Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2-[(2-АМИНОЭТОКСИ)МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО- 6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ - Патент РФ 2142942
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2-[(2-АМИНОЭТОКСИ)МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО- 6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2-[(2-АМИНОЭТОКСИ)МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО- 6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2-[(2-АМИНОЭТОКСИ)МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО- 6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к улучшенному способу получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты (амлодипина бензолсульфоната), заключающийся в том, что 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(N-фталимидо) этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)- 1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты взаимодействует с N- метиламмониевой солью бензолсульфокислоты в растворителе-вторичном спирте, при температуре 75-80°С и целевое соединение выделяют по известной методике. Желательно использовать в качестве растворителя изопропиловый спирт и конечное соединение очищать кристаллизацией из воды. Способ позволяет получать целевой продукт в одну стадию, без предварительного выделения основания амлодипина, использовать комерчески доступные исходные вещества и использовать воду для кристаллизации. 2 з.п.ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2142942
Класс(ы) патента: C07D211/90, A61K31/44
Номер заявки: 99110733/04
Дата подачи заявки: 20.05.1999
Дата публикации: 20.12.1999
Заявитель(и): Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. (IN)
Автор(ы): Шрикханде Атул Анант (IN); Доши Мадхукант Мансукхлал (IN); Моди Шириш Бхагванлал (IN)
Патентообладатель(и): Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. (IN)
Описание изобретения: Данное изобретение относится к способу получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридин-карбоновой кислоты (амлодипина безилата) формулы

Амлодипин безилат является блокатором кальциевых каналов, используемым при лечении гипертензии и профилактике ангины.
В заявке на европейский патент EP 89167 раскрыты амлодипин и его различные фармацевтически приемлемые соли, а также способы получения основания амлодипина.
В заявке на патент Великобритании GB 2188630A в примере N 1 описан способ получения соли безилата амлодипина путем взаимодействия основания амлодипина с раствором бензолсульфокислоты и/или ее аммониевой соли, с использованием инертного растворителя - промышленного этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом (ПМС). В данной заявке на патент отмечено, что соль безилата амлодипина демонстрирует хорошую растворимость по сравнению с другими солями. Способ является невыгодным, так как растворители подобные ПМС содержат влагу. Влага обычно действует как инициатор гидролиза и технического распада и, таким образом, является причиной нестабильности препарата.
В индийском патенте N 168414 описан способ получения соли безилата амлодипина из двух исходных материалов, а именно, основания амлодипина и бензолсльфокислоты в инертном растворителе, предпочтительно, в этаноле, денатурированном метиловом спиртом. Так как реакцию проводят в присутствии метанола, который является гигроскопичным, это приводит к разрушению бензолсульфокислоты.
В заявке на европейский патент EP 0599220 B1 описан способ получения амлодипин бензолсульфоната с использованием двух исходных материалов, тритильного производного амлодипина (3-этил-5-метилового эфира (±) 2-[2-(N-тритиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)- 1,4-дигидро-6-метил-3,5-пи-ридин-дикарбоновой кислоты) и бензолсульфокислоты. Данное изобретение основано на одновременном отщеплении защитной тритильной группы от полученного предшественника амлодипина, который в данном способе не выделяют из неочищенной реакционной смеси, который сразу же взаимодействует с бензолсульфокислотой и на непосредственном выделении амлодипин бензолсульфоната без какого-либо образования/выделения амлодипина в виде его основания.
Вследствие особенно хорошей приемлемости безилата амлодипина в качестве лекарственного препарата по сравнению с известными солями амлодипина, имеющего хорошие препаративные свойства, и особенно подходящего для получения фармацевтических препаративных форм амлодипина, существует необходимость разработки способа получения бензолсульфоната, используя легко доступные исходные материалы, которые безопасны в обращении с ними и коммерчески доступны по более низкой цене.
Способ данного изобретения устраняет недостатки известных способов и заключается в том, что (3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(N-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)- 1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты
Способ данного изобретения устраняет недостатки известных способов и заключается в том, что 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(N-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6- метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты взаимодействует с N-метиламмониевой солью бензолсульфокислоты в растворителе - вторичном спирте при температуре 75-80oC и целевое соединение выделяют.
Желательно использовать в качестве растворителя изопропиловый спирт (ИПС), а конечное соединение очищать кристаллизацией из воды. Предложенный способ имеет ряд преимуществ.
1. Использование исходных материалов, имеющие фталимидную защитную группу, которые просты в обращении и коммерчески доступны по более низкой цене.
2. Одностадийность способа, включающего удаление фталимидной группы одновременно без выделения амлопидина в виде основания, взаимодействие с N-метиламмониевой солью бензолсульфокислоты.
3. Способ предусматривает то, что конечное соединение кристаллизуют из воды, чтобы избежать каких-либо органических летучих примесей.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к способу получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[2-аминоэтокси)метил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6- метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты формулы

