Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

16-ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-АЗА-АНДРОСТАНЫ, СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ - Патент РФ 2142956
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
16-ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-АЗА-АНДРОСТАНЫ, СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
16-ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-АЗА-АНДРОСТАНЫ, СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

16-ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-АЗА-АНДРОСТАНЫ, СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Описываются новые 16-замещенные 4-аза-андростаны общей формулы I

где значения R1 - R4 указаны в п.1 формулы, которые являются селективными ингибиторами изофермента 5α-редуктазы. Описываются также способы ингибирования 5α--редуктазы или ее изофермента, способы лечения угрей обыкновенных, андрогеновой алопеции, избыточного оволосения у женщин, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, простатита и/или предотвращения рака предстательной железы, способ остановки и обращения анфокновой алопеции и стимулирования роста волос, способ ингибирования конверсии тестостерона в дигидротестостероне у млекопитающих. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I. 6 с. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2142956
Класс(ы) патента: C07J73/00, A61K31/58
Номер заявки: 96109316/04
Дата подачи заявки: 21.10.1994
Дата публикации: 20.12.1999
Заявитель(и): Мерк энд Ко., Инк. (US)
Автор(ы): Филиппе Л.Дьюретте (US); Уильям К.Хагманн (US); Томас Дж.Ланца (младший) (US); Соумиа П.Сахоо (IN); Гари Х.Расмуссон (US); Ричард Л.Толман (US); Дерек Вон Ланген (US)
Патентообладатель(и): Мерк энд Ко., Инк. (US)
Описание изобретения: Настоящее изобретение относится к новым соединениям, новым композициям, методам их использования и способам получения, причем данные соединения в общем случае фармакологически полезны в качестве терапевтических средств, механизм действия которых основан на селективном ингибировании изофермента 5 α-редуктазы 1.
Определенные нежелательные проявления, такие как угри обыкновенные, себорея, избыточное оволосение у женщин, андрогенетическая алопеция, которая включает островковое облысение у женщин и мужчин, и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, являются результатом гиперандрогеновой стимуляции, вызванной избыточным накоплением в метаболической системе тестостерона или аналогичного андрогенового гормона. Ранние попытки получить химиотерапевтическое средство против нежелательных последствий гиперандрогенности привели к открытию нескольких стероидных антиандрогенов, обладающих нежелательной собственной гормональной активностью. Например, эстрогены не только противодействуют влиянию андрогенов, но оказывают также феминизирующее воздействие. Были также разработаны нестероидные антиандрогены, например, 4'-нитро-3'-трифторметил- изобутиранилид (см. Neri at al., Endocrinol. 19722, 91(2)). Однако эти вещества, хотя они и не обладают гормональным воздействием, конкурируют с природными андрогенами за рецепторные места, а потому имеют тенденцию вызывать появление вторичных женских половых признаков у мужчин или эмбрионов мужского пола в женской утробе и/или вызывают обратную реакцию, которая приводит к гиперстимуляции тестов.
Основным медиатором активности андрогенов в некоторых поражаемых органах, в частности, предстательной железы, является 5 α -дигидро-тестостерон, который локально образуется в поражаемом органе под действием тестостерон-5 α -редуктазы (или просто 5 α-редуктазы). Ингибиторы 5 α-редуктазы служат для предотвращения или ослабления симптомов гиперандрогеновой стимуляции в указанных органах (см., в частности, Патенты США 4377584 (опубликован 22 марта 1983) и 4760071 (опубликован 26 июля 1988), полученные фирмой "Merck & Co., Inc. "). Известно, что существует второй изофермент 5 α-редуктазы, который взаимодействует с тканями кожи, в частности, волосистой частью кожи головы (см. , в частности, G. Harris et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89, pp. 10787-10791 (Nov. 1992)). Изофермент, который взаимодействует с тканями кожи, для удобства обозначают как 5 α-редуктаза 1 (или 5 α-редуктаза типа 1), а изофермент, который взаимодействует главным образом с тканями предстательной железы, обозначают как 5 α-редуктаза 2 (или 5 α-редуктаза типа 2).
При лечении чувствительных к андрогенам болезненных состояний, в частности, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и/или предотвращения и лечения рака предстательной железы желательно использовать одну лекарственную единицу, которая активна по отношению к обоим изоферментам в предстательной железе, с тем чтобы значительно подавить воспроизводство дигидротестостерона. Желательно также иметь еще одну лекарственную единицу, которая обладает высокой селективностью при ингибировании изофермента 5 α-редуктазы 1, связанного с волосистой частью кожи головы, и использовать ее при лечении заболеваний кожи и волосистой части кожи головы, в частности, угрей обыкновенных, островкового облысения у мужчин и избыточного оволосения у женщин, кроме того, селективный ингибитор 5 α-редуктазы 1 мог бы использоваться в сочетании с ингибитором 5 α-редуктазы 2, например, финастеридом (торговое название PROCAR) для терапевтического лечения гиперандрогеновых состояний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, и/или предотвращения или лечения рака предстательной железы и при лечении заболеваний кожи и волосистой части кожи головы, таких как угри обыкновенные, себорея, избыточное оволосение у женщин и андрогеновая алопеция. Далее, ингибиторы 5 α-редуктазы 1 по настоящему изобретению могли бы использоваться в сочетании со средствами, вызывающими раскрытие мембранных калиевых каналов, таких как миноксидил, при лечении указанных состояний кожи и волосистой части кожи головы. Таким образом, предметом изобретения являются соединения, которые обладают достаточной активностью при ингибировании изофермента 5 α-редуктазы 1.
Новые соединения настоящего изобретения имеют формулу

и являются селективными ингибиторами 5 α-редуктазы 1. Целью настоящего изобретения являются соединения, которые самостоятельно или в сочетании с ингибиторами 5 α-редуктазы 2 полезны для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, простатита и/или для предотвращения или лечения рака предстательной железы. Еще одной целью настоящего изобретения являются соединения, которые самостоятельно или в сочетании с ингибиторами 5 α-редуктазы 2 полезны для лечения угрей обыкновенных, избыточного оволосение у женщин, андрогеновой алопеции (известной также как андрогенетическая алопеция или островковое облысение у мужчин) и недостаточного содержания в плазме крови липопротеинов высокой плотности, соединения по настоящему изобретению находят применение для достижения одной или большего количества указанных целей.
Новые соединения по настоящему изобретению имеют структурную формулу 1

или представляют собой фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, где
C1-C2 углерод-углеродная связь может быть простой связью или двойной связью, обозначенной пунктирной линией;
R1 выбирают из группы, включающей атом водорода и (C1-C10) алкил;
R2 выбирают из группы, включающей атом водорода и (C1-C10) алкил;
один из R3 и R4 выбирают из группы, включающей атом водорода или метил, а другой выбирают из группы, включающей:
(а) амино-группу;
(b) циано-группу;
(с) фтор;
(d) метил;
(е) гидроксильную группу;
(f) группу -C(О)NRbRc, где Rb и Rc независимо обозначают атом водорода, (C1-C6)алкил, арил или арил(C1-C6)алкил; при этом алкильная часть может иметь от 1 до 3 следующих заместителей: галоген; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил; а арильная часть может иметь от 1 до 3 следующих заместителей: галоген; (C1-C4)алкил; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил;
(g) (C1-C10)алкил-Х-;
(h) (C2-C10)алкенил-Х-;
где (C1-C10)алкил в (g) и (C2-C10)алкенил в (h) могут быть замещены или не замещены от 1 до 3 следующими заместителями:
i) галоген; гидроксильная группа; циано-группа; нитро-группа; моно-, ди- или тригалогенметил; оксо-группа; гидрокси- сульфонильная группа; карбоксильная группа;
ii) гидрокси(C1-C6)алкил; (C1-C6)алкилалкокси-группа; (C1-C6)алкилитио-группа; (C1-C6)алкилсульфонильная группа; (С1- C6)алкоксикарбонильная группа; в которых (C1-C6)алкильный фрагмент может быть дополнительно замещен от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1-C4)алкоксигруппа; или трифторметил;
iii) арилтио-группа; арил; арилокси-группа; арилсульфонильная группа; арилоксикарбонильная группа; в которых арильный фрагмент может быть дополнительно замещен от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1 -C4)алкил; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил;
iv) группы -C(О)NRbRc; -N(Rb)-C(О)-Rc; -NRbRc; где значения Rb и Rc указаны ранее;
(i) арил-Х-;
(j) гетероарил-Х-, где гетероарил является 5-, 6- или 7- членным гетероароматическим кольцом, содержащим по крайней мере один член, выбранный из группы, включающей: один атом кислорода в кольце; один атом серы в кольце; 1-4 атома азота в кольце или их сочетание; при этом гетероароматическое кольцо может быть также сконденсировано с одним бензольным кольцом или гетероароматическим кольцом; где арил в (i) и гетероарил в (j) могут быть не замещены или замещены от 1 до 3 следующими заместителями:
v) галоген; гидроксильная группа, циано-группа; нитро-группа; моно-, ди- или тригалогенметил; моно-, ди- или тригалогенметокси-группа; (C2-C6)алкенил; (C3-C6)циклоалкил; формильная группа; гидросульфонильная группа; карбоксильная группа; уреидо-группа;
vi) (C1-C6)алкил; гидрокси(C1-C6)алкил; (C1-C6)алкилокси-группа; (C1-C6)алкилокси(C1-C6)алкил; (C1-C6)алкилкарбонильная группа; (C1-C6) алкилсульфонильная группа; (C1-C6)алкилтио-группа; (C1-C6)алкилсульфинильная группа; (C1-C6)алкилсульфонамидо-группа; (C1-C6)алкиларилсульфонамидо-группа; (C1-C6)алкилоксикарбонильная группа; (C1-c6)алкилоксикарбонил(C11-C6)алкил; RbRcN-C(О)(C1-C6)алкил; (C1-C6)алканоиламино(C1-C6)алкил; ароиламинo(C1-C6)алкил; при этом (C1-C6)алкильный фрагмент может быть замещен от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил;
vii) арил; арилокси-группа; арилкарбонильная группа; арилтио-группа; арилсульфонильная группа; арилсульфинильная группа; арилсульфонамидо-группа; арилоксикарбонильная группа; при этом арильная часть может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1-C4)алкил; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил;
viii) группы -C(О)NRbRc; -О-C(О)-NRbRc; -N(Rb)-C(О)-Rc; -N(Rb)Rc; где значения Rb и Rc указаны ранее в (f); и группа - N(Rb)-C(О)-ORg, где Rg обозначает (C1-C6)алкил или арил, при этом алкильная часть может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: атом галогена; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил, а арильная часть может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1-C4)алкил; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил; группу -N(Rb)-C(О)NRcRd; где Rd обозначает атом водорода; (C1-C6)алкил и арил; в котором указанный (C1-C6)алкил и арил могут быть замещены, как это указывалось выше в (f) для Rb и Rc;
(ix) гетероцикл, представляющий собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по крайней мере один член, выбранный из группы, включающей: один атом кислорода в кольце; один атом серы в кольце; 1-4 атома азота в кольце или их сочетание; при этом гетероцикл может быть ароматическим, ненасыщенным или насыщенным и гетероцикл может быть сконденсирован с бензольным кольцом, при этом гетероцикл может быть замещен от 1 до 3 заместителями, как указано выше в пп. v), vi), vii), viii), за исключением когда ix) обозначает гетероцикл; и
(k) R3 и R4 вместе могут обозначать карбонильный атом кислорода;
(I) R3 и R4 вместе могут обозначать группу =CH-Rg, где значение Rg указано в viii), где:
X выбирают из группы, включающей:
-О-; -S(O)n-; -C(O)-; -CH(Re)-; -С(O)-O-* -C(O)-N(Re)-*; - N(Re-С(O)-O-*; -O-C(O)-N(Re)-*; -N(Re)C(O)-N(Re)-: -O-CH(Re)-*; - N(Re)-; где Re обозначает водород, (С13)алкил, арил, арил(C13)алкил или незамещенный или замещенный гетероарил, как указано ранее в (j); при этом звездочка (*) обозначает связь в положении 16 структуры 1, а n равно 0, 1 или 2.
Допустимы лишь такие комбинации заместителей и/или вариантов, которые приводят к получению стабильных соединений.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которых R1 обозначает водород или метил, и R2 обозначает водород или метил.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которых один из заместителей R3 и R4 выбирают из группы, включающей водород или метил, а другой выбирают из группы, включающей:
(b) циано-группу;
(с) атом фтора;
(е) гидроксильную группу;
(g) (C11-C10)алкил-Х-; или (C1-C10)алкил-Х-, в котором алкил может быть замещен арилом, а арил, в свою очередь, может быть замещен 1-2 атомами галогена или (C1-C6)алкила;
(h) (C2-C10)алкенил- Х-;
(i) арил-Х-;
(j) гетероарил-Х-, где гетероарил является 5-, 6- или 7- членным гетероароматическим кольцом, содержащим по 1-2 атомов азота в колец; где арил в (i) и гетероарил в (j) могут быть не замещены или замещены от 1 до 3 следующими заместителями:
х) галоген; циано-группа; нитро-группа; тригалогенметил; тригалогенметокси-группа; или тригалогенметокси-группа; (C1- C6)алкил; арил; (C1-C6)алкилсульфонил,- (C1-C6)алкиларил- сульфонамино-группа;
xi) группы -NRbЯc; Rb-C(O)-N(Rc)-; где Rb и Rс независимо обозначают атом водорода, (C1-C6)алкил, арил или apил(C1-C6)алкил, при этом алкильная группа может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил, а арильная группа может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1-C4)алкил; (C1-C4)алкокси- группа; или трифторметил;
(xii) гетероцикл, представляющий собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один атом азота в кольце; и (k) R3 и R4 вместе могут обозначать карбонильный атом кислорода; и где:
X выбирают из группы, включающей:
-О-; -S(O)n-; -CH(Re)-; -C(O)-N(Re)-* -O-C(O)-N(Re)-*; где Re обозначает атом водорода, (C1-C3)алкил, арил, арил (C1-C3)алкил; при этом звездочка (*) обозначает связь в положении 16 структуры 1, а n равно 0 или 2.
Примерами новых соединений в этом способе осуществления настоящего изобретения являются, однако ими не ограничиваются:
4-аза-4,7 β-диметил-5 α -андростан-3,16-дион;
4-аза-4-метил-5 α -андростан-3,16-дион
3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -гидрокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -(бензиламинокарбонилокси)-5 α - андростан;
3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -бензоиламино-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -метокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -аллилокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -(н-пропилокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4-метил-16 α -гидрокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -(фенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-7 β -метил-16 β -(фенокси)-5 α -андрост-1-ен;
3-оксо-4-аза-4-метил-16 α -метокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -(4-хлорфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-7 β -метил-16 β -(4-хлорфенокси)-5 α -андрост-1-ен;
3-оксо-4-аза-7 β -метил-16 β -(4-хлорфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-7 β -метил-16 β -(3-хлор-4-метилфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-7 β -метил-16 β -(4-метилфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-7 β -метил-16 β -(4-метилфенокси)-5 α -андростан-1-ен;
3-оксо-4-аза-7 β -метил-16 β -[4-(1-пирролил)фенокси]-5 α -андростан-1-ен;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -гидрокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -метокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил 16 β -аллилокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(3,3-диметилаллилокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β-(н-пропилокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β-(изо-пентокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,16 α -диметил-16 β -гидрокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -этокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -бензилокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 α -гидрокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -метилтио-5 α -андростан;
3-oкco-4-aзa-4,7 β -димeтил-16 β -(н-пpoпилтиo)-5- α -aндpocтaн;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -фтор-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -циано-5 α -андростан;
3-oкco-4-aзa-4-метил-16 β -(1-гeкcил)-5 α -aндpостaн;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(н-пропил)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -бензил-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β (4-хлорбензил)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,16 α -диметил-16 β -метокси-5 α -андростан;
3-oкco-4-aзa-4,7 β -димeтил-16 β -(4-циaнoфeнoкcи)-5 α -aндpocтaн;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(3-цианофенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-нитрофенокси)-5 α -андростан;
3-oкco-4-aзa-4,7 β -димeтил-16 β -(1-нaфтилoкcи)-5 α -aндpocтaн;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(3-хлор-4-метилфенокси)-5 α -андростан;
3 оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-метилфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(трет-бутокси)-5 α -андростан;
3-oксо-4-aзa-4,7 β -димeтил-16 β -(3-мeтил-1-бутилoкcи)-5 α - андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 α -(н-пpoпилoкcи)-5 α- aндpocтaн;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-трифторметилфенокси) -5 α - андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-трифторметоксифенокси)-5 α - андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -этилтио-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -этилсульфонил-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4 7 β -диметил-16 β -(4-метилсульфонилфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -[4-(4-толилсульфониламино) фенокси]-5 α -андростан
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(3-пиридилокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -[(4-фенил)фенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-фторфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(2-пиразинилокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -[4-(5-оксазолил)фенокси]-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил- 16 β -(2-пиримидинилокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аэа-4,7 β -диметил-16 β -[4-(1-пиррил)фенокси]-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-аминофенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-ацетиламинофенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-бензоиламинофенокси)-5 α -андростан:
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-хлорфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -фенокси-5-α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(2-хлорфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(3-хлорфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-хлорфенокси)-5 α андрост-1-ен;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16-(4-хлорбензилиден)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16-бензилиден-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16-(4-метилбензилиден)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16-(4-хлорбензил)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16-(4-метилбензил)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16-(3-пиридилметил)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 α метансульфонил-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β -тиофенокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β (4-хлортиофенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-фтортиофенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-метилтиофенокси)- 5 α -андростан;
3-oкco-4-aзa-4,7 β -димeтил-16 β -(4-мeтoкcитиoфeнoкcи)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -фенилсульфинил-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -фенилсульфонил-5 α -андростан:
3-оксо-4-аза-4,7 β , 16 α -триметил-16 β -(4- трифторметилфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β ,16 α -триметил-16 β -гидрокси-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β ,16 α -триметил-16 β -метокси-5 α -андростан;
их фармацевтически приемлемые соли и аналоги вышеуказанных соединений, в которых C1-C2 углерод-углеродная связь является двойной связью и/или R1 обозначает атом водорода и/или R2 обозначает в подходящих случаях атом водорода или метил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения формула 1 далее ограничена соединениями, в которых C1-C2 углерод- углеродная связь является простой связью, R1 обозначает метил, R2обозначает метил, R3 выбирают из незамещенной или замещенной арилокси-группы, а R4 обозначает атом водорода.
Некоторыми примерами соединений в этом способе осуществления настоящего изобретения являются, но не ограничиваются:
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-цианофенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(3-цианофенокси)- 5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-нитрофенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(1-нафтилокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(3-хлор-4- метилфенокси)-5 α -андростан;
3-oкco-4-aзa-4,7 β -димeтил-16 β -(4-мeтилфeнoкcи)-5 α -aндpocтaн;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-трифторметилфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-трифторметоксифенокси)- 5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-метилсульфонилфенокси)- 5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β- [4-(4- толилсульфониламино)фенокси]-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -[(4-фенил)фенокси]- 5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β (4-фторфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β [(4-(5-оксазолил)фенокси]-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -[4-(1-пиррил)фенокси]-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-аминофенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4 -ацетиламинофенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-бензоиламинофенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-хлорфенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(фенокси)-5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(2-хлорфенокси)- 5 α -андростан;
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(3-хлорфенокси)-5 α -андростан;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Полезным соединением по настоящему изобретению является 3- оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-хлорфенокси)-5 α -андростан; или его фармацевтически приемлемая соль.
