Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ (УГНЕТЕНИЯ) ЭНДОМЕТРИАЛЬНОГО РАКА - Патент РФ 2161964
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ (УГНЕТЕНИЯ) ЭНДОМЕТРИАЛЬНОГО РАКА
СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ (УГНЕТЕНИЯ) ЭНДОМЕТРИАЛЬНОГО РАКА

СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ (УГНЕТЕНИЯ) ЭНДОМЕТРИАЛЬНОГО РАКА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение может быть использовано в медицине для профилактики и лечения рака эндометрия. Способ лечения заключаются в введении (назначении) человеку эффективного количества соединения формулы I

где R1 и R3 независимо являются водородом, -СН3, алкилом или , где Аr является необязательно замещенным фенилом, R2 выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Предпочтительной солью является хлористоводородная. Предпочтительным соединением является Релоксифен - соединение формулы

или его хлористоводородная соль. Соединения могут вводиться чрескожно или в виде дозированной формы пролонгированного действия и другими известными способами. Изобретение позволяет расширить арсенал средств для профилактики и лечение рака эндометрия. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2161964
Класс(ы) патента: A61K31/381, A61P35/00
Номер заявки: 97104160/14
Дата подачи заявки: 21.08.1995
Дата публикации: 20.01.2001
Заявитель(и): Эли Лилли энд Компани (US)
Автор(ы): Сюзн Маргарет БОСС (US)
Патентообладатель(и): Эли Лилли энд Компани (US)
Описание изобретения: Выстилающий слой матки (эндометрий) состоит из ткани, кровеносных сосудов и желез, которые растут, будучи стимулированы гормоном эстрогеном. У женщин с нормальным менструальным циклом колебания уровня гормонов вызывают рост и отторжение эндометрия каждый месяц. Если происходит оплодотворение, эндометрий обеспечивает питание развивающегося эмбриона.
Большинство случаев карциномы эндометрия связано с предшествующим патологическим изменением, обозначаемым как "гиперплазия эндометрия". Классификация гиперплазии эндометрия основана на наличии или отсутствии клеточного атипизма, наличии дисплазии и сложности структурной организации. Клеточный атипизм является наиболее достоверным критерием вероятности развития карциномы.
В случае простой или кистозной гиперплазии с имеющимся клеточным атипизмом вероятность развития рака составляет приблизительно 8%. В случае сложной или аденоматозной гиперплазии с имеющимся клеточным атипизмом вероятность составляет 29%. Если клеточный атипизм отсутствует, процент развития составляет 1% в случае простой и 3% в случае сложной гиперплазии.
При постоянно повышенных уровнях эстрогена эндометрий остается в фазе роста в течение всего времени, что в некоторых случаях приводит к чрезмерному разрастанию ткани эндометрия или гиперплазии эндометрия. Избыточный рост эндометрия часто является доброкачественным состоянием, но он также может являться предшественником рака эндометрия. По причине данного риска врачи рекомендуют женщинам избегать длительной эстрагенной терапии без применения антагонистов, которая может вызывать избыточный рост эндометрия, если выстилающий слой отторгается непостоянно, и немедленно обращаться за лечением состояний, вызывающих избыточное продуцирование эстрогена. (Использование в гормональной заместительной терапии прогестерона вызывает обильное кровотечение и отторжение образующегося эндометрия).
Врачи основывают выбор метода лечения на нескольких факторах. Во-первых, они исследуют клетки, полученные путем биопсии или выскабливания (D&C). Если клетки нормальны, но просто избыточны, развитие рака в дальнейшем менее вероятно, чем если клетки атипичны, и у них выявляются увеличенные ядра и другие необычные признаки. В некоторых случаях D&C показывает, что рак уже развился.
Рак эндометрия является наиболее распространенной гинекологической патологией и четвертой по распространенности злокачественной опухолью у женщин после рака молочной железы, прямой кишки и легкого. Каждый год диагносцируется приблизительно 30000-40000 новых случаев рака эндометрия. Хотя он является наиболее распространенной патологией, большинство пациенток находятся на ранней стадии.
