Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ВЫВЕДЕНИЯ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ ИЗ ОРГАНИЗМА ПАЦИЕНТА (ВАРИАНТЫ) И АЛКИЛИРОВАННЫЙ ПОПЕРЕЧНОСШИТЫЙ ПОЛИМЕР ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА (ВАРИАНТЫ)
СПОСОБ ВЫВЕДЕНИЯ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ ИЗ ОРГАНИЗМА ПАЦИЕНТА (ВАРИАНТЫ) И АЛКИЛИРОВАННЫЙ ПОПЕРЕЧНОСШИТЫЙ ПОЛИМЕР ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА (ВАРИАНТЫ)

СПОСОБ ВЫВЕДЕНИЯ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ ИЗ ОРГАНИЗМА ПАЦИЕНТА (ВАРИАНТЫ) И АЛКИЛИРОВАННЫЙ ПОПЕРЕЧНОСШИТЫЙ ПОЛИМЕР ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА (ВАРИАНТЫ)

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Описывается способ выведения желчных камней из организма человека, включающий использование терапевтически эффективной ионообменной смолы, отличающийся тем, что в качестве ионообменной смолы используют реакционный продукт, содержащий один или несколько поперечносшитых полимеров, включающих повторяющееся структурное звено, выбранное из группы, состоящей из звеньев формулы 1, 2, 3 и соли сополимера на их основе, где n - целое число и каждый радикал R, независимо - Н или С1 - С8 алкильная группа, и по меньшей мере один алкилирующий агент, при этом некоторые из атомов азота в структурных звеньях полимера не взаимодействуют с алкилирующим агентом и менее 10 мол.% атомов азота в структурных звеньях, взаимодействующих с алкилирующим агентом, образуют соединения четвертичного аммония. Технический результат - упрощение процесса удаления солей желчных кислот из организма пациента. 4 с. и 50 з.п.ф-лы, 3 табл.

(-NR-CH2CH2-)n
(-NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CHOH-CH2-)n
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2160742
Класс(ы) патента: C08F8/02, C08F26/02, A61K31/785, A61P1/16
Номер заявки: 96124807/04
Дата подачи заявки: 05.06.1995
Дата публикации: 20.12.2000
Заявитель(и): ДЖЕЛТЕКС ФАРМАСЬЮТИКЭЛС, ИНК. (US)
Автор(ы): МЭНДЕВИЛЛ В. Харри III (US); ХОЛЬМС-ФАРЛИ Стефен Рэндалл (US)
Патентообладатель(и): ДЖЕЛТЕКС ФАРМАСЬЮТИКЭЛС, ИНК. (US)
Описание изобретения: Область техники
Изобретение относится к выведению солей желчных кислот из организма пациента.
Соли желчных кислот действуют как детергенты, способствующие солюбилизации пищевых жиров и тем самым их усвоению. Желчные кислоты являются первоисточником образования солей желчных кислот и образуются из холестерина. По завершении пищеварительного процесса желчные кислоты могут пассивно абсорбироваться в тонкой кишке или, в случае сопряженных первичных желчных кислот, реабсорбироваться посредством активного переноса в подвздошную кишку. Желчные кислоты, которые не реабсорбируются при активном переносе, распадаются и дегидроксилируются бактериями в дистальной части подвздошной кишки и в толстой кишке.
Реабсорбция желчных кислот из кишечника сохраняет липопротеиновый холестерин в потоке крови. Уровень холестерина можно понизить уменьшением реабсорбции желчных кислот.
Уровень техники
Один из способов понижения уровня реабсорбции желчных кислот заключается в использовании соединений, которые секвестрируют желчные кислоты и (сами не могут поглощаться. Секвестрированные желчные кислоты распадаются или выводятся.
Однако некоторые из секвестрантов желчных кислот связывают относительно гидрофобные желчные кислоты значительно сильнее, чем сопряженные первичные желчные кислоты, такие как холевая и хенодеоксихолевая кислоты. Далее активный перенос в подвздошную кишку приводит к десорбции значительной части секвестрированных сопряженных первичных желчных кислот и к образованию свободных для реабсорбции желчных кислот. Кроме того, количество биологически безопасных для организма секвестрантов ограничено. Поэтому ограниченной оказывается и эффективность использования секвестрантов для целей уменьшения уровня холестерина в крови.
Известен также способ выведения из организма желчных кислот путем их адсорбции различными нерастворимыми производными полиаллиламина (международная заявка N WO 92/10522, 25.06.92) или производными поливиниламина (патент США N 5430110, 04.07.95). Однако, как показали результаты экспериментальной проверки, представленные далее в данном описании, известный способ имеет ограниченную эффективность.
Для уменьшения уровня холестерина в организме пациента может быть использовано секвестрирование и выведение из организма солей желчных кислот (например, солей холевой, гликохолевой, гликохенохолевой, таурохолевой и диоксихолевой кислот). Поскольку холестерин является биологическим предшественником солей желчных кислот, их образование в процессе обмена веществ сопровождается уменьшением уровня холестерина в организме человека. Холестерамин, полистирол/дивинилбензоламмониевая ионообменная смола при оральном введении удаляет соли желчных кислот через пищеварительный тракт. Однако эта смола неприятна на вкус, имеет зернистую структуру и вызывает расстройство желудка. Поэтому необходимы иные ионообменные смолы, свободные (целиком или частично) от подобных недостатков и/или имеющие лучшие секвестрирующие свойства.
Сущность изобретения
Первая задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в создании нового класса ионообменных смол, которые пригодны для введения в пищеварительный тракт пациента и способны обеспечить снижение содержания желчных кислот в организме, действуя в качестве секвестрантов солей желчных кислот.
Эти смолы включают поперечносшитые полиамины, которые характеризуются одним или более гидрофобными заместителями и необязательно одним или более заместителем, содержащим четвертичный аммоний.
Настоящее изобретение включает смолы и их использование в качестве секвестрантов солей желчных кислот для выведения этих солей из организма пациента, что в свою очередь включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества реакционного продукта, содержащего:
(a) один или несколько поперечносшитых полимеров, включающих повторяющееся структурное звено, выбираемое из группы, состоящей из:

(NR2-CH2CH2)n (2)
(NR - CH2CH2 - NR - CH2CH2 - NR - CH2CHOH - CH2)n (3)
и соли и сополимеры на их основе, где n - целое число и каждый радикал R, независимо - это H или C1 - C8 алкильная группа; и
(b) по меньшей мере один алкилирующий агент
Реакционный продукт характеризуется тем, что: (i) по крайней мере некоторые из атомов азота в повторяющихся структурных звеньях не взаимодействуют с алкилирующим агентом; (ii) менее 10 моль% атомов азота в повторяющихся структурных звеньях взаимодействуют с алкилирующим агентом, образуя соединения четвертичного аммония; и (iii) продукт реакции преимущественно нетоксичен и стабилен при введении в пищеварительный тракт.
Подходящими заместителями являются, например, четвертичный аммоний, амин, алкиламин, диалкиламин, гидрокси-группа, алкокси-группа, галоген, карбоксамид, сульфамид и сложный эфир карбоновой кислоты.
Согласно предпочтительным вариантам полимера по настоящему изобретению в качестве R может быть выбран Н.
В предпочтительных вариантах полиамин соединения (а), входящего в состав реакционного продукта, поперечно сшит с помощью многофункционального сшивающего агента, который берут в количестве 0,5 - 25% (предпочтительнее 2,5 - 20%, наиболее предпочтительно 1- 10%) по весу от общего веса мономера и сшивающего агента. Предпочтительным сшивающим агентом является эпихлоргидрин из-за его доступности и малой стоимости. Эпихлоргидрин предпочтителен также и потому, что он имеет малый молекулярный вес и гидрофилен по природе, что улучшает свойства набухаемости и гелеобразования полиамина.
Вторая задача заключается в разработке способа выведения из организма пациента солей желчных кислот, предусматривающего использование новых секвестрантов согласно настоящему изобретению.
При этом предпочтительно используют алкилирующий агент формулы RX, где R является C1-C20 алкильной, C1-C20 гидроксиалкильной, C7-C20 аралкильной, C1-C20 алкиламмониевой или C1-C20 алкиламидной группой, а X включает одну или более электрофильных уходящих групп. В частности, X может являться галоидной, эпокси-, тозилатной или метилсульфонильной группой, в частности, C1-C20 галоидалкилом, предпочтительно C4-C18 галоидалкилом.
Альтернативными вариантами алкилирующего агента являются:
C1-C20 дигалоалкан, в частности 1,10-дигалодекан;
C1-C20 галоидгидроксиалкил, в частности, 11-гало- 1-ундеканол;
C1-C20 галоидалкиламмониевая соль, в частности C4-C12 галоидалкилтриметиламмониевая соль;
C1-C20 эпоксиалкиламмониевая соль, в частности (глицидилпропил) триметиламмониевая соль;
C1-C20 эпоксиалкиламид, например, выбранный из группы, состоящей из N-(2,3-эпоксипропан)бутирамида, N-(2,3 -эпоксипропан)гексанамида и комбинаций на их основе.
Согласно одному из альтернативных вариантов осуществления способа по изобретению используют полимер, взаимодействующий по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, причем один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C1- C20 алкильной группой и X включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R'X, где R' является C1-C20 алкиламмониевой группой, а X включает одну или более электрофильных уходящих групп.
В этом случае в качестве одного из алкилирующих агентов берут, например, галоидалкил (предпочтительно C4 - C18 галоидалкил, в частности C10 галоидалкил), а в качестве другого алкилирующего агента берут галоидалкиламмониевую соль (предпочтительно C4-C18 галоидалкиламмониевую соль, в частности C6 галоидалкиламмониевую соль).