В контексте настоящего изобретения "алкил" представляет собой алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и прямой цепью, содержащей определенное количество атомов углерода, в частности метил (Me), этил (Et), пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, изо-пропил (i-Рr), изо-бутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), втор-бутил (s-Bu), изо-пентил и т.п. "Алкилокси- группа" (или "алкокси-группа") обозначает алкильную группу, содержащую указанное
количество атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик, в частности, метокси-группу, этокси-группу, пропилокси-группу и т.д. "Алкенил" включает углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей, которые могут располагаться в любом устойчивом положении в углеродной цепи, такие как этенил, пропенил или аллил, бутенил, пентенил и т.п. Настоящее изобретение охватывает все E, Z диастереомеры.
Алкильные или алкенильные группы могут быть не замещены или замещены одним или большим количеством заместителей, предпочтительно от 1 до 3 следующими заместителями:
i) галоген; гидроксильная группа; циано-группа; нитро-группа; моно-, ди- или тригалогенметил; оксо-группа; гидроксисульфонильная группа; карбоксильная группа;
ii) гидрокси(C1-C6)алкил; (C1-C6)алкилалкокси-группа; (C1-C6)алкилтио-группа; (C1-C6)алкилсульфонильная группа; (C1-C6)алкоксикарбонильная группа; в которых (C1-C6)алкильная часть может быть дополнительно замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил;
iii) арилтио-группа; арил; арилокси-группа; арилсульфонильная группа; арилоксикарбонильная группа; в которых арильная часть может быть дополнительно замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1-C4)алкил; (C1-C4)алкоксигруппа; или трифторметил;
iv) группы -C(O)NRbRc; -N(Rb)-C(O)-Rc; -NRbRc; где значения Rb и Rc указаны ранее; а галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "оксо-группа" в контексте настоящего изобретения обозначает оксо-радикал, который может располагаться в любом устойчивом положении в углеродной цепи, что приводит к образованию формильной группы, если он располагается на конце цепи, или образованию ацильной или ароильной группы в других положениях в углеродной цепи.
В контексте настоящего изобретения термин "арил", т.е. (C6- C10)арил, обозначает фенил или нафтил, в том числе 1-нафтил или 2-нафтил, как замещенный, так и не замещенный, что указано далее.
В контексте настоящего изобретения "гетероарил" включает 5-, 6-или 7-членный гетероароматический радикал, содержащий по крайней мере один член, выбранный из группы, включающей: один атом кислорода в кольце; атом серы в кольце; 1-4 атомов азота в кольце или их сочетание; при этом гетероарильное кольцо может быть сконденсировано с бензольным или гетероароматическим кольцом. Указанный класс включает как незамещенные, так и замещенные следующим гетероароматические кольца: пиридил, фурил, пиррил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, хиназолинил, изохинолинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, бензтиазолил и бензоксазолил. Гетероарильное кольцо может быть присоединено в структурной формуле 1 через гетероатом, в частности, атом азота, или атом углерода в кольце, что приводит к получению устойчивой структуры. Гетероарильное кольцо может быть сконденсировано с бензольным кольцом.
Указанные выше (C6-C10)арильные или гетероарильные группы, могут быть замещены от одного до трех, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из:
v) атом галогена; гидроксильной группы; циано-группы; нитро- группа; моно-, ди- или тригалогенметила; моно-, ди- или тригалогенметила; моно-, ди- или тригалогенметокси-группы; (C2-C6)алкенила; (C3-C6)циклоалкила, формильной группы; гидросульфонильной группы; карбоксильной группы; уреидо- группы;
vi) (C1-C6)алкила; гидрокси(C1-C6)алкила; (C1-C6)алкилокси- группы; (C1-C6)алкилокси(C1-C)6алкила; (C1- -C6)алкилкарбонильной группы; (C1-C6)алкилсульфонильной группы; (C1-C6)алкилтио-группы; (C1-C6)алкилсульфинильной группы; (C1-C6)алкилсульфонамидо- группы; (C1-C6)алкилоксикарбонильной группы, (C1- C6)алкилоксикарбонил(C1-C6)алкила;
RbRcN-C(O)(C1-C6)алкила; (C1-C6)алканоиламино(C1-C6)алкила; ароиламино(C1-C6)алкила; при этом (C1-C6)алкильная часть может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил;
vii) арила; арилокси-группы; арилкарбонильной группы, арилтио-группы; арилсульфонильной группы; арилсульфинильной группы; арилсульфонамидо-группы; арилоксикарбонильной группы; при этом арильный фрагмент может быть замещен от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C1-C4)алкил; (C1-C4)алкокси-группа; или трифторметил;
viii) группы -C(O)NRbRc; -O-C(O)-NRbRc; -N(Rb)-C(O)-Rc; -NRbRc; Rb-C(O)-N(Rc)-; где значения Rb и Rc указаны ранее в (е), и группы -N(R)-C(O)-OR, где в данном случае Rc обозначает (C1-C6)алкил или арил; -N(Rb)-C(O)-ORcRd, где в данном случае Rd обозначает атом водорода, (C1-C6)алкил и арил; в которых указанный (C1-C6)алкил и арил могут быть замещены заместителями, указанными выше в (е) для Rb и Rc;
(ix) гетероцикл, представляющий собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по крайней мере один член, выбранный из группы, включающей: один атом кислорода в кольце; один атом серы в кольце; 1-4 атома азота в кольце или их сочетание; при этом гетероцикл может быть ароматическим, ненасыщенным или насыщенным и гетероцикл может быть сконденсирован с бензольным кольцом, при этом гетероцикл может быть замещен от одного до трех заместителями, как указано выше в пп. v), vi), vii) и viii), за исключением случая, когда ix) обозначает гетероциклическую группу.
Сконденсированные гетероциклические системы включают: пурин, имидазоимидазол, имидазотиазол, пиридопиримидин, пиридопиридазин, пиримидопиримидин, имидазопиридазин, пирроллопиридин, имидазопиридин и т.п.
"Гетероциклические" группы включают полностью ненасыщенные вышеуказанные гетероарильные кольца, а также их соответствующие дигидро-, тетрагидро- и гексагидропроизводные, получаемые из частично ненасыщенных и полностью насыщенных вариантов циклических систем. Примеры включают: дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидропиридил, тетрагидрофурил, дигидропиррил, тетрагидротиенил, дигидроизотиазолил, 1,2-дигидробензимидазолил, 1,2- дигидротетразолил, 1,2-дигидропиразинил, 1,2-дигидропиримидил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4- тетрагидробензофурил, 1,2,3,4-тетрагидроизобензофурил, 1,2,3,4- тетрагидробензотиенил, 1,2,3,4-тетрагидропиразолил, 1,2,3,4- тетрагидроиндолил, 1,2,3,4-тетрагидроизоиндолил, 1,2,3,4- тетрагидропуринил, 1,2,3,4-тетрагидрокарбазолил, 1,2,3,4- тетрагидроизоксазолил, 1,2,3,4-тетрагидротиазолил, 1,2,3,4- тетрагидрооксозолил, 1,2,3,4-тетрагидробензтиазолил и 1,2,3,4- тетрагидробензоксазолил и т.д.
Гетероциклическая группа может содержать такие же заместители, как приведенные выше для гетероарильной группы.
Если термины "алкил", "алкенил", "алкилокси" (или "алкокси"), "арил" или "гетероарил" появляются в названии заместителя в формуле I (в частности, аралкоксиарилокси), то они имеют те же значения, что и указанные выше для "алкила", "алкенила", "алкилокси" (или "алкокси"), "арила" или "гетероарила", соответственно. Обозначенные количества атомов углерода (в частности C1-C10) относятся независимо к количеству атомов углерода в алкильном или алкенильном фрагменте или к алкильной или алкенильной части большего по размеру заместителя, в который алкил или алкенил входит как составная часть.
В объем притязаний по настоящему изобретению входит также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1, в структуре которых присутствуют основные или кислотные группы. Если имеется кислый заместитель, в частности -COOH, то для использования в дозировочных формах может быть получена аммонийная, натриевая, калиевая, кальциевая соль и т.п. Если присутствует основная группа, т.е. амино-группа или обладающий свойствами основания гетероарильный радикал, такой как, в частности, 4-пиридил, то для использования в дозировочных формах может быть получена кислая соль, например, гидрохлорид, гидробромид, ацетат, пальмоат и т.п.
Кроме того, если имеется группа -СООН, то могут использоваться фармацевтически приемлемые сложные эфиры, в частности, (C15)алкиловый, пивалоилоксиметиловый и т.п., а также сложные эфиры, известные из области техники для модифицирования растворимости или изменения параметров при гидролизе, для использования в препаративных формах, медленно выделяющих лекарственное средство, или в препаративных формах, содержащих предшественники лекарственных средств.
Вышеуказанные соли включают следующие: ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, соль миндальной кислоты, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, метилсульфат, камзилат, соль слизевой кислоты, карбонат, напзилат, хлорид, нитрат, клавуланат, соль N-метилглюкамина, цитрат, соль аммония, дигидрохлорид, олеат, соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, оксалат, эдизилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глютамат, стеарат, гликоллиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субадетат, соль гидрабамина, сукцинат, гидробромид, соль таннина, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафталат, теоклат, иодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат и валерат.
Кроме того некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Подобные сольваты входят в объем притязаний по настоящему изобретению.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество лекарства или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которых осматривает исследователь, ветеринар, врач или другой специалист в области медицины.
Соединения по настоящему изобретению содержат хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, при этом все указанные изомерные формы, а также их смеси входят в объем притязаний по настоящему изобретению. Более того, некоторые из кристаллических форм соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфных форм и все они входят в объем притязаний по настоящему изобретению.
Кроме того целью настоящего изобретения являются способы лечения гиперандрогеновых состояний андрогеновой алопеции, в том числе островкового облысения у мужчин, угрей обыкновенных, себореи, избыточного оволосения у женщин, путем перорального, системного, парентерального или местного введения новых соединений формулы 1 как самостоятельно, так и в сочетании с ингибиторами 5- α -редуктазы 2 и/или далее в сочетании со средствами, способными открывать мембранные калиевые каналы, в частности, миноксидилом; антиандрогенами, в частности, флутамидом; ретиноидами, в частности, третиноином или изотретиноином; антагонистами α-1-рецептора, в частности, теразоцином.
Термин "лечение андрогеновой алопеции" подразумевает остановку и обращение андрогеновой алопеции и стимулирование роста волос. Следующей целью настоящего изобретения являются способы лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, простатита и лечения и/или предотвращения рака предстательной железы путем орального, системного или парентерального назначения новых соединений формулы I как самостоятельно, так и в сочетании с ингибиторами 5 α-редуктазы 2.
Целью настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, пригодные для местного, перорального, системного и парентерального введения для использования в новых способах лечения предложенных в настоящем изобретении. Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения в качестве активных ингредиентов для использования при лечении вышеуказанных гиперандрогеновых состояний, могут вводиться в виде самых разнообразных терапевтических дозировочных форм вместе с обычными носителями, применяемыми при системном введении. Например, соединения могут вводиться в виде таких пероральных дозировочных форм, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает составы с отсроченным моментом выделения лекарственного средства или составы для продолжительного выделения лекарственного средства), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, растворы, суспензии, сиропы и эмульсии, или вводиться в виде инъекций. Кроме того они могут вводиться в виде внутривенных (как в виде болюсов, так и в виде вливаний), внутрибрюшинных, подкожных, местных без окклюзии и с окклюзией или внутримышечных форм; использование всех этих форм хорошо известно специалистам в области фармации.
Предлагаемые в настоящем изобретении фармацевтические композиции включают фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически аффективное количество соединения формулы I настоящего изобретения; эти фармацевтические композиции дополнительно содержат:
(1) терапевтически эффективное количество ингибитора 5 α-редуктазы 2 или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, финастерида, эпристерида или туростерида;
(2) вещество, стимулирующее раскрытие мембранного калиевого канала, или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, миноксидил;
(3) терапевтически эффективное количество ретиноида или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, третиноина, изотретиноина;
(4) терапевтически эффективное количество антиандрогена или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, флутамида, спиронолактона или касодекса.
Дневная доза соединений для взрослого человека может варьировать в интервале от 0,1 до 1000 мг в день. Для перорального введения композиции предпочтительно готовят в форме имеющих или не имеющих насечки таблеток, содержащих 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 и 55,0 мг активного ингредиента, с целью подбора для пациента соответствующей симптомам дозировки. Эффективное количество лекарства обычно поступает при дозировке приблизительно от 0,002 мг на кг веса тела до приблизительно 50 мг на кг веса тела в день. Более предпочтительный интервал составляет от 0,01 мг/кг до 7 мг/кг в день.
Соединения по настоящему изобретению преимущественно вводят в виде однократной дневной дозы или же общая дневная доза может вводиться порционными дозами два, три или четыре раза в день. Более того, соединения по настоящему изобретению могут водиться через нос посредством местного применения пригодных для введения через нос носителей или через кожу с помощью дозировочных форм или пластырей, хорошо известных специалистам. Для введения в форме, пригодной для введения через кожу, доза, конечно, готовится таким образом, чтобы дозировочные режимы предусматривали выделение лекарственного средства в течение длительного времени, а не в виде отдельных порций.
При лечении андрогенной алопеции, включая островковое облысение у мужчин, угри обыкновенные, себорею и избыточное оволосения у женщин соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде фармацевтических композиций, содержащих активное соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, пригодным для местного использования. Фармацевтические композиции для местного введения могут готовиться в форме раствора, крема, мази, геля, лосьона, шампуня или аэрозоля, пригодного для нанесения на кожу. Указанные фармацевтические композиции для местного введения, содержащие соединения по настоящему изобретению, обычно содержат приблизительно от 0,001% до 15% вес. активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
При лечении угрей обыкновенных, андрогеновой алопеции, включая островковое облысение у мужчин, себорею, избыточное оволосение у женщин, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, простатита и предотвращения и/или лечения рака предстательной железы соединения по настоящему изобретению могут использоваться сами по себе или в сочетании с терапевтически эффективным количеством ингибитора 5 α-редуктазы 2, такого как финастеридин, в виде единичной пероральной, системной или парентеральной фармацевтической дозировочной формы. Кроме того при лечении заболеваний кожи и волосистой части кожи головы, связанных с угрями обыкновенными, андрогеновой алопецией, включая островковое облысение у мужчин, себорею, избыточное оволосение у женщин, соединения по настоящему изобретению и ингибитор 5 α-редуктазы 2 могут готовиться в виде композиции, пригодной для местного введения. Кроме того может применяться комбинированная терапия, при которой соединения формулы I и ингибитор 5 α-редуктазы 2 назначаются раздельно в виде пероральных, системных, парентеральных или местных дозировочных форм. Например, соединение формулы I и, в частности, финастерид могут вводиться в виде единичной пероральной или местной дозировочной формы или же каждое средство может вводиться в виде раздельных дозировочных форм, в частности, раздельных пероральных дозировочных форм, или же финастерид может вводиться в виде пероральной композиции в сочетании с дозировочной формой соединения 1, пригодной для местного назначения (cм. Патенты США 4377584 и 4760071, в которых описываются дозировки и составы для ингибиторов 5 α-редуктазы. В том случае, если активные вещества применяются в виде раздельных дозировочных форм, их можно вводить одновременно или же каждое из них может вводиться в разные периоды времени.
В объем притязаний по настоящему изобретению включаются и другие ингибиторы 5 α-редуктазы типа 2, полезные в указанных выше методах. Не ограничивающие настоящее изобретение примеры включают: 17 β -(N-трет-бутилкарбамоил)андроста-3,5-диен-3- карбоновую) кислоту (эпистерид, Smith & Beecham, SKF 105657), описанную в WO 91/13550 и WO 93/19758; и 17 β- [N-изо-пропил-N- (изопропилкарбамоил)карбамоил]-4-метил-4-аза-5 α -андростан-3-он (туростерид, Farmitalia, FCE 26073), который описан в Патенте США 5155107, и их производные.
Далее, введение соединения по настоящему изобретению в сочетании с терапевтически эффективным количеством вещества, стимулирующего раскрытие мембранных калиевых каналов, такого как миноксидил, хромакалин, пинацидил, соединения, выбранного из класса S-триазина, тиан-1-оксида, производных бензопирана и пиридинопирана или их фармацевтически приемлемых солей, может использоваться при лечении андрогеновой алопеции, включая островковое облысение у мужчин. Активные ингредиенты могут вводиться в виде единичной дозы для местного применения, при этом каждое активное вещество может вводиться в виде отдельных дозировочных форм, в частности, в виде отдельных составов для местного назначения, или в виде пероральных дозировочных форм, содержащих соединение формулы I, в сочетании с дозировочными формами, содержащими, в частности, миноксидил, для местного назначения. См., например, Патенты США 4596812, 4139619 и патентную заявку WO 92/02225, опубликованную 20 февраля 1992, в которых приводятся дозировки и составы, содержащие стимуляторы раскрытия мембранных кальциевых каналов. В том случае, если активные вещества применяются в виде раздельных дозировочных форм, их можно вводить одновременно или же каждое из них может вводиться в разные периоды времени.
Более того, при лечении угрей обыкновенных и/или андрогеновой алопеции может применяться комбинированная терапия, включающая введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как самостоятельно, так и в сочетании с ингибитором 5 α-редуктазы 2, или кроме того в сочетании с терапевтически эффективным количеством ретиноида, в частности, ретеновой кислоты или ее сложного эфира или ее амида, такого как третиноин (RETIN А) или изотретиноин (ACCUTANE, Roche, см. Патенты США 3006939, 3746730 и 4556518).
Кроме того при лечении угрей обыкновенных, андрогеновой алопеции, себореи, избыточного оволосения у женщин, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, простатита и предотвращения и/или лечения рака предстательной железы может применяться комбинированная терапия, включающая введение эффективного количества соединения формулы I вместе с терапевтически эффективным количеством антиандрогена, такого как флутамид, спиронолактон или касодекс.
В объем притязаний по настоящему изобретению входит также способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, который включает стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I в сочетании с ингибитором 5 α-редуктазы 2. Указанный способ включает также использование антагониста α-1-рецептора, в частности, теразозина (Abbott, см. Патенты США 4026894, 4251532).
В объем притязаний по настоящему изобретению входит также способ ингибирования биосинтетической конверсии тестостерона в дигидротестостерон у нуждающихся в лечении млекопитающих, включающий стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или терапевтически эффективного количества соединения формулы I в сочетании с ингибитором 5 α-редуктазы 2.
В объем притязаний по настоящему изобретению входит также способ ингибирования 5 α-редуктазы или ее изофермента у млекопитающего, нуждающегося в подобном лечении, включающий стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или терапевтически эффективного количества соединения формулы I в сочетании с ингибитором 5 α-редуктазы 2.
