Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЭФИРЫ ИЗОСТЕРОВ СУБСТРАТОВ АСПАРТАТПРОТЕАЗЫ ИЛИ ИХ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И КОМПОЗИЦИЯ
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЭФИРЫ ИЗОСТЕРОВ СУБСТРАТОВ АСПАРТАТПРОТЕАЗЫ ИЛИ ИХ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И КОМПОЗИЦИЯ

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЭФИРЫ ИЗОСТЕРОВ СУБСТРАТОВ АСПАРТАТПРОТЕАЗЫ ИЛИ ИХ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И КОМПОЗИЦИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Описываются новые соединения общей формулы (I), где R1 - ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила (включая низший алкоксикарбонил), в котором радикал низшего алкокси не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена, низшего алкокси или пирролидинила, который не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из оксо или гидроксила; низшего алканоила, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4Н-1-бензопиранилом, пиперидинилокси, тетрагидропиранилокси или тетрагидрофурилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными независимо один от другого из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; фенил-низшего алкоксикарбонила; арилкарбонила, который замещен гетероциклилом или морфолин-низшим алкилом; фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом, низшим алкилом; и арилсульфонила; остаток, который связан посредством карбонильной группы аминокислоты валина и который N-ацилирован по аминогруппе с помощью низшего алкоксикарбонила; R2 - циклогексил или фенил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридил связан посредством атома углерода в кольце, и низшего алкокси-низшего алкокси; R3 - циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил или тетрагидронафтил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из фенила, цианофенила, фенил-низшего алкила, галогена, циано, гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридин связан посредством атома углерода в кольце, низшего алкокси-низшего алкокси, алкилендиокси и фенил-низшего алкансульфонила, который не замещен или замещен в фенильном радикале одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена; R4 - низший алкил, циклогексил или фенил; R5 - низший алкил, n = 1 или 2, или его соли, при условии, что присутствует по меньшей мере солеобразующая группа. Новые соединения формулы (I) обладают противовирусной активностью. Им присуща хорошая фармакокинетика, биологическая доступность и/или хорошая толерантность. Описывается также способ получения соединений формулы (I), фармацевтический препарат и композиция. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2164229
Класс(ы) патента: C07K5/00, A61K38/05, A61P31/12
Номер заявки: 95118112/04
Дата подачи заявки: 18.10.1995
Дата публикации: 20.03.2001
Заявитель(и): НОВАРТИС АГ (CH)
Автор(ы): Гуидо Болд (CH); Ганс-Георг Капраро (CH); Александр Фэсслер (CH); Марк Ланг (FR); Шрипад Зубрай Багват (US); Затиш Шандра Канна (CH); Янис Карлис Лацдинс (CH); Юрген Местан (DE)
Патентообладатель(и): НОВАРТИС АГ (CH)
Описание изобретения: Изобретение относится к простым эфирам изостеров субстратов аспартат-протеазы и их солям, к способам получения этих соединений и их солей, к фармацевтическим препаратам, которые включают эти соединения или их соли, и к использованию этих соединений или их солей (либо в отдельности, либо в сочетании с другими активными соединениями, которые эффективны против ретровирусов) для терапевтического или диагностического лечения человеческого или животного организма или для получения фармацевтических препаратов.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время более 15 миллионов людей заражено ВИЧ-1 или ВИЧ-2.
До настоящего времени для лечения ретровирусных заболеваний, таких как СПИД, использовались главным образом ингибиторы обратной транскриптазы, фермента, который преобразует ретровирусную РНК в ДНК, такие как 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT) или дидезоксиинозин (DDI), а также тринатрийфосфоноформиат, аммоний 21-вольфрамо-9-антимонат, 1-β- D-рибофураноксил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и дидезоксицитидин, а также адриамицин. Также предпринимаются попытки интродуцировать рецептор клеток Т4, который присутствует в человеческом организме на определенных клетках иммунной системы и который отвечает за фиксацию инфекционных вирусных частиц и их интродукцию в эти клетки, а следовательно, отвечает за их способность к заражению в организме, например, в качестве рекомбинантной молекулы или молекулярного фрагмента. Это имело бы эффект обратного титрования сайтов связывания для вируса, так что вирус больше не был бы способен связываться с клетками. Также используются соединения, которые действуют по другому способу, препятствуя вирусному проникновению через клеточную мембрану, такие как, например, полиманноацетат.
Кроме этого, появилось сообщение о проведении первого клинического эксперимента, в котором гидроксиэтиленовый изостер, N-трет-бутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)-[[N-2-хинолилкарбонил-L- аспарагинил] амино]бутил] -(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид (Ro 31-8959), используется в качестве ингибитора протеазы ВИЧ. Это соединение оказало ингибирующее действие на протеазу ВИЧ in vitro и подавило вирусную репликацию в экспериментах с клетками, а пригодные уровни содержания в крови были достигнуты у грызунов даже при пероральном введении соединения [см. Roberts N.A. et al., Biochemical Soc. Transactions 20, 513-516 (1992)]; пригодные уровни содержания в крови были также достигнуты у людей [см., например, G.J. Muirhead et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 34, 170P-171P (1992)]. Так называемый "суррогатный маркер" (титр лимфоцитов CD4 в крови, снижение которого у необработанных пациентов представляет собой меру развития заболевания СПИД) продемонстрировал первые положительные эффекты у пациентов со СПИД (см., "Roche statement on HIV Protease Inhibitor (Ro 31-8959) European Trial Results", которое было распространено среди участников 9-го Международного Конгресса по проблемам СПИДа, проходившего в Берлине 7-11 июня 1993 года).
В вирусах СПИДа, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, и в других ретровирусах, например, соответствующих вирусах у кошек (FIV) и обезьян (SIV), на протеолитическое созревание, например, капсидных белков вируса оказывает воздействие аспартат-протеаза, такая как ВИЧ-протеаза. Без этого протеолитического созревания невозможно продуцирование никаких инфекционных вирусных частиц. На основании центральной роли, которую играют указанные аспартат-протеазы, такие как ВИЧ-1 протеаза или ВИЧ-2 протеаза, при вирусном созревании, или на основании результатов экспериментов, например, полученных с зараженными культурами клеток, предполагают, что эффективное препятствование in vivo стадии созревания, вызываемой этой протеазой, предотвратит скопление зрелых вирионов. Следовательно, соответствующие ингибиторы могут быть использованы терапевтическим путем.
Целью настоящего изобретения является получение нового класса соединений, которые также обладают, в частности, благоприятными фармакологическими свойствами, таким как хорошая фармакокинетика, биологическая доступность и/или хорошая толерантность.
Поставленная цель достигается разработкой новых эфиров изостеров субстратов аспартат-протеазы, представляющими собой соединение формулы I

где R1 обозначает ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила (включая низший алкоксикарбонил), в котором радикал низшего алкокси не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена, низшего алкокси или пирролидинила, который не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из оксо или гидроксила; низшего алканоила, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4Н-1-бензопиранилом, пиперидинилокси, тетрагидропиранилокси или тетрагидрофурилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными независимо один от другого из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; фенил-низшего алкоксикарбонила, арилкарбонила, который замещен гетероциклилом или морфолинил-низшим алкилом; фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом, низшим алкилом; и арилсульфонила; остаток, который связан посредством карбонильной группы аминокислоты валина и который N-ацилирован по аминогруппе с помощью низшего алкоксикарбонила;
R2 обозначает циклогексил или фенил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридил связан посредством атома углерода в кольце, и низшего алкокси-низшего алкокси;
R3 обозначает циклогексил, циклогексенил, фенил нафтил или тетрагидронафтил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из фенила, цианофенила, фенил-низшего алкила, галогена, циано, гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридин связан посредством атома углерода в кольце, низшего алкокси-низшего алкокси, низшего алкилендиокси и фенил-низшего алкансульфонила, который не замещен или замещен в фенильном радикале одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена,
R4 обозначает низший алкил, циклогексил или фенил,
R5 обозначает низший алкил, и
n = 1 или 2,
или его соли, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения формулы I, в которых R1 обозначает ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила, низшего алкокси-низшего алканоила, который замещен в радикале низшего алкокси один раз или более, галогеном, низшим алкокси или пирролидинилом, который не замещен или замещен оксо, N-низшего алкоксикарбонилпиперидинил-низшего алканоила, пирролидинил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом на атоме углерода и/или фенилнизшим алкоксикарбонилом на атоме азота, аминотиазолидинил-низшего алканоила, тиазолил-низшего алканоила, индолил-низшего алканоила, 4Н-1-бензопиранил-низшего алканоила, который замещен оксо, N-низший алкилпиперидинилокси-низшего алканоила, тетрагидропиранилокси-низшего алканоила, тетрагидрофуранилокси-низшего алканоила, морфолинил-низшего алкилбензоила, низшего алкилпиперазинилпиридилкарбонила, фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом и низшим алкилом и который имеет один гидроксильный заместитель и один низший алкильный заместитель в каждом случае на фенильном кольце, и фенилсульфонила, который замещен амино или нитро; или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
В соединениях формулы I R2 и R3 присутствуют предпочтительно в следующих сочетаниях: R2 = фенил и R3 = цианофенил; R2 = фенил и R3 = 2,4-дифторфенил; R2 = фенил и R3 = 4-низший алкоксифенил; R2 = 4-(низший алкокси-низший алкокси) фенил и R3 = 4-(фенил-низший алкокси)фенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-низший алкоксифенил; R2 = фенил и R3 = фенил; R3 = фенил и R3 = 4-[(пиридин-2-ил- или пиридин-3-ил)-низший алкокси]фенил; R2 = фенил и R3 = 3,4-низший алкилендиоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-(низший алкокси-низший алкокси)фенил; или R2 = фенил и R3 = 2,3,4-три-низший алкоксифенил;
или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
При этом предпочтительны соединения формулы I, в которой R1 выбирают из этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, 2,2,2- трифторэтоксикарбонила, 2-(метокси)этоксикарбонила, 2-метокси-1-(R, S) - метилэтоксикарбонила, 1,1-диметил-2-метоксиэтоксикарбонила, 5(S) -2-оксопирролидинилметоксикарбонила, 1-этоксикарбонилпиперидин-4- ил-карбонила, транс-(L)-4-гидроксипролила, N-(бензилоксикарбонил)-транс-(L)-4-гидроксипролила, (L)-тиазолидин-4- илкарбонила, индол-2-илкарбонила, 4Н-1-бензопиран-2-илкарбонила, N-метилпиперидинилоксикарбонила, тетрагидропиран-2(R,S)-илкарбонила, О-(тетрагидропиран-4-ил)-(L)-лактоила (= 2(S)-(тетрагидропиран-4-илокси) пропионила), 3(S)-тетрагидрофуранилоксикарбонила, 2-аминотиазол-4-илацетила, 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбонила, 4-(морфолин-4-илметил)-бензоила, N-метоксикарбонил-(L)-валила, N-[(L)-тиазолидин-4-илкарбонил]-(L)-валила, 3-гидрокси-2-метилбензоила, 4-нитробензолсульфонила, 4-аминобензолсульфонила, 2-метил-4-нитробензолсульфонила и 4-амино-2-метилбензолсульфонила; R2 и R3 выбирают из циклогексила, циклогексен-1-ила, фенила, 4-бифенилила, 2'-цианобифенил-4-ила, 4-(бензилокси)фенила, 2,4-дифторфенила, 4-цианофенила, 2-, 3- или 4-метоксифенила, 4-изобутилоксифенила, триметоксифенила, 4-(2-метоксиэтокси)фенила, 3,4- метилендиоксифенила, 4-(пиридин-2- или пиридин-3-илметокси)фенила, 4-метокси-2-фторфенила, 4-фтор-2-метоксифенила, 4-метокси-2- гидроксифенила, 4-метокси-2,3-диметилфенила, 4-(2-фенилэтил)фенила, 2-фторфенила, 4-гидроксифенила, диметоксифенила, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтила, 4-фторнафтила, 4-цианонафтила, 4- низшего алкоксинафтила и 4-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенила; R4 обозначает изопропил, циклогексил или фенил; R5 обозначает этил или метил; и n равно 2 или 1; или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Новые эфиры изостеров субстратов для аспартат-протеазы включают следующую группу соединений, описываемых вышеуказанной формулой I, в которой R1 обозначает ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила (включая низший алкоксикарбонил), в котором радикал низшего алкокси не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена, фенила и низшего алкокси, или радикалом, выбранным из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, тиазолидинила, тиазолила, индолила или 4Н-1-бензопиранила, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; низшего алканоила, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4Н-1- бензопиранилом, пиперидинилокси, пирролидинилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н-1-бензопиранилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными независимо один от другого, из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; арилкарбонила или гетероциклилкарбонила, который замещен гетероциклилом или гетероциклил-низшим алкилом; фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом и низшим алкилом; и арилсульфонила;
остаток, который связан посредством карбонильной группы аминокислоты, выбранной из глицина, аланина, 3-аминопропановой кислоты, 2-аминомасляной кислоты, 3-аминомасляной кислоты, 4-аминомасляной кислоты, 3-аминопентановой кислоты, 4-аминопентановой кислоты, 5-аминопентановой кислоты, 3-аминокапроновой кислоты, 4- аминокапроновой кислоты, 5-аминокапроновой кислоты, валина, норвалина, лейцина, изолейцина, норлейцина, серина, гомосерина, треонина, метионина, цистеина, фенилаланина, тирозина, 4- аминофенилаланина, 4-хлорофенилаланина, 4-карбоксифенилаланина, β- фенилсерина, фенилглицина, α- нафтилаланина, циклогексилаланина, циклогексилглицина, триптофана, аспарагиновой кислоты, β- фенил-низший алкиласпартата, аспарагина, аминомалоновой кислоты, моноамида аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты, γ- фенил-низший алкилглутамата, глутамина, гистидина, аргинина, лизина, δ- гидроксилизина, орнитина, α,γ- диаминомасляной кислоты и α,β- диаминопропионовой кислоты;
или остаток, который связан посредством карбонильной группы, одной из вышеупомянутых аминокислот, при этом остаток N-ацилирован по атому азота аминогруппы одним из вышеупомянутых ацильных радикалов,
R2 и R3 независимо один от другого обозначают циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил или тетрагидронафтил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из низшего алкила, фенила, цианофенила, фенил-низшего алкила, галогена, гало-низшего алкила, циано, гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкоксила, пиридил- низшего алкокси, где пиридил связан посредством атома углерода в кольце, низшего алкокси-низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила- низшего алкокси, карбоксил-низшего алкокси, гидроксил-низшего алкокси, имеющего по меньшей мере два атома углерода, где гидроксил не присоединен в положении 1, карбамоил-низшего алкокси, циано-низшего алкокси, низшего алкилендиокси и фенил-низшего алкансульфонила, который не замещен или замещен в фенильном радикале одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена,
R4 - низший алкил, циклогексил или фенил,
R5 - низший алкил, и
n = 1 или 2,
или их соли, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
В пределах объема настоящего изобретения общие термины, используемые выше и ниже, предпочтительно имеют следующие значения, если не указано что-то иное:
Приставка "низший" или слово "низший", например, в терминах низший алкил, низший алканоил или фенил-низший алкил, обозначает радикал, имеющий не более 7, в частности, не более 4, атомов углерода, причем данные радикалы могут быть неразветвленными или разветвленными один или более раз.
Когда упоминаются соединения, соли и так далее, эти термины также обозначают соединение, соль и так далее.
Асимметрические атомы углерода, которые могут присутствовать в атомах заместителей R1 - R5, могут быть в конфигурациях (R), (S) или (R, S), предпочтительно в конфигурации (R) или конфигурации (S). Настоящие соединения могут, следовательно, существовать как изомерные смеси или как чистые изомеры, в частности, диастереомерные смеси, энантиомерные смеси или, предпочтительно, чистые энантиомеры.
Дополнительное указание "альтернативно или дополнительно" означает либо то, что соответствующие указанные значения заместителя в совокупности с соответствующими группами значений заместителя, которые не указаны в этом дополнительном указании, вместе образуют группу заместителей, либо то, что указанные соответствующим образом значения заместителя образуют группу сами по себе, либо то, что значения, которые не указаны в этом дополнительном указании, также сами по себе образуют группу значений заместителя.
Предпочтительные соединения формулы I имеют формулу I'

где радикалы имеют значения, определенные в отношении соединений формулы I.
В низшем алкокси-низшем алканоиле R1 обозначает радикал низшего алкокси, предпочтительно метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси, тогда как низшим алканоилом предпочтительно является формил (соответствующим радикалом затем является радикал низшего алкоксикарбонила, в частности, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил), ацетил или пропионил.
Пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил или 4Н-1-бензопиранил являются незамещенными или замещенными одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила, в частности, незамещенными или замещенными одним или двумя из числа указанных радикалов, выбранных независимо один от другого.
Галогеном является фтор, хлор, бром или иод, в частности, фтор или хлор.
Пиперидинил представляет собой, в частности, пиперидин-4-ил, который не замещен или предпочтительно замещен на атоме азота низшим алкилом, таким как метил, или низшим алкоксикарбонилом, таким как этоксикарбонил.
Пирролидинил представляет собой, в частности, пирролидин-2-ил или -5-ил, который не замещен или предпочтительно замещен оксо или гидроксилом на атоме углерода и замещен фенил-низшим алкоксикарбонилом на атоме азота, либо не замещен на атоме азота, и предпочтительно находится в форме (R), форме (R,S) или, в частности, в форме (S) на связующем атоме углерода, и, в частности, представляет собой 2-оксопирролидин-5(S)-ил, (L)-транс-4-гидроксипролил или (L)-N-бензилоксикарбонил-транс-4-гидроксипролил.
Тетрагидропиранил представляет собой, в частности, тетрагидропиран-2-ил или -4-ил, который предпочтительно не замещен или предпочтительно присоединен в форме (R), форме (S) или, в частности, в форме (R,S), при условии, что он присоединен по 2-ому атому углерода.
Тетрагидрофуранил представляет собой, в частности, тетрагидрофуран-3-ил, который предпочтительно не замещен и предпочтительно присоединен в форме (R), форме (R,S) или, в частности, в форме (S).
Тиазолидинил представляет собой, в частностей, тиазолидин-4-ил, который предпочтительно не замещен и предпочтительно находится в форме (S), форме (R, S) или, в частности, в форме (R) (= форме (L)) на связующем атоме углерода.
Тиазолил представляет собой, в частности, тиазол-4-ил, который замещен предпочтительно амино, таким как 2-амино-4-тиазолил.
Индолил представляет собой, в частности, индол-2-ил, который предпочтительно не замещен.
4Н-1-Бензопиранил представляет собой, в частности, 4Н-1-бензопиран-2-ил, который не замещен или предпочтительно замещен оксо, таким как 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил.
Оксо-, гидроксил- и аминозаместители пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, тиазолидинила, тиазолила, индолила или 4Н-1-бензопиранила, которые могут присутствовать в соединениях, предпочтительно связаны с углеродом, тогда как заместители низший алкокси, низший алкоксикарбонил и фенил-низший алкоксикарбонил предпочтительно связаны с азотом или углеродом.
Радикал низшего алкокси в R1 низшего алкокси-низшего алканоила является незамещенным или замещенным одним или более, в частности, от 1 до 3 включительно, из числа указанных радикалов, в частности (предпочтительно от 1 до 3 раз) галогеном, в особенности фтором; или (предпочтительно 1 раз) одним из числа остальных упомянутых радикалов, в частности (предпочтительно 1 раз) низшим алкокси, в особенности метокси, либо (предпочтительно 1 раз) пирролидинилом, в особенности пирролидин-2-илом или -5-илом, который не замещен или, в частности, замещен оксо; или, кроме того, фенил-низшим алкоксикарбонилом, таким как бензилоксикарбонил.
В низшем алканоиле R1, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4Н-1-бензопиранилом, пиперидинилокси, пирролидинилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н-1-бензопиранилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более (предпочтительно одним) заместителями, выбранными, независимо один от другого, из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; низший алканоил представляет собой, в частности, формил (в каждом случае с одним из вышеуказанных радикалов получается соответствующим образом замещенный карбонильный радикал), ацетил или 2- или 3-пропионил, при этом присутствует предпочтительно форма (R), форма (R,S) или, в частности, форма (S), когда заместитель связан в положении 2, тогда как остальные радикалы имеют вышеприведенные значения. Особенно предпочтительны N-низший алкоксикарбонилпиперидинил-низший алканоил, например, - карбонил, такой как N-этоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил, пирролидинил-низший алканоил, такой как -карбонил, который замещен гидроксилом на атоме углерода и/или фенил-низшим алкоксикарбонилом на атоме азота и который предпочтительно находится в форме (R), форме (R, S) или, в частности, форме (S) на связующем атоме углерода, такой как (L-транс-4-гидроксипролил или (L)-N-бензилоксикарбонил-транс-4- гидроксипролил, аминотиазолидинил-низший алканоил, например, -ацетил, такой как 2-амино-4-тиазолил-ацетил, тиазолил-низший алканоил, например, -карбонил, такой, как тиазол-2-илкарбонил, индолил-низший алканоил, например, -карбонил, такой как индол-2- илкарбонил, 4Н-1-бензопиранил-низший алканоил, например, - карбонил, который замещен оксо, такой, как 4-оксо-4Н-1-бензопиран- 2-илкарбонил, N-низший алкилпиперидинилокси-низший алканоил, например -карбонил, такой, как N-метилпиперидин-4-илоксикарбонил, тетрагидропиранилокси-низший алканоил, например, -пропионил или - карбонил, такой, как 2(S)-(тетрагидропиран-4-илокси)пропионил или тетрагидропиран-2(R,S)-илоксикарбонил, или тетрагидрофуранилокси- низший алканоил, например, -карбонил, такой, как тетрагидрофуран-3 (S)-илоксикарбонил.
Гетероцикл предпочтительно является незамещенным или замещенным гетероциклическим кольцом, имеющим от 5 до 7, предпочтительно 5 или 6, атомов в кольце, из которых 1 или 2 атома углерода в кольце замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S, является ненасыщенным, либо полностью или частично насыщенным и может быть простым кольцом или бензоконденсированным, циклопентаконденсированным или циклогексаконденсированным, где заместители предпочтительно выбирают, независимо один от другого, из одного или более (предпочтительно одного или двух) заместителей, выбранных из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; и, в частности, выбирают из морфолинила, пиперазинила, например, пиперазин-1-ила, пиридинила, например, пиридин-3-ила, пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, тиазолидинила, тиазолила, индолила и 4Н-1-бензопиранила, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными, независимо один от другого, из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила, предпочтительно незамещенного или замещенного одним или, кроме того, двумя из числа указанных радикалов; и является главным образом морфолинилом, таким как морфолин-4-ил, низшим алкилпиперазинилом, в частности, N-низший алкилпиперазинилом, например, 4-низший алкилпиперазин-1-илом, таким как 4-метилпиперазин-1-ил, или пиридинилом, таким как пиридин-3-ил.
Арил предпочтительно обозначает C6-C14-арил, например, фенил, нафтил, такой как 1- или 2-нафтил, или, кроме того, флуоренил, такой как флуорен-9-ил, и является незамещенным или замещенным одним или более (предпочтительно от 1 до 3) радикалами, которые выбирают, независимо один от другого, из низшего алкила, фенил-низшего алкила, галогена, циано, гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, низшего алкокси-низшего алкокси, низшего алкилендиокси (связанного с двумя смежными атомами углерода соответственного арильного кольца), пиридил- низшего алкокси и фенил-низшего алкансульфонила, который не замещен или замещен в фенильном радикале одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого, из галогена, такого как хлор; и (альтернативно или дополнительно) из нитро; и, в частности, обозначает фенил.
В арилкарбониле, который замещен гетероциклилом или гетероциклил-низшим алкилом, таким как, в частности, -метил, или в гетероциклилкарбониле, который замещен (аналогично одним или более из числа этих радикалов), арил и гетероциклил имеют вышеприведенные значения, предпочтительно имеют значения, которые упомянуты в качестве предпочтительных; предпочтительно, если присутствует только один заместитель гетероциклил или гетероциклил-низший алкил.
Из этих радикалов предпочтительным является арилкарбонил, который замещен один раз гетероциклил-низшим алкилом, и гетероциклилкарбонил, который замещен один раз гетероциклилом.
Арилкарбонил, который замещен гетероциклил-низшим алкилом, представляет собой, в частности, морфолинил-низший алкилбензоил, такой как 4-(морфолин-4-илметил)бензоил.
Гетероциклилкарбонил, который замещен гетероциклилом, представляет собой, в частности, низший алкилпиперазинилпиридилкарбонил, такой как N-низший алкилпиперазинилпиридилкарбонил, в частности 4-низший алкилпиперазин-1-ил-пиридилкарбонил, например 2- или 3-(4-низший алкил [такой как метил]-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-илкарбонил или 3-илкарбонил.
Фенил-низший алканоил (в контексте термин "фенил-низший алканоил" также включает бензоил = фенилкарбонил), который замещен гидроксилом и низшим алкилом, предпочтительно имеет, в каждом случае, заместитель гидроксила и низшего алкила, в частности, гидроксил и метил или этил, на фенильном кольце и, в частности, представляет собой соответствующим образом замещенный бензоил, например такой, как 3-гидрокси-2-метилбензоил.
Арилсульфонил (= арил-SO2-) предпочтительно содержит в качестве арила радикал, определенный выше, в частности, фенил, замещенный амино, нитро, амино и низшим алкилом или нитро и низшим алкилом, и является, главным образом, 4-нитробензолсульфонилом, 4- аминобензолсульфонилом, 2-низший алкил(в частности, 2-метил)-4- нитро-бензолсульфонилом или 4-амино-2-низший алкил(в частности, 2-метил)-бензолсульфонилом.
Соответствующие радикалы, которые подпадают под определение "фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом и низшим алкилом" и "арилсульфонила" R1, могут, и выше и ниже, на всех уровнях определения R1, также стоять отдельно или быть опущены.
Остаток аминокислоты, который связан посредством карбонильной группы (его карбоксильной группы, которая присутствует в соответствующей свободной аминокислоте) со связующим атомом азота, то есть может быть получен путем отщепления группы ОН в карбоксильной группе (-COOH), выбирают из глицина (H-Gly-OH), аланина (H-Ala-OH), 2-аминомасляной кислоты, 3-аминомасляной кислоты, 4-аминомасляной кислоты, 3-аминопентановой кислоты, 4-аминопентановой кислоты, 5- аминопентановой кислоты, 3-аминокапроновой кислоты, 4- аминокапроновой кислоты или 5-аминокапроновой кислоты, валина (H-Val-OH), норвалина ( α- аминовалериановой кислоты), лейцина (H-Leu-OH), изолейцина (Н-Ile-ОН), норлейцина ( α- аминокапроновой кислоты, H-Nle-OH), серина (H-Ser-OH), гомосерина ( α- амино -γ- гидромасляной кислоты), треонина (H-Thr-OH), метионина (Н-Met-OH), цистеина (H-Cys-OH), фенилаланина (H-Phe- OH), тирозина (Н-Туг-ОН), 4-аминофенилаланина, 4-хлорофенилаланина, 4-карбоксифенилаланина, β- фенилсерина ( β- гидроксифенилаланина), фенилглицина, α- нафтилаланина (H-Nal-OH), циклогексилаланина (H-Cha-OH), циклогексил-глицина, триптофана (Н-Trp-ОН), аспарагиновой кислоты (H-Asp-OH), β- фенил-низший алкил-аспартата, такого, как β- бензиласпартат, аспарагина (Н-Asn-OH), аминомалоновой кислоты, моноамида аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты (H-Glu-OH), глутамина (H-Gln-OH), гистидина (H-His-ОН), аргинина (H-Arg-OH), лизина (Н-Lys-ОH), δ- гидроксилизина, орнитина α,δ- диаминовалериановой кислоты), 3-аминопропановой кислоты, α,γ- диаминомасляной кислоты и α,β- диаминопропановой кислоты; и предпочтительно выбирают из валина, норвалина, лейцина, изолейцина и норлейцина, а кроме того, из серина, гомосерина, треонина, метионина, цистеина, фенилаланина, тирозина, 4-аминофенилаланина, 4-хлорофенилаланина, 4-карбоксифенилаланина, β- фенилсерина, фенилглицина, α- нафтилаланина, циклогексилаланина, циклогексилглицина, триптофана, аспарагиновой кислоты, β- фенил-низший алкиласпартата, такого, как β- бензиласпартат, аспарагина, моноамида аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты, γ- фенил-низший алкилглутамата, такого, как γ- бензилглутамат, глутамина, гистидина, аргинина, лизина, δ- гидроксилизина и орнитина; при этом особенно предпочтительными являются δ- бензиласпартат, аспарагиновая кислота, аспарагин или, в частности, валин; причем соответствующая аминогруппа (группы) и другие функциональные группы являются свободными или (если возможно) присутствуют в форме соли; а указанные аминокислотные радикалы, имеющие асимметрические атомы углерода, находятся в форме (D), форме (L) или форме (D,L), предпочтительно в форме (L).
В остатке одной из упомянутых аминокислот, который связан посредством карбонильной группы и который N-ацилирован по аминогруппе с помощью одного из вышеприведенных ацильных радикалов, ацильные радикалы выбирают из низшего алкокси-низшего алканоила, в котором радикал низшего алкокси не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными, независимо один от другого, из галогена и низшего алкокси и, кроме того, фенила, или радикалом, выбранным из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, тиазолидинила, тиазолила, индолила или 4Н-1-бензопиранила, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными, независимо один от другого, из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; низшего алканоила, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4Н-1-бензопиранилом, пиперидинилокси, пирролидинилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н-1- бензопиранилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными, независимо один от другого, из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; арилкарбонила или гетероциклилкарбонила, который замещен гетероциклилом или гетероциклил-низшим алкилом; (альтернативно или дополнительно) фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом и низшим алкилом; и (альтернативно или дополнительно) арилсульфонила; причем указанные ацильные радикалы имеют предпочтительно значения, определенные выше; тогда как аминокислотный остаток выбирают из остатков, упомянутых выше в отношении остатков аминокислоты, которые связаны посредством карбонильной группы, в частности, из остатков, упомянутых выше в качестве предпочтительных. Особенно предпочтительны низший алкокси-низший алканоилвалил, такой как низший алкоксикарбонилвалил, например, метоксикарбонилвалил, или тиазолидинилвалил, в частности, тиазолидин-4-илвалил, который находится предпочтительно в форме (S), форме (R,S), или, в особенности форме R (= форме (L)) на атоме 4-углерода кольца тиазолидина, при этом в каждом случае остаток валила предпочтительно находится в форме (L); или, кроме того, аспартил, N-фенил-низший алкоксикарбонил-(L) -β- (O-фенил-низший алкил)аспартил, такой как N-бензилоксикарбонил-(L) -β- (O-бензил)аспартил, аспарагинил или N-фенил-низший алкоксикарбониласпарагинил, такой как N-бензилоксикарбониласпарагинил.
R1 выбирают, главным образом, из трет-бутоксикарбонила, 2,2,2-трифторэтоксикарбонила, 2-(метокси)этоксикарбонила, 5(S)-2-оксопирролидинилметоксикарбонила, 1-этоксикарбонил- пиперидин-4-илкарбонила, транс-(L)-4-гидроксипролила, (L)-тиазолидин-4- илкарбонила, индол-2-илкарбонила, 4Н-1-бензопиран-2-илкарбонила, N-метилпиперидинилоксикарбонила, тетрагидропиран-2(R, S)-илкарбонила, О-(тетрагидропиран-4-ил)-(L)-лактоила(= 2(S)-(тетрагидропиран-4-илокси) пропионил), 3(S)-тетрагидрофуранилоксикарбонила, 2-аминотиазол-4-илацетила, 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбонила, 4-(морфолин-4- илметил)бензоила, N-метоксикарбонил-(L)-валила и N-[(L)- тиазолидин-4-илкарбонил] -(L)-валила, а кроме того, из (L)-асапарагинила, N-бензилоксикарбонил-(L)-аспарагинила, (L)-аспартила и N-бензилоксикарбонил-(L) -β- (O-бензил)аспартила, либо (альтернативно или дополнительно) выбирают из метоксикарбонила, 2-метокси- 1(R,S)-метилэтоксикарбонила, 1,1-диметил-2-метоксиэтоксикарбонила и 3-гидрокси-2-метилбензола.
R2 и R3 - циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил (такой как 1- или 2- нафтил) или тетрагидронафтил являются, независимо один от другого, незамещенными или замещенными, как указано, при этом заместители фенил или цианофенил являются альтернативными или дополнительными по отношению к группе других упомянутых заместителей; а низший алкилендиокси связан с 2, предпочтительно смежными, атомами углерода соответствующего кольца. Предпочтительно, циклогексенил и тетрагидронафтил не замещены, тогда как циклогексил и, в особенности, фенил и нафтил не замещены или замещены одним, двумя, тремя радикалами, которые выбирают, независимо один от другого, из низшего алкила, в частности, метила; фенила (альтернативно или дополнительно); цианофенила, в частности, 2-цианофенила (альтернативно или дополнительно); фенил-низшего алкила, в частности, 2-фенилэтила, галогена, в частности, фтора; циано; гидроксила; низшего алкокси, в частности, метокси, или, кроме того, изобутокси, низший алкокси-низшего алкокси, в частности, 2- метоксиэтокси, низшего алкилендиокси, в частности, этилен-1,2- диокси, или, в особенности, метилендиокси, который связан с 2 смежными атомами углерода соответствующего кольца, фенил-низшего алкоксила, в частности, бензилокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридил связан посредством атома углерода в кольце, такого как пиридин-2-, пиридин-3- или, кроме того, пиридин-4-ил-метокси, и фенил-низшего алкансульфонила (=фенил-низший алкил-S(= O)2-), который не замещен или замещен, в частности, в фенильном радикале, одним или более, в частности, 2 радикалами, выбранными, из галогена, в частности, хлора, в особенности дихлорфенил-низшего алкансульфонила, такого как 2,6-дихлорбензилсульфонил (= 2,6- дихлорфенилметансульфонил), и, кроме того, из гало-низшего алкила, предпочтительно имеющего не более 3 атомов галогена, в частности, атомов фтора, например, трифторметила, низшего алкоксикарбонила- низшего алкокси, такого как этоксикарбонилметокси, карбокси- низшего алкокси, такого как карбометокси, гидрокси-низшего алкокси, имеющего по меньшей мере два атома углерода, где гидроксил не связан в положении 1, такого как 2-гидроксиэтокси, карбамоил-низшего алкокси, такого как карбамоилметокси (H2N- C(=O)-CH2-O-), и циано-низшего алкокси, такого как цианометокси.
Предпочтительно, R2 и R3 выбирают из циклогексила, циклогексенила, такого, как циклогексен-1-ил, фенила, фенил-низший алкоксифенила, в частности, 4-фенил-низший алкоксифенила, такого как 4-(бензилокси)фенил, дифторфенила, в частности, 2,4- дифторфенила, цианофенила, в частности, 4-цианофенила, низшего алкоксифенила, такого как 2,3- или 4-низший алкоксифенил, например, 4-изобутилоксифенил и, в частности, 2-, 3- и, в частности, 4-метоксифенил, три-низший алкоксифенила, в частности, триметоксифенила, например, имеющего заместители низшего алкокси в положениях 3, 4, 5, как в 3,4,5-триметоксифениле, в положениях 2,4,5, как в 2,4,5-триметоксифениле, в положениях 2, 4, 6, как в 2,4,6-триметоксифениле, где радикалы три-низшего алкокси или радикалы метокси предпочтительно присоединены асимметрично к фенильному кольцу, главным образом в положениях 2, 3, 4, как например в 2,3,4-триметоксифениле, низшего алкокси-низшего алкоксифенила, такого как 4-(низший алкокси-низший алкокси)фенил, особенно 4-(2-метоксиэтокси)фенил, низшего алкилендиоксифенила, в котором радикал низшего алкилендиокси связан посредством его двух атомов кислорода с двумя смежными углеродными атомами фенильного кольца, например метилендиоксифенила, такого как 3,4-метилендиоксифенил, и пиридил-низшего алкоксифенила, такого как 4-(пиридин-2- или пиридин-3-ил-низший алкокси) фенил, в частности, пиридин-3-ил- низший алкоксифенил, например пиридин-3-ил-метоксифенил; и кроме того, из 4-низший алкокси-2-фторфенила, такого как 4-метокси-2- фторфенил, 4-фтор-2-низший алкоксифенила, такого как 4-фтор-2- метоксифенил, 4-низший алкокси-2-гидроксифенила, такого как 4- метокси-2-гидроксифенил, фенила, который замещен не более трех раз низшим алкилом, таким как метил, и низшим алкокси, таким как метокси, например 4-низший алкокси-2,3-ди-низший алкилфенил, такой как 4-метокси-2,3-диметилфенил, фенил-низшего алкилфенила, такого как 4-фенил-низший алкилфенил, например, 4-(2-фенилэтил)фенил, фторфенила, такого как 2-фторфенил, гидроксифенила, такого как 4- гидроксифенил, ди-низшего алкоксифенила, в частности диметоксифенила, например, 2,4-ди-низший алкоксифенил, такой как 2,4-диметоксифенил, 3,4-ди-низший алкоксифенил, такой как 3,4- диметоксифенил, 2,5-ди-низший алкоксифенил, такой как 2,5- диметоксифенил, или 2,6-ди-низший алкоксифенил, такой как 2,6- диметоксифенил, тетрагидронафтила, в частности, 5,6,7,8- тетрагидро-1-нафтила, галонафтила, такого как фторнафтил, в частности, 4-фторнафтил, цианонафтила, такого как 4-цианонафтил, низшего алкоксинафтила, в частности, 4-низшего алкоксинафтила, такого как 4-метокси-1-нафтил, и дигалофенил-низшего алкансульфонилфенила, в частности, дихлорфенил-низшего алкансульфонилфенила, такого как 4-(2,6-дихлорбензилсульфонил) фенил; или, альтернативно или дополнительно к вышеупомянутым радикалам, выбирают из бифенилила, такого как 4-бифенилил, и (цианофенил)фенила, такого как 2'-цианобифенил-4-ил.
Особенно предпочтительны соединения формулы 1, в которых R3 обозначает 2,3,4-три-низший алкоксифенил, в частности, 2,3,4-триметоксифенил, тогда как остальные радикалы R1-R5 и n имеют выше- или нижеприведенные значения.
Предпочтительны соединения формулы I, в которых присутствуют сочетания R5 и R3, приведенные в таблице 1 в конце описания.
Сочетания R2 и R3, являющиеся особенно предпочтительными, это те, которые упомянуты выше под номерами 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) и 44), особенно, 6) и, в частности, 30).
R4 предпочтительно обозначает низший алкил, в особенности метил или изопропил, а также втор-бутил (= 1-метилпропил).
R5 в качестве низшего алкила предпочтительно обозначает метил или этил.
Переменная величина n предпочтительно равна 1.
Соли соединений формулы I являются, в частности (когда в соединениях формулы I присутствуют основные группы), кислыми аддитивными солями, солями с основаниями (когда в соединениях формулы I присутствуют кислотные группы), либо смешанными солями или внутренними солями, когда присутствуют несколько солеобразующих групп.
Соли являются, главным образом, фармацевтически используемыми, нетоксичными солями соединений формулы I.
Такие соли образованы, например, из соединений формулы I, имеющих кислотные группы, например, карбоксильную группу, сульфогруппу или фосфорильную группу, которая замещена одной или двумя гидроксильными группами, и представляют собой, например, их соли с пригодными основаниями, такие как соли нетоксичных металлов, полученные с металлами групп Ia, Ib, IIa, IIb Периодической таблицы элементов, главным образом пригодные соли щелочных металлов, например, соли лития, натрия или калия, или соли щелочноземельных металлов, например, соли магния или кальция, а также соли цинка или аммония, а кроме того, соли, образованные с органическими аминами, такими как моно-, ди- или триалкиламины, в частности, моно-, ди- или три-низший алкиламины, которые не замещены или замещены гидроксилом, или с соединениями четвертичного аммония, например, с N-метил-N-этил-амином, диэтиламином, триэтиламином, моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низший алкил)аминами, такими как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, N,N-ди-низший алкил-N-(гидрокси-низший алкил)аминами, такими как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин, N-метил-D-глюкамин или четвертичные соли аммония, такие как соли тетрабутиламмония. Соединения формулы I, которые имеют основную группу, например, аминогруппу, могут образовывать кислые аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами, например, галоидводородной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или с органическими карбоновыми, сульфоновыми, сульфато(-O-SO3H) кислотами или фосфорными кислотами, либо N-замещенными сульфаминовыми кислотами, например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, гликолевой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, гидроксималеиновой кислотой, метилмалеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, глюконовой кислотой, глюкаровой кислотой, глюкуроновой кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, коричной кислотой, миндальной кислотой, салициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, 2-феноксибензойной кислотой, 2-ацетоксибензойной кислотой, эмбоновой кислотой, никотиновой кислотой или изоникотиновой кислотой, а кроме того, с аминокислотами, например, α -аминокислотами, упомянутыми выше, в частности, глутаминовой кислотой и аспарагиновой кислотой, а также с метансульфокислотой, этансульфокислотой, 2-гидроксиэтансульфокислотой, этан-1,2- дисульфокислотой, бензолсульфокислотой, 4-метилбензолсульфокислотой, нафталин-2-сульфокислотой, 2- или 3-фосфоглицератом, глюкоза-6-фосфатом или N-циклогексилсульфаминовой кислотой (с образованием цикламатов), или с другими кислотными органическими соединениями, такими как аскорбиновая кислота.
Соединения формулы I, которые обладают кислотными и основными группами, также могут образовывать внутренние соли.
Фармацевтически непригодные соли, например, перхлораты или пикраты, также могут быть использованы для выделения или очистки. Только фармацевтически приемлемые соли, которые являются нетоксичными при правильном применении, пригодны для терапевтического использования и поэтому предпочтительны.
Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. Они имеют антиретровирусную активность, в особенности, против вирусов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которые, как полагают, являются возбудителями СПИДа, и неожиданно имеют синергические эффекты при использовании в сочетании с другими соединениями, обладающими активностью против ретровирусных аспартат-протеаз. Соединения формулы I являются ингибиторами ретровирусных аспартат-протеаз, в особенности ингибиторами аспартат-протеазы ВИЧ-1 или ВИЧ-2, и поэтому пригодны для лечения ретровирусных заболеваний, таких как СПИД или его предварительных стадий (например, ARDS (респираторный дистресс-синдром у взрослых)). Соединения формулы I также оказывают воздействие против соответствующих животных ретровирусов, таких как SIV (у обезьян) или FIV (у кошек).
В данном контексте соединения формулы I обладают особенно благоприятными фармакодинамическими свойствами, например, хорошей фармакодинамикой, такой как высокая биологическая доступность и/или высокие уровни содержания в крови (особенно при пероральном введении) и/или хорошая толерантность.
Ингибирующее действие соединений формулы I на протеолитическую активность протеазы ВИЧ-1 может быть продемонстрировано, например, с использованием метода, аналогичного тому, который описан A.S. Richards et al., J. Biol. Chem. 265(14), 7733-7736 (1990). В этом случае ингибирование действия протеазы ВИЧ-1 (полученной в соответствии с работой S. Billich et al., J. Biol. Chem. 263(34), 17905-17908 (1990)) измеряют в присутствии эйкозапептида RRSNQVSQNYPIVQNIQRR (искусственного субстрата протеазы ВИЧ-1, полученного пептидным синтезом с использованием известных методов (см. J. Schneider et al. , Cell 54, 363-368 (1988)), который в качестве субстратного аналога содержит один из сайтов расщепления белка предшественника gag (натурального субстрата протеазы ВИЧ-1). Этот субстрат и продукты его расщепления анализируют жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР).
Исследуемое активное соединение растворяют в диметилсульфоксиде. Ферментный тест осуществляют путем прибавления соответствующих разведений ингибитора в 20 мМ буфера β- морфолиноэтансульфокислоты (MES), pH 6,0, в смесь для испытания. Последняя содержит вышеупомянутый эйкозапептид (122 мкМ) в 20 мМ буфера MES, pH 6,0. 100 мкл используют на каждую смесь для испытания. Реакцию начинают путем прибавления 10 мкл раствора протеазы ВИЧ-1 и заканчивают через 1 ч инкубирования при 37oC при добавлении 10 мкл 0,3 М HClO4. После центрифугирования проб при 10000 х g в течение 5 мин 20 мкл полученного супернатанта загружают в колонку размером 125 х 4,6 мм ЖХВР® Nucleosil C18 - 5 мкл (обращеннофазовое вещество из фирмы Macherey & Nagel, Дюрен, Германия, на основе силикагеля, который содержит цепи C18-алкила). Нерасщепленный эйкозапептид и продукты его расщепления элюируют из колонки с использованием следующего градиента: 100% элюент 1 - > 50% элюент 1 + 50% элюент 2 (элюент 1: 10% ацетонитрил, 90% H2О, 0,1% трифторуксусная кислота (ТФК); элюент 2: 75% ацетонитрил, 25% H2О, 0,08% ТФК) в течение 15 мин со скоростью перемещения фронта растворителя 1 мл/мин. Фрагменты элюированного пептида определяют количественно путем измерения пиковой высоты продукта расщепления при 215 нм.
Соединения формулы I оказывают ингибирующее действие при концентрации в диапазоне от 10-5 до 10-9 М. В этом контексте предпочтительно получают значения IC50 (IC50 = концентрация, которая снижает активность протеазы ВИЧ-1 на 50% по сравнению с активностью контрольного соединения без ингибитора), составляющие приблизительно от 5 · 10-5 до 10-9 М.
В другом тесте можно видеть, что соединения формулы I либо защищают клетки, которые обычно заражены ВИЧ, от такого заражения, либо по меньшей мере задерживают такое заражение. Этот тест использует линию клеток МТ-2 лейкемии клеток Т человека (Science 229, 563 (1985)), которая чрезвычайно чувствительна к цитопатическому эффекту ВИЧ, поскольку она непрерывно продуцирует- HTLV-1 (вирус, вызывающий лейкемию). Клетки МТ-2 выращивают на среде RPMI 1640 (Gibco, Шотландия; RPMI содержит аминокислотную смесь без глутамина), которую пополняют 10% фетальной телячьей сывороткой, инактивированной теплом, глутамином и стандартными антибиотиками. Клетки всегда свободны от микоплазм. Вирус ВИЧ-1 (штамм LAV) культивируют в клетках A 3.01 (NIH, Бетесда, США), то есть линии клеток, которую используют для культивирования ВИЧ-1 и которую получают из линии клеток СЕМ. Измерение на обратную транскриптазу (см. ниже) показывает, что титр вирусного препарата составляет 2 · 107 международных единиц на 1 мл.
Для измерения инфекционно-ингибирующего эффекта испытуемого соединения 50 мкл соответствующего испытуемого субстрата в культуральной среде и 100 мкл БИЧ-1 в культуральной среде (800 TCID 50/мл, TCID 50 = инфекционная доза тканевой культуры = доза, которая заражает 50% клеток МТ-2) прибавляют к 10 · 104 экспоненциально растущих клеток МТ-2, которые первоначально вводят в 50 мкл культуральной среды на 96-луночных микротитрационных планшетах. Через 4 дня инкубации пробу, состоящую из 10 мкл супернатанта, извлекают из каждой лунки для измерения активности обратной транскриптазы. Титр фермента обратная транскриптаза, который является специфическим для ретровирусов, используют в качестве меры измерения вирусного титра. Для определения титра извлеченные пробы вначале добавляют к другому 96-луночному микротитрационному планшету и сохраняют при температуре -20oC вплоть до измерения.
При осуществлении измерения 30 мкл коктейля обратной транскриптазы прибавляют в каждую лунку. Коктейль обратной транскриптазы содержит 50 мМ Tris α,α,α- трис(гидроксиметил)метиламин, Ultra pur, Merck, Германия), pH 7,8; 75 мМ KCl, 2 мМ дитиотрейтола, 5 мМ MgCl2 0,1% Nonidet P-40 (детергент; Sigma, Швейцария), 0,8 мМ ЭДТК, 10 мкг/мл поли-A (Pharmacia, Уппсала, Швеция) и 0,16 мкг/мл олиго(Т) (= pdT(12- 18), Pharmacia, Уппсала, Швеция) в качестве матричного праймера. Смесь фильтруют через фильтр 0,45 мкм Acrodisc (Gelman Sciences Inc. , Ann Arbor, США) и сохраняют при температуре -20oC. Перед испытанием 0,1% (об. /об. ) [alpha-32P] dTTP добавляют к аликвотам раствора с получением конечной радиоактивности, равной 10 мкКи/мл.
После осуществления смешивания планшет инкубируют при 37oC в течение 2 ч. Затем 5 мкл реакционной смеси переносят на бумагу DE81 (Whatman, один фильтр на одну лунку). Высушенные фильтры промывают трижды в течение 5 мин с помощью 300 мМ NaCl/25 мМ тринатрий цитрата и затем один раз этанолом, после чего сушат на воздухе еще раз. Радиоактивность на фильтрах измеряют в 96-луночном счетчике Packard Matrix (Packard, Цюрих, Швейцария). Затем ED90 вычисляют и определяют в качестве концентраций испытуемых соединений, которые снижают активность на 90% по сравнению с контрольным соединением без использования испытуемого соединения.
В данном испытании соединения формулы I предпочтительно ингибируют вирусную репликацию при концентрациях от 5 · 10-5 до 10-8 М.
Таким образом, соединения формулы I пригодны для активной задержки репликации ВИЧ-1 в культурах клеток.
Можно также измерять уровни содержания в крови соединений формулы I.
Для этой цели исследуемые соединения формулы I растворяют, например, в метилсульфоксиде (ДМСО) при концентрации 240 мг/мл. Полученные растворы разбавляют 20% (в мас./об.) гидроксипропил- β - циклодекстрином (HP β CD) для того, чтобы получить концентрацию испытуемого соединения 12 мг/мл. Этот раствор вводят перорально мышам при помощи искусственного кормления через желудочный зонд, при дозировке 120 мг/кг. Животных умерщвляют через 30, 60, 90 и 120 мин после введения препарата, после чего забирают кровь. В каждый момент времени исследуют 3-4 животных. Кровь гепаринизируют и обрабатывают для анализа следующим образом: внутренний стандарт добавляют в гепаринизированную кровь с получением конечной концентрации 4 мкМ. Кровь центрифугируют. 0,25 мл плазмы отбирают и депротеинируют равным объемом ацетонитрила. После центрифугирования супернатант сушат в вакууме и остаток суспендируют в 20 мкл 3 М раствора NaCl и 100 мкл 0,05 М фталат-буфера, имеющего pH 3,0. Суспензию экстрагируют вначале 1 мл, затем 0,2 мл диизопропилового эфира. Раствор диизопропилового эфира упаривают до сухости и остаток растворяют в 50% (в об. /об.) водного ацетонитрила. Этот раствор исследуют обращеннофазовой ЖХВР.
Анализ обращеннофазовой ЖХВР осуществляется с использованием колонки Nucleosil® C18 размером 125х4,6 мм (обращеннофазовое вещество из фирмы Macherey & Nagel, Дюрен, Германия, на основе силикагеля, который дериватизирован C18 углеводородным остатком), которую уравновешивают подвижной фазой 50% ацетонитрила в воде /0,1% трифторуксусной кислоты. Скорость перемещения фронта растворителя составляет 1 мл/мин. Определение проводят при 215 нм. Стандарты для соединений в крови обрабатывают аналогично пробам крови и используют для построения стандартных кривых, которые затем используют для определения концентраций in vivo.
Эти и родственные эксперименты, а также эксперименты, включающие парентеральное введение, показывают, что при использовании соединений формулы I могут быть получены уровни содержания в крови, которые выше, чем ED90 в вышеупомянутом анализе клеток. По этой причине соединения этой природы также пригодны для предотвращения роста вирусов in vivo.
Сочетание ингибирования in vitro аспартат-протеазы, ингибирования вирусной репликации в культуре клеток и измерение уровней содержания в крови у грызунов, таких как крыса или мышь, используют для определения клинического потенциала ингибиторов аспартат-протеазы (см., например, Roberts, N.A., et al., Biochemical Soc. Transactions 20, 513-516 (1992)).
Уровни в крови, которые выше значений ED90 в вышеупомянутом клеточном анализе, также можно наблюдать при введении (например, перорально) соединений формулы I собакам. Следовательно, сочетание данных из клеточного эксперимента, уровней содержания в крови грызунов и уровней содержания в крови собак также делает вероятной возможность использования соединений для лечения ретровирусных заболеваний, в особенности этих заболеваний у других млекопитающих, таких как люди.
Соединения формулы I также могут быть использованы для предотвращения, контроля и терапии заражений, обусловленных ретровирусами, в частности ВИЧ, такими как ВИЧ-1 или ВИЧ-2, в культурах клеток, в частности, культурах клеток линий клеток лимфоцитов от млекопитающих, что особенно благоприятно в случае применения очень ценных культур клеток, которые, например, продуцируют специфические антитела, вакцины или вещества-посредники, такие как интерлейкины, и т.д., и поэтому имеют большую коммерческую ценность.
Наконец, соединения формулы I могут быть использованы в качестве стандартов в экспериментах, например, в качестве стандартов ЖХВР или в качестве стандартов для сравнения животных моделей по отношению к различным ингибиторам аспартат-протеазы, например, по отношению к уровням содержания в крови, которые могут быть достигнуты.
Соединения формулы I могут вводиться в отдельности или в сочетании (в виде постоянного сочетания подходящих препаратов или в виде сочетания отдельных активных соединений или отдельных препаратов, вводимых в хронологически ступенчатой последовательности) с другими веществами, которые активны против ретровирусов, в особенности, ВИЧ, таких как ВИЧ-1 или ВИЧ-2, или их солями, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа; в частности, вместе с ингибиторами обратной транскриптазы, особенно нуклеозидными аналогами, в особенности 3'-азидо-3'-дезокситимидином (= зидовудин = ®RETROVIR, Burroughs-Wellcome), 2',3'-дидезоксицитидином (= залцитабин = ®HIVID, Hoffmann-LaRoche), 2',3'-дидезоксиинозином (= диданозин = ®VIDEX, Bristol-Myers-Squibb) или (2R,цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)- пиримидин-2-оном (= ламивиндин, Glaxo), или ненуклеозидными аналогами, такими как 11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-(6Н)-дипиридо [3,2-b; 2',3'-e]-[1,4]диазепин-6-он; и, во-первых, с одним или более (в частности, одним или двумя) из числа других ингибиторов ретровирусных аспартат-протеаз, в особенности аспартат-протеаз из ВИЧ, таких как ВИЧ-1 и ВИЧ-2, в особенности одним или более (предпочтительно одним или двумя), в частности: а) одним из ингибиторов, указанных в заявке на ЕР 0346847 (опубликована 20 декабря 1989 года) и заявке на ЕР 0432695 (опубликована 10 июня 1991 года; соответствует патенту US 5196438, опубликованному 23 марта 1993 года), в особенности с соединением, обозначенным Ro 31-8959 (= саквинавир; Hoffmann-LaRoche) формулы