Настоящее изобретение включает также композиции, основанные на описанных выше продуктах реакции.
Настоящее изобретение включает эффективный способ выведения солей желчных кислот из организма человека (и тем самым уменьшения уровня холестерина в организме). Композиции по настоящему изобретению являются нетоксичными и стабильными при введении в пищеварительный тракт в терапевтически эффективных количествах.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Композиции
Предпочтительные реакционные продукты включают один или более поперечносшитых полимеров, имеющих формулу (3), и один или более алкилирующих агентов. Полимеры поперечно сшиты. Уровень поперечных связей обеспечивает нерастворимость полимеров и ограничивает таким образом активность алкилированного реакционного продукта только желудочнокишечным трактом. Вследствие такого ограничения сферы активности уменьшаются нежелательные для организма человека побочные эффекты.
Термин "нетоксичный" означает, что при введении в кишечный тракт в терапевтически эффективных количествах ни продукты реакции, ни любые ионы, выделяемые в процессе ионного обмена, не являются вредными. Наличие поперечных сшивок делает полимер весьма устойчивым к абсорбции. Когда полимер вводится в виде соли, катионные противоионы предпочтительно выбирают таким образом, чтобы минимизировать неблагоприятное влияние на пациента, как это будет более подробно описано далее.
Термин "стабильный" означает, что реакционные продукты, будучи введенными в терапевтически эффективных количествах, не растворяются или не разлагаются каким-либо иным образом in vivo с образованием потенциально вредных побочных продуктов, а остаются по существу неизменными, так что они оказываются способными выводить вещества из организма.
Термин "соль" означает, что азотная группа в повторяющемся звене образует положительно заряженный атом азота, который связывается с отрицательно заряженным противоионом.
Термин "алкилирующий агент" обозначает некоторый реактант, который, реагируя с поперечносшитым полимером, образует алкильную группу или ее производную (например, замещенный алкил, такой как аралкил, гидроксиалкил, алкиламмониевая соль, алкиламид или их комбинации), ковалентно связанную с одним или несколькими азотными атомами полимера.
Один из предпочтительных полимеров включает повторяющееся структурное звено, имеющее формулу

или соль или сополимер на его основе, где x - нуль или целое число от 1 до 4.
Второй пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено, имеющее формулу
(NН-CH2CH2)n (5)
или соль или сополимер на его основе.
Третий пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено, имеющее формулу
(NH-CH2CH2-NH-CH2CH2- NH-CH2CHOH-CH2)n (6)
или соль или сополимер на его основе.
Полимеры предпочтительно поперечно сшиваются до алкилирования. Подходящими алкилирующими агентами являются, например, акрилоилхлорид, эпихлоргидрин, бутандиолдиглицидный эфир, этандиолдиглицидный эфир и диметилсукцинат. Количество сшивающего агента обычно составляет от 0,5 до 25% (предпочтительно 2,5 - 20% или 1 - 10%) от общего веса сшивающего агента и мономера.
Как правило, такого количество сшивающего агента, взаимодействующего с аминовым полимером, оказывается достаточным для образования от 0,5 до 20% аминов. В предпочтительном варианте с сшивающим агентом взаимодействует примерно 0,5 - 6% аминовых групп.
Поперечное сшивание полимера получают при взаимодействии полимера с подходящим сшивающим агентом в растворе каустической соды при 25oC в течение периода времени от восемнадцати часов до образования геля. Затем полученный гель соединяют с водой и перемешивают до образования специфического твердого вещества. Это вещество затем можно промыть и высушить при подходящих условиях, например при температуре примерно 50oC в течение примерно восемнадцати часов.
Алкилирование включает реакцию между атомами азота полимера и алкилирующим агентом, который может содержать дополнительно атомы азота, например, в форме амидо- или аммониевой групп. Кроме того, атомы азота, которые обеспечивают взаимодействие с алкилирующим агентом (s), препятствуют образованию четвертичных ионов аммония при многократном алкилировании, так что по окончании процесса алкилирования менее 10 мол. % атомов азота образуют четвертичные ионы аммония.
Предпочтительные алкилирующие агенты имеют формулу RX, где R - это C1- C20 алкил (предпочтительно C4- C20 алкил), C4-C20 гидроксиалкил (предпочтительно C4- C20 гидроксиалкил), C7 - C20 аралкил, C1-C20 алкиламмоний (предпочтительно C4-C20 алкиламмоний) или C1-C20 алкиламидогруппа (предпочтительно C4-C20 алкиламидогруппа) и X включает одну или более электрофильных уходящих групп. Термин "электрофильная уходящая группа" обозначает группу, которую замещает атом азота в поперечносшитом полимере в процессе реакции алкилирования. Примеры таких групп включают галоидные, эпокси-, тозилатные и метилсульфонильные группы. В случае, например, эпокси-групп, в результате реакции алкилирования происходит разрыв трехчленного эпокси-кольца.
Примерами предпочтительных алкилирующих агентов являются C1-C20 галоидалкил (например, n-галоидбутил, n-галоидгексил, n-галоидоктил, n-галоиддецил, n-галоиддодецил, n-галоидтетрадецил, n-галоидоктадецил и их комбинации); C1-C20 дигалоалкан (например, 1,10- дигалодекан), C1-C20 галоидгидроксиалкил (например, 11-гало - 1-ундеканол): C1-C20 галоидаралкил (например, галоидбензил), C1-C20 галоидалкиламмониевая соль (например, (4-галобутил)триметиламмониевая соль, (6- галогексил)триметиламмониевая соль, (8-галооктил)триметиламмониевая соль, (10-галодецил)триметиламмониевая соль, (12-галододецил) триметиламмониевые соли и комбинации на их основе); C1-C20 эпоксиалкиламмониевая соль (например, глицидпропил)триметиламмониевая соль); и C1-C20 эпоксиалкиламид (например, N-(2,3-эпоксипропан)бутирамид, N-(2,3- эпоксипропан)гексанамид и комбинации на их основе.
Наиболее предпочтительным является взаимодействие полимера по крайней мере с двумя алкилирующими агентами, добавляемыми к полимеру одновременно или последовательно. В одном из таких примеров один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C1- C20 алкильной группой, и X включает одну или более электрофильных уходящих групп (например, галоидалкил), а другой алкилирующий агент имеет формулу R'X, где R' является C1-C20 алкиламмониевой группой и X включает одну или более электрофильных уходящих групп (например, X глоидалкиламмониевую соль).
В другом примере один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C1-C20 алкильной группой, а X включает одну или более электрофильных уходящих групп (например, галоидалкил), а другой алкилирующий агент имеет формулу R'X, где R' является C1-C20 гидроксиалкильной группой и X включает одну или более электрофильных уходящих групп (например, галоидгидроксиалкил).
В следующем предпочтительном примере одним их алкилирующих агентов является C1-C20 дигалоалкан, а другим - C1-C20 алкиламмониевая соль.
Продукты реакции могут иметь фиксированные положительные заряды или могут обладать способностью становиться заряженными при введении при физиологическом pH. В последнем случае заряженные ионы также могут захватывать отрицательно заряженные противоионы, которые затем могут быть обменены с желчными солями. В случае, когда продукты реакции имеют положительные заряды, они могут захватить один или несколько обменных противоионов. Такими противоионами могут быть, например, Cl-, Br-, CH3OSO3-, HSO4-, SO42-, HCO3-, CO3-, отрицательные ионы солей или эфиров уксусной, молочной, янтарной, пропионовой, масляной, аскорбиновой, лимонной, малеиновой, фолиевой кислот, производные аминокислот, нуклеотиды, липиды или фосфолипиды. Противоионы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Например, полимер может содержать два различных типа противоионов, каждый из которых обменивается с желчными солями при их выведении. Могут использоваться также несколько полимеров, каждый из которых имеет различные противоионы, связанные с фиксированными зарядами.
Алкилирующий агент может быть добавлен к поперечносшитому полимеру в молярном соотношении от 0,05:1 до 4:1, например, алкилирующие агенты могут быть выбраны так, чтобы обеспечить гидрофобные и гидрофильные зоны.
Аминовый полимер в типичном случае алкилируют, комбинируя полимер с алкилирующими агентами в органическом растворителе. Количество первого алкилирующего агента, комбинируемого с аминовым полимером, обычно достаточно для того, чтобы обеспечить взаимодействие этого алкилирующего агента примерно с 5 - 75% аминных групп в аминовом полимере, которые могут участвовать в реакции. Количество второго алкилирующего агента, комбинируемого с аминовым полимером и растворителем, обычно достаточно для того, чтобы обеспечить взаимодействие этого алкилирующего агента примерно с 5 - 75% аминных групп в аминовом полимере, которые могут участвовать в реакции. Примерами подходящих органических растворителей являются метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, ДМФ и ДМСО. Предпочтительным органическим растворителем является метанол.
В одном из вариантов реакционную смесь нагревают, перемешивая в течение примерно четырех минут до температуры примерно 65oC. Обычно при этом непрерывно добавляют раствор гидроокиси натрия. Предпочтительно время реакции при 65oC составляет восемнадцать часов, после чего следует постепенное охлаждение до примерно 25oC в течение 4 ч. Полученный продукт фильтруют, ресуспендируют в метаноле, снова фильтруют, промывают в подходящем водном растворе, таком как двухмолярный раствор хлористого натрия, и затем - в деионизированной воде. Твердый продукт высушивают при температуре примерно 60oC в потоке сухого воздуха. Полученный продукт предпочтительно размалывают и просеивают через сито.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения аминовым полимером является поперечносшитый поли(аллиламин). Более подробно изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Примеры
A. Получение полимеров
1. Получение поли(виниламина)
На первом этапе получают этилиденбисацетамид. Ацетамид (118 г), ацетальдегид (44,06 г), ацетат меди (0,2 г) и воду (300 мл) помещают в колбу объемом 1 л, снабженную конденсором, термометром и механической мешалкой. Добавляют концентрированную HCl (34 мл) и смесь нагревают до 45-50oC при непрерывном помешивании в течение 24 ч. Затем воду удаляют под вакуумом, чтобы остался толстый слой пульпы, в которой при охлаждении до 5oC образуются кристаллы. Затем добавляют ацетон и перемешивают в течение нескольких минут, после чего твердый осадок отфильтровывают и удаляют. Ацетон охлаждают до 0oC и твердую фазу фильтруют. Это твердое вещество промывают в 500 мл ацетона и высушивают воздухом до получения 31,5 г этилиденбисацетамида.