Режимы дозировки при использовании соединений по настоящему изобретению выбирают в соответствии с различными факторами, включающими тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; степень тяжести заболевания, лечение которого проводят; способ введения лекарств; состояние функций почек и печени пациента; конкретное используемое соединение. Обычный опытный врач или ветеринар может легко определить и прописать эффективное количество лекарства, необходимое для предотвращения, противодействия или остановки развития заболевания. Оптимальная оценка достижения концентраций лекарства для интервала значений, которые приводят к достижению результата, не вызывая токсического воздействия, требует применения режимов дозировки, основанных на кинетике доставки лекарства в нужные органы. Это требует рассмотрения вопросов распределения, равновесного состояния и выведения лекарства.
В способах по настоящему изобретению приведенные в настоящем описании соединения являются активными ингредиентами и обычно их вводят в смеси с фармацевтически пригодными разбавителями, наполнителями и носителями (их обозначают общим термином "носители"), которые преимущественно выбирают в соответствии с требуемой формой введения, т.е. таблеток для перорального введения, капсул, эликсиров, сиропов и т.п., как это обычно практикуется в фармации.
Так, для перорального введения в форме таблеток или капсул активные компоненты лекарства смешивают с фармацевтически приемлемым инертным носителем, пригодным для перорального назначения, таким как этанол, глицерин, вода и т. п. Кроме того, если необходимо, в смесь могут входить подходящие связующие, смазывающие средства, разрыхляющие средства и красители. Подходящими связующими являются, однако ими не ограничиваются, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, выделяемые из кукурузы подсластители, природные или синтетические смолы, такие как камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п., смазывающими веществами, которые используются в указанных дозировочных формах, являются, однако ими не ограничиваются, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхляющие средства включают, однако ими не ограничиваются, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, смолу ксантана и т.п.
Жидкие формы содержат отдушку и суспендирующие или диспергирующие средства, такие как синтетические или природные смолы, например, трагакант, камедь, метилцеллюлозу и т.д.
Другими используемыми диспергаторами являются глицерин и т.п. Для парентерального введения необходимы стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты обычно содержат подходящие консерванты и используются в том случае, когда необходимо внутривенное введение.
Препараты для местного введения, содержащие активные компоненты лекарства, могут смешиваться с самыми разными носителями, хорошо известными из области техники, такими как, например, спирты, гель алоэ, аллантоин, глицерин, масла с витаминами А и E, минеральное масло, миристилпропионат полипропиленгликоля и т.п. с образованием, в частности, спиртовых растворов, очищающих составов, очищающих кремов, гелей для кожи, лосьонов для кожи и шампуней в виде кремов или гелей. См. , в частности Европейскую патентную заявку 0285382.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться также в форме липосомной системы доставки, такой как маленькие униламеллярные везикулы, большие униламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут образовываться из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стериламин или фосфатидилхолины.
Соединения по настоящему изобретению могут также доставляться при использовании в качестве индивидуальных носителей моноклональных антител, к которым прикреплены молекулы соединений, соединения по настоящему изобретению могут также присоединяться к растворимым полимерам, которые могут использоваться в качестве носителей. Указанные полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимеры пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут присоединяться к биоразлагаемым полимерам, используемым для осуществления контролируемого выделения лекарства, например, к полимолочной кислоте, поли- эпсилон-капролактону, полигидроксимасляной кислоте, полиортоэфирам, полиацеталям, полидигидропиранам, полицианоакрилатам и поперечно сшитым или амфифатическим блок-сополимерам гидрогелей.
Соединения настоящего изобретения легко могут быть получены в соответствии со следующими схемами реакций и Примерами или в соответствии с их модификации при использовании легко доступных исходных соединений, реагентов и обычных методик синтеза. Можно также использовать модификации указанных реакций, которые хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно здесь не рассматриваются. Специфические определения для переменных, приведенные на схемах (в частности) R = CH3), даны лишь для иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение. Используются следующие сокращения: Ph обозначает фенил; Ас обозначает анальную группу; t-Bu обозначает трет-бутил; Et обозначает этил; Me обозначает метил; i-Am обозначает изо-амил.
Представленные на Схеме 1 ингибиторы могут быть получены следующими способами. Вначале превращают 4-аза-4-метил-5 α-андростан-3,17-дион (А) в изомерный 3,16-дион 1, используя следующую последовательность реакций: (1) обработка соединения А изоамилнитритом в трет-бутаноле в присутствии трет-бутоксида калия с образованием промежуточного 16-оксимо-17-кетона; (2) восстановление 17-кето-группы гидразин-гидратом и гидроксидом калия в этиленгликоле при повышенных температурах с образованием 16-оксима В; и (3) расщепление 16-оксимо-группы в соединении В либо с помощью гидролиза водным раствором уксусной кислоты при нагревании или бисульфитом натрия с последующей обработкой водным раствором соляной кислоты с образованием соединения 1. Восстановление 16-кетона 1 в 16 β-спирт 2 проводят подходящим гидридным восстановителем, таким как боргидрид натрия в метаноле или три-фтор-бутилборгидрид лития в тетрагидрофуране (ТГФ). Спирт 2 превращают в его алкильные производные 3 или 4, генерируя вначале алкоксидный анион с помощью гидрида калия в N,N-диметилформамиде (ДМФА) или с помощью гидроксида калия в диметилсульфоксиде (ДМСО) с последующим добавлением подходящего алкилбромида или алкилиодида. 16 β - (н-пропилокси)производное 5 получают из предшествующего 16 β-(аллилокси)производного 4 каталитическим гидрированием.
Представленные на схеме 2 ингибиторы могут быть получены следующим образом. 16-Оксим превращают в 1 β -амин С каталитическим гидрированием в присутствии гетерогенного катализатора, такого как оксид платины, в водном растворе уксусной кислоты. Ацилирование соединения С проводят с помощью соответствующего ангидрида кислоты или хлорангидрида кислоты в присутствии акцептора кислоты, такого как пиридин, триэтиламин и 4-диметаламинопиридин. Указанным способом получают соединения 6 и 7. Карбаматы, такие как соединения 8, приведенные на Схеме 3, получают, обрабатывая спирт 2 соответствующим изоцианатом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин.
Представленные на схеме 4 ингибиторы могут быть получены следующим образом. 16 β -Спирт превращают 16 α -спирт 9 действием 4-нитробензойной кислоты в присутствии диэтилового эфира диазадикарбоновой кислоты и трифенилфосфина с образованием в качестве промежуточного соединения 16 α -(п-нитробензоата) D с последующим гидролизом в водном растворе основания в подходящем спирте. Алкилирование соединения 9 проводят аналогично тому, как это описано для спирта 2, с образованием целевого 16 α-алкильного эфира, такого как 16 α-метоксипроизводное (пример 10), приведенное на Схеме 4. "
Представленные на схеме 5 7 β-метильные ингибиторы получают аналогично тому, как это описано ранее для соединений приведенных на схеме 1, однако в качестве исходного соединения используют 4-аза-4,7-диметил- 5 α-андростан-3,17-дион (E).
Представленные на Схеме 6 7 β-метильные ингибиторы получают следующим образом. Соединение 20 получают, действуя на спирт 12 трет-бутилтрихлорацетимидатом в присутствии органической сульфокислоты, такой как трифторметансульфокислота. 16 β-арилокси производные, такие, как 21-24, получают, вырабатывая алкоксидный анион из спирта 12 с помощью гидрида калия или натрия в тетрагидрофуране или N,N-диметилформамиде или с помощью гидроксида калия в диметилсульфоксиде с последующим добавлением соответствующего фторбензола.
Представленные на Схеме 7 7 β-метильные ингибиторы получают аналогично тому, как это описано ранее для соединений приведенных на схеме 4, однако в качестве исходного соединения используют промежуточный продукт 7 β -метил-16 β-ол 12. Инверсию конфигурации в положении 16 с образованием соединения F осуществляют в соответствии с трансформацией по Мицунобу, как показано на Схеме 7. O-Алкилирование с образованием 15 α-эфиров, таких как 26, осуществляют, как уже описано ранее.
Представленные на Схеме 8 ингибиторы получают следующим образом. Добавление метилмагнийбромида в тетрагидрофуране либо к кетону 1 либо к 11 приводит к соответствующему 16 α -метил-16 β-спирту 27 или 28. О-Алкилирование или О-арилирование проводят, как описано на ранее приведенных схемах, с образованием 16 α -метил-16 β-эфирных производных, таких как в примерах 29 и 30.
Представленные на схеме 9 ингибиторы получают следующими способами. Превращают 7-метил-16- α -спирт 25 в 16 β-тиол Н обработкой тиоуксусной кислотой в присутствии ди-изо-пропилового эфира азодикарбоновой кислоты и трифенилфосфина с образованием в качестве промежуточного соединения 16 β-тиоацетата G, который затем гидролизуют в присутствии основания и получают тиол Н. Алкилирование проводят, получая меркаптидный анион с помощью гидрида натрия или гидрида натрия в тетрагидрофуране или N,N- диметилформамиде, с последующим добавлением соответствующего алкилгалогенида. Указанный способ применяют в примерах 31-33. Соответствующие сульфоны, такие как 34, получают, действуя на промежуточные тиоэфиры 31-33 окислителем, таким как органическая надкислота или пероксимоносульфат натрия (OXONE) в метаноле.
Представленные на Схеме 10 ингибиторы получают следующими синтетическими способами. п-Нитрофенокси производное 50 восстанавливают палладием на угле при комнатной температуре в атмосфере водорода с образованием п-аминофенокси производного 51. Амин далее ацилируют с помощью хлористого ацетила в хлористом метилене в присутствии пиридина с образованием п-ацетиламикофенокси производного 52 или аналогичным образом обрабатывают хлористым бензоилом и получают соответствующий п-бензоиламино аналог 53. Иначе, аминопроизводное 51 обрабатывают хлористым тозилом и получают п-тозиламино аналог 54.
Представленные на Схеме 11 ингибиторы получают следующим образом. Защищенный с помощью N-2,4-диметоксибензильной группы 16- спирт 55 обрабатывают п-фторхлорбензолом и гидридом калия в диметилформамиде с образованием п-хлорфенокси производного 56, которое затем обрабатывают трифторуксусной кислотой в хлористом метилене, с целью удаления защитной N-2,4-диметоксибензильной группы, и получают соединение 57. Его обрабатывают газообразным водородом и палладием на угле в метаноле, с целью удаления атома хлора из фенильного кольца, и получают феноксипроизводное 58. На это соединение действуют йодистым метилом и гидридом натрия в диметилформамиде для метилирования атома азота в кольце и получения соединения 61. Иначе, соединения 58 обрабатывают с помощью DDQ и BSTFA в толуоле, формируя двойную связь в положении 1, и получают соединение 59. По аналогичной восстановительной схеме из 1,2-дигидроандростана 57 получают п-хлорандрост-1-ен 60. Его далее метилируют положение 1, обрабатывая йодистым метилом и гидридом натрия в диметилформамиде, и получают соединение 62.
Представленные на Схеме 12 ингибиторы получают аналогично Схеме 11. Защищенный с помощью N-2,4-диметоксибензильной группы 16-спирт 55 обрабатывают 4-метил-3-хлорфторбензолом и гидридом калия в диметилформамиде с образованием 4-метил-3- хлорфенокси производного 63, которое затем обрабатывают трифторуксусной кислотой в хлористом метилене, с целью удаления защитной N-2,4-диметоксибензильной группы, и получают соединение 64. Его обрабатывают газообразным водородом и палладием на угле в метаноле, с целью удаления атома хлора из фенильного кольца, и получают п-метилфеноксипроизводное 65. На это соединение действуют йодистым метилом и гидридом натрия в диметилформамиде, с целью метилирования атома азота в кольце и получения соединения 67. Иначе, соединения 65 обрабатывают раствором DDQ и BSTFA в толуоле, формируя двойную связь в положении 1, и получают соединение 66.
Представленные на схеме 13 ингибиторы получают следующим образом. Исходный 16-спирт 25 обрабатывают метансульфокислотой в пиридине, содержащем 4-диметиламинопиридин, и получают мезилат 77. Его, в свою очередь, обрабатывают соответствующим тиофенолом в безводном ТГФ, содержащем гидрид натрия, и получают тиофенокси производное 78, 4-хлортиофенокси производное 79, 4- фтортиофенокси производное 80, 4-метилтиофенокси производное 81 и 4-метокситиофенокси производное 82. Обрабатывая тиофенокси производное 78 м-хлорнадбензойной кислотой в хлористом метилене в течение 1 часа при температуре 0oC, получают фенилсульфинильное производное 83. Обработкой фенилсульфинильного производного 83 в тех же условиях, однако в течение трех часов, получают фенилсульфонильное производное 84.
Представленные на Схеме 14 ингибиторы получают следующим образом. 16-Кетон (II) обрабатывают подходящим арилметилдиэтилфосфонатом в условиях реакции Виттига, используя гидрид натрия в ДМФА, при температуре 80-100oC, и получают соответствующие 4- хлорбензилиденовые 71, бензилиденовые 72 и 4-метилбензилиденовые 73 аналоги. Их восстанавливают в этаноле в атмосфере водорода, используя в качестве катализатора 5%-ный радий на угле, и получают соответствующие 4-хлорбензольное производное 74 и 4- метилбензольное производное 75. Также в две стадии получают 3- пиридилметильный аналог 76.
Следующие примеры приведены, чтобы подробнее пояснить способы получения соединений по настоящему изобретению. Следует понимать, что примеры ни в коем случае не ограничивают настоящее изобретение. Далее, не следует рассматривать приведенные ниже примеры в качестве единственных примеров, которые составляют сущность настоящего изобретения, так что комбинация соединений или их фрагментов может составлять объект изобретения. Для специалистов должно быть понятно, что известные вариации условий и способов осуществления следующих методик могут быть использованы для получения этих соединений. Все величины температуры, если специально не оговаривается, приведены в градусах Цельсия.
Исходный 4-аза-4-метил-5 α-андростан-3,17-дион (соединение А на приведенной выше Схеме 1) может быть получено в соответствии с методиками, приведенными в публикации Rasmussop et al., J. Med. Chem., Vol. 27, p. 1690-1701 (1984). Исходный 4-аза-4,7- β-диметил-5 α-андростан-3,17-дион может быть получен по методике, приведенной ниже в Примере 36.
Пример 1
4-Аза-4-метил-5 α -андростан-3,16-дион
Стадия 1: 4-аза-4-метил-5 α -андростан-3,17-дион-16-оксим
К 2-метил-2-пропанолу (14 мл) в круглодонной колбе при продувке азотом добавляют трет-бутоксид калия (740 мг, 6,59 ммол). После того как образуется прозрачный раствор, при перемешивании добавляют 4-аза-4-метил-5 α -андростан-3,17-дион (1,0 г, 3,30 ммол) и перемешивание продолжают в течение часа, при этом образуется раствор золотистого цвета. К реакционной смеси по каплям добавляют изоамилнитрит (0,884 мл, 6,58 ммол) и оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре, при этом образуется раствор темно-оранжевого цвета. Смесь разбавляют равным объемом воды и подкисляют приблизительно до pH 2 с помощью 2N соляной кислоты. Добавляют диэтиловый эфир и полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром, сушат в вакууме и получают целевое соединение.
Стадия 2: 4-аза-4-метил-5 α-андростан-3-он-16-оксим
К смеси 4-аза-4-метил-5 α -андростан-3,17-дион-16-оксима (596 мг, 1,79 ммол) в этиленгликоле (5 мл) добавляют 98%-ный гидразин (57 мкл, 1,74 ммол) и порошкообразный гидроксид калия (568 мг, 10,12 ммол). Смесь нагревают в течение 16 час до температуры 140o С, охлаждают и нейтрализуют 2 N раствором соляной кислоты. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и получают целевое соединение, масс-спектр: m/z 318 (М).
Стадия 3: 4-аза-4-метил-5 α-андростан-3,16-дион
Смесь 4-аза-4-метил-5 α андростан-3-он-16-оксима (218 мг, 0,684 ммол) и бисульфита натрия (249 мг, 23,9 ммол) в 50%-ном водном этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Добавляют разбавленную соляную кислоту (0,5N, 33 мл) и хлористый метилен (50 мл) и энергично перемешивают смесь в течение нескольких минут. Органический слой отделяют и промывают раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 15% раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. FAB масс-спектр: m/z 304 (М+1). 400 МГц ПМР (хлороформ-d): β 0,89 (синглет, 3H), 0,91 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,05 (дублет дублетов, 1Н).
Пример 2.
3-Оксо-4-аза-4-метил-16 α -гидрокси-5 β -андростан
Раствор 4-аза-4-метил-5 α-андростан-3,16-диона (100 мг, 0,330 ммол) в метаноле (2 мл) охлаждают в бане со льдом и в течение 1 час добавляют боргидрид натрия (38 мг, 0,989 ммол). Разбавляют реакционную смесь водой и экстрагируют хлористым метиленом (2 х 20 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 391 (М). 400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,88 (синглет, 6H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,21 (синглет, 3H), 3,83 (мультиплет, 1Н).
Пример 3.
3-оксо-4-аза-4-метил-16 δ -метокси-5 β -андростан.
К раствору 3-оксо-4-аза-4-метил-16 α -гидрокси-5- α - андростана (35 мг, 0,115 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) добавляют порошкообразный гидроксид калия (32 мг, 0,575 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют иодметан (36 мкл, 0,575 ммоль) и перемешивание продолжают еще в течение 4 часов.
Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (30 мл), промывают водой насыщенным солевым раствором, сушат (Na2S04) и выпаривают. Целевой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле сиспользованием смеси 10%-ный ацетон/метиленхлорид в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии;
масс-спектр: m/z 391 (М).
400 МГц 1H ЯМР (CDCl3): δ 0.88 (с, 6Н); 2.90 (с, 3H); 3.00 (дд, 1Н); 3.21 (с, 3H); 3.83 (м, 1Н).
Пример 4
3-Оксо-4-аза-4-метил-16 β -аллилокси-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 3, взяв вместо йодистого метила бромистый аллил. Масс-спектр: m/z 345 (М). 400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,88 (синглет, 3H), 0,90 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов 1H), 3,90 (мультиплет, 2Н), 3,99 (мультиплет, 1Н), 5,11-5,27 (мультиплет, 2Н), 5,83-5,93 (мультиплет, 1Н).
Пример 5
3-Оксо-4-аза-4-метил-16 β -(н-пропилокси)-5 α-андростан
Раствор 3-оксо-4-аза-4-метил-16 β аллилокси- 5 α-андростана в этилацетате (0,85 мл) гидрируют в атмосфере водорода в присутствии оксида платины (4 мг) в течение 30 минут при комнатной температуре. Катализатор удаляют путем фильтрации через фильтрующий элемент Millex-HV с размером пор 0,45 мкм. Очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 348 (М+1). 400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,88 (синглет, 3H), 0,89 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,28 (триплет, 2Н), 3,92 (мультиплет, 1Н).