б) одним из ингибиторов, указанных в заявке ЕР 0541168 (опубликована 12 мая 1993 года; соответствует патенту US 5413999), в особенности с соединением, обозначенным L-735,524 (= индинавир = ®CRIXIVAN; Merck & Co., Inc.) формулы

в) одним из ингибиторов, указанных в заявке ЕР 0486948 (опубликована 27 мая 1992 года; соответствует патенту US 5354866), в особенности с соединением, обозначенным АВТ-538 (Abbott) формулы

г) соединением, обозначенным KVX-478 (или VX-478 или 141W94; Glaxo Wellcome, Vertex and Kissei Pharmaceuticals) формулы

д) соединением, обозначенным AG-1343 (Agouron) формулы

e) соединением, обозначенным KNI-272 (Nippon Mining) формулы

ж) соединением, обозначенным U-96988 (Upjohn) формулы

и/или з) соединением, обозначенным BILA-2011 BS (= палинавир; Boehringer-Ingelheim) формулы

или в каждом случае его солью, при условии, что присутствуют солеобразующие группы.
Особенно, когда соединение формулы I объединяют с одним или более из числа указанных ингибиторов ретровирусных аспартат-протеаз, фактически можно наблюдать синергические эффекты, что является неожиданным, поскольку ингибиторы воздействуют на один и тот же фермент. Особым преимуществом таких композиций является понижение требуемых дозировок и более сильная противовирусная активность, которые могут быть достигнуты одновременно, активными соединениями, используемыми в комбинации, по сравнению с тем, что может быть достигнуто с использованием отдельных активных соединений. Это дает преимущества в отношении возможных побочных эффектов отдельных соединений и приводит к пониженному числу вирусов в организме, так что частота мутации также может быть понижена, а отсюда может быть уменьшена вероятность развития резистентности.
Активность композиций и, в частности, синергические эффекты можно проверить, например, при помощи экспериментов с использованием линий клеток и мононуклеарных клеток периферической крови (лимфоцитов и моноцитов).
Клетки CEM-SS (см. Nara, P.L., et al., AIDS Res. Human Retroviruses 3, 283 - 302 (1987), или Nara, P.L., et al., Nature 332, 469-470 (1988)) и перманентно заражаемую линию клеток H9/HTLV-IIIB NIH 1983 (клетки H9/HIV-1/IIIB) Gallo (см. Popovic, М., et al., Science 224, 497- 500 (1984); Popovic, М., et al., Lancet (1984) ii, 1472-1473; или Rather, L., et al., Nature 313, 277-284 (1985)), например, используют для проведения экспериментов с использованием линий клеток.
Для экспериментов с использованием периферических мононуклеарных клеток крови клетки выделяют из крови здоровых ВИЧ-серонегативных людей с использованием комбинации лейкафореза и противоточного элютриационного центрифугирования в соответствии с известными методами (см. Alteri, Е., et al., Antimicrob. Agent Chemother. 37(10), 2087-2092 (1993)).
Лимфоцитотропный изолят HIV-I/LAV (LAV. 04/A.301), например, используют в качеств вируса (см. Science 220, 868-871 (1983)).
Испытуемые соединения, например, соединение формулы I, и один из числа других ингибиторов ретровирусных аспартат-протеаз, упомянутых выше,
например, саквинавир или индинавир, растворяют в диметилсульфоксиде (= DMSO; 2 мМ), после чего делают дополнительные разбавления с использованием полной среды тканевой культуры (см. ниже). Конечная концентрация свободного DMSO составляет менее 0,5%.
Эксперименты на исследование противовирусной активности осуществляют следующим образом.
Линии клеток сохраняют в полной культуральной среде следующего состава: RPMI 1640 (GIBCO, Пейсли, Шотландия), дополненные 10% фетальной телячьей сывороткой (SEROMED, Берлин, Германия), 10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфокислоты (= HEPES) и 2 мМ L-глутамина (AMIMED, Муттенц, Швейцария). Противовирусную активность соединений исследуют в сокультуральной системе с использованием клеток CEM-SS и перманентно заражаемых клеток H9/HIV-1/IIIB. Исследуемые соединения подвергают испытанию как отдельные вещества или как композицию двух активных веществ при определенных отношениях концентраций. Клетки H9/HIV-1/IIIB смешивают, после двукратной промывки и суспендирования в свежей среде, с клетками CEM-SS в отношении 1:50. 100 мкл клеточной смеси загружают в каждую лунку 96-луночного планшета для тканевых культур, причем лунки содержат в каждом случае 400 клеток H9/HIV-1/IIIB и 2 · 104 клеток CEM-SS. Сразу же после загрузки клеток двукратные последовательные разбавления испытуемых соединений прибавляют (100 мкл на лунку) в каждом случае в группах из шести. Вместо этого 100 мкл среды добавляют в каждую лунку для вирусного контроля (VC); клетки CEM-SS (без клеток H9/HIV-1/IIIB) используют в качестве контроля (CC). Конечный объем составляет 200 мкл на каждую лунку. Через 24 ч инкубирования при 37oC в 5% CO2 извлекают 150 мкл каждого супернатанта, без извлечения каких-либо клеток, и заменяют на 150 мкл свежей среды, которая содержит (либо, в случае VC, не содержит) свежее испытуемое вещество или свежие испытуемые вещества. 10 мкл пробы культуральных супернатантов собирают на 4 день и добавляют в другой 96-луночный микротитрационный планшет, который, если необходимо, хранят при -20oC. Производство вирусов определяют в виде вирус-ассоциированной активности обратной транскриптазы (RT) в соответствии со следующим методом, который уже описан выше (см. Alteri, Е., et al., Antimicrob. Agent Chemother. 37(10), 2087-2092 (1993)).
При осуществлении измерения 30 мкл коктейля обратной транскриптазы прибавляют в каждую лунку. Коктейль обратной транскриптазы содержит 50 мМ Tris (( α,α,α-трис(гидроксиметил)метиламин, Ultra pur, Merck, Германия), pH 7,8; 75 мМ KCl, 2 мМ дитиотреитола, 5 мМ MgCl2; 0,1% Nonidet P-40 (детергент; Sigma, Швейцария), 0,8 мМ ЭДТК, 10 мкг/мл поли-A (Pharmacia, Уппсала, Швеция) и 0,16 мкг/мл олиго(Т) (= pdt(12-18), Pharmacia, Уппсала, Швеция) в качестве матричного праймера. Смесь фильтруют через фильтр 0,45 мкм Acrodisc (Gelman Sciences Inc., Ann Arbor, США) и хранят при -20oC. Перед испытанием 0,1% (в об./об.) [alpha-32P]dTTP добавляют к аликвотам раствора с получением конечной радиоактивности 10 мкКи/мл.
После смешивания планшет инкубируют при 37oC в течение 1,5 ч. Затем 5 мкл реакционной смеси переносят на бумагу DE81 (Whatman, один фильтр на одну лунку). Высушенные фильтры промывают трижды в течение 5 мин 300 мМ NaCl/25 мМ тринатрийцитрата и затем один раз этанолом, после чего сушат на воздухе еще раз. Радиоактивность на фильтрах измеряют в 96-луночном счетчике Packard Matrix (Packard, Цюрих, Швейцария). Противовирусный эффект дан в виде процента снижения активности RT по сравнению со значениями VC.
Когда используют мононуклеарные клетки периферической крови, то смесь мононуклеарных клеток (лимфоцитов и моноцитов), которую получают, как описано выше, культивируют в присутствии 0,25 мкг/мл фитогемаглютинина (Wellcome Diagnostics, Temple Hill, Дартфорд, Англия) в течение 2 дней в RPMI 1640 (GIBCO, Пейсли, Шотландия), 50 межд. единиц/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина (AMIMED, Муттенц, Швейцария), 2 мМ L-глутамина (AMIMED, Муттенц, Швейцария) и 10 мМ буфера HEPES (GIBCO, Пейсли, Шотландия). Успешную активацию регистрируют путем измерения повышения размера клеток (анализ диаграммы рассеяния возбужденной флуоресценции сортированных клеток). Клетки ресуспендируют в полной среде, содержащей 10% человеческой сыворотки АВ (Sigma, Сент-Луиз, США), и заражают ВИЧ-1 в течение 6 ч. После адсорбции вирусов клетки промывают и ресуспендируют в полной среде, которую пополняют 100 единицами на 1 мл человеческого рекомбинантного ИЛ-2 интерлейкина-2 (Genzyme, Кембридж, США). 9 · 104 клеток высевают на каждую лунку (0,3 мл) в 96-луночных планшетах, имеющих дно лунок с U-конфигурацией. Противовирусные соединения добавляют либо в отдельности, либо в сочетании с пятью клеточными культурами в каждом случае (пентапликаты) непосредственно после заражения. 2/3 культуральной среды с содержанием или без содержания противовирусного соединения (соединений) заменяют каждые три дня. Исследование завершают на 13-й день после заражения. Прогресс вирусного заражения измеряют путем определения активности RT, как описано выше в отношении линий клеток.
В группах предпочтительных соединений формулы I, упомянутых ниже, определения заместителей из вышеупомянутых общих определений могут быть использованы многозначным образом, например, для замены более общих определений на более конкретные определения или, в частности, те определения, которые характеризуются как являющиеся предпочтительными; в каждом случае те определения предпочтительны, которые охарактеризованы как являющиеся предпочтительными или как являющиеся примерами.
Предпочтительным является соединение формулы I (в частности, формулы I'), в которой R1 обозначает ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила, такого как, в частности, низший алкоксикарбонил, особенно трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил или метоксикарбонил; низший алкокси-низшего алканоила (в частности, соответствующим образом замещенного низшего алкоксикарбонила), который замещен в радикале низшего алкокси, один или более раз, галогеном, в частности, фтором, низшим алкокси или пирролидинилом, который не замещен или замещен оксо, такого как 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-метоксиэтоксикарбонил, 2-метокси-1(R,S)-метилэтоксикарбонил, 1,1-диметил-2-метоксиэтоксикарбонил или 2-оксопирролидин-5(S)-илметоксикарбонил; N-низший алкоксикарбонилпиперидинил-низшего алканоила, например, -карбонил, такого, как N-этоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил; пирролидинил-низшего алканоила, такого, как - карбонил, который замещен гидроксилом на атоме углерода и/или фенил-низшим алкоксикарбонилом на атоме азота и который предпочтительно находится в форме (R), форме (R,S) или, в частности, форме (S) на связующем атоме углерода, такого как (L)- транс-4-гидроксипролил или (L)-N-бензилоксикарбонил-транс-4- гидроксипролил; аминотиазолидинил-низшего алканоила, например, - ацетила, такого как 2-амино-4-тиазолилацетил; тиазолил-низшего алканоила, например, -карбонила, такого как тиазол-2-илкарбонил; индолил-низшего алканоила, например, -карбонила, такого как индол- 2-илкарбонил; 4Н-1-бензопиранил-низшего алканоила, например, - карбонила, который замещен оксо, такого как 4-оксо-4Н-1- бензопиран-2-илкарбонил; N-низший алкилпиперидинилокси-низшего алканоила, например, -карбонила, такого как N-метилпиперидин-4- илоксикарбонил; тетрагидропира-нилокси-низшего алканоила, например, -пропионила или -карбонила, такого как 2(S)- (тетрагидропиран-4-илокси)-пропионил или тетрагидропиран-2(R,S)- илоксикарбонил; тетрагидрофуранилокси-низшего алканоила, например, -карбонила, такого как тетрагидрофуран-3(S)-илоксикарбонил; морфолинил-низшего алкилбензоила, такого как 4-(морфолинил-4- илметил)бензоил; низшего алкилпиперазинил-пиридилкарбонила, такого как N-низший алкил-пиперазинилпиридилкарбонил, в частности, 4- низший алкилпиперазин-1-илпиридилкарбонил, например, 2-или 3-(4- низший алкил [такой, как метил] пиперазин-1-ил)-пиридин-2- илкарбонил или -3-илкарбонил; фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом или низшим алкилом, в частности, метилом, предпочтительно имеющим, в каждом случае, заместитель гидроксила и низшего алкила, в частности, гидроксил и метил, на фенильном кольце и, в частности, представляет собой соответствующим образом замещенный бензоил, например такой как 3-гидрокси-2-метилбензоил; и фенилсульфонила, который замещен амино, нитро, амино и низшим алкилом, таким как метил, или нитро и низшим алкилом, таким как метил, такого как 4-нитробензосульфонил, 4-аминобензосульфонил, 2- низший алкил (в частности, 2-метил)-4-нитробензолсульфонил или 4- амино-2-низший алкил (в частности, 2-метил)-бензолсульфонил; остаток, который связан посредством карбоксильной группы, аминокислоты, выбранной из валина, норвалина, лейцина, изолейцина и норлейцина, а кроме того, из серина, гомосерина, треонина, метионина, цистеина, фенилаланина, тирозина, 4-аминофенилаланина, 4- хлорофенилаланина, 4-карбоксифенилаланина, β- фенилсерина, фенилглицина, α-нафтилаланина, циклогексилаланина, циклогексилглицина, триптофана, аспарагина, моноамида аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, аргинина, лизина, δ-гидроксилизина и орнитина; предпочтительным является валин; причем соответствующая аминогруппа (группы) и другие функциональные группы являются свободными или (если возможно) находятся в форме соли; а указанные аминокислотные радикалы, имеющие асимметрические атомы углерода, находятся в форме (D), форме (L) или форме (D,L), предпочтительно в форме (L);
или остаток, который связан посредством карбонильной группы, одной из вышеупомянутых аминокислот и который N-ацилирован по аминогруппе одним из вышеприведенных ацильных радикалов, в частности, остаток валина, который связан посредством карбонильной группы и который N-ацилирован одним из вышеупомянутых ацильных радикалов, в частности, низший алкокси-низший алканоилвалил, такой как низший алкоксикарбонилвалил, например, метоксикарбонилвалил, или тиазолидинилвалил, в частности, тиазолидин-4-илвалил, который находится предпочтительно в форме (S), форме (R,S) или, в особенности, форме (R) (= форме (L) на атоме 4-углерода кольца тиазолидина; при этом, в каждом случае, остаток валила предпочтительно находится в форме (L);
R2 и R3 выбирают, независимо один от другого, из циклогексила, циклогексенила, такого как циклогексен-1-ил, фенила, бифенилила, такого как 4-бифенилил, (цианофенил)фенила, такого как 2'-цианобифенил-4-ил, фенил-низшего алкоксифенила, в частности, 4-фенил-низшего алкоксифенила, такого как 4-(бензилокси)фенил, дифторфенила, в частности, 2,4-дифторфенила, цианофенила, в частности, 4-цианофенила, низшего алкоксифенила, такого как 2-, 3- или 4-низший алкоксифенил, например, 4-изобутилоксифенила и, в частности, 2-, 3- и, в особенности, 4-метоксифенила, три-низшего алкоксифенила, в частности, триметоксифенила, например, имеющего заместители низшего алкокси в положениях 3, 4, 5, как в 3,4,5-триметоксифениле, в положениях 2, 4, 5, как в 2,4,5- триметоксифениле, в положениях 2, 4, 6, как в 2,4,6- триметоксифениле, где радикалы три-низшего алкокси или радикалы метокси предпочтительно присоединены асимметрично к фенильному кольцу, главным образом в положениях 2, 3, 4, например, как в 2,3,4-триметоксифениле, низшего алкокси-низшего алкоксифенила, такого как 4-низший алкокси-низший алкоксифенил, особенно 4-(2- метоксиэтокси)фенила, низшего алкилендиоксифенила, в котором радикал низшего алкилендиокси связан посредством его двух атомов кислорода с двумя смежными углеродными атомами фенильного кольца, например, метилендиоксифенила, такого как 3,4-метилендиоксифенил, и пиридил-низшего алкоксифенила, в котором пиридил связан посредством кольцевого атома углерода, такого как 4-(пиридин-2- или пиридин-3-ил-низший алкокси)фенил, в частности, пиридин-3-ил- низший алкоксифенил, например, пиридин-3-илметоксифенил; и кроме того, из 4-низший алкокси-2-фторфенила, такого как 4-метокси-2- фторфенил, 4-фтор-2-низший алкоксифенила, такого как 4-фтор-2- метоксифенил, 4-низший алкокси-2-гидроксифенила, такого как 4- метокси-2-гидроксифенил, фенила, который замещен не более трех раз низшим алкилом, таким как метил, и низшим алкокси, таким как метокси, такого как, 4-низший алкокси-2,3-ди-низший алкилфенил, например, 4-метокси-2,3-диметилфенил, фенил-низшего алкилфенила, такого как 4-фенил-низший алкилфенил, например, 4-(2-фенилэтил) фенил, фторфенила, такого как 2-фторфенил, гидроксифенила, такого как 4-гидроксифенил, ди-низшего алкоксифенила, в частности, диметоксифенила, например, 2,4-ди-низший алкоксифенил, такой как 2,4-диметоксифенил, 3,4-ди-низший алкоксифенил, такой как 3,4- диметоксифенил, 2,5-ди-низший алкоксифенил, такой как 2,5- диметоксифенил, или 2,6-ди-низший алкоксифенил, такой как 2,6- диметоксифенил, тетрагидронафтила, в частности, 5,6,7,8- тетрагидро-1-нафтила, галонафтила, такого как фторнафтил, в частности, 4-фторнафтил, цианонафтила, такого как 4-цианонафтил, низшего алкоксинафтила, в частности, 4-низшего алкоксинафтила, такого как 4-метокси-1-нафтил, и дигалофенил-низшего алкансульфонилфенила, в частности, дихлорфенил-низшего алкансульфонилфенила, такого как 4-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил; при этом соответствующие радикалы, предпочтительно присутствующие в одной из комбинаций, указанных выше, являются предпочтительными, в частности, в одной из комбинаций, указанных выше под номерами 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) и 44), то есть R2 = фенил и R3 = цианофенил (в частности, 4-цианофенил); R2 = фенил и R3 = 2,4-дифторфенил; R2 = фенил и R3 = 4-низший алкоксифенил, в частности, 4-метоксифенил; R2 = 4-(низший алкокси-низший алкокси)фенил, в частности, 4-(2-метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-(фенил-низший алкокси)фенил, в частности, 4(бензилокси)фенил; R7 = циклогексил и R3 = 4-низший алкоксифенил, в частности, 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = фенил; R2 = фенил и R3 = 4-((пиридин-2-ил или, в частности, пиридин-3-ил) низший алкокси)фенил, такой как - метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3,4-низший алкилендиоксифенил, в частности, 3,4-метилендиоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-(низший алкокси-низший алкокси)фенил, в частности, 4-(2-метоксиэтокси)фенил; или, что особенно предпочтительно, R2 = фенил и R3 = 2,3,4-три-низший алкоксифенил, в частности, 2,3,4-триметоксифенил;
R4 обозначает низший алкил, предпочтительно изопропил, или, кроме того, циклогексил или фенил;
R5 обозначает низший алкил, особенно метил, или, кроме того, н-пропил; и
n равно 2 или, предпочтительно, 1;
или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Более предпочтительным является соединение формулы I, в котором:
R1 обозначает ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила, такого как, в частности, низший алкоксикарбонил, особенно, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил или метоксикарбонил; низший алкокси-низшего алканоила (в частности, соответствующим образом замещенного низшего алкоксикарбонила), который замещен в радикале низшего алкокси, один или более раз, галогеном, в частности, фтором, низший алкокси или пирролидинилом, который не замещен или замещен оксо, такого как 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-метоксиэтоксикарбонил или 2-оксопирролидин-5(S) -илметоксикарбонил; N-низший алкоксикарбонилпиперидинил-низшего алканоила, например, -карбонил, такого, как N-этоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил; пирролидинил-низшего алканоила, такого как -карбонил, который замещен гидроксилом на атоме углерода и/или фенил-низшим алкоксикарбонилом на атоме азота и который предпочтительно находится в форме (R), форме (R,S) или, в частности, форме (S) на связующем атоме углерода, такого как (L)-транс-4-гидроксипролил или (L)-N-бензилоксикарбонил-транс-4-гидроксипролил; аминотиазолидинил-низшего алканоила, например, -ацетила, такого как 2-амино-4- тиазолилацетил; тиазолил-низшего алканоила, например, -карбонила, такого как тиазол-2-илкарбонил; индолил-низшего алканоила, например, -карбонила, такого как индол-2-илкарбонил; 4Н-1- бензопиранил-низшего алканоила, например, -карбонила, который замещен оксо, такого как 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-илкарбонил; N-низший алкил-пиперидинилокси-низшего алканоила, например, -карбонила, такого как N-метилпиперидин-4-илоксикарбонил; тетрагидропиранилокси-низшего алканоила, например, - пропионила или -карбонила, такого как 2(S)-(тетрагидропиран-4-илокси)-пропионил или тетрагидропиран-2(R, S)-илоксикарбонил; тетрагидрофуранилокси- низшего алканоила, например, -карбонила, такого, как тетрагидрофуран-3(S)-илоксикарбонил; морфолинил-низшего алкилбензоила, такого, как 4-(морфолинил-4-илметил)бензоил; низшего алкилпиперазинилпиридилкарбонила, такого как N-низший алкилпиперазинилпиридилкарбонил, в частности, 4-низший алкилпиперазин-1-илпиридилкарбонил, например, 2-или 3-(4-низший алкил [такой как метил] пиперазин-1-ил)-пиридин-2-илкарбонил или - 3-илкарбонил;
остаток, который связан посредством карбоксильной группы, аминокислоты, выбранной из валина, норвалина, лейцина, изолейцина и норлейцина, а кроме того, из серина, гомосерина, треонина, метионина, цистеина, фенилаланина, тирозина, 4-аминофенилаланина, 4-хлорофенилаланина, 4-карбоксифенилаланина, β-фенилсерина, фенилглицина, α-нафтилаланина, циклогексилаланина, циклогексилглицина, триптофана, аспарагина, моноамида аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, аргинина, лизина, δ-гидроксилизина и орнитина; предпочтительным является валин; причем соответствующая аминогруппа (группы) и другие функциональные группы являются свободными или (если возможно) находятся в форме соли; а указанные аминокислотные радикалы, имеющие асимметрические атомы углерода, находятся в форме (D), форме (L) или форме (D,L), предпочтительно в форме (L);
или остаток, который связан посредством карбонильной группы, одной из вышеупомянутых аминокислот и который N-ацилирован по аминогруппе одним из вышеприведенных ацильных радикалов, в частности, остаток валина, который связан посредством карбонильной группы и который N-ацилирован одним из вышеупомянутых ацильных радикалов, в частности, низший алкокси-низший алканоилвалил, такой как низший алкоксикарбонилвалил, например, метоксикарбонилвалил, или тиазолидинилвалил, в частности, тиазолидин-4-илвалил, который находится предпочтительно в форме (S), форме (R,S) или, в особенности, форме (R) (= форме (L) у атома 4-углерода кольца тиазолидина; при этом, в каждом случае, остаток валила предпочтительно находится в форме (L);
R2 и R3 выбирают, независимо один от другого, из циклогексила, циклогексенила, такого как циклогексен-1-ил, фенила, фенил-низшего алкоксифенила, в частности, 4-фенил-низшего алкоксифенила, такого как 4-(бензилокси)фенил, дифторфенила, в частности, 2,4-дифторфенила, цианофенила, в частности, 4-цианофенила, низшего алкоксифенила, такого как 2-, 3- или 4-низший алкоксифенил, например, 4-изобутилоксифенил и, в частности, 2-, 3- и, в особенности, 4-метоксифенил, три-низшего алкоксифенила, в частности, триметоксифенила, например, имеющего заместители низшего алкокси в положениях 3, 4, 5, как в 3,4,5-триметок-сифениле, в положениях 2, 4, 5, как в 2,4,5-триметоксифениле, в положениях 2, 4, 6, как в 2,4,6-триметоксифениле, где радикалы три-низшего алкокси или радикалы метокси предпочтительно присоединены асимметрично к фенильному кольцу, главным образом в положениях 2, 3, 4, например, в 2,3,4-триметоксифениле, низшего алкокси-низшего алкоксифенила, такого как 4-низший алкокси-низший алкоксифенил, особенно 4-(2- метоксиэтокси)фенил, низшего алкилендиоксифенила, в котором радикал низшего алкилендиокси связан посредством его двух атомов кислорода с двумя смежными углеродными атомами фенильного кольца, например, метилендиоксифенила, такого как 3,4-метилендиоксифенил, и пиридил-низшего алкоксифенила, в котором пиридил связан посредством кольцевого атома углерода, такого как 4-(пиридин-2- или пиридин-3-ил-низший алкокси) фенил, в частности, пиридин-3-ил-низший алкоксифенил, например, пиридин-3-илметоксифенил; и, кроме того, из 4-низший алкокси-2-фторфенила, такого как 4-метокси-2-фторфенил, 4-фтор-2-низший алкоксифенила, такого как 4-фтор-2-метоксифенил, 4-низший алкокси-2-гидроксифенила, такого как 4- метокси-2-гидроксифенил, фенила, который замещен не более трех раз низшим алкилом, таким как метил, и низшим алкокси, таким как метокси, например, 4-низший алкокси-2,3-ди-низший алкилфенила, такого как 4-метокси-2,3-диметилфенил, фенил-низшего алкилфенила, такого как 4-фенил-низший алкилфенил, например, 4-(2-фенилэтил) фенил, фторфенила, такого как 2-фторфенил, гидроксифенила, такого как 4-гидроксифенил, ди-низшего алкоксифенила, в частности, диметоксифенила, например, 2,4-ди-низший алкоксифенил, такой как 2,4-диметоксифенил, 3,4-ди-низший алкоксифенил, такой как 3,4- диметоксифенил, 2,5-ди-низший алкоксифенил, такой как 2,5- диметоксифенил, или 2,6-ди-низший алкоксифенил, такой как 2,6- диметоксифенил, тетрагидронафтила, в частности, 5,6,7,8- тетрагидро-1-нафтила, галонафтила, такого как фторнафтил, в частности, 4-фторнафтил, цианонафтила, такого как 4-цианонафтил, низшего алкоксинафтила, в частности, 4-низшего алкоксинафтила, такого, как 4-метокси-1-нафтил, и дигалофенил-низшего алкансульфонилфенила, в частности, дихлорфенил-низшего алкансульфонилфенила, такого как 4-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил; при этом соответствующие радикалы, предпочтительно присутствующие в одной из комбинаций, указанных выше, являются предпочтительными, в частности, в одной из комбинаций, указанных выше под номерами 2), 4), 6), 8), 16), 24), 26), 27), 30) и 44), то есть R2 = фенил и R3 = цианофенил (в частности, 4-цианофенил); R2 = фенил и R3 = 2,4-дифторфенил; R2 = фенил и R3 = 4-низший алкоксифенил, в частности, 4-метоксифенил; R2 = 4-(низший алкокси-низший алкокси)фенил, в частности, 4-(2-метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-(фенил-низший алкокси)фенил, в частности, 4(бензилокси)фенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-низший алкоксифенил, в частности, 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = фенил; R2 = фенил и R3 = 4-((пиридин-2-ил или, в частности, пиридин-3-ил)низший алкокси)фенил, такой как -метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3,4-низший алкилендиоксифенил, в частности, 3,4-метилендиоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4- (низший алкокси-низший алкокси)фенил, в частности, 4-(2- метоксиэтокси)фенил; или, что особенно предпочтительно, R2 = фенил и R3 = 2,3,4-три-низший алкоксифенил, в частности, 2,3,4-триметоксифенил;
R4 обозначает низший алкил, предпочтительно изопропил, или, кроме того, циклогексил или фенил;
R5 обозначает низший алкил, особенно метил; и
n равно 2 или, предпочтительно, 1;
или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Более предпочтительно соединение формулы I (в частности, I'), в котором:
R1 выбирают из этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, 2,2,2-трифторэтоксикарбонила, 2-(метокси)этоксикарбонила, 2-метокси-1-(R, S)-метилэтоксикарбонила, 1,1-диметил-2-метоксиэтоксикарбонила, 5(S)-2-оксопирролидинилметоксикарбонила, 1-этоксикарбонилпиперидин-4- илкарбонила, транс-(L)-4-гидроксипролила, N-(бензилоксикарбонил)-транс-(L)-4- гидроксипролила, (L)-тиазолидин-4-илкарбонила, индол-2-илкарбонила, 4Н-1- бензопиран-2-илкарбонила, N-метилпиперидинилоксикарбонила, тетрагидропиран-2(R, S)-илкарбонила, О-(тетрагидропиран-4-ил)-(L)-лактоил (=2(S)-(тетрагидропиран-4-илокси)пропионила), 3(S)-тетрагидрофуранилоксикарбонила, 2-аминотиазол-4-илацетила, 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-илкарбонила, 4-(морфолин-4-илметил)бензоила, N-метоксикарбонил-(L)-валила, М-[(L)- тиазолидин-4-илкарбонил]-(L)-валила, 3-гидрокси-2-метилбензоила, 4-нитробензолсульфонила, 4-аминобензолсульфонила, 2-метил-4- нитробензолсульфонила и 4-амино-2-метилбензолсульфонила; при этом особенно предпочтителен трет-бутоксикарбонил;
R2 и R3 выбирают из циклогексила, циклогексен-1-ила, фенила, 4-бифенилила, 2'-цианобифенил-4-ила, 4- (бензилокси)фенила, 2,4-дифторфенила, 4-цианофенила, 2-, 3- или 4- метоксифенила, 4-изобутилоксифенила, триметоксифенила, например, имеющего заместители в положениях 3, 4, 5, как в 3,4,5- триметоксифениле, в положениях 2, 4, 5, как в 2,4,5- триметоксифениле, или в положениях 2, 4, 6, как в 2,4,6-триме- токсифениле, причем радикалы метокси предпочтительно присоединены асимметрично к фенильному кольцу, главным образом, в положениях 2, 3, 4, например, в 2,3,4-триметоксифениле, 4-(2-метоксиэтокси) фенила, 3,4-метилендиоксифенила и 4-(пиридин-2- или пиридин-3- илметокси)фенила, а, кроме того, из 4-метокси-2-фторфенила, 4- фтор-2-метоксифенила, 4-метокси-2-гидроксифенила, 4-метокси-2,3- диметилфенила, 4-(2-фенилэтил)фенила, 2-фторфенила, 4-гидроксифенила, диметоксифенила, 2,4-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 2,5-диметоксифенила или 2,6-диметоксифенила, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтила, 4-фторнафтила, 4-цианонафтила, 4- низшего алкоксинафтила и 4-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенила; при этом R2 и R3 предпочтительно присутствуют в следующих сочетаниях: R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-цианофенил; R2 = фенил и R3 = 2-фторфенил; R2 = фенил и R3 = 2,4-дифторфенил; R2 = фенил и R3 = 4-(2-фенилэтил) фенил; R2 = фенил и R3 = 4-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил; R2 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-гидроксифенил; R2 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-(2- метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил; R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-гидроксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-изобутилоксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = фенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси-2-фторфенил; R2 = фенил и R3 = 4-фтор-2- метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси-2-гидроксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = циклогексил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = циклогексен-1-ил; R2 = циклогексил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-гидроксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил; R2 = фенил и R3 = фенил; R2 = фенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-гидроксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-изобутоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-(пиридин-2-илметокси) фенил; R2 = фенил и R3 = 4-(пиридин-3-илметокси)фенил; R2 = фенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3,4-метилендиоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3,4-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3,4,5-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,4-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,3-диметил-4- метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,4,5-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,4,6-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 2,5-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,6-диметоксифенилфенил; R2 = фенил и R3 = 4- метокси-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 4-циано-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 4-фтор-1-нафтил; R2 = циклогексил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = циклогексил и R2 = 3,4-метилендиоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 3,4-диметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 3-метоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 3,4,5-триметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,4-диметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2-метоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-метокси-2,3- диметилфенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,4,5-триметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,4,6-триметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил; R2 = циклогексил и R3 = 2,5-диметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,6-диметоксифенил; R2 = -циклогексил и R3 = 4-метокси-1-нафтил; R2 = циклогексил и R3 = 4-циано-1-нафтил; R2 = циклогексил и R3 = 4-фтор-1-нафтил; или (альтернативно или дополнительно) R2 = фенил и R3 = 4-бифенилил; R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 4-бифенилил; R2 = 4-гидроксифенил и R3 = 4-бифенилил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = 4-бифенилил; R2 = фенил и R3 = 2'-цианобифенил-4-ил; R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 2'-цианобифенил-4-ил; R2 = 4-гидроксифенил и R3 = 2'-цианобифенил- 4-ил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = 2'-цианобифенил-4-ил; или R2 = циклогексил и R3 = 2'-цианобифенил-4-ил; причем наиболее предпочтительны следующие сочетания: R2 = фенил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; и кроме того, R2 = фенил и R3 = 4-метоксифенил; или R2 = циклогексил и R3 = 4-метоксифенил;
R4 обозначает изопропил, или, кроме того, циклогексил или фенил;
R5 обозначает метил или, кроме того, этил или н-пропил; и
n равно 2 или, в особенности, 1;
или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Более предпочтительно соединение формулы I, в котором
R1 выбирают из трет-бутоксикарбонила, 2,2,2- трифторэтоксикарбонила, 2-(метокси)этоксикарбонила, 5(S)-2- оксопирролидинилметоксикарбонила, 1-этоксикарбонилпиперидин-4- илкарбонила, транс-(L)-4-гидроксипролила, N-(бензилоксикарбонил)-транс-(L)- 4-гидроксипролила, (L)-тиазолидин-4-илкарбонила, индол-2-илкарбонила, 4Н-1-бензопиран-2-илкарбонила, N- метилпиперидинилоксикарбонила, тeтpaгидpoпиpaн-2(R,S) - илкарбонила, O-(тетрагидропиран-4-ил)-(L)-лактоил (= 2(S)- (тетрагидропиран-4-илокси)пропионила), 3(S)-тетрагидрофуранилоксикарбонила, 2-аминотиазол-4-илацетила, 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-илкарбонила, 4-(морфолин-4-илметил)бензоила, N-метоксикарбонил-(L)-валила, N-[(L)-тиазолидин- 4-илкарбонил]-(L)-валила; при этом особенно предпочтителен трет-бутоксикарбонил;
R2 и R3 выбирают из циклогексила, циклогексен-1-ила, фенила, 4-(бензилокси)фенила, 2,4-дифторфенила, 4-цианофенила, 2-, 3- или 4-метоксифенила, 4-изобутилоксифенила, триметоксифенила, например, имеющего метоксизаместители в положениях 3, 4, 5, как в 3,4,5-триметоксифениле, в положениях 2, 4, 5, как в 2,4,5-триметоксифениле, или в положениях 2, 4, 6, как в 2,4,6-триметоксифениле, причем радикалы метокси предпочтительно присоединены асимметрично к фенильному кольцу, главным образом, в положениях 2, 3, 4, например, в 2,3,4-триметоксифениле, 4-(2- метоксиэтокси)фенила, 3,4-метилендиоксифенила и 4-(пиридин-2- или, в особенности, пиридин-3-илметокси)фенила, а, кроме того, из 4-метокси-2-фторфенила, 4-фтор-2-метоксифенила, 4-метокси-2- гидроксифенила, 4-метокси-2,3-диметилфенила, 4-(2- фенилэтил)фенила, 2-фторфенила, 4-гидроксифенила, диметоксифенила, такого как 2,4-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил или 2,6-диметоксифенил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтила, 4-фторнафтила, 4-цианонафтила, 4-низшего алкоксинафтила и 4-(2,6- дихлорбензилсульфонил)фенила; при этом R2 и R3 предпочтительно присутствуют в следующих сочетаниях: R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-цианофенил; R2 = фенил и R3 = 2-фторфенил; R2 = фенил и R3 = 2,4-дифторфенил; R2 = фенил и R3 = 4-(2-фенилэтил)фенил; R2 = фенил и R3 = 4-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил; R2 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-гидроксифенил; R2 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил; R2 = 4-бензилоксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-гидроксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-изобутилоксифенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = фенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси-2-фторфенил; R2 = фенил и R3 = 4-фтор-2- метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси-2-гидроксифенил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = циклогексил; R2 = 4-метоксифенил и R3 = циклогексен-1-ил; R2 = циклогексил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-гидроксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-(2-метоксиэтокси)фенил; R2 = фенил и R3 = фенил; R2 = фенил и R3 = 4-бензилоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-гидроксифенил; R2 = фенил и R3 = 4- изобутоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-(пиридин-2-илметокси)фенил; R2 = фенил и R3 = 4-(пиридин-3-илметокси)фенил; R2 = фенил и R3 = 4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3,4-метилендиоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3,4-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 3,4,5-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 2,4-диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,3-диметил-4-метоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,4,5- триметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,4,6-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 2,5- диметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,6-диметоксифенилфенил; R2 = фенил и R3 = 4-метокси-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 4-циано-1-нафтил; R2 = фенил и R3 = 4-фтор-1-нафтил; R2 = циклогексил и R3 = 3,4-метилендиоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 3,4-диметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 3-метоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 3,4,5-триметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,4-диметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2-метоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,4,6-триметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 5,6,7,8- тетрагидро-1-нафтил; R2 = циклогексил и R3 = 2,5-диметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,6-диметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-метокси-1-нафтил; R2 = циклогексил и R3 = 4-циано-1- нафтил; или R2 = циклогексил и R3 = 4-фтор-1-нафтил; причем наиболее предпочтительны следующие сочетания: R2 = фенил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4-метоксифенил; или R2 = циклогексил и R3 = 4-метоксифенил; и наиболее предпочтительны следующие сочетания: R2 = фенил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 2,3,4-триметоксифенил;
R4 обозначает изопропил, или, кроме того, циклогексил или фенил;
R5 обозначает этил или, в особенности, метил; и
n равно 2 или, в особенности, 1;
или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Наиболее предпочтительно соединение формулы I (в частности, I'), в котором:
R1 обозначает низший алкоксикарбонил или низший алкоксикарбонил, который замещен не более трех раз галогеном, в частности, фтором, и который обозначает, в частности, трет-бутоксикарбонил или 2,2,2-трифторэтоксикарбонил;
R2 и R3 находятся в следующих сочетаниях:
R2 = фенил и R3 = цианофенил, в частности, 4-цианофенил; R2 = фенил и R3 = дифторфенил, в частности, 2,4-дифторфенил; R2 = фенил и R3 = 4-низший алкоксифенил, в частности, 4-метоксифенил; R2 = 4-(низший алкокси-низший алкокси)фенил, в частности, 4-(2-метоксиэтокси)фенил и R3 = 4-(фенил-низший алкокси)фенил, в частности, 4-бензилоксифенил; R2 = циклогексил и R3 = 4-низший алкоксифенил, в частности, 4- метоксифенил; R2 = фенил и R3 = фенил; R2 = фенил и R3 = 4-фенил-низший алкоксифенил, в частности, 4-бензилоксифенил; R2 = фенил и R3 = 4- (пиридин-3-ил-низший алкокси)фенил, в частности, 4-(пиридин-3-илметокси)фенил; R2 = фенил и R3 = 3,4-низший алкилендиоксифенил, в частности, 3,4-метилендиоксифенил; R2 = фенил и R3 = 2,3,4-три-низший алкоксифенил (особенно предпочтителен), в частности, 2,3,4-триметоксифенил (наиболее предпочтителен), или, кроме того, R2 = циклогексил и R3 = 4-(низший алкокси-низший алкокси)фенил, в частности. 4-(2-метоксиэтокси)фенил;
R4 обозначает изопропил;
R5 обозначает метил; и
n = 1.
Наиболее предпочтительно соединение формулы I', в котором
R1 обозначает низший алкоксикарбонил, в частности, трет-бутоксикарбонил; R2 = фенил и R3 = 4-низший алкоксифенил, в частности, 4-метоксифенил, или, предпочтительно, 2,3,4-три-низший алкоксифенил, в частности, 2,3,4-триметоксифенил; R4 обозначает изопропил; R5 обозначает метил; и n = 1.
Соединения формулы I, которые названы в примерах, или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа, являются наиболее предпочтительными.
В объеме настоящего изобретения предпочтительными являются следующие соединения:
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)- [(п-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-цианофенил)метил] гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(о-фторфенил)метил]гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-{[п-(2-фенилэтил)фенил] метил}гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-{ [п-(2,6- дихлорбензилсульфонил)фенил]метил)гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-изобутоксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-(фенилметил)гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-{ [(1-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)карбонил] амино} -4(S)-гидрокси- 6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)- (циклогексилметил)гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(4-метоксифенил)-2(R)- [циклогексен-1-илметил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил- 2(R)-[(4-бензилокси-фенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(4-гидроксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4-метоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S) -гидрокси-6-фенил-2(R)-(фенилметил)гексаноил- (L)-[(циклогексил)Gly]-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- (фенилметил)гексаноил-(L)-[(фенил)Gly]-N-(2-метоксиэтил)амид
5(S)-[(1-метил-4-пиперидинилоксикарбонил)амино]-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(3(S)-тетрагидрофурилоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил- 2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(2(R, S)-тетрагидропиранилметоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метокси-этил)амид;
5(S)-(5(S)-оксопирролидинилметоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(2-метоксиэтоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R) -[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-((L)-тиазолидин-4-илкарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(4-оксо-4H-1-бензопиран-2-илкарбониламино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид;
5(S)-(индолил-2-илкарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(метоксикарбонил-(L)-Val-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил- 2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-([N-((L)-тиазолидин-4-илкарбонил)-(L)-Val] -амино)-4(S) -гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(бензилоксикарбонил-(L)-4-[транс-гидроксипролил] амино)-4(S)-гидрокси- 6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-((L)-[транс-4-гидроксипролил] амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- 1(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(2-амино-4-тиазолилацетиламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R) -[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридилкарбониламино)- 4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(4-(4-морфолинилметил)бензоиламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(О-[4-тетрагидропиранил] -(L)-лактоиламино)-4(S)-гидрокси-6-цикло- гексил-2(R)-1(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-гидроксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-(2-метоксиэтил)амид;
(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-изобутоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-(2-пиридилметокси)фенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3,4-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5 (S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5 (S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3,4,5-триметоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,4-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5 (S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3-диметил-4-метоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,4,5-триметоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,4,6-триметоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,5-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,6-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(4-метокси-1-нафтил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(4-циано-1-нафтил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидpoкcи-6-фeнил-2(R)-[(4-фтopo-1-нaфтил) метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Ala-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-[п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)- [(п-гидроксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-[п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)- [(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид; и
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-[п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)- {[п-(2-метоксиэтокси)фенил] метил} гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид, или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
При этом предпочтительно соединение формулы I, которое выбирают из следующих соединений:
5(S)-(2-метокси-1(R, S)-метилэтоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-[(циклогексил)Gly]-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(этоксикарбонил-(L)-Val-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R) -[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(1,1-диметил-2-метоксиэтоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(4-бифенилил)метил]гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(4-бифенилил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)-[(4-бифенилил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-[(4-бифенилил)- метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[({ 2'- цианобифенил}-4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)-[({ 2'- цианобифенил)-4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-[({ 2'-цианобифенил) -4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид и
5(S)-(3-гидрокси-2-метилфенилкарбоксиамино)-4(S)-гидрокси-6-(п- метоксифенил)-2(R)-[({ 2'-цианобифенил}-4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид,
или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы I или его соли, заключающийся в том, что
а) конденсируют кислоту формулы
R1-OH (II)
или ее реакционноспособное производное, где R1 имеет те же значения, что R1 в соединениях формулы I, с аминосоединением формулы
,
или его реакционноспособным производным, где n и радикалы имеют значения, определенные для соединений формулы I, при этом свободные функциональные группы, за исключением тех, которые участвуют в реакции, присутствуют, при необходимости, в защищенной форме в исходных веществах формул II и III, и элиминируют присутствующие защитные группы.
В частности, в качестве аминосоединения могут быть использованы соединения формулы
.
Соединения формулы

(в частности, формулы
),
где В1 является двухвалентным остатком аминокислоты, определенным выше для формулы I, который присоединен карбонильной группой к связующему атому азота, показанному в формуле Ia', и аминогруппой к R'1, и R'1 обозначает один из радикалов, определенных для R1 в формуле I, кроме неацилированного или N- ацилированного аминокислотного остатка, определенного в формуле I, таким образом, что B1 и R'1 вместе представляют собой связанный посредством его карбонильной группы остаток N-ацилированной аминокислоты, определенной для R1 в формуле I, тогда как n и остальные радикалы имеют значения, определенные для соединений формулы I, могут быть получены способом, согласно которому:
б) карбоновую кислоту
R'1-OH (IV)
или ее реакционноспособное производное, где R1 может быть радикалом, определенным для R1 в соединениях формулы I, кроме остатка неацилированной или N-ацилированной аминокислоты, который связан посредством его карбонильной группы, подвергают конденсации с аминосоединением формулы

(в частности, формулы
)
или его реакционноспособным производным, где В1 имеет значения, определенные выше, а n и остальные радикалы имеют значения, определенные для соединений формулы I, при этом свободные функциональные группы, за исключением тех, которые участвуют в реакции, присутствуют, при необходимости, в защищенной форме в исходных веществах формул IIIa (или IIIa') и IV, и элиминируют присутствующие защитные группы.
Соединения формулы I или их соли могут быть получены также следующими способами:
в) конденсацией карбоновой кислоты формулы

(в частности, формулы
)
или ее реакционноспособного производного, где радикалы имеют значения, определенные для соединений формулы I, с аминосоединением формулы

(в частности, формулы
)
или его реакционноспособным производным, где n и радикалы имеют значения, определенные для соединений формулы I, при этом свободные функциональные группы, за исключением тех, которые участвуют в реакции, присутствуют, при необходимости, в защищенной форме в исходных веществах формул V (или V') и VI (или VI'), и элиминированием присутствующих защитных групп, или
г) конденсацией карбоновой кислоты формулы

(в частности, формулы
)
или ее реакционноспособного производного, где радикалы имеют значения, определенные для соединений формулы I, с аминосоединением формулы

или его реакционноспособным производным, где n и R5 имеют значения, определенные для соединений формулы I, при этом свободные функциональные группы, за исключением тех, которые участвуют в реакции, присутствуют, при необходимости, в защищенной форме в исходных веществах формул VII (или VII') и VIII, и, если желательно, элиминированием присутствующих защитных групп, или
д) либо
(i) этерификацией гидроксисоединения формулы

