√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ ’»ЌќЋќЌ- » Ќј‘“»–»ƒќЌ ј–ЅќЌќ¬ќ…  »—Ћќ“џ, —ћ≈—№ »’ »«ќћ≈–ќ¬ »Ћ» ќ“ƒ≈Ћ№Ќџ≈ »«ќћ≈–џ ¬ ¬»ƒ≈ √»ƒ–ј“ј »Ћ» —ќЋ» — јЌ“»Ѕј “≈–»јЋ№Ќќ… ј “»¬Ќќ—“№ё, ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ »«ќ»ЌƒќЋј ¬  ј„≈—“¬≈ ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ’ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»… ƒЋя ѕќЋ”„≈Ќ»я ” ј«јЌЌџ’ ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ’ ’»ЌќЋќЌ- » Ќј‘“»–»ƒќЌ ј–ЅќЌќ¬ќ…  »—Ћќ“џ
ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ ’»ЌќЋќЌ- » Ќј‘“»–»ƒќЌ ј–ЅќЌќ¬ќ…  »—Ћќ“џ, —ћ≈—№ »’ »«ќћ≈–ќ¬ »Ћ» ќ“ƒ≈Ћ№Ќџ≈ »«ќћ≈–џ ¬ ¬»ƒ≈ √»ƒ–ј“ј »Ћ» —ќЋ» — јЌ“»Ѕј “≈–»јЋ№Ќќ… ј “»¬Ќќ—“№ё, ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ »«ќ»ЌƒќЋј ¬  ј„≈—“¬≈ ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ’ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»… ƒЋя ѕќЋ”„≈Ќ»я ” ј«јЌЌџ’ ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ’ ’»ЌќЋќЌ- » Ќј‘“»–»ƒќЌ ј–ЅќЌќ¬ќ…  »—Ћќ“џ

ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ ’»ЌќЋќЌ- » Ќј‘“»–»ƒќЌ ј–ЅќЌќ¬ќ…  »—Ћќ“џ, —ћ≈—№ »’ »«ќћ≈–ќ¬ »Ћ» ќ“ƒ≈Ћ№Ќџ≈ »«ќћ≈–џ ¬ ¬»ƒ≈ √»ƒ–ј“ј »Ћ» —ќЋ» — јЌ“»Ѕј “≈–»јЋ№Ќќ… ј “»¬Ќќ—“№ё, ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ »«ќ»ЌƒќЋј ¬  ј„≈—“¬≈ ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ’ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»… ƒЋя ѕќЋ”„≈Ќ»я ” ј«јЌЌџ’ ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ’ ’»ЌќЋќЌ- » Ќј‘“»–»ƒќЌ ј–ЅќЌќ¬ќ…  »—Ћќ“џ

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: ѕроизводные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты формулы T - Q (I), где Q - остаток формулы (а), в которой R1 - C1-4 алкил, возможно замещенный 1 - 2 атомами галогена, циклопропилом или фенилом, который двузамещен галогеном, R2 - гидроксил, C1-3 алкоксил, ’1 - галоген, ’2 - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил, ј - азот или группа —-R3 - водород, галоген, метил, метокси, -—=—Ќ, метоксидифторид или вместе с остатком R1 может образовывать мостик структуры -*CH2-CH-CH3, при этом маркированный знаком * атом св€зан с атомом углерода группы ј, и “ - остаток формулы (б), где ¬ - NH2, R4 - водород, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли, обладают антибактериальной активностью. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2145604
 ласс(ы) патента: C07D401/04, C07D471/04, C07D498/04, C07D209/44
Ќомер за€вки: 95117071/04
ƒата подачи за€вки: 03.10.1995
ƒата публикации: 20.02.2000
«а€витель(и): Ѕј…≈– ј√ (DE)
јвтор(ы): ”ве ѕетерсен (DE); “омас Ўенке (DE);  лаус-ƒитер Ѕремм (DE); –айнер Ёндерманн (DE)
ѕатентообладатель(и): Ѕј…≈– ј√ (DE)
ќписание изобретени€: »зобретение относитс€ к новым химическим соединени€м с ценными биологическими свойствами, в частности к производным хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты с антибактериальной активностью, а также к производным изоиндола в качестве исходных соединений дл€ получени€ производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты.
»звестно, что хинолонкарбоновые кислоты, замещенные бициклическим амином с одной ненасыщенной св€зью, обладают хорошими антибактериальными свойствами (см. за€вки EP 520 240, DE 42 30 804, DE 43 29 600 и JP 4 253 973).
«адачей изобретени€ €вл€етс€ расширение ассортимента производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, обладающих хорошей антибактериальной активностью при одновременном снижении токсичности.
ѕредставленна€ задача решаетс€ производными хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I)
T - Q (I)
где Q - остаток формулы

где R1 алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный галогеном,
R2 - гидроксил, алкоксил с 1-3 атомами углерода,
X1 - галоген,
X2 - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил,
A - азот или группа C-R3,
где
R3 - водород, галоген, метокси, -C ≡ CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры
-*O-CH2-CH-CH3,
при этом маркированный знаком * атом св€зан с атомом углерода группы A,
и
T - остаток формулы

где B - группа NH2,
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
ѕредпочитаютс€ фармацевтически приемлемые гидраты и кислотно- аддитивные соли, а также соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли серебра и гуанидини€ соответствующих карбоновых кислот.
¬ первую группу предпочтительных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) вход€т соединени€,
у которых
Q - остаток формулы

где R1 - алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором,
R2 - гидроксил, алкоксил с 1 - 2 атомами углерода,
X1 - фтор или хлор,
X2 - водород, галоген, метил, амино или винил,
A - азот или группа C-R3,
где R3 - водород, галоген, метокси, -C ≡ CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры
-*O-CH2-CH-CH3,
при этом маркированный знаком * атом св€зан с атомом углерода группы A,
и
T - остаток формулы