Пример 6
3-Оксо-4-аза-4-метил- 16 β- (ацетамидо)-5 α-андростан
Стадия 1: 3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -амино-5 α -андростан
Раствор 4-aзa-4-мeтил-5 α aндpocтaн-3-oн-16-oкcимa (150 мг, 0,471 ммол) в смеси этанол (15 мл) - уксусная кислота (7 мл) оставляют на ночь гидрироваться при комнатной температуре и при атмосферном давлении в присутствии оксида платины (50 мг). Катализатор удаляют фильтрацией через фильтрующий элемент Millex-HV с размером пор 0,45 мкм. Остаток растворяют в хлористом метилене (50 мл) и раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают, получая целевой амин.
Стадия 2 :3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -(ацетамидо)- 5 α-андростан
Амин, полученный на стадии 1 (56 мг, 0,184 ммол), растворяют в хлористом метилене (1,0 мл), добавляют пиридин (0,6 мл), 4- диметиламинопиридин (5 мг) и уксусный ангидрид (0,3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Разбавляют реакционную смесь хлористым метиленом, органический слой отделяют, промывают водой, 1N раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 346 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,87 (синглет, 3H), 1,93 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,28 (мультиплет, 1Н), 5,54 (дублет, 1Н)
Пример 7
3-Оксо-4-аза-4-метил- 16 β-(бензамидо)-5 α -андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 6, взяв вместо уксусного ангидрида хлористый бензоил. Масс-спектр: m/z 408 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,89 (синглет, 3H), 0,90 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 4,48 (мультиплет, 1Н), 6,12 (дублет, 1Н).
Пример 8
3-Оксо-4-аза-4-метил-16 β-бензиламинокарбонилокси- 5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -гидрокси- 5 α-андростана (40 мг, 0,131 ммол) в хлористом метилене (2 мл) добавляют триэтиламин (67 мкл, 0,481 ммол), 4-диметиламинопиридин (2 мг) и бензилизоцианат (50 мкл, 0,405 ммол). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 час при комнатной температуре, упаривают и очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 15%-ный раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. FAB масс-спектр: m/z 439 (M-H).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,87 (синглет, 6Н), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,33 (мультиплет, 2Н), 4,90 (мультиплет, 1Н), 5,11 (мультиплет, 1Н).
Пример 9
3-Оксо-4-аза-4-метил-16 α -гидрокси-5 α-андростан
Стадия 1: 3-оксо-4-аза-4-метил-16 α (4-нитробензоилокси)-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4-метил-16 β гидрокси-5 α андростана (34 мг, 0,0111 ммол) в сухом бензоле (1,5 мл) добавляют трифенилфосфин (35 мг, 0,134 ммол), 4-нитробензойную) кислоту (22 мг, 0,134 ммол) и диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (21 мкл, 0,134 ммол), реакционную смесь нагревают в атмосфере азота в течение 1 час до температуры 80oC (температура масляной бани). Бензол упаривают при пониженном давлении и сырой продукт подвергают очистке хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевой продукт, содержащий небольшое количество трифенилфосфина (97 мг), который омыляют как описано на Стадии 2.
Стадия 2: 3-оксо-4-аза-4-метил-16 α -гидрокси-5 α-андростан
Сырой продукт со Стадии 1 (97 мг) суспендируют в этаноле (0,5 мл) и обрабатывают 0,4 N раствором гидроксида натрия (0,36 мл, 0,144 ммол). После перемешивания в течение 90 минут при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют, добавив несколько капель ледяной уксусной кислоты, экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл), промывают водой (20 мл), насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Продукт подвергают очистке хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-ный раствор метанола в хлористом метилене. Масс-спектр: m/z 305 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,70 (синглет, 3H), 0,85 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,47 (мультиплет, 1Н).
Пример 10
З-Оксо-4-аза-4-метил-16 α-метокси-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4-метил-16 α- гидрокси-5 α-а ндростана (20 мг, 0,065 ммол) в диметилсульфоксиде (0,6 мл) добавляют порошкообразный гидроксид калия (18 мг, 0,325 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут добавляют йодистый метил (20 мкл, 0,325 ммол) и оставляют перемешиваться на ночь. Разбавляют реакционную смесь эфиром (25 мл), органический слой отделяют, промывают водой (2 х 10 мл), насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 319 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,70 (синглет, 3H), 0,87 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 3, 22 (синглет, 3H), 3,92 (мультиплет, 1Н).
Пример 11
4-Аза-4,7 β-диметил-5 α-андростан- 3,16-дион
Стадия 1:4-аза-4,7 β диметил-5 α андростан-3,17-дион-16-оксим
К 2-метил-2-пропанолу (28 мл) в круглодонной колбе при продувке азотом добавляют трет-бутоксид калия (1,35 г, 12,1 ммол). После того как образуется прозрачный раствор, при перемешивании добавляют 4-аза-4,7 β-диметил-5 α-андростан-3,17-дион (1,92 г, 6,0 ммол) и перемешивание продолжают в течение часа, при этом образуется раствор золотистого цвета. К реакционной смеси по каплям добавляют изоамил-нитрит (1,63 мл, 12,1 ммол) и оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре, при этом образуется раствор темно-оранжевого цвета. Смесь разбавляют равным объемом воды, подкисляют приблизительно до pH 2 с помощью 2N соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 50 мл). Эфирные вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Полученный твердый продукт подвергают очистке методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 5%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение.
Стадия 2: 4-аза-4,7 β-диметил-5 α -андростан-3-он-16-оксим
К смеси 4-аза-4,7 β-диметил-5 α-андростан-3,17-дион-16- оксима (2,7 г, 7,79 ммол) в этиленгликоле (30 мл) добавляют 98%-ный гидразин (0,27 мл, 8,57 ммол) и порошкообразный гидроксид калия (2,62 г, 46,8 ммол). Смесь нагревают в течение 3 час до температуры 140o С, охлаждают, разбавляют водой (100 мл), нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, полученный осадок коричневого цвета отфильтровывают и сушат (1,7 г). Полученный твердый продукт подвергают очистке методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента вначале 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене, а затем 5%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение.
Стадия 3: 4-аза-4,17 β-диметил-5 α-андростан-3,16-дион
Смесь 4-аза-4,7 β-диметил-5 α-андростан-3-он-16-оксима (0,55 г, 1,65 ммол) и бисульфита натрия (249 мг, 23,9 ммол) в 60%-ной уксусной кислоте (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 час. Охлажденную смесь разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (3х50 мл), органические вытяжки объединяют и промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 317 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,88 (синглет, 3H), 0,89 (синглет, 3H), 1,00 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,07 (дублет дублетов, 1Н).
Пример 12
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β -гидрокси-5 α -андростан
Раствор 4-аза-4,7 β- диметил-5 α -андростан-3,16-диона (390 мг, 1,23 ммол) в метаноле (8 мл) охлаждают в бане со льдом и в течение 30 минут добавляют боргидрид натрия (140 мг, 3,68 ммол). Разбавляют реакционную смесь водой и экстрагируют хлористым метиленом (3 х 50 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента вначале 10%-ный раствор ацетона в хлористом метилене, а затем 10%-ный раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 391 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,83 (синглет, 3H), 0,96 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,36 (мультиплет, 1Н).
Пример 13
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β метокси-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-гидрокси-5 α-андростана (20 мг, 0,063 ммол) в диметилсульфоксиде (0,5 мл) добавляют порошкообразный гидроксид калия (18 мг, 0,313 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут добавляют йодистый метил (20 мкл, 0,313 ммол) и оставляют перемешиваться на ночь. Разбавляют реакционную смесь диэтиловым эфиром (25 мл), органический слой отделяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1,5%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 334 (M+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,83 (синглет, 3H), 0,89 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,34 (синглет, 3H), 3,80 (мультиплет, 1Н).
Пример 14
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-этилокси-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 13, взяв йодистый этил вместо йодистого метила и гидрид калия в N, N-диметилформамиде вместо гидроксида калия. Масс-спектр: m/z 347 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,83 (синглет, 3H), 0,90 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 1,18 (триплет, 3H), 2,30 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,39 (мультиплет, 2Н), 4,40 (мультиплет, 1Н).
Пример 15
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-аллилокси-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 13, взяв вместо йодистого метила бромистый аллил. Масс-спектр: m/z 359 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,83 (синглет, 3H), 0,91 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,90 (мультиплет, 2Н), 3,96 (мультиплет, 1Н), 5,11- 5,29 (мультиплет, 1Н), 5,85-5,93 (мультиплет, 1Н).
Пример 16
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β- бензилокси- 5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 14, взяв вместо йодистого метила бромистый бензил. Масс-спектр: m/z 409 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,01 (мультиплет, 1Н), 4,43 (квартет, 2Н), 7,31 (мультиплет, 5H).
Пример 17
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β- (3,3-диметилаллилокси)-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 13, взяв вместо йодистого метила бромистый 3,3-диметилаллил.
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,90 (синглет, 3H), 1,02 (дублет, 3H), 1,67 (синглет, 3H), 1,71 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,93 (мультиплет, 2Н), 5,31 (мультиплет, 1Н).
Пример 18
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(н-пропилокси)-5 α-андростан
Раствор 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-аллилокси- 5 α-андростана (13,0 мг, 0,036 ммол) в этилацетате (0,5 мл) гидрируют при атмосферном давлении в присутствии оксида платины (4 мг) в течение 30 минут при комнатной температуре, катализатор удаляют фильтрацией через фильтрующий элемент Millex-HV с размером пор 0,45 мкм. Очищают методом флэш хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 361 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,89 (синглет, 3H), 0,89 (триплет, 3H), 1,05 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,29 (триплет, 2Н), 3,89 (мультиплет, 1Н).
Пример 19
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(3-метил-1-бутил-окси)-5 α-андростан
Раствор 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β -(3,3- диметилаллилокси)-5 α-андростана (12,0 мг) в этилацетате (0,5 мл) гидрируют при атмосферном давлении в присутствии оксида 10%-ного палладия на угле (3 мг) в течение 30 минут при комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрацией через фильтрующий элемент Millex-HV с размером пор 0,45 мкм. Очищают методом флэш хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 389 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,88 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 2,90 (синглет 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,33 (мультиплет, 2Н), 3,88 (мультиплет, 1Н).
Пример 20
3-Оксо-4-аза-4,7 β- диметил-16 β- (трет-бутокси)-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-гидрокси- 5 α-андростана (20 мг, 0,063 ммол) в хлористом метилене (0,5 мл), охлажденному в бане со льдом, добавляют трет-бутилтрихлорацетамидат (23 мкл, 0,126 ммол) и трифторметансульфокислоту (0,56 мкл, 0,0063 ммол), дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и через один час вносят дополнительные количества трет-бутилтрихлорацетамидата (23 мкл) и трифторметансульфокислоты (0,56 мкл). По прошествии одного часа добавляют третью порцию каждого реагента и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Разбавляют реакционную смесь диэтиловым эфиром (50 мл), органический слой отделяют, промывают 1N водным раствором гидроксида натрия (10 мл), 1N раствором соляной кислоты (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 375 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,90 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 1,11 (синглет, 9H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,00 (мультиплет, 1Н).
Пример 21
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-цианофенокси)-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-гидрокси-5 α-андростана (20 мг, 0,063 ммол) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют порошкообразный гидрид калия (35% вес. ) (15 мг, 0,126 ммол). Перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут, добавляют 4-фторбензонитрил (38 мг, 0,315 ммол) и перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 час. Разбавляют смесь хлористым метиленом (25 мл) и выливают в ледяную воду. Водный слой экстрагируют хлористым метиленом (3 х 25 мл), органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продует очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента вначале 1,5%-ный раствор метанола в хлористом метилене, а затем 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс- спектр: m/z 420 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ О,86 (синглет, 3H), 0,92 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,76 (мультиплет, 1Н), 6,87 (мультиплет, 2Н), 7,53 (мультиплет, 2Н).
Пример 22
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β -(4-трифторметил- фенокси)-5 β- андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 21, взяв 4-фторбензотрифторид вместо 4- фторбензонитрила. Масс-спектр: m/z 463 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,76 (мультиплет, 1Н), 6,88 (мультиплет, 2Н), 7,50 (дублет, 2Н).
Пример 23
3-Оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β -(4-хлорфенокси)-5 α андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 21, взяв 1 -хлор-4-фторбензол вместо 4- фторбензонитрила. Масс-спектр: m/z 430 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 5,28 (мультиплет, 1Н), 6,74 (дублет, 2Н), 7,19 (дублет, 2Н).
Пример 24
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-фторфенокси)-5- α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 21, взяв 1,4-дифторбензол вместо 4- фторбензонитрила. Масс-спектр: m/z 414 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,94 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,65 (мультиплет, 1Н), 6,75 (мультиплет, 2Н), 6,92 (мультиплет, 2Н).
Пример 25
3-Окco-4-aзa-4,7 β-димeтил-16 α-гидpoкcи-5 α-aндpocтaн
Стадия 1: 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 α- (4-нитробензоилокси)-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-гидрокси-5 α-андростана (178 мг, 0,560 ммоль), в сухом бензоле (10 мл) добавляют трифенилфосфин (294 мг, 1,12 ммол), 4- нитробензойную кислоту (187 мг, 1,12 ммол) и диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (176 мкл, 1,12 ммол). Реакционную смесь нагревают в атмосфере азота в течение 1 час до температуры 80oC (температура масляной бани). Бензол упаривают при пониженном давлении и сырой продукт подвергают очистке хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевой продукт, содержащий небольшое количество трифенилфосфина (404 мг), который омыляют как описано на Стадии 2.
400 МГц ПМР (хлороформ-d); δ 0,80 (синглет, 3H), 0,88 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,05 (дублет дублетов, 1Н), 5,48 (мультиплет, 1Н).
Стадия 2: 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 α-гидрокси-5 α-андростан
Сырой продукт со Стадии 1 (404 мг) суспендируют в этаноле (5 мл) и обрабатывают 0,4 N раствором гидроксида натрия (1,82 мл, 0,728 ммол). После перемешивания в течение 90 минут при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют, добавив несколько капель ледяной уксусной кислоты, экстрагируют этилацетатом (100 мл), промывают водой (2 х 25 мл), насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Продукт подвергают очистке хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-ный раствор ацетона в хлористом метилене. Масс-спектр; m/z 319 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,71 (синглет, 3H), 0,82 (синглет, 3H), 1,02 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 4,42 (мультиплет, 1Н).
Пример 26
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 α-(н-пропилокси)- 5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 α-гидрокси-5 α-андростана (20 мг, 0,063 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мг) добавляют гидрид калия (35% вес. ) (15 мг, 0,126 ммол). Перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляют бромистый аллил (27 мкл, 0,315 ммол) и перемешивают еще в течение 2 час. Добавляют дополнительные количества гидрида калия (15 мг) и бромистого аллила (27 мкл) и оставляют перемешиваться на ночь. Разбавляют реакционную смесь диэтиловым эфиром (50 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяют, промывают 1N раствором соляной кислоты (10 мл), водой (1,0 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене. Полученный продукт гидрируют в этилацетате (0,5 мл) в присутствии 10%-ного палладия на угле в течение 2 час. Катализатор удаляют путем фильтрации через фильтрующий элемент Millex-HV с размером пор 0,45 мкм. Очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный раствор изопропанола в гексане, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 361 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,76 (синглет, 3H), 0,52 (синглет, 3H), 0,90 (триплет, 3H), 1,02 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 3,29 (триплет, 2Н), 3,98 (мультиплет, 1Н).
Пример 27
3-Оксо-4-аза-4,16 α-диметил-16 β-гидрокси-5 α-андростан
К раствору 4-аза-4-метил-5 α-андростан-3,16-диона (50 мг, 0,165 ммол), охлажденному до минус 40oC по каплям при перемешивании добавляют метилмагнийбромид (3,0 М раствор в диэтиловом эфире) (275 мкл, 0,825 ммол). Дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 час в атмосфере азота. Прерывают реакцию, добавив насыщенный раствор хлорида аммония (25 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (2 х 50 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают, целевой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 319 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,88 (синглет, 3H), 0,98 (синглет, 3H), 1,31 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н).
Пример 28
3-Оксо-4-аза-4,7 β-16 α-триметил-16 β-гидрокси-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 27, взяв 4-аза-4,7 β-диметил-5 α-андростан-3,16-дион вместо 4-аза-4-метил-5 α-андростан-3,16-диона. Масс-спектр: m/z 333(М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,98 (синглет, 3H), 1,01 (дублет, 3H), 1,30 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н).
Пример 29
3-Оксо-4-аза-4,16 α-диметил-16 β-метокси-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,16 α-диметил-16 β-гидрокси-5 α-андростана (31 мг, 0,097 ммол) в N,N-димeтилфopмaмидe (0,5 мл) добавляют гидрид калия (35% вес.) (23 мг, 0,194 ммол). Перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляют йодистый метил (32 мкл, 0,485 ммол) и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Разбавляют реакционную смесь диэтиловым эфиром, органический слой отделяют, промывают 2N раствором соляной кислоты (10 мл), водой (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают, целевой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене. Масс-спектр: m/z 333 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,88 (синглет, 3H), 0,90 (синглет, 3H), 1,22 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,17 (синглет, 3H).
Пример 30
3-Оксо-4-аза-4,7 β-16 α-триметил-16 β-метокси- 5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 29, взяв 3-оксо-4-аза-4,7 β-16 α-триметил-16 β-гидрокси-5 α-андростан вместо 3-оксо-4-аза-4,16 α-диметил-16 β-гидрокси-5 α-андростана. Масс-спектр: m/z 347 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,90 (синглет,
3H), 1,02 (дублет, 3H), 1,22 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,18 (синглет, 3H).
Пример 31
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-метантио-5 α-андростан
Стадия 1: 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-ацетилтио-5 α-андростан
B круглодонную колбу емкостью 25 мл атмосфере азота помещают сухой тетрагидрофуран (4 мл) и трифенилфосфин (177 мг, 0,676 ммол). Колбу охлаждают в бане со льдом, добавляют ди-изо-пропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (133 мкл, 0,676 ммол) и смесь перемешивают при 0oC в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляют раствор 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 α-гидрокси- 5 α-андростана (108 мг, 0,338 ммол) и тиоуксусной кислоты (49 мкл, 0,676 ммол) в тетрагидрофуране (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при температуре 0oC, а затем 1 час при комнатной температуре. Смесь упаривают и очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1,0%-ный раствор ацетона в хлористом метилене и получают целевой продукт (содержащий небольшое количество трифенилфосфина).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,80 (синглет, 3H), 0,82 (синглет, 3H), 1,00 (дублет, 3H), 2,28 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,80 (мультиплет, 3H).
Стадия 2: 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-меркапто-5 α-андростан
К раствору продукта, полученного на Стадии 1 (208 мг), в этаноле (4,0 мл) в атмосфере азота добавляют 0,4N раствор гидроксида натрия (1,8 мл, 0,716 ммол). После перемешивания в течение 1 час при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют, добавив несколько капель ледяной уксусной кислоты, экстрагируют этилацетатом (100 мл), промывают экстракт водой (2 х 10 мл), насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Чистый 16- меркаптан получают после очистки хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-ный раствор ацетона в хлористом метилене.