(в частности, формулы

или его алкоголята, где n и радикалы имеют значения, определенные для соединений формулы I, соединением формулы
W1 - R6, (X)
где R6 имеет значения, определенные для соединений формулы I, a W1 обозначает уходящую группу, либо
(ii) этерификацией реакционноспособного производного гидроксисоединения формулы IX (или IX') соединением формулы
HO-R6, (Xa)
или его алкоголятом, где R6 имеет определенные выше значения, при этом свободные функциональные группы, за исключением тех, которые участвуют в реакции, присутствуют, при необходимости, в защищенной форме в исходных веществах формул IX (или IX'), X и Ха, и элиминированием присутствующих защитных групп, или
е) элиминированием защитных групп, присутствующих в соединениях формулы I (в частности, I'), где заместители имеют вышеприведенные значения, при условии, что в соединении формулы I по меньшей мере одна функциональная группа защищена защитными группами. При этом в указанных способах а) - е) можно, если не было указано конкретно, исходные вещества использовать в форме солей, при условии, что присутствуют солеобразующие группы, и/или, если желательно, соединение формулы I (или I'), которое получают одним из вышеупомянутых способов а) - е) и которое имеет по меньшей мере одну солеобразующую группу, превращают в его соль, и/или превращают полученную соль в свободное соединение или в другую соль, и/или разделяют изомерные смеси соединений формулы I (или I'), которые могут быть получены, и/или превращают новое соединение формулы I (или I') в другое новое соединение формулы I (или I').
Вышеприведенные способы описываются более подробно ниже.
В описании соответствующих вариантов способа получения соединений радикалы R1, R2, R3, R4 и R5, а также n имеют, как выше, так и ниже, значения, указанные для соединений формулы I, если не указано что-то иное.
В каждом случае получение соединений формулы
,
где n и радикалы имеют значения, указанные для соединений формулы I, предпочтительно при получении соединений формулы I.
В соответствующих способах соединения формул, помеченных апострофом, то есть, I', Ia', III', IIIa', V', VI', VII' и IX', имеющие указанную стереоспецифичность, особенно предпочтительны по сравнению с соответствующими соединениями без указанной стереоспецифичности формул I, Ia, III, IIIa, V, VI, VII и IX; смеси соответствующих соединений, в которых атомы углерода (в данной последовательности C(5), C(2) и C(4)), несущие радикал R2-CH2-, радикал R3-CH2- и ОН, расположенный между ними, находятся в конфигурации (2R, 4S, 5S) и конфигурации (2S,4R,5R) и в каждом случае менее предпочтительны, нежели соединения, помеченные апострофом, но более предпочтительны, нежели соответствующие соединения без какой-либо указанной стереоспецифичности.
В дальнейшем смеси соответствующих соединений, имеющих конфигурацию (2R, 4S,5S) и конфигурацию (2S,4R,5R), или, в особенности, соединения формул, которые в каждом случае соответствуют и которые помечены апострофом, могут предпочтительно в каждом случае использоваться вместо соединений формул I, Ia, III, IIIa, V, VI, VII и IX, при условии, что это имеет химический смысл. Это также касается нижеописанного раздела о дополнительных мерах способов и исходных веществах.
Способ а) (получение амидной связи)
В исходных веществах формул II и III функциональные группы, за исключением групп, участвующих в реакции или не взаимодействующих в реакционных условиях, независимо одна от другой защищены защитными группами.
Защитные группы для функциональных групп в исходных веществах, взаимодействия которых следует избегать, в частности, карбоксильных, амино, гидроксильных и меркаптогрупп, включают, в частности, те защитные группы (традиционные защитные группы), которые обычно используются в синтезе пептидных соединений или цефалоспоринов и пенициллинов, а также производных нуклеиновых кислот и сахаров. Эти защитные группы могут уже присутствовать в предшественниках и должны защищать функциональные группы от нежелательных побочных реакций, таких как ацилирование, этерификация с образованием простых или сложных эфиров, окисление, сольволиз и т.д. В определенных случаях защитные группы, кроме этого, могут иметь эффект, направленный на получение селективной реакции, например, стереоселективной реакции. Характерным для защитных групп является то, что они легко отсоединяются, то есть без нежелательных побочных реакций, например, сольволизом, восстановлением, фотолитическим или даже ферментативным методом, например, при физиологических условиях, и что они не присутствуют в конечных продуктах. Соединения формулы I, содержащие защищенные функциональные группы, в которых защитные группы отсоединяются при физиологических условиях, могут иметь более высокую степень метаболической стабильности или фармакодинамических свойств, таким образом улучшенные по сравнению с соответствующими соединениями, имеющими свободные функциональные группы.
Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы, а также реакции для их элиминирования описаны, например, в стандартных работах, таких как J. F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, Th.W. Greene, "Protective
Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, "The Peptides", Volume 3 (E. Gross and J. Meienhofer, editors), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H. -D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino Acids, Peptides and Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982, Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate: (Chemistry of the Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Карбоксильную группу защищают, например, такой группой, как группа сложного эфира, которую можно селективно расщепить в мягких условиях. Карбоксильную группу, которая защищена в этерифицированной форме, этерифицируют главным образом группой низшего алкила, которая предпочтительно разветвлена в положении 1 группы низшего алкила или защищена пригодными заместителями в положении 1 или 2 группы низшего алкила.
Защищенная карбоксильная группа, которую этерифицируют группой низшего алкила, представляет собой, например, метоксикарбонил или этоксикарбонил.
Защищенная карбоксильная группа, которую этерифицируют группой низшего алкила, разветвленной в положении 1 группы низшего алкила, представляет собой, например, трет-низший алкоксикарбонил, например, трет-бутоксикарбонил.
Защищенная карбоксильная группа, которую этерифицируют группой низшего алкила, замещенной в положении 1 или 2 группы низшего алкила пригодными заместителями, представляет собой, например, 1-арил- низший алкоксикарбонил, такой как арилметоксикарбонил, имеющий один или два арильных радикала, где арил представляет собой фенил, незамещенный или замещенный один раз, два раза или три раза, например, низшим алкилом, например, трет-низшим алкилом, таким как трет-бутил, низшим алкокси, например, метокси, гидроксилом, галогеном, например, хлором, и/или нитро, например, бензилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, замещенный указанными заместителями, например, 4-нитробензилоксикарбонил или 4-метоксибензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил, замещенный указанными заместителями, например, ди(4-метоксифенил)метоксикарбонил, и, кроме того, карбоксил, который этерифицирован группой низшего алкила, где низшая алкильная группа замещена в положении 1 или 2 пригодными заместителями, например, 1-низший алкокси-низший алкоксикарбонил, такой как метоксиметоксикарбонил, 1-метоксиэтоксикарбонил или 1- этоксиэтоксикарбонил, 1-низший алкилтио-низший алкоксикарбонил, например, 1-метилтиометоксикарбонил или 1-этилтиоэтоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, где группа ароила представляет собой бензоил, не замещенный или замещенный, например, галогеном, таким как бром, например, фенацилоксикарбонил, 2-гало-низший алкоксикарбонил, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2- бромэтоксикарбонил или 2-иодоэтоксикарбонил, а также 2- (тризамещенный силил)низший алкоксикарбонил, где заместители, независимо один от другого, представляют собой в каждом случае алифатический, аралифатический, циклоалифатический или ароматический углеводородный радикал, не замещенный или замещенный, например, низшим алкилом, низшим алкокси, арилом, галогеном и/или нитро, например, низшим алкилом, который не замещен или замещен, как описано выше, фенил-низшим алкилом, циклоалкилом или фенилом, например, 2-три-низший алкилсилил-низший алкоксикарбонил, такой как 2-три-низший алкилсилилэтоксикарбонил, например, 2-триметилсилилэтоксикарбонил или 2-(ди-н-бутилметилсилил)этоксикарбонил, либо 2-триарилсилилэтоксикарбонил, такой как трифенилсилилэтоксикарбонил.
Карбоксильная группа также может быть защищена органической группы силилоксикарбонильной группой. Органическая силилоксикарбонильная группа представляет собой, например, три-низший алкилсилилоксикарбонильную группу, например, триметилсилилоксикарбонил. Атом кремния силилоксикарбонильной группы также может быть замещен двумя группами низшего алкила, например, метила, и амино- или карбоксильной группой второй молекулы формулы I. Соединения, содержащие такие защитные группы, могут быть получены, например, с использованием соответствующих три-низших алкилгалосиланов, таких, как трет-бутилдиметилхлорсилан, в качестве силилирующего агента.
Карбоксильная группа также защищена в форме внутреннего сложного эфира гидроксильной группой, которая присутствует в молекуле на пригодном расстоянии, например, в положении γ, относительно карбоксильной группы, то есть в форме лактона, предпочтительно γ-лактона.
Защищенной карбоксильной группой является предпочтительно трет-низший алкоксикарбонил, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил или защищенная карбоксильная группа в форме лактона, в особенности γ-лактона.
Защищенная аминогруппа защищена аминозащитной группой, например, в форме группы ациламино, арилметиламино, этерифицированного меркапто-амино, 2-ацил-низшего алк-1-ениламино или силиламино, либо азидогруппы.
В группе ациламино ацил обозначает, например, ацильный радикал органической карбоновой кислоты, имеющий, например, до 18 атомов углерода, в частности, низший алканкарбоновой кислоты, который не замещен или замещен, например, галогеном или арилом, либо бензойной кислоты, который не замещен или замещен, например, галогеном, низшим алкокси или нитро, либо, предпочтительно, полуэфира угольной кислоты. Такие ацильные группы представляют собой, предпочтительно, низший алканоил, такой как формил, ацетил, пропионил или пивалоил, гало-низший алканоил, например, 2-галоацетил, такой как 2-хлор-, 2-бром-, 2-иод-, 2,2,2-трифтор- или 2,2,2-трихлорацетил, бензоил, который не замещен или замещен, например, галогеном, низшим алкокси или нитро, такой как бензоил, 4-хлорбензоил, 4-метоксибензоил или 4-нитробензоил, низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонил, предпочтительно разветвленный в положении 1 радикала низшего алкила или соответствующим образом замещенный в положении 1 или 2, например, трет-низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, 1-арил-низший алкоксикарбонил, такой как арилметоксикарбонил, имеющий один, два или три радикала арила, которые обозначают фенил, не замещенный или замещенный один или более одного раза, например, низшим алкилом, в частности, трет-низшим алкилом, таким как трет-бутил, низшим алкокси, таким как метокси, гидроксилом, галогеном, таким как хлор, и/или нитро, например, бензилоксикарбонил, 4- нитробензилоксикарбонил, дифенилметокси-карбонил, 9- флуоренилметоксикарбонил, или ди(4-метоксифенил)метоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, в котором группа ароила представляет собой бензоил, не замещенный или предпочтительно замещенный, например, галогеном, таким как бром, например, фенацилоксикарбонил, 2-гало- низший алкоксикарбонил, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2- бромэтоксикарбонил или 2-иодэтоксикарбонил, 2(тризамещенный силил)низший алкоксикарбонил, например, 2-три-низший алкилсилил- низший алкоксикарбонил, такой как 2-триметилсилиэтоксикарбонил или 2-(ди-н-бутилметилсилил)этоксикарбонил, либо триарилсилил-низший алкоксикарбонил, такой как 2-трифенилсилилэтоксикарбонил.
В группе арилметиламино, например, группе моно-, ди- или, в особенности, триарилметиламино, арильные радикалы обозначают, в частности, фенильные радикалы, которые не замещены или замещены. Примерами таких групп являются бензил-, дифенилметил- или, в особенности, тритиламино.
В группе этерифицированного меркаптоамино меркаптогруппа присутствует, главным образом, в виде замещенного арилтио или арил-низшего алкилтио, где арил обозначает, например, фенил, который не замещен или замещен, например, низшим алкилом, таким как метил или трет-бутил, низшим алкокси, таким как метокси, галогеном, таким как хлор, и/или нитро, например, 4-нитрофенилтио.
В радикале 2-ацил-низшего алк-1-енила, который может быть использован в качестве аминозащитной группы, ацил обозначает, например, соответствующий радикал низшей алканкарбоновой кислоты, бензойной кислоты, который не замещен или замещен, например, низшим алкилом, таким как метил или трет-бутил, низшим алкокси, таким как метокси, галогеном, таким как хлор, и/или нитро, либо, предпочтительно, полуэфира угольной кислоты, такого как низший алкил-полуэфир угольной кислоты. Соответствующие защитные группы представляют собой, главным образом, 1-низший алканоил-низший алк-1-ен-2-ил, например, 1-низший алканоил-проп-1-ен-2-ил, такой как 1-ацетилпроп-1-ен-2-ил, или низший алкоксикарбонил-низший алк-1-ен-2-ил, например, низший алкоксикарбонилпроп-1-ен-2-ил, такой как 1-этоксикарбо-нилпроп-1-ен-2-ил.
Силиламиногруппа обозначает, например, группу три-низшего алкилсилиламино, например, триметилсилиламино или трет-бутилдиметилсилиламино. Атом кремния группы силиламино также может быть замещен только двумя группами низшего алкила, например, группами метила, а также аминогруппой или карбоксильной группой второй молекулы формулы I. Соединения, имеющие такие защитные группы, могут быть получены, например, с использованием соответствующих хлоросиланов, таких как трет-бутилдиметилхлорсилан, в качестве силилирующих агентов.
Аминогруппа также может быть защищена путем превращения в протонированную форму; пригодными соответствующими анионами являются, главным образом, анионы сильных неорганических кислот, таких как серная кислота, фосфорная кислота и галоидводородные кислоты, например, анион хлора или брома, либо органических сульфокислот, таких как р-толуолсульфокислота.
Предпочтительными аминозащитными группами являются низший алкоксикарбонил, фенил-низший алкоксикарбнил, флуоренил-низший алкоксикарбонил, 2-низший алканоил-низший алк-1-ен-2-ил или низший алкоксикарбонил-низший алк-1-ен-2-ил, особенно, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
Гидроксильная группа может быть, например, защищена ацильной группой, например, низшим алканоилом, который не замещен или замещен галогеном, таким как хлор, например, ацетил или 2,2-дихлорацетил, или, в особенности, ацильным радикалом, который указан для защищенных аминогрупп, полуэфира угольной кислоты. Гидроксильная группа также может быть защищена три-низшим алкилсилилом, например, триметилсилилом, триизопропилсилилом или трет-бутилдиметилсилилом, легко отсоединяемой этерифицирующей группой, например, алкильной группой, такой как трет-низший алкил, например, трет-бутил, окса- или тиа-алифатическим или -циклоалифатическим, в частности, 2-окса- или 2-тиа-алифатическим или -циклоалифатическим, углеводородным радикалом, например, 1-низший алкокси-низшим алкилом или 1-низший алкилтио-низшим алкилом, таким как метоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, метилтиометил, 1-метилтиоэтил или 1-этилтиоэтил, либо 2-окса-или 2-тиациклоалкилом, имеющим 5-7 атомов в ядре, таким как 2-тетрагидрофурил или 2-тетрагидропиранил, или соответствующим тиа-аналогом, а кроме того, также 1-фенил-низшим алкилом, таким как бензил, дифенилметил или тритил, при этом фенильные радикалы могут быть замещены, например, галогеном, например, хлором, низшим алкокси, например, метокси, и/или нитро. Предпочтительной гидроксизащитной группой является, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, бензил или тритил.
Две гидроксильные группы, в частности, смежные гидроксильные группы, присутствующие в молекуле, либо смежные гидроксильная группа и аминогруппа могут, например, быть защищены двухвалентными защитными группами, такими как группа метилена, которая предпочтительно замещена, например, одним или двумя радикалами низшего алкила или оксо, например, незамещенным или замещенным алкилиденом, например, низшим алкилиденом, таким как изопропилиден, циклоалкилиденом, таким как циклогексилиден, карбонильной группой или бензилиденом.
Гидроксильная группа, смежная с карбоксильной группой, может быть защищена за счет образования внутреннего сложного эфира (лактона), в частности, γ-лактона.
Предпочтительно, защищенная гидроксильная группа защищена три-низшим алкилсилилом или в виде лактона, в частности, трет-бутилдиметилсилилом или в виде γ-лактона.
Меркаптогруппа, например, в цистеине, может быть защищена, в частности, S-алкилированием с помощью незамещенных или замещенных алкильных радикалов, силилированием, путем образования тиацеталя, S-ацилированием или путем образования асимметрических дисульфидных групп. Предпочтительными меркаптозащитными группами являются, например, бензил, который не замещен или замещен в фенильном радикале, например, с помощью, метокси или нитро, такой как 4- метоксибензил, дифенилметил, который не замещен или замещен в фенильном радикале, например, с помощью метокси, такой как ди(4-метоксифенил) метил, трифенилметил, пиридилдифенилметил, триметилсилил, бензилтиометил, тетрагидропиранил, ациламинометил, такой как ацетамидометил, изобутирилацетамидометил или 2-хлорацетамидометил, бензоил, бензилоксикарбонил или алкил-, в частности, низший алкиламинокарбонил, такой как этиламинокарбонил, а также низший алкилтио, такой как S-этилтио или S-трет-бутилтио, либо S-сульфо.
В пределах значений данной заявки полимерный носитель, пригодный, например, для синтеза Меррифилда, и который связывается легко отсоединяемым образом с защищаемой функциональной группой, например, карбоксильной группой, также следует понимать как защитную группу, например, карбоксил-защитную группу. Пригодным полимерным носителем этого типа является, в частности, полистирольная смола, которая является слабоперекрестносшитой сополимеризацией с дивинилбензолом и которая имеет подходящие мостиковые элементы для обратимого связывания.
Кислоты формулы II представляют собой карбоновые кислоты или сульфокислоты и либо имеют свободную карбоксильную группу или свободную сульфогруппу, либо присутствуют в качестве их реакционноспособных производных, например, в качестве активированного сложного эфира, который получен из свободного карбокси- или сульфосоединения, в качестве реакционноспособного ангидрида, либо, кроме того, в качестве реакционноспособного циклического амида. Реакционноспособные производные могут быть также образованы in situ.
Активированные сложные эфиры соединений формулы II, имеющие карбоксильную группу, представляют собой, в частности, сложные эфиры, которые не насыщены у связующего атома углерода этерифицирующего радикала, например, типа сложного винилового эфира, такого как сложный виниловый эфир (получаемый, например, трансэтерификацией соответствующего сложного эфира с винилацетатом; метод активированных сложных виниловых эфиров), сложные карбамоиловые эфиры (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты реагентом изоксазолия; метод 1,2-оксазолия или метод Вудворда) или 1-низший алкоксивиниловый сложный эфир (получаемый, например, путем обработки соответствующей кислоты низшим алкоксиацетиленом; этоксиацетиленовый метод), либо сложные эфиры типа амидино, такие как N,N'-двузамещенные амидиноэфиры (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты подходящим N, N'- двузамещенным карбодиимидом, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимидом; карбодиимидный метод) или N,N-двузaмeщeнныe амидиноэфиры (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты пригодным N,N-двузамещенным цианамидом; цианамидный метод), соответствующие сложные ариловые эфиры, в частности, фениловые эфиры, которые замещены заместителями, притягивающими электроны (получаемые, например, путем обработки соответствующих кислот пригодно замещенным фенолом, например, 4-нитрофенолом, 4-метилсульфонилфенолом, 2,4,5-трихлорфенолом, 2,3,4,5,6-пентахлорфенолом или 4-фенилдиазофенолом, в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид; метод активированных арильных эфиров), цианометиловые эфиры (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты хлорацетонитрилом в присутствии основания; метод цианометиловых сложных эфиров), тиоэфиры, в частности, фенилтиоэфиры, которые не замещены или замещены, например, нитро (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты тиофенолами, которые не замещены или замещены, например, с помощью нитро, между прочим с использованием ангидридного метода или карбимидного метода; метод активированных тиоловых эфиров), или, в особенности, сложные аминоэфиры или амидоэфиры (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты N-гидроксиаминосоединением или N- гидроксиамидо-соединением, например, N-гидроксисукцинимидом, N- гидроксипиперидином, N-гидроксифталимидом, N-гидрокси-5-норборнен-2,3- дикарбоксимидом, 1-гидроксибензотриазолом или 3-гидрокси-3,4-дигидро-1,2,3- бензотриазин-4-оном, например, в соответствии с ангидридным методом или карбодиимидным методом; метод активированных сложных N-гидроксиэфиров). Также могут быть использованы внутренние сложные эфиры, например, γ-лактоны.
Ангидриды кислот могут быть симметричными или, предпочтительно, смешанными ангидридами этих кислот, например, ангидридами с неорганическими кислотами, такими как галоидангидриды, в частности, хлорангидриды (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора или оксалилхлоридом; метод хлорангидридов), азиды (получаемые, например, из соответствующего эфира кислоты через соответствующий гидразид и его обработкой азотистой кислотой; азидный метод), ангидридами полуэфиров угольной кислоты, например, низший алкил-полуэфирами угольной кислоты (получаемыми, например, путем обработки соответствующей кислоты низший алкилхлорформиатами, например, изобутилхлорформиатом, или 1-низший алкоксикарбонил-2-низший алкокси-1,2-дигидрохинолином; метод смешанных ангидридов О-алкилугольной кислоты), или трихлорметилкарбонатами (получаемыми, например, путем обработки соответствующей кислоты бис (трихлорметил) карбонатом в простом эфире/пиридине); ангидридами с дигалоангидридом, в особенности дихлорангидридом фосфорной кислотой (получаемыми, например, путем обработки соответствующей кислоты оксихлоридом фосфора; метод хлорангидрида фосфорной кислоты); ангидридами с другими производными фосфорной кислоты (например теми, которые могут быть получены с фенил N-фенилфосфорамидохлоридатом или путем реакции амидов алкилфосфорной кислоты в присутствии ангидридов сульфокислот и/или присадок, снижающих рацемизацию, таких как N-гидроксибензотриазол, или в присутствии диэтилцианофосфонатов) или с производными фосфорной кислоты, либо ангидридами органических кислот, такими как смешанные ангидриды органических карбоновых кислот (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты низший алкан- или фенил-низший алканкарбонилгалогенидом, который не замещен или замещен, как например, фенилацетил-хлоридом, пивалоилхлоридом или трифторацетилхлоридом; метод смешанных ангидридов карбоновой кислоты) или органических сульфокислот (получаемые, например, путем обработки соли, такой как соль щелочного металла, соответствующей кислоты подходящим органическим сульфонилгалогенидом, таким как низший алкан- или арил-, например, метан- или р-толуолсульфонил хлоридом; метод смешанных ангидридов сульфокислот), а также симметричными ангидридами (получаемыми, например, путем конденсации соответствующей кислоты в присутствии карбодиимида или 1-диэтиламинопропина; метод симметричных ангидридов).
Подходящими циклическими амидами являются, в частности, амиды с пятичленными диазациклами ароматического характера, такие как амиды с имидазолами, например, имидазолом (получаемые, например, путем обработки соответствующей кислоты N,N'-карбонилдиимидазолом; метод имидазолов) или пиразолом, например, 3,5-диметилпиразолом (получаемые, например, через гидразид кислоты путем обработки ацетилацетоном; метод пиразолидиновый).
Как упомянуто выше, производные карбоновых кислот, используемые в качестве ацилирующих агентов, могут быть также получены in situ. Так, N,N'-двузамещенные амидиноэфиры могут быть получены in situ за счет взаимодействия смеси исходного вещества формулы III и кислоты формулы II, используемой в качестве ацилирующего агента, в присутствии подходящего N,N'-двузамещенного карбодиимида, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, например, в присутствии пригодного основания, такого как N-гидроксибензотриазол. Кроме того, аминоэфиры или амидоэфиры кислот, используемые в качестве ацилирующих агентов, могут быть получены в присутствии исходного вещества формулы III, которое подлежит ацилированию путем взаимодействия смеси соответствующей кислоты и исходного аминосоединения в присутствии N,N'-двузамещенного карбодиимида, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, и N-гидроксамина или N-гидроксамида, например, N-гидроксисукцинимида, в присутствии или отсутствие подходящего основания, такого, как 4-диметиламинопиридин. Кроме того, активирование можно достичь in situ путем взаимодействия N,N,N',N'-тетраалкилурониевыми соединениями, такими как O- бензотриазол-1-ил-N,N,N', N'-тетраметилурония гексафторофосфатом (предпочтительно в присутствии третичного азотного основания, в частности, N-метилморфолина). Фосфорные ангидриды карбоновых кислот формулы II также могут быть получены in situ путем взаимодействия алкилфосфоамида, такого как гексаметилфосфотриамид, в присутствии ангидрида сульфокислоты, такого как 4- толуолсульфоангидрид, с солью, такой как тетрафторборат, например, тетрафторборат натрия, или с другим производным гексаметилфосфотриамида, таким как бензотриазол-1- илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторид, предпочтительно в присутствии присадки, снижающей рацемизацию, такой, как N- гидроксибензотриазол, или в присутствии или отсутствие третичного азотного основания, такого как N-метилморфолин. Также можно осуществлять реакцию с ди-низший алкил цианофосфонатами, такими, как диэтилцианофосфонат, в присутствии третичного азотного основания, такого, как триэтиламин. Наконец, производные хлоругольной кислоты карбоновых кислот формулы II могут быть получены непосредственно in situ путем взаимодействия соответствующего спирта с фосгеном или его аналогом, таким, как трифосген (= бис(трихлорметил)карбонат), в присутствии или отсутствии третичного азотного основания, такого как триэтиламин, с последующим взаимодействием с соединением формулы III.
Аминогруппа соединений формулы III, которая принимает участие в реакции, предпочтительно несет по меньшей мере один реакционный атом водорода, в частности, когда взаимодействующая с нею карбоксильная группа присутствует в реакционноспособной форме; однако она сама может быть дериватизирована, например, путем взаимодействия с фосфитом, таким как диэтилхлорофосфит, 1,2- фениленхлорофосфит, этилдихлорофосфит, этиленхлорфосфит или тетраэтилпирофосфит. Производным такого соединения с аминогруппой является также, например, карбамоилгалогенид, причем участвующая в реакции аминогруппа замещена галокарбонилом, например, хлорокарбонилом.
Конденсацию для получения амидной связи можно осуществлять известным per se способом, например, как описано в стандартных работах, таких как "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", (Methods of Organic Chemistry), 4th Edition, Volume 15/II (1974), Volume IX (1955) Volume E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, "The Peptides" (E. Gross and J. Meienhofer, editors), Volumes 1 and 2, Academic Press, London and New York, 1979/1980, M. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984.
Конденсацию свободной карбоновой кислоты с соответствующим амином можно предпочтительно осуществлять в присутствии обычных конденсирующих агентов. Примерами обычных конденсирующих агентов являются карбодиимиды, например, диэтил-, дипропил-, N-этил-N'-(3- диметиламинопропил)карбодиимид, или, в особенности, дихлоргексилкарбодиимид, и кроме того, соответствующие карбонильные соединения, например, карбонилимидазол, соединения 1,2-оксазолия, например, 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3'- сульфонат и 2-трет-бутил-5-метилизоксазолийперхлорат, или соответствующие ациламиносоединения, например, 2-этокси-1- этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, N,N,N',N'-тетраметилурониевые соединения, такие, как O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N' -тетраметилуронийгексафторофосфат, и кроме того, активированные производные фосфорной кислоты, например, дифенилфосфорилазид, диэтилфосфорилцианид (= диэтилцианофосфонат), фенил-N-фенилфосфоамидохлоридат, бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинохлорид или 1-бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат.
Если необходимо или желательно, тогда прибавляют органическое основание, предпочтительно основание тризамещенного азота, например, три-низший алкиламин, например, с объемными радикалами, например, этилдиизопропиламин, или с неразветвленными радикалами, например, триэтиламин, и/или гетероциклическое основание, например, пиридин, 4-диметиламинопиридин или, предпочтительно, N- метилморфолин. Основание также может быть связано с полимерным носителем, например, полистиролом, например, в виде полимерного основания (= диизопропиламинометилполистирол).
Реагенты, понижающие рацемизацию, такие как N-гидроксибензотриазол, могут добавляться, возможно в сочетании с органическими основаниями, приведенными выше.
Конденсацию активированных сложных эфиров, реакционноспособных ангидридов или реакционноспособных циклических амидов с соответствующими аминами обычно осуществляют в присутствии органического основания, например, простых три-низших алкиламинов, таких как триэтиламин или трибутиламин, полимерное основания или одного из числа вышеприведенных органических оснований. При желании можно дополнительно использовать конденсирующий агент, описанный в отношении карбоновых кислот.
Конденсацию ангидридов кислот с аминами можно, например, осуществлять в присутствии неорганических карбонатов, например, карбонатов аммония или щелочных металлов, либо гидрокарбонатов, таких как карбонат или гидрокарбонат натрия или калия (обычно вместе с сульфатом).
Карбонилхлориды или 4-нитрофенилкарбонаты, а также производные хлоругольной кислоты, полученные из кислоты формулы II, предпочтительно конденсируют с соответствующими аминами в присутствии органического амина, например, вышеупомянутых три-низших алкиламинов, или гетероциклических оснований, в присутствии или отсутствие кислой сернокислой соли.
Конденсацию предпочтительно осуществляют в инертных апротонных, предпочтительно безводных растворителях или смесях растворителей, например, в карбоксамиде, например, формамиде или диметилформамиде, галоидзамещенном углеводороде, например, метиленхлориде, четыреххлористом углероде или хлорбензоле, кетоне, например, ацетоне, циклическом эфире, например, тетрагидрофуране, сложном эфире, например, этилацетате, или нитриле, например, ацетонитриде, либо в их смеси; если желательно, то при пониженной или повышенной температуре, например, при температуре приблизительно от -40oC до +100oC, предпочтительно при температуре приблизительно от -20oC до +50oC, и без инертного газа (= защитного газа) или в атмосфере инертного газа, например азота или аргона.
Также можно использовать водные, например, спиртовые растворители или смеси растворителей, например, этанол или ароматические растворители, например, бензол или толуол. Низший алканон, такой как ацетон, также можно при желании добавлять в присутствии гидроксидов щелочных металлов в качестве оснований.
Конденсацию также можно осуществлять в соответствии с методиками, известными как твердофазный синтез, который возвращает нас к работам R. Merrifield и описан, например, в Angew. Chem. 97, 801-812 (1985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984), или в работе R.A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135 (1985).
Многие типы реакций, приведенные выше в отношении карбоновых кислот формулы II и аналогичных реакционноспособных производных сульфокислот, также и в случае соединений формулы II, имеющих присоединяемую сульфогруппу, могут быть использованы аналогичным способом для получения сульфонамидных соединений формулы I, в частности I'.
Так, могут быть использованы активированные сложные эфиры сульфокислот, например, соответствующие сложные ариловые эфиры, которые замещены, в частности, нитрогруппами, такие как сложные 4-нитрофениловые эфиры, при этом можно также использовать аминовый компонент формулы III в качестве амида щелочного металла, например, ариламида щелочного металла, такого как анилинамид натрия, или соли щелочного металла азотсодержащих гетероциклов, например, пирролид калия.
Также можно использовать реакционноспособные ангидриды, такие как, например, соответствующие симметричные (которые можно получить, например, путем взаимодействия алкансульфоновых серебряных солей с алкансульфонилхлоридами) или, предпочтительно, асимметричные ангидриды кислот, например, ангидриды с неорганическими кислотами, такие как сульфонилгалогениды, в частности, сульфонилхлориды (получаемые, например, путем обработки соответствующей сульфокислоты формулы II неорганическими хлорангидридами, например, тионилхлоридом или пентахлоридом фосфора), с органическими карбоновыми кислотами (получаемые, например, путем обработки сульфонилгалогенида солью карбоновой кислоты, такой как соль щелочного металла, аналогично тому, как описано выше в отношении метода смешанных ангидридов карбоновых кислот) или азидами (получаемые, например, из соответствующего сульфонилхлорида и азида натрия либо из соответствующего гидразида его обработкой азотистой кислотой по аналогии с вышеупомянутым азидным методом).
Освобождение функциональных групп, которые защищены защитными группами в получаемых соединениях формулы I, имеющих защищенные функции, осуществляют с использованием одного или более из числа методов, указанных как способ е).
Способ б) (получение амидной связи)
В исходных веществах формул IIIa и IV функциональные группы, за исключением участвующих в реакции или не взаимодействующих в реакционных условиях, независимо одна от другой защищены защитными группами.
Защитные группы, свободные карбоновые кислоты и их реакционноспособные производные, свободные амины и их реакционноспобные производные, а также способы, используемые для конденсации, полностью аналогичны тем, которые описаны выше как способ а) для получения амидной связи, исходя из соединений формул II и III, если карбоновые кислоты формулы IV используются вместо тех, которые имеют формулу II, а аминосоединения формулы IIIa используются вместо тех, которые имеют формулу III.
Освобождение функциональных групп, которые защищены защитными группами в получаемых соединениях формулы I, имеющих защищенные функции, осуществляют с использованием одного или более из числа методов, указанных как способ е).
Способ в) (получение амидной связи)
В исходных веществах формул V и VI функциональные группы, за исключением участвующих в реакции или не взаимодействующих в реакционных условиях, независимо одна от другой защищены защитными группами.
Защитные группы, свободные карбоновые кислоты и их реакционноспособные производные, свободные амины и их реакционноспобные производные, а также способы, используемые для конденсации, полностью аналогичны тем, которые описаны выше как способ а) для получения амидной связи, исходя из соединений формул II и III, если карбоновые кислоты формулы V используются вместо тех, которые имеют формулу II, а аминосоединения формулы VI используются вместо тех, которые имеют формулу III.
В дополнение к реакционноспособным производным по аналогии со способом а), реакционноспособное производное карбоновой кислоты формулы V также может быть соответствующим γ- лактоном формулы XXA