где B - группа NH2,
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
¬о вторую группу предпочтительных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) вход€т соединени€,
у которых
Q - остаток формулы

где R1 - алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный фтором, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором,
R2 - гидроксил, алкоксил с 1-2 атомами углерода,
X1 - фтор,
X2 - водород, фтор, метил, амино или винил,
A - азот или группа C-R3,
где
R3 - водород, фтор, хлор, бром, метокси, -C ≡ CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры
-*O-CH2-CH-CH3,
при этом маркированный знаком * атом св€зан с атомом углерода группы A,
и
T - остаток формулы

где B - группа NH2,
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
—оединени€ формулы (I) получают, если соединение формулы (II)
Y-Q (II)
где Q имеет вышеуказанное значение и
Y - означает удал€емую группу, такую как, например, галоген, в частности фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с соединени€ми формулы (III)

где B и R4 имеют вышеуказанное значение,
в случае необходимости в присутствии акцепторов кислоты, и снимают защитные группы, если такие имеютс€.
≈сли в качестве исходных соединений примен€ют, например, 6,7- дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту и 1,2,3,7а-тетрагидро-изоиндол-3a- иламин, то ход реакции можно изобразить следующей схемой:

»спользуемые в качестве исходных соединений соединени€ формулы (II) известны или их можно получать известными приемами. ѕри необходимости их можно примен€ть в виде рацемических соединений, а также в виде чистых энантиомеров. ¬ случае недостаточной реакционноспособности соединени€ формулы (II) можно примен€ть также в виде хелатного соединени€ бора.
Ќеобходимые в качестве исходных соединений бициклические амины формулы (III) новы и поэтому представл€ют собой дальнейший объект изобретени€. »х можно получать приведенными в схеме 1 приемами:
јддукты по ƒилсу-јльдеру формулы 2 или 3 получают путем взаимодействи€ сложного алкильного эфира 2,5- дигидропирролкарбоновой кислоты формулы 1 с подход€щими диенами. ¬место диенов также можно примен€ть подход€щие диенсинтоны, такие как, например, α- пирон. »з соединени€ формулы 2 путем присоединени€ брома в среде инертного растворител€ и последующего дегидробромировани€ сильным основанием, таким как, например, трет.бутилат кали€, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или этил-диизопропиламин можно получать диен формулы 4, который также можно получать из промежуточного продукта формулы 3 путем обработки кислотой. —ложный алкильный эфир диенкарбоновой кислоты формулы 4 гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую путем, например, перегруппировки √офманна или  урциуса через уретан формулы 5 в качестве промежуточного продукта перевод€т в амин формулы 6. ¬место сложного алкильного эфира карбоновой кислоты формулы 1 дл€ синтеза также можно использовать аналогичный 2,5- дигидропиррол-3-карбонитрил.
ѕромежуточный продукт соединени€ 6 соответствует общей формуле (III).
1-амино-8-азабицикло[4.3.0] нона-2,4-диен также можно получать переводом сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты путем перегруппировки √офманна, например, гипохлоритом натри€, гипобромитом натри€ или йодозобензолом в сложный метиловый эфир 1-амино-8- азабицикло[4.3.0] нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с последующим сн€тием группы дл€ защиты карбамата путем обработки кислотой или основанием.
„исто энантиомерные исходные соединени€ формулы (III) можно получать следующими приемами:
1. –ацемические бициклические амины формулы (III) можно подвергать взаимодействию с энантиомерно чистыми кислотами, например карбоновыми кислотами или сульфокислотами, такими как, например, N-ацетил-L-глутаминова€ кислота, N-бензоил-L-аналин, 3- бром-камфора-9-сульфокислота, камфора-3-карбонова€ кислота, цис-камфорна€ кислота, камфора-10-сульфокислота, O,O'- дибензоилвинна€ кислота, D- или L-винна€ кислота, миндальна€ кислота, α -метокси-фенилуксусна€ кислота, 1- фенил-этансульфокислота, α- фенил-€нтарна€ кислота, с получением смеси диастереомерных солей, которые фракционной кристаллизацией раздел€ютс€ на диастереомерно чистые соли (см. ѕ. Ќьюман, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds; том 1), из которых путем обработки гидроокис€ми щелочных или щелочноземельных металлов можно выдел€ть энантиомерно чистые амины.
2. ѕодобным приему, описанному в вышеприведенном пункте 1, приемом с применением вышеприведенных энантиомерно чистых кислот можно осуществл€ть рацемическое разделение основных промежуточных соединений (см. схема 1), получающихс€ при получении рацемических бициклических аминов.
3. –ацемические амины формулы (III), как и приведенные в схеме 1 промежуточные соединени€, можно подвергать, при необходимости после предыдущего ацилировани€, хроматографическому разделению на хиральных носител€х (см., например, √. Ѕлашке, Angew.Chem., 14, 1980).
4. –ацемические амины формулы (III) также путем химического соединени€ с хиральными остатками ацила можно переводить в диастереомерные смеси, которые перегонкой, кристаллизацией или хроматографией раздел€ютс€ на диастереомерно чистые производные ацила, из которых путем омылени€ можно выдел€ть энантиомерно чистые амины. ѕримерами реагентов дл€ соединени€ с хиральными остатками ацила €вл€ютс€: α- метокси -α- трифтор-метил-фенил- ацетилхлорид, ментилизоцианат, D- или L -α- фенил-этил-изоцианат, сложный ментиловый эфир хлормуравьиной кислоты, хлорангидрид камфера-10-сульфокислоты.
