Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЦИКЛОАЛКИЛАЗОЛОТИОНА
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЦИКЛОАЛКИЛАЗОЛОТИОНА

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЦИКЛОАЛКИЛАЗОЛОТИОНА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Производные бензоциклоалкилазолотиона формулы I или его про-препарат формулы I, где n = 0, 1, 2; t = 0-3; R1 - галоген, гидрокси или С1-4алкилокси, R2 присоединен в α-, β- или γ-положении и обозначает группу, выбранную из формул (а), (б) и (в), R4 - Н (другие обозначения см. в п.1 формулы изобретения), относятся к ингибиторам дофамин-β-гидроксилазы. 8 с. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2145321
Класс(ы) патента: C07D233/84, C07D249/12, A61K31/415
Номер заявки: 96122779/04
Дата подачи заявки: 25.04.1995
Дата публикации: 10.02.2000
Заявитель(и): Синтекс (Ю.Эс.Эй) Инк. (US)
Автор(ы): Грегори Р.Мартинез (US); Дэвид Б.Репке (US); Филип Дж.Тайтельбаум (US); Кейт А.М.Уолкер (US); Оуэн В.Гудинг (US); Роджер Л.Вайтинг (US); Рекха П.Бансал (US); Александр В.Мюльдорф (US); Коунд ОЪЯнг (US)
Патентообладатель(и): Синтекс (Ю.Эс.Эй) Инк. (US)
Описание изобретения: Предпосылки создания изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым бензциклоалкилазолтионовым ингибиторам дофамин- β -гидроксилазы и к способам применения и получения таких ингибиторов.
Описание уровня техники
Дофамин представляет собой нейромедиатор из группы катехоламинов, обнаруживаемый в основном наряду со специфичными дофаминергическими рецепторами в центральной нервной системе. Норэпинефрин представляет собой циркулирующий в кровеносной системе катехоламин, который действует на отдельные адренергические рецепторы в перифирических системах. Дофамин β -гидроксилаза (ДБГ) катализирует превращение дофамина в норэпинефрин и присутствует как в центральных, так и периферических симпатических нейронах. Ингибирование ДБГ конкурентно повышает уровни дофамина путем блокирования его метаболизма и снижает уровни норэпинефрина путем блокирования его синтеза. Поэтому лекарства, которые ингибируют ДБГ, эффективны для лечения болезней, связанных с пониженными уровнями дофамина (например, болезнь Паркинсона), и для лечения болезней, связанных с повышенными уровнями норэпинефрина (например, гипертензия, застойная сердечная недостаточность и т.д.). Фузаровая кислота, ингибитор ДБГ, уменьшает тремор и другие нарушения, связанные с болезнью Паркинсона. Фузаровая кислота также снижает кровяное давление у пациентов, страдающих гипертензией; однако при этом также наблюдают выброс норэпинефрина из надпочечников, что является причиной тахикардии. Известны другие более избирательные ингибиторы ДБГ, но они часто оказывают неблагоприятные воздействия.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

где n равно 0, 1 или 2;
t равно 0, 1, 2 или 3;
R1 независимо обозначает галоген гидрокси или C1-4 алкилокси; и
R2 присоединен в α-,β- или γ-положении и обозначает группу, выбранную из формул (a), (b) и (c):

где R4 обозначает водород, R3 обозначает водород или -(CH2)qR9 {где q равно 0, 1, 2, 3 или 4 и R9 обозначает карбокси, C1-4алкилоксикарбонил, карбамоил или группу, выбранную из арила и гетероарила (причем указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и C1-4алкилоксикарбонила)} и R5 обозначает водород или -NHR10 {где R10 обозначает водород, C1-4алканоил, трифторC1-4алканоил, карбамоил, C1-4алкилоксикарбонил, C1-4алкилкарбамоил, диC1-4алкилкарбамоил, аминоC1-4алканоил, C1-4алкиламиноC1-4алканоил, диC1-4алкиламиноC1-4алканоил, группу, выбранную из ароила и гетероароила (причем указанные ароил и гетероароил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и C1-4алкилоксикарбонила), или -C(NR11)NHR12 (где R11 и R12 независимо обозначают водород, ацетил или трет-бутоксикарбонил)}; или R4 и R5 каждый обозначает водород и R3 обозначает -NHR10 (где R10 имеет значение, указанное выше); или R5 обозначает водород, R3 обозначает водород или -(CH2)qR9 (где q и R9 имеют значения, указанные выше) и R4 обозначает C1-4алкил, диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, формил, 1-гидроксиC1-4алкил или -CH2NHR13 { где R13 обозначает водород, C1-4алкил, C1-4алканоил, трифторC1-4алканоил, карбамоил, C1-4алкилоксикарбонил, C1-4алкилкарбамоил, диC1-4алкилкарбамоил, аминоC1-4алканоил, C1-4алкиламиноC1-4алканоил, диC1-4алкиламиноC1-4алканоил, карбоксиC1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонилC1-4алкил, карбамоилC1-4алкил, группу, выбранную из ароила, гетероароила, арилC1-4алкила и гетероарилC1-4алкила (причем указанные ароил, гетероароил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и C1-4алкилоксикарбонила), или -C(NR11)NHR12 (где R11 и R12 имеют значения, указанные выше)}; или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9 (где q и R9 имеют значения, указанные выше), R4 обозначает водород, C1-4алкил или -C(O)R14 (где R14 обозначает амино, гидрокси, C1-4алкилокси, 2-(диметиламино) этиламино, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-(диметиламино)этилмеркапто, 4-(метилсульфониламино)анилино или 1H-тетразол-5-иламино) и R5 обозначает циано, гидроксиметил, 1H-тетразол-5-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил, -C(O)R14 ( где R14 имеет значения, указанные выше), -C(NH)NR15R16 (где R15 и R16 независимо друг от друга обозначают водород, C1-4алкил или трифторC1-4алкил) или -CH2NR10R17 (где R10 имеет значения, указанные выше, и R17 обозначает водород или C1-4алкил); или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9 (где q и R9 имеют значения, указанные выше), а R4 и R5 одновременно обозначают диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или гидроксиметил;
R6 обозначает водород, 2-карбоксиэтил, 2-карбамоилэтил или 2-C1-4алкилоксикарбонилэтил;
R7 обозначает водород, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NR10R17 (где R10 и R17 имеют значения, указанные выше); и
R8 обозначает водород, 2-карбоксиэтил, 2-карбамоилэтил, 2-C1-4алкилоксикарбонилэтил или -NHR10 (где R10 имеет значения, указанные выше);
и к его фармацевтически приемлемым солям, отдельным изомерам и смесям изомеров.
Другим предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его отдельного изомера, смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли или солей в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ лечения болезненного состояния, которое можно улучшить при ингибировании дофамин- β -гидроксилазы у животного, при необходимости такого лечения, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его отдельного изомера, смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли или солей.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I, изложенный ниже в "Подробном описании изобретения".
Еще одним предметом настоящего изобретения является соединение формулы II

где n равно 0, 1 или 2;
t равно 0, 1, 2 или 3;
R1 независимо обозначает галоген, гидрокси или C1-4алкилокси; и
R18 присоединен в α-,β- или γ- положении и обозначает группу, выбранную из формул (d), (e) и (f):

где R20 обозначает водород, R19 обозначает водород или -(CH2)qR9 {где q равно 0, 1, 2, 3 или 4 и R9 обозначает карбокси, C1-4алкилоксикарбонил, карбамоил или группу, выбранную из арила и гетероарила (причем указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и C1-4алкилоксикарбонила)} и R21 обозначает -NR25R26 (где R25 обозначает водород или C1-4алкил и R26 обозначает L-аланил, L-аргинил, L-аспарагинил, L- α- -аспартил, L- β -аспартил, L-цистеинил, L-глутаминил, L - α -глутамил, L- γ -глутамил, N-C1-4алканоил-L- α -глутамил, N-C1-4алканоил-L- γ -глутамил, глицил, L-гистидил, L-изолейцил, L-лейцил, L-лизил, L-метионил, L-орнитинил, L-фенилаланил, L-пролил, L-серил, L-треонил, L-триптофил, L-тирозил, L-валил, 1-аминоциклопропилкарбонил, 1-аминоциклобутилкарбонил, 1-аминоциклопентилкарбонил или 1-аминоциклогексилкарбонил); или R20 и R21 каждый обозначает водород и R19 обозначает -NR25R26 (где R25 и R26 имеют значения, указанные выше); или R21 обозначает водород, R19 обозначает водород или -(CH2)qR9 (где q и R9 имеют значения, указанные выше) и R20 обозначает -CH2NR25R26 (где R25 и R26 имеют значения, указанные выше); или R19 обозначает водород или -(CH2)qR9 (где q и R9 имеют значения, указанные выше), R20 обозначает водород, C1-4алкил или -C(O)R14 (где R14 обозначает амино, гидрокси, C1-4алкилокси, 2-(диметиламино)этиламино, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-(диметиламино)этилмеркапто, 4-(метилсульфониламино)анилино или 1H-тетразол-5-иламино) и R21 обозначает -CH2NR25R26 (где R25 и R26 имеют значения, указанные выше); и R22 обозначает водород, 2-карбоксиэтил, 2-карбамоилэтил или 2-C1-4алкилоксикарбонилэтил;
R23 обозначает -CH2NR25R26 (где R25 и R26 имеют значения, указанные выше);
и R24 обозначает -NR25R26 (где R25 и R26 имеют значения, указанные выше);
и его фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров.
Другим предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы II или его отдельного изомера, смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли или солей в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ лечения болезненного состояния, которое можно улучшить при ингибировании дофамин- β -гидроксилазы у животного, при необходимости такого лечения, включающему введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы II или его отдельного изомера, смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли или солей.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы II, изложенный ниже в "Подробном описании изобретения".
Еще одним предметом настоящего изобретения является соединение формулы III

где
n равно 0, 1 или 2;
t равно 0, 1, 2 или 3;
R1 независимо обозначает галоген, гидрокси или C1-4алкилокси; и
R27 присоединен в α-,β- или γ- положении и обозначает группу, выбранную из формул (g), (h) и (i):

где R4 обозначает водород и R5 обозначает водород или -NHR10 {где R10 обозначает водород, C1-4алканоил, трифторC1-4алканоил, карбамоил, C1-4алкилоксикарбонил, C1-4алкилкарбамоил, диC1-4алкилкарбамоил, аминоC1-4алканоил, C1-4алкиламино C1-4алканоил, диC1-4алкиламино C1-4алканоил, группу, выбранную из ароила и гетероароила, причем указанные ароил и гетероароил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4алкилокси, циано, 1H-тетразол-1-ила, карбокси и C1-4алкилоксикарбонила) или -C(NR11)NHR12 (где R11 и R12 независимо обозначают водород, ацетил или трет-бутоксикарбонил)}; или R5 обозначает водород и R4 обозначает C1-4алкил, диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, 1-гидроксиC1-4алкил или -CH2NHR13 {где R13 обозначает водород, C1-4алкил, C1-4алканоил, трифторC1-4алканоил, карбамоил, C1-4алкилоксикарбонил, C1-4алкилкарбамоил, диC1-4алкилкарбамоил, аминоC1-4алканоил, C1-4алкиламиноC1-4алканоил, диC1-4алкиламиноC1-4алканоил, карбоксиC1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонилC1-4алкил, карбамоилC1-4алкил, группу, выбранную из ароила, гетероароила, арилC1-4алкила и гетероарилC1-4алкила (причем указанные ароил, гетероароил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и C1-4алкилоксикарбонила) или -C(NR11)NHR12 (где R11 и R12 имеют значения, указанные выше)}; или R4 обозначает водород, C1-4алкил или -C(O)R14 (где R14 обозначает амино, гидрокси, C1-4алкилокси, 2-(диметиламино)этиламино, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-(диметиламино)этилмеркапто, 4-(метилсульфониламино)анилино или 1H-тетразол-5-иламино) и R5 обозначает гидроксиметил, 1H-тетразол-5-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил, -C(O)R14 (где R14 имеет значения, указанные выше), -C(NH)NR15R16 (где R15 и R16 независимо друг от друга обозначают водород, C1-4алкил или трифторC1-4алкил) или -CH2NR10R17 (где R10 имеет значения, указанные выше, и R17 обозначает водород или C1-4алкил); или R4 и R5 одновременно обозначают диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или гидроксиметил;
R6 обозначает водород, 2-карбоксиэтил, 2-карбамоилэтил или 2-C1-4алкилоксикарбонилэтил;
R7 обозначает водород, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NR10R17 (где R10 и R17 имеют значения, указанные выше); и R28 обозначает C2-6алкил { причем указанный алкил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -N(R29)2, -C(O)OR30, -PO(OR30)2, -SO3R30, -SO2NHR30 и -OR30 (где каждый R29 независимо обозначает водород, ацетил или трифторацетил и каждый R30 независимо обозначает водород или C1-5алкил)};
и его фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров.
Другим предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы III или его отдельного изомера, смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли или солей в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми экципиентами.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ лечения болезненного состояния, которое можно улучшить при ингибировании дофамин-β-гидроксилазы у животного, при необходимости такого лечения, включающего введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы III или его отдельного изомера, смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли или солей.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы III, изложенный ниже в "Подробном описании изобретения".
Еще одним предметом настоящего изобретения является соединение формулы

а именно (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ получения (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина, изложенный ниже в "Подробном описании изобретения".
Подробное описание изобретения
Определения
Используемые в настоящем описании термины и понятия имеют следующие значения.
"Алкил" обозначает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от одного до указанного числа атомов углерода (например C1-4алкил включает радикалы метил, этил, проп-1-ил, проп-2-ил, бут-1-ил, бут-2-ил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил).
"Трифторалкил" обозначает радикал алкил, который определен выше, имеющий от одного до указанного числа атомов углерода и содержащий трифторметильную группу (например, трифтор C1-4алкил включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпроп-1-ил, 1,1,1-трифторпроп-2-ил и т.д.).
"Алкилокси" обозначает радикал -OR, где R обозначает алкил, имеющий от одного до указанного числа атомов углерода (например, C1-4алкилокси включает радикалы метокси, этокси, проп-1-илокси, проп-2-илокси, бут-1-илокси, бут-2-илокси, 2-мепилпроп-1-илокси и 2-метилпроп-2-илокси).
"Арил", как в случае арила или арил C1-4алкила, обозначает органический радикал, являющийся производным ароматического углеводорода, содержащего от 6 до 14 атомов углерода, и включает моноциклические или конденсированные углеродные ароматические кольца (например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил и т.д.), кроме того, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и циано.
"Ароил" обозначает радикал -C(O)R, где R обозначает арил, который определен выше (например, бензоил и т.д.).
"Гетероарил", как в случае гетероарила или гетероарил C1-4алкила, обозначает органический радикал, являющийся производным ароматического углеводорода, содержащего от 5 до 14 атомов, из которых 1-5 атомов являются гетероатомами, выбранными из N, O или S, и включает моноциклические, конденсированные гетероциклические и конденсированные углеродные и гетероциклические ароматические кольца (например, тиенил, фурил, пирролил, пиримидинил, изоксазолил, оксазолил, индолил, бенз[b]тиенил, изобензфуранил, пуринил, изохинолил, птеридинил, перимидинил, имидазолил, пиридил, пиразолил, пиразинил и т.д.), кроме того, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранным из галогена и циано.
"Гетероарил" обозначает радикал -C(O)R, где R обозначает гетероарил, который определен выше (например, никотиноил, 2-фураноил, пиколиноил и т.д.).
"Карбамоил", как в случае карбамоила, C1-4алкилкарбамоила, диC1-4алкилкарбамоила или карбамоил C1-4алкила, обозначает аминокарбонил.
"Алканоил" обозначает радикал -C(O)R, имеющий от одного до указанного числа атомов углерода (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил и т.д.).
"Галоген" обозначает фтор, хлор или бром.
"Уходящая группа" имеет обычное значение, употребляемое в химии органического синтеза, т. е. обозначает атом или группу, заменяемый(ую) в щелочных условиях, и включает галоген и алкан- или аренсульфонилокси, такие, как мезилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и тозилокси и т.п.
"Животное" обозначает людей, других млекопитающих, например собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней и оленей, и не млекопитающих, например птиц и т.п.
"Заболевание" обозначает, в частности, любое нездоровое состояние животного или его органа и включает нездоровое состояние, которое может быть обусловлено или которое может быть присуще медицинской или ветеринарной терапии, примененной к этому животному, т.е. "побочными эффектами" такой терапии.
"Фармацевтически приемлемый" означает, что нечто, пригодное для получения фармацевтической композиции, является полностью безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни с биологической, ни с другой точки зрения, и включает нечто, полезное для применения как в ветеринарии, так и в фармацевтике для человека.
"Фармацевтически приемлемые соли" означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как это определено выше, и которые обладают требуемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с использованием неорганических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с использованием органических кислот, таких, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, орто-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, 3-метилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, которые могут быть образованы в том случае, когда присутствующие кислотные протоны способны взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые органические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.
"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество, которое, будучи введенным животному для лечения болезни, является достаточным для осуществления такого лечения болезни.
"Процесс лечения" или "лечение" болезни включает:
(1) предотвращение наступления болезни у животного, которое может быть предрасположено к болезни, но еще не испытывает и не проявляет симптомов болезни,
(2) ингибирование болезни, т.е. задержку ее развития, или
(3) облегчение болезни, т.е. обеспечение регрессии болезни.
Соединения формулы I, где R3, R5 или R8 обозначает амино или где R4, R5 или R7 обозначает аминометил, могут взаимодействовать с аминокислотами, образуя соединения формулы II. Приемлемые аминокилсоты включают L-аланин, L-аргинин, L-аспарагин, L-аспарагиновую кислоту, L-цистеин, L-глутамин, L-глутаминовую кислоту, глицин, L-гистидин, L-изолейин, L-лейцин, L-лизин, L-метионин, L-орнитин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-трептофан, L-тирозин или L-валин и нехиральные циклические аминокислоты, такие как 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота, 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота, 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (циклолейцин) или 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота. Аминокислотная группа придает молекуле гидрофильные свойства. Гидрофильность способствует растворимости молекулы в воде. Амидная связь затем расщепляется in vivo вследствие протеолиза. Таким образом, соединения формулы II представляют собой водорастворимые пропрепараты для соединений формулы I, где R3, R5 или R8 обозначает амино или где R4, R5 или R7 обозначает аминометил.
Соединения формулы I, где R3, R6 или R8 обозначает водород, могут взаимодействовать, образуя дитио-связь с C2-6алкильной группой, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -N(R29)2, -C(O)OR30, -PO(OR30)2, -SO3R30, -SO2NHR30 и -OR30, где каждый R29 независимо обозначает водород, ацетил или трифторацетил и каждый R30 независимо обозначает водород или C1-5алкил. Замещенная алкильная группа придает молекуле гидрофильные свойства. Гидрофильность способствует растворимости молекулы в воде. Дидио-связь затем расщепляется in vivo в результате химической, ферментной или метаболической трансформации. Таким образом, соединения формулы III представляют собой водорастворимые препараты для соединений формулы I, где R3, R6 или R7 обозначает водород.
Соединения формул I, II и III являются производными бензциклоалкилазолтиона, где бензциклоалкильный фрагмент молекулы имеет общую формулу

и в частности определяется следующим образом:
(1) группа, в которой n равно 0 и одновалентный углерод находится в положении 1 или 2 (т.е. в α- или β- положении), имеющая формулу:

называется необязательно замещенным индан-1-илом или индан-2-илом соответственно;
(2) группа, в которой n равно 1 и одновалентный углерод находится в положении 1 или 2 (т.е. в α- или β- положении), имеющая формулу:

называется необязательно замещенным 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илом или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илом соответственно; и
(3) группа, в которой n равно 2 и одновалентный углерод находится в положении 5, 6 или 7, имеющая формулу:

называется необязательно замещенным 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензциклогептен-5-илом, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензциклогептен-6-илом или 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензциклогептен-7-илом соответственно.
Одновалентный углерод в бензциклоалкильной группе может представлять собой хиральный центр. Поэтому соединения формулы I и некоторые соединения, используемые в их синтезе, могут существовать в виде одного из двух энантиомеров, имеющих взаимно противоположную хиральность, или в виде смеси таких энантиомеров. Каждое из соединений формул II и III может содержать один или два хиральных центра. Соединения формул II и III, содержащие два хиральных центра, имеют две пары энантиомеров (т.е. четыре диастереомера) и могут существовать в виде одного из энантиомеров или в виде их смеси. Энантиомеры характеризуют с помощью абсолютной конфигурации их хиральных центров и описывают в соответствии с правилами R- и S-последовательностей Кана, Ингольда и Прелога. Если имеются два хиральных центра, то конфигурацию каждого хирального центра обозначают соответственно с помощью R- или S-дескриптора. Условные обозначения для стереохимической номенклатуры, способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (см., например, "Advanced Organic Chemistry", 3-е издание, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985). Если не указано иное, то имеется в виду, что иллюстрации, описания или названия конкретного хирального соединения формул I, II, III, 1-6, 8-32, 44-46 и 48 в описании или в пунктах формулы изобретения включают как индивидуальные энантиомеры, так и их смеси, рацемические или иные.
Азолтионовый фрагмент молекулы (т.е. соответственно группы R2, R18 или R27 соединений формул I, II и III) представляют собой имидазолтионовую или триазолтионовую группу. Например, R2 конкретно определяется следующим образом:
(1) группа формулы (а):

называется 1,3-дигидроимидазол-2-тионом, если используется родоначальное название, или 2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазолилом, если используется префикс к родоначальному названию;
(2) группа формулы (b):

называется 2,4-дигидро[1,2,4] триазол-3-тионом, если используется родоночальное название, или 5-тиоксо-4,5-дигидро -1H-[1,2,4]триазолилом, если используется префикс к родоначальному названию; или
(3) группа формулы (с):

называется 2,4-дигидро[1,2,4] триазол-3-тионом, если используется родоначальное название, или 5-тиоксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазолилом, если используется префикс к родоначальному названию.
Некоторые группы R2 и R18 существуют в таутомерном равновесии между тиоксо- и меркапто-таутомерами (например, группа формулы (a), где R3 обозначает водород). Соединения формулы I или II, содержащие группы, которые могут существовать в виде какого-либо таутомера, в данном описании называют, иллюстрируют или описывают иным образом на примере тионов или тиоксозамещенных производных. Однако следует понимать, что под объем этих названий, иллюстраций и описаний также подпадают меркапто-таутомеры.
Названия соединениям формул I, II и III присвоены с помощью программы AUTONOM, версии 1.0, разработанной институтом Бейлштейна и издательством Springer, Берлин-Гейдельберг, которая представляет собой полностью компьютеризованную систему для присвоения названий в соответствии с систематикой образования названий соединений ИЮПАК непосредственно на основе структурных диаграмм органических соединений. Например, соединение формулы I, где n равно 1, t равно 0 и R2 присоединен в β- положении и представляет собой группу формулы (a), т.е. имеет формулу:

названо 5-аминометил-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тионом, если R5 обозначает аминометил, и названо 3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол- 4-карбоновой кислотой, если R5 обозначает карбокси.
Соединение формулы I, где n равно 1, t равно 0 и R2 присоединен в β- положении и представляет собой группу формулы (b), названо 5-аминометил-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол- 3-тионом, если R6 обозначает аминометил.
Соединение формулы I, где n равно 1, t равно 0 и R2 присоединен в β- положении и представляет собой группу формулы (c), названо 4-амино-2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол- 3-тионом, если R7 обозначает амино, и названо N-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-тиоксо-4,5-дигидро[1,2,4] триазол-4-ил]ацетамидом, если R7 обозначает ацетиламино.
Соединение формулы II, где n равно 1, t равно 0 и R18 присоединен в β- положении и представляет собой группу формулы (d), где R21 обозначает L- α- аспартиламинометил, т.е. имеет формулу:

названо 3S-амино-N-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2S-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-4-илметил]сукцинамовой кислотой.
Соединение формулы III, где n равно 1, t равно 0 и R27 присоединен в β- положении и представляет собой группу формулы (g), где R5 обозначает аминометил и R28 обозначает 2-амино-2-карбоксиэтил, т.е. имеет формулу:

названо 2-амино-3-[5-аминометил-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1H-имидазол-2- илдисульфанил]пропионовой кислотой.
Предпочтительные примеры осуществления изобретения
Хотя полный объем соединений, включенных в изобретение, приведен в "Кратком изложении сущности изобретения", определенные соединения формул I, II и III являются предпочтительными. Предпочтительными соединениями формулы I являются таковые, в которых R2 обозначает группу формулы (a), и они обозначены как соединения формулы I(a). Предпочтительными соединениями формулы I(a) являются те, в которых R2 присоединен к бензциклоалкильному фрагменту молекулы в β- положении, причем предпочтительно n равно 0 или 1 и R5 обозначает диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NHR10. Наиболее предпочтительными соединениями формулы I(a) являются те, в которых R2 присоединен в β- положении, n равно 1, t равно 2, каждый R1 обозначает фтор, предпочтительно в 5 и 7 положении, и R5 обозначает -CH2NHR10, где R10 обозначает водород, карбамоил или C1-4алканоил, предпочтительно ацетил, прежде всего его S-энантиомер.
Соединения формулы I, в которых R2 обозначает группу формулы (b), обозначены как соединения формулы I(b). Предпочтительными соединениями формулы I(b) являются те, в которых R2 присоединен в β- положении, причем предпочтительно n равно 0 или 1 и R7 обозначает диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NHR10. Наиболее предпочтительными соединениями формулы I(b) являются те, в которых R2 присоединен в β- положении, n равно 1, t равно 2, каждый R1 обозначает фтор, предпочтительно в 5 и 7 положении, и R6 обозначает диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-1-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NHR10, прежде всего его S-энантиомер.
Соединения формулы I, в которых R2 обозначает группу формулы (c), обозначены как соединения формулы I(c). Предпочтительными соединениями формулы I(c) являются те, в которых R2 присоединен в β- положении, причем предпочтительно n равно 0 или 1 и R8 обозначает -NH2. Наиболее предпочтительными соединениями формулы I(c) являются те, в которых R2 присоединен в β- положении, n равно 1, t равно 2, каждый R1 обозначает фтор, предпочтительно в 5 и 7 положении, и R8 обозначает -NH2, прежде всего его S-энантиомер.
Предпочтительными соединениями формулы II являются те, в которых R18 обозначает группу формулы (d) и присоединен в β- положении, причем предпочтительно n равно 0 или 1 и R21 обозначает -CH2NHR26. Наиболее предпочтительными соединениями формулы II являются те, в которых R18 обозначает группу формулы (d) и присоединен в β- положении, n равно 0 или 1, t равно 2, каждый R1 обозначает фтор, предпочтительно в 5 и 7 положении, и R21 обозначает -CH2NHR26, где R26 предпочтительно обозначает аргинил, α- аспартил, β- аспартил, гистидил или орнитинил.
Предпочтительными соединениями формулы III являются те, в которых R27 обозначает группу формулы (g) и присоединен в β- положении, причем предпочтительно n равно 0 или 1 и R5 обозначает диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NHR10. Наиболее предпочтительными соединениями формулы III являются те, в которых R27 обозначает группу формулы (g) и присоединен в β- положении, n равно 0 или 1, t равно 2, каждый R1 обозначает фтор, предпочтительно в 5 и 7 положении, R5 обозначает диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NHR10 и R28 обозначает группу, выбранную из этила, 1,1-диметилэтила и пропила (причем указанная группа замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из карбокси, метоксикарбонила, амино и трифторацетиламино), при этом R28 предпочтительно обозначает (R)-2-амино-2-метоксикарбонилэтил, (R)-2-амино-2-карбоксиэтил, (R)-2-трифторацетиламино-2-метоксикарбонилэтил, 2-аминоэтил, (S)-2-амино-2-карбокси-1,1-диметилэтил или 3-амино-3-карбоксипроп-1-ил.
Фармакология и применение
Соединения по изобретению являются ингибиторами дофамин-β-гидроксилазы. Следовательно, соединения по изобретению эффективны при лечении болезней, которые можно облегчить путем ингибирования дофамин β- гидроксилазы. Например, поскольку соединения по изобретению блокируют биосинтез норэпинефрина, то они эффективны при лечении болезней, вызванных или обостренных гиперсимпатическим состоянием. В частности, поскольку соединения по изобретению являются вазодилататорами периферической нервной системы, то они эффективны в качестве агентов, уменьшающих постнагрузку при лечении застойной сердечной недостаточности. Кроме того, поскольку соединения по изобретению снижают уровни норэпинефрина, они смягчают поражающие воздействия на сердечную мышцу, которое оказывает гиперсимпатическая активность при застойной сердечной недостаточности. Таким образом, соединения по изобретению особенно эффективны для лечения застойной сердечной недостаточности, поскольку они вызывают первоначальное улучшение минутного сердечного выброса путем снижения постнагрузки и поддерживают улучшение сердечной деятельности путем снижения уровней норэпинефрина в тканях сердечной мышцы.
Характеристики тестовых соединений в качестве ингибиторов дофамин- β- гидроксилазы могут быть определены с помощью принятого в данной области техники анализа in vitro, который основан на катализируемом ДБГ превращении тирамина в октопамин и ингибировании ДБГ-активности тестовыми соединениями и который описан в примере 63. Характеристики тестовых соединений в качестве ингибиторов дофамин- β- -гидроксилазы также могут быть определены с помощью принятого в данной области техники анализа in vivo, который основан на определении концентраций дофамина и норэпинефрина в ткани и оценке влияния на них тестового соединения (см. например, B.A.Berkowitz и др., 1988, J. Pharm. Exp. Ther. 245, 850-857) и описан в примере 64. Характеристики тестовых соединений в отношении понижения кровяного давления могут быть определены с помощью анализа in vivo на спонтанно гипертензивных крысах, который описан в примере 65.
Назначение к применению и фармацевтическая композиция
Обычно соединения по изобретению могут быть введены в терапевтически эффективных количествах с помощью любых обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, либо индивидуально, либо в сочетании с другим соединением по изобретению, либо с другим терапевтическим агентом. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от серьезности заболевания, возраста и состояния здоровья пациента, действенности используемого соединения и других факторов. Терапевтически эффективное количество может составлять приблизительно от 0,1 миллиграмма на килограмм веса тела (мг/кг) в день до 30 мг/кг веса тела в день. Предпочтительно количество должно составлять приблизительно от 1,0 до 10 мг/кг/день. Следовательно, терапевтически эффективное количество для человека весом 70 кг может составлять от 7,0 до 2100 мг/день, предпочтительно от 70 до 700 мг/день.
Для специалиста в области лечения таких болезней очевидно, каким образом можно установить терапевтически эффективное количество соединения по изобретению для данной болезни без проведения длительных экспериментов и полагаясь на собственные знания и используя описание настоящего изобретения. Обычно соединения по изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций одним из следующих путей: орально, системно (например, трансдермально, интраназально или с помощью суппозиториев) или парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых препаратов, порошков, препаратов с непрерывным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или форму любой другой пригодной композиции, и они обычно включают соединение по изобретению в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Приемлемые эксципиенты нетоксичны, способствуют введению и не оказывают вредного воздействия на терапевтическое действие соединения формулы I. Такой эксципиент может быть любым твердым, жидким, полутвердым или в случае аэрозольной композиции газообразным эксципиентом, который обычно имеется в распоряжении специалиста в данной области техники.
Твердые фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т.п. Жидкие и полутвердые эксципиенты могут быть выбраны из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включающих нефтяные масла, масла животного, растительного или синтетического происхождения (такого, как, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д.). Предпочтительные жидкие носители, в частности для инъецируемых растворов, включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли.
Для распыления соединения по изобретению в аэрозольной форме могут быть использованы сжатые газы. Пригодными для этой цели инертными газами являются азот, двуокись углерода, закись азота и т.д. Другие пригодные фармацевтические носители и их формы описаны у A.R.Alfonso в Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17-е издание, Easton, Pa: Mack Publishing Company.
Количество соединения по изобретению в композиции может широко варьироваться в зависимости от типа композиции, величины стандартной дозы, типа эксципиентов и других факторов, известных специалистам в данной области фармацевтики. Обычно окончательная композиция может содержать от 10 мас.% до 90 мас.% соединения, предпочтительно от 25 мас.% до 75 мас.% с дополнением недостающего количества за счет эксципиента или эксципиентов.
Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят в форме однократной стандартной дозы для непрерывного лечения или при необходимости в форме однократной стандартной дозы, когда особо требуется облегчение симптомов. Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, описаны в примере 67.
Химия
Соединения формулы I(a)
Способ получения соединений формулы I(a), где R3, R4 и R5 каждый обозначает водород, представлен на реакционной схеме I, где L обозначает уходящую группу, R31 обозначает алкил, предпочтительно метил или этил, каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы I(a), где каждый R3, R4 и R5 обозначает водород (формула I), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 2 с тиоциановой кислотой в пригодном растворителе, обычно в спирте (например, метаноле, этаноле, любой приемлемой смеси пригодных спиртов и т.д.) и предпочтительно в метаноле. Реакцию осуществляют с тиоцианатом калия в присутствии водной кислоты (например, разбавленной соляной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты и т.д.) при температуре от 50 до 100oC, обычно при 70-90oC и предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 1-5 часов.
Соединения формулы 2 могут быть получены путем восстановительного аминирования диалкилоксиацетальдегида, предпочтительно диметоксиацетальдегида или диэтоксиацетальдегида соединением формулы 3. Восстановительное аминирование осуществляют в присутствии химического восстановителя (например, цианборогидрида натрия, борогидрида натрия и т.д.) или с помощью каталитического гидрирования (например, с применением H2, палладия на активированном угле, H2, никеля Raney® (никель Ренея) и т.д.) в пригодном растворителе (например, метаноле, этаноле, этилацетате, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Воду необязательно удаляют из реакционной смеси стандартными способами (например, с помощью высушивающих агентов, таких, как молекулярные сита, или с помощью азеотропии). Более подробно стадии реакции, приведенные в этом и предыдущем абзацах, изложены ниже в примере 9. В другом варианте соединения формулы 2 могут быть получены путем восстановительного аминирования соединения формулы 7:

2,2-диалкилоксиэтиламином, предпочтительно 2,2-диметоксиэтиламином или 2,2-диэтоксиэтиламином (более подробно см. пример 12 ниже).
Соединения формулы 3 могут быть приобретены коммерческим путем или получены взаимодействием соединения формулы 5 с соответствующим азидом (например, азидом натрия, азидом лития и т.д.) в пригодном растворителе (например, диметилсульфоксиде (ДМСО), N,N-диметилформамиде (ДМФ) и т.д.) для получения азида формулы 4 и последующим восстановлением. Взаимодействие с азидом осуществляют при 50-90oC, обычно при 50-60oC и предпочтительно приблизительно при 50oC в течение 12-18 часов. Восстановление соединения формулы 4 осуществляют с помощью каталитического гидрирования (например, с использованием H2, 10%-ного палладия на активированном угле; или H2, платины на активированном угле и т.д.) в пригодном растворителе (например, этилацетате, этаноле и т.д.). Более подробно стадии реакции, приведенной в этом абзаце, изложены ниже в примере 8.
Соединения формулы 5 получают путем обработки соединения формулы 6 соответствующим агентом для образования уходящей группы L. Например, соединения формулы 5, где L обозначает мезилокси, могут быть получены взаимодействием соединения формулы 6 с метансульфонилхлоридом в пригодном растворителе (например, в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране (ТГФ), метиленхлориде, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Реакцию осуществляют в присутствии триэтиламина при температуре от -20 до 5oC, обычно при температуре от -15 до -5oC и предпочтительно приблизительно при -10oC в течение 3-15 часов (более подробно см. пример 7 ниже).
Другой способ получения соединений формулы I(a), где R3, R4 и R5 каждый обозначает водород, представлен на реакционной схеме II, где R31 обозначает алкил, предпочтительно метил или этил, и каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы I(a), где каждый R3, R4 и R5 обозначает водород, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 9 с 2,2-диалкилоксиэтиламином, предпочтительно с 2,2-диметоксиэтиламином или 2,2-диэтоксиэтиламином, в пригодном растворителе (например, в ДМФ, ДМСО, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидиноне (ДМТП) и т.д.) для получения соединения формулы 8 и последующей обработки соединения формулы 8 кислотой (например, соляной кислотой) для замыкания кольца. Взаимодействие с амином осуществляют при 20-90oC, обычно при 70-90oC и предпочтительно приблизительно при 85oC в течение 1-2,5 часов. Обработку кислотой и происходящее в результате этого замыкание кольца осуществляют при 20-90oC, обычно при 70-85oC и предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 3-72 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом абзаце, изложены ниже в примере 11.
Соединения формулы 9 могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 3 с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в пригодном растворителе (например, этилацетате, ацетонитриле, ацетоне, метиленхлориде, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Реакцию осуществляют при 0-50oC, обычно при 10-30oC и предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 3-18 часов (более подробно см. пример 10 ниже).
Способ получения соединений формулы I(a), где R3 обозначает -(CH2)qR9, представлен на реакционной схеме III, где L обозначает уходящую группу и каждый из n, t, R1, R4, R5 и R9 имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы I(a), где R3 обозначает -(CH2)qR9 (формула 10), могут быть получены путем алкилирования соединения формулы 11 алкилирующим агентом формулы L-(CH2)qR9 для получения соответствующей имидазолиевой соли и последующего сульфурирования. Алкилирование осуществляют в пригодном растворителе (например, в ацетонитриле, ДМФ, ТГФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.), предпочтительно в ацетонитриле или ДМФ при 0-160oC, обычно при температурах от приблизительно 25oC до температуры дефлегмации в течение 1-16 часов. Сульфурирование осуществляют с помощью серы, осажденной серной кислотой из полисульфидных растворов, (S8) в пригодном слабом основании (например, в триэтиламине, пиридине, любой приемлемой смеси слабых оснований и т.д., предпочтительно в смеси триэтиламина и пиридина) при 50-125oC, обычно при 80-100oC и предпочтительно приблизительно при 90oC в течение 1-8 часов. Соединения формулы I(a), где R3 обозначает амино, могут быть получены подобным образом путем взаимодействия соединения формулы 11 с аминоарилом или алкилсульфонатом (например, O-мезитиленсульфонилгидроксиламином, O-метансульфонилгидроксиламином или O-гидроксиламинсульфоновой кислотой) для получения соответствующей 3-аминоимидазолиевой соли и последующего сульфурирования. Взаимодействие с сульфонатом осуществляют в пригодном растворителе (например, в ацетонитриле, метиленхлориде, ТГФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т. д. , предпочтительно в ацетонитриле) при 0-40oC, обычно при 10-30oC и предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 0,5 - 18 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом абзаце, изложены ниже в примере 15.
Соединения формулы 11 могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы 5 с соответствующим образом замещенным имидазодом в пригодном растворителе (например, в ДМФ, ДМСО, ацетонитриле и т.д.). Взаимодействие осуществляют при 50 - 100oC, предпочтительно приблизительно при 85oC в течение 8 - 24 часов (более подробно см. пример 13 ниже). Соединения формулы 11, где n равно 1 и имидазольный фрагмент молекулы присоединены в β- положении, могут быть получены подобным образом путем взаимодействия соответствующим образом замещенного 2-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она с соответствующим образом замещенным имидазолом и последующего восстановления. Восстановление может быть осуществлено путем каталитического гидрирования (например, с использованием H2, гидроксида палладия) в пригодном кислом растворителе (например, в серной кислоте, уксусной кислоте, любой пригодной смеси кислот и т.д.) при давлении 15-100 фунтов/кв.дюйм, обычно при 40-60 фунтов/кв.дюйм и предпочтительно приблизительно при 50 фунтов/кв. дюйм в течение 1 - 24 часов.
В другом варианте соединения формулы 11 могут быть получены путем обработки соответствующего соединения формулы I никелем Ренея. Обработку никелем Ренея осуществляют в пригодном растворителе (например, в этаноле, метаноле, уксусной кислоте, воде, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т. д. , предпочтительно в этаноле) при 0 - 100oC, обычно при 25 - 80oC, предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 0,25 - 4 часов (более подробно см. пример 14, ниже).
Соединения формулы I(a), где R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил или морфолин-4-илметил, могут быть получены путем алкилирования соединения формулы 11, где R4 и R5 оба обозначают водород, соответствующим образом N,N-двузамещенной метиленаммониевой солью (например, N,N-диC1-4алкилметиленаммониевой солью, такой, как хлорид N, N-диметилметиленаммония, хлорид N,N-диэтилметиленаммония и т.п., хлорид 1-метиленпиперидиния, хлорид 4-метиленморфолиния и т.д.) и последующего сульфурирования. Алкилирование осуществляют в пригодном растворителе (например, в ДМФ, ДМТП, ацетонитриле, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т. д., предпочтительно в ДМФ) при 50 - 100oC, обычно при 80 - 100oC, предпочтительно приблизительно при 95oC в течение 4 - 18 часов.
Соединения формулы I(a), где R3 обозначает водород, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 11 с сильным основанием (например, с н-бутиллитием, диизопропиламидом лития (ДИЛ) и т.д.) в пригодном растворителе (например, в 1,2-диметоксиэтане, ТГФ, 2-метоксиэтиловым эфире и т.д.) для получения соответствующего 2-имидазолида и последующего сульфурирования. Взаимодействие с основанием осуществляют путем охлаждения раствора соединения формулы 12 до температуры между 0 и -78oC, обычно до температуры между -50 и -78oC и предпочтительно приблизительно до -78oC, добавления основания, давая затем реакции протекать в течение 0,25 - 3 часов. Сульфурирование осуществляют при температуре от 0 до -78oC, обычно при температуре от -50 до -78oC и предпочтительно приблизительно при -78oC в течение 2 - 18 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом абзаце, изложены ниже в примере 16.
Способ получения соединений формулы I(a), где R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает амино, представлен на реакционной схеме IV, где каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы I(a), где R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает амино (формула 12), могут быть получены путем обработки соединения формулы 13 щелочным основанием (например, гидроксидом калия или гидроксидом натрия) для осуществления перегруппировки. Обработку основанием и сопровождающую ее перегруппировку осуществляют при температуре от 0 до 40oC, обычно при 10-30oC и предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 0,1 - 2 часов.
Соединения формулы 13 могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 9 с гидрохлоридом аминоацетонитрила в пригодном растворителе (например, в триэтиламине, триэтиламине в ацетонитриле, диметилформамиде или диметилсульфоксиде). Реакцию осуществляют при температуре от 20 до 100oC, обычно при температуре от 10 до 30oC и предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 12 - 24 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом и предыдущем абзаце, изложены ниже в примере 17.
Способ получения соединений формулы I(a), где R3 обозначает водород, R4 обозначает водород, C1-4алкил или C1-4алкилоксикарбонил и R5 обозначает циано или C1-4алкилоксикарбонил, представлен на реакционной схеме V, где L обозначает уходящую группу (например, галоген, алкилокси, ацилокси, арилокси и т.д.), R32 обозначает циано или C1-4алкилоксикарбонил, R33 обозначает водород, C1-4алкил или C1-4алкилоксикарбонил и каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы I(a), где R3 обозначает водород, R4 обозначает водород, C1-4алкил или C1-4алкилоксикарбонил и R5 обозначает циано или C1-4алкилоксикарбонил (формула 14), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 16 с соединением формулы R33C(O)L для получения соединения формулы 15 и последующего взаимодействия соединения формулы 15 с тиоциановой кислотой. Реакцию с соединением формулы R33C(O)L осуществляют в присутствии основания (например, трет-бутоксида калия, (ДИЛ) и т.д.) и в пригодном растворителе (например, в ТГФ, 1,2-диэтоксиэтане, диэтиловом эфире, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.).
Например, соединение формулы 15, где R4 обозначает водород, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы 16 с алкилом или арилформиатом (например, с этилформиатом, фенилформиатом и т. д.) в присутствии трет-бутоксида калия. Реакцию с формиатом осуществляют при температуре от -40 до 65oC, обычно при температуре от -30 до 0oC и предпочтительно приблизительно при -15oC в течение 3 - 24 часов (более подробно см. пример 24 ниже). Соединение формулы 15, где R4 обозначает C1-4алкил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы 16 с хлорангидридом или ангидридом C2-5алкановой кислоты (например, с ацетилхлоридом, пропионилхлоридом, уксусным ангидридом и т.д.) в присутствии ДИЛ. Реакцию с хлорангидридом или ангидридом осуществляют при температуре от -78 до -15oC, обычно при температуре от -50 до -78oC и предпочтительно приблизительно при -78oC в течение 1 - 24 часов (более подробно см. пример 25 ниже). Реакцию с тиоциановой кислотой осуществляют с тиоцианатом калия в присутствии водной кислоты (например, водной соляной кислоты, водной серной кислоты, водной фосфорной кислоты и
где каждый из t и R1 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы 3, где n равно 1 и амин присоединен в -положении, могут быть получены в виде отдельного (S)-энантиомера (формула 3(a)) путем гидролиза соединения формулы 29. Гидролиз может быть осуществлен с помощью водного основания (например, моногидрата гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия и т.д., предпочтительно моногидрата гидроксида лития) в пригодном растворителе, обычно спирте (например, в метаноле, этаноле, изопропаноле) и предпочтительно в метаноле при температуре от 25 до 100oC, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5-5 часов.
Соединения формулы 29 получают путем гидрогенолиза соединения формулы 30. Гидрогенолиз может быть осуществлен путем двухстадийного процесса, включающего (I) гидрирование соединения формулы 30 до тех пор, пока не закончится превращение в соответствующий 1-нафтол и (II) добавление серной кислоты и продолжение гидрирования до получения соединения формулы 29. Гидрирование соединения формулы 30 до 1-нафтола осуществляют в присутствии приемного катализатора (например, катализатора Перльмана, палладия на активированном угле и т.д., предпочтительно катализатора Перльмана) в уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте (ТФУ), предпочтительно в уксусной кислоте при избыточном давлении от 1 до 130 фунтов/кв.дюйм и при температуре от 10 до 30oC в течение 0,5-4 часов. Гидрирование 1-нафтола осуществляют путем добавления 1-10 эквивалентов, предпочтительно 4-6 эквивалентов серной кислоты или перхлорной кислоты и продолжают гидрирование в тех же самых условиях в течение 3-120 часов. В другом варианте гидрогенолиз может быть осуществлен путем одностадийного процесса, включающего гидрирование соединения формулы 30 в присутствии приемлемого катализатора и либо серной кислоты, либо перхлорной кислоты в уксусной кислоте. Одностадийный гидролиз осуществляют при избыточном давлении от 1 до 130 фунтов/кв.дюйм и при температуре от 10 до 30oC в течение 3-120 ч.
Соединения формулы 30 получают из соединений формулы 31 с помощью внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса. Реакцию осуществляют путем превращения соединения формулы 31 в соответствующий хлорангидрид и последующей обработки этого хлорангидрида соответствующей кислотой Льюиса (например, хлоридом алюминия, фтористым водородом и т.д., предпочтительно хлоридом алюминия) для получения соединения формулы 30. Превращение в хлорангидрид может быть осуществлено с помощью приемлемого хлорирующего агента (например, пятихлористого фосфора, тионилхлорида, оксалилхлорида и т.д., предпочтительно пятихлористого фосфора) в метиленхлориде при температуре от 0 до 10oC, предпочтительно при 5-10oC в течение 0,5-2 часов. Обработку кислотой Льюиса и полученное в результате этого замыкание кольца осуществляют при температуре от 0 до 10oC, предпочтительно при 5-10oC в течение 1-3 часов. В предпочтительном варианте неочищенный продукт выделяют путем кристаллизации из смеси метанол/вода или изопропанол/вода и затем при необходимости путем перекристаллизации из смеси толуол/гептан.
Соединения 31 получают путем гидрогенолиза соединения формулы 32. Гидрогенолиз осуществляют путем гидрирования в присутствии пригодного катализатора (например, 20%-ного гидроксида палладия на активированном угле (катализатор Перльмана), палладия на активированном угле и т.д., предпочтительно катализатора Перльмана) и 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1,5-2 эквивалентов серной кислоты в ледяной уксусной кислоте при избыточном давлении от 1 до 60 фунтов/кв.дюйм и при температуре от 5 до 30oC в течение 2-48 часов.
Соединения формулы 32 получают путем алкилирования с помощью реакции Фриделя-Крафтса необязательно замещенного бензола N-(трифторацетил)-L-аспарагиновым ангидридом. Алкилирование осуществляют в присутствии кислоты Льюиса (например, хлорида алюминия, хлорида олова, фтористого водорода и т. д. , предпочтительно хлорида алюминия) и в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде и т.д., предпочтительно в метиленхлориде) при температуре от 25 до 40oC, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2-5 часов.
N-(трифторацетил)-L-аспарагиновый ангидрид получают путем взаимодействия L-аспарагиновой кислоты с трифторуксусным ангидридом (ТФУА). Реакция является высоко экзотермичной и, когда масса используемых реагентов превышает 100 г, ее следует осуществлять в условиях с контролируемым высвобождением тепла. Например, обычный способ осуществления реакции состоит в нагревании 2-4 эквивалентов, предпочтительно 2,3-2,5 эквивалентов ТФУА до температуры между 30 и 40oC, предпочтительно до температуры дефлегмации, и в последующем добавлении 1 эквивалента L-аспарагиновой кислоты с такой скоростью, чтобы реакция происходила быстро, но тепло, образующееся в результате реакции, могло диссипировать при кипении с обратным холодильником. Предпочтительно L-аспарагиновую кислоту добавляют к ТФУА в виде раствора в ТФУ в течение 30-60 минут.
Работая в соответствии с реакционной схемой X, но заменяя L-аспарагиновую кислоту на D-аспарагиновую кислоту, может быть получен (R)- энантиомер соединения формулы 3(a). Более подробно стадии реакции, приведенной выше в реакционной схеме X, изложены в примере 6.
Соединения формулы 6
Соединения формулы 6 могут быть получены путем восстановления соответствующего соединения формулы 7. Восстановление осуществляют с помощью химического восстановителя, такого, как борогидрид натрия в пригодном растворителе, обычно спирте (например, в этаноле, метаноле, изопропаноле, любой приемлемой смеси спиртов и т.д.) или алюмогидрида лития (ЛАГ) в пригодном растворителе (например, в диэтиловом эфире, ТГФ, 1,2-диметоксиэтане, любой приемлемой смеси пригодных растворителе и т.д.) при температуре от 0 до 80oC в течение 1-2 часов (более подробно см. пример 1 ниже).
Другой способ получения соединений формулы 6, где n равно 0 или 1 и гидроксигруппа присоединена в -положении, представлен реакционной схеме XI, где каждый из n равен 0 или 1 и каждый из t и R1 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы 6, где n равно 0 или 1 и гидроксильная группа присоединена в α-,β--положении (формула 6(b)), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 34 с 3-хлорпероксибензойной кислотой (мета-ХПБК) для получения эпоксида формулы 33 и последующего восстановления эпоксида для получения соответствующего γ--спирта. Реакцию с мета-ХПБК осуществляют в пригодном растворителе (например, в бензоле, метиленхлориде, хлороформе, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) при температуре от 0 до 20oC, предпочтительно приблизительно при 0oC в течение 0,5-5 часов. Восстановление эпоксида может быть проведено путем каталитического гидрирования (например, с применением H2, 10%-ного палладия на активированом угле и т.д.) в пригодном растворителе (например, в этилацетате, этаноле, изопропаноле, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д. ).
Соединения формулы 34 могут быть получены путем взаимодействия -спирта формулы 6(a) с пара-толуолсульфоновой кислотой в пригодном растворителе (например, в бензоле, толуоле, дихлорэтане, метиленхлориде и т.д.) при температуре от 20 до 110oC, обычно при температуре от 60 до 100oC и предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 1-5 часов. Более подробно стадия реакции, приведенной в этом и предыдущем абзаце, изложены ниже в примере 2.
Соединения формулы I могут быть получены в виде их отдельных стереоизомеров из отдельных стереоизомеров исходного материала. Исходный материал в виде отдельных стереоизомеров может быть получен с помощью любых описанных выше способов расщепления или с помощью любого метода, известного специалисту в данной области техники. Например, соединения формулы 6 могут быть получены в виде их отдельных стереоизомеров путем кинетического ферментативного расщепления соответствующим ферментом (например, свиной панкреатической липазой, дрожжеподобным грибом Candida cylindracea, панкреатитом и т. д.).
В другом варианте определенные исходные материалы, необходимые для получения соединений формулы I, могут быть получены в виде их отдельных стереоизомеров путем хирального синтеза. Например, соединения формулы 6 могут быть получены в виде их отдельных стереоизомеров путем хирального восстановления соответствующего соединения формулы 7. Соединения формулы 6, в которых гидроксильная группа присоединена в -положении, могут быть получены в виде (R)-энантиомера путем восстановления соответствующего соединения формулы 7 борогидридом в присутствии (S)-1-аза-2-бор-3-окса-4,4-дифенил[3.3.0] бициклооктана в ТГФ. Аналогично (S)-энантиомер может быть получен путем восстановления соединения формулы 7 в присутствии (R)-1-аза-2-бор-3-окса-4,4-дифенил[3.3.0]бициклооктана.
Соединения формулы 6, в которых гидроксильная группа присоединена в -положении, могут быть получены в виде (R)-энантиомера путем восстановления соответствующего соединения формулы 7 алюмогидридом лития в присутствии (1R, 2S)-N-метилэфедрина и 2-этиламинопиридина. Реакцию осуществляют в диэтиловом эфире при температуре от -78 до -65oC, предпочтительно приблизительно при -78oC в течение 2-3 часов (более подробно см. пример 3 ниже), Аналогично (S)-энантиомер может быть получен путем восстановления соединения формулы 7 в присутствии (1S,2R)-N-метилэфедрина и 2-этиламинопиридина.
Соединения формулы 7
Соединения формулы 7 являются коммерчески доступными или могут быть легко получены по способам, известным специалистам в данной области техники, например, соответствующие соединения формулы 7 могут быть получены путем окисления имеющегося соединения формулы 6. Окисление соединения формулы 6 может быть проведено с помощью соответствующего окислителя (например, реактива Десс-Мартина) в пригодном растворителе (например, в ТГФ, метиленхлориде и т.д.) при температуре от 20 до 50oC.
Способ получения соединений формулы 7, где n равно 0 или 1 и оксогруппа присоединена в -положении, представлен на следующей реакционной схеме XII, где n равно 0 или 1 и t и R1 имеют значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы 7, где n равно 0 или 1 и оксогруппа присоединена в -положении (формула 7(a)), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 35 с кислотой Льюиса (например, хлоридом алюминия, бромидом алюминия, трифтористым бором, фтористым водородом и т.д.) в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде, сероуглероде, нитробензоле, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Реакцию осуществляют в присутствии сероуглерода при температуре от 20 до 45oC, обычно при температуре от 30 до 45oC и предпочтительно приблизительно при 45oC в течение 1-8 часов.
Соединения формулы 35 могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 36 с хлорирующим агентом (например, оксалилхлоридом, тионилхлоридом, пятихлористым фосфором и т.д., предпочтительно с оксалилхлоридом) в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде, дихлорэтане, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) при температуре от 20 до 40oC, обычно при температуре от 10 до 30oC и предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 2-18 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом и предыдущем абзаце, изложены в примере 1.
Соединения формулы 36, где n равно 0, могут быть получены путем взаимодействия необязательно замещенного бром- или йодбензола с этилакрилатом в пригодном растворителе (например, в ДМФ, диметилацетамиде, ДМТП, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.), восстановления и последующего гидролиза. Реакцию с этилакрилатом осуществляют в присутствии пригодного палладиевого катализатора (например, бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорида) при температуре от 70 до 110oC, обычно при температуре от 80 до 100oC и предпочтительно приблизительно при 90oC в течение 4-72 часов. Восстановление может быть осуществлено каталитическим гидрированием в стандартных условиях. Гидролиз может быть проведен с помощью водных основания или кислоты в пригодном растворителе (например, в водном гидроксиде натрия в этаноле, водной серной кислоте в диоксане и т.д.).
Аналогично соединения формулы 36, где n равно 1, могут быть получены путем взаимодействия необязательно замещенного бром- или йодбензола с 3-бутин-1-олом в пригодном растворителе (например, в ДМФ и триэтиламине и т.д. ), восстановления и окисления. Реакцию с 3-бутин-1-олом осуществляют в присутствии приемлемого палладиевого катализатора (например, бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорида при температуре от 80 до 90oC, предпочтительно приблизительно при 85oC в течение 4-24 часов. Последующее восстановление может быть проведено путем каталитического гидрирования. Окисление может быть проведено соответствующим окислителем (например, калийбихроматом (VI), перманганатом калия и т.д.).
Способ получения соединения формулы 7, где n равно 1 и оксогруппа присоединена в -положении, представлен на реакционной схеме XI, где каждый из t и R1 имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы 7, где n равно 1 и оксогруппа присоединена в -положении (формула 7(b)), могут быть получены путем превращения соединения формулы 38 в соответствующий хлорангидрид (формула 37) и последующего взаимодействия хлорангидрида с этиленом в присутствии кислоты Льюиса (например, хлорида алюминия, трехфтористого бора, бромида алюминия и т. д.). Превращение в хлорангидрид осуществляют с помощью соответствующего хлорирующего агента (например, тионилхлорида, оксалилхлорида, пятихлористого фосфора и т.д.) и в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде, дихлорэтане, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т. д. ) при температуре от 20 до 40oC, обычно при температуре от 20 до 30oC и предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 2-18 часов. Реакцию с этиленом осуществляют в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде, сероуглероде, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) путем добавления хлорангидрида к кислоте Льюиса с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси поддерживалась ниже -40oC, предпочтительно ниже -60oC, и последующего барботирования смеси газообразным этиленом в течение 0,1-0,5 часов при температуре от -78 до -40oC, обычно при температуре от -60 до -78oC и предпочтительно приблизительно при -78oC. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом абзаце, изложены в примере 3.
Способ получения соединений формулы 7, где n равно 2 и оксогруппа присоединена в -положении, представлен на реакционной схеме XIV, где каждый из t и R1 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы 7, где n равно 2 и оксогруппа присоединена в -положении (формула 7(d)), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 39 с нитритом натрия в пригодном растворителе (например, в уксусной кислоте-воде, трифторуксусной кислоте-воде, уксусной кислоте-этаноле и т.д.). Реакцию осуществляют при температуре от -15 до 20oC, обычно при температуре от -10 до 0oC и предпочтительно приблизительно при 0oC в течение 1-18 часов.
Соединения формулы 39 получают путем взаимодействия соединения формулы 7(c) с триметилсилилцианидом (ТМСЦ) и хлоридом цинка без каких-либо добавок или в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) для получения соединения формулы 40 и последующего восстановления. Реакцию с ТМСЦ осуществляют при температуре от 0 до 20oC, обычно при температуре от 10 до 20oC и предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 1-18 часов. Восстановление может быть проведено с помощью химического восстановителя в пригодном растворителе. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом и предыдущем абзаце, изложены в примере 4.
Способ получения соединений формулы 7, где n равно 2 и оксогруппа присоединена в β-положении, представлен на реакционной схеме XV, где каждый из t и R1 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы 7, где n равно 2 и оксогруппа присоединена в β-положении (формула 7(e)), могут быть получены путем обработки соединения формулы 42 этоксидом натрия для замыкания кольца и получения соединения формулы 41, гидролиза соединения формулы 41 для получения соответствующей кислоты и последующего декарбоксилирования кислоты. Реакцию с этоксидом натрия и происходящее в результате замыкание кольца осуществляют в пригодном растворителе (например, в толуоле, этаноле, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) при температуре от 80 до 110oC, обычно при температуре от 90 до 110oC и предпочтительно приблизительно при 100oC в течение 3-18 часов. Гидролиз может быть проведен путем нагрева в водном основании или кислоте. Декарбоксилирование может быть проведено путем нагревания при температуре от 80 до 125oC, обычно при температуре от 90 до 110oC и предпочтительно приблизительно при 100oC в течение 4-8 часов. Соединения формулы 42 могут быть получены путем восстановления соединения формулы 43. Восстановление может быть проведено путем каталитического гидрирования (например, с помощью H2, 10%-ного палладия на активированном угле и т.д.).
Соединения формулы 43 могут быть получены путем взаимодействия необязательно замещенного дибром- или дийодбензола с этилакрилатом. Реакцию с этилакрилатом проводят в присутствии пригодного палладиевого катализатора (например, бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорида) и т.д.) и в пригодном растворителе (например, в ДМФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) при температуре от 75 до 130oC, обычно при температуре от 85 до 105oC и предпочтительно приблизительно при 95oC в течение 72-168 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной выше в реакционной схеме XIII, изложены в примере 5.
Получение соединений формулы II
Способ получения соединений формулы II, где R18 обозначает группу формулы (d), где R21 обозначает -CH2NR25R26, представлен на реакционной схеме XVI, где каждый из t, R1, R25 и R26 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы II.
Соединения формулы II, где R18 обозначает группу формулы (d), где R21 обозначает -CH2NR25R26 (формула 44), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 1(a), где R5 обозначает -CH2NHR25 (формула 45) с защищенным производным L-аминокислоты в пригодном растворителе (например, в ДМФ, метиленхлориде, ТГФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) и последующего удаления всех имеющихся защитных групп. Реакцию с L-аминокислотой проводят в присутствии ненуклеофильного основания (например, ДИЭА, N, N-дициклогексилметиламина и т. д. ) и пептид-связывающего агента (например, ПиБОФ, гексафторфосфата бензтриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, N, N-дициклогексилкарбодиимида, гексафторфосфата бром-трис(пирролидин-1-ил)фосфония и т. д.) при температуре от 20 до 80oC, предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 8-24 часов (более подробно см. пример 51 ниже).
Защищенные L-аминокислоты получают путем взаимодействия соответствующей L-аминокислоты с пригодным защитным агентом (например, с ди-трет-бутилдикарбонатом, 9-флуоренилметилсукцинимидилкарбонатом и т.д.). Например, защищенные производные L-лизина получают путем взаимодействия L-лизина с ди-трет-бутилкарбонатом в пригодном растворителе (например, в ТГФ, ДМФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Реакцию осуществляют при температуре от 0 до 20oC, предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 8-48 часов. Удаление защитных групп проводят путем кислотного гидролиза (например, с помощью 15%-ного хлористого водорода) в пригодном растворителе (например, в этилацетате, 1,2-диметоксиэтане, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). 9-флуоренилметоксикарбонильные защитные группы могут быть удалены с помощью пиперидина в ДМФ. Защитные карбобензилоксигруппы могут быть удалены путем гидрирования в присутствии палладия на активированном угле.
Аналогичным образом получают соединения формулы II, где R18 обозначает группу формулы (d), где R20 обозначает -CH2NR25R26, из соединений формулы I(a), где R4 обозначает -CH2NHR25. Соединения формулы II, где R18 обозначает группу формулы (d), где R21 обозначает -NR25R26, получают из соединений формулы I(a), где R5 обозначает -NHR25. Соединения формулы II, где R18 обозначает группу формулы (e), где R23 обозначает -CH2NR25R26, получают из соединений формулы I(b), где R7 обозначает -CH2NHR25. Соединения формулы II, где R18 обозначает группу формулы (d), где R19 обозначает -NR25R26, могут быть получены из соединений формулы I(a), где R3 обозначает -NHR25. Соединения формулы II, где R18 обозначает группу формулы (f), где R15 обозначает -NR25R26, могут быть получены из соединений формулы I(c), где R8 обозначает -NHR25.
Получение соединений формулы III
Способ получения соединений формулы III, где R27 обозначает группу формулы (g), представлен на реакционной схеме XVII, где каждый из n, t, R1 и R28 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы III.
Соединения формулы III, где R27 обозначает группу формулы (g) (формула 46), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 1(a), где R3 обозначает водород (формула 48), с соединением формулы 47 или его защищенным производным в пригодном растворителе (например, в этилацетате, этилендихлориде, ТГФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) и последующего удаления всех присутствующих защитных групп. Реакцию с соединением формулы 47 проводят при температуре от 20 до 110oC, предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 1-4 часов.
Соединения формулы 47 могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы X-SR28, где X обозначает галоген, или его защищенного производного с фталимидом калия в пригодном растворителе (например, в этилендихлориде, четыреххлористом углероде, 1,1,1,2-тетрахлорэтане и т.д.). Реакцию проводят при температуре от -30 до 20oC, предпочтительно приблизительно при -20oC в течение 1-3 часов. Соединения формулы X-SR28 могут быть легко получены по известным специалисту в данной области техники методикам. Например, соединение формулы X-SR28, где X обозначает бром и R28 обозначает 2-трет-бутоксикарбонил-2-(трет-бутилоксикарбониламин)этил, могут быть получены путем взаимодействия N-(трет-бутоксикарбонил)цистина с бромом в пригодном растворителе (например, в дихлорэтане и т.д.). Реакцию осуществляют при температуре от -40 до 20oC, предпочтительно приблизительно при -23oC в течение 1-3 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной выше на реакционной схеме XVII, изложены ниже в примере 52.
Аналогичным образом получают соединения формулы III, где R27 обозначает группу формулы (h), из соединений формулы I(b). Соединения формулы III, где R27 обозначает группу формулы (i), получают из соединений формулы I(c), где R8 обозначает водород.
Пример 1
5,6-дифтор-1-гидроксииндан
Ниже приведен способ получения соединения формулы 6, где n равно 0, t равно 2 и R1 обозначает фтор как в 5, так и в 6 положении.
3-(3,4-дифторфенил)пропионовую кислоту (80,0 г, 0,43 моля) растворяли в 350 мл метиленхлорида и 3 каплях ДМФ. Добавляли оксалилхлорид (75 мл, 0,860 моля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре приблизительно в течение 3 часов. Избыток оксалилхлорида удаляли путем выпаривания и остаток дважды подвергали упариванию совместно с 200 мл четыреххлористого углерода, получая 95,0 г остатка в виде масла.
Хлорид алюминия (200 г) суспендировали в 800 мл сероуглерода и суспензию охлаждали до 0oC. В течение 20 мин раствор, содержащий остаток в 300 мл сероуглерода, добавляли к суспензии и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь сливали на 2 кг ледяной крошки и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 300 мл). Сероуглеродный слой и этилацетатный экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем объединяли. Растворитель удаляли путем выпаривания и остаток кристаллизовали из изопропилового эфира, получая 54,3 г 5,6-дифториндан-1-она в виде твердого продукта. Маточный раствор очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: 10% этилацетат/гексан), получая дополнительно 5,2 г 5,6-дифториндан-1-она.
5,6-дифториндан-1-он (59,3 г, 0,353 моля) растворяли в 1 л этанола и добавляли борогидрид натрия (6,68 г, 0,176 моля). Смесь перемешивали в течение 48 часов и этанол удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водой и смесь подкисляли 1H соляной кислотой. Смесь сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворители выпаривали, получая 5,6-дифтор-1-гидроксииндан (59,8 г) в виде масла.
Работая аналогично примеру 1, но заменяя 3-(3,4-дифторфенил)пропионовую кислоту на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы 6:
заменяя на 3-(3,5-дифторфенил)пропионовую кислоту, получали 5,7-дифтор-1-гидроксииндан, tпл 102-103oC;
заменяя на 4-(2,4-дифторфенил)масляную кислоту, получали 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин в виде масла;
заменяя на 4-(3,4-дифторфенил)масляную кислоту, получали 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин в виде масла;
заменяя на 4-(4-фторфенил)масляную кислоту, получали 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин в виде масла;
заменяя на 4-(3-фторфенил)масляную кислоту, получали 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин в виде масла и
заменяя на 4-(3,5-дифторфенил)масляную кислоту, получали 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин в виде масла, tпл 102-103oC.
Пример 2
5,6-дифтор-2-гидроксииндан
Ниже приведен способ получения соединения формулы 6, где n равно 0, t равно 2 и R1 обозначает фтор и 5 и 6 положении.
5,6-дифтор-1-гидроксииндан (59,8 г, 356 ммолей), полученный аналогично примеру 1, растворяли в 600 мл бензола и добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (3,36 г, 17,66 ммоля). Смесь нагревали до 120oC, дистиллировали в течение приблизительно 2 часов и затем давали охладиться. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и бензольный слой сушили над сульфатом магния. Затем бензольный слой фильтровали и остаток на фильтре промывали диэтиловым эфиром.
Смесь бензол/диэтиловый эфир охлаждали до 0oC и в течение 15 мин добавляли мета-ХПБК (75,5 г, 0,35 моля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Диэтиловый эфир удаляли путем выпаривания на роторном испарителе, добавляли 400 мл метиленхлорида и смесь перемешивали в течение 2 часов. Дополнительно добавляли мета-ХПБК (30,0 г, 0,14 моля) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 0oC и добавляли йодид калия (45 г) в 150 мл воды. Смесь перемешивали в течение приблизительно 15 мин и затем добавляли тиосульфат натрия (40 г) в 150 мл воды. Путем дистилляции в трубчатом дистилляторе с шаровыми расширениями (tкип 60-90oC [0,1 мм]) получали 30 г неочищенного 1,2-эпокси-5,6-дифториндана в виде масла.
Неочищенный 1,2-эпокси-5,6-дифториндан (4,5 г) растворяли в 100 мл этанола и гидрировали с использованием 10%-ного палладия на активированном угле (450 мг) в течение 15 часов. Смесь фильтровали и путем упаривания получали 5,6-дифтор-2-гидроксииндан (2,72 г, 15,9 ммоля), tпл 57-58oC.
Работая аналогично примеру 2, но заменяя 5,6-дифтор-1-гидроксииндан на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы 6:
заменяя на 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин, получали 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, tпл 93-94oC;
заменяя на 4,6-дифтор-гидроксииндан, получали 4,6-дифтор-2-гидроксииндан, tпл 52-56oC;
заменяя на 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин, получали 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин в виде масла и
заменяя на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин, получали 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин.
Пример 3
(R)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин
Ниже приведен способ получения соединения формулы 6, где t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении.
Смесь 3,5-дифторфенилуксусной кислоты (100 г, 0,58 ммоля) и тионилхлорида (13,7 М, 100 мл, 1,37 моля) перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Путем упаривания получали 3,5-дифторфенилацетилхлорид в виде маслянистого остатка. Перемешанную суспензию хлорида алюминия (154 г, 1,16 ммоля) в 1 л метиленхлорида охлаждали до -65oC и по каплям добавляли хлорангидрид в 200 мл метиленхлорида так, чтобы температура реакции не превышала -60oC. Суспензию барботировали газообразным этиленом с высокой скоростью в течение 10 минут при -65oC. Реакционной смеси давали нагреться до 0oC в течение 2 часов, затем ее охлаждали до -10oC и обрабатывали 500 мл воды. Органический слой отделяли, промывали 100 мл водного хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Дистилляцией остатка в вакууме (tкип 90-110oC [1,0-0,7 мм]) получали чистый дистиллят. Путем передистилляции (tкип 100-105oC [0,3 мм] ) получали 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетагидронафталин-2-он (73,56 г, 0,342 моля) в виде белого твердого продукта, tпл 46oC.
Раствор (1R,2S)-N-метилэфедрина (81,3 г, 0,454 моля) в 1,2 л безводного диэтилового эфира добавляли к алюмогидриду лития (0,1 М в диэтиловом эфире, 416 мл, 0,416 моля) в течение 45 минут. Смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и затем давали охладиться до комнатной температуры. Добавляли раствор 2-этиламинопиридина (110,7 г, 0,907 моля) в 100 мл безводного диэтилового эфира в течение 45 минут. Смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и затем охлаждали до -65oC. По каплям добавляли раствор 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-она (23,0 г, 0,107 моля) в 100 мл диэтилового эфира так, чтобы температура реакции не превышала -60oC. Смесь перемешивали при температуре от -65 до -68oC в течение 3 часов и затем добавляли 100 мл метанола так, чтобы температура реакции не превышала -60oC. Смесь перемешивали при температуре от -65 до -68oC в течение 10 минут, затем давали нагреться до -20oC и добавляли 3,0 л 3H соляной кислоты так, чтобы температура реакции не превышала 35oC. Диэтилэфирный слой отделяли, промывали 200 мл насыщенного хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Кристаллизацией из 20 мл диэтилового эфира и 200 мл гексана и после сушки в вакууме получали (R)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин (10,87 г, 0,05 моля), tпл 85oC. β = +36,03o (c = 1,59, CHCl3).
Работая аналогично примеру 3, но заменяя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы 6:
заменяя на 3-фторфенилуксусную кислоту, получали (R)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, tпл 59-61oC, β = +48,8o (c = 2,0, CHCl3);
заменяя на 4-фторфенилуксусную кислоту, получали (R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, β = +49,2o (c = 1,84, CHCl3);
заменяя на фенилуксусную кислоту, получали (R)-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин в виде масла, α = +62,2o (c = 1,6, CHCl3); и
заменяя на 3,4-дифторфенилуксусную кислоту, получали (R)-6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, tпл 88-92oC, α = +39,0o (c = 2,2, CHCl3).
Работая аналогично примеру 3, но заменяя (1R,2S)-N-метилэфедрин на (1S, 2R)-N-метилэфедрин, получали (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, tпл 84-85oC, β = -37,4o (c = 2,6, CHCl3).
Работая аналогично примеру 3, но заменяя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту на различные исходные вещества и проводя восстановление в отсутствие (1R, 2S)-N-метилэфедрина или 2-этиламинопиридина, получали следующие соединения формулы 6:
заменяя на 4-бромфенилуксусную кислоту, получали 6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин в виде масла;
заменяя на 4-хлорфенилуксусную кислоту, получали 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин в виде масла;
заменяя на 3-хлорфенилуксусную кислоту, получали 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, tпл = 79-81oC;
заменяя на 3,5-дихлорфенилуксусную кислоту, получали 5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, tпл = 84-86oC;
заменяя на 3,5-дифторфенилуксусную кислоту, получали 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин;
заменяя на 3,4-дифторфенилуксусную кислоту, получали 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин;
заменяя на 3,4-дихлорфенилуксусную кислоту, получали 6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, tпл = 103-105oC; и
заменяя на 4-фторфенилуксусную кислоту, получали 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин.
Пример 4
1,3-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-6-гидрокси-5H-бензциклогептен
Ниже приведены способ получения соединения формулы 6, где t равно 2 и R1 обозначает фтор в 1 и 3 положении.
Смесь, содержащую 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он (4,0 г, 22,0 ммоля), йодид цинка (22,0 мг, 68,9 ммоля) и триметилсилилцианид (3,23 мл, 24,2 ммоля), перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 18 часов. ТМСЦ выпаривали в вакууме и остаток (6,13 г) растворяли в 45 мл безводного диэтилового эфира. Алюмогидрид лития (1,0 М, 24,2 мл, 24,2 ммоля) в диэтиловом эфире добавляли к раствору с такой скоростью, чтобы поддерживать слабое кипение с обратным холодильником. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем последовательно добавляли 0,84 мл воды, 0,84 мл 15%-ного гидроксида натрия и дополнительно 1,63 мл воды. Водный слой перемешивали в течение 10 минут, фильтровали и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния путем концентрирования получали 4,21 г остатка. Путем очистки остатка с помощью быстрой хроматографии (элюирование: 10% метанол/метиленхлорид) получали 1-аминометил-5,7-дифтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин (3,67 г, 17,2 ммоля).
Смесь, содержащую 1-аминометил-5,7-дифтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин (3,58 г, 16,8 ммоля) и нитрит натрия (2,32 г, 33,6 ммоля) в 8 мл уксусной кислоты и 20 мл воды, выдерживали при температуре -5oC и затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Растворители удаляли выпариванием и 3,14 г остатка очищали с помощью быстрой хроматографии (элюирование: 50% гексан/метиленхлорид), получая 1,8 г остатка. Смесь, содержащую очищенный остаток и ЛАГ (9,2 мл, 9,2 ммоля) в ТГФ, перемешивали при 0oC в течение 18 часов и затем последовательно добавляли 0,64 мл воды, 0,64 мл 15%-ного гидроксида натрия и дополнительно 1,3 мл воды. ТГФ-слой сушили над сульфатом магния и концентрировали до получения 1,8 г остатка. Путем очистки остатка с помощью быстрой хроматографии (элюирование: метиленхлорид) получали 1,3-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-6-гидрокси-5H-бензциклогептен (1,4 г, 7,06 ммоля).
Пример 5
1,3-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-7-гидрокси-5H-бензциклогептен
Ниже приведен способ получения соединения формулы 6, где t равно 2 и R1 обозначает фтор как в 1, так и в 3 положении.
Смесь, содержащую 1,2-дибром-3,5-дифторбензол (24,7 г, 91,6 ммоля), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (2,57 г, 3,66 ммоля) и триэтиламин (51,0 мл, 366 ммолей) в 300 мл ДМФ, перемешивали в атмосфере аргона при приблизительно 85oC в течение 15 минут. Добавляли гидрат гидразина (366 мкл, 7,54 ммоля) и смесь дополнительно перемешивали в течение 10 минут. Добавляли этилакрилат (39,7 мл, 366 ммолей) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при приблизительно 85oC в течение приблизительно 144 часов. Растворители удаляли выпариванием при пониженном давлении и остаток растворяли в 1,0 л этилацетата. Этилацетатный раствор трижды промывали водой и сушили над сульфатом магния. Путем выпаривания растворителя получали неочищенный этил-3-{ 3,5-дифтор-2-[2-(этоксикарбонил)винил]фенил}акрилат (36 г).
Этил-3-{3,5-дифтор-2-[2-(этоксикарбонил)винил]фенил}акрилат (5,7 г, 18,4 ммоля) в 250 мл этилацетата гидрировали при давлении 60 фунтов/кв.дюйм с использованием 10%-ного палладия на активированном угле (0,57 г) в течение 4 часов и затем смесь фильтровали через целит. Выпариванием растворителя получали этил-3-{3,5-дифтор-2-[2-(этоксикарбонил)винил]фенил}пропионат (5,73 г, 22,4 ммоля) в виде бесцветного масла.
Добавляли трет-бутоксид калия (167 мл, 0,167 моля) в ДМФ к 400 мл толуола и ДМФ удаляли выпариванием. Добавляли этил-3-{ 3,5-дифтор-2-[2-(этоксикарбонил)этил]фенил}пропионат (5,65 г, 18,0 ммолей) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100oC в течение 8 часов. Смесь охлаждали до 0oC, подкисляли с помощью 11,5 мл уксусной кислоты, трижды промывали водой и сушили над сульфатом магния. Путем выпаривания растворителя получали смесь этил-1,3-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-7-оксо-5H-бензциклогептен-6- карбоксилата и этил-1,3-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-7-оксо-5H-бензциклогептен-8- карбоксилата (4,3 г).
Изомеры карбоксилата (4,2 г) растворяли в 20 мл уксусной кислоты и 10 мл 9H соляной кислоты и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали диэтиловым эфиром (1х200 мл и затем 1х50 мл). Экстракты объединяли и смешивали с 120 мл 10%-ного водного карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и затем растворитель удаляли выпариванием. Путем очистки остатка с помощью быстрой хроматографии (элюирование: 50% метиленхлорид/гексан) получали 1,3-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензциклогептен-7-он (1,5 г, 7,6 ммоля).
1,3-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензциклогептен-7-он (1,5 г, 7,6 ммоля) растворяли в 30 мл безводного ТГФ, раствор охлаждали до 0oC в атмосфере аргона и в течение 2 минут добавляли 1М ЛАГ (7,5 мл, 7,5 ммоля) в ТГФ. Смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и затем последовательно добавляли 0,28 мл воды, 0,28 мл 15%-ного водного гидроксида натрия и 0,9 мл воды. Смесь перемешивали в течение 5 минут, фильтровали, промывали этилацетатом и сушили над сульфатом магния. Путем выпаривания растворителя получали 1,3-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-7-гидрокси-5H-бензциклогептен (1,55 г, 7,8 ммоля) в виде масла.
Пример 6
Гидрохлорид (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина
Ниже приведен способ получения соединения формулы 3, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении.
(a) Трифторуксусный ангидрид (7,7 кг, 5,3 л, 37,5 моля) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и добавляли в течение 30 минут раствор L-аспарагиновой кислоты (2,0 кг, 15,0 молей) в 9 л трифторуксусной кислоты (полученный постепенным нагревом до 65oC и перемешиванием в течение 3 часов) к кипящему при температуре кипения с обратным холодильником ТФУА. Затем смесь дистиллировали и удаляли 9 л ТФУ. Оставшуюся смесь добавляли к 8 л холодного гексана в атмосфере азота. Гексановую смесь перемешивали в течение 3 часов в ледяной бане, получая кристаллический материал. Этот материал выделяли фильтрацией и отфильтрованный остаток промывали приблизительно 25 л гексана. Путем высушивания до постоянного веса в вакуумной печи при 50oC при продувании газообразным азотом получали N-(трифторацетил)-L-аспарагиновый ангидрид (2,9 кг, 13,7 моля), tпл 140-141oC, α = -27,4o (c = 3,28, ТГФ).
(б) Раствор 1,3-дифторбензола (2,3 кг, 20,0 молей) в 5 л метиленхлорида добавляли к смеси, содержащей N-(трифторацетил)-L-аспарагиновый ангидрид (4,2 кг, 20,0 молей) и хлорид алюминия (7,4 кг, 55,5 моля) в 25 л метиленхлорида. Температуру реакционной смеси постепенно повышали в течение 1,5 часов и дополнительно в течение 3 часов выдерживали на уровне температуры кипения с обратным холодильником. Затем смесь охлаждали и добавляли при интенсивном перемешивании 10 л воды и 20 л 6H соляной кислоты. Метиленхлоридный слой отделяли, промывали водой и затем соляным раствором и удаляли летучие компоненты путем дистилляции при атмосферном давлении.
Остаток растворяли в 40 л толуола и удаляли 8 л летучих компонентов путем дистилляции смеси в вакууме. Раствор нагревали до 50oC и добавляли 8 л гексана. Смесь охлаждали до 30oC и добавляли 90 л гексана. Затем смесь перемешивали при 25oC в течение 3 часов, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и отфильтрованный остаток промывали гексаном (3х10 л). Путем высушивания до постоянного веса в вакуумной печи при комнатной температуре при продувании азотом получали (S)-2-[(трифторацетил)амино] -4-(2,4-дифторфенил)-4-оксобутановую кислоту (5,2 кг, 16,0 молей), tпл 82,4-84,0oC. α = +15,2o (c = 0,956, CH3OH).
(в) Смесь, содержащую (S)-2-[(трифторацетил)амино] -4-(2,4-дифторфенил)-4-оксобутановую кислоту (4,8 кг, 14,7 моля) и активированный уголь β (0,4 кг) в 5 л уксусной кислоты, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали с использованием катализатора Перльмана (0,5 кг, 50%-ной влажности) и промывали 15 л ледяной уксусной кислоты. Серную кислоту (1,2 л, 21,8 моля) в 1 л ледяной уксусной кислоты фильтровали в смесь и промывали 2,8 л ледяной уксусной кислоты. Реакционный сосуд 3 раза продували азотом в условиях вакуум/давление и затем 6 раз водородом до избыточного давления 10 фунтов/кв.дюйм. Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота при атмосферном давлении и при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем реакционный сосуд продували азотом и смесь фильтровали на 4,6 кг тригидрата ацетата натрия. Фильтр промывали 10 л ледяной уксусной кислоты. Ледяную уксусную кислоту удаляли путем дистилляции смеси в вакууме.
Остаток распределяли между 20 л метиленхлорида и 40 л воды. Водный слой экстрагировали 10 л метиленхлорида и объединенную метиленхлоридную фракцию промывали 10 л воды. Затем метиленхлоридную смесь сушили над сульфатом натрия (10 кг) и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в 5 л метиленхлорида. Раствор добавляли в атмосфере азота к 15 л гексана с такой скоростью, чтобы температура гексановой смеси поддерживалась на уровне между 0 и 5oC. Смесь оставляли стоять на 1 час, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали 10 л гексана. Путем высушивания до постоянного веса в вакууме при 25oC и при продувании газообразным азотом получали (S)-2-[(трифторацетил)амино] -4-(2,4-дифторфенил)бутановую кислоту (3,3 кг, 10,4 моля), tпл 62,0-83,5oC. Аналитически чистый образец имел tпл 86-89oC. β = +6,8o (c = 0,995, CH3OH).
(г) Суспензию пятихлористого фосфора (2,2 кг, 10,6 моля) в 12 л метиленхлорида охлаждали до 5oC и добавляли в течение 20 минут (S)-2-[(трифторацетил)амино] -4-(2,4-дифторфенил)бутановую кислоту (3,1 кг, 9,9 моля) в 12 л метиленхлорида. Посредством тонкослойной хроматографии аликвоты, резко охлажденной метанолом, подтверждали, что бутановая кислота превратилась в соответствующий хлорангидрид.
Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли к суспензии хлорида алюминия (4,3 кг) в 38,8 л метиленхлорида с такой скоростью, чтобы температура суспензии поддерживалась на уровне между 1 и 5oC.
Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем добавляли к 28 кг льда и 5,3 кг концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивали в течение 1 часа и температуре давали подняться до 20oC.
Водный слой отделяли и экстрагировали метиленхлоридом (2х15 л). Метиленхлоридный слой однократно промывали водой и объединяли с метиленхлоридными экстрактами. Затем объединенные метиленхлоридные фракции промывали водой. Значение pH водной фазы доводили до 6 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия. Метиленхлоридный слой промывали водой и затем соляным раствором. Метиленхлоридный слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Смесь концентрировали путем упаривания при атмосферном давлении и остаток растворяли в 15 л метанола. Метанольный раствор дистиллировали до удаления остаточных количеств метиленхлорида и затем добавляли 9,9 л воды. Смесь нагревали до 56oC, давали охладиться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение приблизительно 12 часов. Получали кристаллический материал и отделяли его фильтрацией. Остаток на фильтре промывали 15 л воды. Выделенный материал сушили до постоянного веса в вакууме при комнатной температуре и при продувании азотом.
Полученное вещество растворяли в 5 л толуола при температуре 90oC и объединяли с 10 л гептана при температуре 80oC. Температуру смеси постепенно снижали в течение 1,5 часов. Затем смесь перемешивали при 5oC в течение приблизительно 12 часов, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали 15 л гептана. Путем высушивания до постоянного веса в вакууме при комнатной температуре и при продувании азотом получали (S)-5,7-дифтор-2-[(трифторацетил)амино]-3,4-дигидро- (2H)-нафталин-1-он (2,0 кг, 6,8 моля), tпл 142,4-144,6oC. β = -59,4o (c = 0,994, CH3OH).
(д) Реакционный сосуд, содержащий смесь (S)-5,7-дифтор-2-[(трифторацетил)амино] -3,4-дигидро-(2H)-нафталин-1-она (1,1 кг, 3,8 моля) и катализатор Перльмана (0,55 кг, 50%-ной влажности) в 11 л ТФУ, продували 8 раз азотом в условиях вакуум/давление и затем 8 раз водородом до избыточного давления 11 фунтов/кв. дюйм. Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода (избыточное давление 125 фунтов/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 24 часов. Тонкослойная хроматография подтвердила, что нафталин-1-он превратился в (S)-1-гидрокси-5,7-дифтор-2-[(трифторацетил)амино] -3,4-дигидро- (2H)-нафталин.
(е) Затем добавляли серную кислоту (1,1 л, 19,4 моля) в 1 л ТФУ и смесь перемешивали в атмосфере водорода (избыточное давление 125 фунтов/кв.дюйм) при комнатной температуре дополнительно в течение 24 часов. После этого реакционный сосуд продували азотом и смесь фильтровали через целит и промывали 11 л ТФУ. Фильтрат объединяли с 2,8 кг тригидрата ацетата натрия и 80 л воды. Смесь охлаждали до 10oC, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали 10 л ледяной воды. Путем высушивания получали (S)-5,7-дифтор-2-[(трифторацетил)амино]-1,2,3,4- тетрагидронафталин (0,8 кг, 2,9 моля), tпл 159,9-160,9oC. β = -56,0o (c = 1,01, CH3OH).
(ж) Моногидрат гидроксида лития (7,8 г, 0,2 моля) добавляли к раствору, содержащему (S)-5,7-дифтор-2-[(трифторацетил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин (20,8 кг, 74,5 ммоля) в 187 мл метанола и 21 мл воды. Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут и разбавляли 200 мл метанола. Затем разбавленную смесь объединяли с 60 мл воды, 24,8 мл концентрированной соляной кислоты и 4,2 г активированного угля γ. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали через целит. Фильтрат дистиллировали до тех пор, пока температура головной фракции не достигала 75oC. Оставшейся смеси давали охладиться и оставляли стоять приблизительно на 60 часов. Затем смесь охлаждали в ледяной бане, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали водой. Путем высушивания до постоянного веса в вакууме при комнатной температуре в потоке азота получали гидрохлорид (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина (14,8 г, 67,6 моля), tпл > 280oC. γ = -66,2o (c = 0,162, CH3OH).
Пример 7
(R)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат
Ниже приведен способ получения соединения формулы 5, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и L обозначает мезилокси.
Смесь, содержащую (R)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин (59,0 г, 0,32 моля), полученный аналогично примеру 3, триэтиламин (13,8 М, 74,2 мл, 0,53 моля) в 1,78 л диэтилового эфира, охлаждали, используя метанол/ледяную баню. Метансульфонилхлорид (12,9 М, 37,2 мл, 0,48 моля) добавляли в атмосфере аргона в течение 5-10 минут и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь распределяли между водой и эфиром и эфирный слой отделяли, а водный слой экстрагировали простым эфиром. Объединенные эфирные слои промывали последовательно однократно 1H соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором и затем сушили над сульфатом магния. Путем упаривания получали неочищенный (R)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат в виде беловатого твердого продукта (87,12 г), tпл 79-80oC. [α]2D5 = -16,77o (c = 2,0, CHCl3).
Работая аналогично примеру 7, но заменяя (R)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы 5:
заменяя на 1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на (R)-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали (R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на (R)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали (S)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на (R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали (S)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на (R)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали (S)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на 6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали 6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на (-)-6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали (-)-6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали (R)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на (R)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидроксинафталин, получали (S)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-гидрокси-7- метоксинафталин, получали 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-7- метоксинафталин-2-илметансульфонат;
заменяя на 2-гидроксииндан, получали индан-2-илметансульфонат;
заменяя на 4,6-дифтор-2-гидроксииндан, получали 4,6-дифториндан-2-илметансульфонат;
заменяя на 5,6-дифтор-2-гидроксииндан, получали 5,6-дифториндан-2-илметансульфонат;
заменяя на 5,6-дифтор-1-гидроксииндан, получали 5,6-дифториндан-1-илметансульфонат; и
заменяя на 5,7-дифтор-1-гидроксииндан, получали 5,7-дифториндан-1-илметансульфонат.
Пример 8
Гидрохлорид (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина
Ниже приведен способ получения соединения формулы 3, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении.
Смесь, содержащую (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат (54,0 г), полученный аналогично примеру 7, и азид лития (15,8 г, 0,322 моля) в 400 мл ДМФ, перемешивали в атмосфере аргона при 50oC в течение 16 часов. Реакцию прекращали смешением с 200 мл воды и смесь экстрагировали 1 л пентана. Экстракт промывали 50 мл воды и сушили над сульфатом магния. Путем упаривания при пониженном давлении при 35oC получали неочищенный (S)-2-азидо-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин в виде маслянистого остатка желтого цвета (59,8 г).
Азидный остаток растворяли в 1,2 л этилацетата и гидрировали с использованием 10%-ного палладия на активированном угле (6 г) в течение 6 часов, перезагружая водород каждый час для удаления выделяющегося газообразного азота. Затем смесь фильтровали через целит и перемешивали с эфирным хлористым водородом (1H, 250 мл), получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией в течение 4 часов и остаток на фильтре промывали этилацетатом. Путем удаления в вакууме оставшихся растворителей получали гидрохлорид (S)-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина (48,2 г, 0,22 моля) в виде белого твердого продукта, tпл > 280oC. [α]2D5 =-60,15o (c = 2,7, CH3OH).
Работая аналогично примеру 8, но заменяя (R)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы 3:
заменяя на 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат, получали гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина, tпл 239-242oC;
заменяя на (R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат, получали гидрохлорид (S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина, tпл 241-244oC;
заменяя на (R)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид (S)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина, tпл > 280oC;
заменяя на (R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид (S)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина, tпл 264-265oC;
заменяя на (R)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид (S)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина, tпл > 280oC;
заменяя на 6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид 6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина, tпл > 280oC;
заменяя на (-)-6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид (-)-6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина;
заменяя на 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина;
заменяя на (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид (R)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина, tпл > 280oC;
заменяя на 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина;
заменяя на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина;
заменяя на (R)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид (S)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина;
заменяя на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- илметансульфонат, получали гидрохлорид 6,8-дифтор-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина;
заменяя на 2-индан-2-илметансульфонат, получали гидрохлорид индан-2-иламина;
заменяя на 4,6-дифториндан-2-илметансульфонат, получали гидрохлорид 4,6-дифториндан-2-иламина;
заменяя на 5,6-дифториндан-2-илметансульфонат, получали гидрохлорид 5,6-дифториндан-2-иламина, tпл > 280oC;
заменяя на 5,6-дифториндан-1-илметансульфонат, получали гидрохлорид 5,6-дифториндан-1-иламина; и
заменяя на 5,7-дифториндан-1-илметансульфонат, получали гидрохлорид 5,7-дифториндан-1-иламина.
т. д. ) при температуре от 50 до 100oC, обычно при температуре от 75 до 95oC и предпочтительно приблизительно при 85oC в течение 1 - 5 часов.
Соединения формулы 16 могут быть получены путем нагревания соединения формулы 17 в н-бутилформиате при температуре от 70 до 105oC, предпочтительно приблизительно при 105oC в течение 3 - 24 часов. В другом варианте соединения формулы 16 могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 17 с уксусно-муравьиным ангидридом в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде, дихлорметане, ТГФ и т.д.). Реакцию с уксусно-муравьиным ангидридом осуществляют при температуре от -15 до 25oC, предпочтительно приблизительно при 0oC в течение 0,5 - 3 часов.
Соединения формулы 17, где R32 обозначает этоксикарбонил, могут быть получены путем восстановительного аминирования этилглиоксалата соединением формулы 3. Восстановительное аминирование осуществляют в присутствии химического восстановителя (например, цианборогидрида натрия, борогидрида натрия и т.д.) или путем каталитического гидрирования (например, с использованием H2, палладия на активированном угле; H2 никеля; и т.д.) в пригодном растворителе (например, в метаноле, этаноле, этилацетате, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Из реакционной смеси необязательно удаляют воду с помощью стандартных способов (например, с помощью осушителей, таких, как молекулярные сита, или путем азеотропии). Более подробно стадии реакции, приведенной в этом и предыдущем абзаце, изложены ниже в примере 23.
Соединения формулы 17, где R32 обозначает циано, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 3 с комплексом формельдегид-бисульфит натрия и цианидом калия в пригодном растворителе (например, в воде, водном этаноле и т.д.). Реакцию осуществляют при температуре от 50 до 80oC, обычно при температуре от 50 до 60oC и предпочтительно приблизительно при 50oC в течение 0,5 - 2 часов (более подробно см. пример 19 ниже).
Способ получения соединений формулы I(a), где R3 и R5 обозначают водород и R4 обозначает формил, представлен на реакционной схеме VI, где каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы I(a), где R3 и R5 обозначают водород и R4 обозначает формил (формула 18), получают путем окисления соединения формулы 19. Окисление осуществляют с помощью приемлемого окислителя (например, тетраацетата свинца, перйодной кислоты и т. д.) в пригодном растворителе (например, в уксусной кислоте-бензоле, уксусной кислоте-толуоле, уксусной кислоте, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) при температуре от 0 до 80oC, обычно при температуре от 20 до 40oC и предпочтительно приблизительно при 25oC в течение 0,25 - 4 часов.
Соединения формулы 19 получают путем взаимодействия соединения формулы 9 с D-(+)-глюкозамином. Реакцию осуществляют в пригодном растворителе, обычно спирте (например, в этаноле, метаноле, любой приемлемой смеси спиртов и т.д. ) и предпочтительно в этаноле при температуре от 50 до 80oC, обычно при температуре от 70 до 80oC и предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 1 - 2 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом и предыдущем абзаце, изложены ниже в примере 22.
Соединения формулы I, где R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает гидроксиметил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 3 или его кислотно-аддитивной соли с тиоциановой кислотой и дигидроксиацетоном в пригодном растворителе (например, в этилацетате, ТГФ, диоксане, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в этилацетате) и необязательно путем последующей обработки реакционной смеси серной кислотой (обработка серной кислотой повышает чистоту). Реакцию осуществляют с тиоцианатом калия в присутствии кислоты (например, ледяной уксусной кислоты, пропионовой кислоты и т.д., предпочтительно ледяной уксусной кислоты) в атмосфере азота при температуре от 20 до 50oC в течение 0,5 - 3 часов (более подробно см. пример 18 ниже).
Соединения формулы I(b)
Способ получения соединений формулы I(b), где R7 обозначает водород, аминометил, C1-4алкиламинометил, диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил или 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил, представлен на реакционной схеме VII, где R34 обозначает водород, аминометил C1-4алкиламинометил, диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил или 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил либо соответствующее защищенное производное, и каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы I(b), где R7 обозначает водород, аминометил, C1-4алкиламинометил, диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил или 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил (формула 20), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 21 или его защищенного производного с основанием (например, с этоксидом натрия, трет-бутоксидом калия и т.д.) в пригодном растворителе, обычно спирте (например, в этаноле, трет-бутаноле, изопропаноле, любой приемлемой смеси пригодных спиртов и т.д.) и предпочтительно в этаноле для замыкания кольца и последующего удаления любых присутствующих защитных групп. Реакцию с основанием и происходящее в результате замыкание кольца осуществляют при температуре от 0 до 75oC, предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 1 - 24 часов. Удаление защитных групп может быть осуществлено путем обработки кислотой в пригодном растворителе (например, 15%-ным безводным хлористым водородом в этилацетате, трифторуксусной кислотой в метиленхлориде и т.д.).
Соединения формулы 21 могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 9 с гидразидом формулы H2NHNC(O)R34 или его защищенным производным в пригодном растворителе (например, в ДМФ, этилацетате, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Реакцию осуществляют при температуре от 50 до 100oC, обычно при температуре от 70 до 90oC и предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 1 - 4 часов.
Гидразиды формулы H2NHNC(O)R34 или их защищенные производные могут быть получены путем взаимодействия соответствующего метиламиноацетата с гидразином в пригодном растворителе (например, в метаноле, этаноле, ДМФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Реакцию осуществляют при температуре от 20 до 80oC, обычно при температуре от 50 до 70oC и предпочтительно приблизительно при 65oC в течение 48-96 часов. Пригодные метиламиноацетаты являются коммерчески доступными или могут быть легко получены способами, известными в области органического синтеза. Например, защищенное производное метиламиноацетата может быть получено путем этерификации N-(трет-бутоксикарбонил)глицина. Другие аминоацетаты могут быть получены путем взаимодействия соответствующего метилхлорацетата с амином формулы NHR36R37 (где R36 и R37 независимо обозначают C1-4алкил или вместе обозначают -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2- или -(CH2)2NR38(CH2)2-, где R38 обозначает водород или C1-4алкил) в пригодном растворителе (например, в ацетонитриле, этаноле, ДМФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Реакцию осуществляют при температуре от 0 до 100oC, обычно при температуре от 65 до 95oC и предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 1 - 48 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом и двух предыдущих абзацах, изложены ниже в примере 26.
Соединения формулы I(c)
Способ получения соединений формулы I(c), где R7 обозначает водород, представлен на реакционной схеме VIII, где каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Соединения формулы I(c), где R7 обозначает водород (формула 22), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 23 с пригодным основанием (например, 10%-ным гидроксидом натрия, трет-бутоксидом калия и т.д.). Реакцию с основанием и происходящее в результате замыкание кольца осуществляют при температуре от 20 до 100oC, обычно при температуре от 50 до 90oC и предпочтительно приблизительно при 70oC в течение 1 - 24 часов.
Соединения формулы 23 получают путем взаимодействия соединения формулы 24 с изотиоцианатом (например, с триметилсилилизотиоцианатом и т.д.) в пригодном растворителе (например, в толуоле, 1,2-диметоксиэтане, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Реакцию осуществляют при температуре от 20 до 110oC, обычно при температуре от 50 до 90oC и предпочтительно приблизительно при 70oC в течение 18-24 часов. Соединения формулы 24 получают путем взаимодействия соединения формулы 7 с муравьиным гидразидом в пригодном растворителе (например, в этаноле, изопропаноле и т.д.) и последующего восстановления. Реакцию с гидразидом осуществляют в присутствии кислоты (например, соляной кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, борной кислоты, трифторуксусной кислоты и т.д.) при температуре от 20 до 100oC, обычно при температуре от 60 до 90oC и предпочтительно приблизительно при 75oC в течение 1-5 часов. Восстановление может быть осуществлено с помощью химического восстановителя (например, борогидрида лития, борогидрида натрия, цианборогидрида натрия и т.д.) в пригодном растворителе, обычно спирте (например, в этаноле, любой приемлемой смеси пригодных спиртов и т.д.), предпочтительно в этаноле при температуре от 20oC до 80oC в течение 8-24 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом и предыдущем абзаце, изложены ниже в примере 27.
Соединения формулы I(c), где R7 обозначает амино, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 5 с 1,2,4-триазол-4-иламином для получения соответствующей соли 4-аминотриазолия и последующего сульфурирования. Реакцию с 4-амино[1,2,4]триазолом осуществляют при температуре от 50 до 100oC, обычно при температуре от 80 до 90oC и предпочтительно приблизительно при 90oC в течение 1 - 8 часов. Сульфурирование осуществляют с помощью серы, осажденной серной кислотой из полисульфидных растворов, (S8) в присутствии слабого основания (например, триэтиламина и т.д.) при температуре от 50 до 125oC, обычно при температуре от 80 до 100oC и предпочтительно приблизительно при 90oC в течение 1 - 8 часов (более подробно см. пример 28 ниже).
Дополнительные процессы для получения соединений формулы I
Соединения формулы I, где R5 обозначает 1H-тетразол-5-ил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I, где R5 обозначает циано, с производным азотистоводородной кислоты (например, с азидом трибутилолова, азидом трифенилсилила, азидом трет-бутилдифенилсилила и т.д.). Реакцию осуществляют при температуре от 100 до 150oC, обычно при температуре от 120 до 140oC и предпочтительно приблизительно при 130oC в течение 2 - 18 часов (более подробно см. пример 21 ниже).
Соединения формулы I, где R5 обозначает карбамоил, могут быть получены путем гидролиза соединения формулы I, где R5 обозначает циано. Гидролиз может быть осуществлен водной соляной кислотой при температуре от 100 до 140oC, обычно при температуре от 125 до 135oC и предпочтительно приблизительно при 130oC в течение 2 - 18 часов. С помощью вышеописанного процесса получали 5,6-дифториндан-2-ил-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илкарбоксамид, tпл > 280oC.
Соединения формулы I, где R5 обозначает -C(NH)NR15R16, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I, где R5 обозначает циано, с реагентом формулы (CH3)2AlNR15R16 в пригодном растворителе (например, в толуоле, бензоле, метиленхлориде, тетрахлорэтане, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Реакцию осуществляют при температуре от 20 до 130oC, обычно при температуре от 60 до 100oC и предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 1 - 18 часов. Реагент формулы (CH3)2AlNR15R16 получают путем взаимодействия амина формулы NHR15R16 с триметилалюминием. С помощью вышеописанного процесса получали 5-(аминоиминометил)-1-(5,6-дифториндан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и 1-(5,6-дифториндан-2-ил)-5-[имино-(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-1,3 -дигидроимидазол-2-тион, tпл 199-200oC.
Соединения формулы I, где R5 обозначает 4,5-дигидроимидазол-2-ил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I, где R5 обозначает циано, с этилендиамином. Реакцию осуществляют путем нагревания реагентов в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты при температуре от 100 до 250oC, обычно при температуре от 180 до 220oC и предпочтительно приблизительно при 200oC в течение 1 - 3 часов. С помощью вышеописанного процесса получали 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил-5-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)-1,3 -дигидроимидазол-2-тион, tпл 130-145oC.
Соединения формулы I, где R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает аминометил, могут быть получены путем восстановления соединения формулы I, где R5 обозначает циано. Восстановление может быть осуществлено с помощью химического восстановителя (например, алюмогидрида лития, борана в ТГФ, алюмогидрида и т.д.) в пригодном растворителе (например, в ТГФ, 1,2-диметоксиэтане, 2,2-диметоксиэтиловом эфире, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) при температуре от 0 до 65oC, обычно при температуре от 0 до 20oC и предпочтительно приблизительно при 0oC в течение 1-5 часов (более подробно см. пример 20 ниже).
Предпочтительный способ получения соединений формулы I, где R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает аминометил, представлен на реакционной схеме IX, где R35 обозначает водород, C1-4алкил или трифтор C1-4алкил и каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I.
Кислотно-аддитивная соль соединения формулы I, где R3 и R4 каждый обозначает водород и R5 обозначает аминометил (формула 25), может быть получена с помощью кислотного каталитического гидролиза соответствующего соединения формулы I, где R5 обозначает формиламинометил, C1-4алкилкарбониламинометил или трифтор C1-4алкилкарбониламинометил (формула 26). Гидролиз осуществляют в пригодном растворителе, обычно спирте (например в изопропаноле, этаноле, метаноле, любой приемлемой смеси спиртов и т.д.) и предпочтительно в изопропаноле в атмосфере азота при температуре от 65 до 82oC, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 - 4 часов.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, где R3 и R4 каждый обозначает водород и R5 обозначает аминометил, могут быть получены путем гидролиза фармацевтически приемлемой кислотой (например, 2-8 эквивалентами концентрированной соляной кислоты, предпочтительно приблизительно 5 эквивалентами). В другом варианте соединение формулы 25 в виде любой кислотно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание путем взаимодействия с соответствующим неорганическим или органическим основанием и последующего превращения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль путем взаимодействия с соответствующей фармацевтически приемлемой кислотой. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом и предыдущем абзаце, изложены ниже в примере 31.