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,02 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,28 (мультиплет, 1Н).
Стадия 3: 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил β -метантио-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-меркапто- 5 α-андростана (18 мг, 0,054 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляют гидрид натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле) (3,2 мг, 0,108 ммол) в атмосфере азота. После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут добавляют йодистый метил (17 мкл, 0,270 ммол) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Разбавляют реакционную смесь хлористым метиленом (50 мл), органический слой отделяют, промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный раствор изо-пропилового спирта в гексане, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 349 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,91 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,10 (синглет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 3,08 (мультиплет, 1Н).
Пример 32
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-этантио-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 31, взяв йодистый этил на Стадии 3 вместо иодистого метила. Масс-спектр: m/z 363 (М). 400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,91 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 1,24 (триплет, 3H), 2,57 (квартет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,18 (мультиплет, 1Н).
Пример 33
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(1-пропантио)-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 31, взяв 1-иодпропан на Стадии 3 вместо йодистого метила. Масс-спектр: m/z 377 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,82 (синглет, 3H), 0,90 (синглет, 3H), 0,98 (триплет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 2,51 (триплет, 2Н), 2,90 (синглет, 3H), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 3,13 (мультиплет, 1Н).
Пример 34
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-этансульфонил-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-этантио-5 α-андростан (17 мг, 0,0047 ммол) в метаноле (1,0 мл) добавляют раствор OXONE, моноперсульфатного производного (19 мг) в воде (1 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, добавляют дополнительное количество OXONE (19 мг) в воде (0,5 мл) и перемешивают еще в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (3 х 50 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 395 (М). 400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,92 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 1,39 (триплет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 2,99 (квартет, 2Н), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,41 (мультиплет, 1Н).
Пример 35
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-фтор-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 α-гидрокси-5 α-андростана (18 мг, 0,056 ммол) в хлористом метилене (0,5 мл) при комнатной температуре добавляют диэтиламиносератрифторид (19 мкл, 0,144 ммол). Перемешивают 1 час при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом (25 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектра m/z 321 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,87 (синглет, 3H), 0,92 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 5,12 (мультиплет, 1Н).
Пример 36
Получение 4-аза-4,7 β-диметил-5 α-андростан-3,17-диона (Соединение E на Схеме 5)
Стадия 1: Синтез 3-ацетокси-андрост-5-ен-17-ола
К раствору 100 мг (0,303 ммол) 3-ацетокси-андрост-5-ен-17-она в 3 мл этанола при температуре минус 10oC добавляют при перемешивании 22,9 мг (0,606 ммол) боргидрида натрия. Перемешивают смесь в течение 1,3 час, добавляют 10 мл воды, этанол упаривают в вакууме, а остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором карбоната калия, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая остаток сырого продукта. Его структуру подтверждает спектр ПМР.
Стадия 2: Синтез 17-трет-бутилдиметилсилильного эфира 3- ацетокси-андрост-5-ен-17-ола
К раствору 4,5 г (13,55 ммол) андростан-17-ола с предыдущей стадии в 50 мл диметилформамида при температуре 23oC добавляют 2,76 г (40-65 ммол) имидазола, а затем 3,063 г (20,32 ммол) трет-бутилдиметилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивают до начала образования твердого вещества. Дополнительно добавляют 20 мл ДМФА и оставляют смесь перемешиваться на ночь. Выливают смесь в 1 л воды, твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество растворяют в этилацетате, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая целевой 17-ол, имеющий силильную защиту. Его структуру подтверждает спектр ПНР.
Стадия 3: 17-трет-бутилдиметилсилильный эфир 7-он-17 β -ола
К раствору 5,6 г (12,55 ммол) 17-ола, содержащего трет- бутилдиметилсилильную защиту, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл ацетонитрила при температуре 23oC добавляют 3,958 г (43,92 ммол) 90%-ной гидроперекиси трет-бутила и 138 мг гексакарбонила хрома. Кипятят смесь в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 24 час, выливают в 1 л воды, твердое вещество отфильтровывают, остаток промывают 500 мл воды и растворяют в 350 мл хлористого метилена. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая сырой продукт. Его очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 7%-ным раствором этилацетата в гексане, и получают целевое соединение. Его структуру подтверждает спектр ПМР.
Стадия 4: Синтез 17-трет-бутилдиметилсилильного эфира 3,7- дигидрокси-7-метиландрост-5-ен-17-ола
К раствору 440 мг (0,956 ммол) продукта, полученного на предыдущей стадии, в сухом тетрагидрофуране при температуре 0oC в течение 5-10 минут добавляют по каплям метилмагнийхлорид. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час и выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония. ТГФ упаривают в вакууме, водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая остаток сырого продукта. Его структуру подтверждают с помощью спектра ПМР и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 5: Синтез 17-трет-бутилдиметилсилильного эфира 7- метиландрост-4,6-диен-3-он-17 β -ола
Полученный выше продукт реакции Гриньяра (3,5 г, 7,142 ммол) растворяют в смеси 50 мл толуола и 50 мл циклогексанона, а затем 20 мл растворителей упаривают в вакууме. К остатку добавляют 4,54 г изо-пропоксида алюминия и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 15 час. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают раствором тартрата натрия-калия, насыщенным раствором соли, органический слой упаривают в вакууме и перегоняют водяным паром. Остаток экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат, очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5%-ным раствором этилацетата в гексане, и получают целевое соединение.
Стадия 6: Синтез трет-бутилдиметилсилильного эфира 7 β-метиландрост-5-ен-3-он-17 β -ола
К раствору 370 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, 5,5 мл жидкого аммиака, 1 мл ТГФ, 1 мл толуола небольшими порциями добавляют 50 мг металлического лития. Образовавшийся раствор голубого цвета перемешивают в течение 2 час и добавляют раствор 1,2-дибромметана в 2 мл ТГФ. Раствор перемешивают при температуре минус 78oC в течение 10 минут, добавляют 250 мг хлорида аммония и перемешивают еще в течение 10 минут. Избыток аммиака удаляют испарением в токе азота, разбавляют реакционную смесь насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и упаривают, получая сырой продукт, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 7: Синтез трет-бутилдиметилсилильного эфира 7 β - метиландрост-4-ен-3-он-17 β -ола
К раствору 432 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 4 мл ТГФ добавляют в атмосфере азота при перемешивании 150 мкл 1,8-диазабицикло[5,4,0)ундец-7-ена. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 час, охлаждают, разбавляют раствором хлорид аммония. ТГФ упаривают в вакууме и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая сырой продукт. Его очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10%-ным раствором этилацетата в гексане.
Стадия 8: синтез 17 β-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7 β-метил-5- оксо-А-нор-3,5-секоандроста-3-новой кислоты
К раствору 884 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 15 мл трет-бутилового спирта при 80oC добавляют 248 мг карбоната натрия в 1,5 мл воды, а затем по каплям в течение 15-20 минут добавляют смесь 2,273 г периодата натрия и 16,8 мг перманганата калия в 8 мл воды. Реакционную смесь нагревают до температуры 80oC в течение 2 час, охлаждают, отфильтровывают, остаток промывают водой и упаривают в вакууме, остаток подкисляют водным раствором соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором бисульфита натрия, насыщенным раствором соли, сушат и упаривают, получая соединение 9. Его структуру подтверждает спектр ПМР.
Стадия 9: Синтез трет-бутилдиметилсилильного эфира 4,7 β-диметил-4-аза-андрост-5-ен-3-он-17 β -ола
К раствору 840 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 5 мл этиленгликоля добавляют 1,5 г ацетата натрия и 737 мг гидрохлорида метиламина. Перемешивают реакционную смесь в течение 4 час при температуре 180oC, охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат и упаривают, получая сырой продукт. Его структуру подтверждает спектр ПМР.
Стадия 10: Синтез 4,7 β-диметил-4-аза-андрост-5-ен-3- он-17 β-ола
К раствору 700 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл ацетонитрила при 0oC добавляют 500 мкл плавиковой кислоты. Перемешивают реакционную смесь в течение 1 часа, нейтрализуют плавиковую кислоту водным раствором карбоната натрия, разбавляют водой, ацетонитрил упаривают в вакууме и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и упаривают, получая сырой продукт, который затем очищают препаративной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/ацетон (3:1).
Стадия 11: синтез 4,7 β-диметил-4-аза-андростан-3-он-17 β-ола
К раствору 350 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл уксусной кислоты добавляют 100 мг диоксида платины и подают водород. Реакционную смесь встряхивают в течение ночи при комнатной температуре под давлением водорода 275 кПа. Раствор отфильтровывают и упаривают. Остаток экстрагируют этилацетатом, органический слой упаривают в вакууме, разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат, упаривают и получают целевое соединение. Масс-спектр: m/z 320 (M+1).
Стадия 12: синтез 4-аза-4,7 β-диметил-5 α-андростан-3,17- диона
К раствору 1,013 г (3,176 ммол) продукта, полученного на предыдущей стадии, помещают в cухую колбу вместе с 6 мл хлористого метилена, добавляют 1,6 г молекулярных сит в виде порошка и 0,558 г (4,76 ммол) N-метилморфолин-N-оксида, а затем перрутенат тетрапропиламмония, 55 мг (0,159 ммол). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час, разбавляют 150 мл этилацетата и отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха и получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из этилацетата и получают чистый продукт с т. пл. 135-136oC.
Элементный анализ: мол. вес = 317,48
вычислено для C20H31NO2: C, 75,67; H, 9,84, N, 4,41;
(найдено: C, 75,16; H, 10,22; N, 4,13.
Масс-спектр: m/z 318 (M+1).
Методика следующих примеров (37-49) аналогична методике Примера 21, с заменой 4-фторбензонитрила соответствующим 4- фторпроизводным.
Пример 37
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-метилсульфонилфенокси) -5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 474 (M+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 085 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,80 (мультиплет, 1Н), 6,92 (дублет, 2Н), 7,81 (дублет, 2Н).
Пример 38
3-Оксо-4-аза-4,7-β- диметил-16 β-(3-пиридилокси)-5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 397 (M+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,94 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,75 (мультиплет, 1Н), 7,21 (мультиплет, 2Н), 8,22 (мультиплет, 2Н).
Пример 39
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β -(4-фенилфенокси)-5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 472 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,96 (синглет, 3H), 1,05 (дублет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,76 (мультиплет, 1Н), 6,9 (дублет,2Н), 7,26 (дублет, 2Н), 7,43 (мультиплет, 2Н), 7,52 (мультиплет, 4H).
Пример 40
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β -(3-хлорфенокси)-5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 431 (M+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,05 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 4,68 (мультиплет, 1Н), 6,71 (мультиплет, 1Н), 6,80 (мультиплет, 1Н), 6,88 (мультиплет, 1Н), 7,13 (мультиплет, 1Н).
Пример 41
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-трифторметоксифенокси)-5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 480 (М+1).
400 МГц ПМР (xлopoфopм-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,94 (синглет,
3H) 1,04 (дублет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н). 4,69 (мультиплет, 1Н), 6,78 (мультиплет, 1Н), 7,09 (мультиплет, 2Н).
Пример 42
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β- (2-хлорфенокси)-5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 431 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,99 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 4,80 (мультиплет, 1Н), 6,81 (мультиплет, 2Н), 7,24 (мультиплет, 2Н), 7,32 (мультиплет, 2Н).
Пример 43
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(2-пиразинилокси)-5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 398 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 5,34 (мультиплет, 1Н), 8,04 (дублет, 2Н), 8,15 (мультиплет, 1Н).
Пример 44
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(2-пиримидинилокси)-5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 398 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 5,35 (мультиплет, 1Н), 6,89 (мультиплет, 1Н), 8,15 (дублет, 2Н).
Пример 45
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-[4-(1-пиррил)фенокси]-5 α -андростан
Масс-спектр: m/z 461 (M+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,05 (дублет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 4,73 (мультиплет, 1Н), 6,30 (мультиплет, 2Н), 6,96 (мультиплет, 2Н), 7,25 (мультиплет, 2Н).
Пример 46
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β -(3-цианофенокси)-5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 420 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,71 (мультиплет, 1Н), 7,05 (мультиплет, 1Н), 7,32 (мультиплет, 1Н).
Пример 47
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(1-нафтилокси)-5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 445 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,86 (синглет, 3H), 1,03 (синглет, 3H), 1,07 (дублет, 3H), 2,92 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 6,70 (дублет, 1Н), 7,32 (мультиплет, 2Н), 7,78 (мультиплет, 1Н), 8,24 (1Н).
Пример 48
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(3-хлор-4-метилфенокси)-5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 445 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,84 (синглет, 3H), 0,92 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,26 (синглет, 3H), 2,92 (синглет, 3H), 4,76 (мультиплет, 1Н), 6,62 (мультиплет, 1Н), 6,81 (мультиплет, 1Н), 7,12 (дублет, 1H).
Пример 49
3-оксо-4-аза-4,7 β -диметил-16 β- [4-(5-оксазолил)фенокси]- 5 α-андростан
Масс-спектр: m/z 463 (M+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,05 (дублет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 4,76 (мультиплет, 1Н), 6,86 (дублет, 2Н), 7,21 (синглет, 1Н), 7,53 (дублет, 2Н), 7,84 (синглет, 1Н).
Пример 50
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-нитрофенокси)-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 21, взяв 1-фтор-4-нитробензол вместо 4- фторбензонитрила.
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,94 (синглет, 3Н), 1,05 (дублет, 3H), 2,92 (синглет, 3H), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 1,81 (квартет, 1Н), 6,87 (дублет, 2Н), 8,17 (дублет, 2Н).
Пример 51
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-аминофенокси)-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4- нитрофенокси)-5 α-андростана (163 мг, 0,36 ммол) в этилацетате (8 мл) и метаноле (8 мл) добавляют 10%-ный палладий на угле (25 мг,0,23 ммол). Перемешивают в течение 4 час в атмосфере водорода при комнатной температуре. Отфильтровывают через целит и упаривают, получая 148 мг целевого соединения. Очистка не требуется. Масс-спектр m/z: 411 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,84 (синглет, 3H), 0,94 (синглет, 3H), 1,37 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 4,64 (квартет, 1Н), 6,70 (дублет, 2Н), 6,78 (дублет, 2Н).
Пример 52
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-ацетиламинофенокси)-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β(4- аминофенокси)-5 α-андростана (48 мг, 0,116 ммол) в хлористом метилене (1 мл) и пиридине (0,037 мл, 0,46 ммол) добавляют уксусный ангидрид (0,22 мл, 0,23 ммол) и 4-диметиламинопиридин (5 мг, 0,04 ммол). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют хлористым метиленом (50 мл), органический слой отделяют, промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Сушат органический слой над сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, 1000 микрон), элюируя 5%- ным раствором метанола в хлористом метилене, и получают 51 мг целевого соединения. Масс-спектр: m/z 453 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,84 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,13 (синглет, 3H), 2,92 (синглет, 3H), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 4,68 (квартет, 1Н), 6,76 (дублет, 2Н), 7,11 (дублет, 2Н), 7,33 (дублет, 2Н).
Пример 53
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-бензоиламинофенокси)-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 52, взяв хлористый бензоил вместо уксусного ангидрида и триэтиламин вместо пиридина и не используя 4- диметиламинопиридин. Масс-спектр: m/z 515 (M+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,84 (синглет, 3H), 0,94 (синглет, 3H), 1,05 (дублет, 3H), 2,92 (синглет, 3H), 3,04 (дублет дублетов, 1Н), 4,73 (квартет, 1Н), 6,82 (дублет, 2Н), 7,94 (мультиплет, 5H), 7,72 (синглет, 1Н), 7,84 (дублет, 2Н).
Пример 54
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-метилсульфонамидофенокси)-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 52, взяв хлористый тозил вместо уксусного ангидрида и триэтиламин вместо пиридина и не используя 4- диметиламинопиридин. Масс-спектр: m/z 565 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,84 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 2,37 (синглет, 3H), 2,92 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,63 (квартет, 1Н), 6,34 (синглет, 2Н), 6,67 (дублет, 2Н), 6,91 (дублет, 2Н), 7,19 (дублет, 2Н), 7,56 (дублет, 2Н).
Пример 55
3-Оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7 β-метил- 16 β-гидрокси-5 α-андростан
Соединение 55 получают аналогично методике синтеза соединения 12, приведенной на схеме 5, за исключением того, что соответствующий бенрильный аналог (Соединение E на Схеме 5) получают по методике, приведенной в Примере 36, в котором вместо метиламина используют 2,4-диметоксибензиламин.
Пример 56
3-Оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7 β-метил-16 β-(4- хлорфенокси)-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 23, взяв З-оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7 β-метил-16 β-гидрокси-5 α-андростан вместо 3-окcо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-гидрокси-5 α-андростана. Никакой очистки перед проведением следующей реакции не проводится.
Пример 57
3-Оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-(4-хлорфенокси)-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)- 7 β-метил-16 β-(4-хлорфенокси)-5 α-андростан (130 мг, 0,23 ммол) в метиленхлориде (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривают и остаток растворяют в хлористом метилене. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Сушат органический слой над сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, 1000 микрон), элюируя 20%-ным раствором ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение.
400 МГц ПМР (хлороформ-d) δ 0,86 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,01 (дублет, 3H), 3,07 (дублет дублетов, 1н), 4,67 (квартет, 1Н), 5,49 (синглет, 1Н), 6,73 (дублет, 2Н), 7,18 (дублет, 2Н).
Пример 58
3-Оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-фенокси-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-(4-хлорфенокси)-5 α-андростана в метаноле добавляют 20%-ный палладий на угле. Полученный раствор встряхивают в атмосфере водорода под давлением 331
кПа в течение одного дня. Фильтруют через целит и упаривают. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20%-ным раствором ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение.
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,86 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,01 (дублет, 3H), 3,08 (дублет дублетов, 1Н), 4,71 (квартет, 1Н), 5,48 (синглет, 1Н), 6,81 (дублет, 2Н), 6,88 (триплет, 1Н), 7,24 (триплет, 2Н).
Пример 59
3-Оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-фенокси-5 α-андростан-1-ен
К раствору 3-оксо-4-аза-7 β-метил-16 β -фенокси-5 α-андростана (145 мг, 0,35 ммол) в толуоле (3 мл) добавляют DDQ (95 мг, 0,42 ммол), BSTFA (360 мг, 1,4 ммол) и трифторметансульфоновую кислоту (4,04 мг, 0,027 ммол). Оставляют полученный раствор перемешиваться на ночь в атмосфере азота, затем добавляют метилацетоацетат (4,06 мг, 0,035 ммол), раствор перемешивают в течение часа и оставляют кипеть в течение ночи с обратным холодильником. Выливают в воду (75 мл), содержащую карбонат натрия (160 мг) и бисульфит натрия (120 мг). Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (3 х 40 мл), органические вытяжки объединяют, промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Сушат над сульфатом натрия и упаривают, сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 15%-ным раствором ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение.
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,92 (синглет, 3H), 0,96 (синглет, 3H), 1,02 (дублет, 3H), 3,34 (дублет дублетов, 1Н), 4,72 (квартет, 1Н), 5,31 (синглет, 1Н), 5,80 (дублет, 1Н), 6,80 (дублет, 1Н), 6,82 (дублет, 2Н), 6,89 (триплет, 1Н), 7,24 (триплет, 2Н).