(в частности, формулы XXA')
,
где радикалы R1, R2 и R3 имеют значения, определенные для соединений формулы I. Реакцию затем продолжают непосредственно с получением конечного продукта в присутствии органической кислоты, которая, если присутствует, то является слабой, например, замещенной или (предпочтительно) незамещенной низшей алкановой кислотой, такой, как тригалоуксусная кислота, например, трихлоруксусная кислота, или, в особенности, уксусная кислота, либо других органических кислот сходной кислотности, например, 2-гидроксипиридина, при предпочтительных температурах от 10 до 100oC, в частности, от 60 до 100oC, в присутствии или, предпочтительно, в отсутствие растворителей, предпочтительно с одновременным исключением атмосферы, например, в запаянной стеклянной трубке. Предпочтительно, соединение формулы VI, в частности, VI', использовать в незначительном избытке, например, от 1,01-кратного до 4-кратного молярного избытка, относительно соединения формулы XXA, в частности, XXA', причем, с другой стороны, слабую органическую кислоту, если присутствует, используют в незначительном избытке, в эквимолярном количестве, либо в незначительном дефиците относительно соединения формулы VI, в частности, VI', например, при 0,3-кратном - 2-кратном молярном отношении.
Освобождение функциональных групп, которые защищены защитными группами в получаемых соединениях формулы I, имеющих защищенные функции, осуществляют с использованием одного или более из числа методов, указанных как способ е).
Способ г) (получение амидной связи)
В исходных веществах формул VII и VIII функциональные группы, за исключением участвующих в реакции или не взаимодействующих в реакционных условиях, независимо одна от другой защищены защитными группами.
Защитные группы, свободные карбоновые кислоты и их реакционноспособные производные, свободные амины и их реакционноспобные производные, а также способы, используемые для конденсации, полностью аналогичны тем, которые описаны выше как способ а) для получения амидной связи, исходя из соединений формул II и III, если карбоновые кислоты формулы VII используются вместо тех, которые имеют формулу II, а аминосоединения формулы VIII используются вместо тех, которые имеют формулу III.
Освобождение функциональных групп, которые защищены защитными группами в получаемых соединениях формулы I, имеющих защищенные функции, осуществляют с использованием одного или более из числа методов, указанных как способ е).
Способ д) (получение эфирной связи - нуклеофильное замещение)
В исходных веществах формул IX, X и Xa функциональные группы, за исключением участвующих в реакции или не взаимодействующих в реакционных условиях, независимо одна от другой защищены защитными группами.
Защитные группы и способы их введения соответствуют тем, которые указаны в способе а).
При нуклеофильном замещении, в случае (i), соединение формулы IX имеет свободную гидроксильную группу, подлежащую этерификации, и W1 в соединении формулы X обозначает уходящую группу, либо, в случае (ii), соединение формулы IX находится в форме реакционноспособного производного и взаимодействует с гидроксильной группой, подлежащей этерификации. В данном контексте гидроксильную группу, вступающую во взаимодействие, соответственного гидроксильного соединения превращают в соль его алкоголята in situ, либо в предшествующей самостоятельной реакции. В соли алкоголята гидроксильная группа (-ОН) присутствует в анионной форме (как -О-), причем противоположно заряженным ионом является главным образом катион металла, такой как катион щелочного металла, например, К+, Cs+ или, в особенности, Na+.
Уходящая группа W1 представляет собой, в частности, нуклеофильную уходящую группу, выбранную из гидроксила, который этерифицирован сильной неорганической или органической кислотой, такого как гидроксил, этерифицированный минеральной кислотой, например, галоидводородной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или иодистоводородная кислота, или сильной органической сульфокислотой, такой как низшая алкансульфокислота, которая не замещена или замещена, например, галогеном, таким как фтор, или ароматической сульфокислотой, например, бензолсульфокислотой, которая не замещена или замещена низшим алкилом, таким как метил, галогеном, таким как бром, и/или нитро, например, метансульфокислотой, п-бромтолуолсульфокислотой или п-толуолсульфокислотой, или гидроксила, который этерифицирован азотистоводородной кислотой. Также можно получить соединение in situ путем замещения другого соответствующего радикала W1, например Cl, другим радикалом W1, например 1 (предпочтительно с использованием иодида щелочного металла, такого как NaI), с последующим проведением реакции в полученной реакционной смеси.
В реакционноспособном производном соединении формулы IX уходящая группа такая, как описанная выше в отношении W1, присутствует вместо гидроксильной группы.
Этерификация предпочтительно происходит в присутствии относительно слабого основания, такого как карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия, или сильного основания, например, гидроксидсодержащего основания, такого как гидроксид металла, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или калия, или, в особенности, с использованием алкоголята металла соответственного гидроксисоединения или его получением in situ в присутствии сильного основания, например, гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, или в присутствии щелочного металла, такого как натрий, в отсутствие или в присутствии подходящих растворителей или смесей растворителей, в частности, апротонных растворителей, например 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинона DMPU, простого эфира, такого как простой диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, карбоксамида, такого как диметилформамид, или смеси двух или более таких растворителей, при температурах от 0oC до температуры флегмы, в частности, от 20oC до температуры флегмы, и, если необходимо, то в атмосфере защитного газа, такого как азот или аргон.
В зависимости от реакционных условий замещение может происходить в форме нуклеофильного замещения первого или второго порядка.
Поскольку в реакции в соответствии со способом д) возможен ряд побочных реакций (например, рацемизации за счет образования карбанионов и т.д.), этот способ иногда можно осуществить лишь при очень точно контролируемых реакционных условиях (например, тщательном отмеривании используемого основания или соответственного алкоголята и т.д.). Возможные мешающие реакции и подходящие реакционные условия сразу же становятся понятными среднему специалисту в данной области. В предпочтительном варианте способа в соответствии с настоящим изобретением для получения соединений формулы I способ д) исключен по этой причине.
Освобождение функциональных групп, которые защищены защитными группами в получаемых соединениях формулы I, имеющих защищенные функции, осуществляют с использованием одного или более из числа методов, указанных как способ е).
Способ е) (отщепление защитных групп)
Отщепление защитных групп, которые не являются компонентами целевого конечного продукта формулы I, например, карбокси-, амино-, гидрокси- и/или меркаптозащитных групп, осуществляют известным per se способом, например, с использованием сольволиза, в частности, гидролиза, алкоголиза или ацидолиза, либо путем восстановления, в частности, гидрогенолиза, либо при помощи других восстановителей, а также фотолиза, при желании ступенчато или одновременно, при этом также можно использовать ферментивные методы. Отщепление защитных групп описано, например в стандартных работах, которые упомянуты выше в разделе "защитные группы".
Так, защищенный карбоксил, например, низший алкоксикарбонил (который предпочтительно разветвлен в положении 1), такой, как трет-низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонил, который замещен в положении 2 тризамещенной силильной группой или в положении 1 низшим алкокси или низшим алкилтио, либо дифенилметоксикарбонил, который не замещен или замещен, могут быть превращены в свободный карбоксил путем обработки подходящей кислотой, такой, как муравьиная кислота, уксусная кислота, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, при желании с одновременным добавлением нуклеофильного соединения, такого, как фенол или анизол. Бензилоксикарбонил, который не замещен или замещен, может быть, например, превращен в свободное соединение при помощи гидрогенолиза, то есть путем обработки водородом в присутствии металлического катализатора гидрирования, такого как палладиевый катализатор. Кроме того, замещенный бензилоксикарбонил, такой как 4-нитробензилоксикарбонил, может быть превращен в свободный карбоксил восстановлением, например, путем обработки дитионитом щелочного металла, таким как дитионит натрия, или восстанавливающим металлом, например, цинком, либо солью восстанавливающего металла, такой, как соль хрома(II), например, хлорид хрома(II), обычно в присутствии агента, высвобождающего водород, который вместе с металлом может продуцировать водород в момент выделения, такого как кислота, главным образом, подходящая карбоновая кислота, такая как низшая алканкарбоновая кислота, которая не замещена или замещена, например, гидроксилом, например, уксусная кислота, муравьиная кислота, гликолевая кислота, дифенилгликолевая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, 4-хлорминдальная кислота или винная кислота, либо такого агента как спирт или тиол, причем предпочтительно добавляют воду. Путем обработки восстанавливающим металлом или солью металла, как описано выше, 2-гало-низший алкоксикарбонил (при желании после превращения группы 2-бром-низшего алкоксикарбонила в соответствующую группу 2-иод-низшего алкоксикарбонила) или ароилметоксикарбонил также можно превратить в свободный карбоксил. Ароилметоксикарбонил может быть расщеплен путем обработки нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим реагентом, таким, как тиофеноксид натрия или иодид натрия. Карбоксильная группа также может быть получена в свободном виде из 1-арил-низшего алкоксикарбонила, например, арилметоксикарбонила, такого, как бензилоксикарбонил, путем гидролиза в присутствии основания, такого, как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид натрия или калия. 2-(Три-замещенный силил)низший алкоксикарбонил, такой, как 2-три-низший алкилсилил- низший алкоксикарбонил, также можно превратить в свободный карбоксил путем обработки солью фтористоводородной кислоты, которая продуцирует анион фторида, такой, как фторид щелочного металла, например, фторид натрия или калия, в отсутствие или в присутствии макроциклического полиэфира ("краун-эфира"), либо фторидом органического четвертичного основания, такого как фторид тетра-низшего алкиламмония или фторид три-низший алкиларил-низшего алкиламмония, например, фторид тетраэтиламмония или фторид тетрабутиламмония, в присутствии апротонного полярного растворителя, такого как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид. Карбоксил, который защищен в виде органического силилоксикарбонила, такого, как три-низший алкилсилилоксикарбонил, например, триметилсилилоксикарбонил, может быть высвобожден сольволизом традиционным способом, например, обработкой водой, спиртом или кислотой, либо фторидом, как описано выше. Этерифицированный карбоксил можно превратить в свободное соединение ферментативно, например, с использованием эстераз или пептидаз, например, этерифицированный аргинин или лизин, такой, как метиловый эфир лизина, с использованием трипсина. Карбоксил, который защищен в виде внутреннего эфира, такого, как γ-лактон, может быть высвобожден гидролизом в присутствии гидроксидсодержащего основания, такого как гидроксид щелочноземельного металла или, в частности, гидроксид щелочного металла, например NaOH, КОН или LiOH, в особенности LiOH, при этом соответствующую защищенную гидроксильную группу превращают в свободную форму одновременно.
Защищенную аминогруппу превращают в свободное соединение известным per se способом, который различается в зависимости от природы защитных групп, предпочтительно с использованием сольволиза или восстановления. Низший алкоксикарбониламино, такой как трет-бутоксикарбониламино, может быть расщеплен в присутствии кислот, например, минеральных кислот, таких как галоидводородная кислота, например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, в особенности, бромистоводородная кислота, либо серная кислота или фосфорная кислота, предпочтительно в присутствии хлористоводородной кислоты, либо относительно сильных органических кислот, таких как муравьиная кислота, трихлоруксусная кислота или трифторуксусная кислота, в полярных растворителях, например, воде или карбоновой кислоте, такой как уксусная кислота или муравьиная кислота, галоид замещенных углеводородах, таких как хлорированные низшие алканы, например, дихлорметан или хлороформ, или простых эфирах, предпочтительно циклических эфирах, таких как диоксан, либо в органических карбоновых кислотах, которые находятся в жидком состоянии при температуре реакции, без растворителя, например, в муравьиной кислоте. 2-Гало-низший алкоксикарбониламино (при желании, после превращения группы 2-бром-низшего алкоксикарбониламино в группу 2-иод-низшего алкоксикарбониламино), ароилметоксикарбониламино или 4-нитробензилоксикарбониламино можно, например, расщепить путем обработки подходящим восстановителем, таким как цинк, в присутствии соответствующей карбоновой кислоты, такой как водная уксусная кислота. Ароилметоксикарбониламино можно расщепить путем обработки нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим реагентом, таким как тиофеноксид натрия, а 4-нитробензилоксикарбониламино - также путем обработки дитионитом щелочного металла, например, дитионитом натрия. Замещенный или незамещенный дифенилметоксикарбониламино, трет-низший алкоксикарбониламино или 2-(тризамещенный силил) низший алкоксикарбониламино, такой как 2-три-низший алкилсилил- низший алкоксикарбониламино, можно расщепить путем обработки подходящей кислотой, например, муравьиной или трифторуксусной кислотой, например в галоидзамещенном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ (в частности, если гидроксил, который одновременно защищен бензилом, не подлежит превращению в свободное соединение), 1-арил-иизший алкоксикарбониламино, такой, как замещенный или незамещенный бензилоксикарбониламино, можно, например, расщепить при помощи гидрогенолиза, то есть путем обработки водородом в присутствии подходящего катализатора гидрирования, такого, как палладиевый катализатор, например, связанного с носителем, таким, как углерод, предпочтительно в полярных растворителях, таких, как ди-низший алкил-низшие алканоил-амиды, например, диметилформамид, простые эфиры, такие, как циклические эфиры, например, диоксан, сложные эфиры, такие, как низший алкил-низший алканоаты, например, этилацетат, или спирты, такие, как метанол, этанол или пропанол, причем особенно предпочтителен метанол, и предпочтительно при комнатной температуре, замещенный или незамещенный триарилметиламино или формиламино можно расщепить, например, путем обработки кислотой, такой как минеральная кислота, например, хлористоводородная кислота, или органическая кислота, например, муравьиная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота, при желании в присутствии воды, а трифениламинометил можно отщепить, в частности, гидрогенолизом с использованием драгоценного металла или оксида драгоценного металла в качестве катализатора, такого как платина, палладий или, в особенности, гидроксид палладия, причем катализатор предпочтительно связан с носителем, таким, как углерод, силикагель или оксид алюминия, в инертных растворителях, таких, как сложный эфир, или предпочтительно низший алкил-низший алканоат, такой, как этилацетат, при 20 - 80oC, в частности 50 - 70oC, если желательно, то при повышенном давлении, например, между 1 и 10 бар, тогда как аминогруппу, защищенную в виде силиламино, можно превратить в свободное соединение, например, при помощи гидролиза или алкоголиза. Аминогруппу, защищенную 2-галоацетилом, например, 2-хлороацетилом, можно превратить в свободное соединение путем обработки тиомочевиной или солью тиолата, такой, как тиолат щелочного металла в присутствии основания с последующим сольволизом, таким, как алкоголиз или гидролиз, полученного замещенного продукта. Аминогруппу, защищенную 2-(тризамещенный силил) низшим алкоксикарбонилом, таким, как 2-три-низший алкилсилил-низший алкоксикарбонил, также можно превратить в свободную аминогруппу путем обработки солью фтористоводородной кислоты, продуцирующей анион фторида, как указано выше в связи с высвобождением соответствующим образом защищенной карбоксильной группы. Силил, такой, как триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил, связанный непосредственно с гетероатомом, таким как азот, можно аналогичным образом отщепить фторид-ионами, предпочтительно используя фторид органического четвертичного азотного основания, такой, как фторид тетра-низшего алкиламмония или фторид три-низший алкиларил-низшего алкиламмония, например, фторид тетраэтиламмония или фторид тетрабутиламмония, в присутствии апротонного полярного растворителя, такого, как диметилсульфоксид или N,N-диметилацетамид, либо, в особенности, простого эфира, такого как тетрагидрофуран, при 0 - 50oC, в частности, при комнатной температуре.
Аминогруппу, которая защищена азидогруппой, превращают в свободную аминогруппу, например, при помощи восстановления, например, каталитического гидрирования водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины, палладий или скелетный никелевый катализатор гидрирования, при помощи восстановления меркаптосоединениями, такими как дитиотреитол или меркаптоэтанол, или путем обработки цинком в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота. Каталитическое гидрирование предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как галоидзамещенный углеводород, например, метиленхлорид, либо в воде или в смеси воды и органического растворителя, такого как спирт или диоксан, при температуре приблизительно от 20 до 25oC, а также при охлаждении или нагревании.
Гидроксильную группу или меркаптогруппу, которая защищена соответствующей ацильной группой, три-низшей алкилсилильной группой или замещенной или незамещенной 1-арил (такой как 1-фенил) низшей алкильной группой, превращают в свободное соединение аналогично тому способу, который применяют в отношении соответствующим образом защищенной аминогруппы. Гидроксильную группу или меркаптогруппу, которая защищена 2,2-дихлорацетилом, превращают в свободное соединение, например, основным гидролизом, тогда как гидроксильную группу или меркаптогруппу, которая защищена трет-низшим алкилом или 2-окса- или 2-тиа-алифатическим или - циклоалифатическим углеводородным радикалом, превращают в свободное соединение ацидолизом, например, путем обработки минеральной кислотой или сильной карбоновой кислотой, например, трифторуксусной кислотой. Гидроксильную группу, которая защищена бензилокси, превращают в свободную форму, например, при помощи гидрогенолиза, то есть путем обработки водородом в присутствии подходящего катализатора гидрирования, такого как палладиевый катализатор, например, связанного с носителем, таким, как древесный уголь, предпочтительно в полярных растворителях, таких, как ди-низший алкил-низшие алканоиламиды, например, диметилформамид, простые эфиры, такие как циклические эфиры, например, диоксан, сложные эфиры, такие как низший алкилалканоаты, например, этилацетат, хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, или спирты, такие как метанол, этанол или пропанол, причем особенно предпочтителен метанол, или в смесях двух или более этих растворителей, предпочтительно, например, при комнатной температуре. Меркаптогруппу, которая защищена пиридилдифенилметилом, можно, например, превратить в свободную форму солями ртути(II) при pH 2-6, либо смесью цинка/уксусной кислоты или электролитическим восстановлением; ацетамидометилом или изобутириламидометилом или 2-хлорацетамидометилом, например, путем взаимодействия с солями ртути(П) при pH 2-6; например, 1- пиперидинотиокарбоксамидом, S-этилтио, S-трет-бутилтио и S-сульфо, например, при помощи тиолиза с тиофенолом, тиогликолевой кислотой, тиофеноксидом натрия или 1,4-дитиотреитолом. Две гидроксильные группы или смежные аминогруппу и гидроксильную группу, которые вместе защищены при помощи двухвалентной защитной группы, предпочтительно группы метилена, замещенной один или два раза низшим алкилом, таким как низший алкилиден, например, изопропилиден, циклоалкилиден, например, циклогексилиден, или бензилиден, можно превратить в свободную форму кислотным сольволизом, особенно в присутствии минеральной кислоты или сильной органической кислоты. Группу три-низшего алкилсилила аналогичным образом отщепляют при помощи ацидолиза, например, минеральной кислотой, предпочтительно фтористоводородной кислотой, либо сильной карбоновой кислотой. Гидроксил также можно превратить в свободную форму из три-низшего алкилсилилокси путем обработки солью фтористоводородной кислоты, которая продуцирует анион фторида, такой, как фторид щелочного металла, например, фторид натрия или калия, в отсутствие или в присутствии макроциклического полиэфира ("краун-эфира"), либо фторидом органического четвертичного основания, такого как фторид тетра-низшего алкиламмония или фторид три-низший алкиларил-низшего алкиламмония, например, фторид тетраэтиламмония или фторид тетрабутиламмония, в присутствии апротонного полярного растворителя, такого, как диметилсульфоксид или N,N- диметилацетамид. 2-Гало-низший алкоксикарбонил расщепляют с помощью вышеприведенных восстановлений, например, восстановлением металлом, таким, как цинк, либо солями восстанавливающего металла, такими, как соли хрома(II), либо соединениями серы, например, дитионитом натрия или, предпочтительно сульфидом натрия и сернистым углеродом. Этерифицированные гидроксильные группы, например, низший алканоилокси, такой, как ацетилокси, также можно превратить в свободное соединение ферментативно, с использованием эстераз, тогда как ацилированный амино можно превратить в свободную форму с помощью соответствующих пептидаз.
Температуры для высвобождения защищенных функциональных групп предпочтительно составляют между -80oC и температурой кипения реакционной смеси, в частности от -80 до 110oC, особенно предпочтительно от -20 до 50oC, например, от 10 до 35oC, например, при комнатной температуре или от 80oC до температуры кипения реакционной смеси, например, около 100oC.
Когда присутствуют несколько защищенных функциональных групп, защитные группы, при желании, выбирают таким образом, чтобы более чем одна такая группа могла отщепляться одновременно, например, ацидолитически, например, путем обработки трифторуксусной кислотой или водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого, как палладий на угле. С другой стороны, группы могут быть выбраны так, чтобы их можно было отщепить не одновременно, а, наоборот, в желательной последовательности с получением соответствующих промежуточных соединений.
Дополнительные меры к способам
При необходимости осуществляют дополнительные меры к способам, согласно которым функциональные группы исходных соединений, не принимающие участие в реакции, можно освободить от защиты или перевести в защищенную форму, например, защищенную одной или более из числа защитных групп, указанных в способе а). Защитные группы могут быть отщеплены полностью или частично, с использованием одного из методов, указанных в способе е).
Соли соединений формулы I, имеющих по меньшей мере одну солеобразующую группу, могут быть получены способами, известными per se. Так, соли соединений формулы I, имеющих кислотные группы, могут быть образованы, например, путем обработки соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов соответствующих органических карбоновых кислот, например, натриевой солью 2-этилкапроновой кислоты, неорганическими соединениями щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком, либо подходящими органическим амином, причем предпочтительно используют стехиометрические количества или только небольшой избыток солеобразующего агента. Кислые аддитивные соли соединений формулы I получают традиционным способом, например, путем обработки кислотой или соответствующим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений формулы I, содержащих кислые и основные солеобразующие группы, например, свободную карбоксильную группу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, например, путем нейтрализации солей, таких как кислые аддитивные соли, до изоэлектрической точки, например, с использованием слабых оснований, либо путем обработки ионообменниками.
Соли могут быть превращены в свободные соединения традиционным путем; соли металлов и аммониевые соли могут быть превращены, например, путем обработки подходящими кислотами или кислотными ионообменниками, а кислые аддитивные соли могут быть превращены, например, путем обработки соответствующим основным реагентом, в частности, неорганическими соединениями щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такими как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия и калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком, либо подходящим органическим амином, причем предпочтительно используют стехиометрические количества или только небольшой избыток солеобразующего агента, в подходящих растворителях, например, галоидзамещенных углеводородах, таких как дихлорметан, в присутствии или отсутствие воды; либо путем обработки основными ионообменниками.
Стереоизомерные смеси соединений формулы I, то есть смеси диастереоизомеров и/или энантиомеров, например, рацемические смеси, могут быть разделены на соответствующие изомеры известным per se способом с использованием соответствующих методов разделения. Так, диастереоизомерные смеси, например, могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры фракционной кристаллизацией, хроматографией, разделением на фракции с помощью растворителей или другими пригодными методами. Рацематы могут быть отделены друг от друга после превращения оптических антиподов в диастереоизомеры, например, путем взаимодействия с оптически активными соединениями, например, оптически активными кислотами или основаниями, путем хроматографии на колонках, с веществом, покрытым оптически активными соединениями, либо ферментативными методами, например, селективной реакцией только одного из двух энантиомеров. Это разделение можно осуществлять либо на уровне одного из исходных продуктов, либо на уровне соединений формулы I.
В соединении формулы I, где радикалы R1, R2 или R3 либо несколько таких радикалов замещены 1-фенил-низшим алкокси, таким как бензилокси, радикал 1-фенил-низшего алкокси может быть отщеплен, как описано в способе е). Получают соответствующее соединение формулы I, где гидроксил присутствует вместо 1-фенил-низшего алкокси.
В получаемом соединении формулы I карбоксильная группа, присутствующая в свободной форме или в реакционноспособной форме, может быть этерифицирована, или этерифицированная карбоксильная группа может быть превращена в свободную карбоксильную группу.
Для того, чтобы этерифицировать карбоксильную группу соединения формулы I, можно использовать, при желании, свободную кислоту, или свободную кислоту можно превратить в одно из реакционноспособных производных, указанных выше в способе а), и подвергнуть взаимодействию с соответствующим спиртом, либо, для этерификации, свободную кислоту или реакционноспособную соль, например, соль цезия, можно подвергнуть взаимодействию с реакционноспособным производным спирта. Например, цезиевую соль карбоновой кислоты можно подвергнуть взаимодействию с галогенидом или сложным эфиром органической сульфокислоты, соответствующим спирту (с галогеном или радикалом органической сульфокислоты, такой как толуолсульфокислота, вместо гидроксильной группы). Этерификацию карбоксильной группы можно также осуществить с использованием других традиционных алкилирующих агентов, например, с использованием диазометана, низший-алкилгалогенидов, сложных эфиров сульфокислот, солей Meerwein или 1-замещенных 3-арилтриазенов.
С целью превращения этерифицированной карбоксильной группы в свободную карбоксильную группу, можно использовать один из методов, описанных выше в связи с отщеплением карбоксильных защитных групп, или, при желании, щелочной гидролиз при обычных условиях, таких, которые указаны в способе е), предпочтительно в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как LiOH, в подходящих растворителях, таких как спирты, например, метанол или этанол, вода, или их смесях. Группу низший алкоксикарбонил-низшего алкокси, которая присутствует в качестве заместителя, например, R2 и/или R3 фенила или нафтила, можно превратить путем восстановления в группу гидрокси-низшего алкокси (в которой радикал низшего алкокси имеет по меньшей мере 2 атома углерода), например, восстановлением с помощью комплексных гидридов, которые селективно восстанавливают группу сложного карбонильного эфира в пригодных реакционных условиях, например, с использованием LiBH4 в 1,2-диметоксиэтане при температурах от 0oC до температуры флегмы, предпочтительно около 15-30oC.
В соединении формулы I присутствующую свободную амино- или имино-группу можно ацилировать, например, для присоединения радикала низшего алкоксикарбонила к азоту пиперидинилкарбонила R1. Ацилирование осуществляют по аналогии с методом, указанным выше в способе а), либо по аналогии с одним из методов, указанных для защитных групп.
В получаемом соединении формулы I, в котором заместители имеют указанные значения и присутствует по меньшей мере одна свободная гидроксильная группа, а дополнительные функциональные группы при необходимости присутствуют в защищенной форме, свободную гидроксильную группу, например гидроксильную группу у фенила или нафтила R2 и/или фенила или нафтила R3, можно этерифицировать, при этом гидроксильная группа может быть этерифицирована радикалом низшего алканоила, фенил-низшего алканоила, низший алкоксикарбонил-низшего алканоила, карбамоил-низшего алканоила, пиридил-низшего алканоила, циано-низшего алканоила или низший алкокси-низшего алканоила, причем указанные спирты предпочтительно используются в форме, в которой нуклеофильная уходящая группа присутствует вместо гидроксильной группы, например, как определено для W1 в соединениях формулы X.
Этерификацию можно осуществлять по аналогии с методом в соответствии со способом д), и предпочтительно осуществляют с использованием диазометана или низший алкил-, фенил-низший алкил-, низший алкокси-низший алкил-, карбамоил-низший алкил-, пиридил-низший алкил-, циано-низший алкил- или низший алкокси-низший алкилгалогенидов или -сложных эфиров сульфокислот. Реакцию предпочтительно осуществляют с использованием соответствующих низший алкил-, фенил-низший алкил-, низший алкокси-низший алкил-, карбамоил-низший алкил-, пиридил-низший алкил-, циано-низший алкил- или низший алкокси-низший алкилгалогенидов, таких как -иодиды, -бромиды или -хлориды, в присутствии оснований, предпочтительно гидроксильного основания, в частности, гидроксида основного металла, такого как гидроксид натрия или калия, или, особенно, карбоната металла или гидрокарбоната
металла, такого как натрий, калий или, главным образом, цезий, в подходящих растворителях или смесях растворителей, например, в N, N-ди-низший алкил-низших алканоиламидах, таких как диметилформамид или диметилацетамид, кетонах, таких, как низшие алканоны, например, ацетон, или простых эфирах, таких как диоксан, либо в их смесях, при температурах от -10oC до температуры флегмы, предпочтительно 0 - 60oC, например, 0 - 50oC.
В соединении формулы I группы, присутствующие и соответствующие защитным группам, либо, кроме того, соответствующие радикалы R1, кроме водорода, могут быть отщеплены с использованием одного из методов, указанных в способе е), в частности, гидролизом, например, в присутствии оснований, таких, как гидроксиды щелочных металлов или гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксид натрия, или кислот, таких как органические кислоты и минеральные кислоты, например, галоидводородная кислота, такая как хлористоводородная кислота. Гидролиз осуществляют в обычных условиях, например, в водном растворе или в безводных растворителях, в частности, в простых эфирах, таких как диоксан, при температурах от -50oC до температуры флегмы соответствующей реакционной смеси, например, при 0 - 50oC, предпочтительно в присутствии защитного газа, такого, как аргон или азот, либо с помощью гидрогенолиза (например, в случае бензилоксикарбонильных радикалов), предпочтительно в полярных растворителях, таких, как спирты, например, метанол или этанол, сложных эфирах, таких, как низший алкил-низшие алканоаты, например, этилацетат, при вышеупомянутых температурах и в присутствии подходящего катализатора гидрирования, такого, как палладиевый катализатор, который предпочтительно связан с носителем, таким, как древесный уголь.
В соединении формулы I, в котором по меньшей мере один из радикалов R2 или R3 обозначает фенильную группу и/или присутствует одно или более дополнительных фенильных колец, причем фенильные радикалы в каждом случае могут быть замещены, как описано выше, соответствующий фенильный радикал (радикалы) можно гидрировать селективно с образованием соответствующих циклогексильных радикалов. Гидрирование предпочтительно осуществляют в присутствии катализатора, позволяющего проведение селективной гидрогенизации двойных связей в присутствии амидных связей, в частности, катализатора, содержащего окислы тяжелых металлов, такого как катализатор на основе оксида Rh(III)/Pt(VI) в соответствии с работой Nishimura (S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 (1960), в пригодных растворителях, в частности, в воде, спиртах, таких как метанол или этанол, сложных эфирах, таких как этилацетат, или простых эфирах, таких как диоксан, например в метаноле, при 0 - 150oC, предпочтительно 10 - 50oC, например, при комнатной температуре, при давлениях водорода от 0,01- 50,0 бар, например, при стандартном давлении или низком давлении.
В соединении формулы I, в котором по меньшей мере один из радикалов R2 или R3 обозначает циклогексил, соответствующий циклогексенильный радикал можно гидрировать селективно с образованием соответствующего циклогексильного радикала. Гидрирование предпочтительно осуществляют в подходящих растворителях или смесях растворителей, предпочтительно в спирте, таком, как метанол или этанол, сложном эфире, например, низший алкил-низшем алканоате, таком, как этилацетат, или в смеси этих растворителей, в присутствии катализатора, в частности, палладия, который предпочтительно связан с носителем, таким как древесный уголь, предпочтительно активированный уголь, при 10 - 50oC, предпочтительно при комнатной температуре, при слегка повышенном или пониженном давлении или, предпочтительно, при стандартном давлении.
В соединении формулы I, в котором нитрогруппы связаны с ароматическими радикалами (арилом), в частности, если R1 обозначает арилсульфонил, имеющий один или более нитрозаместителей, такой, как 4-нитробензолсульфонил, нитро может быть восстановлен в амино с использованием, в частности, гидрирования в соответствующих растворителях или смесях растворителей, предпочтительно в спирте, таком, как метанол или этанол, сложном эфире, например, низший алкил-низшем алканоате, таком, как этилацетат, или в смеси этих растворителей, в присутствии катализатора, например, скелетного катализатора, такого, как скелетный никелевый катализатор гидрирования (никель Ренея), при предпочтительных 10 - 50oC, в особенности при комнатной температуре, при слегка повышенном или пониженном давлении или, предпочтительно, при стандартном давлении.
Фармацевтические препараты и методы
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат соединения формулы I, в особенности формулы I'.
Фармакологически применяемые соединения настоящего изобретения могут быть использованы, например, для получения фармацевтических препаратов, содержащих эффективное количество активного соединения вместе, или в смеси, со значительным количеством неорганических или органических, твердых или жидких, фармацевтически применяемых носителей.
Фармацевтические препараты в соответствии с предлагаемым изобретением - это такие, которые предназначены для энтерального, такого как назальный, трансбуккальный, ректальный или пероральный, либо парентерального, такого как внутримышечный или внутривенный, введения млекопитающим (людям и животным) и которые содержат эффективное количество фармакологически активного соединения или его фармацевтически используемой соли или вместе со значительным количеством фармацевтически используемого носителя.
Доза активного соединения зависит от вида млекопитающего, массы его тела, возраста и индивидуального состояния, а также от индивидуальных фармакокинетических обстоятельств, подлежащей лечению болезни и режима введения лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам и способу лечения заболеваний, вызванных ретровирусами, например, СПИДа или его предварительных стадий, в частности, когда ВИЧ-1 или, особенно, ВИЧ-2 вызывает заболевание, либо, кроме того, для лечения аналогичных заболеваний или их предварительных стадий у млекопитающих, кроме человека, которые вызваны, например, SIV у обезьян или FIV у кошек. При этом предпочтительно, когда количество, терапевтически эффективное против ретровирусного заболевания, такого как СПИД или его предварительные стадии, либо аналогичного заболевания млекопитающих, кроме человека, нового соединения формулы I или, в особенности формулы I', включают в фармацевтический препарат, пригодный для введения млекопитающему, в особенности людям, для лечения ретровирусного заболевания, такого как, предпочтительно, СПИД, или, кроме того, аналогичных заболеваний у млекопитающих, кроме человека, либо когда терапевтически эффективное количество нового соединения формулы I или, в особенности, формулы I' вводят в соответствии с методом лечения млекопитающему, например, людям, которое по причине одной из указанных болезней, в частности, СПИДа или его предварительных стадий, а также соответствующих заболеваний у млекопитающих, кроме человека, требует лечения такого характера, при этом указанное количество лекарственного препарата терапевтически эффективно против ретровирусных заболеваний, таких как СПИД или его предварительные стадии, а также соответствующих заболеваний у млекопитающих, исключая человека. Дозировки, вводимые млекопитающим, например, людям с массой тела около 70 кг, составляют приблизительно от 3 мг до 10 г, предпочтительно от 20 мг до 4 г, например, приблизительно от 100 мг до 2,5 г на каждого пациента в день, и они распределяются, предпочтительно, от 1 до 3 отдельных доз, назначаемых взрослым пациентам. "Терапевтически эффективное" означает, в частности, что начало конкретного заболевания может быть задержано по сравнению с состоянием пациента, не получавшего препарата, что по меньшей мере один симптом может быть задержан или ослаблен, что по крайней мере один тип клеток (например, клеток CD4 человека) может быть полностью или частично защищен от болезни или что болезнь может быть даже полностью излечена.
Фармацевтические препараты содержат приблизительно от 1%-95%, предпочтительно 20%-90%, активного соединения. Фармацевтические препараты в соответствии с предлагаемым изобретением могут, например, присутствовать в форме унифицированной дозы, такой как ампулы, пузырьки, суппозитории, таблетки с покрытием, таблетки или капсулы.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения получают известным per se способом, например, с использованием традиционных методик солюбилизации, лиофилизации, смешивания, гранулирования или нанесения покрытия.
Предпочтительно использовать растворы активного соединения, а также суспензии или дисперсии, в частности, изотонические водные растворы, дисперсии или суспензии, причем в случае использования лиофилизированных препаратов, которые содержат активное вещество отдельно или вместе с носителем, например, маннитом, они могут быть приготовлены перед использованием. Фармацевтические препараты можно стерилизовать и/или вводить в них дополнительные вещества, например, консерванты, стабилизаторы, перекрестносшивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулировки осмотического давления и/или забуференные растворы, и получать их известными per se способами, например, с использованием традиционных методик солюбилизации или лиофилизации. Указанные растворы или суспензии могут содержать вещества, повышающие вязкость, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливинилпирролидон или желатина.
Суспензии в масле содержат в качестве маслянистого компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, которые являются традиционными для целей инъекции. Масла этого типа, которые следует упомянуть, представляют собой, в частности, жидкие сложные эфиры кислот жирного ряда, которые в качестве кислотного компонента содержат длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую 8-22, в частности, 12-22, атомов углерода, например, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидиновую кислоту, бегеновую кислоту, или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидиновую кислоту или линолевую кислоту, с добавлением или без добавления антиокислителей, например, витамина E, β- каротина или 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокситолуола. Спиртовой компонент этих сложных жирнокислотных эфиров имеет самое большее 6 атомов углерода и представляет собой одно- или многоатомный спирт, например, одноатомный, двухатомный или трехатомный спирт, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол, либо их изомеры, особенно гликоль и глицерин. Поэтому следует упомянуть такие эфиры кислот жирного ряда, как, например, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, "Labrafil М 2375" (полиоксиэтиленглицеринтриолеат, поставляемый из Gattefoss6, Париж), "Miglyol 812" (триглицерид насыщенных кислот жирного ряда с длиной цепи C8-C12, который поставляется из Huls AG, Германия), при этом особенно предпочтительны растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло и, особенно, арахисовое масло.
Приготовление препаратов для инъекции осуществляют традиционным способом в стерильных условиях, как например, заполнением ими ампул или пробирок и герметизацией контейнеров.
Фармацевтические препараты для перорального использования могут быть получены путем объединения активного соединения с твердыми носителями, при желании с последующим гранулированием полученной смеси и, при желании или необходимости, с добавлением пригодных вспомогательных веществ, после чего осуществляют переработку в таблетки, в таблетки с покрытой сердцевиной или капсулы, либо получают дисперсии, предпочтительно с фосфолипидами, которыми заполняют стеклянные пробирки. Кроме того, активные соединения могут быть введены в синтетические носители, которые высвобождают первые дозированным образом или даже позволяют им диффундировать.
Пригодные носители включают, в частности, наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные препараты и/или кальция фосфаты, например, трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфорнокислый кальций, а кроме того, связующие, такие, как крахмальные пасты с использованием, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала или картофельного крахмала, желатина, трагант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, при желании, дезинтеграторы, такие, как вышеупомянутые крахмалы и, помимо этого, карбоксиметилированный крахмал, перекрестносшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая, как альгинат натрия. Адъювантами являются главным образом регуляторы вязкости, а также смазки, например, кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Таблетки с покрытой сердцевиной имеют соответствующие оболочки, которые являются или не являются резистентными к желудочному соку, с применением, inter alia, концентрированных сахарных растворов, которые содержат или не содержат аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковых растворов в пригодных органических растворителях или - для получения оболочек, резистентных к желудочному соку, используют растворы соответствующих целлюлозных препаратов, таких как фталат этилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Капсулы представляют собой твердые желатиновые капсулы, а также мягкие, закрытые капсулы, выполненные из желатина и смягчителя, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активное соединение в форме гранулята, например, содержащего наполнители, такие, как лактоза, связующие, такие, как крахмалы, и/или глиданты, такие как стеарат магния, и, при желании, содержащего стабилизаторы. В капсулах активное соединение предпочтительно суспендировано или растворено в пригодных маслянистых вспомогательных веществах, таких, как традиционные растительные, синтетические или полусинтетические масла. Масла этого типа, которые следует упомянуть, представляют собой, в частности, жидкие сложные эфиры кислот жирного ряда, которые в качестве кислотного компонента содержат длинноцепочечную жирную кислоту, например, имеющую 8-22, в частности, 12-22, атомов углерода, например, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидиновую кислоту, бегеновую кислоту, или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидиновую кислоту или линолевую кислоту, с добавлением или без добавления антиокислителей, например, витамина E, β- каротина или 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокситолуола. Спиртовой компонент этих сложных жирнокислотных эфиров имеет самое большее 6 атомов углерода и представляет собой одно- или многоатомный спирт, например, одноатомный, двухатомный или трехатомный спирт, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол, либо их изомеры, особенно гликоль и глицерин. Поэтому следует упомянуть такие эфиры кислот жирного ряда, как, например, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, "Labrafil М 2375" (полиоксиэтиленглицеринтриолеат, поставляемый из Gattefossе, Париж), "Miglyol 812" (триглицерид насыщенных кислот жирного ряда с длиной цепи C8-C12, который поставляется из Huls AG, Германия), при этом особенно предпочтительны растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло и, особенно, арахисовое масло. Вазелиновое масло также приемлемо. Можно добавлять стабилизаторы, такие как эмульгаторы, смачивающие вещества или поверхностно-активные вещества, связующие, такие как крахмальные пасты с использованием, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала или картофельного крахмала, желатину, трагант, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (предпочтительно), натрий карбоксиметилцеллюлозу, циклодекстрин(ы) и/или поливинилпирролидон, и/или противобактериальные агенты. Пригодными эмульгаторами являются, в частности, олеиновая кислота, неионогенные поверхностно-активные вещества типа сложного эфира полигидроксиспирта и кислоты жирного ряда, например, сорбитмонолаурат, -олеат, -стеарат, -пальмитат, -тристеарат или - триолеат, продукты присоединения полиоксиэтилена к сложным эфирам полигидроксиспирта и кислоты жирного ряда, такие как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, -олеат, -стеарат, -пальмитат, - тристеарат или -триолеат, полиэтиленгликолевые эфиры жирной кислоты, такие как полиоксиэтилстеарат, полиоксиэтиленгликоль(300 или 400) стеарат, полиэтиленгликоль-2000-стеарат, в особенности этиленоксидно- пропиленоксидные блоксополимеры типа ®Pluronic (Wyandotte Chem. Corp.; товарный знак фирмы BASF, Германия) или ®Synperonic (ICI). Если активное вещество не растворяется в указанных маслах, оно предпочтительно присутствует в форме суспензии, при этом размер частиц активного вещества составляет приблизительно от 1 - 100 мкм.
Красители или пигменты могут добавляться в таблетки или покрытие таблеток, а также в капсульные оболочки, например, для идентификации или мечения различных дозировок активного соединения.
Соединения формулы I могут присутствовать либо в отдельности, либо в композиции с другими соединениями, которые эффективны против ретровирусных заболеваний, и использоваться в соответствии с вышеприведенным описанием.
Настоящее изобретение также относится, соответственно, к способу или методу лечения заболеваний, вызванных ретровирусами, например, СПИДа или его предварительных стадий, в частности, когда ВИЧ-1 или, особенно, ВИЧ-2 вызывает заболевание, либо, кроме того, для лечения аналогичных заболеваний или их предварительных стадий у млекопитающих, кроме человека, которые вызваны, например, SIV у обезьян или FIV у кошек, при этом способ или метод лечения заключается в введении комбинации, терапевтически эффективной против ретровирусных заболеваний, таких как СПИД или его предварительные стадии, либо аналогичных заболеваний млекопитающих, кроме человека, а) нового соединения формулы I или, в особенности, формулы I' (или даже нескольких таких соединений) и б) другого соединения, либо двух или более таких соединений, эффективных против ретровирусов, в частности, нескольких или, предпочтительно, одного из числа ингибиторов, упомянутых выше как являющихся предпочтительными, обратной транскриптазы или, в особенности, ретровирусных аспартат-протеаз (включенных, например, в состав фармацевтического продукта или препарата, пригодного для введения млекопитающему, в особенности, человеку, нуждающемуся в таком лечении, с целью лечения ретровирусного заболевания, такого как, предпочтительно, СПИД, или, кроме того, аналогичных заболеваний у млекопитающих, кроме человека), при этом указанное количество лекарственного препарата терапевтически эффективно против ретровирусных заболеваний, таких как СПИД или его предварительные стадии, а также соответствующих заболеваний у млекопитающих, исключая человека. Дозировки комбинированных индивидуальных активных соединений, вводимых млекопитающим, например, людям с массой тела около 70 кг, составляют приблизительно от 3 мг до 10 г, предпочтительно, от 20 мг до 4 г, например, приблизительно от 50 мг до 2,5 г на каждого пациента в день, и они распределяются, предпочтительно, от 1 до 3 отдельных доз, которые могут, например, быть одинакового размера. Обычно детям назначают половину дозы, которую получают взрослые пациенты. "Терапевтически эффективное" означает, в частности, что начало конкретного заболевания может быть задержано по сравнению с состоянием пациента, не получавшим лечения, и что по меньшей мере один симптом может быть задержан или ослаблен, и что по крайней мере один тип клеток (например, клеток CD4-человека) может быть полностью или частично защищен от болезни, или что болезнь может быть даже полностью излечена.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим а) по меньшей мере и предпочтительно, одно соединение формулы I или его соль, при условии, что присутствует солеобразующая группа, и б) одно, два (предпочтительно) или более других активных соединений, которые эффективны против ретровирусов, в частности ВИЧ, таких как ВИЧ-1 или ВИЧ-2, выбранных, в частности, из вышеупомянутых ингибиторов обратной транскриптазы, в особенности, вышеупомянутых других ингибиторов ретровирусных аспартат-протеаз (в частности, ингибиторов, описанных выше в каждом случае как являющихся предпочтительными), в присутствии или отсутствие одного или более фармацевтически приемлемых носителей, в качестве комбинированных препаратов для одновременного или хронологически определенного использования в течение периода времени, который достаточно мал для того, чтобы активные соединения как компонента а), так и компонента б) присутствовали одновременно в организме пациента (например в крови), с целью лечения ретровирусного заболевания, которое реагирует на активные соединения этого типа. Основной принцип заключается в том, что наблюдается синергизм.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим (предпочтительно совместно) антиретровирусно активное количество а) по меньшей мере (и предпочтительно) одного соединения формулы I и б) одного или более указанных активных соединений, которые эффективны против ретровирусов, с использованием или без использования одного или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом предпочтительны активные соединения, описанные выше в каждом случае как являющиеся предпочтительными.
Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию комбинации а) соединения формулы I и б) одного или более вышеупомянутых активных соединений, которые эффективны против ретровирусов (в частности, ВИЧ, таких как ВИЧ-1 или ВИЧ-2) для получения фармацевтических препаратов, используемых в качестве композиций против ретровирусных инфекций, в особенности-вызванных ВИЧ, таких как ВИЧ-1 или ВИЧ-2; при этом предпочтительны соединения, упомянутые в каждом случае как являющиеся предпочтительными.
Настоящее изобретение также относится к получению вышеупомянутого продукта или смеси соединений для использования при терапевтическом лечении человеческого или животного организма. В данном контексте состав и получение фармацевтических препаратов для отдельных компонентов продукта с целью его поэтапного или одновременного введения либо для смесей соединений, аналогичны тем, которые соответствуют вышеупомянутым фармацевтическим препаратам для активных соединений формулы I.
В каждом случае особенно предпочтительной является комбинация а) соединения формулы I, имеющего обозначение 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-фенил-2(R)-[2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)- Val-N-(2-метоксиэтил)амид, и б) одного или обоих активных соединений саквинавир и индинавир.
Активные соединения формулы I и/или другие активные соединения, являющиеся эффективными против ретровирусов, могут быть, в каждом случае, замещены их фармацевтически используемыми солями.
Исходные вещества
Новые исходные вещества и/или промежуточные соединения, а также способы их получения тоже являются предметом настоящего изобретения. Предпочтительно, если эти исходные вещества используют, а реакционные условия выбирают таким образом, чтобы получить соединения, приведенные выше как предпочтительные.
Все исходные вещества могут быть получены по аналогии с методами, указанными в примерах или, например, в описании заявок на ЕР 0532466 (опубликована 17 марта 1993 года) или ЕР 0618222 (опубликована 5 октября 1994 года), причем данные заявки введены в настоящее описание как отсылки.
При получении всех исходных веществ свободные функциональные группы, не подлежащие участию в соответствующей реакции, могут быть освобождены от защиты или, при необходимости, находиться в защищенной форме, например, защищенными с помощью защитных групп, указанных выше в способе а), при этом данные группы могут быть введены на подходящих стадиях по аналогии с упомянутыми здесь методами. Защитные группы либо защищенные группы можно привести к свободной форме в пригодное время по аналогии с методами, указанными в способе е). Исходные вещества и промежуточные соединения, имеющие солеобразующие группы, в каждом случае могут использоваться в качестве свободных соединений или их солей, а соли, на каждой стадии, могут быть получены или преобразованы вновь в свободные соединения.
По аналогии со стадиями способа, описанными выше в отношении дополнительных мер к способам, радикалы гидроксилзамещенного фенила R2 и/или фенила R3 в промежуточных соединениях можно этерифицировать, на соответствующих стадиях способа, радикалом низшего алканоила, фенил-низшего алканоила, низший алкокси- карбонил-низшего алканоила, карбамоил-низшего алканоила, пиридил- низшего алканоила, циано-низшего алканоила или низший алкокси- низшего алканоила. Этерификацию можно предпочтительно осуществлять с использованием диазометана или низший алкил-, фенил-низший алкил-, низший алкокси-низший алкил-, карбамоил-низший алкил-, пиридил-низший алкил-, циано-низший алкил- или низший алкокси- низший алкил-галогенидов или -сложных эфиров сульфокислот. Реакцию предпочтительно осуществляют с использованием соответствующих низший алкил-, фенил-низший алкил-, низший алкокси-низший алкил-, карбамоил-низший алкил-, пиридил-низший алкил-, циано-низший алкил- или низший алкокси-низший алкил-галогенидов, таких как - иодиды, -бромиды или -хлориды, в присутствии оснований, предпочтительно гидроксильного основания, в частности, гидроксида основного металла, такого как гидроксид натрия или калия, или, особенно, карбоната металла или гидрокарбоната металла, такого как карбонат натрия, калия или, главным образом, цезия, в подходящих растворителях или смесях растворителей, например, в N,N-ди-низший алкил-низших алканоиламидах, таких как диметилформамид или диметилацетамид, кетонах, таких как низшие алканоны, например, ацетон, или простых эфирах, таких как диоксан, либо в их смесях, при температурах от - 10oC до температуры флегмы, предпочтительно 0 - 60oC, например 0 - 50oC.
В промежуточных соединениях, в которых по меньшей мере один из радикалов R2 или R3 обозначает фенильную группу и/или присутствует одно или более фенильных колец, причем фенильные радикалы в каждом случае могут быть замещены, как описано выше, соответствующий фенильный радикал можно, на соответствующих стадиях реакции по аналогии со стадиями способа, описанными выше в отношении дополнительных мер к способам, селективно восстанавливать, то есть гидрировать, с образованием соответствующих циклогексильных радикалов. Гидрирование предпочтительно осуществляют в присутствии катализатора, позволяющего проведение селективной гидрогенизации двойных связей в присутствии пептидных связей, в частности, катализатора, содержащего окислы тяжелых металлов, такого как катализатор на основе оксида Rh(III)/Pt (VI) в соответствии с работой Nishimura (S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 (1960), в пригодных растворителях, в частности, в воде, спиртах, таких как метанол или этанол, сложных эфирах, таких как этилацетат, или простых эфирах, таких как диоксан, например, в метаноле, при 0 - 150oC, предпочтительно 10 - 50oC, например, при комнатной температуре, при давлениях водорода 0,01 - 50 бар, например, при стандартном давлении или низком давлении.
В промежуточных соединениях, в которых по меньшей мере один из радикалов R2 или R3 обозначает циклогексенил, соответствующий циклогексенильный радикал можно, на соответствующих стадиях способа по аналогии со стадиями способа, описанными выше в отношении дополнительных мер к способам, гидрировать селективно с образованием соответствующего циклогексильного радикала, например, в пригодных растворителях или смесях растворителях, предпочтительно в спирте, таком, как метанол или этанол, сложном эфире, например, низший алкил-низшем алканоате, таком, как этилацетат, или в смеси этих растворителей, в присутствии катализатора, в частности, палладия, который предпочтительно связан с носителем, таким как древесный уголь, предпочтительно активированный уголь, при 10 - 50oC, предпочтительно при комнатной температуре, при слегка повышенном или пониженном давлении или, в особенности, при стандартном давлении
При условии, что стереохимия асимметрических атомов углерода не определена непосредственно за счет выбора символов соответствующих связей, конфигурацию асимметрических атомов углерода, которая в каждом случае является предпочтительной, обозначают в формулах с помощью обозначения, выбранного из (S), (R) и (S, R), которое в каждом случае дается в скобках. Кроме того, другие изомеры или изомерные смеси также могут присутствовать вместо указанных.
Карбоновые кислоты формул II и IV или их реакционноспособные производные, которые являются известными, коммерчески доступны или могут быть получены известными per se методами.
Соединения формулы III и III' известны или могут быть получены известными per se методами. Например, они могут быть получены из соединений формулы