5. ¬ течение синтеза бициклических аминов формулы (III) вместо ахиральных защитных групп можно вводить и хиральные защитные группы. “аким образом получают диастереомерные смеси, подвергающиес€ разделению. Ќапример, при синтезе промежуточной стадии 4 схемы 1 имеетс€ возможность замещени€ остатка бензила альфа-фенил-этиловым остатком с конфигурацией R или S, или замещени€ спиртового компонента сложного эфира формулы 4 энантиомерно чистым спиртом, например ментолом или пантолактоном.
¬заимодействие соединени€ формулы (II) с соединением формулы (III), где соединени€ формулы (III) можно также примен€ть в виде их солей, например гидрохлоридов, предпочтительно осуществл€ют в среде разбавител€, такого как, например, диметилсульфоксид, N,N- диметилформамид, N-метилпирролидон, трисамид гексаметил-фосфорной кислоты, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловой эфир или пиридин. ћожно также примен€ть смеси данных разбавителей.
¬ качестве акцепторов кислоты можно примен€ть любые стандартные неорганические или органические акцепторы кислоты, предпочтительно гидроокиси и карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. ¬ качестве особо пригодных веществ можно назвать триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыточный амин (III).
“емпературы реакции можно варьировать в широком диапазоне. ¬ общем работают при температуре 20 - 200oC, предпочтительно 80 - 160oC.
–еакцию можно осуществл€ть при атмосферном давлении, а также при повышенном давлении. ¬ общем работают при давлении примерно 1- 100 бар, предпочтительно 1-10 бар.
ѕри осуществлении вышеописанного приема на 1 моль соединени€ формулы (II) примен€ют 1-15 моль, предпочтительно 1 - 5 моль соединени€ формулы (III).
—вободные аминогруппы можно защищать во врем€ реакции с помощью пригодного защитного остатка дл€ аминогруппы, например остатка трет.бутоксикарбонила, или защитной группы в виде азометина, который по окончании реакции можно оп€ть удал€ть.
ѕредлагаемые соединени€ формулы (I), у которых X2 означает амино, получают также путем взаимодействи€ соединений формулы (I), у которых X2 означает фтор, с аммиаком в среде пол€рного растворител€, например диметилсульфоксида, при температуре 50 - 120oC при атмосферном давлении или нагреванием в автоклаве. ѕредлагаемые соединени€ формулы (I), у которых A означает C-OCH3, получают также путем взаимодействи€ соединений формулы (I), у которых A означает C-F, с метилатами щелочного металла, например метилатом натри€, в среде растворител€, такого как, например, диметилформамид, сложный гликольдиметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, трисамид гексаметилфосфорной кислоты или спирты, при температуре 20 - 150oC. ¬ случае применени€ низкокип€щих растворителей взаимодействие также можно осуществл€ть в автоклаве под давлением. ƒобавкой сложных кроновых эфиров, таких как, например, 15-краун-5 или 18-краун-6 можно ускор€ть реакцию.
ѕредлагаемые сложные эфиры получают в результате реакции соответствующей карбоновой кислоты предпочтительно в избыточном спирте в присутствии сильных кислот, таких как, например, сульфокислота, безводный хлористый водород, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота, или кислых ионитов, при температуре примерно 20 - 180oC, предпочтительно 60 - 120oC. ѕолученную при этом воду можно удал€ть, например, путем азеотропной перегонки с хлороформом, тетрахлорметаном или толуолом.
ѕолучение сложных эфиров преимущественно можно осуществл€ть путем нагревани€ соответствующей кислоты вместе с диалкилацеталем диметилформамида в растворителе, например диметилформамиде.
ѕереводимые в активные вещества сложные эфиры, например сложный 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метиловый эфир, получают в результате взаимодействи€ соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, котора€ у атома азота может быть защищена защитной группой, с 4-бромметил- или 4-хлорметил-5-метил-1,3- диоксол-2-оном в растворителе, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-пирролидон, диметил- сульфоксид или тетраметилмочевина, при температуре примерно 0 - 100oC, предпочтительно 0 - 50oC.
 ислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений получают известными приемами, например растворением в избыточном количестве водной кислоты и осаждением соли смешиваемым с водой органическим растворителем, таким как, например, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Ёквивалентные количества соответствующих бетаина и кислоты также можно раствор€ть в воде с последующей лиофилизацией раствора или нагревать в воде или спирте, например простом гликольмонометиловом эфире, после чего смесь упаривают досуха или отсасывают выпавшую соль. ¬ качестве фармацевтически приемлемых солей можно примен€ть, например, соли сол€ной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, €нтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 2- оксиглутаровой кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, 5- оксотетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, эмбоновой кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.
—оли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот получают, например, путем растворени€ соответствующего бетаина в избыточном количестве щелочного или щелочноземельного раствора, фильтрации нерастворившегос€ бетаина и упаривани€ фильтрата досуха. ‘армацевтически приемлемыми €вл€ютс€ соли натри€, кали€ или кальци€. ѕутем взаимодействи€ соли щелочных или щелочноземельных металлов с пригодной солью серебра, как, например, нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.