Рак эндометрия в основном поражает женщин в постклимактеристическом периоде, поскольку средний возраст на момент постановки диагноза составляет 58 лет, и менее чем 5% случаев возникает в возрасте до 40 лет. Частота возникновения рака эндометрия выше среди женщин, имеющих в анамнезе злокачественные опухоли молочной железы, эндометрия или яичников, а также среди женщин, имеющих высокий социально-экономический статус.
Наиболее значительными факторами риска возникновения рака эндометрия являются ожирение и наличие эстрогена без противодействующего ему прогестерона.
Ошибка в определении клинической стадии карциномы эндометрия препятствует проведению оптимальной терапии и анализу результатов лечения. До тех пор, пока не выявлены метастазы или системное заболевание, первоначальным подходом ко всем медикаментозно подготовленным пациенткам в настоящее время является тотальная брюшностеночная гистерэктомия/двусторонняя сальпинго-оофорэктомия.
Дополнительные лечебные мероприятия, если таковые необходимы, могут планироваться в зависимости от того, свидетельствует ли патогогия, обнаруженная в ходе операции, о поражении, как лишь о внутриматочном или же как о внематочном. Пациентка может получать внешнее направленное излучение на область таза, если данные по тазовым узлам положительны и внешнее направленное излучение на парааортальные области, если данные по соответствующим узлам положительны. Пациентки с другим расположением очагов внематочного поражения могут потребовать облучения всей брюшной полости. Некоторые пациентки могут нуждаться в системной терапии в дополнение к лучевой терапии, в зависимости от очагов распространения.
Пациентки, находящиеся на II стадии заболевания, подвергаются большему риску возникновения внематочного поражения и рецидива. Если шейка матки нормального размера и в целом нормальна, одним подходом является экстрафасциальная ТБГ/ДСО с окончательным определением стадии заболевания на хирургическом этапе с последующим послеоперационным облучением. При значительном вовлечении в злокачественный процесс шейки применимы два варианта. Первый заключается в общем облучении таковой области, с последующим вживлением одного внутриполостного имплантата, за чем следует ТВГ/ДСО и отбор образцов из парааортальных лимфатических узлов. Второй вариант заключается в радикальной гистерэктомии. ДСО и тазовая и парааортальная лимфаденэктомия с облучением, выполненным в соответствии с тем, что обнаружено на операции, если это необходимо.
На III хирургической стадии заболевания может быть предпринято первичное оперативное вмешательство с применением ТВГ/ДСО с иссечением опухоли. Внетазовое поражение в зависимости от расположения и cтадии может потребовать облучения обширной области, системной химиотерапии или гормональной терапии. Пациентки в III стадии заболевания, в силу вагинального и параметриального распространения нуждаются в тщательном обследовании на предмет метастазов с последующим облучением.
Наилучшим лечением для большинства пациенток на IV стадии заболевания является системная терапия, которая включает гормональную или химиотерапию. Облучение тазовой области или гистерэктомии сохраняются как средства исследования в целях паллиативного контроля.
Пациенток с рецидивом рака эндометрия в тазовой области можно лечить, применяя лучевую терапию. К сожалению, большинство данных пациенток также имеют отдаленные метастазы. Изолированные центральные рецидивы в тазовой области после облучения редки. Однако, если данная ситуация все же возникает, отдельные пациентки могут быть кандидатами на тазовое внеполостное оперативное вмешательство. Большинство пациенток с рецидивом заболевания лечат с помощью гормонов и химиотерапии.
Прогестины десятилетиями использовались для лечения рецидива рака эндометрия. Общая восприимчивость к прогестинам составляет приблизительно 25%, хотя последние исследования показали более низкую степень восприимчивости, в пределах от 15 до 20%. Пациентки с карциномой эндометрия с прогестеронпозитивными и эстроген-позитивными рецепторами более восприимчивы к эндокринной терапии. Большинство пациенток с положительными рецепторами чувствительны к прогестинам, тогда как только 15% с негативными рецепторами являются чувствительными. Наиболее часто применяют такие средства, как медроксипрогестеронацетат (Prov era) и мегестролацетат (Megace). Тамоксифен (Nolvadex) также применяют для лечения пациенток с рецидивом рака эндометрия, и восприимчивость обычно наблюдается у пациенток, которые ранее были восприимчивы к прогестинам.
