Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СПОСОБНАЯ К СТАБИЛЬНОМУ ВЫДЕЛЕНИЮ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА АЛЬПРАЗОЛАМА, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ - Патент РФ 2142791
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СПОСОБНАЯ К СТАБИЛЬНОМУ ВЫДЕЛЕНИЮ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА АЛЬПРАЗОЛАМА, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СПОСОБНАЯ К СТАБИЛЬНОМУ ВЫДЕЛЕНИЮ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА АЛЬПРАЗОЛАМА, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СПОСОБНАЯ К СТАБИЛЬНОМУ ВЫДЕЛЕНИЮ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА АЛЬПРАЗОЛАМА, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Лекарственная форма содержит от 0,1 до 15 мг альпразолама, от 0,1 до 80 мг водорастворимых носителей и/или водонерастворимых носителей, от 0,01 до 15 мг неионного поверхностно-активного вещества со значением гидрофильно-липофильного баланса от 13 до 18 и дезинтегратор в концентрации от 2 до 20%. Водорастворимыми носителями являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, моно-, ди-, олиго- и полисахариды или поливинилпирролидон со средней молекулярной массой от 25000 до 120000. Водонерастворимыми носителями являются пористая и непористая двуокись кремния, двуокись титана и окись алюминия. Дезинтегратор выбран из натрий-гликолята крахмала, перекрестно-сшитого поливинилпирролидона и перекрестно-сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы. При получении твердой лекарственной формы альпразолам наносят на поверхность указанного носителя из раствора в присутствии неионного поверхностно-активного вещества и дезинтегратора. В качестве растворителя используют воду и/или органический растворитель с точкой кипения при нормальном атмосферном давлении ниже 100°С. Новая лекарственная форма обеспечивает быстрое и стабильное выделение альпразолама из лекарственного препарата, при этом скорость и профиль растворения не зависят от физических характеристик начальной формы альпразолама. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2142791
Класс(ы) патента: A61K9/22, A61K31/55
Номер заявки: 94028785/14
Дата подачи заявки: 09.08.1994
Дата публикации: 20.12.1999
Заявитель(и): Крка, Товарна Здравил, П.О. (SI)
Автор(ы): Франц Вречер (SI); Алеш Ротар (SI); Матейа Горьюп (SI); Йожица Гуштин (SI)
Патентообладатель(и): Крка, Товарна Здравил, П.О. (SI)
Описание изобретения: Изобретение относится к твердым лекарственным формам, которые характеризуются стабильным выделением активного вещества альпразолама (химическая формула: 8-хлор-1-метил-6 -фенил-4H-[1,2,4] триазол[4,3-a][1,4] -бензодиазепин), а также к новому способу получения их. Альпразолам представляет собой хорошо известный транквилизатор.
Известно, что для достижения оптимального всасывания и в связи с этим оптимального терапевтического эффекта должна быть обеспечена соответствующая кинетика растворения активного вещества. При использовании в терапии активных веществ с низкой растворимостью и низкой скоростью растворения, таких как альпразолам, возникают серьезные проблемы. Решение проблемы низкой растворимости и низкой скорости растворения связывается с физическим подходом, при котором оба указанных параметра определяются применяемой технологией создания лекарственного средства, а основной акцент делается на скорости и профиле растворения.
Также известно, что на скорость растворения и на растворимость терапевтически активных веществ оказывает воздействие их полиморфизм. Чаще всего способность к более высокой растворимости и скорости растворения обнаруживают метастабильные модификации, что является результатом меньшего запаса энергии у кристаллической решетки. Для создания лекарственного препарата, содержащего терапевтически активное вещество, плохо растворимое в воде, удобнее всего выбрать метастабильную модификацию. Однако физическая и химическая стабильность метастабильной модификации активного вещества (как самого вещества, так и созданного на его основе препарата) представляет собой проблему. В ходе технологического процесса создания препарата, а также в процессе его старения метастабильные модификации очень часто превращаются в более стабильные формы, при этом также меняются биофармацевтические характеристики препаратов (а также биодоступность). Полиморфизм и полиморфные переходы в готовых лекарственных препаратах является весьма существенной характеристикой для терапевтически активных веществ, которые вводятся в очень низких дозах и у которых растворимость, а также скорость растворения очень малы.