—оединени€ общей формулы (I) относ€тс€ к категории малотоксичных веществ.
ѕредлагаемые соединени€ про€вл€ют высокую антибиотическую активность и при незначительной токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности против бактерий, резистентных к различным антибиотическим средствам, таким как, например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины, а также против торговых хинолонов. ѕредлагаемые соединени€ отличаютс€, в частности, тем, что по сравнению с соединени€ми уровн€ техники они про€вл€ют уменьшенное взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих.
Ѕлагодар€ этим ценным свойствам соединени€ могут примен€тьс€ в качестве химиотерапевтических активных начал в медицине и ветеринарии, а также дл€ консервировани€ неорганических и органических материалов, таких как, например, полимеры, смазочные вещества, краски, волокна, кожа, бумага и древесина, продовольственные продукты и вода.
ѕредлагаемые соединени€ про€вл€ют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. — их помощью можно боротьс€ с грамположительными и грамотрицательными бактери€ми и бактериоподобными микроорганизмами, а также с заболевани€ми, вызванными этими возбудител€ми.
ѕредлагаемые соединени€ отличаютс€ усиленной активностью в отношении неактивных бактерий. ¬ случае неактивных бактерий, т.е. у которых не наблюдаетс€ роста, соединени€ про€вл€ют хорошую бактерицидную активность. Ёто относитс€ не только к примен€емому количеству, но и к темпу умерщвлени€. “акие результаты наблюдают у грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности у Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Escherichia coli.
ѕредлагаемые соединени€ особенно активны против типичных и атипичных микобактерий и Helicobacter pylori, а также против бактериоподобных микроорганизмов, таких как, например, микоплазмы и риккетсиозы. Ѕлагодар€ этому они особенно пригодны в медицине и ветеринарии дл€ профилактики и химиотерапии местных и системных инфекций, вызываемых этими возбудител€ми.
 роме того, соединени€ особенно пригодны дл€ борьбы с протозоонозами и гельминтозами.
—оединени€ по изобретению можно примен€ть в разных фармацевтических препаратах. ѕредпочтительными фармацевтическими препаратами €вл€ютс€ таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии, эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудры и аэрозоли.
—оединени€ по изобретению могут также соедин€тьс€ с производными бета-лактама, такими как, например, цефалоспорины или пенемы, через ковалентные св€зи с получением так называемых производных двойного действи€.
¬ нижеследующих таблицах 1 и 2 приведены минимальные концентрации торможени€ (ћ “) в качестве меры антибактериальной активности и значени€ »ƒ50 (»ƒ - ингибирующа€ доза) в качестве меры взаимодействи€ соединени€ с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих дл€ соединений по изобретению, а также дл€ соединений по уровню техники (EP 520 240). Ёти данные доказывают, что соединени€ по изобретению при высокой антибактериальной активностью про€вл€ют значительно уменьшенное взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих.
ћинимальные концентрации торможени€ (ћ “) определ€ют путем метода серийного разбавлени€ на агаре »зо-—енситест. ƒл€ каждого испытуемого вещества приготовл€ют р€д агаровых пластинок, содержащих при двойном разбавлении уменьшающиес€ концентрации активного вещества. јгаровые пластинки прививают с помощью многоточечного инокул€тора фирмы ƒенлей. ƒл€ прививки примен€ют выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые сначала разбавл€ют так, чтобы кажда€ точка прививки содержала около 104 образующих колонию частиц. ѕривитые агаровые пластинки инкубируют при температуре 37oC и примерно через 20 часов определ€ют рост микробов. «начение минимальных концентраций торможени€ (мкг/мл) дает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом нельз€ обнаружить рост микробов.
ѕод »ƒ50 подразумеваетс€ концентраци€ вещества, ингибирующа€ синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках из €ичников китайского хом€ка на 50%. Ёто значение определ€ют после инкубации соответствующих веществ в уменьшающих разбавлени€х в течение определенного срока. ƒл€ получени€ значений фтор-фотометрическими методами определ€ют синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках €ичников китайского хом€ка по сравнению с контрольными пробами.
—равнительное соединение 1: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксо-«-хинолинкарбонова€ кислота
—равнительное соединение 2: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8- метокси-4-оксо-3-хинолинкарбонова€ кислота
—равнительное соединение 3: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-8-хлор-1 -циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова€ кислота
Ќижеследующий пример по€сн€ет получение соединений формулы (III), €вл€ющихс€ исходными соединени€ми дл€ получени€ активных начал формулы (I).
ѕример A
A. —ложный этиловый эфир 8-бензил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3- ен-1-карбоновой кислоты (= сложный этиловый эфир 2-бензил- 1,2,3,4,7,7a-гексагидро-изоиндол-3а-карбоновой кислоты)
231 г (1 моль) сложного этилового эфира 1-бензил-2,5- дигидропиррол-3-карбоновой кислоты и 10 г 4-трет.-бутилбренцкатехина раствор€ют в 1500 мл толуола, в автоклав добавл€ют азот до давлени€ 20 бар, после чего в автоклав подают 350 г 1,3-бутадиена. Ќагревают до температуры 120oC в течение 3 дней, после чего охлаждают и давление сбрасывают до атмосферного. –аствор сгущают и перегон€ют.