Соединения формулы I, где R5 обозначает формиламинометил, C1-4алкилкарбониламинометил или трифторC1-4 алкилкарбониламинометил, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, где R5 обозначает гидроксиметил (формула 27), с первичным амидом формулы H2NC(O)R35 (например, формамидом, ацетамидом, трифторацетамидом и т.д.). Реакцию осуществляют путем добавления соединения формулы 27 к амиду и последующей выдержки смеси в токе азота в течение 0,5 - 2 часов при температуре от 150 до 190oC. В предпочтительном варианте амид является формамидом и реакцию осуществляют путем выдержки смеси при температуре от 170 до 175oC в течение приблизительно 1 часа. Аналогичным образом, но заменяя первичный амид мочевиной, можно получить соединения формулы 1, где R5 обозначает уреидометил. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом абзаце, изложены ниже в примере 29.
Предпочтительный способ получения соединения формулы 26 включает взаимодействие соединения формулы 27 с аммониевой солью формулы NH4+-OC(O)R35 (например, с формиатом аммония, ацетатом аммония, трифторацетатом аммония и т. д., предпочтительно с формиатом аммония). Например, соединение формулы 27 может быть подвергнуто взаимодействию с формиатом аммония для получения соединения формулы 24, где R35 обозначает водород. Реакцию осуществляют без примесей или в формамиде, предпочтительно в формамиде при температуре от 100 до 180oC, предпочтительно при температуре от 120 до 150oC в течение 1-2 часов (более подробно см. пример 30 ниже).
Соединения формулы I, где R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает аминометил, C1-4алкиламинометил, диC1-4 алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил или 4-C1-4-алкилпиперазин-1-илметил, могут быть получены путем превращения соединения формулы I, где R5 обозначает гидроксиметил, в соединение формулы 28:
[α]2D5
где L обозначает уходящую группу и n, t и R1 имеют значения, указанные в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I, и взаимодействия соединения формулы 28 с амином формулы HNR36R37, где R36 и R37 независимо обозначают C1-4алкил или вместе обозначают -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2- или -(CH2)2NR38(CH2)2- (где R38 обозначает водород или C1-4алкил). Превращение в соединение формулы 28 осуществляют с помощью соответствующего агента для образования пригодной отщепляемой группы (например, метансульфонилхлорида, тионилхлорида, пентахлорида фосфора, хлорокиси фосфора и т.д.) в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде, хлороформе, ТГФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.). Реакцию с амином осуществляют в пригодном растворителе (например, в ТГФ, 1,2-диметоксиэтане, ацетонитриле, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т. д.) при температуре от -10 до 20oC в течение 1-4 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом и предыдущем абзаце, изложены ниже в примере 32.
Соединения формулы I, где R4 обозначает аминометил, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, где R4 обозначает формил, с гидрохлоридом гидроксиламина для получения соответствующего оксима и последующего восстановления. Реакцию с гидрохлоридом гидроксиламина осуществляют в присутствии пригодного основания (например, гидроксида натрия, ацетата натрия и т. д. ) и в пригодном растворителе, обычно спирте (например, в этаноле, метаноле, любой приемлемой смеси спиртов и т.д.), или в смеси спирта и воды (например, этанол/вода (1:1) и т.д.) при температуре от 20 до 100oC, обычно при температуре от 50 до 70oC и предпочтительно приблизительно при 60oC в течение 1-8 часов. Восстановление оксима может быть осуществлено с помощью химического восстановителя (например, алюмогидрида лития и т. д.) в пригодном растворителе (например, в ТГФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) при температуре от -50 до 50oC, обычно при температуре от -20 до 20oC и предпочтительно приблизительно при 0oC. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом абзаце, изложены ниже в примере 47.
Соединения формулы I, где R4 обозначает -CH2NHR10, где R10 имеет значение, указанное в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I, могут быть получены путем восстановительного аминирования соединения формулы, где R4 обозначает формил, амином формулы NH2R10 (например, гидрохлоридом трет-бутилового эфира глицина, гидрохлоридом глицинамида, фенетиламином, метил-4-(2-аминоэтил)бензоатом и т.д.). Восстановительное аминирование осуществляют в присутствии химического восстановителя (например, цианборогидрида натрия, борогидрида натрия и т. д. ) или каталитическим гидрированием (например, с применением H2, палладия на активированном угле, H2, никеля Ренея и т. д.) в пригодном растворителе (например, в ТГФ, воде, этилацетате, спирте, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.), обычно в спирте (например, в этаноле, метаноле, любой приемлемой смеси спиртов и т.д. ) при температуре от 20 до 100oC, предпочтительно приблизительно при 50oC в течение 1-8 часов (более подробно см. пример 48 ниже).
Соединения формулы I, где R4 обозначает 1-гидроксиC1-4алкил, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, где R4 обозначает формил, с соответствующим алкилирующим агентом (например, с метилмагнийхлоридом, этилмагнийхлоридом, н-пропилмагнийхлоридом и т.д.). Алкилирование осуществляют без каких-либо добавок при температуре от -20 до 60oC, обычно при температуре от 0 до 25oC и предпочтительно приблизительно при 0oC (более подробно см. пример 40 ниже).
Соединения формулы I, где R3, R5 и R8 обозначает -NHC(NR11)NHR12, или соединения формулы I, где R4, R5 или R7 обозначает -CH2NHC(NR11)NHR12, где R11 обозначает водород, ацетил или трет-бутоксикарбонил и R12 обозначает ацетил или трет-бутоксикарбонил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I, где R3, R4, R5, R7 или R8 обозначает амино или аминометил, с соответствующим образом замещенным амидином (например, с N1-(трет-бутоксикарбонил)метилтио-амидином, N1, N2-ди(трет-бутоксикарбонил)метилтиоамидином, N1, N2-ди(ацетил)метилтиоамидином и т.д.). Реакцию осуществляют в пригодном растворителе (например, в ТГФ, метаноле, этаноле, ДМФ, воде, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в ТГФ) при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником, обычно при температуре от 20oC до температуры кипения с обратным холодильником и предпочтительно приблизительно при 50oC в атмосфере инертного газа в течение 1-24 часов (более подробно см.пример 49 ниже).
Соединения формулы I, где R3, R5 или R8 обозначает -NHC(NR11)NHR12, или соединения формулы I, где R4, R5 или R7 обозначает -CH2NHC(NR11)NHR12, где R11 и R12 обозначает водород, могут быть получены путем обработки соответствующего соединения формулы I, где R11 и/или R12 обозначают ацетил или трет-бутоксикарбонил, пригодной кислотой (например, трифторуксусной кислотой (ТФУ), соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой и т.д. , предпочтительно ТФУ) и необязательно пригодным сорастворителем (например, этанолом). Обработку кислотой осуществляют при температуре от 0 до 120oC, обычно при 0-80oC и предпочтительно приблизительно при 25oC в течение 0,5 - 12 часов (более подробно см. пример 50 ниже).
Соединения формулы I, где R3 и R5 обозначают водород и R4 обозначает диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил или морфолин-4-илметил, могут быть получены путем алкилирования соединения формулы I, где R3, R4 и R5 каждый обозначает водород, соответствующим образом N,N-двузамещенной солью метиленаммония. Алкилирование осуществляют в пригодном растворителе (например, в ДМФ, ацетонитриле, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в ДМФ) при температуре от 50 до 130oC, обычно при температуре от 80 до 110oC и предпочтительно приблизительно при 95oC в течение 1-24 часов.
Соединения формулы I, где R4 обозначает водород, R5 обозначает диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил или морфолин-4-илметил и R3 отличен от водорода, могут быть получены путем алкилирования соответствующего соединения формулы I, где R5 обозначает водород, приблизительно 1 молярным эквивалентом соответствующим образом N,N-двузамещенной солью метиленаммония. Алкилирование осуществляют в пригодном растворителе (например, ДМФ, ДМТП, ацетонитриле, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в ДМФ) при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником, обычно при температуре от 25 до 100oC и предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 1-24 часов (более подробно см. пример 35 ниже).
Соединения формулы I, где R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил или морфолин-4-илметил, могут быть получены путем алкилирования тиозащищенного производного соответствующего соединения формулы I, где R5 обозначает водород (например, его производного 3-(имидазол-2-илтио)пропионата) приблизительно 1 молярным эквивалентом соответствующим образом N, N-двузамещенной соли метиленаммония и последующего удаления защитной группы. Алкилирование осуществляют в пригодном растворителе (например, в ДМФ, ДМТП, ацетонитриле, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в ДМФ) при температуре от 50 до 130oC, предпочтительно при 80-100oC в течение 1-24 часов. Удаление защитной группы может быть осуществлено с помощью пригодного основания (например, алкоксида натрия, такого, как этоксид натрия и т.п., гидроксида натрия, гидроксида калия и т.д., предпочтительно этоксида натрия) при температуре от 0 до 50oC, предпочтительно приблизительно при 25oC.
Соответствующее тиозащищенное производное может быть получено путем взаимодействия соединения формулы I, где R3 обозначает водород, с этилакрилатом для получения производного 3-(имидазол-2-илтио)пропионата. Стадию введения защитной группы осуществляют в присутствии кислоты (например, безводной соляной кислоты) в пригодном растворителе, обычно спирте (например, в метаноле, этаноле, любой приемлемой смеси спиртов и т.д.) и предпочтительно в этаноле при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником, обычно при температуре от 50oC до температуры кипения с обратным холодильником и предпочтительно приблизительно при 80oC.
Соединения формулы I, где R3 обозначает водород и R4 и R5 обозначает каждый диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил или морфолин-4-илметил, могут быть получены путем алкилирования защищенного производного соответствующего соединения формулы I, где R4 и R5 обозначает каждый водород, 2-15 молярными эквивалентами соответствующим образом N,N-двузамещенной соли метиленаммония, обычно 5-10 молярными эквивалентами и предпочтительно приблизительно 7 молярными эквивалентами, и последующего удаления защитной группы. Алкилирование осуществляют в пригодном растворителе (например, в ДМФ, ДМТП, ацетонитриле, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в ДМФ) при температуре от 50 до 130oC, обычно при температуре от 90 до 110oC, предпочтительно приблизительно при 100oC в течение 1-24 часов (более подробно см. пример 36 ниже).
Соединения формулы I, где R4 и/или R5 обозначают гидроксиметил, могут быть получены путем восстановления соединения формулы I, где R4 и/или R5 обозначают этоксикарбонил. Восстановление может быть осуществлено с помощью химического восстановителя (например, борогидрида натрия, борогидрида кальция, борогидрида лития, алюмогидрида лития и т.д., предпочтительно борогидрида натрия в присутствии хлорида кальция) в пригодном растворителе (например, в ТГФ, диглиме, диоксане, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т. д. , предпочтительно в ТГФ) при температуре от -20oC до температуры кипения с обратным холодильником, обычно при температуре от 0 до 80oC и предпочтительно приблизительно при 50oC в течение 1-72 часов (более подробно см. пример 33 ниже).
Соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает группу, выбранную из ароила, гетероароила, арилC1-4 алкила и гетероарилC1-4алкила (причем указанные ароил, гетероароил, арил и гетероарил замещены 1H-тетразол-5-илом), могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, где ароильный, гетероароильный, арильный и гетероарильный заместитель, кроме того, замещены цианогруппой, с производным азотистоводородной кислоты (например, с азидом трибутилолова). Реакцию осуществляют без каких-либо добавок или в пригодном растворителе (например, в ксилоле, толуоле, бензоле, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в ксилоле) при температуре от 80 до 150oC, обычно при температуре от 80 до 130oC и предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4-24 часов (более подробно см. пример 39 ниже).
Соединения формулы I, где R5 или R4 и R5 оба обозначают 1H-тетразол-5-иламинокарбамоил, 2-(диметиламино)этилкарбамоил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонил, метилсульфониланилинокарбонил или 2-(диметиламино)этилмеркаптокарбонил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I, где R5 или R4 и R5 оба обозначают карбокси, или его кислотного производного с соответствующими амином или тиолом (т.е. с 5-амино-1H-тетразолом, 2-(диметиламино)этиламином, 4-метилпиперазином, 4-метилсульфониламиноанилином или гидрохлоридом 2-диметиламиноэтантиола). Например, соединения формулы I, где R5 обозначает 1H-тетразол-5-иламинокарбамоил, могут быть получены путем превращения соответствующей карбоновой кислоты в галогенангидрид и последующего взаимодействия галогенангидрида с 5-амино-1H-тетразолом. Реакцию с 5-амино-1H-тетразолом осуществляют в пригодном растворителе (например, в пиридине, ДМФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) при температуре от 0 до 40oC, обычно при температуре от 20 до 30oC и предпочтительно приблизительно при 25oC в течение 1-24 часов (более подробно см. пример 41 ниже).
Соединения формулы I, где R5 обозначает 2-(диметиламино)этилкарбамоил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонил или 2-(диметиламино)этилмеркаптокарбонил, могут быть получены путем обработки соответствующей карбоновой кислоты связующим веществом (например, 1,1'-карбонилдиимидазолом, дициклогексилкарбодиимидом, гексафторфосфатом бензтриазол-1-илокситрипирролидинфосфония (ПиБОФ) и т.д.) в пригодном растворителе (например, в ТГФ, метиленхлориде, ДМФ, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д.) и последующего взаимодействия с соответствующим амином или тиолом. Реакцию с амином или тиолом осуществляют при температуре от 0 до 80oC, обычно при температуре от 20 до 30oC и предпочтительно приблизительно при 25oC в течение 1-24 часов (более подробно см. пример 42 ниже).
Соединения формулы I, где R3, R6 или R8 обозначает 2-C1-4алкилоксикарбонилэтил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I, где R3, R6 или R8 соответственно обозначает водород, с C1-4алкилакрилатом (например, с метилакрилатом, этилакрилатом и т.д.). Реакцию осуществляют в присутствии основания (например, этоксида натрия, гидроксида бензилтриметиламмония, гидрида натрия и т.д.) и в пригодном растворителе (например, в этаноле, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, ацетонитриле и т.д.) при температуре от 50 до 100oC, предпочтительно приблизительно при 80oC в течение 1-6 часов (более подробно см. пример 34 ниже).
Соединения формулы I, где заместителем R3, R4, R5, R6, R7 или R8 является карбоксильная группа или группа, которая, кроме того, замещена карбоксильной группой, могут быть получены путем гидролиза соответствующего соединения формулы I, где заместителем R3, R4, R5, R6, R7 или R8 является C1-4алкилоксикарбонил или группа, которая, кроме того, замещена C1-4алкилоксикарбонильным заместителем. Гидролиз может быть осуществлен с помощью водного основания (например, гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития и т.д.) в пригодном растворителе, обычно спирте (например, в этаноле, метаноле, изопропаноле, любой приемлемой смеси спиртов и т.д.) и предпочтительно в этаноле, или с помощью водной кислоты (например, соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты, бромистоводородной кислоты и т. д.) в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде, этилацетате, диоксане, ДМФ, ТГФ и т.д.) при температуре от 20 до 120oC, обычно при температуре от 90 до 110oC и предпочтительно приблизительно при 100oC в течение 4 - 24 часов (более подробно см. пример 37 ниже).
Соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает карбамоил или группу, которая, кроме того, замещена карбамоильным заместителем, могут быть получены путем аминирования соответствующего соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает карбокси или группу, которая, кроме того, замещена карбоксильным заместителем. Аминирование может быть осуществлено путем превращения карбоновой кислоты в соответствующий хлорангидрид и последующего взаимодействия хлорангидрида с водным гидроксидом аммония. Превращение кислоты в хлорангидрид осуществляют с помощью соответствующего хлорирующего агента (например, тионилхлорида, оксалилхлорида, пятихлористого фосфора и т.д.) и в пригодном растворителе (например, в ДМФ, метиленхлориде, дихлорэтане, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в ДМФ) при температуре от 10 до 40oC, обычно при температуре от 15 до 30oC и предпочтительно приблизительно при 20oC в течение 2 - 18 часов. Реакцию между хлорангидридом и водным гидроксидом аммония осуществляют при температуре от 0 до 50oC, обычно при температуре от 20 до 30oC и предпочтительно приблизительно при 25oC в течение 0,5 - 24 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом абзаце, изложены ниже в примере 38.
Соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает C1-4алкилоксикарбонил или группу, которая, кроме того, замещена C1-4алкилоксикарбонильной группой, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает карбокси или группу, которая, кроме того, замещена карбоксильной группой, с C1-4спиртом. Реакцию осуществляют при температуре от 20 до 110oC, предпочтительно приблизительно при 85oC в течение 8 - 72 часов.
Соединения формулы I, где R10 обозначает C1-4алканоил, трифторC1-4алканоил, карбамоил, C1-4алкилоксикарбонил, C1-4алкилкарбамоил, диC1-4алкилкарбамоил, аминоC1-4алканоил, C1-4алкиламиноC1-4алканоил, диC1-4алкиламино C1-4алканоил, ароил или гетероароил, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, где R3, R4, R5, R7 или R8 обозначает амино или аминометил, с соответствующим ацилирующем агентом (например, с ацилгалогенидами, такими, как диметилкарбамоилхлорид, бензоилхлорид, никотиноилхолорид и т.п., ангидридами, такими, как уксусный ангидрид и т.п., активированными сложными эфирами, такими, как метилхлороформиат и т.п. и т.д.) или с его защищенным производным. Реакцию осуществляют в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде, ТГФ, пиридине, воде, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в пиридине) при температуре от -10 до 40oC, обычно при температуре от 15 до 35oC и предпочтительно приблизительно при 25oC в течение 0,5 - 8 часов (более подробно см. пример 44 ниже).
В другом варианте соединения формулы I, где R10 обозначает карбамоил C1-4алкилоксикарбонил, C1-4алкилкарбамоил, диC1-4алкилкарбамоил, амино C1-4алканоил, C1-4алкиламиноC1-4алканоил, диC1-4алкиламиноC1-4алканоил, ароил или гетероароил, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, где R3, R4, R5, R7 или R8 обозначает амино или аминометил, с соответствующей кислотой (например, пиколиновой кислотой и т. п. ) или с ее замещенным производным (например, N-(трет-бутоксикарбонил)глицином и т. п.). Реакцию осуществляют в присутствии ненуклеофильного основания (например, N,N-диизопропилэтиламина (ДИЭА), N,N-дициклогексилметиламина и т. д. , предпочтительно ДИЭА) и пригодного связывающего агента (например, ПиБОФ, 1,1'-карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида и т.д. , предпочтительно ПиБОФ) в пригодном растворителе (например, в ДМФ, ДМТП, ацетонитриле, ТГФ, метиленхлориде, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в ДМФ) при температуре от -20 до 80oC, обычно при температуре от 0 до 30oC и предпочтительно приблизительно при 25oC (более подробно см. пример 45 ниже).
В другом варианте соединения формулы I, где R3, R5 или R8 обозначает -NHR10, или соединения формулы I, где R4, R5 или R7 обозначает -CH2NHR10, где R10 обозначает C1-4алкилкарбамоил, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, где R3, R4, R5, R7 или R8 обозначает амино или аминометил, с C1-4алкилизоцианатом. Реакцию осуществляют необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, пиридина и т.д.) в пригодном растворителе (например, в ТГФ, бензоле, метиленхлориде, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т.д., предпочтительно в ТГФ) при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником, обычно при температуре от 25 до 80oC и предпочтительно приблизительно при 50oC (более подробно см. пример 46 ниже).
Соединения формулы I, где R1 обозначает гидрокси и/или R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает группу, выбранную из ароила, гетероароила, арил C1-4алкила и гетероарилC1-4алкила (причем указанные ароил, гетероароил, арил и гетероарил замещены одним или двумя гидроксильными заместителями), могут быть получены путем деметилирования соединения формулы I, где R1 обозначает метокси и/или где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает группу, выбранную из ароила, гетероароила, арилC1-4алкила и гетероарилC1-4алкила (причем указанные ароил, гетероароил, арил и гетероарил замещены одним или двумя метоксильными заместителями). Деметилирование может быть осуществлено с помощью трибромида бора в пригодном растворителе (например, в метиленхлориде, 1,2-дихлорэтане, нитрометане, любой приемлемой смеси пригодных растворителей и т. д. , предпочтительно в метиленхлориде) при температуре от -10 до 20oC, обычно при температуре от -5 до 5oC и предпочтительно приблизительно при 0oC в течение 0,5 - 4 часов. Более подробно стадии реакции, приведенной в этом абзаце, изложены ниже в примере 43.
Соединения формулы I могут быть получены в виде их отдельных стереоизомеров путем взаимодействия из рацемической смеси с оптически активным расщепляющим агентом для образования пары диастереомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистого энантиомера. Поскольку разделение энантиомеров может быть осуществлено с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений формулы I, то предпочтительны способные к диссоциации комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). В случае, когда соединения формулы I содержат основную аминогруппу, такие кристаллические диастереоизомерные соли могут быть получены при использовании пригодной оптически активной кислоты в качестве расщепляющего агента (например, винной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, общих 2-арилпропионовых кислот, камфорсульфоновой кислоты и т.д.).
Диастереомеры характеризуются различными физическими свойствами (например, температурами плавления, температурами кипения, растворимостью, реактивностью и т.д.) и могут быть легко разделены с использованием указанных различий. Диастереомеры могут быть разделены с помощью хроматографии или предпочтительно с помощью способов разделения/расщепления, основанных на разнице в растворимости. Затем оптически чистый энантиомер выделяют вместе с расщепляющим агентом с помощью любых практических способов, которые не должны привести к рацемизации. Более детальное описание способов, применимых к расщеплению стереоизомеров соединений в их рацемических смесях, можно найти у Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
В целом, предметом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы I:
[α]2D5
где n равно 0, 1 или 2;
t равно 0, 1, 2 или 3;
R1 независимо обозначает галоген, гидрокси или C1-4алкилокси; и
R2 присоединен в [α]2D5 или [α]2D5 положении и обозначает группу, выбранную из формул (a), (b) и (c):
[α]D
где R4 обозначает водород, R3 обозначает водород или -(CH2)qR9 {где q равно 0, 1, 2, 3 или 4 и R9 обозначает карбокси, C1-4алкилоксикарбонил, карбамоил или группу, выбранную из арила и гетероарила (причем указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и C1-4алкилоксикарбонила)} и R5 обозначает водород или -NHR10 {где R10 обозначает водород, C1-4алканоил, трифторC1-4алканоил, карбамоил, C1-4алкилоксикарбонил, C1-4алкилкарбамоил, диC1-4алкилкарбамоил, аминоC1-4алканоил, C1-4алкиламиноC1-4алканоил, диC1-4алкиламиноC1-4алканоил, группу, выбранную из ароила и гетероароила (причем указанные ароил и гетероароил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и C1-4алкилоксикарбонила), или -C(NR11)NHR12 (где R11 и R12 независимо обозначают водород, ацетил или трет-бутоксикарбонил)}; или R4 и R5 каждый обозначает водород и R3 обозначает -NHR10 (где R10 имеет значение, указанное выше); или R5 обозначает водород, R3 обозначает водород или -(CH2)qR9 ( где g и R9 имеют значения, указанные выше) и R4 обозначает C1-4алкил, диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, формил, 1-гидроксиC1-4алкил или -CH2NHR13 { где R13 обозначает водород, C1-4алкил, C1-4алканоил, трифторC1-4алканоил, карбамоил, C1-4алкилоксикарбонил, C1-4алкилкарбамоил, диC1-4алкилкарбамоил, аминоC1-4алканоил, C1-4алкиламиноC1-4алканоил, диC1-4алкиламиноC1-4алканоил, карбоксиC1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонилC1-4алкил, карбамоилC1-4алкил, группу, выбранную из ароила, гетероароила, арилC1-4алкила и гетероарилC1-4алкила (причем указанные ароил, гетероароил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранным из гидрокси, C1-4алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и C1-4алкилоксикарбонила), или -C(NR11)NHR12 (где R11 и R12 имеют значения, указанные выше)}; или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9 (где q и R9 имеют значения, указанные выше), R4 обозначает водород, C1-4алкил или -C(O)R14 (где R14 обозначает амино, гидрокси, C1-4алкилокси, 2-(диметиламино)этиламино, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-(диметиламино)этилмеркапто, 4-(метилсульфониламино)анилино или 1H-тетразол-5-иламино) и R5 обозначает циано, гидроксиметил, 1H-тетразол-5-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил, -C(O)R14 (где R14 имеет значения, указанные выше), -C(NH)NR15R16 (где R15 и R16 независимо друг от друга обозначают водород, C1-4алкил или трифторC1-4алкил) или -CH2NR10R17 (где R10 имеет значения, указанные выше, и R17 обозначает водород или C1-4алкил); или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9 (где q и R9 имеют значения, указанные выше), а R4 и R5 одновременно обозначают диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или гидроксиметил;
R6 обозначает водород, 2-карбоксиэтил, 2-карбамоилэтил или 2-C1-4алкилоксикарбонилэтил;
R7 обозначает водород, пирролидин-1-илметил, пипередин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NR10R17 (где R10 и R17 имеют значения, указанные выше); и
R8 обозначает водород, 2-карбоксиэтил, 2-карбамоилэтил, 2-C1-4алкилоксикарбонилэтил или -NHR10 (где R10 имеет значения, указанные выше);
и его фармацевтически приемлемых солей, отдельных изомеров и смесей изомеров; включающий:
(a) взаимодействие соединения формулы 3
[α]D
где каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные выше для формулы I, с диалкилоксиацетальдегидом в присутствии химического восстановителя или каталитическое гидрирование и последующую обработку тиоциановой кислотой для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (a), в которой R3, R4 и R5 каждый обозначает водород; или
(б) взаимодействие соединения формулы 3 или его кислотно-аддитивной соли, где каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные для формулы I, с тиоциановой кислотой и дигидроксиацетоном с последующей необязательной обработкой реакционной смеси серной кислотой для получения соединения формулы I, где R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает гидроксиметил; или
(в) взаимодействие соединения формулы 5
Darco®
где каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные выше для формулы I, с 1,2,4-триазол-4-иламиногруппой и последующее сульфурирование для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (с), в которой R8 обозначает амино; или
(г) взаимодействие соединения формулы 7
[α]D
где каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные выше для формулы I, с 2,2-диалкилоксиэтиламином в присутствии химического восстановителя или каталитическое гидрирование и последующую обработку тиоциановой кислотой для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (а), в которой R3, R4 и R5 обозначает водород; или
(д) взаимодействие соединения формулы 9
[α]D
где каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные выше для формулы I, с 2,2-диалкилоксиэтиламином и последующую обработку кислотой для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (а), в которой R3, R4 и R5 обозначает водород; или
(е) взаимодействие соединения формулы 9 с гидрохлоридом аминоацетонитрила и последующую обработку основанием для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (а), в которой R3 и R4 каждый обозначает водород и R5 обозначает амино; или
(ж) взаимодействие соединения формулы 9 с D-(+)-глюкозамином и последующее окисление для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (а), в которой R3 и R5 каждый обозначает водород и R4 обозначает формил; или
(з) взаимодействие соединения формулы 9 с гидразидом формулы H2NHNC(O)R34 (где R34 обозначат водород, аминометил, C1-4алкиламинометил, диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил или 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил) или с его защищенным производным, и последующую обработку основанием и при необходимости удаление защитной группы для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (b), в которой R6 обозначает водород и R7 обозначает водород, аминометил, C1-4алкиламинометил, диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил или 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил; или
(и) взаимодействие соединения формулы 11
[α]D
где каждый из n, t, R1, R4 и R5 имеет значения, указанные выше для формулы I, с сильным основанием и последующее сульфурирование для получения соединения формулы I, где R3 обозначает водород; или
(к) взаимодействие соединения формулы 11, где каждый из n, t, R1, R4 и R5 имеет значения, указанные выше для формулы I, с соединением формулы L-(CH2)qR9, где L обозначает уходящую группу и каждый из q и R9 имеет значение, указанное выше для формулы I, и последующее сульфурирование для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (а), в которой R3 обозначает -(CH2)qR9; или
(л) взаимодействие соединения формулы 11, где R4 и R5 каждый обозначает водород и каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные выше для формулы I, с аминоарил- или -алкилсульфонатом для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (а), в которой R3 обозначает амино; или
(м) алкилирование соединения формулы 11, где R4 и R5 каждый обозначает водород и каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные выше для формулы I, соответствующим образом N,N-двузамещенной солью метиленаммония и последующее сульфурирование для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (a), в которой R5 обозначает диC1-4алкиламинометил, пипередин-1-илметил или морфолин-4-илметил; или
(н) взаимодействие соединения формулы 16
Darco®
где R32 обозначает циано или C1-4алкилоксикарбонил и каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные выше для формулы I, с соединением формулы R33C(O)L и последующую обработку тиоциановой кислотой для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (а), в которой R3 обозначает водород, R5 обозначает циано или C1-4алкилоксикарбонил и R4 обозначает водород, C1-4алкилоксикарбонил или C1-4алкил; или
(о) взаимодействие соединения формулы 24
[α]D
где каждый из n, t и R1 имеет значения, указанные выше для формулы I, с изотиоцианатом и последующую обработку основанием для получения соединения формулы I, где R2 обозначает группу формулы (с), в которой R8 обозначает водород; или
(п) взаимодействие соединения формулы I, где R5 обозначает гидроксиметил, с соединением формулы H2N(O)R31 или с аммониевой солью формулы NH4+-OC(O)R31 (где R31 обозначает водород, C1-4алкил или трифтор C1-4алкил) для получения соединения формулы I, где R5 обозначает формиламинометил, C1-4алкилкарбониламинометил или трифторC1-4алкилкарбониламинометил, причем это соединение далее необязательно может быть подвергнуто гидролизу для получения кислотно-аддитивной соли соединения формулы I, где R3 и R4 каждый обозначает водород и R5 обозначает аминометил; или
(р) взаимодействие соединения формулы I, где R5 обозначает гидроксиметил, с мочевиной для получения соединения формулы I, где R5 обозначает уреидометил; или
(с) взаимодействие соединения формулы I, где R5 обозначает циано, с производным азотистоводородной кислоты для получения соединения формулы I, где R5 обозначает 1H-тетразол-5-ил; или
(т) взаимодействие соединения формулы I, где R5 обозначает циано, для получения соединения формулы I, где R5 обозначает аминометил; или
(у) гидролиз соединения формулы I, где R5 обозначает циано, для получения соединения формулы I, где R5 обозначает карбамоил; или
(ф) взаимодействие соединения формулы I, где R5 обозначает циано, с этилендиамином для получения соединения формулы I, где R5 обозначает 4,5-дигидроимидазол-2-ил; или
(х) взаимодействие соединения формулы I, где R5 обозначает циано, с соединением формулы (CH3)2AlNR15R16 для получения соединения формулы I, где R5 обозначает -C(NH)NR15R16, где R15 и R16 имеют значения, указанные выше для формулы I; или
(ц) восстановление соединения формулы I, где R5 или R4 и R5 оба обозначают этоксикарбонил, для получения соединения формулы I, где R5 или R4 и R5 оба обозначают гидроксиметил; или
(ч) превращение соединения формулы I, где R5 обозначает гидроксиметил, в соединение формулы 28
[α]2D5
где L обозначает уходящую группу и n, t и R1 имеют значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобретения" для формулы I, и взаимодействие соединения формулы 28 с амином формулы HNR36R37, где R36 и R37 независимо обозначают C1-4алкил или вместе обозначают -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2- или -(CH2)2NR38(CH2)2-, где R38 обозначает водород или C1-4алкил, для получения соединения формулы I, где R5 обозначает аминометил, C1-4алкиламинометил, диC1-4алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил или 4-C1-4алкилпиперазин-1-илметил; или
(ш) взаимодействие соединения формулы I, где R4 обозначает формил, с гидрохлоридом гидроксиламина и последующее восстановление для получения соединения формулы I, где R4 обозначает аминометил; или
(щ) взаимодействие соединения формулы I, где R4 обозначает формил, с амином формулы NH2R10 в присутствии химического восстановителя или каталитическое гидрирование для получения соединения формулы I, где R4 обозначает -CH2NHR10, где R10 имеет значения, указанные выше для формулы I; или
(ы) алкилирование соединения формулы I, где R4 обозначает формил, для получения соединения формулы I, где R4 обозначает 1-гидрокси C1-4алкил; или
(э) взаимодействие соединения формулы I, где R3, R5 или R6 обозначает амино или R4, R5 или R8 обозначает аминометил, с соответствующим образом замещенным амидином для получения соответствующего соединения формулы I, где R3, R5 или R6 обозначает -NHC(NR11)NHR12 или R4, R5 или R8 обозначает -CH2NHC(NR11)NHR12, где R11 обозначает водород, ацетил или трет-бутоксикарбонил и R12 обозначает ацетил или трет-бутоксикарбонил; или
(ю) обработку соединения формулы I, где R3, R5 или R6 обозначает -NHC(NR11)NHR12 или R4, R5 или R8 обозначает -CH2NHC(NR11)NHR12, где R11 обозначает водород, ацетил или трет-бутоксикарбонил, и R12 обозначает ацетил или трет-бутоксикарбонил кислотой для получения соединения формулы I, где R3, R5 или R6 обозначает -NHC(NH)NH2 или R4, R5 или R8 обозначает -CH2NHC(NH)NH2; или
(я) ацилирование соединения формулы I, где R3, R5 или R6 обозначает амино или R4, R5 или R8 обозначает аминометил, соответствующим ацилирующим агентом или его защищенным производным и при необходимости последующее удаление защитной группы для получения соответствующего соединения формулы I, где R3, R5 или R6 обозначает -NHR10 или R4, R5 или R8 обозначает -CH2NHR10, где R10 обозначает C1-4алканоил, трифторC1-4алканоил, карбамоил, C1-4алкилоксикарбонил, C1-4алкилкарбамоил, диC1-4алкилкарбамоил, аминоC1-4алканоил, C1-4алкиламиноC1-4алканоил, диC1-4алкиламиноC1-4алканоил или группу, выбранную из ароила и гетероароила (причем указанные ароил и гетероароил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-4алкилокси, циано, карбокси и C1-4алкилоксикарбонила); или
(аа) взаимодействие соединения формулы I, где R3, R5 или R6 обозначает амино или R4, R5 или R8 обозначает аминометил, с C1-4алкилизоцианатом для получения соединения формулы I, где R3, R5 или R6 обозначает -NHR10 или R4, R5 или R8 обозначает -CH2NHR10, где R10 обозначает C1-4алкилкарбамоил; или
(бб) алкилирование соединения формулы I, где R3, R4 и R5 каждый обозначает водород, соответствующим образом N,N-двузамещенной солью метиленаммония для получения соединения формулы I, где R3 и R5 каждый обозначает водород и R4 обозначает диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил или морфолин-1-илметил; или
(вв) алкилирование соединения формулы I, где R4 обозначает водород и R3 отличен от водорода, соответствующим образом N,N-двузамещенной солью метиленаммония для получения соответствующего соединения формулы I, где R5 обозначает диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил или морфолин-4-илметил; или
(гг) защиту соединения формулы I, где R3 обозначает водород, тиоловой защитной группой, алкилирование соответствующим образом N,N- двузамещенной солью метиленаммония и последующее удаление защитной группы для получения соединения формулы I, где R3 и R4 каждый обозначает водород и R5 обозначает диC1-4алкиламинометил, пиперидин-1-илметил или морфолин-4-илметил или где R3 обозначает водород и R4 и R5 оба обозначают диC1-4алкиламинометил, пипередин-1-илметил или морфолин-4-илметил; или
(дд) взаимодействие соединения формулы I, где R5 или R4 и R5 оба обозначают карбокси или его кислотное производное, с соответствующим амином или тиолом для получения соединения формулы I, где R5 или R4 и R5 оба обозначают 1H-тетразол-5-илкарбамоил, 2-(диметиламино)этилкарбамоил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонил или 2-(диметиламино)этилмеркапто; или
(ее) взаимодействие соединения формулы I, где R3, R6 или R8 обозначает водород, с C1-4алкилакрилатом для получения соединения формулы I, где R3, R6 или R8 обозначает 2-C1-4алкилоксикарбонилэтил; или
(жж) гидролиз соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает C1-4алкилоксикарбонил или группу, которая, кроме того, замещена C1-4алкилоксикарбонильным заместителем, для получения соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает карбокси или группу, которая, кроме того, замещена карбоксильным заместителем; или
(зз) аминирование соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает карбокси или группу, которая, кроме того, замещена карбоксильным заместителем, для получения соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает карбамоил или группу, которая, кроме того, замещена карбамоильным заместителем; или
(ии) взаимодействие соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает карбокси или группу, которая, кроме того, замещена карбоксильной группой, с C1-4спиртом для получения соединения формулы I, где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает C1-4алкилоксикарбонил или группу, которая, кроме того, замещена C1-4алкилоксикарбонильной группой; или
(кк) деметилирование соединения формулы I, где R1 обозначает метокси и/или где R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает группу, выбранную из ароила, гетероароила, арил C1-4алкила и гетероарил C1-4алкила (причем указанные ароил, гетероароил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или двумя метоксигруппами), для получения соединения формулы I, где R1 обозначает гидрокси и/или R3, R4, R5, R6, R7 или R8 обозначает группу, выбранную из ароила, гетероароила, арилC1-4алкила и гетероарилC1-4алкила (причем указанные ароил, гетероароил, арил и гетероарил замещены одной или двумя гидроксигруппами); или
(лл) взаимодействие соединения формулы I, где R3, R5, R6 или R8 обозначает -NHR10 или где R4, R5 или R7 обозначает -CH2NHR10, где R10 обозначает группу, выбранную из ароила, гетероароила, арил C1-4алкила и гетероарил C1-4алкила (причем указанные ароил, гетероароил, арил и гетероарил необязательно замещены цианогруппой), с производным азотистоводородной кислоты для получения соединения формулы I, где R10 обозначает группу, выбранную из ароила, гетероароила, арилC1-4алкила и гетероарилC1-4алкила (причем указанные ароил, гетероароил, арил и гетероарил замещены 1H-тетразол-5-илом); или
(мм) взаимодействие соответствующего соединения формулы I в несолевой форме с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотой или основанием для получения фармацевтически приемлемой соли; или
(нн) взаимодействие соединения формулы I в виде соответствующей кислотно-аддитивной соли или соли присоединения основания с пригодным основанием или кислотой соответственно для получения свободной кислоты или свободного основания; или
(оо) разделение смеси стереоизомеров соединения формулы I для получения отдельного стереоизомера.
Соединения формулы 3
Предпочтительный способ получения соединения формулы 3, где n равно 1 и амин присоединен в [α]2D5-положении, в виде отдельного (S)-энантиомера представлен на реакционной схеме X,
Пример 9
5,7-дифтор-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 2, R3, R4 и R5 каждый обозначает водород и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении.
Смесь, содержащую (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин (2,05 г, 11,2 ммоля), полученный аналогично примеру 8, и диметоксиацетальдегид (1,73 г, 13,1 ммоля) в 50 мл этанола, гидрировали с использованием 10%-ного палладия на активированном угле (500 мг) в течение 18 часов. Смесь фильтровали и концентрировали путем упаривания. Остаток объединяли с тиоцианатом калия (1,57 г, 16,2 ммоля) в 30 мл 1H соляной кислоты и 20 мл этанола и смесь выдерживали при температуре 70-80oC в течение 18 часов. Смесь охлаждали в ледяной бане, получая кристаллический материал, который отделяли фильтрацией. Перекристаллизацией из этилацетата/гексана получали 1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (1,27 г, 4,76 ммоля), tпл 250-251oC.
Работая аналогично примеру 9, но заменяя (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 1-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 215-217oC;
заменяя на 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 1-(6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 242-243oC;
заменяя на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 1-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 260-261oC;
заменяя на 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метоксинафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 233-235oC;
заменяя на 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метоксинафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 226-227oC;
заменяя на 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-7-метоксинафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 271-273oC;
заменяя на 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метоксинафтални-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 249-251oC;
заменяя на 6,8-дифтор-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 1-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-7-метоксинафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2- тион, tпл 228-230oC;
заменяя на 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метоксинафталин-1-ил)-1,3-дигидроимидазол- 2-тион, tпл 176-177oC;
заменяя на 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 190-192oC;
заменяя на 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-7-метоксинафталин-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 142-143oC;
заменяя на 4,6-дифториндан-2-иламин, получали 1-(4,6-дифториндан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 185-186oC;
заменяя на 5,6-дифториндан-2-иламин, получали 1-(5,6-дифториндан-2-ил)-1,3-диидроимидазол-2-тион, tпл 255-257oC;
заменяя на 5-метоксииндан-1-иламин, получали 1-(5-метоксииндан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 195-196oC;
заменяя на (-)-4,6-дифториндан-1-иламин, получали (+)-1-(4,6-дифториндан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 191-193oC;
заменяя на (+)-4,6-дифториндан-1-иламин, получали (-)-1-(4,6-дифториндан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 181-191oC;
заменяя на 5,6-дифториндан-1-иламин, получали 1-(5,6-дифториндан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 183-187oC; и
заменяя на 5,7-дифториндан-1-иламин, получали 1-(5,7-дифториндан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 212-215oC;
Пример 10
(-)-6,7-дифтор-2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин
Ниже приведен способ получения соединения формулы 9, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 6 и 7 положении.
Смесь, содержащую (-)-6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин (0,56 г, 3,06 ммоля), полученный аналогично примеру 8, и 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (0,82 г, 4,59 ммоля) в 15 мл этилацетата, перемешивали до завершения реакции. Растворитель удаляли выпариванием. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: 5% ацетон/метиленхлорид) получали (-)-6,7-дифтор-2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин (0,55 г, 2,42 ммоля). [α]2D5 =-15,5o (c = 1,0, CH3OH).
Рабочая аналогично примеру 10, но заменяя (-)-6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы 9:
заменяя на 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин в виде масла; и
заменяя на (+)-6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали (+)-6,7-дифтор-2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин, tпл 206-207oC.
Пример 11
(-)-6,7-дифтор-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 2, R3, R4 и R5 каждый обозначает водород и R1 обозначает фтор в 6 и 7 положении.
Смесь, содержащую (-)-6,7-дифтор-2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин (0,49 г, 2,2 ммоля), полученный аналогично примеру 10, и 2,2-диметоксиэтиламин (0,23 г, 2,2 ммоля) в ДМФ, выдерживали при 85oC в атмосфере аргона в течение 2,5 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 2-3 мл этанола и 20 мл 4H соляной кислоты. Раствор выдерживали при 85oC в течение приблизительно 48 часов и, охлаждая, получали кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и сушили. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: 3% метанол/метиленхлорид) получали (-)-6,7-дифтор-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (0,225 г, 0,84 ммоля), tпл 200-205oC. [α]2D5 = -77,9o (c = 0,6, 2:1 CHCl3/CH3OH).
Работая аналогично примеру 11, но заменяя (-)-6,7-дифтор-2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин на (+)-6,7-дифтор-2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин, получали (+)-6,7-дифтор-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2- тион (0,225 г, 0,84 ммоля), tпл 206-207o. [α]2D5 = 86,98o (c = 1,06, 2:1 CHCl3/CH3OH).
Пример 12
1-(4,6-дифториндан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 0, t равно 2, R1 обозначает фтор в 4 и 6 положения и R3, R4 и R5 каждый обозначает водород.
Смесь, содержащую 4,6-дифториндан-1-он (11,3 г, 67,26 ммоля), 2,2-диметоксиэтиламин (7,07 г, 67,26 ммоля) и цианборогидрид натрия (4,23 г) в 75 мл метанола, выдерживали при слабом кипении с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота в течение приблизительно 18 часов.
Дополнительно добавляя цианборогидрид натрия (2,12 г) и смесь выдерживали при 65oC в течение 20 часов. Растворители удаляли выпариванием. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: 2,5% метанол/метиленхлорид) получали (4,6-дифториндан-1-ил)-(2,2-диметоксиэтил)амин.
Смесь, содержащую (4,6-дифториндан-1-ил)-(2,2-диметоксиэтил)амин (11,68 г, 45,9 ммоля), тиоцианат калия (4,46 г, 45,9 ммоля) в 21,6 мл 12H соляной кислоты, 86 мл этанола и 86 мл воды, выдерживали при 80-85oC в течение 15 часов. Смесь охлаждали в ледяной бане и разбавляли водой, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре смывали холодным этанолом (2х25 мл) и 50 мл диэтилового эфира. Путем высушивания получали 1-(4,6-дифториндан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (5,65 г, 22,2 ммоля), tпл 205-207oC.
Работая аналогично примеру 12, но заменяя 4,6-дифториндан-1-он на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 188-189oC;
заменяя на 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он, получали 1-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 190-192oC;
заменяя на 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он, получали 1-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 176-177oC;
заменяя на 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он, получали 1-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 142-143oC;
заменяя на индан-2-он, получали 1-(индан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 210-211oC; и
заменяя на индан-1-он, получали 1-(индан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 136-137oC.
Пример 13
1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол
Ниже приведен способ получения соединения формулы II, где n равно 1 и t равно 0.
Смесь, содержащую 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат (15,74 г, 69,6 ммоля), полученный аналогично примеру 7, и имидазол (23,68 г, 349 ммолей) в 100 мл ДМФ, выдерживали при температуре 80-90oC в атмосфере аргона в течение 24 часов. Растворитель удаляли в вакууме с помощью роторного испарителя. Остаток растворяли в 500 мл этилацетата и раствор промывали водой (5х250 мл). Объединенные водные слои экстрагировали 500 мл этилацетата и затем промывали экстракт водой (5х250 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали с помощью роторного испарителя. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: 5% метанол/мителенхлорид) получали 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол (5,18 г, 26,1 ммоля), tпл 93-95oC.
Работая аналогично примеру 13, но заменяя имидазол на 4-метилимидазол и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметансульфонат на 2-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он и осуществляя затем восстановление, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4-метилимидазол.
Пример 14
(S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1H- имидазол-4-илметил]формамид
Ниже приведен способ получения соединения формулы II, где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R4 обозначает водород.
Смесь, содержащую формамид, полученный аналогично примеру 29, (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро- 1H-имидазол-4-илиметил] формамид (1,38 г, 4,27 ммоля) и активированный никель Ренея (11 г) в 50 мл этанола, быстро перемешивали при 80oC в течение 1 часа. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали, получая белый твердый продукт (0,98 г). Твердый продукт перекристаллизовывали из этилацетата/метанола, получая (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазол- 4-илметил]формамид, tпл 194-195oC.
Работая аналогично примеру 14, но заменяя (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-4-илиметил]формамид на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы 11;
заменяя на гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тиона, получали (S)-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1H- имидазол-4-илиметил] амин, tпл 273-274oC; и
заменяя на 1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол.
Пример 15
3-амино-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 0, R3 обозначает амино и R4 и R5 каждый обозначает водород.
Смесь, содержащую 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол (198 мг, 1 ммоль), полученный аналогично примеру 13, и O-мезителенсульфонил-гидроксиламин (215 мг, 1 ммоль) в ацетонитриле, перемешивали в атмосфере аргона в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, получая осадок в виде масла. Растворители декантировали и остаток промывали диэтиловым эфиром (2х10 мл). Оставшийся растворитель выпаривали в вакууме. Смесь остатка и осажденную серу (S8) (32 мг, 1,0 ммоль) в 1 мл пиридина и 0,5 мл триэтиламина выдерживали при приблизительно 90oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Растворитель удаляли путем выпаривания и остаток упаривали совместно с толуолом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом и получая 3-амино-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (5,18 г, 26,1 ммоля), tпл 187-189oC.
Работая аналогично примеру 15, но заменяя O-мезитиленсульфонилгидроксиламин и/или 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на трет-бутилбромацетат, получали трет-бутил-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-1-илацетат, tпл 167-169oC;
заменяя на метил-4-бромбутират и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали метил-4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-1-ил]бутират;
заменяя на метил-5-бромметилпиколинат и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали метил-5-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1H-имидазол-1-илметил]пиколинат в виде масла;
заменяя на метил-4-бромметилбензоат и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали метил-4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-1-илметил]бензоат, tпл 133-135oC;
заменяя на метил-3-бромметилбензоат и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали метил-3-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-1-илметил]бензоат, tпл 130-132oC;
заменяя на 3,4-диметоксибензилхлорид и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали 3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, tпл 129-131oC;
заменяя на метил-4-бромметилбензоат и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4-метилимидазол, получали метил-4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-метил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-1-илметил] бензоат, tпл 140-141oC;
заменяя на 6-диметиламино-3-бромпиридазин и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали 3-(6-диметиламинопиридазин-3-ил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, tпл 198-199oC;
заменяя на 2-бромэтилбензол и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали 3-(2-фенилэтил)-2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 140-142oC;
заменяя на метил-4-(2-бромэтил)бензоат и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали метил-4-{2-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-1-ил]этил}бензоат, tпл 159-161oC;
заменяя на 4-(2-бромэтил)бензойную кислоту и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали 4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1- илэтил]бензойную кислоту, tпл 227-230oC;
заменяя на 3,4-диметокси-1-(2-бромэтил)бензол и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали 3-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, tпл 97-101oC;
заменяя на 4-(2-бромэтил)бензойную кислоту и на (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали (S)-4-{ 2-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро- 1H-имидазол-1-ил] этил} бензойную кислоту, tпл 222-224oC, и, обрабатывая гидроксидом калия в метаноле, упаривая досуха и перекристаллизовывая из метанола/изопропанола, получали (S)-4-{ 2-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1H-имидазол-1-ил]этил}бензоат калия, tпл > 280oC;
заменяя на 4-(2-бромэтил)-1-цианбензол и на (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали (S)-3-[2-(4-цианфенил)этил]-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 130-131oC;
заменяя на 4-(2-бромэтил)бензол и на (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали (S)-3-(2-фенилэтил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, tпл 131-133oC;
заменяя на 4-(2-бромэтил)-1-цианбензол и на 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол, получали 3-[2-(4-цианфенил)этил]-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол- 2-тион, tпл 169-170oC;
заменяя на 4-(2-бромэтил)бензойную кислоту и на (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,3-дигидрон-1H- имидазол-4-илметил] формамид, получали (S)-4-{ 2-[4-формиламинометил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил] этил} бензойную кислоту, и
заменяя на этил-3-бромпропионат и на (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазол- 4-илметил]формамид, получали этил-(S)-3-[4-формиламинометил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил]пропионат.
Пример 16
1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I (a), где n равно 1, t равно 0 и R3, R4 и R5 каждый обозначает водород.
Раствор 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазола (1,6 г, 8,1 ммоля), полученного аналогично примеру 13, в 30 мл ТГФ охлаждали до -78oC и в течение 15 минут добавляли н-бутиллитий (6 мл, 9,7 ммоля). Смесь перемешивали при -78oC в течение 1 часа и добавляли осажденную серу (S8) (0,34 г, 10,5 ммоля). Смесь перемешивали при -78oC в течение еще 2 часов и затем давали нагреться до комнатной температуры. Смесь сливали в 100 мл воды, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли путем фильтрации, промывали этиловым эфиром и сушили. Фильтрат экстрагировали метиленхлоридом (2х100 мл) и экстракты промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали путем упаривания. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюирование: 1,5% метанол (содержащий 2%-ный концентрированный гидроксид аммония)]. Объединяя кристаллический материал, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (0,81 г, 3,5 ммоля), tпл 233-234oC.
Пример 17
5-амино-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I (a), где n равно 1, t равно 0, R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает амино.
Смесь, содержащую 2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,92 г, 10,1 ммоля), полученный аналогично примеру 10, и гидрохлорид аминоацетонитрила (0,94 г, 10,1 ммоля) в 1,41 мл триэтиламина, выдерживали при температуре 60oC в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью быстрой хроматографии (элюирование: метиленхлорид, а затем 3%-ный метанол в метиленхлориде). Очищенный остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана. Остаток (1,06 г) и 44 мл 0,1H гидроксида калия перемешивали в атмосфере азота в течение 15 минут. Остаток выделяли путем фильтрации, промывали водой, сушили на воздухе и затем перемешивали с метиленхлоридом. Путем фильтрации и высушивания получали 5-амино-1- (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 169-171oC.
Пример 18
(S)-5-гидроксиметил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I (a), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает гидроксиметил.
Тиоцианат калия (15,9 г, 162,6 ммоля) сушили путем нагрева до 175oC в атмосфере азота и затем охлаждали до 35oC в вакууме, продувая несколько раз азотом. К сухому тиоцианату калия добавляли смесь, содержащую дигидроксиацетон (15,9 г, 176,7 ммоля) и гидрохлорид (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина (30,0 г, 137,0 ммолей), полученный аналогично примеру 6, в 540 мл этилацетата. Реакционный сосуд продували азотом и добавляли 40,83 г ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 35oC в течение 2 часов и добавляли 100 мл 1,0 М серной кислоты. Смесь перемешивали в течение 15 минут, затем охлаждали в ледяной бане и добавляли 2,5 М гидроксид натрия, пока значение pH смеси не достигло 7. Органический слой промывали 50 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и затем 50 мл соляного раствора. Путем дистилляции органический слой концентрировали до 480 мл и смесь охлаждали до 6oC и оставляли стоять на 12 часов, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией, остаток на фильтре промывали холодным этилацетатом и выделенный материал сушили.
Материал растворяли в 650 мл этилацетата и 25 мл воды. Смесь подвергали дистилляции до удаления 500 мл летучих компонентов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 минут, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали холодным этилацетатом. Путем высушивания в вакууме с выпуском азота получали (S)-5-гидроксиметил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион (30,4 г, 107,4 ммоля), tпл 206-207oC. [α]D = -40o (c = 0,682, CH3OH).
Работая аналогично примеру 18, но заменяя гидрохлорид (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина на гидрохлорид (S)-6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина, получали (S)-5-гидроксиметил-1-(6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, tпл 247-248oC.
Пример 19
(S)-5-циан-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I (a), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении, R3 и R4 каждый обозначает водород и R5 обозначает циано.
Раствор гидрохлорида (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина (50,3 г, 0,23 моля), полученного аналогично примеру 8, и гидроксида натрия (10,0 г, 0,25 моля) в 450 мл воды нагревали до 50oC и затем добавляли комплекс формальдегид-бисульфат натрия (30,8 г, 0,23 моля). Смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли цианид калия (15,0 г, 0,23 моля). Смесь нагревали до 80oC, перемешивали в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и затем экстрагировали этилацетатом. Путем упаривания получали маслянистый остаток (51,3 г). Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: 5% метанол/метиленхлорид) получали (S)-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)ацетонитрил (39,4 г) и (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин (7,12 г). Работа аналогично описанному выше и повторяя цикл с выделенным исходным материалом и объединяя продукты выхода, получали (S)-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)ацетонитрил (44,8 г, 0,29 моля), tпл 73-76oC. [α]2D5 =-58,04o (c=1,6, CHCl3).
Раствор (S)-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)ацетонитрила в бутилформиате (8,7 М, 240 мл, 2,10 моля) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота в течение 19 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли толуол и затем упаривали. Путем высушивания получали (S)-N-(цианметил)-N-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)формамид в виде маслянистого остатка (53,2 г). Смесь формамида (53,2 г) и этилформиата (12,14 М, 48,7 мл, 0,604 моля) в 0,925 л безводного ТГФ охлаждали при перемешивании до -15oC. В течение 20 минут добавляли раствор третбутоксида калия в ТГФ (1,0 М, 302 мл, 0,302 моля) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Выпаривая растворитель, получали в качестве остатка (S)-N-(1-циан-2-оксивинил)-N-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)формамид калия.
Смесь, содержащую (S)-N-(1-циан-2-оксивинил)-N-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)формамид калия и тиоцианат калия (78,1 г, 0,80 моля) в 0,99 л 1H соляной кислоты и 0,497 л этанола, нагревали до 85oC и перемешивали в течение 135 минут. Затем смесь охлаждали в ледяной бане с получением осадка, который собирали в виде суспензии. Путем очистки осадка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с набивкой гексаном (элюирование: 10% ацетон/метиленхлорид) получали (S)-5-циан-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион (18,1 г, 0,06 моля), tпл 241-249oC. [α]2D5 = -69,1o (с = 1,20 ДМСО) .
Работая аналогично примеру 19, но заменяя гидрохлорид (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 5-циан-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, tпл 255oC (разл.);
заменяя на (R) 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали (R)-5-циан-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион;
заменяя на (S)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали (S)-5-циан-1-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион;
заменяя на (S)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали (S)-5-циан-1-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион;
заменяя на (S)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали (S)-5-циан-1-(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион;
заменяя на (S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали (S)-5-циан-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион;
заменяя на 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали 5-циан-1-(6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион;
заменяя на (S)-6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали (S)-5-циан-1-(6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион; и
заменяя на 5,6-дифториндан-2-иламин, получали 5-циан-1-(5,6-дифториндан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион.
Пример 20
Гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тиона
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении, R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает аминометил.
Раствор (S)-5-циан-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 1,3-дигидроимидазол-2-тиона (5,0 г, 0,017 моля), полученного аналогично примеру 19, в 75 мл ТГФ перемешивали в атмосфере аргона в ледяной бане и по каплям в течение 10 минут добавляли раствор алюмогидрида лития (ЛАГ) в ТГФ (1,0 М, 34,3 мл, 34,3 ммоля). Смесь охлаждали до 0oC, перемешивали в течение 30 минут, давали нагреться до комнатной температуры и оставляли стоять на 1,5 ч. Смесь охлаждали до 0oC и затем добавляли достаточное количество насыщенного раствора виннокислого калий-натрия так, чтобы смесь можно было легко перемешивать. Дополнительно добавляли 30 мл насыщенного раствора виннокислого калий-натрия и 200 мл 10%-ного метанола в метиленхлориде, смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли 100 - 150 мл воды. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дважды 10%-ным метанолом в метиленхлориде (2х125 мл). Объединенные экстракты промывали 75 мл воды, сушили над сульфатом магния и концентрировали путем упаривания до получения остатка (5,2 г). Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: 5% метанол/метиленхлорид) получали (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион (2,92 г, 10,0 ммоля).
(S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион растворяли в метаноле и обрабатывали 1,5 эквивалентами безводного хлористого водорода в этиловом эфире. Путем удаления с помощью выпаривания совместно с этилацетатом получали гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) -1,3-дигидроимидазол-2-тиона, tпл 245oC, [α]2D5 = 11,30o (с = 0,5, ДМСО).
Работая аналогично примеру 20, но заменяя (S)-5-циан-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на 5-циан-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали 5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, tпл 172-178oC и гидрохлорид 5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тиона, tпл 265-270oC;
заменяя на (R)-5-циан-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид (R)-5-аминометил-1-(5,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона; заменяя на (S)-5-циан-1-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тиона, tпл 237-247oC;
заменяя на (S)-5-циан-1-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид (S)-5-аминометил- 1-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона, tпл 240 - 249oC;
заменяя на (S)-5-циан-1-(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид (S)-5-аминометил-1- (5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 273 - 276oC;
заменяя на (S)-5-циан-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид (S)-5-аминометил-1- (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона, tпл 255-258oC;
заменяя на 5-циан-1-(6,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(6,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона, tпл 260-263oC (разл.);
заменяя на (S)-5-циан-1-(6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(6,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона, tпл 253-270oC; и
заменяя на 5-циан-1-(5,6-дифториндан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид 5-аминометил-1-(5,6-дифториндан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона, tпл > 280oC (разл.).
Пример 21
1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-(1H)-тетразол-5-ил-1,3- дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает 1H-татразол-5-ил.
Смесь, содержащую 5-циан-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол- 2-тион (0,554 г, 1,9 ммоля), полученный аналогично примеру 19, в 1,6 мл азида трибутилолова, выдерживали при температуре 130oC в атмосфере азота в течение 2,5 часов и затем добавляли 10 мл толуола. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли приблизительно 5 мл диэтилового эфира. Смесь охлаждали до 0oC и затем обрабатывали 10 мл 1H хлористого водорода в диэтиловом эфире в течение приблизительно 15 минут. Смесь сливали на раствор моногидрата фторида калия (15,0 г) в 15-20 мл воды и 75 мл этилацетата. Этилацетататный слой экстрагировали 2Н гидроксидом натрия и водный слой 6-кратно промывали метиленхлоридом. Водный слой подкисляли концентрированной соляной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Путем выпаривания растворителей получали 1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5(1Н)-тетразол-5-ил-1,3- дигидроимидазол-2-тион (0,57 г, 1,7 ммоля), tпл 214- 215oC.
Работая аналогично примеру 21, но заменяя 5-циан-1- (5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на 5-циан-1-(5,6-дифториндан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2- тион, получали 1-(5,6-дифториндан-2-ил)-5(1Н)-тетразол-5-ил-1,3- дигидроимидазол-2-тион, tпл 142-147oC; и
заменяя на 5-циан-1-(6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-5(1Н)-тетразол-5-ил-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 195-212oC.
Пример 22
3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-5- карбальдегид
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 0, R3 и R5 каждый обозначает водород и R4 обозначает формил.
Смесь, содержащую 2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,89 г, 10 ммолей), полученный аналогично примеру 10, и D-(+)-глюкозамин (1,78 г, 10 ммолей), перемешивали при 90oC до получения гомогенного состояния и затем добавляли 0,8 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивали при 90oC в течение 30 минут и затем охлаждали. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя и остаток упаривали совместно с толуолом (2х25 мл). Остаток растворяли в уксусной кислоте и выдерживали при температуре 90-100oC в течение 30 минут. Смесь охлаждали и растирали с ацетоном, получая кристаллический материал. Материал выделяли путем фильтрации и остаток на фильтре промывали ацетоном. Путем высушивания получали 4-[(1R, 2R, 3S, 4)- тетрагидроксибут-1-ил]-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион (1,48 г, 4,23 ммоля).
Суспензию 4-[(1R,2R,3S,4)-тетрагидроксибут-1-ил)]-1-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона (0,252 г, 0,72 ммоля) и триацетата свинца (0,851 г, 1,92 ммоля) в 15 мл 33%-ной уксусной кислоты/бензола перемешивали до тех пор, пока смесь не становилась гомогенной, и перемешивание продолжали еще 30 минут. Реакционную смесь сливали в 125 мл насыщенного раствора карбоната натрия и смесь фильтровали. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в 40 мл ТГФ и 2 мл сернистой кислоты (6% SO2). Путем выпаривания растворителя получали 3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-5-карбальдегид (0,15 г, 0,59 ммоля), tпл 206- 210oC.
Работая аналогично примеру 22, но заменяя 2-изотиоциан-1,2,3,4- тетрагидронафталин на (S)-2-изотиоциан-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин, получали (S)-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-5-карбальдегид, tпл 285oC.
Пример 23
Этил [(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)(формил)амино] ацетат
Ниже приведен способ получения соединения формулы 17, где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R32 обозначает этоксикарбонил.
Смесь, содержащую 5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин (6,0 г, 32,8 ммоля), полученный аналогично примеру 8, и этилглиоксилат (4,6 г, 36,0 ммоля) в 300 мл этанола, гидрировали с использованием 10%-ного палладия на активированном угле (0,75 г) в течение 10 часов. Смесь фильтровали и концентрировали путем упаривания. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: 30% этилацетат/гексан) получали этил [(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино] ацетат (7,5 г, 27,9 ммоля) в виде масла.
Раствор этил [(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) амино]ацетата (7,15 г, 25,6 ммоля) в 20 мл метиленхлорида охлаждали приблизительно до 0oC в атмосфере аргона. Уксусномуравьиный ангидрид (9,7 мл, 67,3 ммоля) охлаждали до 0oC и добавляли в течение 5-10 минут. Смесь перемешивали при 0oC в течение 2 часов и затем давали нагреться до комнатной температуры. Растворитель удаляли путем выпаривания совместно с толуолом (3х50 мл). Кристаллизацией остатка в условиях высокого вакуума получали этил[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)(формил)амино] ацетат (7,68 г, 25,0 ммоля).
Работая аналогично примеру 23, но заменяя 5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-иламин на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы 17:
заменяя на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин, получали этил[(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)(формил)амино]ацетат;
заменяя на 4,6-дифториндан-2-иламин, получали этил[(4,6-дифториндан-2- ил)(формил)амино] ацетат;
заменяя на 5,7-дифториндан-2-иламин, получали этил[(5,7-дифториндан-2-ил)(формил)амино] ацетат; и
заменяя на 5,6-дифториндан-2-иламин, получали этил[(5,6-дифториндан-2-ил) (формил)амино] ацетат.
Пример 24
Этил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 0, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении, R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает этоксикарбонил.
Смесь, содержащую этил[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)(формил)амино] ацетат (7,58 г, 24,7 ммоля), полученный аналогично примеру 23, и этилформиат (5,91 мл, 72,7 ммоля) в 60 мл ТГФ, охлаждали до -10oC в атмосфере аргона. Добавляли трет-бутоксид калия (4,08 г, 36,4 ммоля) в 45 мл ТГФ и смесь перемешивали при -10oC в течение 2 часов. Затем смеси давали нагреться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 4 часов. Растворитель удаляли путем выпаривания и остаток растворяли в 75 мл 1Н соляной кислоты и 50 мл этанола. Добавляли тиоцианат калия (2,65 г, 75 ммолей) и смесь перемешивали при 85oC в течение 15 часов. Смесь охлаждали, разбавляли 125 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния и этилацетат удаляли с помощью роторного испарителя. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: 2,5% метанол/метиленхлорид) получали этил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4 -тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат (8,07 г, 24,6 ммоля), tпл 159 - 161oC.
Работая аналогично примеру 24, но заменяя этил[(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)(формил)амино] ацетат на различные исходные материалы, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на этил[(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)(формил)амино] ацетат, получали этил-3-(6,8-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат, tпл 187-189oC;
заменяя на этил(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)(формил)аминоацетат, получали этил-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро- 1H-имидазол-4-карбоксилат, tпл 70-72oC;
заменяя на этил(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)(формил)аминоацетат, получали этил-3-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат;
заменяя на этил[(4,6-дифториндан-2-ил)(формил)амино] ацетат, получали этил-3-(4,6-дифториндан-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H -имидазол-4- карбоксилат;
заменяя на этил[(5,7-дифториндан-2-ил)(формил)амино] ацетат, получали этил-3-(5,7-дифториндан-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- карбоксилат; и
заменяя на этил[(5,6-дифториндан-2-ил)(формил)амино] ацетат, получали этил-3-(5,6-дифториндан-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Пример 25
Этил-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-метил-2-тиоксо-2,3-дигидро- 1H-имидазол-4-карбоксилат
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 0, R3 обозначает водород, R4 обозначает метил и R5 обозначает этоксикарбонил.
Раствор диизопропиламина (1,54 мл, 11 ммолей) в 30 мл безводного ТГФ охлаждали до 0oC в атмосфере аргона и добавляли н-бутиллитий (6,25 мл, 10 ммолей). Смесь охлаждали до -78oC и в течение 15 минут добавляли этил[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)(формил)амино] ацетат (1,33 г, 5,0 ммолей), полученный аналогично примеру 23, в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивали при -78oC в течение 1 часа и затем в течение 5 минут добавляли ацетилхлорид (0,427 мл, 6,0 ммолей). Смесь перемешивали в течение 3 часов при -78oC и затем в течение 1 часа нагревали до комнатной температуры. Растворитель удаляли путем выпаривания и остаток растворяли в 25 мл 1Н соляной кислоты и 25 мл этанола. Добавляли тиоцианат калия (1,94 г, 20 ммолей) и смесь перемешивали при 75-80oC в течение 18 часов. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Этилацетатную фракцию концентрировали до получения темного масла. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование: 2% метанол/метиленхлорид) и растирания с этилацетатом/изопропиловым эфиром получали этил-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)-5-метил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат в виде светло-желтого твердого продукта, tпл 225-227oC.
Работая аналогично примеру 25, но заменяя этил[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)(формил)амино] ацетат и/или ацетилхлорид на различные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на изобутирилхлорид, получали этил-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-проп-2-ил-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат, tпл, 195-197oC;
заменяя на триметилацетилхлорид, получали этил-3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-5-(1,1-диметилэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-4-карбоксилат в виде пены;
заменяя на этил(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) (формил)аминоацетат, получали этил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)-5-метил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат, tпл 207-209oC; и
заменяя на этилоксалилхлорид, получали этил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-5-этоксикарбонил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-4-карбоксилат, tпл 160-161oC.
Пример 26
5-аминометил-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро [1,2,4] триазол-3-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(b), где n равно 1, t равно 0 и R7 обозначает аминометил.
Смесь, содержащую 2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин (0,19 г, 1,0 ммоль), полученный аналогично примеру 10, и (трет-бутилоксикарбонил)аминоацетилгидразид (0,19 г, 1,1 ммоля) в 5 мл ДМФ, выдерживали при 80oC в атмосфере азота в течение 2,5 часов. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя. Остаток перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре и добавляли 4,5 мл смеси этоксида натрия (полученного из 0,46 г натрия и 45 мл этанола). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение приблизительно 24 часов, давали охладиться и затем фильтровали. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя и остаток растворяли в воде. Раствор подкисляли до pH 3 10%-ной соляной кислотой и затем фильтровали. Путем выпаривания воды при пониженном давлении получали 5-(трет-бутилоксикарбонил)аминометил-4- (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро [1,2,4] триазол-3-тион (0,203 г, 0,56 ммоля).
Безводный хлористый водород (4,22 г) барботировали в 15 мл этилацетата в ледяной метаноловой бане. Добавляли 5-(трет-бутилоксикарбонил)аминометил-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)-2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-тион (0,178 г, 0,49 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли простой эфир и смесь фильтровали в атмосфере азота. Путем выпаривания растворителей при пониженном давлении получали гидрохлорид 5-аминометил-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-тиона (0,125 г, 0,41 ммоля), tпл 279-281oC.