Известен (патент США N 4721709) технологический процесс, в ходе которого достигнуто быстрое растворение бензодиазепинов, среди которых упоминается также и альпразолам. Однако этот способ не решает проблему полиморфизма альпразолама, а также его влияние на скорость и профиль растворения и на биодоступность.
Задачей настоящего изобретения является разработка технологичного способа получения лекарственных средств на основе активных веществ в виде твердых форм [капсулы, таблетки (классического вида и покрытые оболочкой), а также драже], которые снимают проблему полиморфизма используемого активного вещества, а именно альпразолама, и обеспечивают таким образом стабильное и быстрое выделение его, которое не зависит от физических характеристик используемого активного вещества. Под термином "выделение" понимается кинетика растворения и растворимость активного вещества. В настоящем изобретении описывается состав и технологический процесс приготовления лекарственного средства, обеспечивающий быстрое и стабильное выделение альпразолама из лекарственного препарата, при этом скорость и профиль растворения не зависит от физических характеристик начальной формы альпразолама, и в то же самое время технология приготовления препарата проще, чем в известном способе (патент США N 4721709).
Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам, способным к стабильной секреции терапевтически активного вещества - альпразолама (химическая формула: 8-хлор-1-метил -6-фенил-4H[1,2,4] триазол[4,3-а] [1,4] бензодиазепин) и содержащим от 0,1 до 15 мг, предпочтительно от 0,25 до 5 мг альпразолама, от 0,1 до 80 мг водорастворимых носителей, таких как альфа-, бета- и гамма-декстрины, моно-, ди-, олиго- и полисахариды или поливинилпирролидон со средним значением молекулярной массы от 25000 до 120000, и водонерастворимых носителей, таких как пористая и непористая окись кремния, двуокись титана и окись алюминия, кроме того, от 0,01 до 15 мг неионного поверхностно-активного вещества со значением гидрофильно-липофильного баланса от 13 до 18, предпочтительно от 14,5 до 15,5 и дезинтегратор в концентрации от 2 до 20%, выбранный из натрий-гликолят из крахмала, перекрестно-сшитый поливинилпирролидон и перекрестно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза, предпочтительно перекрестно-сшитый поливинилпирролидон.
Новые лекарственные твердые формы, способные к стабильной секреции терапевтически активного вещества альпразолама, получают в соответствии с одной из следующих методик:
1. Носитель диспергируют в раствор альпразолама в выбранном растворителе перемешиванием, который затем выпаривают при пониженном давлении.
2. Носитель диспергируют путем механического перемешивания в растворе альпразолама в выбранном растворителе. Дисперсную фазу разбрызгивают в распылительной сушилке.
3. Приготавливают раствор альпразолама в выбранном растворителе, который затем разбрызгивают в "кипящем" слое на выбранном носителе.
Данное изобретение относится также к способу получения вышеуказанных твердых лекарственных форм, способных к стабильной секреции терапевтически активного вещества альпразолама (химическая формула: 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H [1,2,4]-триазол[4,3-а] [1,4]бензодиазепин), который осуществляют следующим образом: активное вещество помещают на поверхность носителя из раствора посредством выпаривания раствора при пониженном давлении, или разбрызгивания в распылительной сушилке, или по методике осаждения в "кипящем" слое. В качестве растворителей используют воду и органические растворители с точкой кипения при нормальном атмосферном давлении ниже 100oC. Преимущественно используют этанол и смеси этанол-вода с 50-96% концентрацией этанола.
Фармацевтически приемлемые наполнители добавляют для дезинтеграции терапевтических форм (таблеток в соответствии с настоящим изобретением) в течение t < 1 мин и выбирают из следующей группы агентов: кукурузный крахмал (0-70%), лактоза (0-70%), коллоидная форма двуокиси кремния (0-10%), магний стеариновокислый (0-5%), стеариновая кислота (0-5%), поливинилпирролидон (0-20%).