¬ыход: 264,9 г (87,6% теории)
“емпература кипени€: 127 - 141oC/0,1 мбар
„истота продукта (по газовой хроматографии): 94%
Ѕ. 1-сложный этиловый эфир-8-сложный метиловый эфир 8- азабицикло-[4.3.0] нон-3-ен-1.8-дикарбоновой кислоты (= 3a-сложный этиловый эфир-2-сложный метиловый эфир 1,2,3,4,7,7а-гексагидро- изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты)
16,4 г (57,5 ммоль) 94%-ного сложного этилового эфира 8-бензил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ен-1-карбоновой кислоты раствор€ют в 130 мл абсолютного хлороформа, добавл€ют 7,5 г карбоната натри€, после чего капл€ми добавл€ют 12 г (0,12 моль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты. Ќагревают с обратным холодильником в течение ночи, отсасывают соли, фильтрат сгущают и остаток перегон€ют.
¬ыход: 14,4 г (90% теории)
“емпература кипени€: 122 - 126oC/0,2 мбар
„истота продукта (по газовой хроматографии): 91%
¬. 1-сложный этиловый эфир-8-сложный метиловый эфир 8- азабицикло[4.3.0] -нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 3a- сложный этиловый эфир-2-сложный метиловый эфир 1,2,3,7а- тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты)
  46 г (0,17 моль) 94%-ного 1-сложного этилового эфира-8- сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен-1,8- дикарбоновой кислоты в 200 мл абсолютного хлороформа капл€ми с охлаждением в вод€ной ванне добавл€ют 30 г карбоната натри€, после чего капл€ми добавл€ют 12 г (0,187 моль) брома и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. —гущают, подают в 1 л абсолютного толуола и добавл€ют 61 г (0,4 моль) 1,8-диазаби- цикло[5.4.0] ундец-7-ен. Ќагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, после охлаждени€ декантируют с выпавших кристаллов, раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни€, сгущают и перегон€ют.
¬ыход: 22,3 г (50% теории)
“емпература кипени€: 125 - 135oC/0,15 мбар
„истота продукта (по газовой хроматографии): 95,5%
√. 8-сложный метиловый эфир 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен- 18-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир 1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты)
1. 22 г (83,6 ммоль) 95,5%-ного 1-сложного этилового эфира-8- сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты вместе с 3,7 г (92,5 ммоль) гидроокиси натри€ в 60 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение ночи. –аствор сгущают, подают в 40 мл воды и однократно экстрагируют трет.-бутилметиловым эфиром. ¬одный раствор подкисл€ют 8 мл концентрированной сол€ной кислоты и многократно экстрагируют хлористым метиленом. ѕосле сушки над сульфатом магни€ сгущают.
¬ыход: 20,9 г в виде масла
2.   170 г (0,61 моль) 90%-ного (по газовой хроматографии) 1- сложного этилового эфира-8-сложного метилового эфира 8- азабицикпо[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана капл€ми при комнатной температуре добавл€ют 32 г (0,76 моль) LiOH·H2O в 300 мл воды и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. “етрагидрофуран отгон€ют, водный раствор однократно экстрагируют трет.-бутилметиловым эфиром, после этого подкисл€ют концентрированной сол€ной кислотой и многократно экстрагируют дихлорметаном. ќрганический раствор сушат над сульфатом магни€, сгущают, а кристаллизующий раствор перекристаллизуют из толуола.
¬ыход: 115 г (84,5% теории)
“очка плавлени€: 107-110oC
ƒ. —ложный метиловый эфир 1-метоксикарбониламино-8- азабицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-карбоновой кислоты)
20,9 г сырого 8-сложного метилового эфира 8- азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты с 9,6 г (92 ммоль) триэтиламина, 26 г (107 ммоль) дифенилфосфорилацида и 5 г метанола в 300 мл абсолютного толуола в течение
ночи нагревают с обратным холодильником. –аствор промывают водой, сушат над сульфатом магни€ и сгущают. ѕродукт используетс€ в сыром состо€нии.
¬ыход: 20 г
≈. 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= 1-амино-8- азабицикло[4,3,0]-нона-2,4-диен)
20 г сырого сложного метилового эфира 1-метоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 75 г (0,235 моль) Ba(OH)2·8H2O в 250 мл воды нагревают в течение ночи с обратным холодильником.  арбонат бари€ отсасывают, фильтрат сгущают, а солевые остатки трижды кип€т€т с 1,4-диоксаном. ƒиоксановые растворы сгущают, остаток перегон€ют.
¬ыход: 5 г (43,9% теории в пересчете на стадию √)
“емпература кипени€: 65oC/0,2 мбар
∆. 8-сложный метиловый эфир (1S,6S)-8-азабицикло[4.3.0]нона- 2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир (3aS.7aS)-1,2,3,7a-тетрагидроизоиндол-2,3а-дикаобоновой кислоты)
–азделение энантиомеров, метод 1:100 г (0,448 моль) 8- сложного метилового эфира 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты раствор€ют в смеси 750 мл сложного диизопропилового эфира с 750 мл тертагидрофурана и добавл€ют 27 г (0,223 моль) R-(+)-1-фенилэтиламина. ѕеремешивают в течение ночи при комнатной температуре, кристаллы отсасывают, промывают и сушат на воздухе.
¬ыход: 57 г соли
[α]D = +156o (с = 1,2, метанол)
 ристаллы перекристаллизуют из 600 мл изопропанола.
¬ыход: 41 г (53,4% теории)
[α]D = =+197o (с = 1,1, метанол)
–азделение энантиомеров, метод 2:199 г (0,892 моль) 8- сложного метилового эфира 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты раствор€ют в смеси 800 мл сложного диизопропилового эфира с 600 мл тертагидрофурана и добавл€ют 54 г (0,446 моль) S-(-)-1-фенил-этиламина. –еакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отсасывают, а выделенную соль перекристаллизуют из 1 л изопропанола.
