%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-2,4 (м, 24H), 2,82 (ш. т, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,42 (ш.к., 1H), 3,7 (м, 2H), 4,19 (м, 2H), 4,49 (ш. д, 1H), 5,11 (с, 2H), 6,9-7,5 (м, 8H).
(III) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
—месь 0,18 г (0,32 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Rig(Z), избытка карбоната кали€ и 10 мл ацетонитрила нагревают 2 ч при 60oC. –астворитель испар€ют и сырой продукт хроматографируют на колонке силикагел€ с применением в качестве элюента смеси хлористый метилен-метанол (95:5). ¬ыход 0,2 г (88%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-2,1 (м, 23H), 2,37 (м, 1H), 3,1-3,5 (м, 7H), 4-4,2 (м, 2H), 4,54 (м, 1H), 5,1 (м, 4H), 6,9-7,5 (м, 13H).
(IV) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig · 2HCl
—месь 0,15 г (0,21 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z), 10 мл этанола, 4 капель кон. HCl и небольшого количества 5% Pd-C гидрируют 1 ч при атмосферном давлении. —месь фильтруют через целлит и испар€ют. Ћиофилизацией остатка в воде получают 95% мг (64%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, MeOD) δ: 0,85-2,1 (м, 23H), 2,3 (м, 1H), 3,1 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,85-4 (м, 3H), 4,03 (д, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,5 (м, 1H).
13C-яћ– (125,8 ћ√ц, D2O) δ: 174, 168,9, 168,1, 157,5 (углероды гуанидиногруппы и карбонила).
ѕример 80
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Aze-Rig(Z)
  раствору 0,25 г (0,82 ммол€) 4-аминоэтил-1-бензилоксикарбониламидинопиперидина (H-Rig(Z)) (см. раздел: получение исходных соединений), 0,31 г (0,86 ммол€) Boc-(R)Cha-Aze-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 0,4 г (3,3 ммол€) диметиламинопиридина в 10 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида добавл€ют 0,17 г (0,86 ммол€) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. –еакционную смесь перемешивают 3 дн€, затем испар€ют и распредел€ют между водным раствором гидросульфатом кали€ и хлористым метиленом. —лой хлористого метилена промывают водным раствором бикарбоната натри€ и водой, сушат (Na2SO4) и испар€ют. —ырой продукт, содержащий некоторое количество диметилформамида, используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,85 (м, 1H), 0,97 (м, H), 1,1-1,75 (м, 26H; в нем же 1,41 (с, 9H)), 1,82 (ш. д, 1H), 2,53 (м, 2H), 2,77 (ш. т, 2H), 3,25 (м, 2H), 4,03 (к, 1H), 4,08 (м, 1H), 4,18 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,97 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 7,1-7,4 (м, 7H), 7,65 (м, 1H).
(II) H-(R)Cha-Aze-Rig(Z)
 олбу, содержащую сырой Boc-(R)Cha-Aze-Rig(Z) в 100 мл этилацетата, охлаждают в бане со льдом. „ерез раствор 5 мин пробулькивают сухой HCl и дл€ удалени€ избытка HCl раствор испар€ют. ќстаток раствор€ют в воде и дл€ удалени€ оставшегос€ с предшествующей стадии диметилформамида дважды экстрагируют этилацетатом. ¬одную фазу подщелачивают NaHCO3 (водн.) и дважды экстрагируют хлористым метиленом. ќбъединенную органическую фазу промывают водой, сушат (Na2SO4) и испар€ют. ¬ыход на двух стади€х 0,31 г (70%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-1,9 (м, 20H), 2,48 (м, 1H), 2,73 (м, 1H), 2,85 (ш. т, 2H), 3,25 (м, 1H), 3,35 (м, 2H), 4,05 (к, 1H), 4,1-4,25 (м, 3H), 4,86 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 6,9-7,2 (м, 2H), 7,2-7,45 (м, 5H), 7,93 (м, 1H).
(III) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z)
–аствор 0,31 г (0,57 ммол€) H-(R)Cha-Aze-Rig(Z) и 93 мг (0,57 ммол€) бензилакрилата в 5 мл этанола оставл€ют на одну неделю при комнатной температуре. –аствор испар€ют и остаток хроматографируют на колонке силикагел€ с применением в качестве элюента смеси хлористый метилен-метанол (94:6). ¬ыход 0,2 г (49%).
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 0,8-1 (м, 2H), 1,1-1,8 (м, 18H), 2,48 (м, 1H), 2,54 (ш. т, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,81 (ш. т, 2H), 2,87 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 4,04 (к, 1H), 4,1-4,2 (м, 3H), 4,84 (дд, 1H), 5,05-5,15 (м, 4H), 7-7,5 (м, 12H), 8,03 (м, 1H).
(IV) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig · 2HCl
«аглавное соединение получено и очищено из 0,2 г (0,28 ммол€) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z) по методике, приведенной в примере 80. ¬ыход дигидрохлорида 30 мг (19%).
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1-1,9 (м, 20H), 2,33 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,83 (м, 2H), 3,1 (м, 2H), 3,3-3,4 (м, 4H), 3,85 (ш. д, 2H), 3,92 (м, ротамер), 4,14 (т, 1H), 4,17 (м, ротамер), 4,31 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,89 (м, 1H), 5,18 (м, ротамер).
13C-яћ– (125,8 ћ√ц, D2O) δ: 175,4, 171,8, 168,8, 156,3 (углероды гуанидиногруппы и карбонила).
ѕример 81
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Pro-(S)Itp(TS)
¬ 12 мл ацетонитрила раствор€ют при комнатной температуре 0,87 г (2,36 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 0,78 г (4,72 ммол€) ƒћјѕ и 0,7 г (2,36 ммол€) H-(S)Itp(TS) (см. раздел: получение исходных соединений). ѕосле перемешивани€ 20 минут добавл€ют 0,59 г (3,07 ммол€) Ёƒ . —пуст€ 18 часов растворитель удал€ют в вакууме, остаток раствор€ют в CH2Cl2, промывают водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты, KHCO3 (водн. ) водой и сушат над Na2SO4. »спарение дает 1,74 г (>100%, чистота около 60%) целевого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЅЅј-ћ—: m/z 647 (M+ + 1).
(II) H-(R)Cha-Pro-(S)Itp(TS)
”далением защитной Boc-группы по методике, приведенной дл€ Boc-(R)Cha-Pic-(R, S)Itp(Z) (см. пример 72 (II)), получают 0,75 г (81%) заглавного соединени€.
ЅЅј-ћ—: m/z 547 (M+ + 1).
(III) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp(TS)
¬ 15 мл ацетонитрила перенос€т 0,75 г (1,37 ммол€) H-(R)Cha-Pro-(S)Itp(TS) и 0,38 г (2,74 ммол€) K2CO3. ѕосле добавлени€ 0,39 г (1,65 ммол€) бензилбромацетата смесь перемешивают 2 ч при 50oC. »спарением растворител€ с последующей колоночной хроматографией с применением в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (95:5) получают около 530 мг целевого продукта.
ЅЅј-ћ—: m/z 695 (M+ + 1).
(IV) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp · 2HCl
¬ 15 мл “√‘ раствор€ют 0,53 г (0,76 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp(TS). ¬ реакционной колбе конденсируют NH3 (г) и добавл€ют Na. —пуст€ 30 мин реакцию прекращают добавлением уксусной кислоты, затем NH3 и “√‘ испар€ют. ќстаток сушат вымораживанием из воды и очисткой сырого продукта с помощью ќ‘∆’ (ацетонитрил-0,1 ћ HOAc) получают после сушки вымораживанием из водного HCl 0,25 г (61%) целевого продукта.
1H-яћ– (500,13 ћ√ц, D2O) δ: 0,9-2,09 (перекрывающиес€ м, 20H), 2,22-2,35 (м, 1H), 3,2-3,36 (м, 4H), 3,44-3,62 (перекрывающиес€ м, 2H), 3,7-3,8 (м, 1H), 3,87-3,99 (м, 2H), 4,33-4,48 (перекрывающиес€ м, 2H).
13C-яћ– (500,13 ћ√ц, D2O) δ: 154,3, 168,1, 169 и 174,2 (углероды карбонила и гуанидиногруппы).
ѕример 82
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig · 2HCl
(I) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig(Z)
¬ 2 мл CH2Cl2 смешивают 174 мг (0,471 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 229 мг (1,87 ммол€) ƒћјѕ, 130 мг (0,471 ммол€) H-(R, S)Nig(Z) (см. раздел: получение исходных соединений) и после добавлени€ 117 мг (0,61 ммол€) Ёƒ  смесь перемешивают четыре дн€. —месь разбавл€ют CH2Cl2 и промывают водой, дважды 0,3 ћ раствором KHSO4 и рассолом. ќрганический слой сушат (Na2SO4), фильтруют, испар€ют и сырой продукт очищают двукратной колоночной хроматографией с применением в первый раз в качестве элюента CH2Cl2-MeOH (95:5) и во второй раз - CH2Cl2-MeOH (97:3) с получением 0,104 г (35%) заглавного соединени€.
ћ—: m/z 627 (M+ + 1).
(II) H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig · 2HCl
¬ 15 мл этилацетата, насыщенного HCl, раствор€ют 10 мг (0,016 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-(R, S)Nig(Z) и смесь оставл€ют на полчаса. —месь испар€ют, остаток раствор€ют в 6 мл этанола, добавл€ют 8 мг 5% Pd-C и 0,1 мл 1 ћ раствора HCl и смесь гидрируют полтора часа при атмосферном давлении. ѕосле фильтровани€ через гайфло и испарени€ растворител€ получают 4 мг заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, D2O) δ: 0,9-1,58 (м, 6H), 1,58-2,45 (м, 13H), 2,65 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,34 (д, 1H), 3,4-3,73 (м, 4H), 3,82 (м, 1H), 3,34-4,49 (м, 2H).
13C-яћ– (75 ћ√ц, D2O) δ: 155,1, 169,9 и 174,8 (углероды карбонила и гуанидиногруппы).
ѕример 83
H-(R)Pro-Phe-Pab · 2HCl
(I) Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
  смеси 1,2 г (3,31 ммол€) Boc-(R)Pro-Phe-OH (см. раздел: получение исходных соединений) и 1,7 г (13,91 ммол€) ƒћјѕ в 40 мл CH3CN добавл€ют при комнатной температуре 0,98 г (3,35 ммол€) H-Pab(Z) (см. раздел: получение исходных соединений), растворенный в 1 мл ƒћ‘ј. ѕосле перемешивани€ 2 ч реакционную смесь охлаждают до -18oC, добавл€ют 0,66 г (3,48 ммол€) Ёƒ  порци€ми и реакционную смесь оставл€ют примерно на сутки при комнатной температуре. –астворитель испар€ют, остаток раствор€ют в 100 мл EtOAc и промывают 30 мл воды, 0,3 ћ KHSO4 (3 х 30 мл), 30 мл Na2CO3, 30 мл воды и сушат. »спарением растворител€ с последующей колоночной хроматографией с применением в качестве элюента CH2Cl2-MeOH (95: 5) получают 0,691 г (38%) заглавного соединени€.
(I) H-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
¬ 30 мл этилацетата раствор€ют 0,673 г Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) и раствор насыщают HCl (г) несколько минут (из раствора выпадает белый осадок). –астворитель и избыток HCl испар€ют, к остатку добавл€ют 60 мл EtOAc и органическую фазу промывают 2 ћ NaOH (2 х 20 мл). ѕромывные воды экстрагируют EtOAc, экстракт присоедин€ют к другой EtOAc-фазе, объединенную органическую фазу промывают водой, сушат и после испарени€ получают 560 мг (98%) целевого продукта.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,5-1,74 (м, 3H), 1,98-2,05 (м, 1H), 2,78-2,85 (м, 1H), 2,9-2,96 (м, 1H), 3-3,2 (ABX-система с центром при 3,1, 2H), 3,62 (дд, 1H), 4,3-4,45 (ABX-система с центром при 4,37, 2H), 4,58 (к, 1H), 5,22 (с, 2H), 6,96 (ш. т, 1H), 7,1-7,4 (м, 10H), 7,46 (т, 2H), 7,76 (д, 2H), 8,12 (д, 1H).
(III) H-(R)Pro-Phe-Pab · 2HCl
¬ 10 мл 95%-го EtOH и 2 мл воды раствор€ют 200 мг H-(R)Pro-Phe-Pab(Z) и смесь гидрируют 5 ч над 5% Pd-C при атмосферном давлении. ‘ильтрованием катализатора и добавлением 1 мл 1 ћ HCl с последующим испарением и сушкой вымораживанием из воды с выходом 88% получают заглавное соединение.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD) δ: 1,51-1,59 (м, 1H), 1,69-1,8 (м, 1H), 1,87-1,97 (м, 1H), 2,19-2,29 (м, 1H), 2,9 (дд, 1H), 3,2-3,33 (м, 3H, частично экранирован пиком растворител€), 4,27 (м, 1H), 4,43-4,54 (AB-система с центром при 4,48, 2H), 4,75-4,81 (м, 1H), 4,87 (с, 2H), 7,2-7,3 (м, 5H), 7,45 (д, 2H), 7,75 (д, 2H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, D2O) δ: 166,7, 170,1 и 173,4 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 84
HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab · 2HCl
(I) BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
  взвеси 244 мг (0,463 ммол€) H-(R)Pro-Phe-Pab(Z) (см. пример 83) и 159,9 мг (1,157 ммол€) K2CO3 в 8 мл ƒћ‘ј-CH3CN (5:3) добавл€ют 127,2 мг (0,555 ммол€) бензилбромацетата в 2 мл ƒћ‘ј и смесь перемешивают 1,5 ч при 60oC и примерно сутки при комнатной температуре. –астворитель испар€ют, остаток раствор€ют в 50 мл EtOAc, промывают водой (2 х 20 мл) и сушат (Na2SO4). »спарением растворител€ и последующей колоночной хроматографией с применением CH2Cl2-MeOH (9: 1) в качестве элюента получают 176 мг (56%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3) δ: 1,45-1,8 (м, 3H), 2,06 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,92-3,28 (м, 6H), 4,3-4,5 (ABX-система с центром при δ 4,4, 2H), 4,6 (дд, 1H), 5,1 (кажущийс€ с, 2H), 5,2 (кажущийс€ с, 2H), 7,1-7,4 (м, 15H), 7,43 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,932 (д, 1H).
(II) HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab · 2HCl
¬ 12 мл EtOH-вода (5: 1) раствор€ют 170 мг (0,252 ммол€) BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z) и гидрируют 4,5 ч над 5% Pd-C при атмосферном давлении.  атализатор отфильтровывают, растворитель испар€ют и сушкой остатка вымораживанием из HCl (вод.) получают заглавное соединение.
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD) δ: 1,62 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,9 (дд, 1H), 3,25-3,35 (м, 2H, частично экранирован пиком растворител€), 3,8 (м, 1H), 4,08-4,19 (AB-система с центром при δ 4,19, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,45-4,58 (AB-система с центром при δ 4,5, 2H), 4,8 (м, 1H), 7,2-7,35 (м, 5H), 7,45 (д, 2H), 7,75 (д, 2H).
13C-яћ– (125 ћ√ц, D2O) δ: 166,8, 169,1, 169,5 и 173,2 (углероды амидиногруппы и карбонила).
ѕример 85
H-(R)Phe-Phe-Pab
(I) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
¬ 50 мл ацетонитрила раствор€ют Boc-(R)Phe-Phe-OH (16,4 ммол€) (см. раздел: получение исходных соединений), Pab(Z)-HCl (18 ммолей) и 4-диметиламинопиридин (24,6 ммол€). ѕосле охлаждени€ раствора до температуры лед€ной воды добавл€ют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (21,3 ммол€). ќхлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают примерно сутки. –астворитель затем удал€ют при пониженном давлении, остаток раствор€ют в 50 мл этилацетата и полученный раствор промывают 50 мл воды. ќсадившийс€ из двухфазной смеси Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) отфильтровывают и после промывани€ водой и сушки 24 ч в вакууме при 45oC получают 8,7 г (76%) продукта.
1H-яћ– (200 ћ√ц, d-CHCl3 и d4-CH3OH) δ: 8,35-7 (м, 18H), 4,63 (т, 1H), 4,3-4,1 (м, 1H), 3,4-2,7 (м, 6H), 1,3 (с, 9H).
(II) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
  взвеси Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) (10,3 ммол€) добавл€ют 31 мл 3,3 ћ HCl в этилацетате. ¬звесь перемешивают 4 ч, после чего гидрохлорид H-(R)Phe-Phe-Pab(Z) отфильтровывают и промывают несколькими порци€ми этилацетата. —оль раствор€ют в смеси 50 мл хлористого метилена, 50 мл 1 ћ раствора карбоната кали€ и прим. 5 мл этанола. ќрганический слой отдел€ют и удалением растворител€ при пониженном давлении получают 5 г (84%) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z).
1H-яћ– (200 ћ√ц, d6-ƒћ—ќ) δ: 9,1 (с, 2H), 8,59 (м, 1H), 8,1 (м, 1H), 7,9 (д, 2H), 7,4-7 (м, 17H), 5,09 (с, 2H), 4,58 (м, 1H), 4,31 (м, 2H), 3,1-2,7 (м, 4H).
(III) ¬ 10 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды раствор€ют H-(R)Phe-Phe-Pab(Z). ƒобавл€ют палладий на угле (42 мг) и смесь гидрируют 2 дн€ в тр€сучке ѕарра под давлением водорода 45 фунт/кв.дюйм (3,2 кг/см2). ѕо окончании гидрогенолиза смесь разбавл€ют метанолом и катализатор отфильтровывают. »спарением растворител€ получают сырой H-(R)Phe-Phe-Pab, который очищают хроматографией на нейтральном оксиде алюмини€ (70-230 меш) с элюированием смесью хлористый метилен-метанол-гидроксид аммони€ (80:20:2). ¬ыход заглавного соединени€ 76 мг (41%).
1H-яћ– (200 ћ√ц, d6-ƒћ—ќ) δ: 7,61 (д, 2H), 7,4-7 (м, 12H),
4,64 (м, 1H), 4,13 (т, 1H), 3,1-2,8 (м, 4H).
ѕример 86
HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab
(I) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
¬ 10 мл тетрагидрофурана раствор€ют H-(R)Phe-Phe-Pab(Z) (0,87 ммол€) (см. пример 85 (II). –аствор охлаждают в бане со льдом и к нему добавл€ют триэтиламин (1,73 ммол€) и затем метилоксалилхлорид (0,95 ммол€). ќхлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. –еакционную смесь разбавл€ют этилацетатом и промывают водой. ќрганическую фазу отдел€ют и удалением растворител€ при пониженном давлении получают 0,45 г (78%) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. TSP-ћ—: найдено m/z 664 (вычислено дл€ MH+ (C37H38N5O7) 664).
(II) HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
¬ 4 мл тетрагидрофурана и 2 мл воды раствор€ют MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) (0,68 ммоль), к раствору добавл€ют гидроксид лити€ (2,6 ммол€) и реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. ѕо окончании гидролиза реакционную смесь разбавл€ют 25 мл воды и подкисл€ют добавлением 0,5 мл уксусной кислоты. ќсадок отфильтровывают и после промывани€ несколькими порци€ми воды и сушки в вакууме 24 ч при 45oC получают 0,4 г сырого HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z), образуют взвесь сырого продукта в 10 мл этанола и 1 мл воды, которую довод€т до кипени€, и фильтрованием нерастворимого заглавного соединени€ получают 0,23 г (41% на двух стади€х) HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z).