Добавление супердезинтегратора оказывает существенное воздействие на разложение таблетки, а в этой связи и на кинетику растворения альпразолама. В качестве супердезинтегратора могут быть использованы перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, перекрестно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза или натрий-гликолят крахмала; предпочтительно использование перекрестно-сшитого поливинилпирролидона. Перечисленные вещества объединяют в лекарственном средстве таким способом, который обеспечивает оптимальную кинетику растворения альпразолама, т.е. 90% в течение 10 минут.
Установлено, что альпразолам может встречаться как минимум в двух полиморфных модификациях, которые одновременно присутствуют на рынке. Проблема различных полиморфных модификаций, присутствующих одновременно на рынке, решена настоящим изобретением.
Примеры.
1. Осаждение альпразолама на лактозе.
I. Состав, %:
Альпразолам - 10
Лактоза - До 100
Этанол (96 об.%) - Q.S.
Альпразолам растворяют в этаноле. Осаждение активного вещества на лактозе осуществляют по одной из нижеприведенных методик:
A - по методу выпаривания растворителя из дисперсного состояния при пониженном давлении, или
B - по методу разбрызгивания дисперсии в распылительной сушилке, или
C - по методу осаждения в "кипящем" слое.
Далее продукт размельчают до порошкообразного состояния и пропускают через сито с порами размером в 30 меш.
II. Состав, %:
Альпразолам - 10
ТвинR 80 (ТвинR 80 = полиэтиленоксид сорбитан моноолеат) - 1
Лактоза - До 100
Этанол (96 об.%) - Q.S.
Способ приготовления аналогичен указанному в п.I.
2. Таблетки с осажденным на носителе альпразоламом.
Состав, %:
Отложение альпразолама (5%) - 7,70
Кукурузный крахмал - 24,00
Лактоза - 62,25
Поливинилпирролидон - 3,00
Стеарат магния - 0,05
Краситель - 0,004
Перекрестно-сшитая Na-карбоксиметилцеллюлоза - 3,00
Таблетки приготавливают путем прямого прессования вышеуказанных ингредиентов.
3. Сравнение профилей растворения альпразолама и различных носителей (см. чертеж).
Формула изобретения: 1. Твердая лекарственная форма, способная к стабильному выделению терапевтически активного вещества альпразолама - 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н[1,2,4] триазол[4,3-а][1,4]-бензодиазепина, отличающаяся тем, что содержит от 0,1 до 15 мг, предпочтительно от 0,25 до 5 мг альпразолама, от 0,1 до 80 мг водорастворимых носителей, таких, как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, моно-, ди-, олиго- и полисахариды или поливинилпирролидон со средней молекулярной массой от 25000 до 120000 и/или водонерастворимых носителей, таких, как пористая и непористая двуокись кремния, двуокись титана и окись алюминия, а также от 0,01 до 15 мг неионного поверхностно-активного вещества со значением гидрофильно-липофильного баланса от 13 до 18, предпочтительно от 14,5 до 15,5, дезинтегратор в концентрации от 2 до 20%, выбранный из натрий-гликолята крахмала, перекрестно-сшитого поливинилпирролидона и перекрестно-сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы.
2. Способ получения твердой лекарственной формы, способной к стабильному выделению терапевтически активного вещества альпразолама-8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н[1,2,4] триазол[4,3-а] [1,4] -бензодиазепина, отличающийся тем, что альпразолам наносят на поверхность носителя, выбранного из водорастворимых носителей, таких, как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, моно-, ди-, олиго- и полисахариды или поливинилпирролидон со средней молекулярной массой от 25000 до 120000 и/или водонерастворимых носителей, таких, как пористая и непористая двуокись кремния, двуокись титана и окись алюминия, из раствора в растворителе, выбранном из воды, и/или органических растворителей с точкой кипения при нормальном атмосферном давлении ниже 100°С посредством выпаривания растворителя при пониженном давлении или разбрызгивания в распылительной сушилке, или по методу осаждения в "кипящем" слое, в присутствии неионного поверхностно-активного вещества со значением гидрофильно-липофильного баланса от 13 до 18, предпочтительно от 14,5 до 15,5, и дезинтегратора в концентрации от 2 до 20%, выбранного из натрий-гликолята крахмала, перекрестно-сшитого поливинилпирролидона и перекрестно-сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используется этанол или смеси этанол-вода с 50-96% концентрацией этанола.