¬ыход: 65,5 г (42,6% теории)
[α]D = -205,4o (с = 0,97, метанол)
ќбъединенные маточные растворы сгущают, а остаток подают в 1 л простого трет. -бутил-метилового эфира. –аствор экстрагируют со смесью 30 г концентрированной сульфокислоты с 200 мл лед€ной воды, а водную фазу реэкстрагируют простым трет. -бутил-метиловым эфиром. ќбъединенные растворы простого трет. -бутил-метилового эфира сушат над сульфатом магни€ и сгущают.
¬ыход: 170,4 г
Ётот обогащенный 8-сложный метиловый эфир (+)-8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты раствор€ют в смесь 800 мл простого диизопропилового эфира с 600 мл тетрагидрофурана и добавл€ют 55 г R-(+)-1-фенилэтиламина. —оль отсасывают, промывают смесью тетрагидрофурана с простым диизопропиловым эфиром и сушат на воздухе.
¬ыход: 141 г (91,8% теории)
[α]D = +161,1o (с = 1,928, метанол)
—оль дважды перекристаллизуют из смеси изопропанола с простым диизопропиловым эфиром в соотношении 4:1.
¬ыход: 112,5 г
[α]D = +215,7o (с = 1,1, метанол)
ќсвобождение кислоты: 17 г (49,3 ммоль) полученных кристаллов суспендируют в 100 мл лед€ной воды и подкисл€ют 3 мл концентрированной сульфокислоты. “рижды экстрагируют, каждый раз с применением 100 мл простого трет. -бутилметилового эфира, органические фазы сушат над сульфатом магни€ и сгущают.
¬ыход сырого продукта: 13,2 г
“емпература плавлени€: 79 - 81oC oC (из простого диизопропилового эфира)
[α]D = +254 (с = 0,85, дихлорметан)
«. —ложный метиловый эфир (1S,6R)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир (3aS, 7aR)-3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты)
јналогично стадии ƒ 13 г сырого 8-сложного метилового эфира (1S,6S)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 5 г (50 ммоль) триэтиламина, 3,2 г метанола и 13,7 г (55 ммоль) дифенилфосфорилацида в 160 мл абсолютного толуола и соответственно обрабатывают.
¬ыход сырого продукта: 11,2 г
». (3aS, 7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-иламин (= (1S,6R)-1-аммно-8-аза-бицикло[4.3.0]нона-2.4-диен)
јналогично стадии ≈ 11 г сырого сложного метилового эфира (1S,6R)-1-метоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0] -нона-2,4-диен- 8-карбоновой кислоты с 42 г Ba(OH)2·8H2O в 150 мл воды подвергают омылению и соответственно обрабатывают.
¬ыход: 3 г (44,6% теории в пересчете на стадию ∆)
“емпература кипени€: 70oC/0,1 мбар
[α]D = +235,9o (с = 1,14, метанол)
…. 8-метиловый эфир (1R,6R)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир(3aR,7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты
јналогично стадии ∆ (метод 1) разделение рацемата осуществл€ют при помощи S-(-)-фенилэтиламина с получением 8- сложного метилового эфира (1R, 6R)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1,8-дикарбоновой кислоты.
[α]D = -233,6o (с = 0,6, дихлорметан)
 . —ложный метиловый эфир (1R,6S)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]нона-2.4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир (3aR, 7aS)-3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты)
ѕродукт стадии … реагируют аналогично стадии 3 с получением сложного метилового эфира (1R, 6S)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты, который примен€ют в сыром состо€нии.
Ћ. (3aR, 7aS)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= (1R,6S)-1-амино-8-аза-бицикло[4.3.0]нона-2.4-диен)
ѕолученный на стадии   продукт реагируют приемом, аналогичным стадии ≈. [α]D -224o (с = 0,8, метанол)
ћ. —ложный метиловый эфир 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен- 1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-карбоксамид-2-карбоновой кислоты)
¬ 4,5 г (20 ммоль) 8-сложного метилового эфира 8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты в 20 мл абсолютного дихлорметана подают 2,2 г (22 ммоль) триэтиламина. ќхлаждают до температуры -20oC, капл€ми добавл€ют 2,6 г (25 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 1 часа при температуре -20oC. ѕосле этого при той же температуре капл€ми добавл€ют 20 мл 25%-ного водного раствора аммиака, дают нагреватьс€ до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. ћногократно экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магни€ и сгущают. ѕродукт выкристаллизуетс€.
¬ыход сырого продукта: 4,4 г (99% теории)
“емпература плавлени€: 117 - 120oC (из толуола)
Ќ. —ложный метиловый эфир 1-амино-8-азабицикло-[4.3.0]нона- 2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 3a-амино- 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты)
4,3 г (19,4 ммоль) сложного метилового эфира 8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты с 7,9 г (20,2 ммоль) 1-окси-1-тозил-оксийодбензола в 100 мл абсолютного ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. –аствор сгущают, подают в 100 мл хлороформа, промывают 15%-ным раствором гидроокиси кали€, сушат над сульфатом магни€, сгущают и перегон€ют в высоком вакууме.
¬ыход: 1,5 г (40% теории)
“емпература кипени€: 122 - 125oC/0,07 мбар
ќ. 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= 1-амино-8-аза- бицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен)
јналогично стадии ≈ 1,4 г (7,2 ммоль) сложного метилового эфира 1-амино-8-азабицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 4 г Ba(OH)2·8H2O в 20 мл воды подвергают омылению и соответственно обрабатывают.
¬ыход: 0,6 г (61% теории)
“емпература кипени€: 65oC/0,1 мбар
—ледующие примеры по€сн€ют получение активных начал общей формулы (I)