где R2 имеет значения, определенные для соединений формулы I, и Pa обозначает аминозащитную группу, в частности, низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, или 1-фенил-низший алкоксикарбонил, такой, как бензилоксикарбонил (или его аналоги, в которых водород замещает Pa, причем данные аналоги затем могут быть защищены соответствующим образом), которые на первой стадии превращают путем восстановления в соответствующие соединения формулы

(или их аналоги, имеющие водород вместо Pa), где радикалы имеют вышеописанные значения.
Восстановление производных аминокислоты формулы XI с получением соответствующих альдегидов XII осуществляют, например, путем восстановления их в соответствующие спирты с дальнейшим окислением последних с целью образования альдегидов формулы XII.
Восстановление в спирты осуществляют, в частности, путем гидрирования соответствующих галоидангидридов или других активированных производных карбоновой кислоты XI, указанных в способе а), либо путем взаимодействия активированных производных соединений формулы XI, в частности, ангидридов с органическими карбоновыми кислотами, предпочтительно тех, которые получают из сложных эфиров галомуравьиной кислоты, например, изобутилхлорформиата (которые предпочтительно получают путем взаимодействия соединений формулы XI в присутствии основных аминов, например, три-низших алкиламинов, таких как триэтиламин, в органических растворителях, таких как циклические простые эфиры, например, диоксан, при температурах от -50 до 80oC, предпочтительно 0 - 50oC), с комплексными гидридами, такими как борогидриды металлов, например, борогидрид натрия, в водном растворе, в присутствии или в отсутствие органических растворителей при температурах -50 - 80oC, предпочтительно 0 - 50oC. Последующее окисление полученных спиртов предпочтительно осуществляют с использованием окислителей, которые селективно превращают гидроксильную группу в альдегидную группу, например, хромовой кислоты или ее производных, таких, как пиридинийхромат или трет-бутилхромат, дихроматсерная кислота, серный ангидрид, в присутствии гетероциклических оснований, таких, как пиридин/SO3 (предпочтительно растворенный в ди-низший алкилсульфоксидах, таких как диметилсульфоксид, ароматических растворителях, таких как толуол, или смесях этих растворителей), а также азотной кислоты, диоксида марганца или диоксида селена, в воде, водных или органических растворителях, таких как галоидзамещенные растворители, например, метиленхлорид, карбоксамидах, таких как диметил-формамид, и/или циклических простых эфирах, таких как тетрагидрофуран, в присутствии или в отсутствие основных аминов, например, три-низших алкиламинов, таких как триэтиламин, при температурах от -70 до 100oC, предпочтительно от -70 до 50oC, или от -10 до 50oC, например, как описано в заявке EP-A-O 236734, либо путем взаимодействия с дикарбонилгалогенидами, такими как оксалилхлорид, и ди-низший алкил сульфоксидами, такими как диметилсульфоксид, в галоидзамещенном углеводороде, таком как дихлорметилен, в присутствии третичного азотного основания, такого как триэтиламин, при предпочтительных температурах от -70 до 0oC, например, при температуре около -60oC.
Также можно непосредственно восстановить соединения формулы XI в альдегиды, например, гидрированием в присутствии частично отравленного палладиевого катализатора, либо восстановлением соответствующих сложных эфиров аминокислот, например, сложных низших алкиловых эфиров, таких как сложные этиловые эфиры, с комплексными гидридами, например, борогидридами, такими как борогидрид натрия, или, предпочтительно, алюмогидридами, например, алюмогидридом лития, три (трет-бутокси)-алюмогидридом лития или, в особенности, диизобутилалюмогидридом, в неполярных растворителях, например, в углеводородах или ароматических растворителях, таких как толуол, при температурах от -100 до 0oC, предпочтительно от -70 до 30oC. При этом вначале превращают продукты в соответствующие семикарбазоны, используя соответствующие соли семикарбазонов, такие как гидрохлоридсемикарбазида, в системах водных растворителей, таких как спирт/вода, например, этанол/вода, при температурах от -20 до 60oC, предпочтительно 10 - 30oC. Затем полученный семикарбазон подвергают взаимодействию с реакционноспособным альдегидом, например, формальдегидом, в инертном растворителе, например, полярном органическом растворителе, таком как карбоксамид, например, диметилформамиде, при температурах от -30 до 60oC, предпочтительно от 0 до 30oC, с последующим взаимодействием с кислотой, например, сильной минеральной кислотой, такой как галоидводородная кислота, в водном растворе, в отсутствие или в присутствии вышеописанного растворителя, при температурах от -40 до 50oC, предпочтительно от -10 до 30oC. Соответствующие сложные эфиры получают путем взаимодействия аминокислот с соответствующими спиртами, например, этанолом, в условиях аналогичных, используемых при конденсации в способе б), например, путем взаимодействия с неорганическими галоидангидридами, такими как тионилхлорид, в смесях органических растворителей, таких как смеси ароматических и спиртовых растворителей, например, толуола и этанола, при температурах от -50 до 50oC, предпочтительно от -10 до 20oC.
Для того, чтобы синтезировать соединения формулы III или III', соединения формулы XII затем подвергают взаимодействию с реакционноспособным тетраалкилсиланом, предпочтительно галометил- три-низшим алкилсиланом, таким как хлорметилтриметилсилан, в инертном растворителе, например, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, циклическом эфире, таком как диоксан, или сложном эфире, таком как этилацетат, при температурах от -100 до 50oC, предпочтительно от -65 до 40oC, с получением соединения формулы
,
где R6, R7 и R8 обозначают низший алкил, например, метил, а остальные радикалы имеют вышеприведенные значения. Полученные соединения, в присутствии кислоты Льюиса, такой как этилэфират трифторида бора, в инертном растворителе, в частности, галоидзамещенном углеводороде, таком, как метиленхлорид или хлороформ, с последующей обработкой водным основанием, например, раствором гидроксида натрия, при температурах от -30 до 80oC, предпочтительно от 0 до 50oC, с элиминированием и отщеплением защитных групп, превращают в олефиновые соединения формулы
,
где R2 имеет значения, определенные для соединений формулы I. Аминозащитную группу Pa, например, трет-бутоксикарбонил, еще раз вводят в соответствующий олефин, как описано в способе а) в отношении введения аминозащитных групп, в частности, с использованием ангидрида кислоты в хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, при температурах от -50 до 80oC, предпочтительно от 0 до 35oC, с получением защищенного аминоолефина формулы
,
где радикалы имеют вышеприведенные значения. Двойную связь затем превращают в оксиран (окись этилена), предпочтительно стереоселективно, используя пероксиды, в частности, пероксикарбоновые кислоты, например, галопербензойную кислоту, такую как м-хлорпербензойная кислота, в инертном органическом растворителе, предпочтительно галоидзамещенном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, при температурах от -50 до 60oC, предпочтительно от -10 до 25oC, и, если требуется, с разделением диастереоизомеров, получая при этом эпоксиды формулы

где радикалы имеют вышеприведенные значения. Эфир двухосновной малоновой кислоты, например, диметилмалонат или диэтилмалонат, прибавляют к полученным эпоксидам, например, активируя метиленовую группу эфира двухосновной малоновой кислоты при помощи щелочного металла, например, натрия, в полярном безводном растворителе, таком как спирт, например, метанол или этанол, при температурах от -50 до 80oC, предпочтительно от 0 до 35oC, с последующей обработкой раствора кислотой, например, карбоновой кислотой, такой как лимонная кислота, получая при этом лактон формулы

где R9 обозначает низший алкокси, например, метокси или этокси, а остальные радикалы имеют вышеприведенные значения, и если желательно, то R2 восстанавливают в циклогексил в тех соединениях, в которых данный радикал обозначает фенил, не замещенный или замещенный, как описано для соединений формулы I, в частности, гидрированием, предпочтительно в присутствии катализаторов, таких как оксиды драгоценных металлов, например, смеси оксидов Rh(III)/Pt(VI) (в соответствии с упоминавшейся работой Nishimura), предпочтительно в полярных растворителях, таких как спирты, например, метанол, при нормальном давлении или давлении до 5 бар, предпочтительно при нормальном давлении, при температурах от -20 до 50oC, предпочтительно от 10 до 35oC, с последующим взаимодействием полученных непосредственно или после гидрирования соединений формулы XVII с реагентом, который вводит радикал R3-CH2-, например, формулы
R3 - CH2 - W (XIII),
где R3 имеет значения, указанные для соединений формулы I, a W обозначает нуклеофильную уходящую группу, предпочтительно выбранную из гидроксила, который этерифицирован сильной неорганической или органической кислотой, такого, как гидроксил, этерифицированный минеральной кислотой, например, галоидводородной кислотой, такой, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или иодистоводородная кислота, или сильной органической сульфокислотой, такой, как низший алкансульфокислота, которая не замещена или замещена, например, галогеном, таким, как фтор, или ароматической сульфокислотой, например, бензолсульфокислотой, которая не замещена или замещена низшим алкилом, таким как метил, галогеном, таким как бром, и/или нитро, например, метансульфокислотой, триметансульфокислотой или п-толуолсульфокислотой, и гидроксила, который этерифицирован азотистоводородной кислотой, в частности, бромида, в безводном полярном растворителе, например, спирте, таком, как этанол, в присутствии щелочного металла, например, натрия, при температурах от -50 до 80oC, предпочтительно от 0 до 35oC, с образованием соединений формулы
,
где радикалы имеют вышеприведенные значения. Соединения формулы XIX гидролизуют и декарбоксилируют. Гидролиз проводят, например, основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития или NaOH, при температурах от -50 до 80oC, предпочтительно от 0 - 35oC, в органическом растворителе, например, простом эфире, таком как 1,2-диметоксиэтан, или спирте, таком как этанол. Последующее декарбоксилирование ведут путем нагревания в инертном растворителе, предпочтительно углеводороде, например, ароматическом углеводороде, таком как толуол, при 40 - 120oC, предпочтительно от 70 да 120oC, получая при этом соединение формулы

где радикалы имеют вышеприведенные значения. При этом полученные изомеры (R, S, S) и (S,S,S) разделяют колоночной хроматографией и изомер (R,S,S) используют повторно. С целью размыкания лактонового цикла полученное соединение подвергают взаимодействию с основанием, таким, как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития или гидроксид натрия, в инертном растворителе, таком как простой эфир, например, диметоксиэтан, или спирте, таком как этанол, с образованием соединения формулы

где радикалы имеют вышеприведенные значения. Гидроксильную защитную группу Py, например, одну из гидроксильных защитных групп, указанных в способе а), в частности, группу три-низшего алкилсилила, вводят при условиях, определенных там же, в полученное соединение, используя соответствующий гало-три-низший алкилсилан, например, трет-бутилдиметилхлорсилан, в полярном растворителе, таком как ди-низший алкил-низший алканоиламид, такой как диметилформамид, в присутствии пространственно затрудненного аминосоединения, такого как циклический амин, например, имидазол, при температурах от -50 до 80oC, предпочтительно 0 - 35oC, и карбоксильную группу, которая также силилируется одновременно, превращают в свободное соединение снова путем взаимодействия с основной солью металла, в частности, гидроксидом щелочного металла или гидрокарбонатом щелочного металла, или, предпочтительно, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия, предпочтительно в спирте, таком как метанол или этанол, циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, в воде или, в особенности, в смеси 2 или 3 этих растворителей, при предпочтительных 0 - 50oC, в частности 10 - 35oC, с получением соединения формулы

где радикалы имеют вышеприведенные значения. Соединения формулы III или III', имеющие радикалы, приведенные в способе а), получают, например, из одного из числа соединений формулы XXII путем конденсации с соединением формулы VI, где радикалы имеют значения, приведенные в способе в), в условиях, которые аналогичны приведенным в способе а), в частности, путем взаимодействия in situ в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N- дициклогексилкарбодиимид, этилцианофосфонат, бензотриазол-1- илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат или О- бензотриазол-1-ил-N,N,N', N'-тетраметилурония гексафторфосфат, пространственно затрудненного амина, такого как триэтиламин, или N-метилморфолина, и, при желании, соединения, препятствующего рацемизации, такого как 1-гидроксибензотриазол, в полярном растворителе, предпочтительно амиде кислоты, например, ди-низший алкиламино-низшем алканоиламиде, таком как диметилформамид, циклическом эфире, таком, как тетрагидрофуран, или нитриле, таком как ацетонитрил, при предпочтительных температурах от -50 до 80oC, в частности, от 0 до 35oC, при желании в атмосфере защитного газа, такого как аргон или азот, и с последующим отщеплением защитной группы Ра в условиях, аналогичных описанным в способе е) (при условии, что Ра не является радикалом, который соответствует радикалу R1, имеющему значения, определенные выше для соединений формулы I, что могло бы привести непосредственно к получению соединений формулы I), и наконец, если желательно, то с отщеплением Py и/или дополнительных защитных групп в условиях, аналогичных описанным в способе е). С целью получения соединений формулы III или III', также можно успешно конденсировать соединения формулы XXII с соединениями, которые вводят радикалы - HN-(CHR4)-CO- (исходное вещество: соответствующие аминокислоты H2N-(CHR4)-COOH) и -NH-CH2-(CH2)n-O-R5 (исходное вещество: соответствующее аминосоединение H2N-(CH2)n-O-R5) соединения формулы III или III' в условиях, аналогичных указанным в способе а), предпочтительно путем взаимодействия соединения, аналогичного соединению формулы (i) V или V', (ii) VII или VII' или (iii) IX или IX', где водород присутствует вместо R1, с соединением формулы (i) VI или VI' (соответствует соединению формулы XXII, где Pa = водород), (ii) VIII или (iii) X, где остальные радикалы в каждом случае имеют указанные значения, а исходные вещества также могут присутствовать в качестве реакционноспособных производных, в условиях, указанных под обозначением (i) в способе в), (ii) в способе г) или (iii) в способе д), при этом также можно отщепить защитную группу Py от соединений формулы III или III' с использованием одного из методов, описанных в способе е).
Следующий путь также может быть взят для получения соединений формулы XX из вышеупомянутого соединения формулы XVII:
Гидролиз рацемического соединения формулы XVII (которое может быть получено из рацемата соединения формулы XV из соответствующего рацемата соединения формулы XVI) и декарбоксилирование в условиях, аналогичных тем, которые используются для гидролиза и декарбоксилирования соединений формулы XIX, приводят к получению соединения, аналогичного соединению формулы XIX, в котором, однако, радикалы R3-CH2- и R9-(C=O)- опущены (в обоих случаях взамен присутствует атом водорода) и которое присутствует в качестве рацемата (или смеси диастереоизомеров, при условии, что в R3 и/или R9 присутствует дополнительный центр асимметрии); это последнее соединение затем подвергают взаимодействию с соединением формулы XVIII, определенной выше, в которой W означает одну из вышеупомянутых нуклеофильных уходящих групп, в частности, галоид, например, иод, или предпочтительно бром или хлор, вначале депротонированием его в присутствии сильного основания, такого как бис(три-низший алкилсилил)амид щелочного металла, например, бис(триметилсилил)амид лития, а затем алкилированием его соединением формулы R3-CH2-W (предпочтительно получая соединения [1'(S),3(R)-(R3- CH2-),5(S)]- и [1'(R),3(S)-(R3-CH2-),5(R)] - формулы XX, то есть рацемат в отношении указанных асимметрических атомов углерода).
Вышеупомянутые соединения формулы XIV также могут присутствовать в конфигурации (R,S) вместо указанной конфигурации (S) у атома углерода, несущего радикал -NH2, тогда как соединения формул XI, XII и XIII и, в особенности, соединения формул XV, XVI, XVII, XIX, XX, XXI и/или XXII могут также присутствовать в конфигурации (R,S) вместо конфигурации (S) у атома углерода, несущего радикал Pa-NH-. Вышеупомянутые соединения формул XV, XVI и XVII могут также присутствовать в виде рацематов. Также возможны другие смеси оптических антиподов указанных формул. Соответствующие соединения формулы V, например, могут быть получены из этих рацематов или смесей (например, рацематов или смесей антиподов, если R1 не содержит никаких центров асимметрии), так что доступны соединения формулы I или I', в которых либо атом углерода, несущий R2-CH2-, находится в конфигурации (S), атом углерода, несущий НО-, находится в конфигурации (S), и атом углерода, несущий 3-CH2-, находится в конфигурации (R) (2R,4S,5S); либо указанные атомы углерода имеют противоположную конфигурацию (2S, 4R,5R); или даже присутствуют смеси соединений формулы V или I, которые имеют обе эти конфигурации. Соответствующие рацемические смеси или смеси диастереоизомеров могут быть разделены на соответствующих стадиях (предпочтительно) в отдельные изомеры.
Соединения формулы XX, в которых радикалы имеют указанные значения, получают из соединений формулы XII, в которых радикалы имеют указанные значения, путем взаимодействия альдегидов формулы XII со сложными эфирами 2-галопропионовой кислоты, в частности, низший алкил-2-иодопропионатами, такими как этил 2-иодопропионат, с получением соединений формулы
,
где радикалы имеют указанные значения и атом углерода, несущий радикал Pa-NH-, может также присутствовать например, в конфигурации (R,S).
Реакцию вначале проводят с образованием гомоенолята сложного низший алкил-эфира (например, этилового) 2-галопропионовой кислоты в присутствии смеси Zn/Cu в ди-низший алкил-низшем алканоиламиде, таком как диметилацетамид, или ароматическом углеводороде, таком как толуол, либо в их смесях, при 0 - 100oC, в частности 20 - 80oC, при желании в атмосфере защитного газа, такого как азот или аргон. Затем реакционную смесь обрабатывают соответствующим тетра (низший алкил)ортотитанатом, таким как тетра(изопропил)ортотитанатом, предпочтительно в атмосфере защитного газа, такого как азот или аргон, в ароматическом растворителе, таком как толуол или ксилол, в присутствии галоидуглеводорода, такого как метиленхлорид, с использованием тетрагалогенида титана, такого как тетрахлорид титана, при температурах от -50 до 50oC, в частности, от -40 до 25oC, и смесь перемешивают с образованием соответствующего ди-низшего алкилата дигалотитана или, предпочтительно, низшего алкилата тригалотитана, в частности, диизопропилата трихлортитана. Раствор Zn-гомоенолята добавляют по каплям к последней смеси при температурах от -50 до 0oC, в частности, от -40 до -25oC, и альдегид формулы XII в галоидуглеводороде, например, метиленхлориде, затем добавляют по каплям при предпочтительных температурах от -50 до 30oC, в частности, от -40 до 5oC, с образованием предшественника в виде сложного низший алкил (в частности, этил-)эфира, в особенности сложного этилового эфира соединения формулы XXIII. Этот сложный эфир затем гидролизуют и циклизуют с образованием соединения формулы XXIII, определенной выше, предпочтительно в органическом растворителе, таком как ароматическое соединение, например, в толуоле или ксилоле, в присутствии кислоты, такой как карбоновая кислота, например, уксусная кислота, при температурах от 20oC до температуры кипения реакционной смеси, в частности 70 - 100oC. При необходимости диастереоизомеры разделяют, например, при помощи хроматографии, например, на силикагеле, с использованием смеси органических растворителей, такой как смесь алкана и сложного эфира, например, низшего алкана и сложного эфира низший алкил-низшего алканоила, такой как смесь гексана или этилацетата.
Соответствующее соединение формулы XX затем получают из соединения формулы XXIII депротонированием с помощью сильного основания, с образованием карбаниона у α-углерода, соседнего с оксогруппой лактона и последующим нуклеофильным замещением радикала W соединения формулы XVIII, где R3 и W имеют вышеприведенные значения в связи с получением соединений формулы XIX (W обозначен, в частности, бром), причем реакция приводит предпочтительно стереоселективно к конфигурации (R) у атома углерода в соединении формулы XX, который несет радикал R3-CH2-. Реакцию с сильным основанием, в частности, с кремнийорганическим амидом щелочного металла, например, бис(три-низший алкилсилил)амидом щелочного металла, таким как бис(триметилсилил)амид лития, или ди-низшим алкиламидом щелочного металла, таким как диизопропиламид лития, предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, в частности, в простом эфире, например, циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидиноне (DMPU), либо в смеси этих растворителей, при температурах от -100 до 0oC, в частности, от -78 до -50oC, тогда как нуклеофильное замещение осуществляют in situ путем добавления соединения формулы R3-CH2-W в том же растворителе и при температурах в диапазоне от -100 до 0oC, в частности, от -60 до - 40oC.
Соединение формулы XIV, в которой радикалы имеют указанные значения и в которой атом углерода, несущий группу -NH2, предпочтительно находится в конфигурации (R, S), также могут быть получены превращением сложного эфира муравьиной кислоты, например, низший алкилформиата, такого, как этилформиат, в аллиламид муравьиной кислоты путем взаимодействия его с аллиамином при 20 - 70oC, в частности 50 - 60oC. Этот амид затем дегидратируют в атмосфере защитного газа, такого как азот или аргон, предпочтительно используя галоидангидрид, такой как хлорангидрид фосфорной кислоты, фосген или, в особенности, органический сульфонилгалогенид, например, арилсульфонилхлорид, такой как толуолсульфонилхлорид, в присутствии основания, например, три-низшего алкиламина, такого как триэтиламин, или, в особенности, моно- или дициклического амина, такого как пиридин или хинолин, при 50 - 100oC, в частности 80 - 100oC. Это приводит к образованию аллилизоцианида, который превращают в соответствующую литиевую соль путем взаимодействия с литийорганической солью, например, низший алкиллитием, таким как н-бутиллитий, причем реакцию предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, в частности, в простом эфире, таком как диоксан или диэтиловый эфир, или алкане, например, гексане, либо в смеси этих растворителей, при температурах от -120 до -50oC, в частности, от -100 до -70oC. Образовавшуюся литиевую соль затем подвергают взаимодействию in situ с соединением формулы R2-CH2-W, где R2 имеет значения, указанные для соединений формулы I, a W имеет значения, указанные выше для соединений формулы XVIII, в частности, обозначает бром, предпочтительно путем добавления R2-CH2-W по каплям в органическом растворителе, например, простом эфире, таком как тетрагидрофуран, при 0 - 50oC, в частности 20 - 30oC. Это приводит к образованию изоцианида формулы

где радикалы имеют вышеприведенные значения. Соединение формулы XXIV затем гидролизуют, предпочтительно в водном растворе, в который добавляют кислоту, например, в водной галоидводородной кислоте, такой как хлористоводородная кислота, в частности, концентрированная хлористоводородная кислота, при температурах от -20 до 30oC, в частности 0 - 10oC, с получением соединения формулы XIV, в которой радикалы имеют указанные выше значения и в которой атом углерода, несущий группу -NH2, предпочтительно находится в конфигурации (R,S).
Аминосоединения формулы III или III' или их реакционноспособные производные являются известными или могут быть получены известными per se методами, например, конденсацией аминокислот формулы H-B1-OH, где В1 имеет значения, указанные для соединений формулы III или III' или их реакционноспособных производных, с аминосоединениями формулы III или III' или их реакционноспособными производными, при этом реакционноспособные производные и условия конденсации аналогичны описываемым в способе а).
Соединения формулы V или V' получают, например, при условии, что защитная группа Pa в формуле XXI или XXII не соответствует непосредственно радикалу R1, из аминосоединений формулы XXI или XXII, например путем введения карбоксильной защитной группы, как описано в способе а), и отщепления защитной группы Pa, как описано в способе е), путем конденсации с карбоновой кислотой формулы 1-OH или ее реакционноспособным производным, где радикалы имеют значения, указанные для соединений формулы I, в условиях, которые аналогичны условиям конденсации, приведенным в способе а).
Соединения формулы XXA или XXA' получают, например, при условии, что защитная группа Pa в формуле XX не соответствует непосредственно радикалу R1, из γ-лактона формулы XX, предпочтительно из изомера (R,S,S), например, путем отщепления защитной группы Pa, как описано в способе е), путем конденсации с карбоновой кислотой формулы R1-OH или ее реакционноспособным производным, где радикалы имеют значения, указанные для соединений формулы I, в условиях, которые аналогичны условиям конденсации, приведенным в способе а).
Соединения формулы VI (или VI') получают, например, из соответствующих аминокислот формулы

(в частности, формулы

где радикалы имеют указанные значения, или их реакционноспособных производных, и аминосоединения формулы VIII, где радикалы в каждом случае определены выше, или его реакционноспособного производного, путем конденсации по аналогии с методом, описанным в способе а), и, если желательно, то с использованием аналогичных реакционноспособных производных.
Соединения формулы VII (или VII') могут быть получены, например, из соединений формулы V (или V') конденсацией с аминокислотой формулы XXV (или XXV'), определенной выше, которая вводит радикал NH-CH(R4)-COOH. Реакцию осуществляют в условиях, аналогичных описанным в способе а), используя соответствующие свободные соединения или их реакционноспособные производные; либо они могут быть получены из соединений формулы XXA (или XXA') путем конденсации с аминокислотой формулы XXV (или XXV'), определенной выше, которая вводит радикал NH-CH(R4)-COOH. Реакцию осуществляют в условиях, аналогичных описанным в способе в), используя соответствующие γ-лактоны формулы XXA, в особенности формулы XXA'.
Аминосоединение формулы VIII известно или может быть получено известными per se методами.
Соединения формулы IX (или IX') известны или могут быть получены известными per se методами, например, конденсацией соединения формулы VII
(или VII'), где радикалы имеют указанные значения, и (если необходимо, то гидроксилзащищенного) амина формулы
H2N-CH2-(CH2)n-OH (XXVI),
или его реакционноспособного производного, где n имеет значения, приведенные для соединений формулы I, в условиях реакции, аналогичных тем, которые описаны в способе а).
Соединения формулы X или Xa являются известными, коммерчески доступными или могут быть получены известными per se методами.
Соединения формулы XVIII и формулы R2-CH2-W являются известными или могут быть получены известными per se методами, либо они могут быть доступны коммерчески. Как пример, можно упомянуть получение соединения формулы XVIII или формулы R2-CH2-W, где W обозначает Br или I, путем взаимодействия соответствующего предшественника, в котором W обозначает Cl, с иодидом или бромидом щелочного металла, таким как NaI, например, в кетонах, таких как низший алканон, например, ацетон, при температурах от 0 до 50oC, в частности, при комнатной температуре, или с три- или пентаиодидом или -бромидом фосфора, таким как PBr3, например, в углеводородах, например, ароматических углеводородах, таких как толуол, при предпочтительных температурах от 0 до 40oC, например, при комнатной температуре.
Предшественник (W= Cl) доступен коммерчески, известен или может быть получен известными per se методами.
Например, предшественник, в котором гидроксильная группа присутствует вместо Cl(= W), может быть превращен в соответствующее хлорированное соединение путем взаимодействия с PCl3, PCl5 или, в особенности SOCl2, в присутствии третичного азотного основания, например, основания полимерного или пиридина, в соответствующих растворителях, например, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, или галоидуглеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, при предпочтительных температурах от -10 до 30oC, в частности от 0 до 25oC. Предшественники, в которых гидроксильная группа присутствует вместо W, известны, могут быть получены известными per se методами, либо доступны коммерчески.
Остальные исходные соединения известны, получают методами, которые известны per se, и/или являются доступными коммерчески.
Следующие промежуточные соединения, указанные под (i) - (iv), являются новыми соединениями.
(i) Соединение формулы XIXA