1H-яћ– (200 ћ√ц, d6-ƒћ—ќ) δ: 8,62 (м, 2H), 8,41 (д, 1H), 7,89 (д, 2H), 7,4-6,9 (м, 17H), 5,1 (с, 2H), 4,54 (м, 2H), 4,34 (м, 2H), 3,2-2,6 (м, 4H).
(III) HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab
¬ 20 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды образуют взвесь HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab (0,2 ммол€), к которой добавл€ют палладий на угле (52 мг), и смесь гидрируют 2 дн€ в тр€сучке ѕарра под давлением водорода 45 фунт/кв.дюйм (3,2 кг/см2). ѕо окончании гидрогенолиза смесь разбавл€ют 40 мл метанола и катализатор отфильтровывают. »спарением растворител€ получают 50 мг (49%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (200 ћ√ц, d6-ƒћ—ќ) δ: 9,2 (с), 8,78 (д), 8,6 (м), 7,91 (м), 7,79 (д, 2H), 7,35-6,8 (м, 12H), 4,6-4 (м, 4H), 3-2,6 (м, 4H).
ѕример 87
HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab
(I) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
¬ 10 мл ацетонитрила образуют взвесь H-(R)Phe-Phe-Pab(Z) (0,87 ммол€) (см. пример 85 (II)) и карбоната кали€ (2,6 ммол€).   смеси добавл€ют йодбензилацетат (0,95 ммол€), раствор нагревают до 30oC и перемешивают при этой температуре 2 дн€. ѕо окончании алкилировани€ растворитель удал€ют и остаток раствор€ют в 10 мл этилацетата. –аствор быстро промывают 10 мл воды, и из отделенной органической фазы осаждаетс€ заглавное соединение. BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) отфильтровывают и после сушки 24 ч под вакуумом при 45oC получают 177 мг (28%) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z).
1H-яћ– (200 ћ√ц, CDCl3) δ: 7,79 (д, 2H), 7,5-7,1 (м, 22H), 6,55 (т, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,64 (м, 1H), 4,41 (м, 2H), 3,3-2,6 (м, 7H).
(II) HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab
¬ 30 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды образуют взвесь BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z), к которой добавл€ют палладий на угле (41 мг), и смесь гидрируют 2 дн€ в аппарате дл€ встр€хивани€ ѕарра под давлением водорода 45 фунт/кв. дюйм (3,2 кг/см2). ѕо окончании гидрогенолиза смесь разбавл€ют 40 мл воды и катализатор отфильтровывают. »спарением растворител€ получают 95 мг (59%) заглавного соединени€. TSP-ћ—: найдено m/z 502 (вычислено дл€ MH+ (C28H32N5O4) 502).
ѕример 88
H-(R)Cha-Pro-Mig
(I) Boc-(R)Cha-Pro-Mig(Z)
  перемешиваемой смеси 0,344 г (0,93 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 0,245 г (0,93 ммол€) H-Mig(Z) (см. раздел: получение исходных соединений) и 0,227 г (1,86 ммол€) в 10 мл CH2CN добавл€ют при -10oC 0,232 г (1,86 ммол€) Ёƒ . –еакционную смесь оставл€ют нагреватьс€ до комнатной температуры и выдерживают 5 дней. ѕосле испарени€ CH3CN остаток раствор€ют в EtOAc и промывают водой, NaHCO3 (водн.) и рассолом. ќрганический слой сушат над Na2SO4 и испар€ют. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением ступенчатого градиента EtOAc-MeOH (от 95:5 до 90:10) получают 0,34 г (60%) заглавного соединени€.
(II) H-(R)Cha-Pro-Mig(Z)
¬ 8 мл EtOAc, насыщенного HCl (г), раствор€ют 0,34 г (0,55 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-Mig(Z) и перемешивают 10 минут при комнатной температуре. «атем по капл€м прибавл€ют 10 мл насыщенного раствора KOH (водн.). —лои раздел€ют и водную фазу экстрагируют EtOAc (3 х 8 мл). ќрганические слои объедин€ют, промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и после испарени€ получают 0,286 г (100%) заглавного соединени€.
(III) H-(R)Cha-Pro-Mig
¬ 3 мл MeOH раствор€ют 0,05 г (0,132 ммол€) H-(R)Cha-Pro-Mig(Z) и гидрируют примерно сутки при атмосферном давлении над 10% Pd-C. –аствор фильтруют через целлит и испарением растворител€ получают 0,04 г (80%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, MeOD) δ: 0,92-1,02 (м, 2H), 1,18-1,47 (м, 6H), 1,66-1,73 (м, 4H), 1,85-2,04 (м, 4H), 2,17-2,22 (м, 1H), 2,95-2,98 (м, 1H), 3,12-3,16 (м, 1H), 3,47-3,55 (м, 2H), 3,62-3,66 (м, 1H), 3,75-3,78 (м, 1H), 3,85-3,89 (м, 1H), 4,05-4,12 (м, 3H), 4,34-4,37 (м, 1H).
—игналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 3,4, 3,7, 4,13-4,16, 4,3.
ћ—: m/z 379 (M+ + 1).
ѕример 89
H-(R)Cha-Pro-Dig
(I) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)
  перемешиваемой при -10oC смеси 0,28 г (0,76 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-OH (см. раздел: получение исходных соединений), 0,21 г (0,76 ммол€) H-Dig(Z) (см. раздел: получение исходных соединений) и 0,186 г (1,52 ммол€) ƒћјѕ в 8 мл CH3CN добавл€ют 0,189 г (0,99 ммол€) Ёƒ . —месь оставл€ют нагреватьс€ до комнатной температуры и выдерживают 4 дн€. ѕосле испарени€ CH3CN остаток раствор€ют в EtOAc и промывают водой, NaHCO3 (водн.) и рассолом. ќрганический слой сушат над Na2SO4 и испар€ют. ќчисткой сырого продукта колоночной хроматографией с применением в качестве элюента линейного градиента EtOAc-MeOH (от 95:5 до 90:10) получают 0,21 г (44%) заглавного соединени€.
(II) H-(R)Cha-Pro-Dig(Z)
¬ 8 мл EtOAc, насыщенного HCl (г), раствор€ют 0,21 г (0,33 ммол€) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z) и перемешивают 10 мин при комнатной температуре. «атем по капл€м прибавл€ют насыщенный раствор KOH (водн.). —лои раздел€ют и водную фазу экстрагируют EtOAc (3 х 8 мл). ќрганические слои объедин€ют, промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и после испарени€ получают 0,146 г (83%) заглавного соединени€.
(III) H-(R)Cha-Pro-Dig
¬ 3 мл MeOH раствор€ют 0,046 ммол€ H-(R)Cha-Pro-Dig(Z) и гидрируют примерно сутки при атмосферном давлении над 10% Pd-C. раствор фильтруют через целлит и испарением растворител€ получают 0,04 г (100%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, MeOD) δ: 0,9-1,04 (м, 2H), 1,1-1,47 (м, 6H), 1,66-1,74 (м, 4H), 1,78-2,05 (м, 4H), 2,13-2,21 (м, 1H), 2,74-2,83 (м, 1H), 2,94-2,99 (м, 1H), 3,15-3,29 (м, 1H), 3,44-3,57 (м, 2H), 3,65-3,87 (м, 3H), 4,07-4,25 (м, 3H), 4,35-4,39 (м, 2H).
—игналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 4,29-4,32.
ћ—: m/z 393 (M+ + 1).
ѕример 90
H-(R)Cha-Aze-Dig
(I) Boc-(R)Cha-Aze-Dig(Z)
«аглавное соединение с выходом 0,253 г (54%) получено из Boc-(R)Cha-Aze-OH и H-Dig(Z) (см. раздел: получение исходных соединений) по методике, приведенной дл€ синтеза Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z).
(II) H-(R)Cha-Aze-Dig(Z).
«аглавное соединение с выходом 0,21 г (100%) получено из Boc-(R)Cha-Aze-Dig(Z) по методике, приведенной дл€ Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z).
(III) H-(R)Cha-Aze-Dig
¬ 3 мл MeOH раствор€ют 0,06 г (0,117 ммол€) H-(R)Cha-Aze-Dig(Z) и гидрируют примерно сутки при атмосферном давлении над 10% Pd-C. –аствор фильтруют через целлит и испарением растворител€ получают 0,042 г (95%) заглавного соединени€.
1H-яћ– (500 ћ√ц, MeOD) δ: 0,91-1,02 (м, 2H), 1,18-1,48 (м, 6H), 1,66-1,9 (м, 8H), 2,15-2,17 (м, 1H), 2,66-2,68 (м, 1H), 2,8-2,83 (м, м, 1H), 3,14-3,29 (м, 1H), 3,39-3,44 (м, 1H), 3,72-3,8 (м, 2H), 4,01-4,04 (м, 1H), 4,14-4,23 (м, 2H), 4,48-4,49 (м, 1H), 4,6-4,64 (м, 1H).
—игналы меньшего ротамера по€вл€ютс€ при δ: 2,25, 2,6, 4,3, 4,67.
ћ—: m/z 379 (M+ + 1).
ѕримеры фармацевтических препаратов
—оединени€ по изобретению могут быть введены в состав твердых дозированных форм, предназначенных дл€ перорального приема, например: простых таблеток, таблеток с покрытием или таблеток дл€ модифицированного выделени€, жидких или твердых-полужидких дозированных форм дл€ ректального введени€, лиофилизованного вещества или жидкостей в виде эмульсий или суспензий дл€ парентерального введени€, жидких, твердых и полужидких дозированных форм дл€ нанесени€ местно.
—оединени€ по изобретению могут быть введены в состав наход€щихс€ под давлением аэрозолей или сухих порошков в ингал€торе дл€ ингал€ций через рот или нос.
ѕример P1
“аблетки дл€ приема перорально
“аблетки (1000 штук) получают из следующих компонентов, г:
јктивное соединение - 100
Ћактоза - 200
ѕоливинилпирролидон - 30
ћикрокристаллическа€ целлюлоза - 30
—теарат магни€ - 6
јктивный компонент и лактозу смешивают с водным раствором поливинилпирролидона. —месь сушат и после размалывани€ получают гранулы. «атем подмешивают микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магни€. —месь прессуют в таблетирующей машине и получают 1000 таблеток, кажда€ из которых содержит 100 мг активного компонента.
ѕример P2
–аствор дл€ парентерального введени€
–аствор получают из следующих компонентов, г:
јктивное соединение - 5
’лорид натри€ дл€ инъекций - 6
√идроксид натри€ дл€ установлени€ pH 5 - 7
¬ода дл€ инъекций до объема в 1000 мл
јктивный компонент и хлорид натри€ раствор€ют в воде. ƒобавлением 2 ћ NaOH устанавливают pH 3-9 и раствором заполн€ют стерильные ампулы.
ѕример P3
“аблетки дл€ перорального приема, г:
јктивное соединение - 150
Ќатрийалюминийсиликат - 20
ѕарафин - 120
ћикрокристаллическа€ целлюлоза - 20
√идроксипропилцеллюлоза - 5
Ќатрийстеарилфумарат - 3
 омпоненты 1-4 смешивают друг с другом и к ним добавл€ют водный раствор компонента 5. —месь сушат, измельчают и смешивают с компонентом 6. «атем смесь прессуют в таблетирующей машине.
ѕример B6
ѕорошок дл€ ингал€ций
јктивное соединение распыл€ют в струйной мельнице до размера частиц, приемлемого дл€ ингал€ций (масс-диаметр < 4 мкм).
–аспыленным порошком (100 мг) заполн€ют порошковый многодозовый ингал€тор (Tурбогалер®). »нгал€тор снабжают дозирующим устройством, подающим дозу в 1 мг.
Ѕиологи€
ќпределение времени свертывани€ тромбина (¬—“)
„еловеческий тромбин (“ 6769, —игма  ем.  о.) в буферном растворе (pH 7,4, 100 мкл) и растворе ингибитора (100 мкл) инкубируют одну мин. «атем добавл€ют исходную нормальную с добавкой цитрата плазму человека (100 мкл) и в автоматическом устройстве ( — 10, јмелунг) измер€ют врем€ свертывани€.
—тро€т кривую зависимости времени свертывани€ в секундах от концентрации ингибитора и интерпол€цией определ€ют » 50 ¬—“.
» 50 ¬—“ - это концентраци€ ингибитора, при которой происходит удвоение времени свертывани€ тромбина из плазмы крови человека.
ќпределение времени частичной активации тромбопластина (¬„ј“)
¬„ј“ определ€ют на исходной нормальной с добавкой цитрата плазме крови человека применением реактива –““ 5 дл€ автоматических определений производства фирмы —таго.   плазме добавл€ют ингибитор (10 мкл раствора ингибитора на 90 мкл плазмы) и ¬„ј“ определ€ют с помощью анализатора свертывани€  —10 (јмелунг) согласно указани€м изготовител€ реактива. —тро€т график зависимости времени свертывани€ в секундах от концентрации ингибитора в плазме и интерпол€цией определ€ют » 50 ¬„ј“.
» 50 ¬„ј“ определ€етс€, как концентраци€ ингибитора в плазме, при которой происходит удвоение времени частичной активации тромбопластина.
ќпределение времени свертывани€ тромбина ex vivo
»нгибирование тромбина после перорального приема соединений исследуют на наход€щихс€ в сознании крысах, которым за два дн€ до опытов встраивают катетер дл€ отбора крови из сонной артерии. ¬ день опыта образцы крови отбирают в определенное врем€ в пластиковые пробирки, содержащие 1 часть раствора цитрата натри€ (0,13 мол€/л) и 9 частей крови. ƒл€ получени€ обедненной тромбоцитами плазмы пробирки центрифугируют. ѕлазму используют дл€ определени€ времени свертывани€ тромбина по нижеприведенной методике.
ѕлазму крови крысы с добавкой цитрата (100 мкл) разбавл€ют солевым раствором (0,9%, 100 мкл) и коагул€цию плазмы инициируют добавлением тромбина человека (“ 6769, —игма  ем.  о.) в буферном растворе (pH 7,4, 100 мкл). ¬рем€ свертывани€ измер€ют на автоматическом анализаторе ( — 10, јмелунг, √ермани€).
ќпределение константы ингибировани€ (Kи) дл€ плазменного калликреина
ќпределение Kи осуществл€ют методом с применением хромогенного субстрата с помощью  обас Ѕио центрифужного анализатора производства фирмы –ошэ (Ѕазель, Ўвейцари€). ќстаточную ферментативную активность после инкубировани€ плазменного калликреина человека с различными концентраци€ми испытуемого соединени€ определ€ют при трех концентраци€х субстрата и измер€ют по изменению оптического поглощени€ при 405 нм и 37oC.
ѕлазменный калликреин человека (E.C.3.4.21.34, ’ромогеникс јЅ, ћельндаль, Ўвеци€) в количестве 250 мкл 0,4 nkat/мл в буфере (0,05 моль/л “рис-HCl, pH 7,4, добавлено 0,15 моль/л NaCl) с коровьим альбумином (5 г/л, кат. N 810033, »—» Ѕиокемикалз Ћтд., ’ай ”айкомб, Ѕакс, ¬еликобритани€) инкубируют 300 сек с 80 мкл раствора испытуемого соединени€ в растворе NaCl (0,15 моль/л), содержащем 10 г/л коровьего альбумина. Ќа этом этапе дополнительно внос€т 10 мкл воды. «атем добавл€ют 40 мкл субстрата калликреина (S-2302, ’ромогеникс јЅ, в концентрации 1,25, 2 и 4 ммоль/л в воде) вместе с еще 20 мкл воды и регистрируют изменение поглощени€.
«начение Kи определ€ют по кривым ƒиксона, т.е. графикам концентрации ингибитора относительно 1/(ΔA/мин), на которых данные дл€ различных концентраций образуют пр€мые линии, пересекающиес€ при X= -Kи.
—окращени€
Ac - ацетил
водн. - водный
Aze - азетидин-2-карбонова€ кислота
бетаPic - пиперидин-3-карбонова€ кислота
Boc - трет-бутилоксикарбонил
Boc-Dig(Z) - 3-(N-трет-бутилоксикарбониламиноэтил)-1-(N- бензилоксикарбониламидино)азетидин
Boc-Mig(Z) - 3-(N-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-(N- бензилоксикарбониламидино)азетидин
Boc-Pig(Z) - 4-(N-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-(N- бензилоксикарбониламидино)пиперидин
Boc-Pig(Z)2 - 4-(N-трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-(N,N'- дибензилоксикарбониламидино)пиперидин
рассол - насыщенный водный раствор NaCl
Bn - бензил
Bu - бутил
Cgl - циклогексилглицин
Cha-β-циклогексилаланин
÷ћЁ- ƒ» - 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимида- мето-п-толуолсульфонат
ƒЅ” - 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен
ƒ÷  - дициклогексилкарбодиимид
ƒ÷” - дициклокарбамид
ƒћјѕ - N,N-диметиламинопиридин
ƒћ‘ј - диметилформамид
ƒћ—ќ - диметилсульфоксид
Ёƒ  - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид
Et - этил
EtOAc - этилацетат
EtOH - этанол
Gly - глицин
ч - часы
HCl - хлористоводородна€ (сол€на€) кислота
Hex - гексил
HOAc - уксусна€ кислота
√ќЅ“ - N-гидроксибензотриазол
Hop - гомофенилаланин
Hoc - гомоциклогексилаланин
√—» - N-гидроксисукцинимид
H - Dig(Z) - 3-аминоэтил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-азетидин
H - Dig - 3-аминоэтил-1-амидиноазетидин
H-(R, S)Hig(Z)-(3RS)-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-3- аминоэтилпирролидин
H-(R,S)Hig-(3RS)-1-амидино-3-аминоэтилпирролидин
н-Hig-1-амидино-3-аминоэтилпирролидин
H-(R,S)Itp(TS)-(4RS) - 1,3-диаза-2-тозилимино-4-аминоэтилциклогексан
H-(R,S)Itp-(4RS)-1,3-диаза-2-имино-4-аминоэтилциклогексан
H-(S)Itp(TS)-(4S)-1,3-диаза-2-тозилимино-4-аминоэтилциклогексан
н-(S)Itp-(4S)-1,3-диаза-2-имино-4-аминоэтилциклогексан
H-Itp-1,3-диаза-2-имино-4-аминоэтилциклогексан
H-Mig-(Z)-3-аминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-азетидид
H-Mig-3-аминометил-1-амидиноазетидин
H-(R, S)Nig(Z)-(3RS)-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-3- аминометилпирролидин
H-(R,S)Nig-(3RS)-1-амидино-3-аминометилпирролидин
H-Nig-1-амидино-3-аминометилпирролидин
H-Pab-1-амидино-4-аминометилбензол
H-Pab(Z)-4-аминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-бензол
H-Pac-1-амидино-4-аминометилциклогексан
H-Pac(Z)-4-аминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-циклогексан
H-Pig-4-аминометил-1-амидинопиперидин
H-Pig(Z)-4-аминометил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-пиперидин; H-Pig(Z)2-4-аминометил-1-(N, N'-дибензилоксикарбониламидино) пиперидин; H-Rig(Z)-4-аминоэтил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-пиперидин
H-Rig-4-аминоэтил-1-N-амидинопиперидин
Me - метил
MeOH - метанол
Ms - мезил
NMM - N-метилморфолин
ћѕа - мегапаскаль
Pd-C - палладий на угле
Pgl - фенилглицин
Phe - фенилаланин
Pic - пипеколинова€ кислота
Pro - пролин
ќ‘∆’ - с обращенными фазами жидкостна€ хроматографи€ высокого разрешени€
Tf - трифторметилсульфонил
“‘”  - трифторуксусна€ кислота
“√‘ - тетрагидрофуран
Tic-1-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Ts - тозил
Val - валин
Z - бензилоксикарбонил
ѕрефиксы н-, втор-, трет- имеют свое обычное значение: нормальный, вторичный, третичный. —тереохими€ аминокислот, если нет особых указаний, априорно (S).
—окращени€ (продолжение. ¬олнистые линии у атомов азота в нижеприведенных структурных формулах указывают на положение св€зи во фрагменте).