265 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты вместе со смесью 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 170 мг (1,5 ммоль) 1,4- диазабицикло[2.2.2]октана и 150 мг (1,1 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-3a-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. ¬ыпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат.
¬ыход: 288 мг (75,6% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты
“очка плавлени€: 272 - 274oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением 1-циклопропил-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6,8- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 85% теории
“емпература плавлени€: 232 - 233oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением 8-хлор-1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 58% теории
“емпература плавлени€: 179 - 182oC (разложение)

295 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 330 мг (2,4 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. –еакционную смесь сгущают и остаток перемешивают с 40 мл воды. ћедленно выпадающий осадок отсасывают, промывают водой и сушат при температуре 60oC в высоком вакууме.
¬ыход: 175 мг (43% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты
“емпература плавлени€: 195 - 196oC (разложение)

289 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 170 мг (1,5 ммоль) 1,4- диазабицикло[2.2.2]октана и 150 мг (1,1 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-3a-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. –еакционную смесь сгущают и остаток перемешивают с водой (pH 8), после чего добавкой концентрированной кислоты pH довод€т до 7. ¬ыпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат.
¬ыход: 382 мг (94% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
“емпература плавлени€: 176 - 177oC (разложение)

јналогично примеру 5 с применением 1-циклопропил-8- дифторметокси-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1- циклопропил-8-дифторметокси-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 66% теории
“емпература плавлени€: 215 - 217oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением (S)-9,10-дифтор-2,3- дигидро-3-метил-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксацин-6- карбоновой кислоты получают 10-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-9-фтор-2,3-дигидро-3(S)-метил-7-оксо-7H- пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксацин-6-карбоновую кислоту.
¬ыход: 45% теории
“емпература плавлени€: 242 - 243oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением рацемического 6,7,8- трифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а- амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6,8-дифтор-1-(цис- 2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 66% теории
“емпература плавлени€: 210 -211oC (разложение)

  283 мг (1 ммоль) 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 6 мл ацетонитрила при температуре 25oC добавл€ют 270 мг (2 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина. –еакционную смесь перемешивают при температуре 50oC в течение 1 часа. —успензию охлаждают в ванне льда, осадок отсасывают, промывают ацетонитрилом, перемешивают с водой и сушат при температуре 80oC и давлении 0,1 мбар.
¬ыход: 262 мг (67% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты
“емпература плавлени€: 239 - 240oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением 8-бром-1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают реакционную смесь, из которой путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом и 17%-ным аммиаком в соотношении 30:8:1 выдел€ют 7-(3а-амино- 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-бром-1-цикло-пропил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
“емпература плавлени€: 200 - 201oC (разложение)

ј.   385 мг (1 ммоль) сложного этилового эфира 7-хлор-1-(2,4- дифтор-фенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты в 6 мл ацетонитрила подают 202 мг (1,5 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина. –еакционную смесь перемешивают при температуре 30oC в течение 2 часов. ќсадок отсасывают, промывают ацетонитрилом, сушат при температуре 90oC и давлении 0,1 мбар (выход сырого продукта: 255 мг) и очищают путем хроматографии на 15 г силикагел€ с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом и 17%-ным аммиаком в соотношении 30:8:1.
¬ыход: 86 мг (18% теории) сложного этилового эфира 7-(3а- амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
“емпература плавлени€: 202 - 207oC (разложение)
Ѕ. 80 мг продукта стадии ј в смеси 1 мл уксусной кислоты с 0,75 мл полуконцентрированной сол€ной кислоты в течение 2 часов нагревают с обратным холодильником. –еакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с небольшим количеством воды, осадок отсасывают, промывают водой и сушат при температуре 100oC в высоком вакууме.
¬ыход: 37 мг (45% теории) гидрохлорида 7-(3а-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
“емпература плавлени€: 208 - 210oC (разложение)

јналогично примеру 4 с применением 1-(2,4-дифторфенил)- 6,7-дифтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 89% теории
“емпература плавлени€: 157 - 159oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением сложного этилового эфира 6,7-дифтор-1-(фтор-трет. бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают реакционную смесь, из которой путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 95: 5 выдел€ют сложный этиловый эфир 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6- фтор-1-(фтор-трет.бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
“емпература плавлени€: 219 - 220oC (разложение)

јналогично примеру 4 с применением 6,7-дифтор-1-(фтор- трет.бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1- (фтор-трет. бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 78% теории
“емпература плавлени€: 229 - 231oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением 1-этил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино- 1,2,3,7a-тетрагидро-изо-индол-2-ил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 63% теории
“емпература плавлени€: 229oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением 5-бром-1-циклопропил-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7- (3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-5-бром-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 71% теории
“емпература плавлени€: 278 - 280oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением 1-циклопропил-5,6,7,8- тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил- 5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 70% теории
“емпература плавлени€: 244 - 245oC (разложение)

¬ раствор 50 мг (0,12 ммоль) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты в 5 мл диметилсульфоксида в течение 14 часов при температуре 110-120oC подают поток аммиака. —месь упаривают и остаток перемешивают с 8 мл этанола. Ќерастворившийс€ осадок отсасывают, промывают этанолом, сушат при температуре 60oC в высоком вакууме с получением 27 мг сырого продукта и очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 95:5.
¬ыход: 18 мг 5-амино-7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
“емпература плавлени€: 194 - 195oC (разложение)

јналогично примеру 5 с применением 1-трет.бутил-6,7-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а- амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-трет. бутил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 69% теории
“емпература плавлени€: 228 - 230oC (разложение)

јналогично примеру 4 с применением 1-циклопропил-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 75% теории
“емпература плавлени€: 227 - 228oC (разложение)

јналогично примеру 4 с применением 1-(2,4-дифторфенил)-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7- (3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 77% теории
“емпература плавлени€: 253 - 254oC (разложение)

јналогично примеру 4 с применением 1-(2,4-дифторфенил)-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3- хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 96% теории
“емпература плавлени€: 215 - 216oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением рацемического 6,7-дифтор- 1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6- фтор-1-(цис-2-фторцикло-пропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 55% теории
“емпература плавлени€: 238 - 239oC (разложение)