Пример 60
3-Оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-(4-хлорфенокси) 5 α-aндpocтaн-1-ен
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 55, взяв 3-оксо-4-аза-7 β -метил-16 β-(4-хлорфенокси)- 5 α-андростан вместо З-оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-фенокси- 5 α-андростана.
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,92 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,02 (дублет, 3H), 3,34 (дублет дублетов, 1Н), 4,67 (квартет, 1Н), 5,27 (синглет, 1Н), 5,80 (дублет, 1Н), 6,73 (дублет, 2Н), 6,78 (дублет, 1Н), 7,18 (дублет, 1Н).
Пример 61
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-фенокси-5 α-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-фенокси-5 α-андростана (60 мг, 0,16 ммол) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют гидрид натрия (8 мг, 0,21 ммол) в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле. Перемешивают 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляют йодистый метил (40 мг, 0,28 ммол). Оставляют перемешиваться на ночь. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), органический слой отделяют, промывают 1N раствором соляной кислоты (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение.
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,05 (дублет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,72 (квартет, 1Н), 6,81 (дублет, 2Н), 6,89 (триплет, 1Н), 7,24 (триплет, 1Н).
Пример 62
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-хлорфенокси)-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 61, взяв 3-оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-(4- хлорфенокси)-5 α-андрост-1-ен вместо 3-оксо-4-аза- 7 β-метил-16 β-фенокси-5 α-андростана.
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,87 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,07 (дублет, 3H), 2,93 (синглет, 3H), 3,34 (дублет дублетов, 1Н), 4,68 (квартет, 1Н), 5,84 (дублет, 2Н), 6,69 (дублет, 1Н), 6,73 (дублет, 2Н), 7,18 (дублет, 1Н).
Пример 63
3-Оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7 β-метил-16 β-(3-хлор- 4 метилфенокси)-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 56, взяв 2-хлор-4-фтортолуол вместо 1-хлор- 4-фторбензола. Очистка продукта перед проведением следующей реакции не проводится.
Пример 64
3-Оксо-4-аза-7 β- метил-16 β-(3-хлор-4-метилфенокси)- 5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 56, взяв 3-оксо-4-аза-4-(2,4- диметоксибензил)-7 β-метил-16 β-(3-хлор-4-метилфенокси)-5 α-андростан вместо 3-оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7 β-мeтил-16 β-(4- хлорфенокси)-5 α-андростана.
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,86 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,01 (дублет, 3H), 2,26 (синглет, 3H), 3,08 (дублет дублетов, 1Н), 4,66 (квартет, 1Н), 5,59 (синглет, 1Н), 6,62 (мультиплет, 1Н), 6,81 (дублет, 1Н), 7,06 (дублет, 1Н).
Пример 65
3-Оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-(3-хлор-4-метилфенокси)- 5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 58, взяв 3-оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-хлор- 4-метилфенокси)-5 α- андростан вместо 3-оксо-4-аза- 7 β-метил-16 β- (4-хлорфенокси)-5 α-андростан
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,86 (синглет, 3H), 0,94 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 2,25 (синглет, 3H), 4,69 (квартет, 1Н), 6,71 (дублет, 2Н), 7,03 (дублет, 2Н).
Пример 66
3-Оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-(4-метилфенокси)-5 α-андростан-1-ен
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 59, взяв 3-оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-(4-метилфенокси)- 5 α-андростан вместо 3-оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-фенокси-5 α-андростана.
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,92 (синглет, 3H), 0,96 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 2,25 (синглет 3H), 3,34 (дублет дублетов, 1Н), 4,68 (квартет, 1Н), 5,35 (синглет, 1Н), 5,81 (дублет, 1Н), 6,71 (дублет, 2Н), 6,79 (дублет, 1Н), 7,03 (дублет, 2Н).
Пример 67
3-Оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-(4-метилфенокси)-5 α-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 61, взяв 3-оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-(4- метилфенокси)-5 α-андростан вместо 3-оксо-4-аза-7 β-метил-16 β-фенокси-5 α-андростана.
400 МГц ПМР (хлороформ-d):δ 0,85 (синглет, 3H), 0,94 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,25 (синглет, 3H), 2,91 (синглет, 3H), 3,05 (дублет дублетов, 1Н), 4,69 (квартет, 1Н), 6,71 (дублет, 2Н), 7,54 (дублет, 1Н).
Пример 68
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-фтор-5 α-андростан
Это соединение получают обработкой промежуточного соединения (12) (Схема 5) диметиламиносератрифторидом в хлористом метилене при комнатной температуре с последующей хроматографией на силикагеле; выход 64%. Масс-спектр: m/z 321 (М).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,87 (синглет, 3H), 0,92 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,90 (синглет, 3H), 5,12 (мультиплет, Н).
Пример 69
3-Оксо-4-аза-4,7 β-диметил-16 β-циано-5 α-андростан
Указанное соединение получают, превращая промежуточное соединение (25) (Схема 7) в его метансульфонатное производное обработкой метансульфонилхлоридом или метансульфоновым ангидридом в хлористом метилене в присутствии органического основания, такого как пиридин и триэтиламин, и 4-диметиламинопиридина. Замещение метансульфонатной группы осуществляют, нагревая указанное соединение в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид,
в присутствии цианида натрия или калия.
Пример 70
3-Оксо-4-аза-4-метил-16 β -(1-гексил)-5 α-андростан
Стадия 1: 3-оксо-4-аза-4-метил-16 β -(1-гексенил)-5 α-андростан
В круглодонную колбу емкостью 50 мл в атмосфере азота помещают 1- гексил-трифенилфосфонийбромид (141 мг, 0,33 ммол) и свежеперегнанный тетрагидрофуран (1 мл). Смесь охлаждают до 0oC и добавляют бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 132 мл, 0,33 ммол), при этом смесь приобретает яркую оранжевую окраску. Перемешивают при 0oC в течение 10 минут и добавляют раствор 4-аза-4-метил-5 α-андростан-3,16-диона (50 мг, 0,165 ммол) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Дают смеси нагреться до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в течение ночи. Выливают в смесь воды (10 мл) и этилацетата (20 мл), органический слой отделяют, промывают 0,5N раствором соляной кислоты (2 х 10 мл), насыщенным раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевое соединение очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 1%-ным раствором метанола в хлористом метилене. Полученное соединение (29,6 мг) используют без дальнейшей очистки.
Стадия 2: 3-оксо-4-аза-4-метил-16 β-(1-гексил)-5 α-андростан
Раствор продукта, полученного на стадии 1 (22 мг) в этил- ацетате (0,5 мл) гидрируют в присутствии оксида платины (5 мг) под давлением водорода, подаваемого из баллона, в течение 1 часа при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают через сменный фильтр Millex-HV и фильтрат упаривают. Целевой продукт очищают испарительной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-ный раствор ацетона в хлористом метилене; выход 5,2 г. Масс-спектр: m/z 374 (М+1). 400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 2,42 (дублет дублетов, 2Н), 2,90 (синглет, 3H), 3,00 (дублет дублетов, 1Н).
Пример 71
4-Аза-4,7 β-диметил-16 β (4-хлорбензилиден)-5 α-андростан-3-он
В соответствии со Схемой реакций 14, раствор 4-аза-4,7 β-диметил-5 α -андростан-3,17-диона (11) (32 мг, 0,1 ммол), гидрида натрия (5 мг, 1,02 эквив. ), диэтилового эфира 4-хлорбензилфосфоновой кислоты (27 мг, 1,02 экв.) ДМФА (0,5 м) нагревают в течение 1 час до температуры 80oC. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют дихлорметаном и промывают водой (х2), насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают. Целевой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/изо-пропанол (4:1), получая смесь E/Z изомеров 5:1. Масс-спектр: m/z 389.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,75 (синглет, 3H), 0,82 (синглет, 3H), 0,90 (синглет, 3H), 2,96 (синглет, 3H), 3,08 (дублет дублетов, 1Н), 6,34 (синглет, 0,4Н), 6,41 (синглет, 0,6Н), 7,18- 7,38 (мультиплет, 5H).
Пример 72
4-Аза-4,7 β-диметил-16-бензилиден-5 α-андростан-3-он
Указанное соединение получают аналогично 4-аза-4,7 β-диметил- 16 β-(4-хлорбензилиден)-5 α-андростан-3-ону (71), взяв диэтиловый эфир бензилфосфоновой кислоты вместо диэтилового эфира 4- хлорбензилфосфоновой кислоты. Масс-спектр: m/z 390.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,75 (синглет, 3H), 0,88 (синглет, 3H), 1,05 (дублет, 3H), 2,94 (синглет, 3H), 3,08 (дублет дублетов, 1Н), 6,28 (синглет, 0,4Н), 6,35 (синглет, 0,6Н), 7,15- 7,35 (мультиплет, 5H).
Пример 73
4-Аза-4,7 β-диметил-16-(4-метилбензидиден)-5 α-андростан-3-он
Указанное соединение получают аналогично 4-аза-4,7 β-диметил- 16 β-(4-хлорбензилиден)-5 α-андростан-3-ону (71), взяв диэтиловый эфир 4-метилбензилфосфоновой кислоты вместо диэтилового эфира хлорбензилфосфоновой кислоты. Масс-спектр: m/z 404.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,78 (синглет, 3H), 0,85 (синглет, 3H), 1,1 (дублет, 3H), 2,32 (синглет, 3H), 2,94 (синглет, 3H), 3,08 (дублет дублетов, 1Н), 6,30 (синглет, 0,4Н), 6,38 (синглет, 0,6Н), 7,10-7,24 (мультиплет, 5H).
Пример 74
4-Аза-4,7 β-диметил-16-(4-хлорбензил)-5 α-андростан-3-он
К раствору 4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-хлорбензилиден)-5 α-андростан-3-он (71) (33 мг) в этаноле (4 мг) добавляют 5%-ый рутений на угле и полученную суспензию черного цвета перемешивают в атмосфере азота, подаваемого из баллона. Через 2 час смесь отфильтровывают, удаляя катализатор, упаривают и очищают на силикагеле (гексан:ацетон, 3:1) и получают смесь изомеров в соотношении 3:1. Масс-спектр: m/z 427.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,84 (синглет, 3H), 0,36 (синглет, 3H), 1,02 (дублет, 3H), 2,92 (уширенный синглет, 2,7Н), 2,93 (уширенный синглет, 1,3H), 2,98 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 7,10 (дублет, 2Н), 7,25 (дублет, 2Н).
Пример 75
4-Аза-4,7 β-диметил-16-(4-метилбензил)-5 α-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-хлорбензил)-5 α-андростан-3- она (74). Масс-спектр: m/z 408.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,86 (синглет, 6Н), 2,33 (синглет, 3H), 2,95 (синглет, 2Н), 2,96 (синглет, 1Н), 3,05 (дублет дублетов, 1Н), 7,06-7,11 (мультиплет, 4H).
Пример 76
4-Аза-4,7 β-диметил-16-(3-пиридилметил)-5 α-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-хлорбензил)-5 α-андростан-3- она (74), взяв в качестве исходного соединения 3-пиридилметилдиметилфосфонат. Масс-спектр: m/z 395.
500 МГц ПМР (хлороформ-d) δ 0,89 (синглет, 3H), 0,88 (синглет, 3H), 1,03 (дублет, 3H), 2,93 (уширенный синглет, 3H), 2,95 (уширенный синглет, 2Н), 2,94 (уширенный синглет, 1Н), 3,04 (дублет дублетов, 1Н), 7,10 (дублет, 2Н), 7,25 (дублет, 2Н), 7,58 (синглет, 1Н), 8,55 (синглет, 2Н).
Пример 77
4-Аза-4,7 β-диметил-16 α-метансульфонил-5 α-андростан-3-он
В соответствии со Схемой реакций 13, к раствору 4-аза- 4,7 β-диметил-16 α-гидрокси-5 α-андростан-3-она (2) (65 мг, 0,2 ммол) в безводном дихлорметане добавляют каталитическое количество 4-диметиламинопиридина, а затем метансульфоновый ангидрид (455 мг, 1,1 эквив.). Через 15 минут реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1 М раствором соляной кислоты (х 3), 1 М раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая целевое соединение с необходимой степенью чистоты. Масс-спектр: m/z 398.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,78 (синглет, 3H), 0,85 (синглет, 3H), 1,02 (дублет, 3H), 2,95 (синглет, 3H), 2,95 (уширенный синглет, 2Н), 3,1 (дублет дублетов, 1Н), 5,18 (мультиплет, 1Н).
Пример 78
4-Аза-4,7 β-диметил-16 β-тиофенокси-5 α-1-андростан-3-он
К раствору тиофенола (50 мкл, 2,5 эквив.) в безводном ТГФ добавляют гидрид натрия (20 мг, 2,6 эквив.). Перемешивают в течение 20 минут и добавляют раствор 4-аза-4,7 β-диметил- 16 α-метансульфонил-5 α-андростан-3-она (77) (65 мг, 0,2 ммол) в тетрагидрофуране и перемешивают смесь в течение 20 час при комнатной температуре. Прерывают реакцию, добавив 1М раствором хлорида аммония и разбавляют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Целевое соединение очищают хроматографией на силикагеле (гексан изо-пропанол, 9:1). Масс-спектр: m/z 412.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,86 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,06 (дублет, 3H), 2,54 (синглет, 3H), 3,06 (дублет дублетов, 1Н), 3,65 (мультиплет, 1Н), 7,26-7,70 (мультиплет, 1Н).
Пример 79
4-Аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-хлорфенокси)-5 α-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-aзa-4,7 β-димeтил-16 β-тиoфeнoкcи-5 α-aндpocтaн-3-oнa (78), взяв 4-хлортиофенол вместо тиофенола. Масс-спектр: m/z 446.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,96 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,94 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 3,61 (мультиплет, 1Н), 7,22 (дублет, 2Н), 7,32 (дублет, 2Н).
Пример 80
4-Аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-фтортиофенокси)-5 α-андростан- 3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7 β-диметил-16 β-тиофенокси-5 α-андростан-3-она (78), взяв 4-фтортиофенол вместо тиофенола. Масс-спектр: m/z 431.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,96 (синглет, 3H), 1,05 (дублет, 3H), 2,92 (синглет, 3H), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 3,51 (мультиплет, 1Н), 6,99 (дублет, 2Н), 7,35 (дублет, 2Н).
Пример 81
4-Аза-4,7 β-диметил-16 β (4-метилтиофенокси)-5 α-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7 β-диметил-16 β-тиофенокси-5 α-андростан-3-она (78), взяв 4-метилтиофенол вместо тиофенола. Масс-спектр: m/z 426.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,75 (синглет, 3H), 0,95 (синглет, 3H), 1,1 (дублет, 3H), 2,31 (синглет, 3H), 2,94 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 3,59 (мультиплет, 1Н), 7,09 (дублет, 2Н), 7,22 (дублет, 2Н).
Пример 82
4-Аза-4,7 β-диметил-16 β-(4-метилтиофенокси)- 5 α-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7 β-диметил-16 β-тиофенокси-5 α-андростан-3-она (78), взяв 4-метокситиофенол вместо тиофенола. Масс-спектр: m/z 443.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,81 (синглет, 3H), 0,93 (синглет, 3H), 1,18 (дублет, 3H), 2,93 (синглет, 3H), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 3,50 (мультиплет, 1Н), 2,81 (синглет, 3H), 7,45 (дублет, 2Н), 7,22 (дублет, 2Н).
Пример 83
4-Аза-4,7 β-диметил-16 β-фенилсульфинил-5 α-андростан-3-он
К раствору 4-аза-4,7 β-диметил-16 β-тиофенокси-5 α-андростан-3-она (78) (20 мг, 0,05 ммол) в дихлорметане при температуре 0oC добавляют м-хлорнадбензойную кислоту (11 мг, 1 эквив.) и перемешивают раствор в течение 1 часа. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промывают 1 М раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Целевое соединение очищают хроматографией на силикагеле и получают смесь диастереомеров 4,6:1. Масс-спектр: m/z 428.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,83 (синглет, 3H), 0,92 (синглет, 3H), 1,01 (дублет, 3H), 2,92 (синглет, 3H), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 3,19 (мультиплет, 0,85Н), 3,55 (мультиплет, 0,15Н), 7,5-7,70 (мультиплет, 5H).
Пример 84
4-Аза-4,7 β-диметил-16 β-фенилсульфонил-5 α-андростан-3-он
Раствор 4-аза-4,7 β-диметил-16 β-фенилсульфинил-5 α-андростан-3-она (83) (12 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане обрабатывают в течение 3 часов м-хлорнадбензойной кислотой (9 мг, 1,5 эквив.). Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промывают 1 М раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Целевое соединение очищают хроматографией на силикагеле (гексан:изо- пропанол, 7:3). Масс-спектр: m/z 444.
500 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,85 (синглет, 3H), 0,91 (синглет, 3H), 2,95 (синглет, 3H), 3,05 (дублет дублетов, 1Н), 3,55 (мультиплет, 0,15Н), 7,41 (триплет, 1Н), 7,55 (триплет, 2Н), 7,90 (дублет, 1Н).
Пример 85
3-Оксо-4-аза-4,16 β-диметил-5 α-андростан
Указанное соединение получают, превращая легко доступный 4- аза-4,16 β-диметил-5 α-андростан-3,17-дион в 17-трифлат. Восстановлением трифлата с использованием обычных способов получают целевое 16 β-метильное производное. Масс-спектр: m/z 304 (М+1).
400 МГц ПМР (хлороформ-d): δ 0,76 (синглет, 3H), 0,85 (синглет, 3H), 1,04 (дублет, 3H), 2,90 (дублет 3Н), 3,01 (дублет дублетов, 1Н).
Биологические анализы
Получение 5 α-редуктазы предстательной железы и волосистой части кожи головы
Образцы человеческих тканей пульверизуют в низкотемпературной мельнице и гомогенизуют в 40 мМ растворе фосфата калия, pH 6,5, 5 мМ сульфата магния, 25 мМ хлорида калия, 1 мМ фенилметилсульфонилхлорида, 1 мМ дитиотреитола, содержащего 0,25 М сахарозы, применяя гомогенизатор Potter-Elvehjem. Неочищенный, содержащий ядра осадок получают центрифугированием гомогената с ускорением 1500 х g в течение 15 минут. Неочищенный осадок промывают два раза и вновь суспендируют в двух объемах буферного раствора, добавляют глицерин до конечной концентрации 20%. Суспензию ферментов замораживают при температуре минус 80oC. При хранении в указанных условиях, редуктазы предстательной железы и волосистой части кожи головы стабильны в течение, по крайней мере, 4 месяцев.
