Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Описываются новые производные в п.1 формулы, обладающие антагонистической активностью к релизинг-фактору кортикотропина (CRF). Они являются эффективными для лечения широкого ряда болезней, включая болезни, индуцированные стрессом. Описывается также фармацевтическая композиция на основе вышеуказанных соединений. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 4 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2142946
Класс(ы) патента: C07D231/44, C07D487/04, A61K31/415, C07D231/38, C07D231/52, C07D403/10, C07D409/10
Номер заявки: 95113969/04
Дата подачи заявки: 03.11.1993
Дата публикации: 20.12.1999
Заявитель(и): Пфайзер Инк. (US)
Автор(ы): Уильям Стивен Фараси (US); Уиллард МакКован Уэлч (младший) (US)
Патентообладатель(и): Пфайзер Инк. (US)
Описание изобретения: Изобретение касается пиразолов, фармацевтических композиций, содержащих их, и способов введения их пациентам, нуждающимся в их антагонистической активности к релизинг-фактору кортикотропина (CRF).
CRF антагонисты упоминаются в патентах США NN 4605642 и 5063245 и являются пептидами и пиразолинонами соответственно. Важность антагонистов CRF отмечается в литературе, например в патенте США N 5063245, который включен ссылкой в описание для сведения. Описание различной активности, проявляемой CRF антагонистами, обнаружено недавно в публикации M.I.Owens et al., Pharm. Rev. , vol.43, p.425-473 (1991), также включенной для сведения. Согласно исследованиям, описанным в этих двух и других ссылках, антагонисты CRF рассматриваются как эффективное средство для лечения широкого ряда заболеваний, включая индуцированные стрессом болезни, такие как индуцированные стрессом депрессия, чувство страха и головные боли; абдоминальный синдром кишечника; воспалительные процессы, подавление иммунитета; инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); старческий склероз мозга (болезнь Альцгеймера), желудочно-кишечные болезни; потерю аппетита на нервной почве; геморрагический стресс; симптомы невосприятия или отторжения лекарств и алкоголя, наркоманию и проблемы оплодотворения.
Соединение формулы I, приведенной ниже, в которой A является C=O, R1 означает метилтио, R3 представляет собой 2-хлорфенил и R4 - 2,4,6-трихлорфенил, является коммерческим соединением неизвестной практической пригодности.
Настоящее изобретение касается соединения формулы
(I)
и его солей с кислотами,
где A является C=O или SO2 или A и R1 вместе с углеродами, к которым они прикреплены, образуют пиримидинил или 5- пиридил, которые могут быть замещены R5, который представляет собой водород, (C1-C6)алкил, фтор, хлор, бром, гидрокси, амино O-(C1-C6алкил), NH-(C1-C6алкил), N-(C1-C6алкил) (C1-C6алкил), SH, S(O)n (C1-C6алкил), где n равняется 0, 1 или 2, причем вышеназванный C1-C6алкил может быть замещен 1-3 заместителями R6, которые представляют собой гидрокси, амино, C1-C3алкокси, диметиламино, диэтиламино, метиламино, этиламино, NH-(C=O)CH3, фтор, хлор, бром или C1-C3тиоалкил;
R1 означает водород, C1-C6алкил, амино, O-(C1-C6алкил), NH-(C1-C6алкил), N-(C1-C6алкил) (C1-C6алкил), причем вышеназванный C1-C6алкил может быть замещен 1-3 заместителями R6, определенными выше;
R2 описывает водород, C1-C6алкил, гидрокси, амино, O-(C1-C6алкил), NH-(C1-C6алкил), N-(C1-C6алкил) (C1-C6алкил), SH, S(O)n (C1-C6алкил), где n равно 0, 1 или 2, циано, гидрокси, карбокси или амидо, причем вышеназванные алкилы могут быть замещенными 1-3 заместителями, такими как гидрокси, амино, карбокси, амидо, NH(C=O) (C1-C6алкил), N-(C1-C6алкил) (C1-C6алкил), (C= O)-0-(C1-C6алкил), C1-C3алкокси, C1-C3тиоалкил, фтор, бром, хлор, иод, циано или нитро;
R3 представляет собой фенил, нафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, фуранил, бензофуранил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, тиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, бензоксазолил, оксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, пиридинил, тетразолил или 9- - 12-членный бициклоалкил, необязательно содержащий один-три O, S или N-Z, где Z является водородом, C1-C4алкилом, C1-C4алканоилом, фенилом или фенилметилом, где каждая одна из вышеуказанных групп может быть замещена независимо друг от друга одним-тремя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, C1-C6алкил, C1-C6алкокси или трифторметил, или одним заместителем, таким как циано, нитро, амино, NH-(C1-C6алкил), N-(C1-C4алкил) (C1-C2алкил), COO-(C1-C4алкил), CO-(C1-C4алкил), SO2NH(C1-C4алкил), SO2N(C1-C4алкил) (C1-C2алкил), SO2NH2, NHSO2(C1-C4алкил),
S(C1-C6алкил), SO2(C1-C6алкил), причем вышеназванные C1-C4алкил и C1-C6алкил могут быть замещены одним-двумя заместителями, такими как фтор, хлор, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино или ацетил;
R4 означает фенил, нафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, фуранил, бензофуранил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, тиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, бензоксазолил, оксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, пиридинил, тетразолил или 3- - 8-членный циклоалкил, или 9- - 12-членный бициклоалкил, необязательно содержащий один-три O, S или N-Z, где Z является водородом, C1-C4алкилом, C1-C4алканоилом, фенилом или фенилметилом, причем каждая из выше приведенных групп может быть замещена независимо друг от друга одним-тремя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, трифторметил, C1-C6алкил или C1-C6алкокси, или одним заместителем, таким как циано, нитро, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C4алкил) (C1-C2алкил), COO(C1-C4алкил), CO(C1-C4алкил), SO2NH(C1-C4алкил), SO2N(C1-C4алкил)(C1-C2алкил), SO2NH2, NH2SO2(C1-C2алкил),
S(C1-C6алкил), SO2(C1-C6алкил), причем вышеназванные C1-C4алкил и C1-C6алкил могут быть замещены одним или двумя заместителями, такими как фтор, хлор, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино или ацетил, при условии, что:
(1) R4 не является незамещенным фенилом, т.е. является отличным от незамещенного фенила;
(2) когда R1 представляет амино, R2 - метиламино, R4 - 2,4,6-трихлорфенил и A представляет C=O, тогда R3 не является 2-хлорфенилом; и
(3) R1 и R2 не являются оба водородами.
Более конкретно соединения формулы I включают соединения, где R3 означает фенил, замещенный независимо одним или двумя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, нитро, C1-C6алкокси, SO2NH2, SO2NH(C1-C6алкил), SO2N(C1-C6алкил)2, или R3 является первичным, вторичным или третичным алкилом с 4-9 атомами углерода, причем вышеназванный C4-C9алкил может содержать одну или две двойные или тройные связи и может быть замещен 1-3 заместителями R6, который представляет собой гидрокси, амино, C1-C3алкокси, диметиламино, диэтиламино, метиламино, этиламино, NH(C= O)CH3, фтор, хлор, бром или C1-C3тиоалкил.
Более конкретными соединениями формулы I являются соединения, в которых A представляет C=O, соединения, в которых R1 представляет амино, метиламино или диметиламино; соединения, в которых R2 представляет собой этил или метилтио, и соединения, в которых R4 означает 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил или 4-бром-2,6-диметилфенил.
Более конкретные соединения формулы I, кроме того, включают соединения, в которых R3 является фенилом, который может быть замещен в 2- или 5-положении одним или двумя заместителями, такими как метил, C2-C6 прямой или разветвленный алкил, трифторметил, фтор, хлор, бром или нитро, соединения, в которых A и R1 вместе образуют пиримидиновое кольцо так, что бициклическая структура представляет собой пиразоло[3,4-d]пиримидин, и R5 замещен в 6-положении, и соединения, в которых R3 означает фенил, замещенный независимо одним или двумя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, нитро, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, SO2NH2, SO2NH(C1-C6алкил) или SO2N(C1-C6алкил)2,
R4 представляет 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил или 4-бром-2,6-диметилфенил и R2 представляет метилтио, метил или этил.
Более конкретные соединения формулы I также включают соединения, в которых R3 означает фенил, замещенный независимо одним или двумя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, нитро, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, SO2NH2, SO2NH(C1-C6алкил), SO2N(C1-C6алкил)2 или R3 представляет собой первичный, вторичный или третичный алкил с 4-9 атомами углерода, причем вышеназванный C4-C9алкил может содержать одну или две двойные или тройные связи и может быть замещен 1-3 заместителями R6, который описывает гидрокси, амино, C1-C3алкокси, диметиламино, диэтиламино, этиламино, метиламино, NH(C=O)CH3, фтор, хлор, бром или C1-C3тиоалкил; R4 означает 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил или 4-бром-2,6-диметилфенил, R1 представляет амино, метиламино или диметиламино и R2 является метилтио или этилом.
Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются:
[5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-ил]-(2,5-диметилфенил)метанон,
[5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-ил]-(2,5-бис-трифторметилфенил)метанон,
[5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-ил]-(5-изопропил-2-метилфенил)метанон,
[5-aминo-3-мeтилcульфaнил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразол-4-ил]-(5-изопропил-2-метилфенил)метанон и
[5-aминo-1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-ил] -(2,5-дибромфенил)метанон.
Изобретение касается также композиций для лечения заболеваний, индуцированных или усиленных рилизинг-фактором кортикотропина, которые включают соединение формулы I, определенной ранее, или известное соединение формулы I, в которой A означает C=O, R1 - амино, R2 - метилтио, R3 является 2-хлорфенилом и R4 - 2,4,6-трихлорфенилом, в количестве, эффективном для лечения вышеназванных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель; изобретение также касается композиций для лечения воспалительных процессов, болезней, связанных со стрессом и чувством страха, включая индуцированные стрессом депрессии и головные боли, воспаления кишечника, подавления иммунитета, инфекции ВИЧ, старческого склероза мозга, болезней желудочно-кишечного тракта, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, симптомов отторжения лекарств и алкоголя, наркомании и проблем оплодотворения, которые включают соединение формулы I, так же как и известные соединения, которые определены выше, в количестве, эффективном для лечения вышеназванных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель. Более конкретные и наиболее предпочтительные композиции для лечения таких заболеваний и нарушений включают более конкретные и наиболее предпочтительные соединения формулы I, определенной ранее.
Изобретение также включает метод лечения заболеваний, индуцированных или усиленных релизинг-фактором кортикотропина, состоящий во введении пациенту при необходимости такого лечения соединения формулы I или известного соединения, определенных ранее, и метод лечения болезней, связанных со стрессом и чувством страха, включая индуцированные стрессом депрессии и головные боли, абдоминильных воспалений кишечника, воспалительных процессов, подавления иммунитета, инфекций ВИЧ, старческого склероза мозга, болезней желудочно-кишечного тракта, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, симптомы отторжения лекарств и алкоголя, наркомании и проблем оплодотворения, особенно депрессий, с помощью введения пациентам, требующим такого лечения, соединения формулы I, так же как и известного соединения, которые описаны ранее. Более конкретные и наиболее предпочтительные методы лечения таких болезней включают введение более конкретных и наиболее предпочтительных соединений формулы I, описанных ранее.
Когда здесь упоминается C1-C6алкил, то это означает прямую или разветвленную цепочку алкила из одного-шести атомов углерода, такую как метил, этил, изопропил или гексил.
Когда здесь упоминается C1-C6алкил при определении R5 и R1, то это включает ненасыщенный C2-C6алкил, такой как C2-C6алкил, имеющий одну двойную или тройную связь, C3-C6алкил, содержащий две двойные связи, и C4-C6алкил, имеющий две тройные связи.
Когда здесь упоминается соединение формулы I, то оно включает известное соединение формулы I, описанное выше.
Когда R3 является гетероциклической группой, то присоединение к A, определенное выше, имеет место через один из углеродов гетероциклической группы. Аналогично, когда R4 является гетероциклической группой, то присоединение к азоту в пиразольном кольце происходит через один из атомов углерода гетероциклической группы.
Когда здесь говорят о 3- - 8-членном циклоалкиле или 9- - 12-членном бициклоалкиле, содержащем один-три O, S или N-Z, то подразумевается, что атомы кислорода и серы в кольце не являются смежными друг с другом.
Соединения формулы I, в которой R1 является амино или C1-C6алкилом и R2 - метилтио, могут быть получены из соединения формулы