јналогично примеру 1 с применением рацемического 8-хлор-6,7- дифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты после очистки путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 95:5 получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 55% теории
“емпература плавлени€: 196 - 198oC (разложение)

410 мг (1 ммоль) хелатного соединени€ 1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и B(O-CO-CH3)2 в 8 мл ацетонитрила в атмосфере азота вместе с 224 мг (2 ммоль) 1,4-диаза-бицикло[2.2.2] октана и 272 мг (2 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина нагревают в течение 15 часов при температуре 60 - 70oC. –еакционную смесь сгущают в вакууме, а остаток перемешивают со смесью 4 мл ацетона с 0,5 мл концентрированной сол€ной кислоты и в течение 30 минут в ванне обрабатывают ультразвуковом. —гущают, остаток подают в воду (pH 3), выпавшую 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо- 3-хинолинкарбоновую кислоту отсасывают (90 мг), а pH маточного раствора добавлением 5%-ного раствора бикарбоната натри€ довод€т до 7,5. Ёкстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магни€ и сгущают.
¬ыход: 61 мг (15% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
“емпература плавлени€: 201 - 203oC

317 мг (1 ммоль) 8-хлор-6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2- фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила с 2 мл диметилформамида вместе с 187 мг (1,67 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октана и 165 мг (1,2 ммоль) (3aS,7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-ил-амина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. –еакционную смесь в течение ночи хран€т в холодильнике. ¬ыпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат.
¬ыход: 290 мг (67% теории) 7-([3aS,7aR])3a-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
“емпература плавлени€: 206 - 207oC (разложение)
[α]D = +2,5 (с = 0,5, хлороформ), различные результаты при определении величины угла вращени€, определение структуры путем рентгеновского анализа.
217 мг (0,5 ммоль) 7-[(3aS,7aR)3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил] -8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты раствор€ют в смеси 5 мл воды с 0,5 мл 1-н. сол€ной кислоты с последующей лиофилизацией раствора. √идрохлорид 7-[(3aS,7aR)3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил] -8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты выдел€ют в количественном выходе.
ѕодобным приемом также получают мезилат и тозилат.

јналогично примеру 26 с применением 8-хлор-6,7-дифтор-1- [(1S,2R)-2-фтор-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают 7- ([3aS,7aR]3a-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1-[(1S,2R)-2- фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 71% теории
“емпература плавлени€: 170 - 174oC (разложение)
[α]D = +215o (с = 0,5, хлороформ)

јналогично примеру 26 с применением 8-хлор-1-циклопропил- 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-([3aS,7aR]3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)- 8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 86% теории
“емпература плавлени€: 169 - 170oC (разложение)
[α]D = +116o (с = 0,4, хлороформ)

317 мг (1 ммоль) 8-хлор-6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2- фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила с 2 мл диметилформамида вместе с 187 мг (1,67 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октана и 165 мг (1,2 ммоль) (3aR,7aS)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-ил-амина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. –еакционную смесь в течение ночи хран€т в холодильнике. ¬ыпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат.
¬ыход: 235 мг (54% теории) 7-([3aR,7aS])3a-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
“емпература плавлени€: 182 - 183oC (разложение)
[α]D = -245o (с = 0,5, хлороформ)

јналогично примеру 29 с применением 8-хлор-6,7-дифтор-1- [(1S,2R)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают 7- ([3aR,7aS]3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор- 6-фтор-1-[(1S, 2R)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 71% теории
“емпература плавлени€: 195 - 197oC (разложение)
[α]D = -6,4o (с = 0,5, хлороформ), разные результаты при определении величины угла вращени€

јналогично примеру 29 с применением 8-хлор-6,7-дифтор-1- циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-([3aR,7aS]3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)- 8-хлор-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
¬ыход: 90% теории
“емпература плавлени€: 169 - 170oC (разложение)
[α]D = -119o (с = 0,4, хлороформ)о
‘ормула изобретени€: 1. ѕроизводные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы I
T-Q,
где Q - остаток формулы

где R1 - алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный галогеном,
R2 - гидроксил, алкоксил с 1 - 3 атомами углерода;
X1 - галоген;
X2 - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил;
A - азот или группа C-R3, где R3 - водород, галоген, метокси, -C≡CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры -*O-CH2-CH-CH3, при этом маркированный знаком * атом св€зан с атомом углерода группы A;
T - остаток формулы

где B - группа NH2;
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
2. ѕроизводные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы I по п.1, где Q - остаток формулы

где R1 - алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором;
R2 - гидроксил, алкоксил с 1 - 2 атомами углерода;
X1 - фтор или хлор;
X2 - водород, галоген, метил, амино или винил;
A - азот или группа C-R3, где R3 - водород, галоген, метокси, -C≡CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры -*O-CH2-CH-CH3, при этом маркированный знаком * атом св€зан с атомом углерода группы A;
T - остаток формулы

где B - группа NH2;
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
3. ѕроизводные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) по п.1, где Q - остаток формулы

где R1 - алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный фтором, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором;
R2 - гидроксил, алкоксил с 1 - 2 атомами углерода;
X1 - фтор;
X2 - водород, фтор, метил, амино или винил;
A - азот или группа C-R3, где R3 - водород, фтор, хлор, бром, метокси, -C≡CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R1 может образовать мостик структуры -*O-CH2-CH-CH3, при этом маркированный знаком * атом св€зан с атомом углерода группы A;
T - остаток формулы

где B - группа NH2;
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.
4. ѕроизводные изоиндола общей формулы (III)

где B - группа NH2;
R4 - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, представл€ющие собой исходные соединени€ дл€ получени€ производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы I по пп.1 - 3.