Методика клонирования ферментов
Для определения значений IC50 испытуемые ингибиторы 5α -редуктазы 1 и 2 растворяют в этаноле и последовательно разбавляют до нужной концентрации. Экспрессированную бациловирусом рекомбинантную 5 α-редуктазу типа 1 предварительно выдерживают с ингибитором (0,1-1000 нМ) в 40 мМ фосфата натрия, pH 7,0, 500 мкМ NADPH, 1 мМ дитиотреитола и 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина в течение 4oC при температуре 18oC. Инициируют реакцию добавлением [7-3H] -тестостерона (NEN, 20 Ки/ммол) и NADPH до конечной концентрации 0,3 мкМ и выдерживают в инкубаторе при температуре 37oC в течение 90 минут. Аналогично, экспрессированную бациловирусом рекомбинантную 5 α-редуктазу типа 2 предварительно выдерживают с ингибитором (0,1-10000 нМ) в 40 мМ цитрата натрия, pH 5,5, 500 мкМ NADPH, 1 мМ дитиотреитола и 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина в течение 4oC при температуре 18oC. Инициируют реакцию добавлением [7-3H-тестостерона (NEN, 20 Ки/ммол) и NADPH до конечной концентрации 0,3 мкМ и 500 мкМ, соответственно. За превращением тестостерона в 5 α-дигидротестостерон следят с помощью детектора с последующим разделением методом жидкостной хроматографии высокого разрешения с обращенной фазой (колонка, Wahtman RACII С18, 1 мл/мин 0,1% трифторуксусной кислоты в смеси вода:метанол (42:58), время удерживания: тестостерон - 6,3 мин, 5 α-дигидротестостерон - 9,7 мин).
Анализ с 5 α-редуктазой
Реакционная смесь для проведения анализов с 5 α-редуктазой типа 1 содержит 40 мМ фосфата натрия, pH 6,5, 5 мкМ [7-3H]- тестостерона, 1 мМ дитиотреитола и 500 мкМ NADPH в конечном объеме 100 мкл. Реакционная смесь для проведения анализов с 5 α-редуктазой типа 2 содержит 40 мМ нитрата натрия, pH 5,5, 0,3 мкМ [7-3H]-тестостерона, 1 мМ дитиотреитола и 500 мкМ NADPH в конечном объеме 100 мкл. Обычно анализ инициируют добавлением 50- 100 мкг гомогената предстательной железы или 75-200 мкл гомогената волосистой части кожи головы и выдерживают при температуре 37oC. Через 10-50 минут реакцию прерывают, экстрагируя с помощью 250 мкл смеси, содержащей 70% циклогексана и 30% этилацетата и по 10 мкг дигидротестостерона и тестостерона. Водную и органические фазы отделяют центрифугированием со скоростью 14000 об/мин в центрифуге Эппен-дорфа. Органическую фазу подвергают жидкостной хроматографии высокого разрешения (колонка с силикагелем Whatman partisil 5 длиной 10 см; уравновешивают смесью 70% циклогексана и 30% этилацетата со скоростью 1 мл/мин, время удерживания: дигидротестостерон - 6,8-7,2 мин, андростандиол - 7,6-8,0 мин, тестостерон - 9,1-9,7 мин). Система жидкостной хроматографии высокого разрешения включает градиентную систему. Модель 680 фирмы Waters, снабженную устройством для автоматической смены образцов. Модель 655А фирмы Hitachi, перестраиваемым УФ детектором. Модель 757 фирмы Applied Biosystems, и анализатором радиоактивности, модель А120 фирмы Radiomatic. За превращением тестостерона в 5 α дигидротестостерон следят с помощью детектора радиоактивности, смешивая вытекающий поток с одним объемом Flo Scint I (Radiomatic). B указанных условиях образование дигидротестостерона имеет линейную зависимость по крайней мере в течение 25 минут. Единственными стероидами, которые обнаруживают для препаратов предстательной железы и волосистой части кожи головы, являются тестостерон, 5 α-дигидротестостерон и андростандиол.
Исследование ингибирования
Соединения растворяют в 100%-ном этаноле. Величины IC50 обозначают концентрацию ингибитора, необходимую для уменьшения активности фермента на 50% по отношению к контрольным образцам. Величины IC50 определяют, используя шеститочечный метод титрования, при этом концентрацию ингибитора варьируют от 0,1 до 1000 нМ.
Отдельные соединения по настоящему изобретению испытывают, используя описанный ранее анализ для ингибирования 5 α-редуктазы типа 1 и типа 2. При ингибировании 5 α-редуктазы типа 1 соединения имеют величины IC50 менее 600 им, при этом большинство соединений имеет значения IC50 в интервале приблизительно от 0,3 нМ до приблизительно 200 нМ. При ингибировании 5 α-редуктазы типа 2 те же соединения имеют величины IC50 более 155 нМ, при этом большинство соединений имеет значения IC50 более 1000 нМ, каждое соединение обладает по крайней мере в два раза большей селективностью по отношению к ингибированию 5 α-редуктазы типа 1, чем 5 α-редуктазы типа 2, при этом большинство соединений обладает по крайней мере в десять раз большей селективностью по отношению к ингибированию 5 α-редуктазы типа 1, чем 5 α-редуктазы типа 2. Указанные результаты Доказывают полезность соединений по настоящему изобретению при лечении андрогеновых состояний.
Соединение, которое в контексте настоящего изобретения называют ингибитором 5 α-редуктазы типа 2, представляет собой соединение, которое ингибирует изофермент 5 α-редуктазы типа 2 в приведенном выше анализе аналогично соединению, которое в контексте настоящего изобретения называют ингибитором 5 α-редуктазы типа 1, представляет собой соединение, которое ингибирует изофермент 5 α-редуктазы типа 1 в приведенном выше анализе.
Анализ клеток кожных сосочков человека
Кожные сосочки представляют собой небольшую группу клеток у основания каждого волосяного мешочка; в настоящее время полагают, что эти клетки являются стержневыми и составляют основу для роста волос. Было показано, что указанные клетки обладают активностью 5 α-редуктазы, а потому можно провести испытания ингибиторов 5 α-редуктазы в культурах указанных клеток.
Выделение и выращивание клеток кожных сосочков проводят в соответствии с методикой, приведенной в A.G. Messenger, "The Culture оf Dermal Papilla Cells from Human Hair Follicles", Br. J. Dermatol. 110: 385-689 (1984) и S. Itami et al., "5 α-Reductase Activity in Cultured Dermal Papilla Cells from Beard Compared with Reticular Dermal Fibroblasts", J. Invest Dermatol. 94: 150-152 (1990). При проведении исследований используют клетки кожных сосочков бороды и волосы затылочной части головы двух разных индивидуумов. Все эксперименты проводят после слияния на пятых или шестых субкультурах. Слитые монослои дважды промывают забуференным фосфатом физиологическим солевым раствором, соскребают со дна чашки с помощью резиновой палочки и собирают в стакан центрифуги. Суспензии клеток центрифугируют в течение 10 минут при температуре 4oC со скоростью 1500 об/мин. Полученный осадок вновь суспендируют при температуре 4oC в 20 мМ буферного раствора Tris- HCI, pH 7,5, содержащем 250 мМ сахарозы, 1 мМ хлорида магния и 2 мМ хлорида кальция, прокачивая 10 раз с помощью иглы номер 25. Сырой продукт гомогенизуют в изготовленном из стекла и фторопласта гомогенизаторе и используют в качестве гомогената клеток. При изучении субкультурной локализации 5 α-редуктазы гомогенат клеток центрифугируют с ускорением 800 х g в течение 10 минут и получают сырой осадок ядер. Полученную жидкость над осадком центрифугируют с ускорением 10000 х g в течение 15 минут и получают сырой осадок митохондрий. Жидкость над осадком далее центрифугируют с ускорением 100000 х g в течение 60 минут и получают осадок микромосом и цитозоль. Каждую фракцию дважды промывают и вновь суспендируют в буферном растворе.
Стандартная смесь для инкубации содержит 40 нМ [3H]- тестостерона, 1 мМ NADPH, 100 мМ нитрата натрия, pH 5,5, или 100 мм Tris-HCI, pH 7,5 и 50 мкл гомогенизата клеток до конечного объема 100 мкл. Каждая пробирка содержит 50-100 мкг клеточного белка. Инкубацию проводят в течение 30 минут при температуре 37oC. В процессе инкубации полнота протекания реакции пропорциональна времени. Оптимальное значение pH для цитратного буфера составляет pH 4,5-6,5 а для буфера Tris-HCI оптимальное значение pH составляет 7,0-9,0. Содержание белка определяют по методу Lowry et al., "Protein Measurement with the Folin Phenol Reagent", J. Biol. Chem. 193: 265-275 (1951).
После проведения инкубации реакцию прерывают, разбавляя 4- кратным объемом смеси хлороформ-метанол (21: 1, об/об), содержащей 110 мг каждого из стероидов-носителей. Экстрагированные стероиды анализируют методом тонкослойной хроматографии, как описано в публикации Gjmez et al., "In Vitro Metabolism of Testosteron-4-14C and Δ-androstene-3,17-dion-4-14C in Human Skin", Biochem. 7: 24-32 (1968), a чистоту каждого стероида определяют путем перекристаллизации. Активность 5 α-редуктазы выражают суммой образовавшихся дигидротестостерона, андростандиола и андростандиона. [1,2-3H]- Тестостерон (55,2 Ки/ммол) получают от компании New England Nulear Corporation (Бостон, штат Массачусетс), а не содержащие метку стероиды получают от компании Sigma Chemical Company (Сент-Луис, штат Миссури). Сыворотку плода коровы получают от компании Hazleotn (Ленакса, штат Канзас). Остальные соединения имеют чистоту реагентов.
Модель угрей пушистых крыс
Взрослые пушистые крысы представляют собой разновидность крыс, у которых замедлен рост шерсти, а себорея коричневого цвета покрывает всю их кожу на спине, и у которых, как показано, ненормально высокий уровень секрета сальных желез после полового созревания вызывается циркулирующими андрогенами. Получают 0,1, 0,05 и 0,025% растворы отдельных представляющих интерес ингибиторов 5 α-редуктазы в носителе, содержащем пропиленгликоль, изо-пропанол, изо-пропиловый эфир миристиновой кислоты и воду (50/30/2/18%) и обычно наносят их на спину взрослых самцов пушистых крыс, по 0,2 мл каждому животному в день в течение 4 недель. Контрольным животным дают лишь носитель, а пять их них кастрируют. Через две недели себорея уменьшается в зависимости от дозы и через 4 недели за два часа до умерщвления животным внутрибрюшинно вводят бромдеоксиуридин (200 мг/кг). Образцы тканей выдерживают в этилендиаминтетрауксусной кислоте (20 мМ) в фосфатном буфере при температуре 37oC в течение 1,5 час. Волосяные жировые единицы, присоединенные к эпидермису, отделяют и фиксируют формалином для иммунного окрашивания бромдеоксиуридина. Синтезирующие ДНК клетки, проявляющие бромдеоксиуридин-положительные ядра, располагаются на внешней границе желез. Количество S-фазных клеток на долю определяют с помощью устройства для микронаблюдений. Используя фиксированную формалином кожу, замороженные срезы окрашивают 1%-ным осмием и измеряют размер долей. Положительный ингибитор 5 α-редуктазы вызывает подавление выделения секрета сальных желез вследствие ингибирования скорости оборота клеток железы и показывают уменьшенный размер долей.
Ниже приводится описание примера методики, которую можно использовать для определения роста волос.
Методики получения макрофотографии и общей фотографии для определения роста волос
А. Методика получения макрофотографии
Размещение: Удостоверение личности
Площадь определения количества волос.
Оборудование: Пленка Kodak-T-max с 24 кадрами из той же самой партии эмульсии
Фотоаппарат: Nikon N-6000
Линза: Nikkor 60 мм f2.8
Вспышка: Nikon SB-21B Macroflash
Устройство: Регистрирующий прибор
Методика фотографирования
В указанных, полученных в условиях клиники, фотографиях единственной разрешенной переменной является определяемое количество волос. Эмульсия пленки, освещение, величина диафрагмы, экспозиция и воспроизводство сохраняются постоянными.
1. Поверхность на голове пациента для подсчета волос готовят следующим образом. Небольшое пятнышко (приблизительно 1 мм) наносят перед проведением исследований на самом краю лысого участка в верхней центральной его части с помощью татуировочной машинки или вручную (иглой и чернилами). Площадь составляет приблизительно 6-15 кв.мм, на краю лысого участка коротко выстригают (приблизительно 2 мм). Отрезанные волосы удаляют с места, которое будут фотографировать, с помощью тампона. Чтобы облегчить удаление волос, можно применять обдувку сжатым воздухом и/или протирку спиртом.
2. Увеличение: Величина репродукции каждой линзы является фиксированной и составляет 1:1,2.
Апертура: Каждую фотографию получают при значении f/22.
Пленка: Используют Т-Мах 100 (24 кадра).
3. Поверхность для подсчета волос пациента. Три экспозиции (- 2/3,0 и + 2/3).
Опытный специалист накладывает прозрачную пленку на фотографию и с помощью фломастера наносит черную точку над каждым видимым волоском. Карту, составленную точками на прозрачной пленке, обрабатывают, с помощью компьютера, используя визуальный анализ.
Фотографиям присваивают код в виде случайного числа, соответствующего месту испытаний, номеру визита и номеру размещения пациента, чтобы обезличить данные. Через 6 месяцев, сравнивают базисную фотографию и фотографию, сделанную по прошествии 6 месяцев, и анализируют данные за указанный промежуток времени. Через 12 месяцев сравнивают базисную фотографию и фотографии, сделанные по прошествии 6 месяцев и 12 месяцев, и проводят анализ предварительных результатов
Методика определения роста волос изложена также в публикации E.A. Olsen and E. Delong, J. American Academy of Dermatology, vol. 23, p. 470 (1990).
B. Методика получения общей фотографии
Размещение: цветная фотокарточка/удостоверение пациента
Общая фотография
Оборудование: Пленка: Kodachrom KR-64 с 24 кадрами из той же самой партии эмульсии
Фотоаппарат: Nikon N-6000
Линза: Nikkor 60 мм f2.8
Вспышка: Nikon SB-23
Цветная фотокарточка/удостоверение пациента
Методика фотографирования
На фотографиях, сделанных в клинике, единственной допустимой переменной является общий вид. Все посторонние предметы (одежда, мебель, стены и т.п.) удаляют из фотографируемого поля.
1. Перед стрижкой волос делают общую фотографию пациента, при этом голова находится в фиксированном положении (определяют с помощью соответствующего стереотактического устройства). Волосы на голове пациента не должны закрывать лысый участок.
2. Увеличение: Величина репродукции каждой линзы является фиксированной и составляет 1:6.
Апертура: Каждую фотографию получают при значении f/11.
Пленка: Используют Kodachrome (24 кадра).
3. Фотографии пациента. Делают три фотографии с нулевой компенсацией.
Хотя изобретение описывается и поясняется со ссылкой на определенные варианты его осуществления, для специалистов является очевидным, что могут быть проведены различные изменения, модификации и замещения, которые не противоречат сущности и объему притязаний по настоящему изобретению. Например, могут использоваться эффективные дозы, отличные от приведенных в настоящем описании, в зависимости от чувствительности млекопитающего, лечение которого проводится по отношению к указанным выше соединениям по настоящему изобретению. Аналогично, наблюдаемая специфическая фармакологическая реакция может изменяться в соответствии и в зависимости от выбранного конкретного активного соединения, а в тех случаях, когда используется фармакологический носитель, и от типа композиции и способа ее введения, и предполагается, что такие вариации или различия соответствуют сущности и практике настоящего изобретения, следует поэтому понимать, что изобретение определяется объемом притязаний по прилагаемой формуле изобретения, которую необходимо трактовать максимально широко в разумных пределах.
Пример 86
Получение 7 β -метил-16 β-[2-(5-фенил)пиразинилокси)]-4- аза-5 α-андрост-1-ен-3-она (1)
К раствору 7 β -метил-16 α -(4-метансульфонилокси)-4-аза -5 α -андрост-1-ен-3-она (30 мг, 0,079 ммоль) в диметилсульфоксиде (150 мкл) в атмосфере N2 добавляли 2-гидрокси-5-фенилпираpин (19,2 мг, 0,095 ммоль) [S. Sugiura et a I., Yakugaku Zasshi 1969, 89, 1646-1651] и карбонат цезия (41 мг, 0,126 ммоль) и смесь перемешивали при 60oC в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Препаративная тонкослойная хроматография на пластинках с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан: ацетон 4:1 давала указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества.
ЯМР (CDCl3): δ 0,97 (с, 3H); 1,04 (с, 3H); 1,07 (д, 3H); 3,39 (дд, 1Н); 5,29 (с, 1Н); 5,40 (м, 1Н); 5,84 (дд, 1Н); 6,83 (д, 1Н); 7,39-7,50 (м, 3H); 7,92 (д, 2Н); 8,25 (с, 1Н); 8,51 (с, 1Н); m/e (Е1)-457.
Следующие соединения были получены аналогичным способом.
Пример 87
7 β -метил-16 β -[2-(5-(4-толил)пиразинилокси)] -4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=472.
Пример 88
7 β -метил-16 β -[2-(5-(4-метоксифенил)пиразинилокси)]-4- аза-5 α -андрост-1-ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=488.
Пример 89
7 β -метил-16 β -[2-(5-(4-(метансульфонил)фенил) пиразилокси)]-4-аза-5 α-андрост-1-ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=536.
Пример 90
7 β -метил-16 β-[2-(5-(3,4-диметоксифенил) пиразилокси)] -4-аза-5 α андрост-1-ен-3-он. М/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=518.
Пример 100
7 β -метил-16 β -[2-(6-метил)пиридилокси)]-4-аза-5 α - андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ 0,95 (с, 3H); 1,00 (с, 3H); 1,05 (д, 3H); 2,47 (с, 3H); 3,38 (дд, 1Н); 5,29 (м, 1Н); 5,52 (шс, 1Н); 5,81 (дд, 1Н); 6,47 (д, 1Н); 6,68 (д, 1Н); 6,78 (д, 1Н); 7,45 (м, 1Н).
Пример 101
7 β -метил-16 β -[2-(4-метил)пиридилокси)]-4-аза-5 α - андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ 0,94 (с, 3H); 0,98 (с, 3H); 1,03 (д, 3H);
2,31 (с, 3H); 3,36 (дд, IH); 5,36 (м, 1H); 5,54 (шс, 1H); 5,81 (дд, 1H); 6,52 (д, IH); 6,69 (д, 1H); 6,78 (д, 1Н); 8,00 (д, 1H).
Пример 102
7 β -метил-16 β - [3-(6-метил)пиридилокси)] 4-аза- 5 α-андрост-1-ен-3-он. M/e, (E1) (электронная ионизация)=394.
Пример 103.
7 β -метил-16 β -[3-(5-хлор)пиридилокси) 3 -4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он. M/e, (Е1)=414.
Пример 104
7 β -метил-16 β -[3-(5-метил)пиридилокси)]-4-аза-5 α - андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ 0,94 (с, 3H); 0,98 (с, 3H); 1,05 (д, 3H); 2,39 (с, 3H); 3,38 (дд, 1Н); 4,76 (м, 1Н); 5,41 (шс, 1Н); 5,81 (дд, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 7,16 (с, 1Н); 8,04 (с, 2Н).
Пример 105
7 β -метил-16 β -[3-(6-ацетиламино)пиридилокси]-4-аза-5 α -андрост- 1-ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=438.