Несколько цитотоксических агентов имеют активность относительно рака эндометрия, но восприимчивость кратковременна и лечение запущенного и рецидивирующего заболевания считается паллиативным. Двумя наиболее действенными отдельными агентами являются доксорубицин и цисплатин. Применяют множество комбинаций цитотоксических агентов, но результаты мультиагентной химиотерапии оказываются незначительно лучше результатов моноагентной химиотерапии.
Данное изобретение относится к способам угнетения рака эндометрия, включающим введение (назначение) человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы 1

где R1 и R3 независимо являются водородом, -CH3, алкилом) или , где Ar является необязательно замещенным фенилом,
R2 выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино, и их фармацевтических приемлемых солей сольватов.
Настоящее изобретение касается открытия того факта, что избранная группа 2-фенил-3-ароилбензотиофенов (бензотиофенов) формулы 1 может быть использована для подавления рака эндометрия.
Терапевтическое и профилактическое лечение, к которому относится изобретение, проводится путем введения человеку, нуждающемуся в этом, дозы соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, эффективного в угнетении рака эндометрия.
Термин "угнетение" (подавление) включает его общепринятое значение, которое включает препятствование, предотвращение, сдерживание и замедление, остановку и обращение вспять прогрессии, тяжести или возникшего в результате симптома. Как таковой, настоящий метод включает и медицинское терапевтическое и/или профилактическое введение как подходящие.
Радоксифен является предпочтительным соединением по данному изобретению и представляет собой солянокислую соль соединения формулы 1, где R1 и R3 являются водородом и R2 является 1-пиперидинилом.
В общем случае, по крайней мере, из одного соединения формулы 1 готовят состав с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и прессуется в таблетки или готовится в виде эликсиров или растворов для удобного перорального приема или введения внутримышечно или внутривенно. Соединения могут вводиться чрескожно и могут готовиться в виде дозированной формы пролонгированного действия и тому подобного.
Соединения, применяемые в методах по настоящему изобретению, могут быть получены по установленным методикам, таким как описанные в патентах US 4133814, 4418068 и 4380635, каждый из которых включен здесь в качестве ссылки. В общем случае процесс начинается с бензо/b/тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4-гидроксифенильную) группу. Исходное соединение защищают, ацилируют и снимают защиту с образованием соединения формулы 1. Примеры получения таких соединений приводятся в патентах US, упомянутых выше. Термин "необязательно замещенный фенил" включает фенил и фенил, одно- или двузамещенный C1C6-алкилом, C1C4-алкокси, гидрокси, нитро, хлором, фтором или три (хлор или фтор) метилом.
Соединения, применяемые в методах по данному изобретению, образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований со множеством органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто применяются в фармацевтической химии. Такие соли являются частью данного изобретения. Типичные неорганические кислоты, применяемые для образования таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и тому подобное. Соли, являющиеся производными органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты, также могут быть использованы. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, двузамещенный фосфат, однозамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобное. Предпочтительной солью является солянокислая соль.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обычно получают путем реакции соединения формулы 1 с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно смешивают в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно осаждается из раствора в интервале от приблизительно одного часа до 10 суток и может быть выделена с помощью фильтрования или растворитель может быть удален с помощью обычных способов.
Основания, применяемые обычно для получения солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, карбонаты, так же как и алифатические и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, особенно применимые для получения солей присоединения, включают гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно обладают повышенными характеристиками растворимости по сравнению с соединением, производными которого они являются, и, таким образом, часто лучше поддаются приготовлению в виде жидкостей или эмульсий.