ѕример 91
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nap · 2HCl
(I) 1-Ѕензил-3-гидроксиметил-5-оксо-3-пирролидин
  смеси метил-1-бензил-5-оксо-3-пирролидин-карбоксилата (2,0 г, 8,574 ммол€) в сухом “√‘ (5 мл) в атмосфере азота добавили боргидрид лити€ (0,176 г, 9,00 ммолей) в сухом “√‘ (10 мл). –еакционную смесь кип€тили с обратным холодильником в течение 3 часов (добавили дополнительное количество “√‘ (10 мл)). ƒобавили воду (10 мл) и смесь выпарили. ¬од€ной слой охладили на лед€ной бане и добавили NaOH (2 ћ, 15 мл), за чем последовала экстракци€ метиленхлоридом. ќрганический слой промыли сол€ным раствором и выпарили. ¬ыход: 1,62 г (92%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3): 2,15-2,55 (мультиплет, 3H), 3,00-3,60 (м, 4H), 4,25-4,50 (м, 2H), 7,10-7,40 (м, 5H).
(II) 1-Ѕензил-3-CH2OMs-5-оксо-3-пирролидин
  смеси 1-бензил-3-гидроксиметил-5-оксо-3-пирролидина (1,61 г, 7,863 ммол€) и триэтиламина (1,64 мл, 11,795 ммол€) в хлористом метилене (20 мл) при 4oC добавили метансульфонил хлорид (0,64 мл, 8,256 ммол€). –еакционную смесь перемешивали при 4oC в течение 3 часов. ƒобавили этиловый эфир (20 мл), смесь профильтровали и промыли HCl (1 ћ, 2 х 10 мл), после чего промыли водой и сол€ным раствором, осушили (Na2SO4) и выпарили. ¬ыход: 2,11 г (95%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3): 2,20-2,30 (мультиплет, 1H), 2,55-3,15 (м, 6H), 3,35-3,45 (м, 1H), 4,00-4,20 (м, 2H), 4,40 (синглет, 2H), 7,15-7,40 (м, 5H).
(III) 1-Ѕензил-3-цианометил-5-оксо-3-пирролидин
1-Ѕензил-3-CH2OMs-5-оксо-3-пирролидин (5,25 г, 18,53 ммол€) растворили в ƒћ—ќ (93 мл) и добавили цианид натри€ (2,27 г, 46,32 ммол€). –еакционную смесь перемешивали при 80oC в течение 1 часа. ƒобавили цианид натри€ (0,45 г, 9,18 ммол€) и смесь перемешивали при 80oC еще в течение 1 часа. ƒобавили 500 мл воды и реакционную смесь выпарили.   вод€ному слою добавили хлористый метилен и после отделени€ органический слой промыли водой, осушили (Na2SO4) и выпарили. ¬ыход: 3,49 г (88%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3): 2,10-2,75 (мультиплет, 5H), 2,90-3,05 (м, 1H), 3,35-3,50 (м, 1H), 4,25-4,50 (м, 2H), 7,05-7,35 (м, 5H).
(IV) 1-Ѕензил-3-аминоэтил-5-оксо-3-пирролидин
  смеси 1-бензил-3-цианометил-5-оксо-3-пирролидина (0,254 г, 1,185 ммол€) и безводного хлорида кобальта (0,308 г, 2,37 ммол€) в метаноле (34 мл) при 4oC добавили боргидрид натри€ (0,448 г, 11,85 ммол€) по част€м. ƒобавили HCl (2 ћ, 7,11 мл, 14,22 ммол€) и смесь перемешивали в течение 30 минут. —месь выпарили и остаток разбавили гидроксидом аммони€ (2 ћ) и проэкстрагировали хлористым метиленом. ќбъединенный органический слой промыли сол€ным раствором, осушили (Na2SO4) и выпарили. ¬ыход: 0,205 г (80%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3): 1,35-1,60 (мультиплет, 3H), 1,95-2,95 (м, 5H), 3,20-3,45 (м, 1H), 4,25-4,50 (м, 2H), 7,05-7,35 (м, 5H).
(V) Boc-NH-CH2-CH2-4-пирролидинил-1-бензил-2-он
  смеси 1-бензил-3-аминоэтил-5-оксо-3-пирролидина (0,199 г, 0,912 ммол€) и NaOH (2 ћ, 0,46 мл, 0,912 ммол€) в воде (1,2 мл) и “√‘ (1,2 мл) при 4oC добавили (Boc)2O (0,239 г, 1,094 ммол€). –еакционную смесь перемешивали при 4oC в течение 30 минут, за чем последовало 5 часов при комнатной температуре. —месь выпарили и остаток разбавили водой (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). ќбъединенный органический слой промыли сол€ным раствором, осушили (Na2SO4) и выпарили. Ќеочищенный продукт очистили флеш-хроматографией (EtOAc:MeOH 95:5). ¬ыход : 0,16 г (55%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3): 1,15-1,60 (мультиплет, 11H), 2,00-2,60 (м, 3H), 2,75-3,15 (м, 3H), 3,25-3,40 (м, 1H), 4,25-4,45 (м, 2H), 7,10-7,35 (м, 5H).
(VI) Boc-NH-CH2-CH2-4-пирролидинил-2-он
Boc-NH-CH2-CH2-4-пирролидинил-1-бензил-2-он (0,16 г, 0,502 ммол€) в сухом “√‘ (2 мл) охладили до - 80oC. ƒобавили аммиак (15-20 мл), после чего добавили натрий (0,115 г, 5 ммоль) трем€ част€ми и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. ƒобавили уксусную кислоту (0,4 мл) и смесь оставили выпариватьс€ в течение 48 часов. ƒобавили воды (20 мл) и раствор проэкстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). ќбъединенный органический слой промыли сол€ным раствором, осушили (Na2SO4) и выпарили. ¬ыход: 97 мг (85%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3): 1,25-1,70 (мультиплет, 11H), 1,90-2,05 (м, 1H), 2,30-2,50 (м, 2H), 2,90-3,15 (м, 3H), 3,40-3,50 (м, 1H), 4,80 (bs, NH), 6,75 (bs, NH).
(VII) Boc-NH-CH2-CH2-4-пирролидинил-2-тион
—месь Boc-NH-CH2-CH2-4-пирролидинил-2-она (0,289 г, 1,264 ммол€) и реагент Ћавессона (Lawesson) (0,256 г, 0,632 ммол€) в сухом “√‘ (12 мл) перемешивали в течение 1 часа. ƒобавили ложку силикагел€ и смесь выпарили. ќстаток очистили флеш-хроматографией (элюировали “√‘ и CH2Cl2:MeOH 9:1). ¬ыход: 0,187 г (77%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3): 1,25-1,75 (мультиплет, 11H), 2,45-2,70 (м, 2H), 2,95-3,40 (м, 4H), 3,65-3,85 (м, 1H), 4,70 (bs, NH), 8,80 (bs, NH).
(VIII) Boc-(R)Cha-Pro-NH-CH2-CH2-4-пирролидинил-2-тион
 ак описано в примере 1 (i) из Boc-NH-CH2-CH2-4-пирролидинил-2-тиона (0,159 г, 0,651 ммол€) и Boc-(R)Cha-Pro-OH (0,24 г, 0,651 ммол€) (смотри приготовление исходных материалов). ¬ыход: 0:273 г (85%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3): 0,75-2,10 (м, 26H), 2,30-2,65 (м, 3H), 2,95-3,50 (м, 5H), 3,70-3,95 (м, 2H), 4,20-4,65 (м, 2H), 5,05-5,15 (м, 1H), 7,15 (bs, NH), 7,95 (bs, NH).
(IX) Boc-(R)Cha-Pro-NH-CH2-CH2-(5-(метилсульфонил)- 3,4-дигидро-2H-3-пирролил х HI
—месь Boc-(R)Cha-Pro-NH-CH2-CH2-4-пирролидинил-2-тиона (0,57 г, 0,520 ммол€) и метил иодида (0,1 мл, 1,556 ммол€) в ацетоне (10 мл) перемешали при комнатной температуре в течение 6 часов. ќсажденный продукт отфильтровали. ¬ыход: 0,243 г (73%).
1H-яћ– (300 ћ√ц, CDCl3): 0,70-2,25 (м, 29H), 2,60-3,50 (м, 8H), 3,60-3,90 (м, 2H), 4,05-4,55 (м, 3H), 5,00-5,25 (м, 1H).
(X) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nap · HI
—месь Boc-(R)Cha-Pro-NH-CH2-CH2-(5-(метилсульфонил)- 3,4-дигидро-2H-3-пирролил x HI (0,24 г, 0,376 ммол€) и “√‘, насыщенного аммиаком (25 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. –еакционную смесь выпарили. ¬ыход: 0,237 г (100%).
ћасс-спектрометри€ бомбардировкой быстрыми атомами: m/z = 478 (M+ + 1)
(XI) H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nap · 2HCl
—месь Boc-(R)Cha-Pro-(R, S)Nap x HI (0,229 г, 0,378 ммол€) и трифторуксусной кислоты (1,5 мл) в хлористом метилене (1,5 мл) перемешали при комнатной температуре в течение 2 часов. –еакционную смесь выпарили и неочищенный продукт очистили RPLC (25% CH3CN/75% 0,1 ћ NH4OAc). ¬ыход: 68 мг (40%).
ћасс-спектрометри€ бомбардировкой быстрыми атомами: m/z = 378 (M+ + 1)
ѕример 92
HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2HCl
(I) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
—месь BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (0,5 г, 0,76 ммол€) (смотри пример 1 (iii), гидроксида лити€ (0,765 мл (2ћ), 1,5 ммол€) и воды (несколько капель) в метаноле перемешали при комнатной температуре в течение 30 минут. ƒобавили HCl (2 ћ, 0,765 мл) и смесь выпарили. Ќеочищенный продукт очистили RPLC (30% CH3CN/70% 0,1 ћ NH4OAc). ¬ыход: 0,12 г (28%).
1H-яћ– (500 ћ√ц, CD3OD): 0,90-1,95 (мультиплет, 11H), 2,20-2,70 (м, 2H), 3,25-3,85 (м, 3H), 3,95-4,55 (м, 4H), 4,75-5,25 (м, 3H), 7,25-7,90 (м, 9H).
(II) BnOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
Ѕензил бромацетат (0,0924 г, 0,403 ммол€) добавили к HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (0,189 г, 0,336 ммол€) в сухом ƒћ‘ј (1 мл) при 0oC. –еакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 24 часов. ƒобавили толуол (5 мл) и смесь промыли водой (4 х 2,5 мл), осушили (Na2SO4) и выпарили. Ќеочищенный продукт (0,18 г) очистили флеш-хроматографией (этил ацетат/метанол), после которой последовала RPLC (60% CH3CN/40% 0,1 ћ NH4OAc). ¬ыход: 82 мг (34%).
ћасс-спектрометри€ бомбардировкой быстрыми атомами: m/z = 712 (M+ + 1)
(III) HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab · 2HCl
BnOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (0,070 г, 0,098 ммол€) растворили в “√‘ (10 мл) и воде (5 мл). ƒобавили HCl (1 ћ, 0,4 мл) и смесь была гидрогенизирована над 50% Pd/C при атмосферном давлении в течение 4,5 часов. –аствор профильтровали, выпарили и неочищенный продукт очистили RPLC (10% CH3CN/90% 0,1 ћ HOAc pH 2,8). –езультирующий продукт осушили вымораживанием, обработали избытком HCl (1 ћ) и снова осушили вымораживанием. ¬ыход: 21 мг (38%).
ћасс-спектрометри€ бомбардировкой быстрыми атомами: m/z = 488 (M+ + 1).
‘ормула изобретени€: 1. ѕептидное производное общей формулы I
A1---A2---NH---(CH2)n---B---D,
где A1 - структурный фрагмент формулы IIa, IIb, IIc, IId или IIe