(в частности, формулы XIXA'

где Q обозначает водород; аминозащитную группу, предпочтительно аминозащитную группу Ра, определенную для соединений формулы XI (в частности, одну из аминозащитных групп, указанных в способе а)); или радикал R1, определенный для соединений формулы I, кроме тех радикалов, которые подпадают под определение защитной группы Pa; R2 имеет одно из значений, указанных в связи с определением соединений формулы I; R3 обозначает фенил, тризамещенный радикалами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси и галогена, или обозначает низший алкилендиоксифенил, в частности, 2,3,4-три-низший алкоксифенил, особенно 2,3,4-триметоксифенил; и R9 обозначает низший алкокси, например, метокси или этокси; или его соль, при условии, что присутствуют солеобразующие группы.
Особенно предпочтительно соединение формулы XIXA, в частности, формулы XIXA', в котором Q обозначает водород или, в особенности, 1-фенил-низший алкоксикарбонил, в частности, бензилоксикарбонил, 1-фенил-низший алкил, в частности, бензил, или главным образом, низший алкоксикарбонил, такой как трет- бутоксикарбонил; R2 обозначает циклогексил или, в особенности, фенил; R3 обозначает 2,3,4-три-низший алкоксифенил, в частности, 2,3,4-триметоксифенил; R9 обозначает низший алкокси, например, метокси или этокси; или его соль, при условии что присутствуют солеобразующие группы.
Соединения формулы XIXA или XIXA' либо соответствуют соединениям формулы XIX, когда Q обозначает аминозащитную группу Ра, либо могут быть получены из этих соединений путем отщепления защитных групп по аналогии с условиями, описанными в способе е) (с получением соединений формулы XIXA или XIXA', в которых Q=H), и, при желании, путем введения радикала R1 обработкой кислотой формулы II, как указано выше в способе а), по аналогии с условиями, определенными в способе а).
(ii) Соединение формулы XXA

(в частности, формулы XXA'

особенно формулы XXA''
,
где Q обозначает водород; аминозащитную группу, предпочтительно аминозащитную группу Ра, определенную для соединений формулы XI (в частности, одну из аминозащитных групп, указанных в способе а)); или радикал R1, определенный для соединений формулы I, кроме тех радикалов, которые подпадают под определение защитной группы Pa; R2 имеет одно из значений, указанных в связи с определением соединений формулы I; R3 обозначает фенил, тризамещенный радикалами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси и галогена, или обозначает низший алкилендиоксифенил, в частности, 2,3,4-три-низший алкоксифенил, особенно 2,3,4-триметоксифенил; или его соль, при условии, что присутствуют солеобразующие группы.
Особенно предпочтительно соединение формулы XXA, в частности, формулы XXA', в особенности формулы XXA''', в котором Q обозначает водород или, в особенности, 1-фенил-низший алкоксикарбонил, в частности, бензилоксикарбонил, 1-фенил-низший алкил, в частности, бензил, или главным образом, низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил; R2 обозначает циклогексил или, в особенности, фенил; R3 обозначает 2,3,4-три-низший алкоксифенил, в частности, 2,3,4-триметоксифенил; или его соль, при условии что присутствуют солеобразующие группы.
Предпочтительно соединение формулы XXA'', которое имеет обозначение 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-циклогексилэтил] -3(R)- (2,3,4-триметоксифенилметил)дигидрофуран-2-(3H)-он.
Особенно предпочтительно соединение формулы XXA'', которое имеет обозначение 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)- (2,3,4-триметоксифенилметил)дигидрофуран-2-(3H)-он.
Соединения формулы XXA, либо формулы XXA', либо формулы XXA'' могут быть получены из соответствующих соединений формулы XIX или XIXA по аналогии с методами, описанными выше для превращения соединений формулы XIX в соединения формулы XX; либо они соответствуют непосредственно соединениям формулы XX, когда Q обозначает аминозащитную группу Pa, либо могут быть получены непосредственно из этих соединений путем отщепления защитных групп в условиях, аналогичных описанным в способе е) (с получением соединений формулы XIXA или XIXA', в которых Q=H), и, при желании, введения радикала R1 взаимодействием с кислотой формулы II, как указано выше в способе а), в условиях, аналогичных определенным в способе 1).
(iii) Соединение формулы VA

(в частности, формулы VA'
,
где Q обозначает водород; аминозащитную группу, предпочтительно аминозащитную группу Ра, определенную для соединений формулы XI (в частности, одну из аминозащитных групп, указанных в способе а)), или радикал R1, определенный для соединений формулы I, кроме тех радикалов, которые подпадают под определение защитной группы Pa; R2 имеет одно из значений, указанных в связи с определением соединений формулы I; R3 обозначает фенил, тризамещенный радикалами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси и галогена, или обозначает низший алкилендиоксифенил, в частности, 2,3,4-три-низший алкоксифенил, особенно 2,3,4-триметоксифенил; Py* обозначает водород или гидроксизащитную группу, предпочтительно одну из защитных групп, указанных в способе а), в особенности три-низший алкилсилил, такой как трет-бутилдиметилсилил; и E обозначает гидроксизащитную или карбоксизащитную группу, предпочтительно определенную в способе а), в частности, низший алкокси, такой как метокси, этокси или трет-бутокси, или три-низший алкилсилилокси, в частности, трет- бутилдиметилсилилокси, или радикал -(С=O)-E обозначает реакционноспособное производное карбоксильной группы, в частности, обозначает карбоксильную группу в форме сложного активированного эфира, либо реакционноспособного ангидрида или реакционноспособного циклического амида, предпочтительно по аналогии с тем, что описано для реакционноспособных производных формулы II в способе а); или его соль, при условии, что присутствуют солеобразующие группы.
Особенно предпочтительно соединение формулы XXA, в частности, формулы XXA', особенно формулы XXA'', где Q обозначает водород или, в особенности, 1-фенил-низший алкоксикарбонил, в частности, бензилоксикарбонил, 1-фенил-низший алкил, в частности, бензил, или главным образом низший алкоксикарбонил, такой как трет- бутоксикарбонил; R2 обозначает циклогексил или, в особенности, фенил; и R3 обозначает 2,3,4-три-низший алкоксифенил, в частности, 2,3,4-триметоксифенил; Py* обозначает водород или гидроксизащитную группу, предпочтительно одну из защитных групп, указанных в способе а), в особенности три-низший алкилсилил, такой как трет-бутилдиметилсилил; и E обозначает гидроксизащитную или карбоксизащитную группу, предпочтительно определенную в способе а), в частности, низший алкокси, такой как метокси, этокси или трет-бутокси, или три-низший алкилсилилокси, в частности, трет-бутилдиметилсилилокси, или радикал -(С=O)-E обозначает реакционноспособное производное карбоксильной группы, в частности, обозначает карбоксильную группу в форме сложного активированного эфира, либо реакционноспособного ангидрида или реакционноспособного циклического амида, предпочтительно по аналогии с тем, что описано для реакционноспособных производных формулы II в способе а); в частности, гидроксил и низший алкокси; или его соль, при условии, что присутствуют солеобразующие группы.
Предпочтительно соединение формулы VA', которое имеет обозначение 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [2,3,4-триметоксифенил)метил]капроновая кислота, или его соль.
Также предпочтительно соединение формулы VA', которое имеет обозначение 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-циклогексил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]капроновая кислота, или его соль.
Особенно предпочтительно соединение формулы VA', которое имеет обозначение 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновая кислота, или его соль (в особенности соль щелочного металла, например, натриевая соль, которую можно кристаллизовать очень эффективно).
Также особенно предпочтительно соединение формулы VA', которое имеет обозначение 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет- бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,3,4- триметоксифенил)метил]капроновая кислота, или его соль.
Соединения формулы VA и формулы VA' соответствуют соединениям формулы V и V', соответственно, получение которых уже описано выше.
Соединения формулы VA и формулы VA' соответствуют непосредственно соединениям формулы V и V' соответственно, когда Q обозначает аминозащитную группу Ра, Py* обозначает водород и E обозначает гидроксил. Остальные соответствующие соединения формулы VA и формулы VA', в которых по меньшей мере один из радикалов Py* или E имеет значения, определенные для соединений формулы VA и формулы VA', которые отличаются от упомянутых выше, могут быть получены из этих последних соединений за счет введения защитных групп, например, как описано в связи с введением Py в соединения формулы XXI с целью получения соединений формулы XXII, или как описано в способе а), либо за счет получения реакционноспособных производных карбоновой кислоты, как описано в способе а). Соответствующие соединения, в которых Q имеет значение иное, нежели Ра, могут быть получены из этих соединений формулы VA и формулы VA', либо соединений формулы V и V' путем отщепления защитных групп по аналогии с условиями, описанными в способе е) (с получением соединений формулы VA и VA', в которых Q=H), и, при желании, введения радикала R1 взаимодействием с кислотой формулы II, как указано выше в способе а), по аналогии с условиями, определенными в способе а).
(iv) Соединение формулы VIIA

(в частности, формулы VIIA'