где R10 означает циано или C(O)(C1-C6алкил) и A и R3 имеют значения, определенные ранее для формулы I, по реакции с соединением формулы
R4-NHNH2, (IV)
где R4 имеет значения, определенные ранее для формулы I.
Реакция обычно проводится в полярном растворителе, таком как C1-C6спирты. Температура реакции обычно изменяется примерно от 20oC до 160oC и чаще всего удобно выполняется при температуре кипения реакционной смеси.
Соединения формулы III могут быть получены путем обработки соединения формулы
R3-A-CH2R10 (V)
основанием, таким как гидрид натрия, в присутствии сероуглерода с последующей реакцией образующегося промежуточного продукта с йодистым метилом в растворителе, таком как диметилсульфоксид.
Соединения формулы IV легко доступны или могут быть получены известными методами.
Соединения формулы V могут быть получены известными методами.
Соединения формулы I, в которой R2 означает алкокси, амино или моно- или дизамещенный амино, могут быть получены с использованием вышеуказанной методики с R4NHNH2 из соответствующих соединений формулы

или

где A и R3 имеют значения, определенные ранее для формулы I, R10 имеет значения, определенные ранее для формулы III, и R, R' и R'' каждый означает водород или C1-C6алкил согласно определению R2 выше.
Соединения формулы I, в которой R1 является C1-C6алкокси или C1-C6алкилтио и R2 означает C1-C6алкил, могут быть получены из соединения формулы

где Rx означает хлор или бром,
R2 представляет C1-C6алкил и
R3, R4 и A имеют значения, определенные ранее для формулы I,
взаимодействием с C1-C6спиртом или C1-C6меркаптаном в присутствии основания. Реакция обычно проводится в полярном растворителе, таком как этанол или трет-бутанол, при температурах примерно от 20oC до 160oC и чаще всего при комнатной температуре.
Соединения формулы IX могут быть получены обработкой соединения формулы