где k = 0, 1 или 2;
m = 1 или 2;
q = 0, 1, 2 или 3;
R1 представл€ет Ќ, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или R11OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу, причем альфа-заместитель представлен группой R17-(CH2)p-, где p = 0, 1 или 2 и R17 - метил, ќЌ, COOR12, где R12 - Ќ или алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода или бензильна€ группа, R11 - H, алкильна€ группа с 1-6 атомами углерода или бензильна€ группа,
или R1 - R13-NH-CO-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где R13 - Ќ, алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода или CH2COOR12, где R12 принимает указанные значени€,
или R1 - R12OOC-CH2-OOC-алкил, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где R12 принимает указанные значени€,
или R1 - R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2-, где R12 принимает указанные значени€, и R14 - алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода,
или R1 - CO-R15, где R15 - алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода,
или R1 - CO-OR15, где R15 принимает указанные значени€,
или R1 - -CO-(CH2)p-COOR12, где R12 принимает указанные значени€ и p = 0, 1 или 2;
R2 представл€ет Ќ, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или R21OOC-алкил, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода и где R21 - Ќ, алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода или бензильна€ группа;
R3 представл€ет алкильную группу с 1-4 атомами углерода,
или R3 представл€ет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группу, котора€ незамещена или замещена алкильной группой с 1-4 атомами углерода,
или R3 представл€ет фенильную группу, замещенную группой OR31, где R31 - Ќ или алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода и k = 0, 1;
или R3 - 4-пиридил, 3-пирролидил или 3-индолил, которые незамещены или замещены ќR31-группой, где R31 принимает указанные значени€ и k = 0, 1;
R4 представл€ет Ќ, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу;
A2 - структурный фрагмент формулы IIIa, IIIb или IIIc:

где p = 0, 1 или 2;
m = 1, 2 или 3,
Y представл€ет метиленовую группу,
или Y представл€ет этиленовую группу и образованный 5-членный цикл может быть незамещен или замещен одним или двум€ атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-м положении или может быть насыщенным или ненасыщенным,
или Y представл€ет н-пропиленовую группу, и образованный в результате 6-членный цикл может быть незамещен или замещен в 5-м положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой, или содержать два атома фтора в 4-м или 5-м положении, или быть ненасыщенным в 4-м и 5-м положении, или содержать в 4-м положении алкильную группу с 1-4 атомами углерода,
или R3 принимает указанные значени€;
R5 €вл€етс€ Ќ, алкильной группой с 1-4 атомами углерода
или R5 - -(CH2)p-COOR51, где p = 0, 1 или 2 и R51 - Ќ или алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода;
n = 0, 1, 2, 3 или 4,
¬ - структурный фрагмент формулы IVa, IVb, IVc или IVd

где r = 0 или 1;
X1 - CH2, NH или отсутствует;
X2 - CH2, NH или C=NH;
X3 - NH, C=NH, N-C(NH)-NH2 или CH-C(NH)-NH2;
X4 - CH2 или NH;
X5 - C(NH)-NH2;
X6 - CH или N;
R6 - H или алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода;
D - группа Z, или (Z)2, или Ќ, где Z - бензилоксикарбонильна€ группа, св€зывающа€с€ с атомами азота амидино- или гуанидиногрупп, присутствующих в ¬,
как таковое, или его стереоизомеры, или в виде физиологически приемлемой соли.
2. —оединение общей формулы I по п.1
A1----A2----NH-(CH2)n----B---D,
где A1 - структурный фрагмент формулы IIa, IIb, IIc, IId или IIe