Пример 106
7 β -метил-16 β [3-(6-(4-фтор)фенил)пиридилокси] - 4-аза-5 α андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ 0,95 (с, 3H); 1,00 (с, 3H); 1,05 (д, 3H); 3,37 (дд, 1H); 4,83 (м, 1H); 5,39 (шс, 1H); 5,80 (дд, 1H); 6,79 (д, 1Н); 7,14 (т, 2Н); 7,30 (м, 1H); 7,62 (д, 1Н); 7,91 (дд, 2Н); 8,30 (д, 1Н).
Пример 107
7 β -метил-16 β -[4-(2,6-диметил)пиридилокси]-4-аза-5 α - андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ 0,95 (с, 3H); 0,97 (с, 3H); 1,06 (д, 3H); 2,54 (с, 6Н); 3,38 (дд, 1Н); 4,78 (м, 1Н); 5,59 (шс, 1Н); 5,81 (дд, 1Н); 6,45 (с, 2Н); 6,77 (д, 1Н).
Пример 108
7 β -метил-16 β -[4-(6-фенил)пиримидилокси]-4-аза-5 α - андрост-1-ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=458.
Пример 109
7 β -метил-16 β -[2-(6-фенил]пиримидилокси]- 4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он. М/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=458.
Пример 110
7 β -метил-16 β -[2-(5,6-дифенил)-1,3,4- триазинилокси]-4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=535.
Пример 111
7 β -метил-[16 β -(2-хинолилокси)]-4-аза-5 α -андрост-1 -ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=431.
Пример 112
7 β -метил-[16 β -(3-изохинолилокси)]-4-аза- 5 α андрост-1-ен-3-он М/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=431.
Пример 113
7 β -метил-[16 β -(1-изохинолилокси)]-4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=431.
Пример 114
7 β -метил-16 β -[2-(4-метилсульфонил)пиримидилокси] - 4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=460.
Пример 115
7 β -метил-16 β -(3-изоксаэолилокси)-4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он
ЯМР (CDCl3): δ 0,94 (с, 3H); 0,99 (с, 3H); 1,04 (д, 3H); 3,38 (дд, 1Н); 5,05 (м, 1Н); 5,74 (шс, 1Н); 5,82 (дд, 1Н); 5,90 (д, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 8,09 (д, 1Н).
Пример 116
7 β -метил-16 β -[5-(1-метил-3-трифторметил]-1H- пиразолилокси]-4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ 0,92 (с, 3H); 0,96 (с, 3H); 1,04 (д, 3H); 3,34 (дд, 1Н); 3,65 (с, 3H); 4,69 (кв, 1Н); 5,58 (шс, 1Н); 5,67 (с, 1Н); 5,81 (д, 1Н); 6,79 (д, 1Н).
Пример 117
7 β -метил-16 β -[3-(1-метил-5-трифторметил]-1H-пиразолилокси] -4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ О,92 (с, 3H); 0,96 (с, 3H); 1,04 (1, 3H); 3,34 (дд, 1Н); 4,73 (кв, 1H); 5,87 (шс, 1H); 5,79 (д, 1H); 6,79 (д, 1Н); 7,09 (м, 1Н); 7,18 (т, 1Н); 8,16 (д, 1Н); 8,21 (с, 1Н).
Пример 118
Получение 7 β -метил-16 β -(2-пиримидилокси)-4-аза- 5 α -андрост-1-ен-3-она (28)
К суспензии КН (35% дисперсия в масле, 95 мг, 0,825 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли 7 β -метил-16 β -гидрокси-4- аза-5 α-андрост-1-ен-3-она (30 мг, 0,079 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере N2, добавляли 2-хлорпиримидин (200 мг, 1,65 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 3 дней. Реакционную смесь тщательно разбавляли водой и полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием смесью 15% ацетон: дихлорметан давала указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества.
ЯМР (CDCl3): δ 0,93 (с, 3H); 1,03 (с, 3H); 1,06 (д, 3H); 3,30 (дд, 1Н); 5,40 (м, 1Н); 5,75 (с, 1Н); 6,96 (л, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 8,53 (д, 2Н). M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=382.
Следующие соединения были получены аналогичным способом
Пример 119
7 β метил-16 β -(2-пиридилокси)-4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=381.
Пример 120
7 β -метил-16 β -[2-(5-карбониламино)пиридилокси)] -4-аза-5 α - андрост-1-ен-3-он. М/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=424.
Пример 121
7 β -метил-16 β -(3-пиридилокси) -4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ 0,92 (с, 3H); 0,96 (с, 3H); 1,04 (д, 3H); 3,34 (дд, 1Н); 4,73 (кв, 1Н); 5,87 (шс, IH), 5,79 (д, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 7,09 (м, 1Н); 7,18 (т, 1Н); 8,16 (д, 1Н); 8,21 (с, 1Н).
Пример 122
7 β -метил-16 β -(4-пиридилокси)-4-аза-5 α -андрост-1-ен-3- он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=381.
Пример 123
7 β -метил-16 β -[2-(4-фенил)пиримидилокси]-4-аза- 5 α -андрост-1-ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=458.
Пример 124
7 β -метил-16 β -[2-(6-хлор)пиразинилокси]-4-aзa- 5 α -aндpocт-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ 0,92 (с, 3H); 0,96 (с, 3H); 1,02 (д, 3H); 3,34 (дд, 1Н); 5,27 (шс, 1Н); 5,34 (кв, 1Н); 5,80 (д, 1Н); 6,78 (д, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 8,08 (с, 1Н).
Пример 125
7 β -метил-16 β -[2-(3,6-диметилпиразинилокси)]-4-аза-5 α - андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ 0,92 (с, 3H); 0,98 (с, 3H); 1,02 (д, 3H); 2,35 (с, 3H); 2,37 (с, 3H); 3,35 (дд, 1Н); 5,27 (шс, 1Н); 5,39 (кв, 1Н); 5,80 (д, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 7,78 (с, 2Н).
Пример 126
7 β -мeтил-16 β -[2-(6-хлор)пиридазинилокси] -4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCl3): δ 0,92 (с, 3H); 0,95 (с, 3H); 1,01 (д, 3H); 3,34 (дд, 1Н); 5,25 (шс, 1Н); 5,52 (кв, 1Н); 5,79 (д, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,32 (д, 1Н). Масс-спектр: M/e 416 (М+1).
Пример 127
7 β -метил-16 β -[3-(6-фенил)пиридазинилокси]-4-аза- 5 α -андрост-1-ен-3-он.
ЯМР (CDCI3): δ 0,92 (с, 3H); 0,99 (с, 3H); 1,04 (д, 3H); 3,34 (дд, 1H); 5,27 (шс, 1H); 5,64 (кв, 1H); 6,79 (д, 1H); 6,98 (д, 1H); 7,45 (м, 3H); 7,75 (д, 1H); 7,98 (д, 2Н). Масс-спектр: m/e 458 (m+1).
Пример 128
7 β -метил-16 β -(2-бензоксазолилокси) -4-аза-5 α -андрост-1- ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=381.
Пример 129
7 β -метил-16 β -(2-бензтиазолилокси)-4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-он. M/e, ионизация электровпрыскиванием, m+1=437.
Примеры препаративных форм фармацевтических композиций
Таблетки:
Ингредиенты - Количество, мг
Соединение Примера 3 - 25
Крахмал - 35
Микрокристаллическая целлюлоза - 30
Поливинилпирролидон (10%-ный раствор в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Всего - 100
Суспензия
Ингредиенты - Количество
Соединение примера 66 - 25 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 25 мг
Сироп - 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Корригенты - по потребности
Красители - по потребности
Очищенная вода - До 5 мл
Аэрозоль для нанесения на кожу - Весовые %
Соединение Примера 3 - 0,25
Ингибитор 5 α-редуктазы 2 финастерид - 0,25
Этанол - 29,5
Пропеллент 22 (хлордифторметан) - 70
Таблетки
Ингредиенты - Количество, мг
Соединение Примера 3
Флутамид (антиандроген) - 25
Целлюлоза, микрокристаллическая - 70
Диоксид кремния, мелкодисперсный - 20
Стеариновая кислота - 10
Всего - 150Н
Формула изобретения: 1. 16-замещенные 4-аза-андростаны общей формулы I

или их фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир,
где C1C2 углерод - углеродная связь может быть простой связью или двойной связью, обозначенной пунктирной линией, R1 выбирают из группы, включающей водород и (C1-C10)алкил, R2 выбирают из группы, включающей водород и (C1-C10)алкил, один из R3 и R4 выбирают из группы, включающей водород и метил, а другой выбирают из группы, включающей амино-группу, циано-группу, фтор, метил, гидроксильную группу, группу -C(O)NRbRc, где Rb и Rc независимо обозначают водород, фенил или фенил (C1-C6)алкил, при этом алкильная часть может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген, (C1-C4)алкокси-группа, или трифторметил, (C1-C10)алкил-X-, где X представляет собой -O-, -S(O)n, где n равно 0, 1, 2, -C(O)NRe, -CHRe, где Re представляет водород, (C2-C10)алкенил-X-, где X представляет -O-, -S(O)n, где n равно 0, 1, 2, арил-X-, где арил представляет собой фенил, бензил, X представляет -O-, -S(O)n, где n равно 0, 1, 2 -C(O)NRe, N(Re)-C(O)-O, -CH(Re), где Re представляет водород, гетероарил-X-, где X представляет -O-, -CH(Re), где Re представляет водород, гетероарил представляет тиазинил, хинолил, изохинолил, изоксазолил, пиразолил, пиридазинил, бензоксазолил, бензтиазолил, пиридил, пиррил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, оксазолил, пиразил, нафтил, где арил и гетероарил могут быть не замещены или замещены от 1 до 3 следующими заместителями: галогеном, амино-группой, циано-группой, нитро-группой, моно, ди- или тригалогенметилом, моно-, ди- или тригалогенметокси-группой, (C1-C6)алкилом, тиогруппой, фтортиогруппой, (C1-C6)алкил тиогруппой, (C2-C6)алкенилом, (C1-C6)алкилсульфонилом, фенилом, (C1-C6)алкоксифенилом, (C1-C6)алкилсульфонилфенилом, ди(C1-C6)алкоксифенилом, галогенфенилом, фенилтиогруппой, фенилсульфонилом, фенилсульфинилом, ацетиламиногруппой, бензоиламиногруппой, метилсульфонамидогруппой, карбониламиногруппой, пиррилом, толилом, причем C1-C6алкильный фрагмент может быть замещен от 1 до 3 следующими заместителями: галоген, C1-C4алкоксигруппа, трифторметил; R3 и R4 вместе образуют карбонильный атом кислорода или группу -CH-Rg, где Rg представляет фенил или фенил, замещенный галогеном или (C1-C6)алкилом.
2. Соединение по п.1, где R1 обозначает водород или метил и R2 обозначает водород или метил.
3. Соединение по п.1, где гетероарил выбирают из незамещенного и замещенного пиридила, пиррила, тиенила, пиразинила, пиримидинила: хинолила, изохинолила, изоксазолила, оксазолила, бензтиазолила и бензоксазолила.
4. Соединение по п.3, где указанный гетероарил может быть замещен одним или двумя заместителями.
5. Соединение по п.2, где один из заместителей R3 и R4 выбирают из группы, включающей водород или метил, а другой выбирают из группы, включающей циано-группу, атом фтора, гидроксильную группу, (C1-C10)алкил-X-, где X представляет собой -O-, -S(O)n, где n равно 0, 1, 2, -C(O)NRe, -CHRe, где Re представляет водород, (C2-C10)алкенил-X-, где X представляет -O-, -S(O)n, где n равно 0, 1, 2; арил-X-, где арил представляет собой фенил, бензил; X представляет -O-, -S(O)n, где n равно, 0, 1, 2, -C(O)NRe, N(Re)-C(O)-O-, -CHRe, где Re представляет водород, гетероарил-X-, где X представляет -O-, -CH(Re), где Re представляет водород; гетероарил представляет тиазинил, хинолил, изохинолил, изоксазолил, пиразолил, пиридазинил, бензоксазолил, бензтиазолил, пиридил, пиррил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, оксазолил, пиразил, нафтил, где арил и гетероарил могут быть незамещенными или замещены от 1 до 2 следующими заместителями: галогеном, циано-группой, нитро-группой, тригалогенметилом, тригалогенметокси-группой, C1-C6-алкилом, тиогруппой, фтортиогруппой, C1-C6алкилтиогруппой, C2-C6алкенилом, C1-C6алкилсульфонилом, фенилом, (C1-C6)алкоксифенилом, (C1-C6)алкилсульфонилфенилом, ди(C1-C6)алкоксифенилом, галогенфенилом, фенилтиогруппой, фенилсульфонилом, фенилсульфинилом, ацетиламиногруппой, бензоиламиногруппой, метилсульфонамидогруппой, карбониламиногруппой, пиррилом, толилом, причем C1-C6алкильный фрагмент может быть замещен от 1 до 3 следующими заместителями: галоген, C1-C4алкокси группа, трифторметил, R3 и R4 вместе могут обозначать карбонильный атом кислорода.
6. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей 4-аза-4,7-β-диметил-5-α-андростан-3,16-дион, 4-аза-4-метил-5-α-андростан-3,16-дион, 3-оксо-4-аза-4-метил-16-β-гидрокси-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4-метил-16-β-(бензиламинокарбонилокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4-метил-16-β-бензоиламино-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4-метил-16-β-метокси-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4-метил-16-β-аллилокси-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4-метил-16β-(н-пропилокси)-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-4-метил-16α-гидрокси-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-4-метил-16β-(фенокси)-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-7β-метил-16β-(фенокси)-5α-андрост-1-ен, 3-оксо-4-аза-4-метил-16α-метокси-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-4-метил-16β-(4-хлорфенокси)-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-7β-метил-16β-(4-хлорфенокси)-5α-андрост-1-ен, 3-оксо-4-аза-7β-метил-16β-(4-хлорфенокси)-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-7β-метил-16β-(3-хлор-4-метилфенокси)-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-7β-метил-16β-(4-метилфенокси)-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-7β-метил-16β-(4-метилфенокси)-5α-андрост-1-ен, 3-оксо-4-аза-7β-метил-16β-[4-(1-пирролил)фенокси] -5α-андрост-1-ен, 3-оксо-4-аза-4,7β-диметил-16β-гидрокси--андростан, 3-оксо-4-аза-4, 7β-диметил-16β-метокси-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7β-диметил-16β-аллилокси-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7β-диметил-16β-(3,3-диметилаллилокси)-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-4, 7β-диметил-16β-(н-пропилокси)-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7β-диметил-16β-(изопентокси)-5α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,16α-диметил-16β-гидрокси-5α-андростан,
3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-этилокси-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-бензилокси-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-α-гидрокси-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-метилтио-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(н-пропилтио)-5-α-андростан,
3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-фтор-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-циано-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(1-гексил)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(н-пропил)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-бензил-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-хлорбензил)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,16-α-диметил-16-β-метокси-5-альфа-андростан,3-оксо-4-аза-4,7-<β>-диметил-16-β-(4-цианофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(3-цианофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-нитрофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(1-нафтилокси)-5-α-андростан,
3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(3-хлор-4-метилфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-метилфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16--(трет-бутокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(3-метил-1-бутилокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-α-(н-пропилокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-трифторметилфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-трифторметоксифенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-этилтио-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-этилсульфонил-5-α-андростан,
3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-метилсульфонилфенокси)-5-α-андростан,
3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-[4-(4-толилсульфониламино)фенокси] -5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(3-пиридилокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-[(4-фенил)фенокси] -5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-фторфенокси)-5-α-андростан,
3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(2-пиразинилокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-[4-(5-оксазолил)фенокси] -5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(2-пиримидинилокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-[4-(1-пиррил)фенокси] -5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-аминофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-ацетиламинофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-бензоиламинофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-хлорфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-фенокси-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(2-хлорфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(3-хлорфенокси)-5-α-андростан,
3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-хлорфенокси)-5-α-андрост-1-ен, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-(4-хлорбензилиден)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-бензилиден-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-(4-метилбензилиден)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-(4-хлорбензил)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-(4-метилбензил)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-(3-пиридилметил)-5-α-андростан,
3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-α-метансульфонил-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-тиофенокси-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7--диметил-16-β-(4-хлортиофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-фтортиофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-метилтиофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-метокситиофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-фенилсульфинил-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-фенилсульфонил-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-16-α-триметил-16-β-(4-трифторметилфенокси)-5-α-андростан,
3-оксо-4-аза-4,7-β-16-α-триметил-16-β-гидрокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-16-α-триметил-16-β-метокси-5-α-андростан, и их фармацевтические соли.
7. Соединение по п. 5, где C1-C2 углерод - углеродная связь является простой связью, R1 обозначает метил, R2 обозначает метил, R3 выбирают из незамещенной или замещенной арилоксигруппы, а R4 обозначает водород.
8. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-цианофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(3-цианофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-нитрофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(1-нафтилокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(3-хлор-4-метилфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-метилфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-трифторметилфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-трифторметоксифенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-метилсульфонилфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-[4-(4-толилсульфониламино]фенокси-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-[(4-фенил)фенокси] -5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-фторфенокси)-5-α-андростан,
3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-[4-(5-оксазолил)фенокси] -5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-[4-(1-пиррил)фенокси] -5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-аминофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-ацетиламинофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-бензоиламинофенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-хлорфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7--диметил-16-β-фенокси-5-α-андростан,3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(2-хлорфенокси)-5-α-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(3-хлорфенокси)-5-α-андростан, и их фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-хлорфенокси)-5-α-андростан или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 3-оксо-4-аза-7-β-метил-16-β-(4-метилфенокси)-5-α-андрост-1-ен.
11. Способ ингибирования 5-α-редуктазы или ее изофермента, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном ингибировании, активного агента, отличающийся тем, что способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или терапевтически эффективного количества соединения по п.1 в сочетании с ингибитором 5-α-редуктазы 2.
12. Способ ингибирования биосинтетической конверсии тестостерона в дигидротестостерон у млекопитающего, нуждающегося в подобном лечении, включающий введение указанному млекопитающему активного агента, отличающийся тем, что вводят в качестве активного агента терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в сочетании с ингибитором 5-α-редуктазы 2.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 5-α-редуктазы, отличающаяся тем, что включает фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п. 1.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что дополнительно включает терапевтически эффективное количество ингибитора 5-α-редуктазы 2 или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что ингибитором 5-α-редуктазы 2 является финастерид, эпристерид, туростерид.
16. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что указанным соединением по п.1 является 3-оксо-4-аза-4,7-β-диметил-16-β-(4-хлорфенокси)-5-α-андростан или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что дополнительно включает терапевтически эффективное количество соединения, стимулирующего раскрытие мембранного калиевого канала, или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанным соединением, стимулирующим раскрытие мембранного калиевого канала, является миноксидил или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель, пригодный для местного назначения.
20. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что дополнительно включает ретиноид или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанным ретиноидом является третиноин, изотретиноин или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что дополнительно включает антиандроген или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанным антиандрогеном является флутамид, спироноланктон, касодекс или их фармацевтически приемлемая соль.