галоидирующим агентом, таким как тионилхлорид или тионилбромид, хлорокись или пентахлорид фосфора, или бромокись или пентабромид фосфора. Реакцию можно проводить без растворителя или в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорэтан, при температуре примерно от 0oC до 100oC.
Соединения формулы X могут быть получены обработкой соединений формулы

активированным производным карбоновой или сульфокислоты формулы R3AOH, таким как хлорангидрид кислоты формулы R3ACl, где R3 и A имеют значения, определенные ранее для формулы I, в присутствии гидроксида кальция в апротонном растворителе, таком как диоксан, как описано в Jensen, Acta Chem. Scond, 13, 1668-1670 (1959), при температурах примерно от 20oC до 100oC. Соединения формулы XI известны в технике.
Соединения формулы I, где R1 имеет значение C1-C6алкокси или C1-C6алкилтио и R2 - C1-C6алкилтио, могут быть получены из соединения формулы

где Ry является хлором или бромом и
R3, R4 и A имеют значения, приведенные выше для формулы I, при взаимодействии с C1-C6спиртом или C1-C6меркаптаном в присутствии основания. Реакция обычно проводится в полярном органическом растворителе, таком как этанол или трет-бутанол, при температурах от примерно 20oC до примерно 160oC, чаще всего при комнатной температуре.
Соединения формулы XII могут быть получены из соединения формулы

реакцией с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид или тионилбромид, хлорокись или пентахлорид фосфора, или бромокись или пентабромид фосфора. Реакция может осуществляться без растворителя или в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорэтан, при температуре примерно от 0oC до 100oC.
Соединения формулы XIII могут быть получены обработкой соединения формулы

активированным производным бензойной или сульфокислоты, чаще всего используют хлорангидрид кислоты, в присутствии гидроксида кальция в апротонном растворителе, таком как диоксан, как описано в приведенной выше ссылке.
Соединения формулы XIV могут быть получены обработкой соединения формулы

где Rz является хлором или бромом, C1-C6меркаптаном в присутствии основания. Реакцию обычно проводят в полярном органическом растворителе, таком как трет- бутанол, при температурах примерно от 20oC до 160oC, чаще всего при температуре кипения реакционной смеси.
Соединения формулы XV могут быть получены из соединений формулы

взаимодействием с галоидирующим агентом, таким как тионилхлорид или тионилбромид, или хлорокись или пентахлорид фосфора, или бромокись или пентабромид фосфора. Реакцию можно проводить без растворителя или в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорметан, при температурах примерно от 0oC до 100oC.
Соединения формулы I, где R1 является C1-C6алкокси или C1-C6алкилтио и R2 - C1-C6алкокси, могут быть получены из соединения формулы

где Rxx является хлором или бромом,
R2 - C1-C6алкокси и
R3, R4 и A имеют значения, приведенные ранее для формулы I,
с помощью взаимодействия с C1-C6спиртом или C1-C6меркаптаном в присутствии основания. Реакцию обычно проводят в полярном органическом растворителе, таком как этанол или трет-бутанол, при температурах примерно от 20oC до 160oC, чаще всего при температуре кипения реакционной смеси.
Соединения формулы XVII могут быть получены из соединения формулы

по реакции с галоидирующим агентом, таким как тионилхлорид или тионилбромид, или хлорокись или пентахлорид фосфора, или бромокись или пентабромид фосфора. Реакция может выполняться без растворителя или в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорэтан, при температурах примерно от 0oC до 100oC.
Соединения формулы XVIII могут быть получены обработкой соединения формулы

активированным производным карбоновой или сульфокислоты формулы R3AOH, чаще всего хлорангидридом кислоты формулы R3ACl, где R3 и A имеют значения, определенные ранее для формулы I, в присутствии гидроксида кальция в апротонном растворителе, таком как диоксан, как описано в приведенной выше ссылке Jensen.
Соединения формулы XIX могут быть получены обработкой соединения вышеуказанной формулы XV спиртом в присутствии основания. Реакция обычно проводится в полярном органическом растворителе, таком как этанол, при температурах от примерно 20oC до примерно 160oC, чаще всего при температуре кипения реакционной смеси.
Соединения формулы I, где R1 является амино и R2 - O(C1-C6алкил), могут быть получены по реакции соединения формулы

где R3, R4 и A имеют значения, определенные ранее для формулы I,
с гидразином в растворителе, таком как C1-C6спирт, чаще всего при температуре кипения растворителя.
Соединения формулы XX могут быть получены обработкой соединения формулы

где R3, R4 и A имеют значения, определенные ранее для формулы I,
алкилирующим агентом, таким как ди(C1-C6алкил) сульфат, и основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как диметилсульфоксид.
Соединения формулы XXI могут быть получены обработкой соединения формулы

активированным производным карбоновой или сульфоксилоты формулы R3AOH, таким как хлорангидрид кислоты формулы R3ACl, где R3 и A имеют значения, определенные ранее для формулы I, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый алюминий, в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен, дихлорэтан или тетрахлорэтан, при температурах от примерно 0oC до примерно 150oC.
Соединения формулы XXII могут быть получены обработкой соединения формулы

фталевым ангидридом в уксусной кислоте при температуре кипения растворителя.
Соединения формулы XXIII могут быть получены взаимодействием цианоацетилхлорида с RNHNH2 в присутствии основания с последующим нагреванием получающегося гидразида при дефлегмации спиртового раствора в присутствии основания.
Соединения формулы I, где A и R1 вместе образуют пиримидинил, имеют формулу

где R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные ранее для формулы I.
Эти соединения могут быть получены циклизацией соединения формулы I, где A является C=O и R1 означает амино, с соединением формулы

где R5 имеет значения, определенные ранее для формулы I.
Эта реакция обычно выполняется при 100-250oC, чаще всего при температуре кипения (дефлегмации) соединения XXV.
Соединения формулы I, где A и R1 образуют вместе 5- пиридил, имеют формулу

где R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные ранее для формулы I.
Эти соединения могут быть получены по приведенной в конце описания схеме реакций.
Соединения формулы XXIX получают реакцией кетона формулы XXVII с соединением формулы XXVIII в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Реакция обычно выполняется при температуре кипения реакционной смеси.
Соединение XXIX подвергается реакции с соединением формулы R2C(OCH3)3 с образованием соединения XXX. Реакция проводится в подходящем растворителе, таком как этилацетат, чаще всего при температуре кипения реакционной смеси. Волнообразная линия в формуле XXX показывает, что соединение включает любой изомер этого соединения в соответствии с общепринятым условным обозначением для представления стерео-изомеров.
Соединение XXXI получают с помощью реакции соединения XXX с гидразином формулы H2N-NHR4, где R4 имеет значения, определенные ранее для формулы I. Реакция проводится в подходящем растворителе, таком как этанол, обычно при температуре кипения реакционной смеси.
Соединения формулы XXVI, где R5 связан с положением 6, образуются сначала с помощью реакций соединения XXXI с гидразин-гидратом в подходящем растворителе, таком как этанол, чаще всего при температуре кипения реакционной смеси. Соединения XXXII отделяют от выпавшего в осадок фталгидразида и помещают в органический растворитель, такой как толуол. Соединение XXVI образуется дегидрированием соединения XXXII с использованием палладия-на-угле.
Схема реакций 1 показывает получение соединения XXVI, в котором R5 находится в 6-положении. Подобная последовательность реакций может служить для получения соединений XXVI, где R5 находится в 7-положении, при замене соединения XXVIII соединением формулы