k = 0, 1 или 2;
m = 1 или 2 ;
q = 0, 1, 2 или 3;
R1 - R11OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R17-(CH2)p-, где p = 0, 1 или 2 и R17 - группа COOR12, где R12 - Ќ, алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода или бензильна€ группа, R11 - H, алкильна€ группа с 1-6 атомами углерода или бензильна€ группа,
или R1 - R13-NH-CO-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбониду алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где R13 - Ќ, алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода или -CH2-COOR12, где R12 принимает указанные значени€,
или R1 - R12OOC-CH2-OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1-4 атомами углерода и где R12 принимает указанные значени€,
или R1 - R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2-, где R12 принимает указанные значени€ и R14 - алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода,
или R1 - CO-R15, где R15 - алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода,
или R1 - CO-OR15, где R15 принимает указанные значени€,
или R1 - -CO-(CH2)p - COOR12, где R12 принимает указанные значени€ и p = 0, 1 или 2,
или R2 представл€ет Ќ, или алкильную группу с 1-4 атомами углерода, или R21OOC -алкил-, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода и где R21 - Ќ, алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода или бензильна€ группа;
R3 представл€ет алкильную группу с 1-4 атомами углерода,
или R3 представл€ет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группу, котора€ незамещена или замещена алкильной группой с 1-4 атомами углерода,
или R3 представл€ет фенильную группу, замещенную группой OR31,
где R31 - H или алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода и K = 0, 1,
или R3 - 4-пиридил, 3-пирролидил или 3-индолил, которые незамещены или замещены группой OR31, где R31 принимает указанные значени€ и k = 0, 1;
R4 представл€ет Ќ, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу;
A2 - структурный фрагмент формулы IIIa, IIIb или IIIc