где R1 имеет значения, указанные для соединений формулы I; R2 имеет одно из значений, указанных в связи с определением соединений формулы I; R3 обозначает фенил, тризамещенный радикалами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси и галогена, или обозначает низший алкилендиоксифенил, в частности, 2,3,4-три-низший алкоксифенил, особенно 2,3,4-триметоксифенил; Py* обозначает водород или гидроксизащитную группу, предпочтительно одну из защитных групп, указанных в способе а), в особенности три-низший алкилсилил, такой как трет-бутилдиметилсилил; и E обозначает гидроксизащитную или карбоксизащитную группу, предпочтительно определенную в способе а), в частности, низший алкокси, такой как метокси, этокси или трет-бутокси, или три-низший алкилсилилокси, в частности, трет- бутилдиметилсилилокси, или радикал -(С= O)-E обозначает реакционноспособное производное карбоксильной группы, в частности, обозначает карбоксильную группу в форме сложного активированного эфира, либо реакционноспособного ангидрида или реакционноспособного циклического амида, предпочтительно по аналогии с тем, что описано для реакционноспособных производных формулы II в способе а); или его соль, при условии, что присутствуют солеобразующие группы.
Особенно предпочтительно соединение формулы VIIA, в частности, формулы VIIA', где R1 обозначает фенил-низший алкоксикарбонил, в частности, низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил; R2 обозначает циклогексил или, в особенности, фенил; R3 обозначает 2,3,4-три-низший алкоксифенил, в частности, 2,3,4-триметоксифенил; Py* обозначает водород или гидроксизащитную группу, предпочтительно одну из защитных групп, указанных в способе а), в особенности три-низший алкилсилил, такой как трет-бутилдиметилсилил; и E обозначает гидроксизащитную или карбоксизащитную группу, предпочтительно определенную в способе а), в частности, низший алкокси, такой как метокси, этокси или трет-бутокси, или три-низший алкилсилилокси, в частности, трет-бутилдиметилсилилокси, или радикал -(С=O)-E обозначает реакционноспособное производное карбоксильной группы, в частности, обозначает карбоксильную группу в форме сложного активированного эфира, либо реакционноспособного ангидрида или реакционноспособного циклического амида, предпочтительно по аналогии с тем, что описано для реакционноспособных производных формулы II в способе а); в частности, обозначает гидроксил и низший алкокси; или его соль, при условии, что присутствуют солеобразующие группы.
Особенно предпочтительно соединение формулы VIIA', которое имеет обозначение 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет (-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновая кислота, или его соль.
Соединения формулы VIIA и формулы VIIA' либо соответствуют соединениям формулы VII и VII', соответственно, и могут быть получены, как описано выше (когда Py*= H и E= ОН), либо могут быть получены (когда Py* имеет одно из указанных значений, иных, нежели водород, и/или E имеет одно из указанных значений, иных, нежели гидроксил) из соединений формулы VII и VII', соответственно, путем введения защитных групп, например, как описано в связи с введением Py в соединениях формулы XXI с целью получения соединений формулы XXII, или как описано в способе а), либо за счет получения реакционноспособных производных карбоновой кислоты в соответствии с описанием в способе а).
Следующее применяется в основном ко всем способам, упоминаемым выше и ниже:
Как следствие тесной взаимосвязи между соединениями формулы I и их солей и исходными веществами (исходными соединениями и промежуточными соединениями) в свободной форме и в форме их солей, свободные соединения и/или их соли следует понимать как означающие, аналогично или целесообразно, там, где приемлемо, соответствующие соли и/или свободные соединения.
Все вышеприведенные стадии способов могут быть осуществлены в реакционных условиях, известных per se, предпочтительно в таких условиях, которые указаны конкретно, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно тех, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют последние, в отсутствие или присутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов, например, ионообменников, таких как катиониты, например, в форме H+, в каждом случае в зависимости от природы реакции и/или реагента, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температурах приблизительно от -100oC до 190oC, предпочтительно, от -80oC до 150oC, например, от -80 до -60oC, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40oC или при температуре флегмы, при атмосферном давлении или в закрытом реакторе, при желании при пониженном или повышенном давлении, в инертной атмосфере, например, в атмосфере защитного газа, такого как азот или аргон, и/или в отсутствие света.
При желании изомерные смеси, образующиеся на любой стадии реакции, могут быть разделены на отдельные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, либо на произвольные смеси изомеров, например, смеси рацематов или диастереоизомеров, например, по аналогии с методами, которые описаны в разделе "дополнительные меры к способам".
В определенных случаях, например, в случае гидрогенизации, можно достигать стереоселективных реакций, за счет чего, например, облегчается выделение отдельных изомеров.
Растворители, из которых могут быть выбраны пригодные для каждой реакции, включают, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например, этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например, диэтиловый эфир или 1,2- диметоксиэтан, или циклические эфиры, например, тетрагидрофуран, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, о-, м-, или п-ксилол, жидкие ациклические углеводороды, такие как гексан или гептан, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2- пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галоидуглеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, кетоны, такие как низшие алканоны, например, ацетон, гетероциклические растворители, например, основания, такие как гетероциклическое азотное основание, например, пиридин, или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)- пиримидон (DMPU), карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или муравьиная кислота, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низшей алкановой кислоты, например, ангидрид уксусной кислоты, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, либо смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании способов не указано что-либо иное. Смеси растворителей этой природы также могут быть использованы при обработке, например, путем хроматографии или разделения.
Соединения, включая их соли, могут быть также получены в форме гидратов, либо их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый для кристаллизации.
Обработку после проведения реакций осуществляют в соответствии с методами, которые известны per se, предпочтительно по аналогии с методами, описанными в примерах.
Настоящее изобретение также относится к тем вариантам способа, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на произвольной стадии способа, используется в качестве исходного вещества, после чего осуществляют пропущенные стадии способа, либо в которых используют исходное соединение, образованное в реакционных условиях, или его реакционноспособное производное, например, в защищенной форме или в качестве соли, либо соединение, которое может быть получено в соответствии с новым способом, получают в условиях способа и подвергают дальнейшей обработке in situ. В способе настоящего изобретения используют предпочтительно те исходные соединения, которые приводят к получению соединений, описанных выше в качестве особо ценных. Предпочтительны главным образом реакционные условия, аналогичные указанным в примерах настоящего описания.
Пока существует необходимость или желание, то защищенные исходные соединения могут быть использованы на всех стадиях способа, а защитные группы могут быть отщеплены на соответствующих стадиях реакции.
Защитные группы, их введение и их высвобождение описаны в способах а) и е).
Примеры
Следующие примеры служат цели иллюстрации настоящего изобретения, однако ни в коем случае не ограничивают его объем. Температуры даны в градусах Цельсия (oC). Если температуры не указаны, упомянутые ниже реакции проводят приблизительно при комнатной температуре. Значения f, которые указывают отношение расстояния, пройденного конкретным веществом, к расстоянию, пройденному фронтом элюента, определяют тонкослойной хроматографией (TLC) на тонкослойных пластинах силикагеля (Merck, Дармштадт, Германия) с использованием следующей системы растворителей:
Системы элюентов TLC:
А Этилацетат
Б Метиленхлорид/метанол - 9:1
В Гексан/этилацетат - 1:1
Г Гексан/этилацетат - 2:1
Д Гексан/этилацетат - 3:1
Е Метиленхлорид/метанол - 12:1
Ж Гексан/этилацетат - 6:1
3 Метиленхлорид/тетрагидрофуран - 2:1
И Метиленхлорид/простой эфир - 25:1
К Гексан/этилацетат - 1:2
Л Хлороформ/метанол/вода/уксусная кислота - 85:13:1,5:0,5
М Метиленхлорид/метанол - 10:1
Н Метиленхлорид/метанол - 15:1
О Этилацетат/метанол - 9:1
П Метиленхлорид/этанол - 10:1
Р Метиленхлорид/этилацетат/этанол - 30:20:1
С Толуол/этилацетат - 9:1
Т Метиленхлорид/тетрагидрофуран - 4:1
Сокращение "Rf(A)'' означает, например, что значение Rf было определено в системе растворителей А. Отношение количеств растворителей друг к другу всегда дается в частях по объему (v/v). Количественные отношения также даются в частях по объему при определении подвижных систем растворителей для колоночной хроматографии.
Часть вышеупомянутого буквенного кода для элюентов TLC также используется, например, для указания элюентов в колоночной хроматографии.
Хроматография среднего давления:
Фаза: LiChroprep® Si 60 (Merck, Dieticon/Швейцария); давление 10-15 бар.
Градиенты ЖХВР:
I 20% - 100% а) в б) свыше 35 мин
II 20% - 100% а) в б) свыше 20 мин
III 5% - 40% а) в б) свыше 15 мин
Элюент а): ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота; элюент б): вода + 0,05% трифторуксусная кислота. Колонка (250 х 4,6 мм) заполнена обращеннофазовым веществом С18- Nucleosil® (силикагель, средний размер частиц 5 мкм, который ковалентно дериватизирован октадецилсиланами, Macherey&Nagel, Дюрен, Германия). Обнаружение с помощью ультрафиолетовой абсорбции при длине волны 215 нм. Время удерживания (tRet) дается в минутах. Скорость перемещения фронта растворителя составляет 1 мл/мин.
Масс-спектроскопические измерения, как правило, осуществляют методом бомбардировки ускоренными атомами. Если не указано что-либо иное, массовые значения относятся к протонированному иону молекулы (М+Н)+.
Значения для инфракрасных спектров даны в см-1 при этом соответствующий растворитель указывается в круглых скобках.
Сокращения, являющиеся традиционными в химии пептидов, используют для обозначения двухвалентных радикалов натуральных α - аминокислот. При условии, что она известна, конфигурация у атома α - углерода указана префиксами (D- или (D)-. Глицил, связанный с остальной частью молекулы посредством аминоазота, и карбоксильный углерод указаны с помощью [(циклогексил)Gly] -, когда замещен у атома α- углерода циклогексильным радикалом, и с помощью -[(фенил)Gly]-, когда замещен у атома α - углерода фенильным радикалом.
Сокращения:
абс. - абсолютный (указывает, что растворитель является безводным);
анал. выч. - вычисленное значение для элементного анализа (теоретическое значение);
анал. найд. - найденное значение для элементного анализа (фактическое значение);
атм - атмосфера (1 атм соответствует 1,013 бар);
Bocc - трет-бутоксикарбонил;
BOP - бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат;
TCL - тонкослойная хроматография;
DCC - дициклогексилкарбодиимид-диметоксиэтан - 1,2-диметоксиэтан;
DIPE - диизопропиловый эфир;
DMF - диметилформамид;
DMPU - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон;
EDC - гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)- карбодиимида;
простой эфир - простой диэтиловый эфир;
нас. - насыщенный;
ч - час(часы);
HBTU - O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат;
HOBT - 1-гидроксибензотриазол;
HV - высокий вакуум;
мин - минута (минуты)
MS - масс-спектроскопия
сульфат натрия означает динатрийсульфат (Na2SO4);
NMM - N-метилморфолин;
RT - комнатная температура;
RE - роторный испаритель;
солевой раствор - насыщенный раствор хлористого натрия;
THF - тетрагидрофуран;
TBAF - тригидрат фторида тетрабутиламмония;
Z - бензилоксикарбонил.
Пример 1: 5(S)-(Вос-Амино)-4(S)-гидрокси-6-(п- бензилоксифенил)-2(R)-[п-бензилоксифенил)метил] гексаноил-(L)- Val-N-(2-метоксиэтил)амид
93 мг (0,301 ммоль) TBAF добавляют в атмосфере N2 к раствору 135 мг (0,151 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- (п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 1,3 мл DMF, и смесь перемешивают при RT в течение 16 ч. Реакционную смесь вливают в воду и эту смесь экстрагируют 4 порциями этилацетата. Органические фазы промывают нас. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают. Кипячение дважды с DIPE приводит к получению указанного в заголовке соединения в чистом виде: tRet(II) = 18,5 мин; FAB-MS(M+H)+ = 782.
Исходное вещество получают следующим образом/
1а) Z-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
19,8 г (78,8 ммоль) Z-(L)-валина в 720 мл 0,25М NMM/CH3CN обрабатывают в атмосфере защитного газа с помощью 7,5 мл (87,3 ммоль) 2-метоксиэтиламина (Fluka; Buchs/Швейцария). 32,3 г (85,2 ммоль) HBTU добавляют в густую суспензию белого цвета, и эту смесь тщательно перемешивают при RT в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривают в высоком вакууме и остаток растворяют в этилацетате; раствор экстрагируют водой, 2 раза 10% раствором лимонной кислоты, водой, 2 раза нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором. Водные фазы экстрагируют дважды этилацетатом, а органические фазы сушат Na2SO4 и упаривают. Кристаллизация из этилацетата/гексана, 1:1, приводит к получению указанного в заголовке соединения: TLC f(G) = 0,6; tRet(II) = 11,5 мин.
1б) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Гидрирование 22,8 г (74 ммоль) Z-(L)-Val-(2-метоксиэтил)aмидa в 496 мл метанола при RT и пониженном давлении, в присутствии 2,3 г 10%-ного Pd/C приводит к получению, после отфильтровывания катализатора, упаривания фильтрата и колоночной хроматографии (SiO2 метиленхлорид с использованием 2,5 ---> 5 ---> 7,5 ---> 10% метанола) очищенного соединения, указанного в заголовке, в виде масла: TLC Rf(B) = 0,3; FAB-MS(M+H)+ = 175; 1H-ЯМР 360 МГц, CD3OD): 0,90 и 0,95 (2д, J=7 Гц,(H3C)2C), 1,9 (м, HC-Ме2), 3,05 (д, J=6 Гц, HCα ), 3,32 (с, H3C-O), 3,37 (м, H2C-O), 3,44 (м, H2C).
1в) 5(S)-(Boc-Амино) 4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
В атмосфере N2 100 мг (0,135 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(8)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил)] капроновой кислоты [получение см. в примере 1к] и 26 мг (0,148 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида растворяют в 1,2 мл 0,25М NMM/CH3CN, и раствор обрабатывают 56,3 мг (0,148 ммоль) HBTU. Через 18 ч выдерживания при RT реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в этилацетате; раствор тщательно промывают водой, 2 порциями 10% лимонной кислоты, водой, 2 порциями насыщенного раствора NaHCO3 и, наконец, солевым раствором. Неорганические фазы экстрагируют еще дважды этилацетатом, а органические фазы сушат Na2SO4 и упаривают с получением указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 24,4 мин; FAB-MS(M+H)+ = 896.
1г) п-Бензилоксибензилиодид
Раствор 1,0 г (4,3 ммоль) 4-бензилоксибензилхлорида (Fluka; Buchs/Швейцария) в 8 мл ацетона перемешивают при RT с 3,13 г (20,9 ммоль) иодида натрия. Через 90 мин газовая хроматограмма реакционной смеси показывает, что реакция завершена; реакционную смесь выливают в эфир и эту смесь промывают 10% раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Сушка органической фазы с помощью Na2SO4 и упаривание приводят к получению указанного в заголовке соединения: 1H-ЯМР(200 МГц, CDCl3): 4,48 (с,2H), 5,06 (с,2H), 6,85-6,95 (м,2H), 7,25-7,48 (м,7H).
1д) (S)-N-Boc-(п-бензилоксифенилаланинол)
37,1 г (100 ммоль) Boc-(L)-(п-бензилокси)фенилаланина (Bachem; Бубендорф/Швейцария) в 116 мл THF обрабатывают при температуре от -5 до -10oC 15,33 мл (110 ммоль) триэтиламина, и раствор 14,36 мл (110 ммоль) изобутил хлорформиата в 70 мл THF добавляют к этой смеси. После перемешивания при RT в течение 0,5 ч образовавшийся осадок отфильтровывают отсосом. Отфильтрованную реакционную смесь добавляют по каплям к 7,57 г (200 ммоль) боргидрида натрия и 44 мл H2О (при температуре приблизительно 10-15oC), и смесь тщательно перемешивают при RT в течение 3,5 ч. pH реакционной смеси доводят до 2,0 прибавлением 10%-ного раствора лимонной кислоты и смесь частично упаривают на RE. Остаток экстрагируют 3 порциями этилацетата и органические фазы промывают 2 х 2N раствором NaOH, солевым раствором, нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат Na2SO4 и упаривают; неочищенный продукт кипятят в гексане с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(C) = 0,50; FAB-MS(M+H)+ = 358.
1e) (S)-N-Boc-(п-бензилоксифенилаланинал)
4,76 г (37,5 ммоль) оксалилхлорида в 33,6 мл метиленхлорида обрабатывают по каплям, при температуре -60oC и в атмосфере N2, раствором 3,5 мл (49 ммоль) DMSO в 60 мл метиленхлорида. После перемешивания смеси в течение 15 мин добавляют 8,94 г (25 ммоль) (S)-N-Boc-(п-бензилоксифенилаланинола) в 150 мл метиленхлорида и смесь затем перемешивают в течение 25 мин. Затем добавляют 14 мл (100 ммоль) триэтиламина в 30 мл метиленхлорида и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 222 мл 20%-ного раствора KHSO4 и 187 мл гексана и смесь нагревают до 0oC. Водную фазу отделяют и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические фазы промывают нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат Na2SO4 и упаривают с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(C) = 0,71; 1H-ЯМР(200 МГц, CDCl3): 1,44 (с,9H), 3,06 (д, J= 6 Гц, 2H), 4,39 (м, 1H), 5,03 (с+ шир.с. H2-О+HN), 6,86-6,98 и 7,03-7,15 (2м, каждый 2H), 7,30-7,48 (м, 5H), 9,62 (с, 1H).
1ж) 5 (S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-бензилоксифенил)этил] дигидрофуран-2-(3H)-он (см. A.E.DeCamp et al., Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991))
6,0 г (91,8 ммоль) Zn/Cu (получение: см. R.D.Smith, H.E.Simmons, W.E.Parham, M. D.Bravsar, Org.Synth., Coil. Vol. 5, 855 (1973)) и 9,69 мл диметилацетамида добавляют, в атмосфере N2, к раствору 7,7 мл (57,1 ммоль) этил 2-иодопропионата (пример 1 л) в 100 мл толуола и смесь тщательно перемешивают при RT в течение 1 ч и при 80oC в течение 4 ч, получая раствор гомоенолята цинка. Во втором аппарате раствор 4,17 мл (14,2 ммоль) тетраизопропилортотитаната в 12 мл толуола и 69 мл метиленхлорида обрабатывают в атмосфере N2 и при незначительном охлаждении 4,41 мл (40,2 ммоль) TiCl4; эту смесь перемешивают при RT в течение 15 мин (получают желтый раствор) и охлаждают до -40oC с получением изопропоксида трихлортитана. Раствор Zn-гомоенолята декантируют от металлического твердого вещества и переносят при помощи канюли в изопропоксид трихлортитана, который охлажден до -40oC, при этом температуру поддерживают от -40oC до -30oC (раствор темно-красного цвета). Раствор нагревают до -25oC в течение 5 мин и затем охлаждают еще раз до -40oC. Затем по каплям добавляют раствор 9,7 г (27 ммоль) (S)-N-Boc-(п-бензилоксифенил)аланинала в 24,5 мл метиленхлорида и смесь перемешивают при температуре приблизительно -20oC в течение 15 ч и, наконец, при 0oC в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 0,4 кг ледяной воды и 0,5 л эфира, после чего смесь тщательно перемешивают в течение 10 мин. Водную фазу отделяют и экстрагируют 2 порциями эфира; органические фазы промывают водой, нас. раствором кислого углекислого натрия, водой и солевым раствором, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая кристаллический этил 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)гексаноат.
Промежуточное соединение, упомянутое только что, нагревают в 220 мл толуола и 6,73 мл уксусной кислоты при 100oC в течение 2,5 ч. Охлажденную реакционную смесь обрабатывают 0,5 л воды и водную фазу отделяют и экстрагируют 2 порциями эфира; органические фазы промывают нас. раствором кислого углекислого натрия, водой и солевым раствором, сушат сульфатом натрия и упаривают. Кристаллизация остатка из смеси эфира/гексана приводит к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(E) = 0,28; tRet(l)=23,5 мин; 1H-ЯМР(200 МГц, CDCl3): 1,40 (с, 9H), 2,03-2,2 и 2,44-2,64 и 2,73-2,98 (3 м, каждый 2H), 3,95 и 4,48 (2 м, каждый 1H), 4,62 (д,J=9 Гц,1H), 6,87-6,97 и 7,09-7,21 (2 м, каждый 2H), 7,27-7,48 (м, 5H).
1з) 5(S)-[I(S)-(Boc-амино)-2-(п-бензилоксифенил)этил] -3 (R)-[(п-бензилоксифенил)метил]дигидрофуран-2-(3H)-он
2,74 г (6,0 ммоль) 5(S)-[1(8)-(Boc-амино)-2-(п- бензилоксифенил)этил]-дигидрофуран-2-(3H)-она, растворенного в 12 мл THF и 1,2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)- пиримидинона, обрабатывают при -70oC в атмосфере защитного газа 11,73 мл 1 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и смесь перемешивают в течение 15 минут с последующим ее алкилированием 1,946 г (6,0 ммоль) п-бензилокси-бензилиодида (пример 1 г) в 3 мл THF (60 мин). Для гидролиза 2,23 мл пропионовой кислоты и 2,23 мл воды добавляют в смесь, которую затем нагревают до oC. Реакционную смесь выливают в 30 мл 10%- ного раствора лимонной кислоты и смесь дважды экстрагируют этилацетатом; органические фазы промывают дважды насыщенным раствором кислого углекислого натрия и один раз солевым раствором. Сушка сульфатом натрия и упаривание с последующей колоночной хроматографией остатка (SiO2, гексан/этилацетат, 4:1) и последующей кристаллизацией из этилацетата/гексана позволяют получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,45; tRet(I)=19,9 мин; FAB-MS(M+H)+ = 608.
1и) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- (п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] капроновая кислота
2,7 г (4,43 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-бензилоксифенил)этил]-3(R)-[(п- бензилоксифенил)метил]дигидрофуран-2-(3H)-она в 59 мл диметоксиэтана и 31,8 мл воды обрабатывают, исключая воздух, 14,8 мл 1 М раствора гидроксида лития. Затем смесь перемешивают при RT в течение 3 ч и частично упаривают. Остаток выливают на смесь льда, 181 мл нас. раствора NH4Cl, 16,2 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и 400 мл этилацетата и THF добавляют до растворения осажденного твердого вещества. Водную фазу отделяют и экстрагируют 2 порциями этилацетата, а органические фазы промывают солевым раствором, сушат Na2SO4, упаривают и кипятят в гексане: TLC Rf(C) = 0,07.
1к) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] капроновая кислота
2,44 г (3,90 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2R-[(п- бензилоксифенил)метил] капроновой кислоты в 14 мл DMF перемешивают в атмосфере N2 вместе с 2,70 г (17,6 ммоль) трет-бутилдиметил-хлорсилана и 2,18 г (32 ммоль) имидазола при RT в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Полученное масло растворяют в 30 мл метанола/THF/H2О, 3:1:1, и раствор обрабатывают 3,2 г К2СО3 и перемешивают при RT в течение 1 ч. Реакционную смесь частично упаривают и водный остаток выливают на 10%-ный раствор лимонной кислоты и льда, после чего смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают дважды водой и раз солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 2:1-->1:1) неочищенного продукта позволяет получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(C) = 0,53; FAB-MS(M+H)+ = 740.
1л) Этил 2-иодопропионат
Суспензию 170 мл этил 2-бромпропионата (Fluka; Buchs/Швейцария) и 950 г иодида натрия в 1,8 л ацетона перемешивают при 60oC в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат частично упаривают, при этом остаток выливают приблизительно в 2,5 л простого эфира и эту смесь промывают 1,0 л 1% раствора тиосульфата натрия и солевым раствором, сушат с помощью Na2SO4 и упаривают. Перегонка (при 83oC и 20 Мбар) приводит к получению указанного в заголовке соединения: MS(M)+ = 228; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 4,17 (кв, 7 Гц, 2H), 3,34 и 2,97 (2 т, 7 Гц, 2 х 2H)), 1,28 (т, 7 Гц, 3H).
Пример 2: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п- цианофенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1) 2,73 г (3,85 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(фенил)-2(R)-[(п- цианофенил)метил]- гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 90,4 мл DMF десилилируют с помощью 3,65 г (11,6 ммоль) TBAF и обрабатывают. Кристаллизация из смеси метиленхлорида и гексана позволяет получить указанное в заголовке соединение: tRet(II) = 14,0 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 595.
Исходное вещество получают следующим образом.
2а) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(п-цианофенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
2,173 г (3,93 ммоль) 5 (S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(п-цианофенил)метил] капроновой кислоты (получение см. в примере 2д), 839 мг (4,07 ммоль) DCC и 596 мг (4,41 ммоль) НОВТ добавляют, исключая воздух, к раствору 753,2 мг (4,32 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б) в 47 мл THF. Через 24 ч перемешивания при RT реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток распределяют между 3 порциями этилацетата, 10% лимонной кислоты, нас. раствора NaHCO3 и солевого раствора. Сушка органических фаз Na2SO4, упаривание и перемешивание остатка в DIPE позволяют получить указанное в заголовке соединение: tRet (II) = 20,8 мин.
2б) 5(S)- [1(S)-(Boc-амино) -2-фенилэтил] дигидрофуран-2-(3H)-он[см. также А. Е. DeCamp, A.T.Kawaguchi, R.P.Volante and I.Shinkai, Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991)].
8,03 г Zn/Cu (получение: см. R.D.Smith, H.E.Simmons, W.E.Parham, M.D. Bravsar, Org. Synth. Coll., vol.5, 855 (1973)) и 12,96 мл диметилацетамида добавляют в атмосфере N2 к раствору 17,4 г этил-2-иодопропионата (пример 1 л) в 130 мл толуола и смесь тщательно перемешивают при RT в течение 1 ч и при 80oC в течение 4 ч с получением раствора гомоенолята цинка. Во втором аппарате (атмосфера N2) раствор 5,58 мл (18,9 ммоль) тетраизопропилортотитаната в 16,4 мл толуола и 91,8 мл метиленхлорида обрабатывают при незначительном охлаждении 5,90 мл (53,8 ммоль) TiCl4; эту смесь перемешивают при RT в течение 15 мин (получают желтый раствор) и охлаждают до -40oC, что приводит к частичной кристаллизации изопропоксида трихлортитана. Используя канюлю, раствор Zn-гомоенолята, охлажденный до RT, декантируют от металлического твердого остатка и по каплям добавляют в изопропоксид трихлортитана, при этом температуру поддерживают от -40oC до -30oC (раствор темно-красного цвета). Смесь нагревают до -25oC в течение 5 мин и затем охлаждают еще раз до -40oC. Затем по каплям добавляют раствор 9,0 г (27 ммоль) (S)-N-)Boc- фенилаланинала (получение: см. D.J.Kempf, J. Org. Chem. 51, 3921 (1986)) в 32,8 мл метиленхлорида и смесь перемешивают при температуре приблизительно -20oC в течение 15 ч и, наконец, при 0oC в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 0,5 кг ледяной воды и 0,5 л простого эфира, после чего смесь тщательно перемешивают в течение 10 мин. Водную фазу отделяют и) экстрагируют 2 порциями эфира; органические фазы промывают 2 порциями воды, нас. раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат с сульфатом натрия и упаривают. В качестве промежуточного соединения получают кристаллический этил 5(S) - (Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенилгексаноат. Это промежуточное соединение нагревают при 80oC в течение 2,5 ч в 295 мл толуола и 9 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь обрабатывают 0,5 л воды и водную фазу отделяют и экстрагируют 2 порциями эфира; органические фазы промывают насыщенным раствором кислого углекислого натрия, водой и солевым раствором, сушат с сульфатом натрия. Частичное упаривание органических фаз и обработка гексаном позволяют получить кристаллическое соединение, указанное в заголовке, приблизительно 10% которого состоит, в соответствии с результатами анализа, из 5(R) эпимера (TLC Rff(E) = 0,08). Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 2: 1) позволяет получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(E) = 0,14; [α]D = 17,7o (с=1; этанол).
2в) 5(S)- [1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-[(п-цианофенил)метил]-дигидрофуран-2-(3H)-он
По аналогии с примером 1з) 1,5 г 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- фенилэтил] дигидрофуран-2(3H)-она, растворенного в 32 мл THF, депротонируют 9,8 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и 1 алкилируют 1,0 г 4-бромметилбензонитрила (Fluka; Buchs/Швейцария), растворенного в 3 мл THF. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 1:1) позволяет получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,33.
2г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-цианофенил) метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 1и) 0,50 г 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)- 2-фенилэтил] -3(R)-[(п-цианофенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 19 мл диметоксиэтана и 10 мл воды гидролизуют 4,8 мл 1М раствора гидроксида лития, с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(B) = 0,3.
2д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(п-цианофенил)метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 1к) 0,62 г 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-цианофенил)метил] капроновой кислоты в 6,2 мл DMF силилируют 0,98 г трет-бутилдиметилхлорсилана и 0,79 г имидазола. Гидролиз функции сложного силилового эфира с помощью 1,2 г карбоната калия в 31 мл смеси метанол/THF/H2O, 3: 1:1, позволяет получить, после подкисления раствором лимонной кислоты и экстрагирования этилацетатом, соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,29; FAB-MS (М+Н)+ = 553.
Пример 3: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(o- фторфенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1) 184,9 мг (0,263 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(тpeт.-бутилдимeтилcилилoкcи)-6-фeнил-2(R)- [(o-фтopфенил)метил]-гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида в 5 мл DMF десилилируют с помощью 249,3 мг (0,79 ммоль) TBAF и обрабатывают. Перемешивание с DIPE позволяет получить указанное в заголовке соединение: tRet(II) = 14,8 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 588.
Исходное вещество получают следующим образом.
3а) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(о-фторфенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
168,9 мг (0,309 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)- 4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(о- фторфенил)метил] капроновой кислоты (получение см. в примере 3г), 77,1 мг (0,374 ммоль) DCC и 45,5 мг (0,337 ммоль) HOBT добавляют в атмосфере защитного газа к раствору 59,3 г (0,34 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б) в 3,5 мл THF. Через 24 ч перемешивания при RT реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток распределяют между 3 порциями этилацетата, 10% лимонной кислоты, нас. раствора NaHCO3 и солевого раствора. Сушка органических фаз Na2SO4 и их упаривание позволяют получить указанное в заголовке соединение: tRet(II) = 22,3 мин.
3б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(фенилэтил] -3(R)- [(о-фторфенил)-метил]-дигидрофуран-2-(3H)-он
По аналогии с примером 1з) 5,0 г (16,37 ммоль) 5(S)-[1 (S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] дигидрофуран-2(3H)-она (пример 2б), растворенного в 75 мл THF, депротонируют при 75oC 32,7 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют 2,1 мл (18,0 ммоль) о-фторбензилбромида (Fluka; Buchs/Швейцария), вначале при температуре -75oC (нагревая до максимальной температуры -60oC в течение 60 мин). Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 3:1) позволяет получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,61.
3в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R) - [(о-фторфенил) метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 1и) 4,5 г (10,8 ммоль) 5(S)-[1(8)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-[(о- фторфенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 170 мл диметоксиэтана гидролизуют 43,5 мл 1М раствора гидроксида лития. Упаренный остаток реакционной смеси выливают на смесь льда, 120 мл насыщенного раствора хлористого аммония и 240 мл 10% раствора лимонной кислоты, и эту смесь затем экстрагируют 3 порциями метиленхлорида. Органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают: tRet(II) = 14,5 мин.
3г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет)-бутилдиметилсилилокси) - 6-фенил-2(R)-[(о-фторфенил)метил]капроновая кислота