Соединения формулы I, где A представляет C=O и R1 и R2 являются одной и той же группой R7, могут быть получены реакцией β-кетона формулы

с гидразином формулы IV, определенной ранее, с образованием пиразольного соединения формулы

Реакцию проводят при дефлегмации в соответствующем растворителе, таком как этанол. После бромирования пиразольного соединения, например, бромом в уксусной кислоте до образования соответствующего 4-бром-производного и обычного металлирования, например, третбутиллитием при -78oC в тетрагидрофуране добавляют активированную R3-карбоновую кислоту, такую как хлорангидрид R3C(O)Cl, и получают требуемое соединение I.
Соединения формулы I, где A - C=O и R1 и R2 являются различными и где R1 или R2 присоединяем через C2H4фрагмент, могут быть получены из пиранона формулы

где R3 имеет значения, определенные ранее, и
R2 имеет значения, определенные ранее, когда R11 означает C3-C6алкил, который может быть замещен 1-3 группами R6, или
R2 представляет R1 когда R11 означает C3-C6алкил, который может быть замещен одним-тремя заместителями, такими как гидрокси, амино, карбокси, амидо, NH(C= O) (C1-C6алкил), N(C1-C6алкил) (C1-C6алкил), (C=О)O(C1-C6), C1-C3алкокси, C1-C3тиоалкил, фтор, бром, хлор, иод, циано или нитро.
Соединение XXXIV подвергается реакции с гидразином формулы H2NNHR4, где R4 имеет определенные ранее значения, с образованием соединений формул


которые после дегидратации и гидрирования дают в результате соединения формул


Соединения формулы I, где A - C=O и R2 означает O(C1-C6алкил), могут быть получены по реакции гидразина формулы R4NHNH2 с соединением формулы (A) в подходящем растворителе,