Работая аналогично примеру 26, но заменяя 2-изотиоциан-1,2,3,4- тетрагидронафталин и/или (трет-бутилоксикарбонил)аминоацетилгидразид на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на 2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин и 4-метилпиперазин-1-ил-ацетилгидразид, получали 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-тион, tпл 217- 218oC, и
заменяя на (S)-5,7-дифтор-2-изотиоциан-1,2,3,4-тетрагидронафталин и (трет-бутилоксикарбонил)аминоацетилгидразид, получали (S) -5-аминометил- 4-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол- 3-тион и гидрохлорид (S)-5-аминометил-4-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4- дигидро[1,2,4]триазол-3-тиона, tпл > 280oC.
Пример 27
2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I (с), где n равно 1, t равно 0 и R8 обозначает водород.
Смесь, содержащую 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-он (3,5 г, 24,0 ммоля) и муравьиный гидразид (1,56 г, 26,0 ммолей) в 25 мл этанола и 1 каплю концентрированной соляной кислоты, выдерживали при 70oC в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и промывали этанолом. Путем высушивания получали 2-формилгидразон-1,2,3,4-тетрагидронафталин (3,5 г, 8,7 ммоля).
Смесь, содержащую 2-формилгидразон-1,2,3,4-тетрагидронафталин (3,0 г, 16,0 ммолей) и борогидрид натрия (1,2 г, 31,6 ммоля) в 25 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь резко охлаждали водой и затем экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенный этилацетатный экстракт промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки остатка с помощью быстрой хроматографии (элюирование: 2% метанол/метиленхлорид) получали 2-формилгидразо-1,2,3,4-тетрагидронафталин (2,0 г, 10,7 ммоля).
Смесь 2-формилгидразо-1,2,3,4-тетрагидронафталина (2,0 г, 10,7 ммоля) и триметилсилилизотиоцианата (2,8 г, 21,0 ммоль) в 20 мл толуола перемешивали при температуре от 60 до 65oC в течение 20 часов, получая кристаллический материал. Путем фильтрации и высушивания получали N-[(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)(аминотиокарбонил)амино]формамид (0,6 г, 2,4 ммоля).
Раствор N-[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)(аминотиокарбонил)амино] формамида (0,6 г, 2,4 ммоля) в 10 мл 10%-ного гидроксида натрия выдерживали при 70oC в течение 30 минут. Раствор охлаждали, подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана и фильтровали, получая 2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол-3-тион (0,25 г, 1,06 ммоля), tпл 200,5oC.
Пример 28
4-амино-2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол-3-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(с), где n равно 1, t равно 0 и R8 обозначает амино.
Смесь, содержащую 2-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,06 г, 5 ммолей) и 4-амино[1,2,4] триазол (2,1 г, 25 ммолей) в 8 мл ДМФ, выдерживали при 90oC в течение 2 часов при перемешивании. Растворители удаляли путем выпаривания и остаток растворяли в 5 мл пиридина. Добавляли осажденную серу (S8) (0,16 г, 5 ммолей) и 2,5 мл триэтиламина и смесь выдерживали при температуре приблизительно 90oC, перемешивая в атмосфере аргона в течение 4 часов. Растворители удаляли путем выпаривания и остаток упаривали совместно с толуолом (2-кратно). Путем очистки остатка с помощью быстрой хроматографии (элюирование: 3-5% метанол/метиленхлорид) получали 4-амино-2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-тион (0,35 г, 1,42 ммоля), tпл 147-150oC.
Пример 29
(S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-илметил] формамид
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает формиламинометил.
Формамид (250 мл, 6,3 моля) нагревали до 175oC и порциями в течение 30 минут добавляли (3)-5-гидроксиметил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (25,0 г, 88,3 ммоля), полученный аналогично примеру 18, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа в потоке азота. Смесь охлаждали до 50oC и добавляли 2,5 г активированного угля Darco®. Смесь охлаждали до 30oC, фильтровали через целит и промывали 25 мл формамида. Фильтрат нагревали до 95oC и затем по каплям добавляли 1 л воды. Смеси давали охладиться и затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 0oC, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и сушили.
После этого материал перемешивали приблизительно с 5-кратным количеством по массе смеси 70% ТГФ/30% гексана в течение пяти минут. Материал выделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали смесью 50% ТГФ/50% гексана. Путем высушивания до постоянного веса получали (S)-N- [3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-4-илметил] формамид (19,5 г, 62,7 ммоля), tпл 245-246oC.
[α]D =+48,9o (с=0,613, ДМСО).
Работая аналогично примеру 29, но заменяя (S)-5-гидроксиметил-1-(5,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион или формамид на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I(а):
заменяя на (S)-5-гидроксиметил-1-(6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали (S)-N-[3-(6,7-дихлор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4- илметил] формамид; и
заменяя на мочевину, получали (S)-5-уреидометил-1-(5,7-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 258-260oC. [α]D +34,3o (с=0,574, ДМСО).
Пример 30
(S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-илметил]формамид
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает формиламинометил.
Смесь (S)-5-гидроксиметил-1 -(5,7 -дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона (1,0 г, 3,5 ммоля), полученного аналогично примеру 18, и формиата аммония (10 г, 158,6 ммоля) перемешивали при приблизительно 125oC в течение 1 часа. Затем смесь нагревали до приблизительно 138oC и дополнительно перемешивали в течение 35 минут. Смесь разбавляли 25 мл воды и давали охладиться до комнатной температуры. Смесь подвергали старению в течение приблизительно 18 часов, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали водой. Путем высушивания до постоянного веса получали (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-илметил] формамид (0,92 г, 2,96 ммоля).
Работая аналогично примеру 30, но заменяя формиат аммония на ацетат аммония, получали (S)-N- [3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-илметил] ацетамид, tпл 275,5-276oC (разл.). [α]D +41,3o (с =1,00, ДМСО).
Пример 31
Гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил) -1,3-дигидроимидазол-2-тиона
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает аминометил.
Смесь, содержащую (S)-N- [3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-илметил] формамид (19,1 г, 59,0 ммолей), полученный аналогично примеру 30, и 25 мл концентрированной соляной кислоты (12,0 М, 25 мл, 300 ммолей) в 400 мл изопропанола, выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 минут и перемешивали в течение 1 часа 40 минут. Смесь дистиллировали, удаляя 150 мл изопропанола. Смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов 45 минут. Материал выделяли с помощью фильтрации и остаток на фильтре промывали 75 мл изопропанола. Путем высушивания в вакууме при температуре от 110 до 125oC при продувании азотом получали гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона (15,6 г, 47,1 ммоля), tпл 251,9oC. [α]D +10,2o (c=0,500, ДМСО).
Работая аналогично примеру 31, но заменяя (S)-N-[3-(5,7-дифтop- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4- илметил] формамид на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на (S)-N-[3-(6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-илметил] формамид, получали гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тиона, tпл 190oC (разл.);
заменяя на (S)-4-{2-[4-формиламинометил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- ил]этил} бензойную кислоту, получали гидрохлорид (S)-4-{2-[4-аминометил- 3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро- 1Н-имидазол-1-ил] этил} бензойной кислоты, tпл 246-248oC; и
заменяя на (S)-3-[4-формиламинометил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионовую кислоту, получали (S)-3-[4-аминометил-3-(5,7-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионовую кислоту, tпл 191oC (эфф.).
Пример 32
(S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-пирролидин-1- илметил-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении, R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает пирролидин-1-илметил.
Раствор (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5- гидроксиметил-1,3-дигидроимидазол-2-тиона (140 мг, 0,47 ммоля), полученного аналогично примеру 18, в 20 мл ТГФ и с 1 каплей ДМФ охлаждали до температуры 0-5oC и в атмосфере азота по каплям добавляли тионилхлорид (13,7 М, 109 мкл, 1,49 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, затем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 часа и вновь при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем смесь охлаждали до температуры 0-5oC и по каплям добавляли пирролидин (12 М, 818 мкл, 9,8 ммоля). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Растворители удалили путем выпаривания и остаток разбавляли водой. К разбавленному раствору добавляли этилацетат и значение pH смеси доводили до 7. Этилацетатный слой сушили и концентрировали путем упаривания. Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии получали (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидро-5- (пирролидин-1-илметил)имидазол-2-тион (100 мг, 0,29 ммоля). [α]2D5 = -10,96o (с=1,3, ДМСО).
Путем обработки 2 молярными эквивалентами 1 М безводного хлористого водорода в диэтиловом эфире получали гидрохлорид (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидро-5- (пирролидин-1-илметил)имидазол-2-тиона (100 мг, 0,26 ммоля), tпл 187-189oC.
Работая аналогично примеру 32, но заменяя (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-5-гидроксиметил-1,3-дигидроимидазол-2-тион на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на метиламин, получали (S)-1-(5,7-дифтop-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-5-(метиламинометил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 250-260oC и гидрохлорид (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-(метиламинометил)- 1,3-дигидроимидазол-2-тиона, tпл 250oC, [α]2D5 = +7,7o (с= 2,4, ДМСО);
заменяя на диметиламин, получали (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-5-(диметиламинометил)-1,3-дигидроимидазол-2- тион и гидрохлорид (S)-1-(5,7-дифтop-1,2,3,4-тетpaгидpoнaфтaлин-2-ил)-5- (диметиламинометил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона, tпл 207-208oC;
заменяя на пиперидин, получали (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-5-(пиперидин-1-илметил)-1,3-дигидроимидазол- 2-тион и гидрохлорид (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5- (пиперидин-1-илметил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона, tпл 169-170oC;
заменяя на морфолин, получали (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-(морфолин-4-илметил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 198-201oC, [α]2D5 = -7,56o (с= 2,38, ДМСО) и гидрохлорид (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-(морфолин-4-илметил)-1,3- дигидроимидазол-2-тиона, tпл 182-184oC; и
заменяя на 1-метилпиперазин, получали (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион и гидрохлорид (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1,3- дигидроимидазол-2-тиона, tпл 237-245oC.
Пример 33
1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4,5-ди(гидроксиметил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 0, R3 обозначает водород и R4 и R5 каждый обозначает гидроксиметил.
Смесь, содержащую борогидрид натрия (0,22 г, 5,8 ммоля) и безводный хлорид кальция (0,34 г, 3,1 ммоля) в 10 мл безводного ТГФ, перемешивали при температуре приблизительно 25oC в течение 1 часа и затем добавляли этил-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5- этоксикарбонил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,37 г, 1 ммоль), полученный аналогично примеру 25, в 10 мл безводного ТГФ. Смесь перемешивали при 50oC в течение
приблизительно 72 часов и затем концентрировали. Остаток обрабатывали 20 мл 10%-ного гидроксида натрия и 50 мл этилацетата, фильтровали и водную фазу вновь экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток перемешивали с метиленхлоридом/метанолом (93: 7) и смесь фильтровали. Вышеуказанную водную фазу упаривали досуха и остаток перемешивали с метанолом. Смесь с метанолом фильтровали и затем объединяли с метиленхлорид/метаноловым фильтратом. Объединенную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом (при соотношении компонентов от 93:7 до 96:4), получая 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4,5-ди(гидроксиметил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион (35 мг, 0,12 ммоля), tпл 199-200oC.
Пример 34
Этил-3-[3- (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионат
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 0, R3 обозначает 2-этоксикарбонилэтил и R4 и R5 каждый обозначает водород.
Смесь, содержащую 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион (1,3 г, 5,6 ммоля), полученный аналогично примеру 9, и этилакрилат (3,1 мл, 28,2 ммоля) в 14 мл этанола и 1,28 мл гидроксида N-бензилтриметиламмония (2,8 ммоля) в метаноле, выдерживали при 80oC в атмосфере азота в течение 2 часов. Смеси давали охладиться, концентрировали упариванием с помощью роторного испарителя. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (3: 1), и получали этил-3-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионат (1,2 г, 3,7 ммоля), tпл 71-73oC.
Работая аналогично примеру 34, но заменяя 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на трет-бутил-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-тиоксо- 1,5-дигидро[1,2,4] триазол-3-илметиламиноформиат, получали этил-3-[4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-5- тиоксо-1,5-дигидро [1,2,4] триазол-1-ил] пропионат; и
заменяя на (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали этил-(S)-3-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионат, tпл 105-107oC.
Пример 35
Этил-3-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4-диметиламинометил- 2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионат
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 0, R3 обозначает 2-(этоксикарбонил)этил, R4 обозначает водород и R5 обозначает диметиламинометил.
Смесь, содержащую этил-3-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионат (0,5 г, 1,5 ммоля), полученный аналогично примеру 34, и хлорид N,N-диметилметиленамммония (0,17 г, 1,8 ммоля) в 7 мл ДМФ, выдерживали при 80oC в атмосфере азота в течение 16 часов. Затем смесь распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили (NaSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/гексаном, и получали этил-3-[3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-4-диметиламинометил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- ил] пропионат (277 мг, 0,7 ммоля), tпл 128-130oC.
Работая аналогично примеру 35, но заменяя этил-3-[3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- ил] пропионат на метил-4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5-метил-2- тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-илметил] бензоат, получали метил-4-[3- (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4-диметиламино-5-метил-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-1-илметил]бензоат в виде пены.
Пример 36
1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4,5-ди(диметиламино)-1,3- дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 0, R3 обозначает водород и R4 и R5 каждый обозначает диметиламинометил.
Смесь, содержащую 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион (1 г, 4,3 ммоля), полученный аналогично примеру 9, этилакрилат (4,7 мл, 43 ммоля) и соляную кислоту (1Н в эфире, 8,7 мл, 8,7 ммоля) в 20 мл этанола, выдерживали при 80oC в атмосфере азота в течение приблизительно 5 часов. Смеси давали охладиться, концентрировали и распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой отделяли и сушили (K2CO3), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом (при соотношении компонентов 99: 1), получая этил-3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)имидазол-2-илтио] пропионат (1,36 г, 4,1 ммоля).
Смесь, содержащую этил-3- [1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)имидазол-2-илтио] пропионат (1,36 г, 4,1 ммоля) и хлорид N,N-диметилметиленаммония (1,66 г, 17,7 ммоля) в 25 мл ДМФ, выдерживали при 100oC в атмосфере азота в течение приблизительно 22 часов. Реакционной смеси давали охладиться до приблизительно 90oC и затем дополнительно добавляли хлорид N, N-диметилметиленаммония (0,83 г, 8,8 ммоля). Смесь нагревали в течение 31,5 часа и затем распределяли между бикарбонатом натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили (K2CO3), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-10%-ным метанолом в метиленхлориде, получая этил-3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4,5- ди(диметиламинометил)имидазол-2-илтио]пропионат (0,55 г, 1,2 ммоля).
Смесь, содержащую этил-3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4,5- ди(диметиламинометил)имидазол-2-илтио]пропионат (0,55 г, 1,2 ммоля) и этоксид натрия (3,5 мл раствора, полученного из 450 мг натрия в 45 мл этанола, 1,4 ммоля) в 5 мл этанола, перемешивали при температуре приблизительно 25oC в течение 1,75 часа. Смесь концентрировали и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили (K2CO3), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом (97: 3), получая 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4,5- ди(диметиламино)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (0,24 г, 0,7 ммоля), tпл 182- 184oC.
Пример 37
3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-4-карбоновая кислота
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении, R3 и R4 обозначают водород и R5 обозначает карбокси.
Смесь, содержащую этил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат (4,6 г, 13,6 ммоля), полученный аналогично примеру 24, и гидроксид калия (3,14 г, 47,6 ммоля) в 130 мл этанола/воды (10: 3), перемешивали при 85-90oC в течение 5 часов. Растворитель удаляли выпариванием и остаток растворяли в воде. Раствор подкисляли 1Н соляной кислотой до pH 1, получая кристаллический материал. Отделяя материал с помощью фильтрации, получали 3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (3,86 г, 12,5 ммоля), tпл 250-252oC.
Работая аналогично примеру 37, но заменяя этил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I(a):
заменяя на этил-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат, получали этил-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-4-карбоновую кислоту, tпл 231-232oC (разл.);
заменяя на этил-3-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат, получали этил-3-(7-фтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту, tпл 207-209oC;
заменяя на этил-3-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат, получали 3-(6,8-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4- карбоновую кислоту, tпл 207-208oC, и обрабатывая гидроксидом калия в метаноле, упаривая досуха и перекристаллизовывая из метанола/изопропанола, получали 3-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат калия, tпл 160-163oC;
заменяя на этил-3-(4,6-дифториндан-1-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-4-карбоксилат, получали 3-(4,6-дифториндан-1-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту, и обрабатывая гидроксидом калия в метаноле, упаривая досуха и перекристаллизовывая из метанола/изопропанола, получали 3-(4,6-дифториндан-1-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат калия, tпл 163-173oC;
заменяя на этил-3-(5,7-дифториндан-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-4-карбоксилат, получали 3-(5,7-дифториндан-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту, tпл 230-232oC, и обрабатывая гидроксидом калия в метаноле, упаривая досуха и перекристаллизовывая из метанола/изопропанола, получали 3-(5,7-дифториндан-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат калия, tпл 170-174oC;
заменяя на этил-3-(5,6-дифториндан-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-4-карбоксилат, получали 3-(5,6-дифториндан-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту, tпл 233-234oC;
заменяя на метил-3-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-1-илметил] бензоат и гидроксид натрия, получали 3-[3- (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- илметил] бензойную кислоту, tпл 252-254oC;
заменяя на метил-4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо -2,3- дигидро-1Н-имидазол-1-илметил] бензоат и гидроксид натрия, получали 4-[3- (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- илметил] бензойную кислоту, tпл 211-212oC;
заменяя на метил-4- [3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-1-илметил] бутират, получали 4-[3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- илметил] масляную кислоту, tпл 156-158oC;
заменяя на метил-5-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-1-илметил] пиколинат и перекристаллизовывая из раствора соляной кислоты в этаноле, получали гидрохлорид 5-[3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- илметил] пиколиновой кислоты, tпл 204-205oC;
заменяя на метил-3- [3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-1-илметил]пропионат, получали 3-[3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- илметил] пропионовую кислоту, tпл 167-168oC;
заменяя на метил-4- [3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-1-илметил] бензоат, получали 4-[3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- илметил] бензойную кислоту, tпл 181-182oC;
заменяя на этил-3-[4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-3-(трет- бутоксикарбониламинометил)-5-тиоксо-1,5-дигидро [1,2,4] триазол-1- ил] пропионат, получали 3-[4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-3-(трет- бутоксикарбониламинометил)-5-тиоксо-1,5-дигидро [1,2,4] триазол-1- ил] пропионовую кислоту, tпл 76-78oC;
заменяя на этил-(S)-3-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионат, получали (S)-3-[3- (5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-1-ил] пропионовую кислоту, tпл 182-184oC;
заменяя на этил-3-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4- диметиламинометил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионат, получали 3-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4-диметиламинометил-2- тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]пропионовую кислоту, tпл 171-174oC;
заменяя на метил-(S)-4-{2-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-илметиламино]этил}бензоат, получали гидрохлорид (S)-4-{ 2-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-илметиламино]этил}бензойной кислоты, tпл 240-241oC; и
заменяя на этил-(S)-3-[4-формиламинометил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- ил] пропионат, получали (S)-3-[4-формиламинометил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионовую кислоту.
Работая аналогично примеру 37, но заменяя этил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат на различные исходные вещества и осуществляя катализируемый кислотой гидролиз, получали следующие соединения формулы I(а):
заменяя на трет-бутил-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-илацетат и на трифторуксусную кислоту, получали 3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- илуксусную кислоту, tпл 228-230oC;
заменяя на трет-бутил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-илметиламиноацетат и соляную кислоту, получали гидрохлорид 1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-илметиламиноуксусной кислоты, tпл 214-216oC;
заменяя на трет-бутил-(S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-илметиламиноацетат и соляную кислоту, получали гидрохлорид (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-4-илметиламиноуксусной кислоты, tпл 214oC (эфф.); и
заменяя на трет-бутил-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-илметиламиноацетат и соляную кислоту, получали гидрохлорид 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-4-илметиламиноуксусной кислоты, tпл 208-211oC.
Пример 38
4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол- 1-ил]бутирамид
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 0, R3 обозначает 4-(карбамоил)пропил и R4 и R5 каждый обозначает водород.
Смесь, содержащую 4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] масляную кислоту (100 мг, 0,32 моля), полученную аналогично примеру 37, оксалилхлорид (2 М, 0,32 мл, 0,64 моля) и 5 капель ДМФ в 10 мл метиленхлорида, перемешивали в течение 2 часов. Растворители и избыток оксалилхлорида удаляли путем выпаривания, остаток обрабатывали 5 мл 30%-ного водного гидроксида аммония и перемешивали в течение 16 часов. Смесь сливали на водный бикарбонат натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом (соотношение компонентов от 99: 1 до 96:4), получая 4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-1-ил] бутирамид (70 мг, 0,22 моля) в виде пены.
Работая аналогично примеру 38, но заменяя 4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н- имидазол-1-ил] масляную кислоту на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на 4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-1-илэтил] бензойную кислоту, получали 4-[3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- илэтил]бензамид, tпл 158-160oC; и
заменяя на 3-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1Н-имидазол-1-ил] пропионовую кислоту, получали 3-[3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1- ил] пропионамид, tпл 180-181oC.
Пример 39
3-[2-(4(1H)-тетразол-5-илфенил)этил]-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 0, R3 обозначает 2-(4(1H)-тетразол-5-илфенил)этил и R4 и R5 каждый обозначает водород.
Смесь 3-[2-(4-цианфенил)этил] -1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона (0,5 г, 1,4 ммоля), полученного аналогично примеру 15, и азида трибутилолова (1,39 г, 4,2 ммоля) в 3 мл ксилола выдерживали при 120oC в атмосфере азота в течение приблизительно 16 часов. Смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом, и очищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата/метанола, получая 3-[2-(4(1H)-тетразол-5-илфенил)этил] -1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (0,5 г, 1,4 ммоля), tпл 218-220oC.
Пример 40
(S)-4-(1-гидрокси)этил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 0, R3 и R5 каждый обозначает водород и R4 обозначает 1-гидроксиэтил.
Смесь (S)-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-5-карбальдегида (178 мг, 0,6 ммоля), полученного аналогично примеру 22, и метилмагнийхлорида (3 М, 0,4 мл, 1,2 ммоля) перемешивали при приблизительно 0oC в течение 1 часа и дополнительно в течение 1 часа при приблизительно 25oC. Смесь обрабатывали 5 мл разбавленной серной кислоты и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали и остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом (98:2). Очищенный остаток подвергали дальнейшей очистке с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом (95:5) и получая (S)-4-(1-гидрокси)этил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (22 мг, 0,1 ммоля), tпл 210-211oC.
Работая аналогично примеру 40, но заменяя метилмагнийхлорид на н-пропилмагнийхлорид, получали (S)-4-(1-гидрокси)бут-1-ил-1-(5,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 154-156oC.
Пример 41
N-1H-тетразол-5-ил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбоксамид
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении, R5 обозначает 1H-тетразол-5-илкарбамоил.
3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту (1 г, 3,33 ммоля), полученную аналогично примеру 37, растворяли в 15 мл оксалилхлорида и 1 капле ДМФ и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 3 часов. Избыток оксалилхлорида удаляли с помощью роторного испарителя и остаток упаривали совместно с четыреххлористым углеродом (2х25 мл). Остаток охлаждали до 0oC и к нему добавляли безводный 5-амино-1H-тетразол (0,85 г, 10 ммолей) и 25 мл пиридина. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем ее перемешивали в течение 16 часов. Растворитель удаляли выпариванием и остаток упаривали совместно с толуолом. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с набивкой 5% метанолом/метиленхлоридом с 1%-ной уксусной кислотой получали 0,9 г продукта с примесями. Этот продукт растворяли в водном карбонате калия и раствор экстрагировали этилацетатом. Водный слой подкисляли, получая твердый материал. Выделяя материал с помощью фильтрации, получали N-1H-тетразол-5-ил-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбоксамид (0,54 г, 1,56 ммоля) в виде светло-оранжевого твердого вещества, tпл 228-230oC.
Пример 42
(4-метилпиперазин-1-ил)[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-ил]метанон
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает 4-метилпиперазин-1-илкарбонил.
Смесь, содержащую 3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту (0,75 г, 2,42 ммоля), полученную аналогично примеру 37, и 1,1'-карбонилдиимидазол (0,43 г, 2,65 ммоля) в 6 мл ТГФ, перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов. Добавляли N-метилпиперазин (0,29 мл, 2,65 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов. Смесь распределяли между метиленхлоридом и водой. Метиленхлоридный слой 4 раза промывали водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали путем упаривания. Перекристаллизацией остатка из этилацетата/метанола получали (4-метилпиперазин-1-ил)[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-ил]метанон (0,69 г, 1,76 ммоля), tпл 248-250oC.
Работая аналогично примеру 42, но заменяя 3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро- 1H-имидазол-4-карбоновую кислоту и/или N-метилпиперазин на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на 3-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту, получали (4-метилпиперазин-1-ил)[3-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-ил]метанон в виде масла;
заменяя на 3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту и N, N-диметилэтилендиамин, получали N-(2-диметиламиноэтил)-3-(5,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-4-карбоксамид, tпл 125oC;
заменяя на 3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту и пара-метилсульфониламиноанилин, получали N-[4-(метилсульфониламино)фенил] - 3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро- 1H-имидазол-4-карбоксамид, tпл 225-230oC;
заменяя на 3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид диметиламиноэтантиола в присутствии дихлоргексилкарбодиимида, получали S-(2-диметиламиноэтиловый) эфир 3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карботионовой кислоты, tпл 204-206oC; и
заменяя на 3-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту и гидрохлорид диметиламиноэтантиола в присутствии дихлоргексилкарбодиимида, получали S-(2-диметиламиноэтиловый) эфир 3-(6,8-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карботионовой кислоты, tпл 275-277oC.
Пример 43
3-(3,4-дигидроксибензил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 0, R3 обозначает 3,4-дигидроксибензил и R4 и R5 каждый обозначает водород.
Раствор 3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона (900 мг, 2,37 моля), полученного аналогично примеру 15, в метиленхлориде охлаждали до 0oC в атмосфере азота и затем по каплям добавляли трехбромистый бор (1 М, 7,1 мл, 7,1 ммоля) в дополнительных 10 мл метиленхлорида. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, перемешивали в течение 16 часов и затем медленно добавляли к воде. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом (96:4), и затем кристаллизацией из метанола/этанола/гексана получали 3-(3,4-дигидроксибензил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион (520 мг), tпл 173-174oC.
Работая аналогично примеру 43, но заменяя 3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на 3-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, получали 3-[2-(3,4-дигидроксифенил)этил]- 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 165-167oC;
заменяя на 1-(5-метоксииндан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(5-гидроксииндан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 208-209oC;
заменяя на 1-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метоксинафталин-1-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-6-гидроксинафталин- 1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 213-215oC;
заменяя на 1-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метоксинафталин-1-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-5-гидроксинафталин- 1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 188-190oC;
заменяя на 1-(1,2,3,4-тетрагидро-7-метоксинафталин-1-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-7-гидроксинафталин- 1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 195-196oC;
заменяя на 1-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метоксинафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-5-гидроксинафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 263-265oC;
заменяя на 1-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метоксинафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-6-гидроксинафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 240-241oC;
заменяя на 1-(1,2,3,4-тетрагидро-7-метоксинафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-7-гидроксинафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 248-250oC;
заменяя на 1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метоксинафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-гидроксинафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 274-276oC; и
заменяя на 1-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-7-метоксинафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, получали 1-(6,8-дифтор-1,2,3,4- тетрагидро-7-гидроксинафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 258-260oC.
Пример 44
(S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]-4-бутилбензамид
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает 4-бутилбензоиламинометил.
Смесь, содержащую (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (0,30 г, 1 ммоль), полученный аналогично примеру 31, и 4-бутилбензоилхлорид (0,21 мл, 1,1 ммоля) в 10 мл безводного пиридина перемешивали в атмосфере аргона при приблизительно 0oC в течение 1 часа и затем дополнительно в течение 2 часов при приблизительно 25oC. Смесь концентрировали и остаток обрабатывали водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза) и объединенные экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата, получая (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]-4-бутилбензамид (0,25 г, 0,55 ммоля), tпл 242-243oC.
Работая аналогично примеру 44, но заменяя (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 1,3-дигидроимидазол-2-тион и/или 3-бутилбензоилхлорид на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на никотиноилхлорид, получали (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] никотинамид, tпл 218-221oC;
заменяя на бензоилхлорид, получали (S)-N-[3-(5,7-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-4-илметил]бензамид, tпл 260 - 261oC;
заменяя на диметилкарбамилхлорид, получали (S)-N-[3-(5,7-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-4-илметил]диметилкарбамид, tпл 218 - 220oC;
заменяя на метилхлорформиат, получали метил-(S)-(3-(5,7-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-4-илметилкарбамат, tпл 220 - 222oC;
заменяя на (S)-3-амино-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на уксусный ангидрид, получали N-[3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-ил] ацетамид, tпл 196 - 200oC;
заменяя на хлорангидрид 2-фуранкарбоновой кислоты, получали (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1H-имидазол-4-илметил]-2-фуранкарбоксамид, tпл 227 - 231oC; и
заменяя на 4-амино-2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4- дигидро[1,2,4] триазол-3-тион и на уксусный ангидрид, получали N-[1-(1,2,3,4-тетрагилронафталин-2-ил)-5-тиоксо-4,5-дигидро- 1H-[1,2,4] триазол-4-ил]ацетамид, tпл 199 - 201oC;
Пример 45
(S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]пиколинамид
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает пиколиноиламинометил.
Смесь, содержащую (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (295 мг, 1 ммоль), полученный аналогично примеру 31, пиколиновую кислоту (123 мг, 1 ммоль) и ПиБОФ (620 мг, 1,2 ммоля) в 10 мл безводного ДМФ, перемешивали в атмосфере аргона при приблизительно 25oC в течение 5 минут и затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,58 мл, 3,3 ммоля). Смесь перемешивали в течение приблизительно 12 часов и затем добавляли 10 мл воды. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х10 мл) и объединенные экстракты промывали водой, высушивали (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ТГФ (соотношение компонентов от 1:1 до 8:2), получая (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]пиколинамид (80 мг, 0,2 ммоля), tпл 216 - 217oC.
Работая аналогично примеру 45, но заменяя пиколиновую кислоту на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на N-(трет-бутоксикарбонил)глицин и удаляя защитные группы, получали (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]аминоацетамид, tпл 144 - 153oC;
заменяя на N-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилаланин и удаляя защитные группы, получали трифторацетат (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] - 2-амино-2-метилпропионамида, tпл 158oC; и
заменяя на 5-бутилпиколиновую кислоту, получали (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1H-имидазол-4-илметил]-5-бутилпиколинамид, tпл 99 - 104oC.
Пример 46
(S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]этилкарбамид
Ниже приведен способ получения соединения формулы (I(a), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает этилуреидометил.
Смесь, содержащую (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (294 мг, 1 ммоль), полученный аналогично примеру 31, и этилизоцианат (0,16 мл, 2 ммоля) в 10 мл ТГФ, перемешивали при приблизительно 50oC в атмосфере аргона в течение приблизительно 60 часов. Смесь фильтровали и отфильтрованный твердый продукт перекристаллизовывали из этилацетата/метанола, получая (S)-N-[3- (5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро- 1H-имидазол-4-илметил]этилкарбамид (110 мг, 0,3 ммоля), tпл 219-220oC.
Пример 47
4-аминометил-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(a), где n равно 1, t равно 0, R3 и R5 каждый обозначает водород и R4 обозначает аминометил.
Смесь, содержащую 3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбальдегид (0,25 г, 1,0 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (0,09 г, 1,3 ммоля) и гидроксид натрия (0,064 г, 1,6 ммоля) в 2 мл этанола и 2 мл воды, перемешивали при 60oC в течение 1 часа. Смесь охлаждали, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и высушивали. Фильтрат перемешивали с этилацетатом, получая дополнительное количество кристаллического материала. Этот материал отделяли фильтрацией и высушивали. Объединяя кристаллический материал, получали оксим 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-5-карбальдегида (0,186 г, 0,68 ммоля).
Суспензию оксима 3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-5-карбальдегида (0,158 г 0,58 ммоля), полученного аналогично примеру 22, в 20 мл ТГФ охлаждали до 0oC и медленно добавляли ЛАГ (1,0 М, 1,16 мл, 1,16 ммоля) в ТГФ. Смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и затем добавляли насыщенный хлорид аммония, воду и этилацетат. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом.
Объединенные этилацетатные фракции высушивали над сульфатом магния и концентрировали путем упаривания. Очисткой остатка с помощью быстрой хроматографии (элюирование: 3-10% метанол/метиленхлорид) получали 4-аминометил-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, tпл 197-200oC.
Пример 48
(S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4-(2- фенилэтил)аминометил-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы 1(а), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R4 обозначает 2-(фенил)этиламинометил.
Смесь, содержащую (S)-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-5- карбальдегид (147 мг, 0,5 ммоля), полученный аналогично примеру 22, фенетиламин (75 мкл, 0,6 ммоля) и цианборогидрид натрия (47 мг, 0,75 ммоля) в 10 мл метанола, перемешивали при приблизительно 60oC в течение 2 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом (97:3). Очищенный продукт концентрировали, превращали в гидрохлорид и перекристаллизацией из этилацетата/метанола получали гидрохлорид (S)-1-(5,7-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-4-(2-фенилэтил)аминометил-1,3- дигидроимидазол-2-тиона (68 мг, 0,2 ммоля), tпл 227-229oC.
Работая аналогично примеру 48, но заменяя (S)-3-(5,7-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол- 5-карбальдегид и/или фенетиламин на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на 3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-5-карбальдегид и на гидрохлорид трет-бутилового эфира глицина, получали трет-бутил-3-(5,7-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол- 5-илметиламиноацетат;
заменяя на (S)-3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-5-карбальдегид и на гидрохлорид трет-бутилового эфира глицина, получали трет-бутил-(S)-3-(5,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-5-илметиламиноацетат;
заменяя на 3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3- дигидро-1H-имидазол-5-карбальдегид и на гидрохлорид трет-бутилового эфира глицина, получали трет-бутил-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-5-илметиламиноацетат;
заменяя на гидрохлорид глицинамида, получали (S)-3-(5,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-5-илметиламиноацетамид, tпл 212-213oC; и
заменяя на гидрохлорид метил-4-(2-аминоэтил)бензоата, получали метил-(S)-4-{2-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-5-илметиламино]этил}бензоат, tпл 159-160oC.
Пример 49
(S)-N3-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидpo-1H-имидaзoл-4-илмeтил]-N1,N2-ди (трет-бутоксикарбонил)формамидин
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает N1, N2-ди(трет-бутоксикарбонил)амидиноаминометил.
Смесь, содержащую (S)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-5-аминометил-1,3-дигидроимидазол-2-тион (0,6 г, 2 ммоля), полученный аналогично примеру 31, и N1,N2-ди(трет- бутоксикарбонил)метилтиоамидин (0,65 г, 2,2 ммоля) в 15 мл ТГФ и 0,3 мл воды, перемешивали при приблизительно 50oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь концентрировали и остаток объединяли с 5%-ным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом (99: 1), получая (S)-N3-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]-N1,N2-ди(трет- бутоксикарбонил)формамидин (0,54 г, 1 ммоль), tпл 155oC (эфф.).
Работая аналогично примеру 49, но заменяя N1,N2-ди(трет- бутоксикарбонил)метилтиоамидин на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы I:
заменяя на N1, N2-ди(ацетил)метилтиоамидин, получали (S)-N3-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро- 1H-имидaзoл-4-илмeтил]-N1,N2-ди(ацетил)фopмaмидин, tпл 213-214oC; и
заменяя на N1-(трет-бутоксикарбонил)метилтиоамидин, получали (S)-N3-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1H-имидaзoл-4-илмeтил]-N1-(тpет-бутoкcикapбoнил)фopмaмидин, tпл > 280oC.
Пример 50
(S)-N3-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]формамидин
Ниже приведен способ получения соединения формулы I(а), где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R5 обозначает амидиноаминометил.
Раствор (S)-N3-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]-N1,N2- ди(тpет-бутoкcикapбoнил)формамидина (0,34 г, 0,6 ммоля), полученного аналогично примеру 49, в 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при приблизительно 25oC в течение 1,5 часа. Раствор концентрировали и остаток объединяли со 100 мл диэтилового эфира. Диэтилэфирную фракцию декантировали и остаток объединяли со 100 мл диэтилового эфира. Смесь фильтровали и отфильтрованный остаток растворяли в этилацетате. Раствор концентрировали, вакуумировали и полученную пену обрабатывали диэтиловым эфиром. Путем фильтрации смеси получали трифторацетат (S)-N3-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- илметил] формамидина (0,28 г, 0,6 ммоля), tпл 103oC (эфф.).
Пример 51
Гидрохлорид 2S-амино-3-(3H-имидазол-4-ил)-N-[3-(5,7-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2R-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-4-илметил] пропионамида
Ниже приведен способ получения соединения формулы II, где n равно 1, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R18 обозначает группу формулы (d), в которой R21 обозначает L-гистидиламинометил.
Смесь, содержащую (R)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (0,55 г, 1,86 ммоля), полученный аналогично примеру 31, (S)-2-(трет- бутоксикарбонил)амино-3-(3-трет-бутоксикарбонил-3H-имидазол-4- ил)пропионовую кислоту (0,76 г, 1,86 ммоля) и ПиБОФ (1,07 г, 2,05 ммоля) в 6,2 мл ДМФ, перемешивали в атмосфере аргона до гомогенного состояния. Добавляли диэтилизопропилэтил-амин (1,07 мл, 6,15 ммоля) и смесь перемешивали в течение приблизительно 18 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали упариванием. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии (элюирование: 5% метанол/метиленхлорид) получали 2S-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3-трет-бутоксикарбонил-3H-имидазол- 4-ил)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2R-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]пропионамид (1,003 г) в виде пены.
2S-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3-трет-бутоксикарбонил-3H- имидазол-4-ил)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2R-ил)- 2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]пропионамид (0,935 г) растворяли в 45 мл 30%-ного безводного хлористого водорода/этилацетата и смесь перемешивали в течение 18 часов, получая кристаллический материал. Отделяя материал фильтрацией и высушивая при 60oC в вакууме, получали гидрохлорид 2S-амино-3-(3H- имидазол-4-ил)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2R-ил)- 2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] пропионамида (0,655 г, 1,24 ммоля), tпл 228oC.
Работая аналогично примеру 51, но заменяя (R)-5-аминометил-1- (5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2- тион и/или (S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3-трет- бутоксикарбонил-3H-имидазол-4-ил)пропионовую кислоту на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы II:
заменяя на 5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-3-трет-бутоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту, получали гидрохлорид 3S-амино- N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]сукцинамовой кислоты, tпл 220oC;
заменяя на 5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовую кислоту, получали гидрохлорид 2S-амино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- илметил]сукцинамовой кислоты, tпл 220oC;
заменяя на 5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-2,5-ди(трет-бутоксикарбониламино)валериановую кислоту, получали гидрохлорид 2S,5-диамино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- илметил]амида валериановой кислоты, tпл 212-216oC;
заменяя на 5-аминометил-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-2,5-ди(трет-бутоксикарбониламино) валериановую кислоту, получали гидрохлорид 2S,5-диамино-N-[3- (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол- 4-илметил] амида валериановой кислоты, tпл 191-205oC;
заменяя на 5-аминометил-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)- 5-(трет-бутоксикарбонил)гуанидинвалериановую кислоту, получали гидрохлорид 2S-амино-N-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]-5-амида гуанидинвалериановой кислоты, tпл 160oC;
заменяя на 3-амино-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион и на (S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3- трет-бутоксикарбонил-3H-имидазол-4-ил)пропионовую кислоту, получали гидрохлорид 2S-амино-3-(3H-имидазол-4-ил)-N-[3-(1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- ил]пропионамида, tпл 197-205oC;
заменяя на 5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3-трет-бутоксикарбонил-3H-имидазол- 4-ил)пропионовую кислоту, получали гидрохлорид 2S-амино-3-(3H- имидазол-4-ил)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- илметил]пропионамида, tпл 195-238oC;
заменяя на (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-2-трет- бутоксикарбониламино-3-(3-трет-бутоксикарбонил-3H-имидазол- 4-ил) пропионовую кислоту, получали гидрохлорид 2S-амино-3-(3H- имидазол-4-ил)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2S-ил)- 2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] пропионамида, tпл 225oC;
заменяя на (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-4-ацетиламино-4-трет-бутоксикарбонилмасляную кислоту, получали 2S-ацетиламино-4-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2S-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметиламинокарбонил] масляную кислоту, tпл 159oC;
заменяя на (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-2,5-ди(трет-бутоксикарбониламино)пентановую кислоту, получали гидрохлорид 2S,5-диамино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2S-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- илметил]амида валериановой кислоты, tпл 233-237oC;
заменяя на (R)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-2,5-ди(трет-бутоксикарбониламино)пентановую кислоту, получали гидрохлорид 2S,5-диамино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2R-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- илметил]амида валериановой кислоты, tпл 128-150oC;
заменяя на (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовую кислоту, получали гидрохлорид 3S-амино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2S-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- илметил]сукцинамовой кислоты, tпл 194oC;
заменяя на (R)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-3- (трет-бутоксикарбонил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовую кислоту, получали гидрохлорид 3S-амино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2R-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]сукцинамовой кислоты, tпл 193oC;
заменяя на 4-амино-2-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол-3-тион и на (S)-2,5-ди(трет- бутоксикарбониламино)валериановую кислоту, получали гидрохлорид 2S,5-диамино-N-[1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5- тиоксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4] триазол-4-ил]амида валериановой кислоты;
заменяя на 4-амино-2-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол-3-тион и на (S)-2-(трет- бутоксикарбонил)амино-3-(3-трет-бутоксикарбонил-3H-имидазол- 4-ил) пропионовую кислоту, получали гидрохлорид 2S-амино-3-(3H- имидазол-4-ил)-N-[1-(5,7-дифтор-1.2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-5- тиоксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4] триазол-4-ил]пропионамида, tпл 221-224oC;
заменяя на (S)-5-метиламинометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовую кислоту, получали гидрохлорид 3S-амино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2S-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- илметил]-N-метилсукцинамовой кислоты; и
заменяя на 4-амино-2-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол-3-тион и на (S)-3-(трет- бутоксикарбонил)-3-(трет-бутоксикарбониламино) пропионовую кислоту, получали гидрохлорид 2S-амино-N-[1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-5-тиоксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-4- ил]сукцинамовой кислоты, tпл 193-196oC.
Пример 52
Гидрохлорид 2R-амино-3-[1-(4,6-дифториндан-1-ил)-1H-имидазол- 2-илдисульфанил]пропионовой кислоты
Ниже приведен способ получения соединения формулы III, где n равно 0, t равно 2, R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R27 обозначает группу формулы (g), в которой R4 и R5 каждый обозначает водород и R28 обозначает 2-амино-2-карбоксиэтил.
Раствор (R, R')-3,3'-дисульфанилбис[трет-бутил-2-(трет- бутоксикарбонил)аминопропионата] (1,06 г, 2,0 ммоля) в 5 мл этилендихлорида охлаждали до - 23oC в атмосфере аргона. По каплям добавляли бром (51,3 мкл, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение приблизительно 20 минут, а затем разбавляли дополнительно 2 мл этилендихлорида. Суспензию фталимида калия (370 мг, 2,0 ммоля) в 5 мл этилендихлорида охлаждали до приблизительно - 23oC и добавляли дисульфидную смесь. Смесь перемешивали в течение 1 часа при - 23oC и затем нагревали до комнатной температуры в течение 45 минут. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в бензоле. Очисткой с помощью хроматографии получали (R)-N-[2-(трет- бутоксикарбониламино)-2-(трет-бутоксикарбонил)этилсульфанил] фталимид (684 мг) в виде масла.
Смесь, содержащую (R)-N-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-2- (трет-бутоксикарбонил)этилсульфанил] фталимид (660 мг, 1,61 ммоля) и 1-(4,6-дифториндан-1-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (400 мг, 1,59 ммоля), полученный аналогично примеру 9, в 8 мл этилацетата, кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1 часа. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, получая кристаллический осадок, и затем растворители удаляли выпариванием при пониженном давлении. Оставшийся полутвердый продукт растирали с бензолом и бензольную смесь фильтровали. Бензольный раствор концентрировали упариванием. Путем очистки остатка с помощью хроматографии получали трет-бутил-2R-(трет-бутоксикарбонил)амино-3- [1-(4,6-дифториндан-1-ил)-1H-имидазол-2-илдисульфанил]пропионат (672 мг).
Смесь, содержащую трет-бутил-2R-(трет-бутоксикарбонил)амино-3- [1-(4,6-дифториндан-1-ил)-1H-имидазол-2-илдисульфанил] пропионат (672 мг) в 15 мл трифторуксусной кислоты и 15 мл метиленхлорида, перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. Растворитель удаляли выпариванием и остаток упаривали совместно с этилацетатом (2х50 мл).
Путем обработки эфирным хлористым водородом получали гидрохлорид 2R-амино-3-[1-(4,6-дифториндан-1-ил)-1H-имидазол-2- илдисульфанил] пропионовой кислоты (768 мг, 1,74 ммоля) в виде твердого вещества, tпл 147-154oC.
Работая аналогично примеру 52, но заменяя (R,R')-3,3'- дисульфанилбис[трет-бутил-2-(трет- бутоксикарбонил)аминопропионат] и/или 1-(4,6-дифториндан-1-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион на различные исходные вещества, получали следующие соединения формулы III:
заменяя на (R, R')-3,3'-дисульфанилбис[метил-2-(трет- бутоксикарбонил)аминопропионат] , получали гидрохлорид метил-2R- амино-3-[5-аминометил-1-(4,6-дифториндан-1-ил)имидазол-2- илдисульфанил]пропионата, tпл 155-157oC;
заменяя на 3,3'-дисульфанилбис[2-(трет- бутоксикарбонил)аминоэтил], получали гидрохлорид 2-(2- аминоэтилдисульфанил)-1-(4,6-дифториндан-1-ил)имидазола, tпл 175-177oC;
заменяя на (R,R')-3,3'-дисульфанилбис[метил-2-(трифторацетил) аминопропионат] , получали метил-2-(трифторацетил)амино-3-[1- (4,6-дифториндан-1-ил)имидазол-2-илдисульфанил]аминопропионат в виде масла;
заменяя на (R,R')-3,3'-дисульфанилбис[трет-бутил-2-(трет- бутоксикарбонил)аминопропионат] , получали гидрохлорид 2R-амино-3- [1-(4,6-дифториндан-2-ил)имидазол-2-илдисульфанил]пропионовой кислоты, tпл 145-150oC;
заменяя на 1-(4,5-дифториндан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2- тион, получали гидрохлорид 2R-амино-3-[1-(4,5-дифториндан-2-ил)- 1H-имидазол-2-илдисульфанил]пропионовой кислоты, tпл 140oC;
заменяя на 1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид 2R-амино-3-[1-(5,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1H-имидазол-2-илдисульфанил] пропионовой кислоты, tпл 130oC;
заменяя на 1-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид 2R-амино-3-[1-(6,8- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1H-имидазол-2-илдисульфанил] пропионовой кислоты, tпл 141oC;
заменяя на 1-(6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион, получали гидрохлорид 2R-амино-3-[1-(6,7- дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1H-имидазол-2-илдисульфанил] пропионовой кислоты, tпл 130oC;
заменяя на 1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-1,3-дигидроимидазол-5-карбоновую кислоту, получали гидрохлорид 2R-амино-3-[5-карбокси-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)имидазол-2-илдисульфанил]пропионовой кислоты, tпл 129-138oC;
заменяя на 1-(4,5-дифториндан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S, S')-4,4'-дисульфанилбис [трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил) аминобутират], получали гидрохлорид 2S-амино-4-[1-(4,5- дифториндан-2-ил)имидазол-2-илдисульфанил]масляной кислоты, tпл 146oC;
заменяя на 1-(4,5-дифториндан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на 3,3'-дисульфанилбис[2-(трет-бутоксикарбонил)аминоэтил], получали гидрохлорид 2-(2-аминоэтилдисульфанил)-1-(4,5- дифториндан-2-ил)имидазола, tпл 59oC;
заменяя на 1-(4,5-дифториндан-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (S, S')-3,3'-дисульфанилбис[трет-бутил-2-(трет- бутоксикарбонил)амино-3-метилбутират] , получали гидрохлорид 2S- aминo-3-[1-(4,5-дифтopиндaн-2-ил)-1H-имидазол-2-илдисульфанил]- 3-метилмасляной кислоты, tпл 143-149oC;
заменяя на 1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 5(1H)-тетразол-5-ил-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на 3,3'-дисульфанилбис[2-(трет-бутоксикарбонил)аминоэтил] , получали гидрохлорид 2-(2-аминоэтилдисульфанил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-5(1H)-тетразол-5-ил-1,3-дигидроимидазола, tпл 165oC (разл.); и
заменяя на (S)-5-(тpет-бутoкcикapбoнил)aминoмeтил-1-(5,7- дифтop-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и на (R,R')-3,3'-дисульфанилбис[трет-бутил-2-(трет- бутоксикарбонил)аминопропионат] , получали гидрохлорид 2R-амино-3- [5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1H- имидазол-2-илдисульфанил] пропионовой кислоты, tпл 179-180oC.
Пример 53
N-(трифторацетил)-L-аспарагиновый ангидрид
Трифторуксусный ангидрид (7,7 кг, 5,3 л, 37,5 моля) нагревали до температуры дефлегмации и в течение 30 минут к кипящему с обратным холодильником ангидриду трифторуксусной кислоты добавляли раствор L-аспарагиновой кислоты (2,0 кг, 15,0 молей) в 9 л трифторуксусной кислоты (приготовленной путем постепенного нагревания до 65oC и перемешивания в течение 3 часов). Затем смесь подвергали дистилляции и удаляли 9 л трифторуксусной кислоты. Оставшуюся смесь добавляли к 8 л холодного гексана в атмосфере азота. Гексановую смесь перемешивали в течение 3 часов в ледяной бане, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали приблизительно 25 л гексана. Путем высушивания до постоянного веса в вакуумной печи при 50oC при продувании газообразным азотом получали N-(трифторацетил)-L-аспарагиновый ангидрид (2,9 кг, 13,7 моля), tпл 140-141oC. [α]D = -27,4o (с= 3,28, ТГФ).
Пример 54
(S)-2-[(трифторацетил)амино]-4-(2,4-дифторфенил)-4- кетомасляная кислота
Ниже приведен способ получения соединения формулы 31, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 2 и 4 положении.
Раствор 1,3-дифторбензола (2,3 кг, 20,0 молей) в 5 л метиленхлорида добавляли к смеси, содержащей N-(трифторацетил)-L- аспарагиновый ангидрид (4.2 кг, 20,0 молей), полученный аналогично примеру 53, и хлорид алюминия (7,4 кг, 55,5 моля) в 25 л метиленхлорида. Температуру реакционной смеси постепенно повышали в течение 1,5 часа и дополнительно в течение 3 часов выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником. Затем смесь охлаждали и при интенсивном перемешивании добавляли 10 л воды и 20 л 6H соляной кислоты. Метиленхлоридный слой отделяли, промывали водой и затем соляным раствором и путем дистилляции при атмосферном давлении удаляли летучие компоненты.
Остаток растворяли в 40 л толуола, а 8 л летучих компонентов удаляли путем дистилляции смеси в вакууме. Раствор нагревали до 50oC и добавляли 8 л гексана. Смесь охлаждали до 30oC и добавляли 90 л гексана. Затем смесь перемешивали при 25oC в течение 3 часов, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали гексаном (3х10 л). Путем высушивания до постоянного веса в вакуумной печи при комнатной температуре и при продувании азотом получали (S)-2-[(трифторацетил)амино]-4- (2,4-дифторфенил)-4-кетомасляную кислоту (5,2 кг, 16,0 молей), tпл 82,4-84,0oC. [α]D = +15,2o (с = 0,956, CH3OH).
Пример 55
(S)-2-[(трифторацетил)амино]-4-(2,4-дифторфенил)масляная кислота
Ниже приведен способ получения соединения формулы 30, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 2 и 4 положении. Смесь, содержащую (S)-2-[(трифторацетил)амино] -4-(2,4-дифторфенил)-4- кетомасляную кислоту (4,8 кг, 14,7 моля), полученную аналогично примеру 54, и активированный уголь Darco® (0,4 кг) в 5 л уксусной кислоты, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали с использованием катализатора Перльмана (0,5 кг, 50%-ной влажности) и промывали 15 л ледяной уксусной кислоты. В смесь через фильтр добавляли серную кислоту (1,2 л, 21,8 моля) в 1 л ледяной уксусной кислоты и промывали 2,8 л ледяной уксусной кислоты. Реакционный сосуд в условиях вакуума/давления продували 3 раза азотом и затем 6 раз водородом до избыточного давления 10 фунтов/кв.дюйм. Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении и при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем реакционный сосуд продували азотом и смесь фильтровали на 4,6 кг тригидрата ацетата натрия. Фильтр промывали 10 л ледяной уксусной кислоты. Ледяную уксусную кислоту удаляли путем дистилляции смеси в вакууме.
Остаток распределяли между 20 л метиленхлорида и 40 л воды. Водный слой экстрагировали 10 л метиленхлорида и объединенную метиленхлоридную фракцию промывали 10 л воды. Затем метиленхлоридную смесь сушили над сульфатом натрия (10 кг) и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в 5 л метиленхлорида. Раствор добавляли в атмосфере азота к 15 л гексана с такой скоростью, чтобы температура гексановой смеси поддерживалась на уровне между 0 и 5oC. Смесь оставляли стоять на 1 час, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали 10 л гексана. Путем высушивания до постоянного веса в вакууме при 25oC при продувании азотом получали (S)-2-[(трифторацетил)амино]-4-(2,4- дифторфенил)масляную кислоту (3,3 кг, 10,4 моля), tпл 62-83,5oC. Аналитически чистый образец имел температуру плавления 86-89oC. [α]D = +6,8o (с=0,995, CH3OH).
Пример 56
(S)-5,7-дифтор-2-[(трифторацетил)амино]-3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинон
Ниже приведен способ получения соединения формулы 29, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении.
Суспензию пятихлористого фосфора (2,2 кг, 10,6 моля) в 12 л метиленхлорида охлаждали до 5oC и в течение 20 минут добавляли (S)-2-[(трифторацетил)амино] -4-(2,4-дифторфенил)масляную кислоту (3,1 кг, 9,9 молей), полученную аналогично примеру 55, в 12 л метиленхлорида. Тонкослойная хроматография резко охлажденной метанолом аликвоты подтвердила, что масляная кислота превратилась в соответствующий хлорангидрид.
Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли к суспензии хлорида алюминия (4,3 кг) в 38,8 л метиленхлорида с такой скоростью, чтобы температура суспензии поддерживалась на уровне между 1 и 5oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем добавляли к 28 кг льда и 5,3 кг концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивали в течение 1 часа, давая температуре подняться до 20oC.
Водный слой отделяли и экстрагировали метиленхлоридом (2х15 л). Метиленхлоридный слой однократно промывали водой и объединяли с метиленхлоридными экстрактами. Затем объединенную метиленхлоридную фракцию промывали водой. Значение pH водной фазы доводили до 6 добавлением водного раствора бикарбоната натрия. Метиленхлоридный слой промывали водой и затем соляным раствором. Метиленхлоридную фракцию сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Смесь концентрировали путем упаривания при атмосферном давлении и остаток растворяли в 15 л метанола.
Метанольный раствор подвергали дистилляции для удаления остатков метиленхлорида и затем добавляли 9,9 л воды. Смесь нагревали до 56oC, давали охладиться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение приблизительно 12 часов. Получали кристаллический материал, который отделяли фильтрацией. Остаток на фильтре промывали 15 л воды. Выделенный материал сушили до постоянного веса в вакууме при комнатной температуре при продувании азотом.
Материал растворяли в 5 л толуола при температуре 90oC и объединяли с 10 л гептана при температуре 80oC. Температуру смеси постепенно понижали в течение 1,5 часа. Затем смесь перемешивали при 5oC в течение приблизительно 12 часов, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали 15 л гептана. Путем высушивания до постоянного веса в вакууме при комнатной температуре при продувании азотом получали (5)-5,7-дифтор-2-[(трифторацетил)амино] -3,4-дигидро-(2Н)-нафталин-1-он (2,0 кг, 6,8 молей), tпл 142,4-144,6oC. [α]D = -59,4o (с=0,994, CH3OH).
Пример 57
(S)-5,7-дифтор-2-[(трифторацетил)амино]-1,2,3,4- тетрагидронафталин
Ниже приведен способ получения соединения формулы 28, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении.
Реакционный сосуд, содержащий смесь (S)-5,7-дифтор-2- [(трифторацетил)амино] -3,4-дигидро-(2Н)-нафталин-1-она (1,1 кг, 3,8 моля), полученного аналогично примеру 56, и катализатор Перльмана (0,55 кг, 50% влажности) в 11 л ТФУ, продували в условиях вакуума/давления 8 раз азотом и затем 8 раз водородом до избыточного давления 11 фунтов/кв.дюйм. Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода (избыточное давление 125 фунтов/кв. дюйм) при комнатной температуре в течение 24 часов. Тонкослойная хроматография показала, что нафталин-1-он превратился в (S)-1-гидрокси-5,7-дифтор-2-[(трифторацетил)амино]-3,4-дигидро- (2H)-нафталин.
Затем добавляли серную кислоту (1,1 л, 19,4 моля) в 1 л ТФУ и смесь дополнительно перемешивали в атмосфере водорода (избыточное давление 125 фунтов/кв. дюйм) при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем реакционный сосуд продували азотом, смесь фильтровали через целит и промывали 11 л ТФУ. Фильтрат объединяли с 2,8 кг тригидрата ацетата натрия и 80 л воды. Смесь охлаждали до 10oC, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали 10 л ледяной воды. Путем высушивания получали (S)-5,7-дифтop-2-[(тpифтopaцетил)амино]-1,2,3,4- тетрагидронафталин (0,8 кг, 2,9 моля), tпл 159,9-160,9oC. [α]D = -56,0o (с= 1,01, CH3OH).
Пример 58
Гидрохлорид (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2- иламина
Ниже приведен способ получения соединения формулы 3, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении.
Моногидрат гидроксида лития (7,8 г, 0,2 моля) добавляли к раствору (S)-5,7-дифтор-2-[(трифторацетил)амино] -1,2,3,4- тетрагидронафталина (20,8 г, 74,5 ммоля), полученного аналогично примеру 57, в 187 мл метанола и 21 мл воды. Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут и разбавляли 200 мл метанола. Затем разбавленную смесь объединяли с 60 мл воды, 24,8 мл концентрированной соляной кислоты и 4,2 г активированного угля Darco®. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали через целит. Фильтрат подвергали дистилляции, пока температура головной фракции не достигала 75oC. Оставшейся смеси давали охладиться и оставляли стоять приблизительно на 60 часов. Затем смесь охлаждали в ледяной бане, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали водой. Путем высушивания до постоянного веса в вакууме при комнатной температуре в потоке азота получали гидрохлорид (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина (14,8 г, 67,6 моля), tпл > 280oC. [α]D = -66,2o (с=0,162, CH3OH).
Пример 59
(S)-5-гидроксиметил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион
Ниже приведен способ получения соединения формулы 27, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении.
Тиоцианат калия (15,9 г, 162,6 ммоля) сушили путем нагревания до 175oC в атмосфере азота и затем охлаждали до 35oC в вакууме, продувая несколько раз азотом. К безводному тиоцианату калия добавляли смесь, содержащую дигидроксиацетон (15,9 г, 176,7 ммоля) и гидрохлорид (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина (30,0 г, 137,0 ммолей), полученный аналогично примеру 58, в 540 мл этилацетата. Реакционный сосуд продували азотом и добавляли 40,83 г ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 35oC в течение 2 часов и добавляли 100 мл 1,0 М серной кислоты. Смесь перемешивали в течение 15 минут, затем охлаждали в ледяной бане и добавляли 2,5 М гидроксид натрия, пока значение pH смеси не стало равным 7. Органический слой промывали 50 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и затем 50 мл соляного раствора. Органический слой концентрировали путем дистилляции до 480 мл и смесь охлаждали до 6oC и оставляли стоять на 12 часов, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией, остаток на фильтре промывали холодным этилацетатом и выделенный материал сушили.
Материал растворяли в 650 мл этилацетата и 25 мл воды. Смесь подвергали дистилляции до удаления 500 мл летучих веществ. Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 минут, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией, остаток на фильтре промывали холодным этилацетатом. Путем высушивания в вакууме при продувании азотом получали (S)-5-гидроксиметил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тион (30,4 г, 107,4 моля), tпл 206-207oC. [α]D = -40o (с= 0,682, CH3OH).
Пример 60
(S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]формамид
Ниже приведен способ получения соединения формулы 26, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R2 обозначает водород.
Формамид (250 мл, 6,3 моля) нагревали до 175oC и порциями в течение 30 минут добавляли (S)-5-гидроксиметил-1-(5,7-дифтор- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (25,0 г, 88,3 ммоля), полученный аналогично примеру 59, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при продувании азотом. Смесь охлаждали до 50oC и добавляли 2,5 г активированного угля Darco®. Смесь охлаждали до 30oC, фильтровали через целит и промывали 25 мл формамида. Фильтрат нагревали до 95oC и затем по каплям добавляли 1 л воды. Смеси давали охладиться и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 0oC, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли путем фильтрации и сушили.
Материал перемешивали с приблизительно 5-кратным избытком по массе 70% ТГФ/30% гексана в течение 5 минут. Материал выделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали 50% ТГФ/50% гексаном. Путем высушивания до постоянного веса получали (S)-N-[3-(5,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H- имидазол-4-илметил] формамид (19,5 г, 62,7 ммоля), tпл 245-246oC. [α]D = +48,9o (с=0,613, ДМСО).
Работая аналогично примеру 60, но заменяя формамид на мочевину, получали (S)-5-уреидометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион, tпл 258-260oC. [α]D = +34,3o (с=0,574, ДМСО).
Пример 61
(S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] формамид
Ниже приведен способ получения соединения формулы 26, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении и R2 обозначает водород.
Смесь, содержащую (S)-5-гидроксиметил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (1,0 г, 3,5 ммоля), полученный аналогично примеру 59, и формиат аммония (10 г, 158,6 ммоля), перемешивали при приблизительно 125oC в течение 1 часа. Затем смесь нагревали до приблизительно 138oC и дополнительно перемешивали в течение 35 минут. Смесь разбавляли 25 мл воды и давали охладиться до комнатной температуры. Смесь выдерживали в течение приблизительно 18 часов, получая кристаллический материал. Этот материал отделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали водой. Путем высушивания до постоянного веса получали (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]формамид (0,92 г, 2,96 ммоля).
Работая аналогично примеру 61, но заменяя формиат аммония на ацетат аммония, получали (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- илметил]ацетамид, tпл 275,5-276oC (разл. ). [α]D = +41,3o (c=1,00, ДМСО).
Пример 62
Гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2,3-дигидро-2-тиоксо-1H-имидазола
Ниже приведен способ получения соединения формулы 25, где n равно 1, t равно 2 и R1 обозначает фтор в 5 и 7 положении.
Смесь, содержащую (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4- илметил]формамид (19,1 г, 59,0 ммолей), полученный аналогично примеру 60, и 25 мл концентрированной соляной кислоты (12,0 М, 25 мл, 300 ммолей) в 400 мл изопропанола, нагревали до температуры дефлегмации в течение 12 минут и перемешивали в течение 1 часа 40 минут. Смесь подвергали дистилляции, удаляя 150 мл изопропанола. Смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов 45 минут. Материал выделяли фильтрацией и остаток на фильтре промывали 75 мл изопропанола. Путем высушивания в вакууме при 110-125oC при продувании азотом получали гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)- 2,3-дигидро-2-тиоксо-1H-имидазола (15,6 г, 47,1 ммоля), tпл 251,9oC. [α]D = +10,2o (c=0,500, ДМСО).
Пример 63
Ингибирование in vitro дофамин- β -гидроксилазы
Ниже описан анализ in vitro для выявления соединений, обладающих способностью ингибировать дофамин- β -гидроксилазу (ДБГ). Анализ основан на катализируемом ДБГ превращении тирамина в октопамин и ингибировании активности ДБГ тестируемыми соединениями.
Смесь, содержащую ДБГ из надпочечников быка (13,8 миллиединиц/мл), Cu2+ (2 мМ), аскорбиновую кислоту (10 мМ), каталазу (200 мкг/мл) и тестируемое соединение в 0,65 мл 50 мМ натрий-ацетатного буфера (pH 4,5), инкубировали при 37oC в течение 10 минут. Добавляли тирамин и реакционную смесь инкубировали при 37oC в течение 10 минут. Реакцию прекращали смешением с 0,1 мл концентрированного гидроксида аммония. Октопаминовый продукт окисляли до пара-гидроксибензальдегида путем добавления 0,2 мл 2%-ного метаперйодата натрия и дополнительного инкубирования в течение 4 минут. Избыток метаперйодата натрия восстанавливали с помощью 0,2 мл 10%-ного бисульфита натрия, а концентрацию пара-гидроксибензальдегида измеряли спектрофотометрией при длине волны 330 нанометров.
В другом варианте смесь, содержащую ДБГ из надпочечников быка (0,02 миллиединиц/мл), 0,125 М ацетат натрия, 10 мМ фумарат, 0,5 мкМ CuSO4, 100 мкг/мл каталазы и 10 мМ тирамин, Cu2+ (2 мМ), инкубировали при 30oC в течение 5 минут и затем добавляли N,N-диметил-1,4-фенилендиамин (ДМФД) для инициирования реакции. Поглощающую способность определяли непрерывно спектрофотометрией при длине волны 515 нанометров.
Тестируемые соединения анализировали в широком диапазоне концентраций и путем интерполяции устанавливали значение концентрации тестируемого соединения, необходимой для получения 50%-ного ингибирования активности ДБГ (ID50).
Работая аналогично примеру 63, проводили испытания соединений по изобретению и определяли их ингибирующую активность в отношении ДБГ. Например, значение ID50 гидрохлорида 5-(S)-аминометил-1-(5,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона составляет 8,5 нМ.
Пример 64
Ингибирование in vivo дофамин- β -гидроксилазы
Ниже описан анализ in vivo для выявления соединений, обладающих способностью ингибировать дофамин- β -гидроксилазу (ДБГ). Анализ основан на определении концентрации дофамина и норэпинефрина в ткани и воздействия на нее тестируемых соединений.
Самцам нормотензивных крыс или крыс со спонтанной гипертензией вводили оральным или внутривенным путем носитель (от 1 до 10 мл/кг) или тестируемое соединение (от 0,3 до 100 мг/кг). Некоторых крыс обрабатывали 1-2 раза в день в течение 24 дней. Через 2-12 ч после последней обработки крыс анестезировали галотаном и обезглавливали. Определенные ткани (например, ткань коры головного мозга, костномозговую ткань, ткани брыжеечной артерии и левого желудочка) быстро отбирали, взвешивали и помещали в 0,4 мл холодной перхлорной кислоты. Концентрации дофамина и норэпинефрина в тканях измеряли с помощью ЖХВР и с помощью электрохимических методов.
Тестируемые соединения анализировали в широком диапазоне доз и сравнивали их воздействие с таковым в контроле. Ингибирование ДБГ определяли как статистически достоверное (p ≅ 0,05) уменьшение концентрации норэпинефрина, сопутствующее увеличение концентрации дофамина и увеличение отношения дофамина к норэпинефрину.
Работая аналогично примеру 64, проводили испытания соединений по изобретению и определяли их ингибирующую активность в отношении ДБГ. Данные о воздействии гидрохлорида 5-(S)-аминометил-1-(5,7- дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2- тиона на концентрации дофамина и норэпинефрина (г/г ткани) и отношение дофамин/норэпинефрин (г/г) в левом желудочке у крыс со спонтанной гипертензией после трех введений различных доз оральным путем с интервалом 12 часов обобщены в следующей таблице. Значения представлены в виде среднего значения (для 9 крыс в группе) ± стандартное отклонение. (см. табл. 1).
Пример 65
Влияние на снижение кровяного давления
Ниже описан способ выявления соединений, способных понижать кровяное давление.
Самцов крыс со спонтанной гипертензией анестезировали и в бедренную или сонную артерию вводили канюлю для непрерывного наблюдения за кровяным давлением. Крысам в течение 30-60 минут давали отойти от действия анестезии и затем измеряли базальные уровни кровяного давления. Крысам орально или внутривенно вводили носитель (10 мл/кг) или тестируемое соединение (от 0,3 до 30 мг/кг) и наблюдали за ними в течение 4-6 часов.
Тестируемые соединения анализировали в широком диапазоне доз и их способность понижать кровяное давление определяли как статистически достоверное (p ≅ 0,05) понижение кровяного давления по сравнению с крысами, обработанными носителем.
Работая аналогично примеру 65, проводили испытания соединений по изобретению и определяли их способность понижать кровяное давление. Например, данные о воздействии гидрохлорида 5-(S)- аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тиона на изменение среднего артериального кровяного давления от его значения до обработки до значения через 4 часа после введения единичной оральной дозы (мг/кг) зафиксированным крысам со спонтанной гипертензией обобщены в табл.2.
Пример 66
Токсичность
Серии анализов показали, что гидрохлорид 5-(S)-аминометил-1- (5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2- тиона не обладает мутагенным действием. Летальная доза соединения при оральном введении для мышей составляла 1000 мг/кг и превышала 2500 и 400 мг/кг для крыс и собак соответственно.
Пример 67
Ниже представлены репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I.
Композиции для орального применения
Репрезентативный раствор для орального применения содержит:
Соединение формулы I - 70-700 мг
Моногидрат лимонной кислоты - 105 мг
Гидроксид натрия - 18 мг
Корригент
Вода - q.s. до 100 мл
Композиция для внутривенного применения
Репрезентативный раствор для внутривенного применения содержит:
Соединение формулы I - 7-70 мг
Моногидрат декстрозы - q.s. до изотоничности
Моногидрат лимонной кислоты - 1,05 мг
Гидроксид натрия - 0,18 мг
Вода для инъекции - q.s. до 1,0 мл
Таблетированная композиция
Репрезентативная таблетированная форма соединения формулы I может содержать:
Соединение формулы I - 25%
Монокристаллическая целлюлоза - 54%
Стеариновая кислота - 20%
Коллоидная двуокись кремния - 1%
Аналогично примеру 67 могут быть получены репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы II или III.
Формула изобретения: 1. Соединение формулы I или его пропрепарат