На следующем этапе из этилиденбисацетамида получают винилацетамид. Этилиденбисацетамид (31,05 г), карбонат кальция (2 г) и целит (2 г) помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную термометром, механической мешалкой и дистиллирующим нагревателем, размещенным над колонкой Vigroux. Смесь дистиллируют в вакууме при 24 мм рт.ст., нагревая до 180-225oC. Отбирают единственную фракцию (10,8 г), которая наряду с продуктом содержит значительное количество ацетамида (что установлено с помощью ЯМР - метода). Этот твердый продукт растворяют в изопропаноле (30 мл) до образования неочищенного винилацетамидного раствора, используемого для полимеризации.
Неочищенный винилацетамидный раствор (15 мл), дивинилбензол (1 г, технический, 55% чистоты, смесь изомеров) и азобисизобутиронитрил, AIBN (0,3 г) смешивают и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин, получая таким образом твердый осадок. Раствор охлаждают, добавляют изопропанол (50 мл) и твердое вещество собирают центрифугированием. Твердое вещество дважды промывают в изопропаноле, один раз в воде и высушивают в вакууме до получения 0,8 г поли(винилацетамида), который используют затем для приготовления поли(виниламина) следующим образом.
Поли(винилацетамид) (0,79 г) помещают в 100 мл колбу с водой (25 мл) и HCl (25 мл). Смесь конденсируют в течение 5 дней, после чего твердую фазу фильтруют, промывают один раз в воде и дважды в изопропаноле и высушивают в вакууме до получения 0,77 г продукта. Методом инфракрасной спектроскопии обнаруживается, что в продукте остается значительное количество амида (1656 см-1) и образуется не очень много амина (1606 см-1). Продукт этой реакции (~ 0,84 г) суспендируют в NaOH (46 г) и воде (46 г) и нагревают до кипения (~ 140oC). Благодаря испарению температура понижается и поддерживается на уровне примерно 100oC в течение 2 ч. Затем добавляют воду (100 мл) и твердое вещество фильтруют. После промывания водой твердое вещество суспендируют в воде (500 мл) и с помощью уксусной кислоты доводят pH до 5. Твердое вещество снова фильтруют, промывают водой, затем изопропанолом и высушивают в вакууме до получения 0,51 г продукта. Методом инфракрасной спектроскопии обнаруживается, что в продукте образуется значительное количество амина.
2. Получение поли(этиленимина)
Полиэтиленимин (120 г 50% водного раствора; Scietific Polymer Products) растворяют в воде (250 мл). Эпихлоргидрин (22,1 мл) добавляют по каплям. Раствор нагревают до 60oC в течение 4 ч, после чего образуется гель. Этот гель извлекают, смешивают с водой (1,5 л) и вещество фильтруют, промывают трижды водой (3 л) и дважды изопропанолом (3 л) и полученный гель высушивают в вакууме до получения 81,2 г названного полимера.
3. Получение поли(аллиламин)гидрохлорида
В реакторную емкость объемом 2 л с водяной рубашкой, снабженную конденсором (1) с отверстием для азота, термометром (2) и механической мешалкой (3), добавляют концентрированную соляную кислоту (360 мл). Кислота охлаждается до 5oC водой, циркулирующей в водяной рубашке (температура воды 0oC). Аллиламин (328,5 мл, 250 г) добавляют по каплям при перемешивании до тех пор, пока не устанавливается температура реакции 5-10oC. После этого смесь извлекают, помещают в колбу объемом 3 л с узким горлом и 206 г жидкости извлекают с помощью ротационного вакуумного испарения при 60oC. Затем добавляют воду (20 мл) и жидкость возвращают в реакторную емкость. Затем добавляют азобис(амидинопропан) дигидрохлорид (0,5 г), суспендированный в 11 мл воды. Полученную смесь нагревают до 50oC в атмосфере азота при перемешивании в течение 24 ч. Затем добавляют дополнительно азобис(амидинопропан)дигидрохлорид (5 мл), суспендированный в 11 мл воды, после чего продолжают нагревание и перемешивание в течение еще 44 ч.
В конце этого периода в реакторную смесь добавляют дистиллированную воду (100 мл) и жидкую смесь охлаждают при перемешивании. Затем смесь отбирают и помещают в 2- литровую делительную воронку, из которой смесь добавляют по каплям в перемешиваемый раствор метанола (4 л), вызывая тем самым образование твердого вещества. Это твердое вещество извлекают с помощью фильтрации, ресуспендируют в метаноле (4 л), перемешивают в течение 1 ч и собирают с помощью фильтрации. Затем еще раз повторяют промывание метанолом и твердое вещество высушивают в вакууме, чтобы получить 215,1 г поли(аллиламин)гидрохлорида в виде гранулированного твердого вещества белого цвета.
4. Получение поли(аллиламин)гидрохлорида, поперечносшитого эпихлоргидрином
В 22-литровый сосуд добавляют поли(аллиламин)гидрохлорид, полученный как описано в примере 3 (1 кг), и воду. Cмесь перемешивают до растворения гидрохлорида и добавляют твердый NaOH (284 г) для получения заданного pH. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего добавляют при непрерывном перемешивании сшивающий агент эпихлоргидрин (50 мл). Полученная смесь тщательно перемешивается до образования геля (примерно 35 мин). Реакция поперечного сшивания протекает в течение последующих 18 ч при комнатной температуре, после чего извлекают гель полимера и помещают его по частям в смеситель с 10 л воды. Каждая часть тщательно перемешивается в течение 3 мин до образования крупнозернистых частиц, которые затем перемешивают в течение 1 ч и собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают трижды суспендированием в воде (10 л, 15 л, 20 л), перемешивают каждую суспензию в течение 1 ч, собирая каждый раз вещество фильтрованием. Конечное вещество промывают один раз суспендированием его в изопропаноле (17 л), смесь перемешивают в течение 1 ч и затем собирают твердый продукт фильтрованием, после чего его высушивают в вакууме при 50oC в течение 18 ч до получения 677 г поперечносшитого полимера в виде хрупких гранул белого цвета.
5. Получение поли(аллиламин)гидрохлорида, поперечносшитого бутандиолдиглицидным эфиром
В 22-литровый пластмассовый сосуд добавляют поли(аллиламин)гидрохлорид, полученный, как описано в примере 3, (500 г) и воду (2 л). Смесь перемешивают до растворения гидрохлорида и добавляют твердый NaOH (134,6 г) для получения pH 10. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего в качестве сшивающего агента добавляют при непрерывном перемешивании 1,4 - бутандиолдиглицидный эфир (65 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают до образования геля (примерно 6 мин). Реакция поперечного сшивания продолжается при комнатной температуре дополнительно 18 ч, после чего гель полимера удаляют и высушивают в вакууме при 75oC в течение 24 ч. Сухое твердое вещество затем измельчают в порошок и просеивают через сито, после чего его суспендируют в 6 галлонах воды и перемешивают в течение 1 часа. Затем твердый продукт фильтруют и дважды повторяют процесс промывания. Полученное вещество высушивают воздухом в течение 48 часов, после чего высушивают в вакууме при 50oC в течение 24 часов, чтобы получить 415 г поперечносшитого полимера белого цвета.
6. Получение поли(аллиламин)гидрохлорида, поперечносшитого этандиолдиглицидным эфиром
В химический стакан объемом 100 мл добавляют поли(аллиламин)гидрохлорид, полученный как описано в примере 3, (10 г) и воду (40 мл). Смесь перемешивают до растворения гидрохлорида и добавляют твердый NaOH для получения рН 10. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего в качестве сшивающего агента добавляют при непрерывном перемешивании 1,2 - этандиолдиглицидный эфир (2 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают до образования геля (примерно 4 мин). Реакцию поперечного сшивания продолжают при комнатной температуре дополнительно 18 ч, после чего гель полимера удаляют и перемешивают в 150 мл метанола. Твердое вещество затем отфильтровывают и суспендируют в воде (500 мл). После перемешивания в течение 1 ч твердое вещество фильтруют и повторно промывают. Полученное вещество дважды промывают в изопропаноле (400 мл) и затем высушивают при 50oC в течение 24 ч для получения 8,7 г поперечносшитого полимера белого цвета.
7. Получение поли(аллиламин)гидрохлорида, поперечносшитого диметилсукцинатом
В 500 мл колбу добавляют поли(аллиламин)гидрохлорид, полученный как описано в примере 3, (10 г), метанол (100 мл) и триэтиламин (10 мл). Смесь перемешивают и добавляют в качестве сшивающего агента диметилсукцинат. Раствор нагревают для конденсации и перемешивание прекращают через 30 мин. Через 18 ч раствор охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество фильтруют и смешивают с 400 мл изопропанола. Твердое вещество фильтруют и суспендируют в воде (1 л). После перемешивания в течение 1 ч его фильтруют и дважды снова промывают. Затем вещество промывают в изопропаноле (800 мл) и высушивают в вакууме при 50oC в течение 24 ч для получения 5,9 г поперечносшитого полимера белого цвета.