таком как ТГФ или хлористый метилен, и циклизацией полученного
в результате гидразида при нагревании с образованием промежуточного продукта (B). Это соединение может вводиться в реакцию с активированным производным карбоновой кислоты, таким как хлорангидрид кислоты R3(CO)Cl в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый алюминий, в подходящем растворителе, таком как этиленхлорид, при температурах примерно от -10oC до 80oC. Полученное соединение формулы I, где R2 - гидрокси, может взаимодействовать с (C1-C6алкил)L, где L является удаляемой группой, такой как хлор, бром или тозилат, и C1-C6алкил может быть замещен такими заместителями, как в определении R2.
Такие соединения формулы I, где R1 - C1-C6алкиламино или ди(C1-C6алкил)амино, могут быть получены из соответствующих соединений формулы I, где R1 - амино. Если R1 представляет метиламино или диметиламино, то реакция проводится с метилирующим агентом, таким как йодистый метил. Если R1 - (C2-C6алкил)амино или ди(C2-C6алкил)амино, то реакцию проводят с алкилирующим агентом, таким как C2-C6алкил-L, где L представляет собой удаляемую группу, такую как хлор, бром, тозилат или мезилат. Как метилирование, так и C2-C6-алкилирование проходит в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и растворителя, такого как тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид.
Соли с кислотами получают обычным способом при обработке раствора или суспензии свободного основания формулы I одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей используются обычные методики концентрирования или кристаллизации. Примерами подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводоролная, иодистоволородная, сульфаминовая, сульфокислоты, такие как метансульфо-, бензолсульфо-, п-толуолсульфокислота, и другие родственные кислоты.
Соединение изобретения может вводиться одно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями в виде одной или многократных доз. Пригодными фармацевтическими носителями являются инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и разнообразные органические растворители. Фармацевтические композиции образуются при комбинировании новых соединений формулы I и фармацевтически приемлемых носителей, которые затем удобно вводить в виде разнообразных дозированных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и другие подобные. Эти фармацевтические композиции могут, если необходимо, содержать дополнительные ингредиенты, такие как отдушки, связующие вещества, эксципиенты и другие подобные. Таким образом, для орального введения могут использоваться таблетки, содержащие разнообразные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с разнообразными разрыхляющими добавками, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно в процессе таблетирования часто используют смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции этого типа также могут использоваться как наполнители при получении мягких и твердых желатиновых капсул. Предпочтительными материалами для этого являются лактоза или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для орального введения требуются водные суспензии или эликсиры, то необходимый активный ингредиент в них может комбинироваться с различными подслащивающими или вкусовыми добавками, окрашивающими добавками или красителями и, если требуется, с эмульгирующими или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации.
Для парентерального введения могут использоваться растворы нового соединения формулы I в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы будут, если необходимо, содержать буфер; жидкий разбавитель сперва делают изотоническим с помощью подходящей соли или глюкозы. Эти отдельные водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды все легко доступны с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области техники. Кроме того, возможно местное применение соединений настоящего изобретения при лечении воспалительных процессов кожи и тогда это могут быть кремы, желе, гели, пасты и мази в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Эффективная доза соединения формулы I зависит от пути введения и других факторов, таких как возраст и вес пациента, которые обычно известны врачу. Доза также зависит от заболевания, которое лечат, хотя обычно суточная доза меняется примерно от 0,1 до 50 мг/кг веса тела пациента. Более конкретно суточная доза для лечения индуцированных стрессом заболеваний обычно составляет примерно от 0,1 до 50 мг/кг веса тела пациента, при лечении воспалительных процессов требуется примерно от 0,1 до 100 мг/кг, для старческого склероза мозга - примерно от 0,1 до 50 мг/кг, так же как и для лечения болезней желудочно-кишечного тракта, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса и симптомов отторжения лекарств и алкоголя.
Методы испытания соединений формулы I на их антагонистическую активность к релизинг-фактору кортикотропина (CRF) описаны в методиках из Endocrinology, 116, 1653-1959 (1985) и Peptide, 10, 179-188 (1985), которые определяют связывающую активность испытываемого соединения с CRF рецептором. Связывающая активность соединений формулы I обычно изменяется примерно от 0,2 наномолей до 10 микромолей.
В примерах используются следующие обозначения:
Ph - фенил;
изо-P - изопропил;
HPM - масс-спектрометрия высокого разрешения.
Пример 1.
A. 2-Бром-2,5-диметилацетофенон
Смесь 10,60 г (0,10 моля) п-ксилола и 16,53 г (0,105 моля) α-бромацетилхлорида в 300 мл 1,2-дихлорэтана при охлаждении на бане со льдом в атмосфере сухого N2 обрабатывают порциями 14,15 г (0,106 моля) хлористого алюминия, перемешивают 30 минут при 0-5oC, затем 2,5 часа при комнатной температуре. Смесь выливают на лед, водный слой подкисляют концентрированной HCl.
Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют дважды хлористым метиленом. Органические слои объединяют, сушат солевым раствором и сульфатом магния, растворитель упаривают и получают 23,87 г янтарного масла, которое используется в следующей реакции без дополнительной очистки.
В. 2-Циано-2,5-диметилацетофенон
Продукт предыдущей реакции (приблизительно 0,10 моля) растворяют в 300 мл этанола, обрабатывают раствором 16,25 г (0,25 моля) цианистого калия в 30 мл воды, кипятят 90 минут, охлаждают, этанол упаривают на роторном испарителе, остаток подкисляют концентрированной соляной кислотой до слегка кислой реакции. Продукт экстрагируют этилацетатом, соблюдая при этом осторожность, чтобы избежать контакта с цианистым водородом. Органические экстракты сушат солевым раствором и сульфатом магния, упаривают до смолообразной полутвердой массы, которую многократно растирают с горячим гексаном, после охлаждения отделяют выпавшие кристаллы в виде игл и получают требуемый продукт 8,50 г (48% для двух реакций), т.пл. 75 -76oC.
C. 3,3-Бис-метилтио-2-(2,5-диметилбензоил)акрилонитрил
Раствор 4,96 г (28,6 ммолей) 2-циано-2,5-диметилацетофенона в 120 мл сухого диметилсульфоксида и 3,43 мл (57,3 ммолей) сероуглерода в трехгорлой круглодонной колбе в атмосфере сухого азота перемешивают при 15-18oC, 5 порциями вносят 1,41 г (58,7 ммолей) гидрида натрия, свободного от масла, получающийся раствор глубокого красного цвета перемешивают 1 час при 18oC, охлаждают до 15oC, после чего вносят по каплям 3,92 мл (8,95 г, 63,0 ммоля) йодистого метила, при добавлении температура повышается примерно до 22oC, перемешивают 2 часа при комнатной температуре и выливают реакционную смесь в холодную воду. Водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом. Экстракты объединяют, промывают 3 раза водой, сушат солевым раствором и сульфатом магния, упаривают и получают 8,96 г названного соединения в виде тяжелого оранжевого масла, которое кристаллизуется в холодильнике. Аналитический образец кристаллизуют из этанола, т.пл. 74,5-75,5oC.
D. 5-Амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(2,5- диметилбензоил)-3-метилтиопиразол
Суспензию 7,94 г (28,6 ммолей) продукта стадии C и 7,01 г (28,6 ммолей) 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина в 100 мл этанола кипятят 2 часа, образующийся при этом раствор нагревают, затем этанол большей частью удаляют на роторном испарителе, остаток распределяют между разбавленным водным раствором хлористого водорода и этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, обрабатывают обесцвечивающим углем. Отфильтрованный раствор упаривают, остаток кристаллизуют из 10:1 гексана/ этилацетата и получают 12,00 г (88%) названного продукта в две порции, т.пл. 130-132oC.
Пример 2. 5-Метиламино-4-(2-хлорбензоил)-3-метилтио-1-(2, 4,6-трихлорфенил)пиразол и 5-диметиламино-4-(2-хлорбензоил)-3-метилтио-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол
Смесь 0,50 г (1,16 ммолей) 5-амино-4-(2-хлорбензоил)-3- метилтио-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразола в 5 мл тетрагидрофурана обрабатывают 50 мг (1,16 ммолей) гидрида натрия, перемешивают 30 минут при комнатной температуре, добавляют по каплям 0,75 мл (1,71 г, 12,0 ммолей) йодистого метила, перемешивают 60 минут при комнатной температуре, реакцию гасят водой, продукт экстрагируют этилацетатом, экстракт упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле смесью гексана и этилацетата, получают менее полярное диметиламино-соединение (300 мг, 54%) в виде белого пенообразного вещества.
Элементарный анализ для C19H15ON3SCl4:
Вычислено: C 48.02, H 3.18, N 8.88
Найдено: C 47.84, H 3.09, N 9.01
Более полярное монометиламино-соединение выделяют с колонки аналогичным способом в виде белого пенообразного вещества (34 мг, 6%). Элементарный анализ для C18H13ON3SCl4:
Вычислено: C 46.88, H 2.84, N 9.11
Найдено: C 46.54, H 2.89, N 9.07
Пример 3. 5-Амино-4-(2-метоксибензоил)-3- метилтио-1-(2,4, 6-трихлорфенил)пиразол