где n = 0, 1 или 2;
t = 0, 1, 2 или 3;
R1 независимо обозначает галоген, гидрокси или (C1 - C4)алкилокси;
R2 присоединен в или α-, β-,положении и обозначает группу, выбранную из формул (a), (b) и (c):
γ-


где R4 обозначает водород, R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q = 0, 1, 2, 3 или 4 и R9 обозначает карбокси, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, карбамоил или группу, выбранную из фенила, пиридила или пиридазинила, причем указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси или (C1 - C4)алкилоксикарбонила, и R5 обозначает водород или -NH2; или R4 и R5 каждый обозначает водород и R3 обозначает -NHR10, где R10 имеет водород или (C1 - C4)алканоил; или R5 обозначает водород, R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше и R4 обозначает (C1 - C4)алкил, ди(C1 - C4)алкиламинометил, формил, 1-гидрокси(C1 - C4)алкил или -CH2NHR13, где R13 обозначает водород, (C1 - C4)алкил, карбокси(C1 - C4)алкил, карбамоил, карбомоил(C1 - C4)алкил или фенил(C1 - C4)алкил (необязательно замещены карбокси и (C1 - C4)алкилоксикарбонилом); или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше, R4 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или -C(O)R14, где R14 обозначает (C1 - C4)алкилокси, и R5 обозначает циано, гидроксиметил, 1H-тетразол-5-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-(C1 - C4)метилпиперазин-1-илметил, -C(O)R14, где R14 обозначает амино, гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, 2-(диметиламино)этиламино, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-(диметиламино)этилмеркапто, 4-(метилсульфониламино)анилино, 1H-тетразол-5-иламино, -C(NH)NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга обозначают водород, (C1 - C4)алкил или трифтор(C1 - C4)алкил, или -CH2NR10R17, где R10 обозначает водород, (C1 - C4)алканонил, карбомоил, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, (C1 - C4)алкилкарбонил, (C1 - C4)алкилкарбомоил, ди(C1 - C4)алкилкарбомоил, амино(C1 - C4)алканоил или группу, выбранную из бензоила, пиколиноила, никотиноила и 2-фураноила, или -C(NR11)NHR12, где R11 и R12 независимо являются водородом, ацетилом, или трет.-бутоксикарбонилом, и R17 обозначает водород или (C1 - C4)алкил; или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше; и R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает ди(C1 - C4)алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или гидроксиметил;
R6 обозначает водород или 2-карбоксиэтил;
R7 обозначает водород, пиперазин-1-илметил, (C1 - C4)алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NR10R17, где R10 означает водород или (C1 - C4)алкилоксикарбонил и R17 означает водород;
R8 обозначает водород или -NHR10, где R10 означает водород или (C1 - C4)алканоил;
или R2 обозначает группу, выбранную из формул (d), (e) и (f), предпочтительно группу формулы (d), присоединенную в β-положении