8. Получение поли(этиленимина), поперечносшитого акрилоилхлоридом
В трехгорлую колбу объемом 5 л, снабженную механической мешалкой, термометром и дополнительной воронкой, добавляют поли(этиленимин) (510 г 50% водного раствора, эквивалентного 255 г сухого полимера) и изопропанол (2,5 г). В качестве сшивающего агента через дополнительную воронку добавляют по каплям акрилоилхлорид (50 г) в течение 35 мин, пока не установится температура ниже 29oC. Затем раствор нагревают до 60oC при перемешивании в течение 18 ч, после чего раствор охлаждают и твердое вещество немедленно фильтруют. Вещество затем трижды промывают, суспендируя его в воде (9 л), перемешивают в течение 1 ч и фильтруют, чтобы регенерировать твердое вещество. Затем его промывают, суспендируя в метаноле (9 л), перемешивают в течение 30 мин и фильтруют для получения твердого вещества. В заключение вещество промывают в изопропаноле, как в примере 7, и высушивают в вакууме при 50oC в течение 18 ч для получения 206 г поперечносшитого полимера в виде легких гранул оранжевого цвета.
9. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого бутандиолдиглицидным эфиром, алкилирующим агентом 1-иодоктаном
Поли(аллиламин), поперечносшитый бутандиолдиглицидным эфиром, полученный как описано в примере 5, (5 г) суспендируют в метаноле (100 мл) и добавляют гидрохлорид натрия (0,2 г). После перемешивания в течение 15 мин добавляют 1-иодоктан (1,92 мл) и смесь перемешивают про 60oC в течение 20 ч. Затем смесь охлаждают и твердый продукт отфильтровывают. После этого твердое вещество промывают, суспендируя его в изопропаноле (500 мл), снова перемешивают в течение 1 ч и собирают фильтрацией. Процедуру промывания повторяют, дважды используя водный раствор хлорида натрия (500 мл 1 М раствора), дважды - воду (500 мл) и один раз - изопропанол (500 мл), и после вакуум-сушки при 50oC в течение 24 ч получают 4,65 г алкилированного продукта.
Процедуру повторяют, используя 2,88 мл 1-иодоктана, и получают 4,68 г алкилированного продукта.
10. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иодоктаном
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (5 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 9, за исключением того, что используют 3,84 мл 1-иодоктана. В результате получают 5,94 г алкилированного продукта.
11. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иодоктадеканом
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (10 г) суспендируют в метаноле (100 мл) и добавляют гидроксид натрия (0,2 r). После перемешивания в течение 15 мин добавляют 1-иодоктадекан (8,1 г) и смесь перемешивают при 60oC в течение 20 ч. Затем смесь охлаждают и твердый продукт отфильтровывают. Далее твердое вещество промывают, суспендируя его в изопропаноле (500 мл), после чего снова перемешивают в течение 1 ч и собирают фильтрацией. Процедуру промывания повторяют, дважды используя водный раствор хлорида натрия (500 мл 1 М раствора), дважды - воду (500 мл) и один раз - изопропанол (500 мл), и после вакуум-сушки при 50oC в течение 24 ч получают 9,6 г алкилированного продукта.
12. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого бутандиолдиглицидным эфиром, алкилирующим агентом 1-иоддодеканом
Поли(аллиламин), поперечносшитый бутандиолдиглицидным эфиром, полученный как описано в примере 5, (5 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 2,47 мл 1-иоддодекана. В результате получают 4,7 г алкилированного продукта.
13. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого бутандиолдиглицидным эфиром, алкилирующим агентом бензилбромидом
Поли(аллиламин), поперечносшитый бутандиолдиглицидным эфиром, полученный как описано в примере 5, (5 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 2,42 мл бензилбромида. В результате получают 6,4 г алкилированного продукта.
14. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом бензилбромидом
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (20 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 1,21 мл бензилбромида. В результате получают 6,6 г алкилированного продукта.
15. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иоддеканом
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (20 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 7,15 г 1-иоддекана и 2,1 г NaOH. В результате получают 20,67 г алкилированного продукта.
16. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иодбутаном
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (20 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 22,03 г 1-иодбутана и 8,0 г NaOH. В результате получают 24,0 г алкилированного продукта. В соответствии с этой же процедурой получают 17,0 г и 21,0 г алкилированного продукта, используя, соответственно 29,44 г и 14,72 г 1-иодбутана.
17. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иодтетрадеканом
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (5 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 2,1 мл 1-иодтетрадекана. В результате получают 5,2 г алкилированного продукта.
В соответствии с этой же процедурой получают 7,15 r алкилированного продукта, используя 6,4 мл 1-иодтетрадекана.
18. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иодоктаном
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 8, (5 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 1,92 мл 1-иодоктана. В результате получают 5,0 г алкилированного продукта.
19. Алкилирование сополимера диэтилентриамина и эпихлоргидрина алкилирующим агентом 1-иодоктаном
Cополимер, включающий этилентриамин и эпихлоргидрин (10 г), алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 1,92 мл 1-иодоктана. В результате получают 5,3 г алкилированного продукта.
20. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующими агентами 1-иоддодеканом и хлоридом глицидпропилтриметиламмония
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (20 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 23,66 г 1-иоддодекана, 6,4 г гидроксида натрия и 500 мл метанола. Затем осуществляют реакцию 24 г алкилированного продукта с 50 г 90% хлорида глицидилпропилтриметиламмония в метаноле (1 л). Смесь перемешивают в течение 24 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры и тщательно промывают водой (трижды, используя каждый раз по 2,5 л воды). После вакуум-сушки получают 22,4 г диалкилированного продукта.
Диалкилированные продукты получают аналогичным образом, заменяя 1-иоддодекан 1-иоддеканом и 1-иодоктадеканом, соответственно с последующим алкилированием с помощью хлорида глицидилпропилтриметиламмония.
21. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом хлоридом глицидилпропилтриметиламмония
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (5 г) реагирует с 11,63 г 90% хлорида глицидилпропилтриметиламмония (1 моль эквивалент) в метаноле (100 мл). Смесь перемешивают при 60oC в течение 20 ч, после чего ее охлаждают до комнатной температуры, промывают водой (трижды, используя каждый раз 400 мл воды) и изопропанолом (400 мл). После вакуум-сушки получают 6,93 г алкилированного продукта.
Алкилированные продукты получают аналогичным образом, используя 50%, 200% и 300% моль эквивалент 90% хлорида глицидилпропилтриметиламмония.
22. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом бромидом (10 - бромдецил)триметиламмония
На первом этапе получают бромид (10-бромдецил)триметиламмония следующим образом.
1,10-дибромдекан (200 г) растворяют в метаноле (3 л) в 5-литровой трехгорлой колбе, снабженной охлаждающим конденсором (-5oC). В эту смесь добавляют водный триметиламин (176 мл 24% водного раствора). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч. По окончании периода нагревания колбу охлаждают до 50oC и растворитель удаляют под вакуумом, чтобы осталась лишь твердая масса. В продукт добавляют ацетон (300 мл), смесь перемешивают при 40oC в течение часа. Затем следует фильтрация, суспендирование в дополнительной порции ацетона (1 л) и перемешивание в течение 90 мин.
По окончании периода перемешивания твердое вещество отфильтровывают и удаляют; ацетонную фракцию связывают и испаряют под вакуумом. Затем добавляют гексан (примерно 1,5 л), смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего твердый осадок фильтруют и промывают свежим гексаном. Полученное твердое вещество растворяют в изопропаноле (75 мл) при 40oC. Добавляют этилацетат (1500 мл) и повышают температуру примерно до 50oC до полного растворения всего твердого материала. Затем колбу теплоизолируют и помещают в холодильник на 24 ч; в результате образуются твердые кристаллы. Эти кристаллы фильтруют, промывают в охлажденном этилацетате, высушивают в вакууме при 75oC и получают 100,9 г бромида (10 - бромдецил)триметиламмония в виде белых кристаллов.
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (10 г) суспендируют в метаноле (300 мл). Добавляют гидроксид натрия (3,3 г), смесь перемешивают до ее полного растворения, добавляют бромид (10-бромдецил)триметиламмония (20,7 г) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и тщательно промывают метанолом (дважды по 1 л), хлоридом натрия (дважды, используя 1 л 1 М раствора каждый раз), водой (трижды по 1 л) и изопропанолом (1 л). После вакуум-сушки получают 14,3 г алкилированного продукта.
23. Алкилиоование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующими агентами бромидом (10- бромдецил)триметиламмония и 1, 10-дибромдеканом
1, 10-дибромдекан (200 г) растворяют в метаноле (3 л) в 5-литровой колбе, снабженной охлаждающим конденсором (-5oC). В эту смесь добавляют водный триметиламин (220 мл 24% водного раствора, w/w). Cмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем колбу охлаждают до комнатной температуры и получают 3350 мл прозрачной жидкости.
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (30 г) суспендируют в чистой жидкости (2 л) и перемешивают в течение 10 минут, добавляют гидроксид натрия (20 г) и смесь перемешивают до полного растворения. Далее ее кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 часов, охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывают. Затем это вещество тщательно промывают метанолом (10 л), хлоридом натрия (дважды, каждый раз используя 10 л 1 М раствора), водой (трижды, каждый раз используя по 10 л) и изопропанолом (5 л). После вакуум-сушки получают 35,3 г диалкилированного продукта.
24. Получение поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующими агентами бромидом (10- бромдецил)триметиламмония и 1-бромдеканом
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (10 г) суспендируют в метаноле (300 мл). Добавляют гидроксид натрия (4,99 г), смесь перемешивают до ее полного растворения, добавляют бромид (10-бромдецил)триметиламмония, полученный как описано в примере 22, (20,7 г) и 1-бромдекан и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и тщательно промывают метанолом (дважды по 1 л), хлоридом натрия (дважды, используя 1 л 1 М раствора каждый раз), водой (трижды по 1 л) и изопропанолом (1 л). После вакуум-сушки получают 10,8 г диалкилированного продукта.