К раствору 2-метоксифенилмагнийбромида, полученному из 18,7 г (0,10 моля) 2-броманизола и 2,43 г (0,10 моля) стружек магния в эфире в сухом азоте, добавляют 1,6 г (5,0 ммолей) 5-амино-4-циано- 3-метилтио-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразола, кипятят при перемешивании 16 часов, охлаждают, обрабатывают 50 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония. Органический слой экстрагируют водным хлористым водородом, кислотный экстракт обрабатывают 10 мл концентрированного хлористого водорода, нагревают 10 минут при 80-90oC, затем смесь охлаждают, подщелачивают, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт хроматографируют смесью гексана и этилацетата и получают 313 мг (14%) названного соединения, т.пл. 200-202oC.
Элементарный анализ для C18H14O2N3SCl3:
Вычислено: C 48.82, H 3.18, N 9.49
Найдено: C 48.54, H 3.32, N 9.09
Пример 4.
A. 5-Амино-3-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол
К раствору 0,51 г (22,0 ммолей) натрия в метаноле добавляют 1,66 г (20,0 ммолей) 5-метилизоксазола, кипятят 8 часов, перемешивают ночь при комнатной температуре, добавляют 4,23 г (20,0 ммолей) 2,4,6-трихлорфенилгидразина, реакционную смесь вновь кипятят 4 часа, добавляют вторую порцию натрия в метаноле, затем непрерывно кипятят 24 часа. Реакционную массу обрабатывают эфиром, разбавленным хлористым водородом. Органические экстракты промывают разбавленным хлористым водородом и рассолом, сушат над сульфатом магния, упаривают и получают кристаллы, т.пл. 132-134oC. Анализ для этого вещества, особенно две полосы CN в ИК-спектре при 2190 см-1 и 2250 см-1, показывает, что это смесь цис- и транс-изомеров 1-цианоацетон- 2,4,6-трихлорфенилгидразона. Этот материал суспендируют в метаноле, обрабатывают 10,0 ммолями метилата натрия в 5 мл метанола, выдерживают 5 минут при комнатной температуре, добавляют воду для кристаллизации продукта, затем его отфильтровывают, промывают хорошо водой, сушат на воздухе и получают 2,21 г (40%), т.пл. 134-135,5oC. Несмотря на сходство температур плавления, последнее вещество отчетливо отличается от первого, имеющего Rf 0,67 против 0,78 для промежуточного продукта на силикагельной пластинке ТСХ при элюировании 1:1 гексаном-этилацетатом, и отчетливо отличается по спектру 1H ЯМР 300 МГц.
B. 5-(2-Хлорбензамидо)-4-(2-хлорбензоил)-3-метил-1-(2,4,6- трихлорфенил)пиразол
Суспензию 2,34 г (17,50 ммолей) треххлористого алюминия в 20 мл 1,1,2,2-тетрахлорэтана обрабатывают 2,02 мл (2,78 г, 15,9 ммолей) 2-хлорбензоилхлорида, перемешивают 20 минут при комнатной температуре, добавляют 2,00 г (7,23 ммолей) продукта стадии A, кипятят 16 часов, охлаждают, выливают на лед, нерастворившееся вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом. Органический слой отделяют, водный слой дважды промывают этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании 4:1 гексаном-этилацетатом и получают 2,05 г (51%) названного продукта в виде аморфного пенообразного вещества. Элементный анализ для C24H14O2N3Cl5:
Вычислено: C 52.06, H 2.55, N 7.59
Найдено: C 52.11, H 2.57, N 7.27
C. 5-Амино-4-(2-хлорбензоил)-3-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол
Раствор 1,94 г (3,50 ммолей) продукта стадии В в 20 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают 20 мл 48% бромистого водорода, кипятят при перемешивании 8 часов, охлаждают, обрабатывают водой для кристаллизации продукта, который отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и получают названный продукт 1,45 г (100%), т.пл. - размягчается примерно при 210oC и расплавляется при 222oC.
Элементный анализ для C17H11ON3Cl4:
Вычислено: 412,9656; Найдено: 412,9722.
Пример 5. 5-Метиламино-4-(2-хлорбензоил)-3-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол и 5-диметиламино-4-(2-хлорбензоил)-3- метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол
Раствор 0,208 г (0,5 ммолей) соединения примера 4C в 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ) перемешивают на бане лед/вода, при этом добавляют 5,0 мл 1,0 М гексаметилдисилазида натрия в ТГФ с последующим внесением 0,5 мл (1,14 г, 8 ммолей) иодистого метила, перемешивают ночь при комнатной температуре, реакционную массу выливают в воду, продукты экстрагируют этилацетатом, сушат, упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании 5:1 гексаном/этилацетатом и получают менее полярное диметиламино-соединение, 52 мг (23%), т.пл. 108- 109oC (эфир/пентан).
Более полярный продукт аналогично кристаллизуют из эфира/пентана и получают 39 мг (18%) монометиламино-соединения, т.пл. 174-175oC.
Пример 6. 5-Амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(2,5-диметилбензоил)-3-(н-пропил)пиразол
Раствор 0,52 г (3,0 ммолей) 2,5-диметилбензоилацетонитрила, 0,45 г (3,0 ммолей) триметилортобутирата и 0,632 г (0,58 мл, 6,2 ммолей) уксусного ангидрида в 5,0 мл этилацетата кипятят в течение ночи, охлаждают, упаривают в вакууме, остаток растворяют в 10 мл этанола. Половину этого раствора, содержащего 1,5 ммолей 1-циано-1-(2,5-диметилбензоил)-3-метокси-1-пентена, смешивают с 0,7 мл (0,51 г, 5,0 ммолей) триэтиламина и 0,37 г (1,50 ммолей) 2,6- дихлор-4-трифторметилфенилгидразина, кипятят 2,5 часа, охлаждают, распределяют между разбавленным хлористым водородом и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат солевым раствором и сульфатом магния, растворитель упаривают и получают масло, которое хроматографируют на силикагеле в тонком слое при элюировании 4:1 гексаном/этилацетатом и получают названное соединение в виде аморфного пенообразного вещества.
Анализ для C22H20ON3Cl2F3: вычислено: 469,0935; найдено: 469,0889
Пример 7.
A. 5-Амино-3-гидрокси-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол
Цианоуксусную кислоту (8,5 г, 0,10 моля) в 200 мл сухого эфира обрабатывают 20,8 г (0,10 моля) пентахлорида фосфора, недолго кипятят, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, причем за это время весь пентахлорид фосфора растворяется, отфильтровывают небольшое количество нерастворившегося материала, эфир упаривают на роторном испарителе, вносят 100 мл толуола и упаривают для удаления хлорокиси фосфора. Оставшееся светло-желтое масло немедленно растворяют в 50 мл холодного хлористого метилена, добавляют к холодной суспензии 21,15 г (0,10 моля) 2,4,6- трихлорфенилгидразина в 14,0 мл триэтиламина и 100 мл хлористого метилена, поддерживая температуру ниже 20oC за счет использования бани со льдом, оставляют до повышения температуры до комнатной, перемешивают 1 час, добавляют 500 мл холодной воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и небольшим количеством хлористого метилена и получают промежуточный продукт, 2-циано- N-(2,4,6-трихлорфенил)ацетгидразид, 14,92 г (54%), т. пл. 166-168oC. Элементный анализ для C9H6ON3:
Вычислено: C 38.81, H 2.17, N 15.09
Найдено: C 38.83, H 2.06, N 14.81
Этот материал (14,92 г, 53 ммоля) растворяют в растворе 2,80 г (0,12 моля) натрия в 200 мл метанола, кипятят 4 часа, перемешивают ночь при комнатной температуре, метанол большей частью упаривают, остаток выливают в воду. Водный слой экстрагируют эфиром, подкисляют концентрированной соляной кислотой. Продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат солевым раствором и сульфатом магния, упаривают и получают пенообразное вещество, которое кристаллизуют из эфира, и получают 12,28 г (93%) названного соединения, т.пл. 221-223oC. Элементный анализ для C9H6ON3:
Вычислено: C 38.81, H 2.17, N 15.09
Найдено: C 38.81, H 2.16, N 14.84
B. 3-Гидрокси-5-фталимидо-1-(2,4,6-трихлорфенил) пиразол
Смесь 4,50 г (18,0 ммолей) соединения стадии A и 2,81 г (19,0 ммолей) фталевого ангидрида в 40 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 4 часа, оставляют на ночь при комнатной температуре, добавляют по каплям примерно два объема воды, получающийся твердый осадок отфильтровывают, промывают водой. Сырой осадок обрабатывают небольшим количеством этанола, фильтруют, промывают небольшим количеством этанола и эфира, сушат на воздухе и получают названное соединение 5,11 г (69%), т.пл. 295-298oC (с разложением).
Элементный анализ для C17H8O3N3Cl3:
Вычислено: C 49.97, H 1,97, N 10.28
Найдено: C 49.28, H 1.95, N 10.06
C. 4-(2-Хлорбензоил)-3-Гидрокси-5-фталимидо-1-(2,4,6- трихлорфенил)пиразол
К раствору 2-хлорбензоилхлорида в 60 мл 1,1,2,2-тетрахлорэтана добавляют треххлористый алюминий (2,34 г, 17,6 ммолей), перемешивают 30 минут при комнатной температуре, добавляют 2,87 г соединения стадии В неожиданно, реакционную массу кипятят ночь, охлаждают, выливают в воду. Водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Органические экстракты сушат с рассолом и сульфатом магния, упаривают и получают красное масло, которое обрабатывают метанолом, кристаллизуют и получают названное соединение 2,97 г (77%), т.пл. 245-246oC.
D. 4-(2-Хлорбензоил)-3-этокси-5-фталимидо-1-(2,4,6- трихлорфенил)пиразол
Раствор 0,55 г (1,0 ммоль) соединения стадии C в 10 мл сухого диметилсульфоксида обрабатывают порциями 36 мг (1,5 ммолей) гидрида натрия, перемешивают 30 минут при комнатной температуре, вносят 0,21 мл (0,25 г, 1,61 ммолей) диэтилсульфата, перемешивают 1 час при комнатной температуре, выливают в воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат солевым раствором и сульфатом магния, упаривают до смолообразной массы. Продукт кристаллизуют из кипящего этанола и получают продукт (230 мг, 40%) в виде тонких кристаллов, т.пл. 215-216oC.
Е. 5-Амино-4-(2-хлорбензоил)-3-этокси-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол
Суспензию 184 мг соединения стадии D в 10 мл этанола обрабатывают 0,5 мл 55% гидразингидрата, кипятят 1 час, охлаждают, твердый остаток отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат упаривают до смолообразной массы, растирают с эфиром, фильтруют. Фильтрат снова упаривают до пенообразного вещества, которое показывает 104 мг аналитически чистого названного соединения. Элементный анализ для C18H13O2N3Cl4:
Вычислено: C 48.57, H 2.94, N 9.44
Найдено: C 48.41, H 2.52, N 9.43
Пример 8. 5-Диметиламино-4-(2-хлорбензоил)-3-метокси-1-(2, 4,6-трихлорфенил)пиразол