Таким образом, данное изобретение относится к способу получения безилата амлодипина взаимодействием N-метилламмониевой соли бензолсульфокислоты с фталимидоамлодипином во вторичном спирте (с высоким молекулярным весом по сравнению с используемыми ранее спиртами), таком как изопропиловый спирт (ИПС).
Конечное соединение кристаллизуют из воды таким образом, чтобы избежать каких-либо органических летучих примесей.
Новизна данного способа заключается в одновременном отщеплении защитной фталимидной групп от предшественника амлодипина и непосредственном выделении амлодипин бензолсульфоната, избегая необходимости получения каких-либо промежуточных форм и выделения амлодипина в виде его свободного основания. Так как pH реакционной смеси составляет 6,8±0,2 во время всей реакции, возможность образования свободного основания амлодипина отсутствует.
Общий ход реакции показан на схеме 1. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его объем.
Подготовительный пример 1. Получение N-метиламмонийбезнолсульфоната (N-метиламмониевой соли бензолсульфокислоты). 52 г Бензолсульфокислоты (техническая степень чистоты) перемешивают с 40 мл изопропилового спирта. К этой смеси медленно добавляют 22 мл монометиламина (40% раствор), доводя pH полученной смеси до 7,5 при температуре ниже 25oC. Указанный выше раствор используют 3 порциями в следующем примере.
Пример 1. Получение монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6- метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты (амлопидина бензолсульфоната). 20 г 3-Этил-5-метилового эфира 2-[(2-N-фталимидоэтоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6- метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты перемешивают в 200 мл изопропилового спирта. Смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 25oC. Добавляют 30 мл N-метиламмоний бензолсульфоната, полученного в подготовительном примере 1 и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. pH Реакционной смеси контролируют на уровне 6,8±0,2. Охлаждают реакционную смесь до 30oC и затем медленно добавляют вторую порцию. (20 мл) полученного в подготовительном примере 1 раствора в течение более 15 минут. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов и pH реакционной смеси контролируют на уровне 6,8±0,2. Охлаждают реакционную смесь до 30oC и затем добавляют третью порцию (10 мл) раствора N-метиламмонийбезолсульфоната. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов, полученную прозрачную смесь охлаждают до 10oC и получают осадок. Реакционную смесь фильтруют с регенерацией непрореагировавших исходных материалов (фталимидоамлодипина). Фильтрат дистиллируют в вакууме. К остатку добавляют 400 мл воды, и смесь нагревают до температуры 80-901oC. Раствор фильтруют горячим и фильтрат охлаждают до температуры ниже 10oC с осаждением продукта (амлодипина безилата). Продукт фильтруют и промывают водой.
Выход составляет 4 г амлодипина безилата. Температура плавления 201oC.
Продукт перекристаллизовывают из воды с получением чистого амлодипина безилата.
Таким образом, предложенный способ позволяет упростить процесс за счет исключения стадии снятия защитной группы в основании, за счет использования кристаллизации из воды, а также более простых, безопасных и доступных с коммерческой точки зрения реагентов.
Формула изобретения: 1. Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (амлодипина бензолсульфоната)формулы

отличающийся тем, что 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(N-фталимидо)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты взаимодействует с N-метиламмониевой солью бензолсульфокислоты в растворителе - вторичном спирте при температуре 75 - 80oС и целевое соединение выделяют.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что вторичным спиртом является изопропиловый спирт.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что конечное соединение очищают кристаллизацией из воды.