Кроме того, диалкилированные продукты получают аналогичным образом, используя различные количества 1-бромдекана: (а) 3,19 г 1-бромдекана и 4,14 г гидроксида натрия для получения 11,8 г диалкилированного продукта; (b) 38,4 г 1-бромдекана и 6,96 г гидроксида натрия для получения 19,1 г диалкилированного продукта
Диалкилированные продукты получают также аналогичным образом, используя следующие комбинации алкилирующих агентов:
1-бромдекан и бромид (4-бромбутил)триметиламмония;
1-бромдекан и бромид (6-бромгексил)триметиламмония;
1-бромдекан и бромид (8-бромктил)триметиламмония;
1-бромдекан и бромид (2-бромэтил)триметиламмония;
1-бромдекан и бромид (3-бромпропил)триметиламмония;
1-бромгексан и бромид (6-бромгексил)триметиламмония;
1-бромдекан и бромид (12-бромдодецил)триметиламмония и 1-бромоктан и бромид (6-бромгексил)триметиламмония.
25. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 11-бром-1-ундеканолом
Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (5,35 г) суспендируют в метаноле (300 мл). Добавляют гидроксид натрия (1,10 г), смесь перемешивают до ее полного растворения, добавляют 11-бром-1-ундеканол (5,0 г) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и тщательно промывают метанолом (3 л), хлоридом натрия (дважды, каждый раз используя 500 мл 1 М раствора) и водой (трижды по 1 л). После вакуум-сушки получают 6,47 г алкилированного продукта.
Реакцию выполняют так же, используя 1,05 г гидроксида натрия и 10 г 11-бром-1-ундеканола для получения 8,86 г алкилированного продукта.
26. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом N-(2,3- эпоксипропан)бутирамидом
Сначала получают N-алкилбутирамид следующим образом.
Бутироилхлорид (194,7 г, 1,83 моль) в 1 л тетрагидрофурана добавляют в трехгорлую колбу с термометром, мешалкой и капельной воронкой. Содержимое колбы охлаждают до 15oC в ванне со льдом при перемешивании. Затем медленно через воронку добавляют аллиламин (208,7 г, 3,65 моль) в 50 мл тетрагидрофурана при непрерывном перемешивании, поддерживая температуру 15oC. По окончании этой процедуры перемешивание продолжают еще 15 мин, после чего осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме для получения 236,4 г N-алкил бутирамида в виде бесцветной вязкой жидкости.
N-алкилбутирамид (12,7 г, 0,1 моль) помещают в литровую колбу, снабженную мешалкой и воздушным конденсором. В колбу добавляют метиленхлорид (200 мл), затем 3-хлорпероксибензойную кислоту (50 - 60%, 200 г) пятью порциями в течение 30 мин и продолжают реакцию. Анализ методом тонкослойной хроматографии (с использованием 5% метанола в дихлорметане) показывает, что через 16 ч процесс образования продукта завершается. Затем смесь охлаждают и фильтруют для удаления твердого осадка бензойной кислоты. Фильтрат промывают насыщенным раствором сульфита натрия (дважды используя по 100 мл) и затем насыщенным раствором бикарбоната (дважды используя по 100 мл). Слой дихлорметана высушивают с помощью безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме до получения 10,0 г N-(2,3-эпоксипропан)бутирамида в виде желтой вязкой жидкости.
В литровую колбу добавляют поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (10 г, просеянные через сито) и метанол (250 мл), затем добавляют N-(2,3-эпоксипропан)бутирамид (0,97, 0,0067 моль, 5 моль%) и гранулы гидроксида натрия (0,55 г, 0,01375 моль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Через 16 ч смесь фильтруют и твердое вещество тщательно промывают метанолом (трижды используя по 300 мл), водой (дважды используя по 300 мл) и изопропанолом (трижды используя по 300 мл). После вакуум-сушки при 54oC в течение ночи получают 9,0 г алкилированного продукта в виде легкого желтого порошка.
Аналогичным образом получают алкилированные продукты, используя 10 моль%, 20 моль% и 30 моль% N-(2,3-эпоксипропан)бутирамид, за исключением того, что: (a) в случае 10 моль% используют 1,93 г (0,013 моль) N-(2,3- эпоксипропан)бутирамида и 1,1 г (0,0275 моль) гранул гидроксида натрия для получения 8,3 г алкилированного продукта: (b) в случае 20 моль% используют 3,86 г (0,026 моль) N-(2,3-эпоксипропан)бутирамида и 2,1 г (0,053 моль) гранул гидроксида натрия для получения 8,2 г алкилированного продукта и (с) в случае 30 моль% используют 35,72 г (0,04 моль) N-(2,3- эпоксипропан)бутирамида и 2,1 г (0,053 моль) гранул гидроксида натрия для получения 8,32 г алкилированного продукта
27. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом N-(2,3-эпоксипропан)гексанамидом
Сначала получают N-аллилгексанамид следующим образом.
Гексаноилхлорид (33 г, 0,25 моль) в 250 мл тетрагидрофурана добавляют в трехгорлую колбу с термометром, мешалкой и капельной воронкой. Содержимое колбы охлаждают до 15oC в ванне со льдом при перемешивании. Затем медленно через воронку добавляют аллиламин (28,6 г, 0,5 моль) в 200 мл тетрагидрофурана при непрерывном перемешивании, поддерживая температуру 15oC. По окончании этой процедуры перемешивание продолжают еще 15 мин, после чего осадок аллиламинхлорида отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме для получения 37 г N-аллилгексанамида в виде бесцветной вязкой жидкости.
N-аллилгексанамид (16 г, 0,1 моль) помещают в литровую колбу, снабженную мешалкой и воздушным конденсором. В колбу добавляют метиленхлорид (200 мл), затем 3-хлорпероксибензойную кислоту (50 - 60%, 200 г) пятью порциями в течение 30 мин и продолжают реакцию. Анализ методом тонкослойной хроматографии (с использованием 5% метанола в дихлорметане) показывает, что через 16 ч процесс образования продукта завершается. Затем смесь охлаждают и фильтруют для удаления твердого осадка бензойной кислоты. Фильтрат промывают насыщенным раствором сульфита натрия (дважды используя по 100 мл) и затем насыщенным раствором бикарбоната (дважды используя 100 мл). Слой дихлорметана высушивают с помощью безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме до получения 14,2 г N-(2,3- эпоксипропан)гексанамида в виде желтой вязкой жидкости.
В литровую колбу добавляют поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (10 г, просеянные через сито) и метанол (250 мл), затем добавляют N-(2,3-эпоксипропан)гексанамид (4,46, 0,026 моль, 20 моль%) и гранулы гидроксида натрия (2,1 г, 0,053 моль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Через 16 ч смесь фильтруют и твердое вещество тщательно промывают метанолом (трижды, используя по 300 мл), водой (дважды по 300 мл) и изопропанолом (трижды по 300 мл). После вакуум-сушки при 54oC в течение ночи получают 9,59 г алкилированного продукта в виде легкого желтого порошка.
Аналогично получают алкилированные продукты, используя 30 моль% N-(2,3-эпоксипропан)гексанамид, за исключением того, что для получения 9,83 г алкилированного продукта используют 6,84 г (0,04 моль) N-(2,3- эпоксипропан)гексанамида.
28. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующими агентами бромидом (6-бромгексил)триметиламмония и 1-бромдеканом
В колбу объемом 12 л, снабженную механической мешалкой, термометром и конденсором, помещают метанол (5 л) и гидроксид натрия (133,7 г). Смесь перемешивают до полного растворения твердого вещества и добавляют поперечносшитый поли(аллиламин) (297 г, просеянные через сито с размером ячейки - 80) вместе с дополнительным количеством метанола (3 л). Затем добавляют бромид (6-бромгексил)триметиламмония (522,1 г) и 1-бромдекан (311,7 г) и смесь нагревают до 65oC при перемешивании. Через 18 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердый продукт отфильтровывают и промывают суспендированием при перемешивании в течение 30 мин. Фильтрация: метанол, 12 л: метанол, 12 л; 2 М водный NaCI, 22 л; 2 М водный NaCl, 22 л; деионизованная вода, 22 л; деионизованная вода, 22 л; деионизованная вода, 22 л и изопропанол, 22 л. Осадок высушивают в вакууме при 50oC и получают 505,1 г бесцветного вещества. Этот продукт затем пропускают через сито с размером ячейки 80.
Тестирование полимеров
Приготовление искусственной кишечной жидкости
Карбонат натрия (1,27 г) и хлорид натрия (1,87 г) растворяют в 400 мл дистиллированной воды. В этот раствор добавляют или гликохолевую кислоту (1,95 г, 4,0 ммоль), или гликохенодеоксихолевую кислоту (1,89 г, 4,0 ммоль) для получения 10 мМ раствора. pH раствора доводят до 6,8 с помощью уксусной кислоты. Эти растворы используют для тестирования различных полимеров.
Тестирование полимеров выполняют следующим образом.
В 14 мл центрифугу помещают 10 мг полимера и 10 мл раствора солей желчных кислот с концентрациями 01-10 мМ, полученных из 10 мМ необработанного раствора (как описано выше) и буфера без солей желчных кислот, в соответствующих количествах. Смесь перемешивают в водяной бане при температуре 37oC в течение трех часов. Затем смесь фильтруют и фильтрат анализируют на содержание 3-гидроксистероида путем ферментативного количественного анализа, используя 3 - гидроксистероидегидрогеназу, как описано ниже.