Фармацевтические составы могут быть приготовлены в соответствии с процедурами, известными в данной области. Например, соединения могут быть включены в состав с распространенными наполнителями, разбавителями или носителями и сформованы в таблетки, капсулы, суспензии, порошки и тому подобное. Примеры наполнителей, разбавителей и носителей, которые применимы для приготовления таких составов, включают следующее: наполнители и разбавители, такие как крахмал, сахара, маннитол и производные кремния, связывающие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон, увлажняющие средства, такие как глицерин, дезинтеграторы, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия, средства, замедляющие растворение, такие как парафин, ускорители резорбции, такие как четвертично-аммониевые соединения, поверхностно-активные средства, такие как цетиловый спирт, глицеролмоностеарат, адсорбирующие носители, такие как каолин и бентонит, и смазывающие средства, такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли.
Соединения также могут быть приготовлены в виде эликсиров или растворов для удобного перорального приема или в виде растворов, подходящих для парентерального введения, например, внутримышечно, подкожно или внутривенно. В дополнение к этому соединения хорошо подходят для приготовления в виде дозированных форм пролонгированного действия и тому подобного. Составы могут быть подобраны так, что они высвобождают активный ингредиент только или предпочтительно в отдельном участке кишечного тракта, возможно, через некоторый промежуток времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков.
Конкретная дозировка соединения формулы 1, требуемая для угнетения рака эндометрия, по данному изобретению будет зависеть от тяжести состояния, пути введения и дополнительных имеющих значение факторов, что должно решаться лечащим врачом. Обычно допустимой и эффективной суточной дозой будет от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки и более типично от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки. Такие дозы будут вводиться субъекту, нуждающемуся в этом, от одного до трех раз в сутки или чаще, если это необходимо, и в течение времени, позволяющего эффективно излечивать или предотвращать рак эндометрия.
Обычно предпочитают вводить соединение формулы 1 в форме соли присоединения кислоты, что является обычным при введении фармацевтических препаратов, содержащих основную группу, такую как пиперидиновое кольцо. Для таких целей применимы следующие оральные дозированные формы.
СОСТАВЫ
В составах "Активный ингредиент" означает соединение формулы 1.
Состав 1: Желатиновые капсулы, (мг/капсула):
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Крахмал, NFx - 0 - 650
Порошкообразный сыпучий крахмал - 0 - 650
Жидкий силикон (350 сантистокс) - 0 - 15
* Национальная Фармакопея
Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующее:
Ингредиенты смешивают, пропускают через сито N 45 меш US и заполняют ими твердые желатиновые капсулы.
Примеры приготовления особых составов капсул включают приведенные ниже:
Состав 2: Капсула ралоксифена (мг/капсула):
Ралоксифен - 1
Крахмал, NF - 112
Порошкообразный сыпучий крахмал - 225,3
Жидкий силикон (350 сантистокс) - 1,7
Состав 3: Капсула ралоксифена (мг/капсула):
Ралоксифен - 5
Крахмал, NF - 108
Порошкообразный сыпучий крахмал - 225,3
Жидкий силикон (350 сантистокс) - 1,7
Состав 4: Капсула ралоксифена (мг/капсула):
Ралоксифен - 10
Крахмал, NF - 103
Порошкообразный сыпучий крахмал - 225,3
Жидкий силикон (350 сантистокс) - 1,7
Состав 5: Капсула ралоксифена (мг/капсула):
Ралоксифен - 50
Крахмал, NF - 150
Порошкообразный сыпучий крахмал - 397
Жидкий силикон (350 сантистокс) - 3,0
Вышеуказанные особые составы могут быть изменены в соответствии с предусмотренными обоснованными вариациями.
Состав таблеток готовят, используя нижеуказанные ингредиенты:
Состав 6: Таблетки (мг/капсула):
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Целлюлоза тонкоизмельченная микрокристаллическая - 0 - 650
Диоксид кремния - 0 - 650
Стеариновая кислота - 0 - 15
Для того чтобы получить таблетки, компоненты смешивают и спрессовывают.