Раствор 60 мг (0,14 ммоля) 5-амино-4-(2-хлорбензоил)-3- метокси-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразола, полученного по методике примера 7, в 5 мл сухого диметилсульфоксида обрабатывают 22 мг (0,88 ммоля) свободного от масла гидрида натрия и получают желтый раствор, который выдерживают 1 час при комнатной температуре, добавляют 0,2 мл (0,46 г, 3,21 ммолей) йодистого метила, перемешивают 5 часов, выливают в воду и экстрагируют продукт этилацетатом. Экстракт сушат солевым раствором и сульфатом магния, растворитель упаривают и получают названный продукт в виде пенообразного вещества (одним пятном). 1H ЯМР (CDCl3): 2.77 (6H, с), 3.63 (3H, с), 7.24-7.42 (4H, м), 7.48 (2H, с).
Пример 9.
A. 3,3-Бис-этокси-2-(3-трифторметилбензоил)акрилонитрил
Натрий (0,126 г, 5,5 ммолей) растворяют в 15 мл этанола и 20 мл диоксана, добавляют 1,59 г (5,0 ммолей) 3,3-бис- метилтио-2-(3-трифторметилбензоил)акрилонитрила, кипятят 4 часа, перемешивают ночь при комнатной температуре. Это соединение относительно нестабильно в водных условиях и как таковое не выделяется. Вместо этого кратное количество смеси отбирается и продукт идентифицируется по данным 1H ЯМР 300 МГц: ЯМР (ДМСО- d6): 1.14 (6H, т, J=7), 3.45 (4H, кв, J=7), 7.44-8.16 (4H, м).
B. 5-Амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-этокси-4- (3-трифторметилбензоил)пиразол
Кратное количество вышеполученного раствора стадии A, содержащее примерно два миллимоля 3,3-бис-2-(3-трифторметилбензоил)акрилонитрила, кипятят в течение ночи с 0,49 г (2,0 ммоля) 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина в 10 мл этанола, охлаждают, выливают в разбавленный хлористый водород (HCl) и экстрагируют этилацетатом (EtOAc). Экстракт промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния (MgSO4), хроматографируют на силикагеле при элюировании 4:1 гексаном/ EtOAc и получают названное соединение 320 мг (31%), т.пл. 77- 78oC, из пентана.
Пример 10. 5-Амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4- (2,5-диметилбензоил)-3-этоксипиразол
Раствор 0,26 г (1,5 ммолей) 2,5-диметилбензоилацетонитрила, 0,34 мл (0,31 г, 1,60 ммолей) тетраэтил-ортокарбоната и 0,30 мл (0,33 г, 3,20 ммолей) уксусного ангидрида в 10 мл EtOAc кипятят в течение ночи, растворитель упаривают, добавляют 10 мл абсолютного этанола и затем удаляют. Остаток растворяют в 10 мл этанола, прибавляют 368 мг (1,5 ммолей) 2,6-дихлор-4- трифторметилфенилгидразина и 0,7 мл (0,51 г, 5,0 ммолей) триэтиламина, кипятят 90 минут, выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический экстракт промывают разбавленной HCl и солевым раствором (рассолом), сушат над сульфатом магния, упаривают и получают смолообразное вещество, которое хроматографируют на силикагеле при элюировании 4:1 гексаном/EtOAc, и получают названное соединение, которое кристаллизуют из пентана, 15 мг (2%), т.пл. 99-101oC.
Пример 11. 1-(2,6-Дихлор-4-трифторметилфенил)-5-метил-4- (3-метилбензоил)-3-метилтиопиразол
Раствор 2,97 г (16,9 ммолей) 4-(3-метилфенил)бутан-2,4-диона и 4,04 мл (5,14 г, 67,6 ммолей) сероуглерода в сухом диметилсульфоксиде обрабатывают порциями 0,89 г (37,1 ммолей) свободного от масла гидрида натрия при 15-18oC, перемешивают 30 минут, добавляют по каплям 2,31 мл (5,27 г, 37,1 ммолей) йодистого метила, оставляют до повышения температуры до комнатной, перемешивают 1 час при этой температуре, выливают реакционную массу в воду и экстрагируют продукт эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над MgSO4 и получают 4,30 г (91%) масла, которое кристаллизуется в холодильнике, т.пл. 44-46oC. 1H ЯМР (CDCl3): 2.16 (3H, с), 2.38 (6H, с), 2.72 (3H, с), 7.26-7.38 (2H, м), 7.58-7.74 (2H, м).
Смесь 1,95 г (6,96 ммолей) 3,3-бис-метилтио-2- (3-метилбензоил)-2-ацетилена, 1,71 г 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина в 20 мл этанола кипятят 6 часов, перемешивают 48 часов при комнатной температуре, реакционную массу выливают в разбавленный HCl раствор и продукт экстрагируют EtOAc. Раствор сушат, упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании 10: 1 гексаном/EtOAc и получают названное соединение, которое кристаллизуют из пентана, 1,67 г (52%), т.пл. 103-104oC.
Пример 12. 5-Амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4- (5-[3-гидpoкcипpoпил]-2-метилбензоил)-3-метилтиопиразол
К раствору 0,530 г (1,0 ммолей) 5-амино-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-4-(5-[β-метоксикарбонилэтил]-2- метилбензоил)-3-метилтиопиразола в 10 мл ТГФ при охлаждении на бане со льдом добавляют 1,33 мл 1,5 М раствора DIBAL в ТГФ, температуру реакции поднимают до комнатной, гасят реакцию водой и продукт экстрагируют EtOAc, сушат, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью гексан/EtOAc, выделяют названный продукт в виде аморфного пенообразного вещества, 174 мг (34%). Элементный анализ для C22H20O2N3SCl2F3:
Вычислено: C 50.97, H 3.88, N 8.10
Найдено: C 51.10, H 3.96, N 7.60
Пример 13. [5-Амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилсульфонил-1H-пиразол-4-ил]-(2,5-диметилфенил)-метанон
К раствору 200 мг (0,42 ммолей) [5-амино-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-3-метилсульфонил-1H-пиразол-4-ил]-(2,5- диметилфенил)метанона в 10 мл ТГФ добавляют 0,176 г (2,10 ммолей) безводного бикарбоната натрия с последующей обработкой раствором 145 мг (0,42 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты в 8 мл ТГФ, выдерживают 2 часа при комнатной температуре, вносят дополнительно 0,5 г бикарбоната натрия и 260 мг (0,84 ммоля) 3-хлорнадбензойной кислоты, смесь немедленно нагревают до 50oC, оставляют охлаждаться, перемешивают ночь при комнатной температуре, выливают в воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают. Полученное соединение кристаллизуют из эфира и получают 150 мг (70% выход) бесцветных кристаллов, т.пл. 193,5-194,5oC.
Пример 14.
Следующие соединения в таблицах 1 и 2 получают согласно приведенным примерам.
Пример 15.
A. 3-Трифторметилфенилтиоацетонитрил
К натрию (0,62 г, 27,0 ммолей), растворенному в 40 мл этанола, добавляют 4,79 г (26,9 ммолей) 3-трифторметилтиофенола и 2,04 г (27,0 ммолей) хлорацетонитрила, кипятят 1 час, перемешивают ночь при комнатной температуре, добавляют при охлаждении один объем эфира, выпавший осадок отфильтровывают. Фильтрат упаривают на роторном испарителе и получают продукт в виде масла практически с количественным выходом. Этот материал используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
B. 3-Трифторметилфенилцианометилсульфоксид
Раствор 3,00 г (13,8 ммолей) 3-трифторметилфенилтиоацетонитрила в 130 мл хлористого метилена охлаждают до 5oC и в атмосфере сухого N2 обрабатывают 4,89 г (28,35 ммолей) м-хлорнадбензойной кислоты, перемешивают 48 часов при комнатной температуре, охлаждают на льду, после чего нерастворимые частицы отфильтровывают. Фильтрат промывают 10% раствором сульфата натрия до тех пор, пока не удалятся все следы перекиси, затем сушат над сульфатом магния, упаривают до светло-желтого масла, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
C. 3,3-Бис-метилтио-1-(3-трифторметилфенилсульфонил)- акрилонитрил
К раствору 13,82 ммолей (сырой продукт) 3-трифторметил фенилцианометилсульфоксида в 30 мл сухого диметилсульфоксида и 1,25 мл (1,58 г, 20,7 ммолей) CS2 при охлаждении примерно до 15oC льдом в атмосфере сухого азота добавляют порциями 0,99 г (41,5 ммолей) свободного от масла гидрида натрия так, чтобы температура не поднималась выше 20oC. Раствор красного цвета перемешивают 75 минут при комнатной температуре, смесь охлаждают до 15oC, гасят 2,58 мл (5,89 г, 41,5 ммолей) йодистого метила, перемешивают ночь при комнатной температуре, выливают в смесь лед/вода и оставляют гранулироваться на 3,5 часа. Продукт отфильтровывают, сушат на воздухе и получают 3,51 г (72%) продукта. Аналитический образец кристаллизуют из EtOH/H2O, т.пл. 109-110oC.
D. 5-Амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(3- трифторметилбензолсульфонил)-3-метилтиопиразол
Суспензию 0,50 г (1,42 ммолей) 3,3-бис-метилтио-2-(3- трифторметилфенилсульфонил)акрилонитрила и 0,35 г (1,42 ммолей) 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина в 10 мл этанола кипятят 2,5 часа, раствор оставляют для охлаждения до комнатной температуры, перемешивают ночь при этой температуре, выливают в холодную воду. Продукт экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток кристаллизуют из эфира, продукт отфильтровывают, сушат на воздухе и получают 314 мг (40%) требуемого продукта, т.пл. 201-203oC. Элементный анализ для C18H11O2N3S2Cl2F6:
Вычислено: C 39.28, H 2.02, N 7.64
Найдено: C 39.35, H 2.19, N 7.48
E. Диметиламино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4- (бензолсульфонил)-3-метилтиопиразол
К раствору 0,241 г (0,5 ммолей) 5-амино-1-(2,6-дихлор- 4-(бензолсульфонил)-3-метилтиопиразола в 5 мл сухого диметилсульфоксида добавляют в атмосфере сухого азота при комнатной температуре 36 мг (1,5 ммолей) свободного от масла гидрида натрия, выдерживают 30 минут и получают прозрачный светло-желтый раствор, который обрабатывают 0,5 мл (8,0 ммолей) йодистого метила, перемешивают 1 час. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат рассолом и сульфатом магния, упаривают, остаток кристаллизуют из эфира и получают требуемый продукт с 81% выходом, т.пл. 163-164oC.
Пример 16.
Соединения, полученные согласно методике примера 15, приведены в табл. 3.
Пример 17. 4-(2-Хлорфенил)-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-3-метилтиопиразоло[3,4-d]пиримидин
Суспензию 669 мг (1,39 ммолей) 5-амино-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-4-(2-хлорбензоил)-3-метилтиопиразола в 5 мл формамида нагревают ночь при 150oC, охлаждают, при этом из реакционной смеси выпадает светло-желтый осадок, вносят к суспензии при перемешивании в общем 50 мл воды до полного выпадения продукта, который отфильтровывают, промывают водой. Неотделенные следы исходного материала наблюдают в продукте по ТСХ, поэтому вышеприведенную методику повторяют, получая коричневое твердое вещество, не содержащее следов исходного материала. Это вещество затирают с хлористым метиленом и получают светло-желтый раствор, который упаривают, и получают требуемый продукт в виде белых кристаллов, т.пл. 156-158oC.
Пример 18.
Соединения, полученные по методике примера 17, приведены в табл. 4.
Формула изобретения: 1. Производные пиразола общей формулы I