Ферментативный количественный анализ содержания солей желчных кислот
Получают четыре раствора.
Раствор 1. Tris - HCl буфер, содержащий 0,133 М Tris, 0,666 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусной кислоты) при pH 9,5.
Раствор 2. Раствор гидразингидрата, содержащий 1 М гидразингидрата при pH 9,5.
Раствор 3. Раствор НАД (никотинамиддинуклеотид), содержащий 7 мМ, НАД+ при pH 7,0.
Раствор 4. HSD раствор, содержащий 2 единицы/мл в Tris - HCl буфере (0,03 М Tris, 1 мM ЭДТК при pH 7,2.
В 3 мл кювету добавляют 1,5 мл раствора 3,0,1 мл раствора 1, 1 мл раствора 2, 0,3 мл раствора 3, 0,1 мл раствора 4 и 0,1 мл верхнего слоя/фильтрата тестируемого полимера. Этот раствор помещают в УФ-спектрофотометр и измеряют оптическую плотность НАД-Н при 350 нм. Концентрацию солей желчных кислот определяют по калибровочной кривой, полученной с помощью растворов искусственной кишечной жидкости, приготовленных как описано выше.
Каждый из описанных выше полимеров тестировали по одному или по обоим рассматриваемым тестам и каждый на их основе оказался эффективным в выведении солей желчных кислот из искусственной кишечной жидкости.
Исследование антигиперхолестеринемического эффекта секвестрантов солей желчных кислот на хомячках
План эксперимента
Использовались 70 золотистых сирийских хомячков линии F1B. После поступления животные случайным образом распределялись по отдельным клеткам. Все животные получали питание в форме таблеток и воду ad libidum в течение одной недели и тестовые рационы в течение второй недели. В конце второй недели они не получали пищи в течение 24 ч, производился отбор проб крови и определялось полное содержание холестерина в плазме. После этого устанавливалась степень торможения роста уровня холестерина в группах, получавших препараты по настоящему изобретению.
Материалы и методы
А. Животные
1. Прием и карантин 70 мужских особей золотистого сирийского хомячка линии F1B в возрасте 8 недель были приобретены у фирмы Biobreeders. Перед использованием в эксперименте животным была дана возможность акклиматизироваться в лаборатории в течение одной недели.
2. Окружающие условия. При поступлении и в периоды акклиматизации и исследования животные находились в отдельных висячих клетках из нержавеющей стали, оборудованных индивидуальными бутылочками для подачи воды. Во время акклиматизации животные питались таблетками Purina Rodent (# 5001, Farmer's Exchange) и водой без ограничения (ad libidum). Во время исследований животным давали воду и корм Purina Rodent (# 5001, Farmer's Exchange), содержавший смесь липидов (как это будет описано далее) с добавкой тестируемых препаратов или при их отсутствии.
Б. Экспериментальная процедура
1. Приготовление рационов. Тестируемые препараты вводили в пищу следующим образом. Заранее приготовляли смесь жиров. Ингредиенты получали от фирмы Bioserv и состояли из:
54,4% кокосового масла - каталожный N G5200
44,5% кукурузного масла - каталожный N G5320
1% холестерина - каталожный N G5180
Кокосовое мало нагревали до полного разжижения (≥21oC), встряхивали, разливали в литровые химические стаканы и нагревали на горячей плите с мешалкой примерно до 80oC. Кристаллический холестерин добавляли к горячему коксовому маслу и перемешивали до полного растворения (примерно в течение часа). Остаточные сгустки холестерина раздавливали вручную стеклянным пестиком. Смесь горячее кокосовое масло/холестерин наливали в большой химический стакан, содержщий кукурузное масло с получением смеси, содержащей 1 г холестерина на каждые 100 г масла.
Полученную смесь масел хорошо перемешивали перед добавлением ее в рацион для того, чтобы предотвратить расслоение различных типов липидов. Перечисленные в Таблице А композиции по настоящему изобретению (называемые далее препаратами) смешивали с кормом в количестве, определяемом в процентах от суммарного веса сухого корма и смеси масел. Таким образом, рацион общим количество 5 кг, содержащий 0,4% препарата, включал:
20 г препарата - 0,4%
500 г смеси масел - 10%
4480 г порошкообразного корма - 89,6:
Препарат тщательно смешивали ложкой с 1 кг порошкового корма, объединяли с еще 1 кг порошкового корма и тщательно перемешивали снова. Порцию корма весом 2 кг соединяли с 2,48 кг корма и снова перемешивали.
Смесь корма и препарата помещали в мешалку и снова перемешивали на низкой скорости в течение 1 мин. Затем к смеси сухой корм-препарат добавляли перемешанную смесь масел (500 г) и перемешивали на более высокой скорости примерно 4 - 5 мин. Затем, в процессе перемешивания, к рациону медленно добавляли воду до получения пастообразной консистенции (примерно 700 мл/кг порошкообразного корма); смесь в этом состоянии перемешивали примерно 2 мин.
Затем рацион прессовали в соответствующем контейнере и нарезали на брикеты весом 100 - 150 г, которые хранили в герметичном контейнере Tupperware при температуре примерно 20oC на период проведения исследований.
2. Отбор проб крови
Перед взятием проб крови животным не давали корма в течение 24 ч.
Анестезию животных производили смесью O2:CO250: 50. Отбор крови производили с использованием гепаринизированных капиллярных трубок 250 мкл (127 мм) фирмы Drummond Scientific Co. Затем кровь переносили в пробирку с гепарином, закрывали ее и многократно переворачивали, чтобы обеспечить хорошее смешивание крови с гепарином. Затем выделяли плазму микроцентрифугированием в течение 8 мин при скорости вращения 12400 об/мин (13,600 х g).
3. Определение содержания холестерина в плазме
Плазму хранили при 4oC и анализировали не позднее чем через 24 ч. Полное содержание холестерина в плазме определяли ферментным методом на установке Technicon RA-1000 System. Степень ингибирования, т.е. предотвращения повышения уровня холестерина по сравнению с контрольными особями, не получавшими препарат, рассчитывалась следующим образом:

*100 соответствует базовой линии для полного содержания холестерина в соответствии с принятой методикой измерений.
Композиции, приведенные в таблице А, содержат основную цепь в виде поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлогидрином с двумя заместителями, полученными в результате алкилирования. Степень сшитости составляла 6 мол.% для всех композиций. Один из заместителей представлял собой четвертичный амин, содержащий группу R2 со структурой (CH)3NC6H12. Другой заместитель R1 являлся либо ароматической (например, бензильной) группой, либо алифатической алкильной группой, имеющей от 4 до 22 атомов углерода. Молярный эквивалент алкилирующего агента, использованного в расчете на 1 моль мономерных звеньев полимера, приведен в таблице А под заголовком "Эквивалент" для каждого заместителя. Молярные эквиваленты определялись для того, чтобы поддерживать сравнимые уровни гидрофобности и количество замещенного углерода в полимере. Например, молярный эквалент для бутила (4 атома углерода) равен 0,54, тогда как для октила (8 атомов углерода) он составлял 0,27, что соответствовало тому же общему количеству углерода. Значение эквивалента для другого, аминосодержащего заместителя R2, равнялось 0,40 для всех композиций, приведенных в таблице А, за исключением композиций 1 и 7, для которых оно составляло 0,26. Однако сопоставление данных, полученных для композиций 7 и 8, показывает, что полимеры со значениями эквивалента 0,40 и 0,26 дают схожие результаты. Для всех композиций таблицы А, за исключением 1 и 7, сначала проводилось алкилирование с использованием алкилирующего агента, содержащего четвертичный амин, а затем - гидрофобного алкилирующего агента. Для композиций 1 и 7 алкилирование проводилось одновременно. Представляется, однако, что порядок ввода заместителей или проведение алкилирования одновременно не оказывают существенного влияния на эффективность получаемого продукта. На это указывает как сопоставление результатов для композиций 1 и 7, так и общий опыт использования алкилированных полимеров для связывания солей желчных кислот. Способ приготовления полимеров описан выше, в примере 6. Более конкретно использовались следующие процедуры.
В литровую колбу, снабженную конденсором, термометром, нагревательным кожухом и механической мешалкой, вводят полиамин с 6% поперечных сшивок (35,0 г, значение эквивалента 0,33), бромид 6-бромгексил-1-триметиламмония (26,4 г, 0,087 моль, эквивалент 0,26), бензилбромид (12,2 г, 0,071 моль, эквивалент 0,21) и метанол (667 мл). Альтернативно, чтобы приготовить композицию 7 в таблице А, вместо бензилбромида может добавляться бромдекан (15,74 г, 0, 071 моль, эквивалент 0,21).
Реакционную смесь нагревают до 64oC при перемешивании. Когда указанная температура достигнута, добавляют 50% водный раствор гидроксида натрия (3,76 г). Добавляют еще три порции гидроксида натрия (по 3,76 г) с двухчасовыми интервалами. Нагрев и перемешивание продолжают в ночное время. Общее время реакции примерно 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и промывают метанолом, водным раствором хлорида натрия и окончательно водой. Сушкой при 60oC получают 37,4 г продукта.
Процедура приготовления секвестрантов солей желчных кислот: пошаговая. Композиции 2-6 и 8-14.
Приготовление поли(аллиламина), алкилированного бромидом 6- бромгексил-1-триметиламмония.
В колбу объемом 12 л, снабженную конденсором, термометром, нагревательным кожухом и механической мешалкой, добавляют полиаллиламин с 6% поперечных сшивок (300 г, значение аминового эквивалента 4,00), бромид 6-бромгексил-1-триметиламмония (480 г, 1.58 моль, эквивалент 0,395) и метанол (8 л).