где p = 0, 1 или 2;
m = 1, 2 или 3,
Y представл€ет метиленовую группу,
или Y представл€ет этиленовую группу, и образованный в результате 5-членный цикл незамещен или замещен одним или двум€ атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-м положении или может быть ненасыщен,
или Y представл€ет н-пропиленовую группу, и образованный в результате 6-членный цикл незамещен или замещен в 5-м положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой или может содержать в 4-м или 5-м положении два атома фтора, или быть ненасыщенным в 4-м или 5-м положении, или содержать в 4-м положении алкильную группу с 1-4 атомами углерода;
R3 принимает указанные значени€;
R5 представл€ет Ќ или алкильную группу с 1-4 атомами углерода,
или R5 - -(CH2)p -COOR51, где p = 0, 1 или 2 и R51 - Ќ или алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода,
n = 0, 1, 2, 3 или 4;
¬ - структурный фрагмент формулы IVa, IVb, IVc или IVd

где r = 0 или 1;
X1 - CH2, NH или отсутствует;
X2 - CH2, NH или — = NH;
X3 - NH, C = NH, N-C(NH)-NH2, CH-C(NH)-NH2;
X4 - CH2 или NH;
X5 - C(NH)-NH2;
X6 - CH или N;
R6 - H или алкильна€ группа с 1-4 атомами углерода, D-группа Z или (Z)2, Z - бензилоксикарбонильна€ группа, св€зывающа€с€ с атомами азота присутствующих в ¬ амидино- или гуанидиногрупп,
соединение как таковое или его стереоизомер или соединение в виде физиологически приемлемой соли.
3. —оединение по п.1 или 2, отличающеес€ тем, что A1 - структурный фрагмент формулы IIa или IIb.
4. —оединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 3, отличающеес€ тем, что R1 - R11OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода и R11 - H.
5. —оединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 4, отличающеес€ тем, что A2 - структурный фрагмент формулы IIIa.
6. —оединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 4, отличающеес€ тем, что A2 - структурный фрагмент формулы IIIb.
7. —оединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 6, отличающеес€ тем, что ¬ - структурный фрагмент формулы IVa, где X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа CH-C(NH)-NH2, r = 1 и n = 1.
8. —оединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 6, отличающеес€ тем, что ¬ - структурный фрагмент формулы IVa, где X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N - C(NH) -NH2, r = 0 или 1 и n = 1 или 2.
9. —оединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 6, отличающеес€ тем, что ¬ - структурный фрагмент формулы IVb, где X5 - группа C(NH)-NH2, R6 - H и n = 1.
10. —оединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 6, отличающеес€ тем, что ¬ - структурный элемент формулы IVa, где X1 и X3 - группа NH, X2 - группа C=NH, X4 - группа CH2, r = 1 и n = 2.
11. —оединение по одному или нескольким предшествующим пп.1 - 6, отличающеес€ тем, что ¬ - структурный элемент формулы IVa, где X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2, r = 0 и n = 1 или 2.
12. —оединение по п. 1 или 2, отличающеес€ тем, что n = 1 или 2, A1 - структурный фрагмент формулы IIa, где k = 0 или 1, R1 - R11OOC-алкил, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода, R2 - H, R3 представл€ет циклогексильную группу, A2 - структурный фрагмент формулы IIIa, где Y представл€ет метиленовую группу, этиленовую группу или н-пропиленовую группу, образованный в результате 6-членный цикл незамещен или замещен в 4-м положении алкильной группы с 1-4 атомами углерода, R5 - H, ¬ - структурный фрагмент формулы IVa, где X1, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа —Ќ-—(NH) - NH2 или N-C(NH)-NH2 r = 0 или 1, или X1 и X3 - группа NH, X2 - группа — = NH, X4 - группа CH2, r = 1, или X1 отсутствует, X2 и X4 - группа CH2, X3 - группа N-C(NH)-NH2, r = 0.
13. —оединение по п.1 или 2, отличающеес€ тем, что n = 1, A1 - структурный фрагмент формулы IIa, где k = 0 или 1, R1 - R11OOC-алкил-, где алкильна€ группа имеет 1-4 атома углерода, R2 - Ќ, R3 представл€ет циклогексильную группу, A2 - структурный фрагмент формулы IIIa, где Y представл€ет метиленовую группу, этиленовую группу или н-пропиленовую группу, и образованный в результате 6-членный цикл незамещен или замещен в 4-м положении алкильной группой с 1-4 атомами углерода, R5 - Ќ, ¬ - структурный фрагмент формулы IVв, где X5 - C(NH)-NH2 и R6 - H.
14. —оединение по п.1, отличающеес€ тем, что выбрано из
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab
(HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab
H-(R)Cgl-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab
H-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
H-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(Me) (R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(Me) (R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab
H-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a
HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
Boc-(R)Cha-Pic-Pab
Ac-(R)Cha-Pic-Pab
Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab
H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab
H-(R)Hoc-Aze-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab
(HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig
H-(R)Cha-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac
H-(R)Cha-Pro-Pac
H-(R)Cgl-Ile-Pab
H-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
H-(R)Cgl-Pro-Pac
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig
(HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig
HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp
H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp
H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig
H-(R)Cgl-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig
H-(R)Cha-Pro-Mig
H-(R)Cha-Pro-Dig
H-(R)Cha-Aze-Dig
либо как таковое, либо как стереоизомер, либо в виде физиологически приемлемой соли.
15. —оединение по п.14, отличающеес€ тем, что выбрано из
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig
либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
16. —оединение по п.2, отличающеес€ тем, что выбрано из
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(RorS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a
BnOOC-CH2-(RorS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)
(BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)
BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
nHexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z)
либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
17. —оединение по п.16, отличающеес€ тем, что выбрано из
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z)
либо как таковое, либо в виде стереоизомера, либо в виде физиологически приемлемой соли.
18. —оединение по п.1, отличающеес€ тем, что выбрано из
H-(R)Pro-Phe-Pab
HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab
H-(R)Phe-Phe-Pab
HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab
HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab
либо как таковое, либо в виде стереоизомер, либо в виде физиологически приемлемой соли.
19. —оединение по п.2, отличающеес€ тем, что выбрано из
Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
либо как таковое, либо как стереоизомер, либо в виде физиологически приемлемой соли.
20. —пособ получени€ соединени€ по пп.1 - 19 включает присоединение защищенной у N-окончани€ аминокислоты, дипептида или аминокислоты, в случае применени€ защитной у N-окончани€ аминокислоты вторую аминокислоту добавл€ют потом, использу€ стандартные методы, к соединению
H2N-(CH2)n-X,
где n = 0, 1, 2, 3;
X - ¬ или ¬-D, где ¬ принимает значени€, указанные дл€ формулы I, и D принимает значени€, указанные дл€ формулы V, как таковые, либо имеющие гуанидино- или амидиногруппы, атомы азота которых либо моно, либо дизащищены аминозащитной группой, представл€ющей собой бензилоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную, n-толуолсульфонильную группу, или ’ €вл€етс€ группой, переход€щей в ¬ с последующим сн€тием защитной группы или групп или деблокированием N-концевого азота с последующим алкилированием N-концевого азота и, если необходимо, деблокировании по известным методикам, образовании физиологически приемлемой соли и в тех случа€х, когда в результате реакции образуетс€ смесь стереоизомеров, смесь возможно раздел€ют стандартными хроматографическими или перекристаллизационными методами с выделением при желании единственного стереоизомера.
21. —пособ по п.20 дл€ получени€ соединени€ по любому из пп.1 - 19, отличающийс€ тем, что включает:
а) (—пособ Ia) присоединение защищенного у N-окончани€ дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 в формуле I, применением стандартной методики присоединени€ пептидов, иллюстрируемой следующим уравнением реакции:

где n принимает значени€, указанные дл€ формулы I;
W4 - N-концева€ аминозащитна€ группа, например трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил;
Q1 представл€ет собой группу -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NHW2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2, где W2 - аминозащитна€ группа, например трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил,
или Q1 - группа -CN, -CO-NH2 или -CS-NH2, котора€ затем переноситс€ в амидиногруппу,
или Q1 - группа NH2 или NH-W2, где W2 принимает указанные значени€, причем аминогруппа затем переноситс€ в гуанидиногруппу (с образованием Q1 = -NH-C(NH)-NH2) после сн€ти€ защиты W2 - группы, когда Q1 - группа -NH-W2 (в этом случае W2 - группа должна быть ортогональна к W1-группе) известными специалистам методами или
b) (—пособ Ib) присоединение защищенной у N-окончани€ аминокислоты, выбранной на основании значений A2 дл€ формулы I и полученной стандартным методом присоединени€ пептидов, иллюстрируемым следующим уравнением реакции:

где n, W1 и Q1 принимают указанные значени€,
с последующим удалением W1-группы деблокированием и соединением с N-концевой защищенной аминокислотой с образованием в результате защищенного пептида, охарактеризованного в а) приведенном —пособе Ia,
или с) (—пособ IIa) присоединение защищенного у N-окончани€ дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 дл€ формулы I, использованием стандартного метода присоединени€ пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:

где n принимает значени€, указанные дл€ формулы I;
W1 - N - концева€ аминозащитна€ группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил;
Q1 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2, где W2 - аминозащитна€ группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,
или Q1 - группа -CN, -CO-NH2 или -CS-NH2, котора€ затем переноситс€ в амидиногруппу,
или Q1 - группа NH2 или NH-W2, где W2 принимает указанные значени€, причем аминогруппа затем переноситс€ в гуанидиногруппу (с образованием Q1 = NH-C(NH)-NH2) после сн€ти€ защиты W2-группы, когда Q1 - группа -NH-W2 (в этом случае W2-группа должна быть ортогональна W1-группе) известными специалистам методами,
или d) (—пособ IIb) присоединение защищенной у N-окончани€ аминокислоты, выбранной на основании значений A2 дл€ формулы I, применением стандартных методов присоединени€ пептидов, иллюстрируемых следующим уравнением реакции:

где n, W1 и Q1 принимают указанные значени€,
с последующим сн€тием защиты W1-группы и соединением с N-концевой защищенной аминокислотой с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в способе IIa,
или е) (—пособ IIIa) присоединение защищенного у N-окончани€ дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 дл€ формулы I, применением стандартного метода присоединени€ пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:

где n принимает значени€, указанные дл€ формулы I;
r = 0 или 1, когда X1, X2 и X4 - группа CH2, или r = 0, когда X2 и X4 - группа CH2 и X1 отсутствует;
W1 - N-концева€ аминозащитна€ группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил;
Q2 - группа -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2 или -C(NH)-NH-W2, где W2 - аминозащитна€ группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или Q2 = W2, при этом аминогруппа после сн€ти€ защитной W2-группы (в этом случае W2-группа должна быть ортогональна к W1-группе) затем переноситс€ в гуанидиногруппу применением незащищенных, N-защищенных или N, N'-дизащищенных реагентов гуанидировани€ известными специалисту методами,
или f) (—пособ IIIb) присоединение защищенной у N-окончани€ аминокислоты, выбранной на основании значений A2 в формуле I, применением стандартного метода присоединени€ пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:

где n, r, X1, X2, X4, W1 и Q2 принимают указанные значени€,
с последующим сн€тием защитной W1-группы и соединением с N-концевой аминокислотой в защищенной форме с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в способе IIIa,
или g) (—пособ IVa) присоединение защищенного у N-окончани€ дипептида, выбранного на основании значений A1 и A2 дл€ формулы I, применением стандартного метода присоединени€ пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:

где n принимает значени€, указанные дл€ формулы I;
W1 - N - концева€ аминозащитна€ группа, например трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил;
W3 - Ќ или аминозащитна€ группа, например арилсульфонил, бензилоксикарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
или h) (—пособ IVb) присоединение защищенной у N-окончани€ аминокислоты, выбранной на основании значений A2 дл€ формулы I, применением стандартного метода присоединени€ пептидов, иллюстрируемого следующим уравнением реакции:

где n, W1 и W3 принимают указанные значени€,
с последующим сн€тием защитной W1-группы и соединением с N-концевой аминокислотой в защищенной форме с образованием защищенного пептида, охарактеризованного в способе IVa, конечные соединени€ могут быть получены любым из следующих способов, завис€щих от природы используемой Q1- или Q2 - группы: снимают защитную группу(ы) (когда Q1 = -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2) или селективно снимают защитную W1-группу (например, когда Q1 или Q2 = -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 или -NH-C(NW2)-NH-W2 (в этом случае W2-группа должна быть ортогональна W1-группе)) с последующим алкилированием N-концевого азота и, при желании, деблокированием.
22. —оединение по любому из пп.1 - 5 или 7 - 17, обладающее противотромбозной или противосвертывающей активностью.
23. —оединение по любому из пп.1 - 4, 6 - 10 или 18, 19, обладающее противовоспалительной активностью.
24. ‘армацевтическа€ композици€, обладающа€ ингибирующей трипсиноподобные серин-протеазы активностью, содержаща€ пептидное производное в качестве активного компонента в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими носител€ми, отличающа€с€ тем, что в качестве пептидного производного она содержит соединение по пп.1 - 19 в эффективном количестве.
25. ‘армацевтическа€ композици€ по п.24, обладающа€ противосвертывающей или противотромбозной активностью, содержаща€ эффективное количество соединени€ по любому из пп.1 - 5 или 7 - 17 в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими носител€ми.
26. ‘армацевтическа€ композици€ по п. 24, обладающа€ противовоспалительной активностью, содержаща€ эффективное количество соединени€ по любому из пп.1 - 4, 6 - 10 или 18, 19 в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими носител€ми.
27. —оединение по любому из пп.1 - 5 или 7 - 17 в качестве активного компонента дл€ приготовлени€ фармацевтической композиции, предназначенной дл€ подавлени€ тромбина в организме человека или животного.
28. —оединение по любому из пп.1 - 4, 6 - 10 или 18, 19 в качестве активного ингредиента дл€ приготовлени€ фармацевтической композиции, предназначенной дл€ подавлени€ кининогеназ в организме человека или животного.
29. —пособ подавлени€ тромбина в организме нуждающегос€ в таком подавлении человека или животного, состо€щий во введении в организм эффективного дл€ подавлени€ количества соединени€ по любому из пп.1 - 5 или 7 - 17.
30. —пособ подавлени€ кининогеназ в организме нуждающегос€ в таком подавлении человека или животного, состо€щий во введении в организм эффективного дл€ подавлени€ количества соединени€ по любому из пп.1 - 4, 6 - 10 или 18, 19.
31. —оединение формулы

как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или дизащищены защитной группой, или в виде соли.
32. —оединение по п.31 в качестве исходного соединени€ в синтезе ингибитора серин-протеазы.
33. —оединение формулы

как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или дизащищены защитной группой, или в виде соли.
34. —оединение по п.33 в качестве исходного соединени€ в синтезе ингибитора серин-протеазы.
35. —оединение формулы

где n = 1, или 2;
s = 0 или 1,
как таковое, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или дизащищены защитной группой, или в виде соли.
36. —оединение по п.35 в качестве исходного соединени€ в синтезе ингибитора серин-протеазы.
37. јмидинопроизводные, выбранные из группы, состо€щей из 4-аминометил-1-(N-бензилоксикарбонил-амидино)бензола, 4-амино-метил-1-(N-бензилоксикарбонил-амидино)циклогексана, 4-амино-этил-1-бензилоксикарбониламидино-пиперидина, (3RS)-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-3-аминометилпирролидина, (3RS)-1-(N-бензилоксикарбониламидино)-3-аминоэтилпирролидина, 3-амино-метил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)азетидина, 3-аминоэтил-1-(N-бензилоксикарбониламидино)азетидина, как таковые, в виде соли или защищенные бензилоксикарбонильной группой по другому азоту.
38. ѕрименение соединени€ формулы

как такового, или в котором атомы азота амидиногруппы моно- или дизащищены защитной группой, или в виде соли в качестве исходного соединени€ в синтезе ингибитора тромбина и в особенности пептидного ингибитора тромбина.