в которой R1 представляет C1-C6алкил, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил), NHCH2COOH или NH(CH2)3OC6H5, R2 представляет C1-C6алкил, O(C1- C6алкил) или S(O)n(C1-C6)алкил), где n = 0, 1 или 2;
R3 - фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными независимо из группы, содержащей фтор, хлор, бром, трифторметил, C1- C6алкил, C1-C6алкокси, нитро, N(C1- C4алкил)(C1-C2алкил), COO(C1- C4алкил), SO2NH2, SO2N(C1- C4алкил) (C1-C2алкил), циклопропил, 2-тиенил, фенил, пирролил, CH2CO2C2H5, (CH2)3CO2C2H5, где C1- C6алкил может быть замещен гидрокси, при условии, что указанная фенильная R3 группа не является паразамещенным фенилом, или C1-C6 алкилциклопентил, или 1-нафтил, возможно замещенный C1-C6 алкокси;
R4 представляет фенил, замещенный одним - тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, трифторметил, C1-C6алкил, или 1,3-ди(C1- C6)алкил-4-нитропиразол-5-ил, при условии, что когда R1 представляет амино, R2 представляет метилтио, R4 представляет 2,4,6-трихлорфенил, то R3 не является 2-хлорфенилом.
2. Соединения формулы I по п.1, в которой R3 представляет фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными независимо из группы, содержащей фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, нитро, C1-C6алкокси, SO2NH2, SO2N(C1-C4алкил)(C1-C2алкил).
3. Соединения по пп.1 и 2, в которых R4 представляет 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, или 2,6-диметил-4-бромфенил.
4. Соединения по пп.1 - 3, в которых R1 представляет амино, метиламино или диметиламино.
5. Соединения по пп.1 - 4, в которых R2 представляет метилтио или этил.
6. Соединение по п. 1, представляющее собой 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(2,5-диметилбензоил)-3-метилтиопиразол, 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-[(2,5-бистрифторметил)бензоил] -3-метилтиопиразол, 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(2-метил-5-изопропилбензоил)-3-метилтиопиразол, 5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-4-(2-метил-5-изопропилбензоил)-3-метилтиопиразол, 5-амино-1-(2,6-диметил-4-бромфенил)-4-(2,5-дибромбензоил)-3-метилтиопиразол.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к релизинг-фактору кортикотропина (CRF), содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемые добавки, такие как наполнители или разбавители, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.