где R20 обозначает водород;
R19 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q = 0, 1, 2, 3 или 4 и R9 обозначает карбокси, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, карбамоил или группу, выбранную из фенила, пиридила или пиридазинила, причем указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и (C1 - C4)алкилоксикарбонила;
R21 обозначает -NR25R26, где R25 обозначает водород или (C1 - C4)алкил и R26 обозначает L-аланил, L-аргинил, L-аспарагинил, L-α-аспартил, L-β-аспартил, L-цистеинил, L-глутаминил, L-α-глутамил, L-глутамил, N-(C1 - C4)алканоил-L-α-глутамил, N-(C1 - C4)алканоил-L-γ-глутамил, глицил, L-гистидил, L-изолейцил, L-лейцил, L-лизил, L-метионил, L-орнитинил, L-фенилаланил, L-пропил, L-серил, L-треонил, L-триптофил, L-тирозил, L-валил, 1-аминоциклопропилкарбонил, 1-аминоциклобутилкарбонил, 1-аминоциклопентилкарбонил или 1-аминоциклогексилкарбонил; или R20 и R21 каждый обозначает водород и R19 обозначает -NR25R26, где R25 и R26 имеют значения, указанные выше; или R21 обозначает водород, R19 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше; и R20 обозначает -CH2NR25R26, где R25 и R26 имеют значения, указанные выше; или R19 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше, R20 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или -C(O)R14, где R14 обозначает (C1 - C4)алкилокси; и R21 обозначает -CH2NR25R26, где R25 и R26 имеют значения, указанные выше; и R22 обозначает водород, 2-карбоксиэтил;
R23 обозначает -CH2NR25R26, где R25 и R26 имеют значения, указанные выше;
R24 обозначает -NR25R26, где R25 и R26 имеют значения, указанные выше;
или R2 означает группу, выбранную из формул (g), (h) и (i), предпочтительно группу формулы (g), присоединенную в β-положении