Альтернативно таблетки, каждая из которых содержит 0,1 - 1000 мг Активного ингредиента, получают следующим образом:
Состав 7: Таблетки (мг/капсула):
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Крахмал - 45
Целлюлоза микрокристаллическая - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% водного раствора) - 4
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш. US и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито N 13 меш. US. Гранулы, полученные таким образом, сушат при 50-60oC и пропускают через сито N 18 меш U. S. Натрий-карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенный через сито N 60 меш US, добавляют затем к гранулам, которые после перемешивания спрессовывают с помощью таблетирующего аппарата, что позволяет получить таблетки.
Суспензии, каждая из которых содержит 0,1 - 1000 мг Активного ингредиента в дозе 5 мл, получают следующим образом:
Состав 8: Суспензии, мг/5 мл:
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты - 0,10
Ароматизатор - q.v.
Краситель - q.v.
Очищенная вода до - 5 мл
Активный ингредиент пропускают через сит N 45 меш US и перемешивают с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с получением однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляли некоторым количеством воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли количество воды, достаточное для достижения требуемого объема.
ИССЛЕДОВАНИЕ
Тест 1
Непрерывную культуру трансформированных эндометриальных клеток, свидетельствующих о карциноме эндометрия, поддерживают в культуре. Оценивают клетки, содержащие рецепторы к эстрогену (такие как линия Ishikawa), на предмет пролиферации в ответ на эстроген и соединения формулы 1. Способность к отклику оценивают с помощью мониторинга транскрипции известных эстроген/антиэстроген-регулируемых генов, таких как гены рецептора к прогестерону, P 2 и другие.
Тест 2
Индуцированные модели на животных - Карциному эндометрия индуцируют инъекциями эстрогенных веществ, таких как 17- β- эстрадиол или DES (диэтилстильбэстрол) во время неонатального развития. Наличие карциномы у взрослого животного подтверждается данными биопсии пораженного животного и/или умерщвлением и биопсией сингенных животных, подвергавшихся идентичной обработке. После оценки повреждений (патологических изменений) пораженных животных лечили эстрогеном, соединениями формулы 1 или прогестинами в течение 1-8 недель. После лечения патологические изменения у выживших животных исследовали на предмет прогрессии, регрессии или стаза.
Тест 3
От пяти до пятидесяти женщин отбирают для клинического исследования. Женщины страдают раком эндометрия. В исследовании принимает участие группа плацебо в качестве контроля, т.е. женщин делят на две группы, одна из которых получает в качестве активного агента соединение формулы 1, а другая получает стандартное лечение рака эндометрия. Женщины в тестируемой группе получают 50-200 мг лекарства в сутки перорально. Они продолжают эту терапию в течение 3-12 месяцев. Ведется аккуратная запись данных по симптомам и состоянию опухоли в обеих группах и по окончании исследования данные результаты сравнивают. Результаты сравнивают как между членами каждой группы, так и результаты по каждому пациенту сравнивают с состоянием, описанным для каждой пациентки до того, как началось исследование.
Тест 4
Набирают здоровых женщин в постклимактерическом периоде общим числом 251. Каждый субъект имел последний менструальный период более чем за 6 месяцев, но менее чем за 6 лет до начала фазы лечения в исследовании. Постклимактерический статус каждого субъекта подтверждают перед началом лечения по уровню экстрадиола сыворотки < 120 пмоль/л и по уровню ФСГ > 30 МЕ/л. Субъекты не получали лечение эстрогеном в течение, по крайней мере, последних 3 месяцев до исследования и никогда не получали лечение фторидом, кальцитонином или бисфосфонатом. Субъекты обладают крепким здоровьем и находятся в возрастном интервале от 46 до 60 лет.
Исследование представляет собой многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, двойное слепое исследование. Подходящих субъектов, давших согласие, распределяют случайным образом в одну из четырех групп лечения: плацебо, 200 мг соединение формулы 1 один раз в сутки, 600 мг соединения формулы 1 один раз в сутки или 0,625 мг эстрогена один раз в сутки. Все субъекты также ежедневно получают оральные добавки карбоната кальция (520 мг/сутки элементарного кальция). Все лекарственные средства и добавки принимаются ежедневно утром в течение 8-недельного периода лечения. Как только лечение заканчивается (посещение 5), каждый субъект получает 5 мг/сутки Provera(R) в течение 12 суток.