Реакционную смесь нагревают до 65oC. Когда указанная температура достигнута, добавляют 50% водный раствор гидроксида натрия (38,8 г). Добавляют еще три порции гидроксида натрия (по 38,8 г) с двухчасовыми интервалами. Нагрев и перемешивание продолжают в ночное время, Общее время реакции - 24 ч.
Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и промывают метанолом, водным раствором хлорида натрия и окончательно водой. Сушкой при 60oC получают 492,9 г продукта. Этот продукт используют для дальнейшего алкилирования с различными углеводородными бромидами, как это описано далее.
Приготовление дважды алкилированного полиаллиламина
В литровую колбу, снабженную конденсором, термометром, нагревательным кожухом и механической мешалкой, вводят полиаллиламин, алкилированный бромидом 6-бромгексил-1-триметиламмония (41,08 г, эквивалент полного содержания полиаллиламина 0,33), бромдекан (15,74 r, 0,071 моль, эквивалент 0,21) и метанол (667 мл).
Реакционную смесь нагревают до 64oC при перемешивании. Когда указанная температура достигнута, добавляют 50% водный раствор гидроксида натрия (1,42 г). Нагрев и перемешивание продолжают в ночное время. Общее время реакции примерно 24 ч.
Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и промывают метанолом, водным раствором хлорида натрия и окончательно водой. Сушкой при 60oC получают 45,6 г продукта.
По этой же методике с использованием веществ, приведенных в таблице 1, приготовили другие продукты с двойным алкилированием.
Результаты, приведенные в таблице А, характеризуют накопление данных, полученных в нескольких тестах по снижению содержания липидов. В каждом тесте в качестве контрольного использовался тот же самый полимер, представляющий полиаллиламин с 6% поперечных сшивок с заместителями C10H21 и (CH3)3NC6H12. В таблице А приведены полученные экспериментально значения, контрольные значения и нормализованные значения снижения содержания липидов в каждом тесте. Нормализованные значения рассчитывались как отношения реально найденного экспериментального значения и соответствующего значения для контрольного полимера.
Результаты, приведенные в таблице А, показывают, что при ароматической группе R1 никакого значительного снижения содержания липидов по сравнению с контролем на наблюдалось (-2%). Однако, когда группа R1 является алифатической, достигается активность в отношении снижения содержания липидов, которая превосходит активность контроля и лежит в интервале 33-81%.
Использование алифатической, а не ароматической алкильной группы дает неожиданные результаты, позволяя получить секвестрант желчных кислот, обладающий более высокими свойствами. При этом эффект снижения содержания липидов, обеспечиваемый полимером, в общем случае увеличивается по мере увеличения длины углеродной цепи алкилирующего агента.
В дополнение были приготовлены два секвестранта желчных кислот в соответствии со способом, представляющим комбинацию примеров 12 и 13 из патента США N 5430110, согласно которому сначала алкилируют основную цепь поли(виниламина), а затем осуществляют ее поперечную сшивку. Более конкретно, поли(виниламин) (эквивалентный 20 г сухого полимера) с м.в. 40000 (Air Product Catalog # 13379-80) растворили в воде (800 мл), содержащей бензилхлорид (11,8 г). Смесь нагревали до 90oC при перемешивании в течение 8 ч. Раствор охладили до комнатной температуры и добавили твердый NaOH (6,0 г) и 1,6-дибромгексан (17,2 г). Cмесь перемешивали в течение 5 мин и добавили бромид 3-бромпропилпиридиния (39,2 г). Смесь нагрели до 90oC при перемешивании в течение 8 ч. Добавили твердый NaOH (6,0 г) и 1,6-дибромгексан (17,2 г) и перемешивали смесь при температуре 90oC в течение 8 ч. Раствор при перемешивании охладили до комнатной температуры. Дали твердому компоненту возможность осесть в течение 30 мин, после чего декантировали прозрачную жидкость. Снова добавили ацетон (2,0 л) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Снова декантировали прозрачную жидкость. Добавили смесь воды и этанола в объемном отношении 1: 1 (500 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Добавили концентрированную HCl (46,1 г) и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Добавили ацетон (3,0 л), чтобы осадить полимер, и перемешивали смесь в течение 30 мин. Декантировали прозрачную жидкость. Добавили воду (1 л) и несколько капель 50% водного раствора гидроксида натрия, получив после перемешивания в течение 30 мин, pH равный 4. Добавили 3 л ацетона, дали твердому веществу осесть и декантировали жидкость. Влажную твердую часть высушили в сушилке с принудительной продувкой воздухом при 60oC и получили 46,3 г полимера. Описанная выше процедура была повторена с использованием в качестве алкилирующих агентов 1-бромгептана (16,7 г) и бромида (6-бромгексил)триметиламмоний (42,3 г). Выход составил 86,4 г.
Вещества, приготовленные согласно вышеописанному способу по указанному патенту США, представляли собой поперечносшитую основную цепь поли(виниламина), причем одно вещество содержало ароматические заместители, а именно бромид пропилпиридиния (заместитель, содержащий четвертичный амин), а второе соединение имело алифатические заместители, бромид гексилтриметиламмония (заместитель, содержащий четвертичный амин) и гептильную группу (гидрофобный заместитель).
С использованием радиомеченых желчных кислот было проведено изучение веществ, описанных в предыдущем параграфе, в отношении их способности секвестрировать желчные кислоты. В данном исследовании определяется количество меченых желчных кислот в фекалиях тестируемого животного после введения ему желчных кислот, снабженных радиоактивными метками, и веществ, приготовленных описанным выше способом. Более конкретно, животным перитонально инъектировали раствор желчных кислот (холевой и хенодеоксихолевой), помеченных C14. Соотношение холевой и хенодеоксихолевой кислот было примерно таким же, как и в желчи желчного пузыря (3:1). Помеченные желчные кислоты поступают в желчный пузырь и объединяются с эндогенными кислотами. После этого животным в течение 36 ч давали корм, содержащий тестируемый препарат, проводя сбор экскреции в течение последних 29 ч. Образцы экскреции обрабатывали и оценивали их радиоактивность.
Результаты исследования с использованием радиоактивных меток для веществ, приготовленных согласно способу по патенту США N 5430110 и по способу согласно настоящему изобретению, т. е. с поперечным сшиванием, за которым следует алкилирование с применением только алифатических заместителей (децильной группы и (CH3)3NH6H12), связанных с основной полимерной цепью, приведены в таблице Б.
Приведенные в таблице Б результаты, которые представлены, как содержание радиоактивного вещества в экскреции, в %, превышающего содержание для контроля (когда препарат не вводится), на грамм фекального вещества. В таблице Б они обозначены как "суммарная активность/г (фекального вещества"
Использование
Полимеры в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться пациенту орально в дозе от 1 мг/кг/день до 10 мг/кг/день; конкретная доза зависит от индивидуальности пациента (например, от его веса и количества солей желчных кислот, подлежащих выведению). Полимер можно назначать или в гидратной или в дигидратной формах, он может быть ароматизирован или добавлен в пищу или в питье. Можно добавлять дополнительные ингредиенты, такие как пассиваторы желчной кислоты, лекарственные препараты для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза или им подобных заболеваний, или инертные ингредиенты, такие как искусственные красители.
Примерами подходящих форм орального введения являются пилюли, таблетки, капсулы и порошки (для введения в пищу). Пилюли, таблетки, капсулы и порошки могут быть покрыты защитной оболочкой, предохраняющей композицию от желудочных кислот в желудке пациента в течение периода времени, достаточного для того, чтобы композиция достигла тонкой кишки пациента без повреждения. Полимер можно назначать один или в комбинации с фармакологически пригодными веществами, такими, например, как карбонат магния, лактоза или фосфолипид, с которыми полимер может образовывать мицеллу.
Формула изобретения: 1. Способ выведения желчных камней из организма пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ионообменной смолы, отличающийся тем, что в качестве ионообменной смолы используют продукт реакции: а) одного или более поперечносшитого полимера, характеризующегося повторяющимися структурными звеньями, выбранными из группы, состоящей из:

(-NR-СН2СН2-)n (2)
(-NR-СН2СН2-NR-СН2СН2-NR-СНОН-СН2-)n (3)
или его соли, где n - целое число, и каждый радикал R, независимо, Н или С1 - С8 алкильная группа; б) по меньшей мере одного алкилирующего агента формулы RХ, где R является С1 - С20 алкильной, С1 - С20 гидроксиалкильной, С1 - С20 алкиламмониевой или С1 - С20 алкиламидной группой, а Х означает одну или более электрофильных групп, причем указанный продукт реакции характеризуется тем, что по меньшей мере некоторые атомы азота в указанных повторяющихся структурных звеньях полимера не взаимодействуют с указанным алкилирующим агентом и менее 10 мол.% атомов азота в указанных повторяющихся структурных звеньях, взаимодействующих с указанным алкилирующим агентом, образуют звенья с четвертичными аммониевыми группами.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют полимер, поперечно сшитый с помощью многофункционального сшивающего агента, который берут в количестве 1 - 25% от общего веса мономера и сшивающего агента.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что сшивающий агент берут в количестве 2,5 - 20% от общего веса мономера и сшивающего агента.
4. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют эпихлоргидрин.
5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что в качестве R выбран Н.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют алкилирующий агент формулы RХ, где R является С1 - С20 алкильной, С1 - С20 гидроксиалкильной, С1 - С20 алкиламмониевой или С1 - С20 алкиламидной группой, а Х включает одну или более электрофильных групп.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что Х является галоидной, эпокси-, тозилатной или метилсульфонильной группой.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего агента используют С1 - С20 галоидалкил.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве галоидалкила используют С4 - С18 галоидалкил.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что используют алкилирующий агент, включающий С1 - С20 дигалоалкан.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве дигалоалкана используют 1,10-дигалодекан.
12. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего агента используют С1 - С20 галоидгидроалкил.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве галоидгидроалкила используют 11-гало-1-ундеканол.
14. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего агента используют С1 - С20 галоидалкиламмониевую соль.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что в качестве галоидалкиламмониевой соли используют С4 - С12 галоидалкилтриметиламмониевую соль.
16. Способ по п.7, отличающийся тем, что алкилирующий агент включает С1 - С20 эпоксиалкиламмониевую соль.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что в качестве эпоксиаммониевой соли используют (глицидилпропил)триметиламмониевую соль.
18. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего агента используют С1 - С20 эпоксиалкиламид.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что используют эпоксиалкиламид, выбранный из группы, состоящей из N-(2,3-эпоксипропан)бутирамида, N-(2,3-эпоксипропан)гексанамида и комбинаций на их основе.
20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют полимер, взаимодействующий по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, причем один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является С1 - С20 алкильной группой и Х включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R'Х, где R' является С1 - С20 алкиламмониевой группой, а Х включает одну или более электрофильных групп.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что в качестве одного из алкилирующих агентов берут галоидалкил, а в качестве другого алкилирующего агента берут галоидалкиламмониевую соль.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что в качестве галоидалкила берут С4 - С18 галоидалкил, а в качестве галоидалкиламмониевой соли берут С4 - С18 галоидалкиламмониевую соль.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что в качестве галоидалкила берут С10 галоидалкил, а в качестве галоидалкиламмониевой соли берут С6 галоидалкиламмониевую соль.
24. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют полимер, взаимодействующий с, по меньшей мере, двумя алкилирующими агентами, при этом один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является С1 - С20 алкильной группой, а Х включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R'Х, где R' является С1 - С20 гидроксиалкильной группой, а Х включает одну или более электрофильных групп.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что в качестве одного из алкилирующих агентов берут галоидалкил, а в качестве другого алкилирующего агента - галоидгидроксиалкил.
26. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют полимер, взаимодействующий по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, причем в качестве одного из алкилирующих агентов берут С1 - С20 дигалоалкан, а в качестве другого берут С1 - С20 алкиламмониевую соль.
27. Способ выведения желчных камней из организма пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ионообменной смолы, отличающийся тем, что в качестве ионообменной смолы используют продукт реакции: а) одного или более поперечносшитого полимера, характеризующегося повторяющимися структурными звеньями формулы I

или его соли, где n - целое число и каждый радикал R, независимо, - Н или С1 - С8 алкильная группа; б) по меньшей мере одного алкилирующего агента формулы RX, где R является С1 - С20 алкильной, С1 - С20 гидроксиалкильной, С1 - С20 алкиламмониевой или С1 - С20 алкиламидной группой, а Х означает одну или более электрофильную группу, причем указанный продукт реакции характеризуется тем, что по меньшей мере некоторые атомы азота в указанных повторяющихся структурных звеньях полимера не взаимодействуют с указанным алкилирующим агентом и менее 10 мол.% атомов азота в указанных повторяющихся структурных звеньях, взаимодействующих с указанным алкилирующим агентом, образуют звенья с четвертичными аммониевыми группами.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что используют полимер, поперечносшитый с помощью многофункционального сшивающего агента, который берут в количестве 1 - 25% от общего веса мономера и сшивающего агента.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что сшивающий агент берут в количестве 2,5 - 20% от общего веса мономера и сшивающего агента.
30. Способ по п.28, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют эпихлоргидрин.
31. Способ по п.27, отличающийся тем, что используют алкилирующий агент, имеющий формулу RX, где R является С1 - С20 алкильной, С1 - С20 гидроксиалкильной, С1 - С20 алкиламмониевой или С1 - С20 алкиламидной группой, а Х включает одну или более электрофильных групп.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что используют алкилирующий агент, в котором Х является галоидной, эпокси-, тозилатной или метилсульфонильной группой.
33. Способ по п.27, отличающийся тем, что используют полимер, взаимодействующий по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, при этом один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является С1 - С20 алкильной группой и Х включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R'X, где R' является С1 - С20 алкиламмониевой группой и Х включает одну или более электрофильных групп.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что в качестве одного из алкилирующих агентов берут галоидалкил, а в качестве другого алкилирующего агента - галоидалкиламмониевую соль.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что в качестве галоидалкила берут С4 - С20 галоидалкил, а в качестве галоидалкиламмониевой соли берут С4 - С18 галоидалкиламмониевую соль.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что в качестве галоидалкила берут С10 галоидалкил, а в качестве галоидалкиламмониевой соли берут С6 галоидалкиламмониевую соль.
37. Способ по п.27, отличающийся тем, что используют полимер, взаимодействующий по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, при этом один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является С1 - С20 алкильной группой и Х включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R'X, где R' является С1 - С20 гидроксиалкильной группой и Х включает одну или более электрофильных групп.
38. Способ по п.37, отличающийся тем, что в качестве одного из алкилирующих агентов берут галоидалкил, а в качестве другого алкилирующего агента - галоидгидроксиалкил.
39. Способ по п.27, отличающийся тем, что используют полимер, взаимодействующий по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, при этом в качестве одного из алкилирующих агентов используют С1 - С20 дигалоалкан, а в качестве другого алкилирующего агента - С1 - С20 алкиламмониевую соль.
40. Алкилированный поперечносшитый полимер, представляющий собой продукт реакции: а) одного или более поперечносшитого полимера, характеризующегося повторяющимися структурными звеньями, выбранными из группы, состоящей из:

(-NR-СН2СН2-)n (2)
(-NR-СН2СН2-NR-СН2СН2-NR-СНОН-СН2-)n (3)
где n - целое число и каждый радикал R, независимо, - Н или С1 - С8 алкильная группа; б) по меньшей мере одного алкилирующего агента формулы RX, где R является С1 - С20 алкильной, С1 - С20 гидроксиальной, С1 - С20 алкиламмониевой или С1 - С20 алкиламидной группой, а Х означает одну или более электрофильную группу, причем указанный продукт реакции характеризуется тем, что по меньшей мере некоторые атомы азота в указанных повторяющихся структурных звеньях полимера не взаимодействуют с указанным алкилирующим агентом и менее 10 мол.% атомов азота в указанных повторяющихся структурных звеньях, взаимодействующих с указанным алкилирующим агентом, образуют звенья с четвертичными аммониевыми группами.
41. Полимер по п.40, отличающийся тем, что он поперечно сшит с помощью многофункционального сшивающего агента, содержащегося в количестве 1 - 25% от общего веса мономера и сшивающего агента.
42. Полимер по п.40, отличающийся тем, что содержание сшивающего агента составляет в 2,5 - 20% от общего веса мономера и сшивающего агента.
43. Полимер по п.40, отличающийся тем, что сшивающий агент содержит эпихлоргидрин.
44. Полимер по п.40, отличающийся тем, что в качестве R выбран Н.
45. Полимер по п.40, отличающийся тем, что алкилирующий агент имеет формулу RX, где R является С1 - С20 алкильной, С1 - С20 гидроксиалкильной, С1 - С20 алкиламмониевой или С1 - С20 алкиламидной группой, а Х включает одну или более электрофильных групп.
46. Полимер по п.45, отличающийся тем, что Х является галоидной, эпокси-, тозилатной или метилсульфонильной группой.
47. Полимер по п.40, отличающийся тем, что он выбран взаимодействующим по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, при этом один из алкилирующих агентов имеет формулу RХ, где R является С1 - С20 алкильной группой и Х включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R'Х, где R' является С1 - С20 алкиламмониевой группой и Х включает одну или более электрофильных групп.
48. Полимер по п.47, отличающийся тем, что в качестве одного из алкилирующих агентов выбран галоидалкил, а в качестве другого алкилирующего агента - галоидалкиламмониевая соль.
49. Полимер по п.48, отличающийся тем, что в качестве галоидалкила выбран С4 - С20 галоидалкил, а в качестве галоидалкиламмониевой соли - С4 - С18 галоидалкиламмониевая соль.
50. Полимер по п.49, отличающийся тем, что в качестве галоидалкила выбран С10 галоидалкил, а в качестве галоидалкиламмониевой соли выбрана С6 галоидалкиламмониевая соль.
51. Полимер по п.40, отличающийся тем, что он выбран взаимодействующим по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, один из которых имеет формулу RХ, где R является С1 - С20 алкильной группой и Х включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R'Х, где R' является С1 - С20 гидроксиалкильной группой и Х включает одну или более электрофильных групп.
52. Полимер по п.51, отличающийся тем, что в качестве одного из алкилирующих агентов выбран галоидалкил, а в качестве другого - галоидгидроксиалкил.
53. Полимер по п.40, отличающийся тем, что он выбран взаимодействующим по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, одним из которых является С1 - С20 дигалоалкан, а другим - С1 - С20 алкиламмониевая соль.
54. Алкилированный поперечносшитый полимер, представляющий собой продукт реакции, а) одного или более поперечносшитого полимера, характеризующегося повторяющимися структурными звеньями

и его соли, где n - целое число и каждый радикал R, независимо, - Н или С1 - С8 алкильная группа; б) по меньшей мере одного или более алкилирующего агента формулы RХ, где R является С1 - С20 алкильной, С1 - С20 гидроксиалкильной, С1 - С20 алкиламмониевой, С1 - С20 алкиламидной группой, а Х означает одну или более электрофильную группу, причем указанный продукт реакции характеризуется тем, что по меньшей мере некоторые атомы азота в указанных повторяющихся структурных звеньях полимера не взаимодействуют с указанным алкилирующим агентом и менее 10 мол.% атомов азота в указанных повторяющихся структурных звеньях, взаимодействующие с указанным алкилирующим агентом, образуют звенья с четвертичными аммониевыми группами.