где R4 обозначает водород; R5 обозначает водород или -NH2 или (C1 - C4)алканоил; или R5 обозначает водород и R4 обозначает (C1 - C4)алкил, ди(C1 - C4)алкиламинометил, формил, 1-гидрокси(C1 - C4)алкил или -CH2NHR13, где R13 обозначает водород, (C1 - C4)алкил, карбокси(C1 - C4)алкил, карбамоил, карбомоил(C1 - C4)алкил, фенил(C1 - C4)алкил (необязательно замещенные карбокси или (C1 - C4)алкилоксикарбонилом); или R4 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или -C(O)R14, где R14 обозначает (C1 - C4)алкилокси; и R5 обозначает циано, гидроксиметил, 1H-тетразол-5-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-(C1 - C4)метилпиперазин-1-илметил, -C(O)R14, где R14 обозначает амино, гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, 2-(диметиламино)этиламино, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-(диметиамино)этилмеркапто, 4-(метилсульфниламино)анилино, 1H-тетразол-5-иламино; -C(NH)NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга обозначают водород, (C1 - C4)алкил или трифтор(C1 - C4)алкил; или -CH2NR10R17, где R10 обозначает водород, (C1 - C4)алканоил, карбомоил, (C1 - C4)алкилоксикарбомоил, (C1 - C4)алкилкарбомоил, ди(C1 - C4)алкилкарбомоил, амино(C1 - C4)алканоил или группу, выбранную из бензоила, пиколиноила, никотиноила и 2-фураноила, или -C(NR11)NHR12, где R11 и R12 независимо водород, ацетил, трет. -бутоксикарбонил; и R17 обозначает водород или (C1 - C4)алкил; или R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает ди(C1 - C4)алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или гидроксиметил;
R7 обозначает водород, пиперазин-1-илметил, (C1 - C4)алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NR10R17, где R10 обозначает водород или (C1 - C4)алкоксикарбонил и R17 обозначает водород;
R28 обозначает (C2 - C6)алкил, причем алкил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -N(R29)2 и -C(O)OR30, где каждый R29 независимо обозначает водород, ацетил или трифторацетил и каждый R30 независимо обозначает водород или (C1 - C5)алкил),
и их фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров.
2. Соединение по п.1, где R2 обозначает группу формулы (a) и присоединен в β-положении.
3. Соединение по п.2, где n = 0 или 1 и R5 обозначает ди(C1 - C4)алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-(C1 - C4)алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NHR10 (предпочтительно уреидометил, аминометил или ацетиламинометил).
4. Соединение по п. 3, где n = 1, t = 2 и каждый R1 обозначает фтор, предпочтительно в положении 5 и 7.
5. Соединение по п.4, где R3 и R4 оба обозначают водород и R5 обозначает аминометил, а именно 5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно гидрохлорид (S)-5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона; или где R5 обозначает уреидометил, а именно, 5-уреидометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно (S)-5-уреидометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; или где R5 обозначает ацетиламинометил, а именно N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] ацетамид и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно (S)-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]ацетамид.
6. Соединение по п.1, где R2 обозначает группу формулы (b), присоединенную в β-положении, n = 0 или 1 и R7 обозначает пиперазин-1-илметил, 4-(C1 - C4)алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NHR10.
7. Соединение по п.6, где n = 1, t - 2 и каждый R1 обозначает фтор, предпочтительно в положении 5 и 7.
8. Соединение по п.7, где R6 обозначает водород и R7 обозначает аминометил, а именно 5-аминометил-4-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол-3-тион и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно гидрохлорид (S)-5-аминометил-4-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-тиона.
9. Соединение по п.1, где R2 обозначает группу формулы (c), присоединенную в β-положении, n = 0 или 1 и R8 обозначает амино.
10. Соединение по п. 9, где n = 1, t = 2 и каждый R1 обозначает фтор, предпочтительно в положении 5 и 7, а именно 4-амино-2-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол-3-тион, предпочтительно (S)-4-амино-2-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-тион.
11. Соединение по п.1, где R2 обозначает группу формулы (d), присоединенную в β-положении, n = 0 или 1, t = 2, каждый R1 обозначает фтор и R21 обозначает -CH2NHR26.
12. Соединение по п.11, где R1 обозначает фтор в положении 5 и 7 и R26 обозначает L-аргинил, L-α-аспартил, L-β-аспартил, L-гистидил или L-орнитинил.
13. Соединение по п.12, где R26 обозначает L-α-аспартил, а именно, 3S-амино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] сукцинамовая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно гидрохлорид 3S-амино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2S-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]сукцинамовой кислоты; или где R26 обозначает L-гистидинил, а именно 2S-амино-3-(3H-имидазол-4-ил)-N-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил] пропионамид и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно дигидрохлорид 2S-амино-3-(3H-имидазол-4-ил)-N-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2S-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил] пропионамида; или где R26 обозначает L-орнитинил, а именно 2S,5-диамино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] амид валериановой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно дигидрохлорид 2S,5-диамино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2S-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил]амида валериановой кислоты.
14. Соединение по п.1, где R2 обозначает группу формулы (g), присоединенную в β-положении, n = 0 или 1, t = 2 и каждый R1 обозначает фтор, предпочтительно в положении 5 и 7.
15. Соединение по п.14, где R28 обозначает группу, выбранную из этила, 1,1-диметилэтила и пропила, причем указанная группа замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из карбокси, метоксикарбонила, амино и трифторацетиламино, предпочтительно (R)-2-амино-2-метоксикарбонилэтил, (R)-2-амино-2-карбоксиэтил, (R)-2-трифторацетиламино-2-метоксикарбонилэтил, 2-аминоэтил, (S)-2-амино-2-карбокси-1,1-диметилэтил или 3-амино-3-карбоксипроп-1-ил.
16. Фармацевтическая композиция, ингибирующая дофамин-β-гидроксилазу, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п. 1.
17. Способ лечения болезненного состояния, которое может быть облегчено с помощью лекарства, ингибирующего дофамин-β-гидроксилазу у животного, нуждающегося в таком лечении, в частности застойной сердечной недостаточности, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п.1 или его пропрепарата