В исходный момент и через 8 недель лечения проводится биопсия матки с помощью катетера Pipelle. Биопсия проводится обычным способом и ткань образцов помещают в 10% забуференный формалин. Образцы восстанавливают, выливая их на тканевые бумажные фильтры, и затем тщательно изучают и классифицируют по внешним признакам (цвет, текстура и консистенция) и объему. Применяется стандартная гистологическая обработка в парафиновые блоки и делается серия срезов ткани минимум на два препарата, что дает серийные полосы от 6 до 20 поперечных срезов. Так как субъектов с клинически значительными аномалиями эндометрия следует исключить из исследования или их исследования прекращают, если у них развиваются аномалии, данные биопсии оценивают немедленно для поставки описательного диагноза. Это осуществляется одним из двух патологов и немедленно сообщается врачам-клиницистам. Первостепенной целью биопсии является определение степени морфологического эстрогенного эффекта лечения в исследовании. Два патолога обучены снимать данные биопсии путем обследования серии биоптатов Pipelle, полученных вне исследования, которые дают представление о полном спектре данных морфологии эндометрия. Используя стандартные морфологические критерии, связанные с эстроген-индуцированной пролиферацией, разработана оценивающая система в целях количественной оценки данного эстрогенного эффекта, и она позволяет учитывать более тонкие изменения. Десять таких внешних случаев затем записываются по данной системе каждым патологом, и случаи рассматриваются совместно для того, чтобы убедиться в однозначности понимания и использования критериев оценки. После первых двадцати случаев от исходных данных биопсии в исследовании вслепую записанных каждым патологом оценки рассматриваются с тем, чтобы удостовериться в правильном использовании системы. Патологи оценивают образцы биопсии по следующим составляющим: 1) адекватности образца, 2) морфологии желез, 3) морфологии стромы и 4) другим изменениям. Дополнительные находки фиксируются в виде текстовых комментариев. Оценки в баллах (точечные) даются, исходя из железистых и стромальных морфологических признаков, и обсчитываются и распределяются по 4 - балльной шкале эстрогенности, где оценка 0 указывает на типичный постклимактеристический эндометрий, а оценка 2 указывает на выраженный эстрогенный эффект. Общие оценки двух патологов усредняются и затем устанавливается окончательная оценка от 0 до 3. Лучшей является оценка, происходящая после постановки первоначального непосредственного диагноза, и обычно последовательно оцениваются от 10 до 20 случаев.
Ожидается, что степень скудности ткани относительно выше на исходной биопсии, поскольку типичный постклимактерический эндометрий неактивен и состоит из очень тонкой (5 мм и менее) выстилающей ткани, а биопсия Pipelle представляет собой ограниченный слепой способ биопсии. Поскольку в эндометриальных железах требуется оценить признаки железистой и стромальной морфологии, конечная биопсия должна содержать железы, прежде чем могут быть сделаны какие-либо заключения по отдельным субъектам.
Адекватность образца определяют следующим образом:
Если ткань не получена или получена сомнительная ткань эндометриального происхождения, образец признают неадекватным и не включают в оценку.
Если получены фрагменты покровного эпителия эндометрия, образец не может быть описан. Однако биопат признается адекватным и ему присваивается оценка 0 по 4-балльной шкале, указывающая на отсутствие эстрогенного эффекта.
Если получен разрушенный эндометрий с железами, биопат адекватен и описывается по железистым и стромальным признакам.
Если получена интактная ткань эндометрия, биопат адекватен и описывается по железистым и стромальным изменениям. В дополнение к этому объем тканей принимают в расчет в качестве индикатора эстрогенного эффекта.
Железистая морфология является первостепенным фактором оценки для адекватных биоптатов. Стромальная морфология является второстепенным фактором оценки для адекватных биоптатов.
Таблицы 1 и 2 в конце описания отображают признаки, которые надлежит использовать для описания каждого образца, включающего в себя железы и/или строму. Четыре признака используют для классификации желез: форма, отношение площадей поперечного сечения клеточного ядра к цитоплазме, псевдостратификация ядра и митотическая активность.
В таблице 2 перечислены стромальные и "другие" признаки. Для классфикации стромы также используют четыре признака: плотность, митозы, метапластические изменения в эпителии и объем ткани.
Морфологические признаки, указывающие на отсутствие эстрогенности, дают оценку 0 баллов, а признаки, указывающие на ограниченный или значительный эстрогенный эффект, дают оценку 1 и 2 балла соответственно. При использовании данного подхода биоптат может получать оценку от 0 до 16 баллов.
В дополнение к железистой и стромальной морфологии другие важные морфологические признаки, включая прогестагенный эффект, воспалительные процессы, обильные кровотечения, полипоидный рост или другие патологические находки, описываются, но не включаются в оценку пролиферативных эффектов, поскольку другие изменения носят главным образом непролиферативный характер.
Сумма показателей, полученных из оценки признаков железистой и стромальной морфологии, выражается по 4-балльной оценочной шкале эстрогенности, которая устанавливается для каждого образца следующим образом:
Оценка 0 = от 0 до 3 баллов. Типичный постклимактерический эндометрий с небольшим или отсутствующим эстрогенным эффектом.
Оценка 1 = от 4 до 6 баллов. Определяемый, но ограниченный эстрогенный эффект.
Оценка 2 = от 7 до 10 баллов. Умереный эстрогенный эффект.
Оценка 3 = > 10 баллов. Выраженный эстрогенный эффект.
Как отмечалось ранее, если биоптаты содержат множественные фрагменты покровного эпителия эндометрия, таким образом присваивают оценку 0.
Для каждого биоптата существует восемь оценок: четыре оценки морфологии желез, две оценки морфологии стромы (показатели плотности и митозов объединены, а метаплазия и объем ткани объединены для статистических анализов), сумма данных шести показателей и оценка, как указано выше.
Внутриклассовые коэффициенты корреляции рассчитываются для оценки согласованности между двумя анализаторами по сумме оценок, полученных в исходный момент и через 8 недель [Fleiss, J.L. (1981) Stacistical Methods for Rates and Proportions. New York: John Wiley and Sons, стр. 218].
Состояние в исходный момент, через 8 недель и каждая из 8 записей изменений, произошедших от исходного момента до 8 недели, анализировались на предмет изменений за время лечения, используя в исследовании статистический метод, подогнанный под исследователя Cohran-Mantel-Haenazеl [Landis, P.J. Heyman, ER и Koch. GG (1978) "Average Portiol Associationin Three-Way Contingency Tables: A Review and Discussiono of Alternative Tests" International Statistical Review 40:237-254].
Содержание эндометриальных желез в ткани биоптата оценивают в исходный момент до 8 недели на предмет изменений за время лечения, используя тест хи-квадрат.
Если суммарное изменение за время лечения статистически значимо, проводят попарные сравнения результатов лечения между каждым случаем активного лечения и плацебо.
Стастическая значимость оценивается на двустороннем уровне значимости 0,05. Во всех статистических анализах используют систему SAS [SAS Institute Inc. (1989), SAS/STAT User's Guide, Версия 6, четвертое издание, тома 1 и 2, Cary, NC: SAS Institute Inc.]
Положительным результатом в данном анализе является уменьшение оценки митозов в железах, свидетельствующие о снижении репликации клеток по отношению к плацебо.
Таблица 3 показывает важные результаты исследования.
Полезность соединений формулы 1 иллюстрируется положительным воздействием, которое они оказывают, по крайней мере, в одном из анализов, описанных выше.
Формула изобретения: 1. Способ угнетения рака эндометрия, включающий введение (назначение) человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы

где R1 и R3 является независимо водородом алкилом или , где Ar является необязательно замещенным фенилом;
R2 выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино,
или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.
2. Способ по п.1, где указанное соединение является его хлористоводородной солью.
3. Способ по п.1, где указанное введение является профилактическим.
4. Способ по п.1, где указанным соединением является

или его хлористоводородная соль.