где n = 0, 1 или 2;
t = 0, 1, 2 или 3;
R1 независимо обозначает галоген, гидрокси или (C1 - C4)алкилокси;
R2 присоединен в α-, β- или γ-положении и обозначает группу, выбранную из формул (a), (b) и (c):



где R4 обозначает водород, R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q = 0, 1, 2, 3 или 4 и R9 обозначает карбокси, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, карбамоил или группу, выбранную из фенила, пиридила или пиридазинила (причем указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси или (C1 - C4)алкилоксикарбонила;
R5 обозначает водород или -NH2; или R4 и R5 каждый обозначает водород и R3 обозначает -NHR10, где R10 имеет водород или (C1 - C4)алканоил; или R5 обозначает водород, R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше, и R4 обозначает (C1 - C4)алкил, ди(C1 - C4)алкиламинометил, формил, 1-гидрокси(C1 - C4)алкил или -CH2NHR13, где R13 обозначает водород, (C1 - C4)алкил, карбокси(C1 - C4)алкил, карбамоил, карбомоил(C1 - C4)алкил или фенил(C1 - C4)алкил (необязательно замещены карбокси и (C1 - C4)алкилоксикарбонилом); или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше, R4 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или -C(O)R14, где R14 обозначает (C1 - C4)алкилокси; и R5 обозначает циано, гидроксиметил, 1H-тетразол-5-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-(C1 - C4)метилпиперазин-1-илметил, -C(O)R14, где R14 обозначает амино, гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, 2-(диметиламино)этиламино, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-(диметиламино)этилмеркапто, 4-(метилсульфониламино)анилино, 1H-тетразол-5-иламино, -C(NH)NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга обозначают водород, (C1 - C4)алкил или трифтор(C1 - C4)алкил, или -CH2NR10R17, где R10 обозначает водород, (C1 - C4)алканонил, карбомоил, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, (C1 - C4)алкилкарбомоил, ди(C1 - C4)алкилкарбомоил, амино(C1 - C4)алканоил или группу, выбранную из бензоила, пиколиноила, никотиноила и 2-фураноила, или -C(NR11)NHR12, где R11 и R12 независимо являются водородом, ацетилом, или трет.-бутоксикарбонилом) и R17 обозначает водород или (C1 - C4)алкил; или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше; и R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает ди(C1 - C4)алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или гидроксиметил;
R6 обозначает водород или 2-карбоксиэтил;
R7 обозначает водород, пиперазин-1-илметил, (C1 - C4)алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NR10R17, где R10 означает водород или (C1 - C4)алкилоксикарбонил и R17 означает водород;
R8 обозначает водород или -NHR10, где R10 означает водород или (C1 - C4)алканоил;
или R2 обозначает группу, выбранную из формул (d), (e) и (f), предпочтительно группу формулы (d), присоединенную в β-положении



где R20 обозначает водород; R19 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q = 0, 1, 2, 3 или 4 и R9 обозначает карбокси, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, карбамоил или группу, выбранную из фенила, пиридила или пиридазинила, причем указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и (C1 - C4)алкилоксикарбонила; R21 обозначает -NR25R26, где R25 обозначает водород или (C1 - C4)алкил и R26 обозначает L-аланил, L-аргинил, L-аспарагинил, L-α-аспартил, L-β-аспартил, L-цистеинил, L-глутаминил, L-α-глутамил, L-γ-глутамил, N-(C1 - C4)алканоил-L-α-глутамил, N-(C1 - C4)алканоил-L-γ-глутамил, глицил, L-гистидил, L-изолейцил, L-лейцил, L-лизил, L-метионил, L-орнитинил, L-фенилаланил, L-пропил, L-серил, L-треонил, L-триптофил, L-тирозил, L-валил, 1-аминоциклопропилкарбонил, 1-аминоциклобутилкарбонил, 1-аминоциклопентилкарбонил или 1-аминоциклогексилкарбонил); или R20 и R21 каждый обозначает водород и R19 обозначает -NR25R26, где R25 и R26 имеют значения, указанные выше; или R21 обозначает водород, R19 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше; и R20 обозначает -CH2NR25R26, где R25 и R26 имеют значения, указанные выше; или R19 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше, R20 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или -C(O)R14, где R14 обозначает (C1 - C4)алкилокси; и R21 обозначает -CH2NR25R26, где R25 и R26 имеют значения, указанные выше;
R22 обозначает водород, 2-карбоксиэтил;
R23 обозначает -CH2NR25R26, где R25 и R26 имеют значения, указанные выше;
R24 обозначает -NR25R26, где R25 и R26 имеют значения, указанные выше;
или R2 означает группу, выбранную из формул (g), (h) и (i), предпочтительно группу формулы (g), присоединенную в β-положении



где R4 обозначает водород; R5 обозначает водород или -NH2 или (C1 - C4)алканоил; или R5 обозначает водород и R4 обозначает (C1 - C4)алкил, ди(C1 - C4)алкиламинометил, формил, 1-гидрокси(C1 - C4)алкил или -CH2NHR13, где R13 обозначает водород, (C1 - C4)алкил, карбокси(C1 - C4)алкил, карбамоил, карбомоил(C1 - C4)алкил, фенил(C1 - C4)алкил (необязательно замещенные карбокси или (C1 - C4)алкилоксикарбонилом) или R4 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или -C(O)R14, где R14 обозначает (C1 - C4)алкилокси; и R5 обозначает циано, гидроксиметил, 1H-тетразол-5-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-(C1 - C4)метилпиперазин-1-илметил, -C(O)R14, где R14 обозначает амино, гидрокси, (C1 - C4)алкокси, 2-(диметиламино)этиламино, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-(диметиамино)этилмеркапто, 4-(метилсульфононилмино)анилино, 1H-тетразол-5-иламино, -C(NH)NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга обозначают водород, (C1 - C4)алкил или трифтор(C1 - C4)алкил, или -CH2NR10R17, где R10 обозначает водород, (C1 - C4)алканоил, карбомоил, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, (C1 - C4)алкилкарбомоил, ди(C1 - C4)алкилкарбомоил амино(C1 - C4)алканоил или группу, выбранную из бензоила, пиколиноила, никотиноила и 2-фураноила; или -C(NR11)NHR12, где R11 и R12 независимо водород, ацетил, трет. -бутоксикарбонил; и R17 обозначает водород или (C1 - C4)алкил; или R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает ди(C1 - C4)алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или гидроксиметил;
R7 обозначает водород, пиперазин-1-илметил, (C1 - C4)алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NR10R17, где R10 обозначает водород или (C1 - C4)алкоксикарбонил и R17 обозначает водород;
R28 обозначает (C2 - C6)алкил, причем алкил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -N(R29)2 и -C(O)OR30, где каждый R29 независимо обозначает водород, ацетил или трифторацетил и каждый R30 независимо обозначает водород или (C1 - C5)алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров.
18. Способ по п.17, в котором соединение представляет собой 5-аминометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион и его фармацевтически приемлемую соль; или 5-уреидометил-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; или N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] ацетамид; или 5-аминометил-4-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-тион или его фармацевтически приемлемые соли; или 4-амино-2-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2-ил)-2,4-дигидро[1,2,4] триазол-3-тион; или пропрепарат, выбранный из группы состоящей из соединений по пп.11 и 15, таких, как: 3S-амино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] сукцинамовая кислота или ее фармацевтически приемлемые соли; или 2S-амино-3-(3H-имидазол-4-ил)-N-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил] пропионамид или его фармацевтически приемлемые соли; или 2S,5-диамино-N-[3-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-илметил] амид валериановой кислоты или его фармацевтически приемлемые соли.
19. Способ получения соединения формулы I или его пропрепарата

где n = 0, 1 или 2;
t = 0, 1, 2 или 3;
R1 независимо обозначает галоген, гидрокси или (C1 - C4)алкилокси;
R2 присоединен в α-, β- или γ-положении и обозначает группу, выбранную из формул (a), (b) и (c)



где R4 обозначает водород; R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q = 0, 1, 2, 3 или 4 и R9 обозначает карбокси, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, карбамоил или группу, выбранную из фенила, пиридила или пиридазинила, причем указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и (C1 - C4)алкилоксикарбонила; и R5 обозначает водород или -NH2; или R4 и R5 каждый обозначает водород и R3 обозначает -NHR10, где R10 обозначает водород или (C1 - C4)алканоил; или R5 обозначает водород, R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше, и R4 обозначает (C1 - C4)алкил, ди(C1 - C4)алкиламинометил, формил, 1-гидрокси(C1 - C4)алкил или -CH2NHR13, где R13 обозначает водород, (C1 - C4)алкил, карбокси(C1 - C4)алкил, карбамоил, карбомоил(C1 - C4)алкил или фенил(C1 - C4)алкил (необязательно замещены карбокси или (C1 - C4)алкилоксикарбонилом); или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше; R4 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или -C(O)R14, где R14 обозначает (C1 - C4)алкилокси; и R5 обозначает циано, гидроксиметил, 1H-тетразол-5-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-(C1 - C4)метилпиперазин-1-илметил, -C(O)R14, где R14 обозначает амино, гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, 2-(диметиламино)этиламино, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-(диметиламино)этилмеркапто, 4-(метилсульфониламино)анилино, 1H-тетразол-5-иламино, -C(NH)NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга обозначают водород, (C1 - C4)алкил или трифтор(C1 - C4)алкил, или -CH2NR10R17, где R10 обозначает водород, (C1 - C4)алканонил, карбомоил, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, (C1 - C4)алкискарбомоил, ди(C1 - C4)алкилкарбомоил, амино(C1 - C4)алканоил или группу, выбранную из бензоила, пиколиноила, никотиноила и 2-фураноила, или -C(NR11)NHR12, где R11 и R12 независимо являются водородом, ацетилом, или трет.-бутоксикарбонилом; и R17 обозначает водород или (C1 - C4)алкил; или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше; и R4 и R5 независимо обозначают ди(C1 - C4)алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или гидроксиметил;
R6 обозначает водород или 2-карбоксиэтил;
R7 обозначает водород, пиперазин-1-илметил, (C1 - C4)алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NR10R17, где R10 означает водород или (C1 - C4)алкилоксикарбонил и R17 означает водород;
R8 обозначает водород или -NHR10, где R10 означает водород или (C1 - C10)алканоил, и их фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров, включающий взаимодействие соединения формулы 11

где каждый из n, t, R1, R4 и R5 имеет значения, указанные выше для формулы I,
с сильным основанием и последующее сульфурирование для получения соединения формулы I, где R3 обозначает водород; или взаимодействие соединения формулы I, где R5 обозначает гидроксиметил, с соединением формулы H2N(O)R31 или с солью аммония формулы NH4 +-OC(O)R31, где R31 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или трифтор(C1 - C4)алкил, для получения соединения формулы I, где R5 обозначает формиламинометил, (C1 - C4)алкилкарбониламинометил или трифтор(C1 - C4)алкилкарбониламинометил, причем это соединение далее необязательно может быть подвергнуто гидролизу для получения кислотно-аддитивной соли соединения формулы I, где R3 и R4 каждый обозначает водород и R5 обозначает аминометил; или восстановление соединения формулы I, где R5 обозначает циано, для получения соединения формулы I, где R5 обозначает аминометил; или превращение соединения формулы I, где R5 обозначает гидроксиметил, в соединение формулы 28

где L обозначает уходящую группу; n, t и R1 имеют значения, указанные выше для формулы I,
и взаимодействие соединения формулы 28 с амином формулы HNR36R37, где R36 и R37 независимо обозначают (C1 - C4)алкил или вместе обозначают -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2- или -(CH2)2NR38(CH2)2-, где R38 обозначает водород или (C1 - C4)алкил, для получения соединения формулы I, где R5 обозначает аминометил, (C1 - C4)алкиламинометил, ди(C1 - C4)алкиламинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил или 4-(C1 - C4)алкилпиперазин-1-илметил; или взаимодействие соответствующего соединения формулы I в несолевой форме с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотой или основанием для получения фармацевтически приемлемой соли; или взаимодействие соединения формулы I в виде соответствующей кислотно-аддитивной соли или соли присоединения основания с пригодным для этой цели основанием или кислотой соответственно для получения свободной кислоты или свободного основания; или разделение смеси стереоизомеров соединения формулы I для получения отдельного стереоизомера.
20. Способ получения пропрепарата формулы I

где n = 0, 1 или 2;
t = 0, 1, 2 или 3;
R1 обозначает каждый галоген, гидрокси или (C1 - C4)алкилокси;
R2 обозначает группу, выбранную из формул (d), (e) и (f), предпочтительно группу формулы (d) и присоединен в α-, β- или γ-положении:



где R20 обозначает водород; R19 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q = 0, 1, 2, 3 или 4 и R9 обозначает карбокси, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, карбамоил или группу, выбранную из фенила, пиридила или пиридазинила, причем указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, циано, 1H-тетразол-5-ила, карбокси и (C1 - C4)алкилоксикарбонила, и R21 обозначает -NR25R26, где R25 обозначает водород или (C1 - C4)алкил и R26 обозначает L-аланил, L-аргинил, L-аспарагинил, L-α-аспартил, L-β-аспартил, L-цистеинил, L-глутаминил, L-α-глутамил, L-γ-глутамил, N-(C1 - C4)алканоил-L-α-глутамил, N-(C1 - C4)алканоил-L-γ-глутамил, глицил, L-гистидил, L-изолейцил, L-лейцил, L-лизил, L-метионил, L-орнитинил, L-фенилаланил, L-пропил, L-серил, L-треонил, L-триптофил, L-тирозил, L-валил, 1-аминоциклопропилкарбонил, 1-аминоциклобутилкарбонил, 1-аминоциклопентилкарбонил или 1-аминоциклогексилкарбонил; или R20 и R21 каждый обозначает водород и R19 обозначает -NR25R26, где R25 и R26 имеют указанные выше значения; или R21 обозначает водород, R19 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше; и R20 обозначает CH2NR25R26, где R25 и R26 указанные выше значения; или R19 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше, R20 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или -C(O)R14, где R14 обозначает (C1 - C4)алкилокси; и R21 обозначает CH2NR25R26, где R25 и R26 указанные выше значения;
R22 обозначает водород или 2-карбоксиэтил;
R23 обозначает -CH2NR25R26, где R25 и R26 указанные выше значения;
R24 обозначает -NHR25R26, где R25 и R26 указанные выше значения,
предусматривающий взаимодействие защищенного производного L-аминокислоты с соединением формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, отдельного изомера или смеси изомеров,
где каждый из n, t и R1 имеет указанные выше значения;
R2 присоединен в α-, β- или положении и обозначает группу, выбранную из формул (a), (b) и (c):



где R4 обозначает водород;
R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше;
R5 обозначает -NHR10, где R10 обозначает водород или (C1 - C4)алкил;
или R4 и R5 обозначают каждый водород и R3 обозначает -NHR10, где R10 обозначает водород или (C1 - C4)алкил; или R5 каждый обозначает водород и R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше; и R4 обозначает CH2NHR10, где R10 обозначает водород или (C1 - C4)алкил; или R3 обозначает водород или -(CH2)qR9, где q и R9 имеют значения, указанные выше, R4 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или -C(O)R14, где R14 обозначает (C1 - C4)алкилокси; и R5 обозначает -CH2NHR10, где R10 обозначает водород или (C1 - C4)алкил;
R6 обозначает водород или 2-карбоксиэтил;
R7 обозначает -CH2NHR10, где R10 обозначает водород или (C1 - C4)алкил;
R8 обозначает -NHR10, где R10 обозначает водород или (C1 - C4)алкил,
и дополнительно необязательно взаимодействие соответствующей несолевой формы пропрепарата формулы I, обозначенного в преамбуле, с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотой или основанием для получения фармацевтически приемлемой соли; или дополнительно
и необязательно взаимодействие пропрепарата формулы I, обозначенного в преамбуле, в виде соответствующей кислотно-аддитивной соли или соли соединения основания с пригодными для этой цели основанием или кислотой соответственно для получения свободной кислоты или свободного основания; или дополнительно необязательно разделение смеси стереоизомеров пропрепарата формулы I для получения отдельного стереоизомера.
21. Способ получения пропрепарата соединения формулы I

где n = 0, 1 или 2;
t = 0, 1, 2 или 3;
R1 независимо обозначает галоген, гидрокси или (C1 - C4)алкилокси;
R2 обозначает группу, выбранную из формулы (g), (h) и (i), предпочтительно (g) и присоединен в β-положении



где R4 обозначает водород и R5 обозначает водород или -NH2; или R5 обозначает водород и R4 обозначает (C1 - C4)алкил, ди(C1 - C4)алкиламинометил, формил, 1-гидрокси(C1 - C4)алкил или -CH2NHR13, где R13 обозначает водород, (C1 - C4)алкил, карбокси(C1 - C4)алкил, карбамоил, карбомоил(C1 - C4)алкил, фенил(C1 - C4)алкил (необязательно замещены карбокси и (C1 - C4)алкилоксикарбонилом); или R4 обозначает водород, (C1 - C4)алкил или -C(O)R14, где R14 обозначает (C1 - C4)алкилокси, и R5 обозначает циано, гидроксиметил, 1H-тетразол-5-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-(C1 - C4)метилпиперазин-1-илметил, -C(O)R14, где R14 обозначает амино, гидрокси, (C1 - C4)алкилокси, 2-(диметиламино)этиламино, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-(диметиламино)этилмеркапто, 4-(метилсульфониламино)анилино, 1H-тетразол-5-иламино, -C(NH)NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга обозначают водород, (C1 - C4)алкил или трифтор(C1 - C4)алкил, или -CH2NR10R17, где R10 обозначает водород, (C1 - C4)алканоил, карбомоил, (C1 - C4)алкилоксикарбонил, (C1 - C4)алкилкарбомоил, ди(C1 - C4)алкилкарбомоил, амино(C1 - C4)алканоил или группу, выбранную из бензоила, пиколиноила, никотиноила и 2-фураноила, или -C(NR11)NHR12, где R11 и R12 независимо обозначают водород, ацетил, или трет.-бутоксикарбонил, и R17 обозначает водород или (C1 - C4)алкил; или R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает ди(C1 - C4)алкиламинометил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или гидроксиметил;
R7 обозначает водород, пиперазин-1-илметил, (C1 - C4)алкилпиперазин-1-илметил или -CH2NR10R17, где R10 обозначает водород или (C1 - C4)алкоксикарбонил и R17 обозначает водород;
R28 обозначает (C2 - C6)алкил, где алкил может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из N(R29)2 или -C(O)OR30, где R29 каждый независимо водород, ацетил или трифторацетил и R30 каждый независимо водород или (C1 - C5)алкил,
предусматривающий взаимодействие соединения формулы 47

или его защищенного производного,
где R28 имеет вышеуказанные значения,
с соединением формулы I

или с его фармацевтически приемлемой солью, отдельным изомером или смесью изомеров,
где n, t и R1 имеют значения, указанные выше;
R2 присоединен в α-, β- или γ-положении и обозначает группу, выбранную из формул (a), (b) и (c)



где R3, R6 и R8 обозначают водород и R4, R5 и R7 имеют значения, указанные в п.1,
и при необходимости удаление защитной группы и дополнительно необязательно взаимодействие соответствующей несолевой формы пропрепарата формулы I, обозначенного в преамбуле, с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой или основанием для получения фармацевтически приемлемой соли; или необязательно дополнительно взаимодействие соответствующего пропрепарата формулы I в форме кислотно-аддитивной соли или соли присоединения кислоты с пригодными для этой цели основанием или кислотой соответственно для получения свободной кислоты или свободного основания; или дополнительно необязательно разделение смеси стереоизомеров пропрепарата формулы I, обозначенного в преамбуле, для получения отдельного стереоизомера.
22. Соединение формулы

а именно (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин.
23. Способ получения S-энантиомеров формулы 3(a)

где t = 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 2;
R1 независимо обозначает галоген, гидрокси или (C1 - C4)алкилокси, предпочтительно фтор в положении 5 и 7;
включающий (a) восстановление соединения формулы 7(b)

в присутствии 2S-диметиламино-1R-фенилпропанола и 2-этиламинопиридина для получения (R)-энантиомера формулы 6(c)

(б) обработку (R)-энантиомера формулы 6(c) метансульфонилхлоридом и последующее взаимодействие с азидом для получения (S)-энантиомера формулы 4(a)

и (в) восстановление.
Приоритет по пунктам:
26.04.94 по пп.1 - 23;
17.03.95 по пп.1 и 19.