По аналогии с примером 1к) 1,5 г (3,47 ммоль) 5(S)-(Boc- амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(о-фторфенил)метил] капроновой кислоты в 15,0 мл DMF силилируют 2,4 г (16 ммоль) трет- бутилдиметилхлоросилана и 1,95 г (28,5 ммоль) имидазола. Гидролиз функции сложного силилового эфира с помощью 2,8 г карбоната калия в 50 мл смеси метанол/THF/H2O, 4:1:1, позволяет получить, после колоночной хроматографии (SiO2, гексан/этилацетат, 2:1), соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,33; tRet(II) = 20,7 мин.
Пример 4: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(2,4-дифторфенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1) 197,0 мг (0,274 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(2,4-дифторфенил)метил] -гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 5 мл DMF десилилируют с помощью 173,0 мг (0,548 ммоль) TBAF и обрабатывают. Осаждение с помощью DIPE из концентрированного раствора в метиленхлориде позволяет получить указанное в заголовке соединение: TLC Rf(A) = 0,71; tRet(II) = 14,9 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 606.
Исходное вещество получают следующим образом.
4а) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет- бутилдиметилсилилокси-6-фенил-2(R)-[(2,4-дифторфенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
68,0 мг (0,39 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б), 80,5 мг (0,39 ммоль) DCC и 57,5 мг (0,426 ммоль) HOBT добавляют, в атмосфере N2, к 200 мг (0,354 ммоль) 5(S)-(Boc- амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,4- дифторфенил)метил] капроновой кислоты (получение см. в примере 4г), в 4,6 мл THF. Через 19 ч выдержки при RT реакционную смесь обрабатывают по аналогии с примером 3а) с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(D) = 0,14; tRet(II) = 21,7 мин.
4б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(фенилэтил] -3(R)-[(2,4-дифторфенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-он
По аналогии с примером 1з) 5,0 г (16,37 ммоль) 5(S)-[1 (S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] дигидрофуран-2-(3H)-она (пример 2б), растворенного в 100 мл THF, депротонируют при температуре -75oC 32,7 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют 2,51 мл (19,6 ммоль) 2,4-дифторбензилбромида (Aldrich; Милуоки, США) вначале при температуре -75oC (нагревая до максимальной температуры -60oC в течение 120 мин). Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 2:1) позволяет получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,5; tRet(II) = 17,2 мин.
4в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- фенил-2(R)-[(2,4-дифторфенил)метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 1и) 3,1 г (7,18 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)- [(2,4-дифторфенил)метил]-дигидрофуран-2-(3H)-она в 77 мл диметоксиэтана и 19 мл воды гидролизуют 28,7 мл 1М раствора гидроксида лития (19 ч при RT) с получением указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 14,7 мин.
4г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет(-бутилдиметилсилилокси) - 6-фенил-2(R)-[(2,4-дифторфенил)метил]капроновая кислота
По аналогии с примером 1к) 3,2 г (7,12 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- фенил)-2R-[(2,4-дифторфенил)метил] капроновой кислоты в 67,0 мл DMF силилируют 4,93 г (32,7 ммоль) трет-бутилдиметилхлоросилана и 3,97 г (58,4 ммоль) имидазола. Гидролиз функции сложного силилового эфира с помощью 5,9 г карбоната калия в 77 мл метанола, 20 мл THF и 20 мл H2О позволяет получить, после колоночной хроматографии (SiO2, гексан/этилацетат, 2:1), соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,22; tRet(II) = 20,8 мин.
Пример 5: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-{ [п-(2- фенилэтил)фенил]метил}гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)ами
По аналогии с примером 1) 115 мг (0,146 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R) -{ [п-(2-фенилэтил)фенил] метил} гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 2,1 мл DMF десилилируют с помощью 92 мг (0,292 ммоль) TBAF и экстрагируют: TLC Rf(A) = 0,58; tRet = 18,1 мин.
Исходные вещества получают следующим образом.
5а) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси-6-фенил) 2(R)-{ [п-(2-фенилэтил)фенил]метил} гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
В атмосфере N2 100 мг (0,158 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-{ [п-(2-фенилэтил)фенил] метил} капроновой кислоты (получение см. в примере 5е) и 30 мг (0,174 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б) растворяют в 1,52 мл 0,25М NMM/CH3CN, и этот раствор обрабатывают 66,0 мг (0,174 ммоль) HBTU. Через 18 ч выдерживания при RT реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют 3 порциями этилацетата. Органические фазы 5 промывают раствором 10% лимонной кислоты, водой, нас. раствором NaHCO3, водой, и, наконец, солевым раствором, сушат Na2SO4 и упаривают с получением указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 24,4 мин.
5б) п-(2-фенилэтил)бензиловый спирт
Гидрирование 10,0 г (48 ммоль) 4-стильбенметанола (Aldrich; Милуоки, США) в 100 мл THF, в присутствии 0,5 г 5% Pd/C при RT и пониженном давлении, фильтрация через ®Celite (фильтрационная добавка на основе кизельгура; Johns-Manville Corp., получаемый из фирмы Fluka; Buchs/Швейцария) и упаривание фильтрата позволяют получить указанное в заголовке соединение, приблизительно 15% которого, в соответствии со спектром 1Н-5 ЯМР, состоит из п-(2-фенилэтил)толуола: TLC Rf(A) = 0,62; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 2,92 (с, 4H), 4,68 (с, 2H), 7,15-7,35 (м, 9H).
5в) п-(2-фенилэтил)бензилбромид
3,14 мл (33,4 ммоль) трехбромистого фосфора в 11 мл толуола добавляют по каплям, при охлаждении и в атмосфере N2, к 8,36 г (85%, 33,4 ммоль) п-(2-)фенилэтил)бензилового спирта в 100 мл толуола. Через 2 ч перемешивания при RT реакционную смесь выливают в ледяную воду и органические фазы отделяют, промывают нас. раствором NaHCO3, водой и, наконец, солевым раствором. Водные фазы экстрагируют дважды простым эфиром и объединенные органические фазы сушат Na2SO4 и упаривают с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(A) = 0,77; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 2,92 (с, 4H), 4,50 (с, 2H), 7,15-7,35 (м, 9H); дополнительные сигналы приблизительно 20%-ного п-(2-фенилэтил)толуола.
5г) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(фенилэтил]-3(R){[n-(2-(фенилэтил) (фенил] метил} дигидрофуран-2-(3H)-он
Раствор 4,4 г (14,53 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. пример 26) в 21,4 мл абс. THF и 2,4 мл DMPU обрабатывают при -75oC и в атмосфере азота, 28 мл 1M раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF (Aldrich; Стейнхейм, Германия), и затем смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют раствор 6,0 г (приблизительно 80%, 17,5 ммоль) п-(2- фенилэтил)бензилбромида в 5,4 мл абс. THF и смесь тщательно перемешивают при -70oC в течение 30 мин. Затем добавляют 5,4 мл пропионовой кислоты при -75oC, после чего добавляют 5,4 мл воды. Смесь нагревают до 0oC и разбавляют 150 мл этилацетата; эту смесь затем промывают 80 мл 10% раствора лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Водные фазы повторно экстрагируют 2 раза этилацетатом, а органические фазу сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 3: 1) позволяет получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(E) = 0,27; tRet(II) = 20,8 мин; FAB-MS (M-Бутен+Н)+ = 444.
5д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S) -гидрокси-6-фенил-2(R)-{[п-(2-фенилэтил) фенил] метил) капроновая кислота
5,15 г (10,31 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил]-3 (R)-{[п-(2-фенилэтил)фенил] метил)дигидрофуран-2-(3H)-она в 166 мл диметоксиэтана и 85 мл воды гидролизуют в атмосфере защитного газа 41 мл 1M раствора гидроксида лития. Через 3 ч диметоксиэтан упаривают на RE и остаток обрабатывают охлажденной на льду смесью 506 мл нас. раствора NH4Cl, 42 мл 10% раствора лимонной кислоты и 207 мл метиленхлорида. Метанол добавляют для полного растворения продукта. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют смесью метиленхлорид/метанол, 10:1. Органические фазы промывают солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают: tRet(ll) = 17,8 мин.
5е) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-{ [п-(2-фенилэтил)фенил]метил} капроновая кислота
5,08 г (9,81 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(8)-гидрокси-6-фенил-2(R)- {[п-(2-фенилэтил)фенил] метил} капроновой кислоты в 22,0 мл DMF силилируют в атмосфере защитного газа 6,80 г (45,1 ммоль) трет- бутилдиметилхлоросилана и 5,48 г (80,4 ммоль) имидазола при RT в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в 500 мл ледяной воды и смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, 2 раза водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Остаток растворяют в 119 мл метанола и 46 мл THF, и этот раствор обрабатывают 8,1 г K2CO3 и 46 мл воды, после чего перемешивают при RT в течение 17 ч.
Реакционную смесь затем выливают в охлажденный на льду 10%-ный раствор лимонной кислоты, после чего смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают дважды водой и раз солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 2: 1 ---> 1:1 ---> этилацетат) позволяет получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,22; tRet(II) = 23,3 мин.
Пример 6: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-{ [п- (2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил]метил}гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил) амид
По аналогии с примером 1,241 мг (0,27 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R) -{ [п-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил] метил)гексаноил-(L)- Val-N-(2-метоксиэтил)амида освобождают от защиты с помощью 170 мг (0,54 ммоль) TBAF в 3,6 мл DMF в течение 17 ч. Перемешивание в небольшом количестве этилацетата, добавление DIPE и фильтрация приводят к получению очищенного соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(B) = 0,67; tRef(II) = 16,1 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 792.
Исходное вещество получают следующим образом.
6а) 5(S)- [1(S)-(Boc-амино)-2-(фенилэтил]-3(R)-{[п-(2,6- дихлоробензилсульфонил)фенил]метил}дигидрофуран-2-(3H)-он
По аналогии с примером 5г), 5,0 г (16,34 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] дигидрофуран-2-(3H)-она, растворенного в 24 мл абс. THF и 2,7 мл DMPU депротонируют при -75oC с помощью 32,7 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют при -75oC с помощью 9,67 г (25,4 ммоль) п-(2,6-дихлорбензилсульфонил)бромида (Maybridge, Tintage/Великобритания) в 50 мл абс. THF. Протонирование при температуре -75oC с 6,1 мл (81,7 ммоль) пропионовой кислоты и 6,1 мл воды, экстракция и колоночная хроматография (SiO2, гексан/ этилацетат, 2:1) позволяют получить неочищенный продукт, а кристаллизация из DIPE приводит к получению соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(D) = 0,30; tRet(II) = 17,3 мин.
6б) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-{ [п- (2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил]метил) капроновая кислота
По аналогии с примером 5д) 6,7 г (10,83 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-{[п-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил]метил} дигидрофуран-2-(3H)-она в 170 мл диметоксиэтана гидролизуют 43,3 мл 1М раствора гидроксида лития (17 часов при RT). Распределение между тремя порциями метиленхлорида, раствора NH4Cl/лимонной кислоты и солевого раствора с последующим перемешиванием неочищенного продукта в простом эфире приводят к получению указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 15,5 мин.
6в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R){ [п-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил]метил} капроновая кислота
По аналогии с примером 5е) 5,0 г (7,85 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-{[п-(2,6- дихлорбензилсульфонил)фенил]метил}капроновой кислоты в 74,0 мл DMF силилируют 5,4 г (36,1 ммоль)трет-бутилдиметилхлорсилана и 4,4 г (64,4 ммоль) имидазола. Гидролиз функции сложного силилового эфира с помощью 6,5 г карбоната калия в 85 мл метанола, 22 мл THF и 22 мл воды позволяет получить указанное в заголовке соединение после колоночной хроматографии (SiO2, гексан/этилацетат, 1:1) и перемешивания с DIPE: TLC Rf) = 0,5; tRet(II) = 21,0 мин.
6г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)- { [п-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил] метил} гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
200 мг (0,27 ммоль) 5(S)-(Boc-aминo)-4(S)-(тpeт-бутилдимeтилсилилокси) -6-фенил-2(R)-{ [п-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил]метил}капроновой кислоты и 51,7 мг (0,297 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б), растворенные в 2,6 мл 0,25М раствора NMM в CH3CN, обрабатывают 112,6 мг (0,297 ммоль) HBTU в течение 18 ч при
RT в атмосфере азота с последующей обработкой по аналогии с примером 5а), получая указанное в заголовке соединение: TLC Rf(D) = 0,21; tRet(II) = 21,9 мин.
Пример 7: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил) -2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
1,11 г (1,35 ммоль) 5(S)-(Boc-aминo)-4(S)-(тpeт-бутилдиметилсилилокси) -6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида в 15 мл DMF десилилируют в атмосфере азота 0,85 г (2,70 ммоль) TBAF. Через 18 ч при RT реакционную смесь вливают в воду и эту смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают. Перемешивание в DIPE приводит к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(B) = 0,6; tRet(II) = 16,6 мин; FAB-MS (M+H)+ = 706.
7a) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- (п-бензилоксифенил)этил]-3(R)-[(п-метоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-он
По аналогии с примером 5г), 2,9 г (7,04 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)- 2-(п-бензилоксифенил)этил]дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. пример 1ж), растворенного в 10,3 мл THF и 1,2 мл DMPU, депротонируют при температуре -70oC с помощью 14,1 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют (при температуре от -75oC до -50oC) 2,6 г (10,57 ммоль) п- метоксибензилиодида (получение см. пример 7д) в 10 мл THF. Протонирование при -75oC с помощью 2,6 мл (35,2 ммоль) пропионовой кислоты и 2,6 мл воды, экстракция и колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 2:1) позволяют получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,48; tRet(II) = 18,8 мин.
7б) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)- [(п-метоксифенил)метил]капроновая кислота
2,6 г (4,89 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- (п-бензилоксифенил)этил]-3(R)-[(п-метоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)- она в 50 мл диметоксиэтана гидролизуют в атмосфере защитного газа N2 с использованием 19,6 мл 1М раствора гидроксида лития в воде. Через 25 ч при RT диметоксиэтан упаривают на RE и остаток обрабатывают охлажденной на льду смесью 150 мл нас. раствора NH4Cl, 25 мл 10% раствора лимонной кислоты и метиленхлорида. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(B) = 0,28; tRet(II) = 16,4 мин.
7в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] капроновая кислота
2,5 г (4,54 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п- бензилоксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]капроновой кислоты в 42,0 мл DMF силилируют в атмосфере защитного газа 3,15 г (20,9 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана и 2,53 г (37,3 ммоль) имидазола при RT в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и смесь промывают нас. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Водные фазы экстрагируют два раза этилацетатом, а органические фазы сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл метанола и 13 мл THF, и этот раствор обрабатывают 3,8 г К2СО3 и 13 мл воды, после чего перемешивают при RT в течение 1 ч. Реакционную смесь затем частично упаривают и остаток разбавляют 10%-ным охлажденным на льду раствором лимонной кислоты; затем смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают дважды водой и раз солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 2: 1) позволяет получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(C) = 0,13; tRet(II) = 21,7 мин.
7г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
960 мг (1,44 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] капроновой кислоты и 290 мг (1,66 ммоль) Н-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б) в 14,5 мл 0,25 М NMM/CH3CN подвергают взаимодействию при RT в течение 20 ч и в атмосфере азота с 630 мг (1,66 ммоль) HBTU. Смесь упаривают и остаток растворяют в этилацетате; раствор промывают водой, 2 раза 10%-ным раствором лимонной кислоты, еще раз водой, два раза нас. раствором NaHCO3, водой и, наконец, солевым раствором. Водные фазы дважды экстрагируют этилацетатом, а органические фазы сушат с Na2SO4 и упаривают. Кипячение неочищенного продукта в гексане позволяет получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(B) = 0,70; tRet(II) = 22,5 мин.
7д) п-метоксибензилиодид
Раствор 1,7 мл (12,8 ммоль) 4-метоксибензилхлорида (Fluka; Buchs/Швейцария) в 25 мл ацетона перемешивают при RT с 9,4 г (62,6 ммоль) иодида натрия. Через 90 мин газовая хроматограмма реакционной смеси показывает, что реакция завершена; эту реакционную смесь выливают в эфир и эту смесь промывают 10% раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Сушка органической фазы с помощью Na2SO4 и упаривание приводят к получению соединения, указанного в заголовке: 1H-ЯМР (200 МГц, CD3OD):3,78 (с, 3H), 4,54 (с, 2H), 6,8-6,95 и 7,2-7,4 (2 м, каждый 2H).
Пример 8: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п- гидроксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
Гидрирование 500 мг (0,708 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п- метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 7) при пониженном давлении в 33 мл метанола в присутствии 0,11 г 10% Pd/C приводит к получению, после фильтрации катализатора, упаривания фильтрата и переваривания с помощью DIPE, указанного в заголовке соединения: TLC Rf(B) = 0,53; tRet(II) = 12,2 мин; FAB-MS (M+H)+ = 616.
Пример 9: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- (п-метоксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амид
100 мг (0,162 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)-[(п- метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 8) в 3 мл DMF/диоксана, 1:1, обрабатывают при 0oC в атмосфере азота 105 мг (0,324 ммоль) Cs2CO3 и 10,1 мкл (0,162 ммоль) метилиодида, после чего смесь перемешивают при RT в течение 20 ч. Для обработки реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют 3 порциями метиленхлорида. Органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Перемешивание в DIPE в ванне при обработке ультразвуком приводит к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(B) = 0,62; tRet(II) = 14,2 мин; FAB-MS (M+H)+ = 630.
Пример 10: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-изобутокси)- фенил)-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил) амид
100 мг (0,162 ммоль) 5(S)-(Boc- амино)-4(8)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)-[(п- метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 8) в 3 мл DMF/диоксана, 1:1, обрабатывают при 0oC в атмосфере защитного газа 105 мг (0,324 ммоль) Cs2CO3 и 18,7 мкл (0,162 ммоль) изобутилиодида, после чего смесь перемешивают при 50oC в течение 16 ч. Так как ЖХВР показывает, что исходное вещество все еще присутствует в смеси, 5 эквивалентов изобутилиодида и 10 эквивалентов Cs2CO3 добавляют порционно. После добавления каждой порции смесь перемешивают при 50oC в течение одного дня до тех пор, пока ЖХВР покажет, что все количество 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)- [(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида прореагировало. Обработка по аналогии с примером 9 позволяет получить указанное в заголовке соединение: TLC Rf(B) = 0,76; tRet(II) = 16,8 мин; FAB-MS (M+H)+ = 672.
Пример 11: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- (п-метоксифенил)-2(R)-(фенилметил)гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
2,07 г (2,90 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- (п-метоксифенил)-2(R)-(фенилметил)гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида в 50 мл DMF десилилируют в атмосфере азота 1,83 г (5,80 ммоль) TBAF. Через 18 ч реакционную смесь выливают в воду и эту смесь экстрагируют 4 порциями этилацетата. Органические фазы промывают нас. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают. Перемешивание дважды в DIPE приводит к получению указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 14,2 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 600.
Исходное вещество получают следующим образом.
11а) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-метоксифенил)этил] дигидрофуран-2-(3H)-он
Суспензию 4,00 г (12,44 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п- гидроксифенил)этил] дигидрофуран-2-(3H)-она (пример 11e) в 240 мл DMF/диоксана, 1:1, обрабатывают в атмосфере азота 8,1 г (24,88 ммоль) Cs2CO3 и 0,77 мл (12,44 ммоль) метилиодида. Спустя 18 ч реакционную смесь выливают в 190 мл ледяной воды и экстрагируют 3 порциями метиленхлорида.
Органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Перемешивание с гексаном в ванне при обработке ультразвуком приводит к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(C) = 0,43; tRet(II) = 13,5 мин; FAB-MS (M+H)+ = 336.
11б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-метоксифенил)этил] -3(R)-(фенилметил)дигидрофуран-2-(3H)-он
По аналогии с примером 5г), 4,17 г (12,44 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-метоксифенил)этил] дигидрофуран-2- (3H)-она, растворенные в 22,4 мл THF и 2,5 мл DMPU, депротонируют при -70oC с использованием 24,0 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют (при -75oC, 1 ч) 1,5 мл (12,44 ммоль) бензилбромида. Протонирование при температуре -75oC 4,6 мл пропионовой кислоты и 4,6 мл воды, экстракция и колоночная хроматография (SiO2, метиленхлорид/простой эфир, 25: 1) позволяют получить указанное в заголовке соединение: TLC Rf(C) = 0,74; tRet(II) = 16,6 мин; FAB-MS (M+H)+ = 426.
11в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)- (фенилметил) капроновая кислота
3,00 г (7,05 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-aминo)-2- (п-метoкcифенил)этил]-3(R)-(фенилметил)дигидрофуран-2-(3H)-она в 112 мл диметоксиэтана и 57 мл воды гидролизуют в атмосфере защитного газа 28 мл 1М раствора гидроксида лития. Через 20 ч выдержки при RT реакционную смесь выливают в охлажденную на льду смесь 340 мл нас. раствора NH4Cl, 28 мл 10% раствора лимонной кислоты и 140 мл метиленхлорида. Метанол добавляют для полного растворения продукта. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают с получением указанного в заголовке соединения: tRet = 14,0 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 444.
11г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(п-метоксифенил)-2(R) - (фенилметил) капроновая кислота
2,9 г (6,54 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-(фенилметил)капроновой кислоты в 7,0 мл DMF силилируют в атмосфере защитного газа 4,5 г (30 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана и 3,65 г (53,6 ммоль) имидазола при RT в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в 500 мл ледяной воды и смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают 10% раствором лимонной кислоты, 2 раза водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Гидролиз остатка в 80 мл метанола и 30 мл THF с использованием 5,4 г карбоната калия и 30 мл воды, обработка через 3 ч по аналогии с примером 7в) и колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 2: 1) позволяют получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,13; tRet(II) = 20,3 мин.
11д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси- 6-(п-метоксифенил)-2(R)-(фенилметил)гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
1,56 г (2,8 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет- бутилдиметилсилилокси)-6-(п-метоксифенил)-2(R)-(фенилметил)капроновой кислоты и 538 мг (3,09 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б) в 27 мл 0,25М раствора NMM в CH3CN обрабатывают 1,17 г (3,09 ммоль) HBTU в течение 20 ч при RT в атмосфере азота с последующей обработкой по аналогии с примером 5а), получая указанное в заголовке соединение: tRet(II) = 21,1 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 714.
11e) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- (п-гидроксифенил)этил] дигидрофуран-2-(3H)-он
Гидрирование 3,0 г (7,29 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-бензилоксифенил)этил] дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. в примере 1ж) в 100 мл метанола с использованием 0,6 г 10%-ного Pd/C приводит к получению, после отфильтровывания катализатора и упаривания фильтрата, указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 10,6 мин.
Пример 12: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
В атмосфере аргона 115,6 г (160,5 ммоль) 5(S)- (Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексан-2(R)- [(п-метоксифенил)метил] -гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида растворяют в 650 мл DMF, и этот раствор обрабатывают 101,3 г (321 ммоль) TBAF. Через 20 ч выдержки при RT реакционную смесь выливают в 1 кг льда и 500 мл этилацетата, водную фазу отделяют и экстрагируют 2 порциями 500 мл этилацетата в каждом случае. Органические фазы промывают дважды 500 мл воды, 500 мл нас. раствора NaHCO3, 500 мл воды и 500 мл солевого раствора, сушат Na2SO4 и упаривают. Перемешивание в 2 л смеси простого эфира и гексана, 1:1, и фильтрование приводят к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(A) = 0,35; tRet(ll) = 17,1 мин; FAB-MS (M+H)+ = 606. ИК (KBr): inter alia, 3328c, 2922c, 1685c, 1650c, 1622c, 1531c, 1512c, 1448м, 1390м, 1365м, 1246c, 1174c.
Исходное вещество получают следующим образом.
12а) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-циклогексилэтил] дигидрофуран-2-(3H)-он
Раствор 122,2 г (400 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил]дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. в примере 2б) в 1500 мл метанола гидрируют при RT и пониженном давлении в присутствии 4,0 г катализатора Nishimura [моногидрат Rh(III)- и Pt(IV)-оксида, Degussa]. Отфильтровывание катализатора и упаривание фильтрата приводят к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(D) = 0,54; FAB-MS (М+Н)+ = 312.
12б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-циклогексилэтил] -3(R)-[(п- метоксифенил)метил]дигидрофуран-2-(3H)-он
880 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF добавляют по каплям при -70oC в атмосфере аргона и в пределах 20 мин к 130 г (400 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- циклогексилэтил]дигидрофуран- 2-(3H)-она, растворенного в 1000 мл абс. THF и 108 мл DMPU. Через 20 мин добавляют по каплям раствор 110 г (443 ммоль) п- метоксибензилиодида (получение см. в примере 7д) в 60 мл абс. THF и смесь тщательно перемешивают при -75oC в течение 2 ч. Затем смесь протонируют при -70oC с помощью 152 мл пропионовой кислоты и 250 мл воды (температуру повышают до -20oC). Затем добавляют 1 л этилацетата и реакционную смесь выливают в 2 л 15%-ного раствора NaHCO3. Водную фазу отделяют и экстрагируют 1 л этилацетата. Органические фазы промывают дважды нас. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 9:1) и кристаллизация из гексана позволяют получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(E) = 0,45; tRet(II) = 18,6 мин; FAB-MS (M+H)+ = 432.
12в) 5(S)-(Boc-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п- метоксифенил)метил]капроновая кислота
К раствору 103 г (239 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-циклогексилэтил] -3(R)- [(п-метоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 800 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 1000 мл 1М водного раствора LiOH в атмосфере защитного газа. После 3-часового перемешивания при RT реакционный раствор выливают в охлажденную на льду смесь 1,5 л нас. раствора NH4Cl, 1 л раствора 10%-ной лимонной кислоты и 2 л простого эфира. Водную фазу отделяют и экстрагируют дважды 1 л простого эфира в каждом случае. Органические фазы промывают 4 раза ледяной водой и 1 раз солевым раствором, сушат с Na2SO4, упаривают и получают указанное в заголовке соединение из органических фаз: tRet(II) = 16,0 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 450.
12г) 5(S)-(Вос-амино-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил) метил]капроновая кислота
133 г (1,95 моль) имидазола и 164 г (1,09 моль) трет- бутилдиметилхлорсилана добавляют в атмосфере аргона к охлажденному на льду раствору 124 г (238 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(n-метоксифенил)метил] капроновой кислоты в 800 мл DMF. Через 17 ч выдержки при RT реакционную смесь выливают в 1,9 л ледяной воды и смесь экстрагируют 3 порциями по 0,8 л этилацетата в каждом случае; органические фазы промывают водой, нас. раствором NaHCO3, водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Остаток растворяют в 700 мл метанола в 175 мл THF, и к этому раствору добавляют 175 г К2СО3 в 820 мл воды и перемешивают при RT в течение 1 ч. Полученную эмульсию частично упаривают на RE и остаток разбавляют ледяной водой, после чего полученную смесь подкисляют до pH 4 с использованием 10%-ного раствора лимонной кислоты при энергичном перемешивании. Смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2, гексан--->гексан/этилацетат, 95: 5--->9:1--->2:1--->1:1) приводит к получению соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(E) = 0,15; tRet(II) = 22,7 мин.
12д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L) - Val-N-(2-метоксиэтил)амид
33,2 г (190 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б) в 100 мл DMF добавляют к раствору 97,6 г (173,1 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил- 2(R)-[(п-метоксифенил)метил]капроновой кислоты в 600 мл DMF и смесь охлаждают до 10oC. Затем добавляют 31,1 мл (93% чистоты, 190 ммоль) диэтилцианофосфоната (Aldrich; Милуоки, США) и 60,4 мл (432 ммоль) триэтиламина. Через 1 ч выдержки при RT реакционную смесь выливают в 1,5 л ледяной воды и смесь экстрагируют 3 порциями по 0,5 л этилацетата в каждом случае; этилацетатные фазы промывают 2 раза водой, нас. раствором NaHCO3, водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Перемешивание в 2 л гексана при 50oC, охлаждение до 5oC и фильтрование приводят к получению очищенного соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(A) = 0,7; TLC Rf(J) = 0,2; tRet(II) = 23,8 мин; FAB-MS (M+H)+ = 720.
Пример 13: 5(S)-{ [1-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)карбонил] амино} -4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Охлажденный на льду раствор 250 мг (0,461 ммоль) 5(S)-aмино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(n- метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (хлористоводородная соль) в 3,5 мл THF в атмосфере азота обрабатывают 212 мкл (1,15 ммоль) триэтиламина и раствора 101 мг (0,461 ммоль) (1-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)карбонилхлорида (см. пример 136), и эту смесь нагревают до RT. Через 2 ч реакционную смесь вливают в воду и эту смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические фазы промывают водой, нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат Na2SO4 и упаривают; остаток кипятят в DIPE, с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(B) = 0,39; tRet(II) = 14,4 мин; FAB-MS (M+H)+ = 689.
Исходное вещество получают следующим образом.
13а) 5(S)-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид (хлористоводородная соль)
43,8 г (72,3 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)- 4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 12) обрабатывают, исключая влагу и охлаждая льдом, с использованием 250 мл 3,8М HCI/диоксан, и эту смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривают на RE и остаток растворяют в 600 мл диоксана, и этот раствор лиофилизируют. Перемешивание лиофилизата в 1 л простого эфира, отфильтровывание и вновь перемешивание в 0,7 л этилацетата с последующим отфильтровыванием приводят к получению указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 10,1 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 506; анал. выч.: С 60,94%, H 8,96%, N 7,61%, Cl 6,42%, H2O 1,76%; анал. найд.: С 60,7%, H 9,0%, N 7,7%, Cl 6,8%, H2O 1,76%. Второй фильтрат (этилацетат) упаривают и остаток растворяют в этилацетате; этот раствор промывают нас. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, сушат Na2SO4 и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2, этилацетат) остатка позволяет получить 5(S)-[1(S)-амино-2-циклогексилэтил]-3(R)-[(п-метоксифенил) метил] дигидрофуран-2- (3H)-он: tRet(II) = 11,3 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 332; ИК (CH2Cl2): inter alia 3390 шир., 2930с, 2855м, 1763с, 1612м, 1515с, 1245с, 1180с, 1037м.
13б) 4-хлоркарбонил-1-этоксикарбонилпиперидин
Раствор 578,2 г 4-карбокси-1-этоксикарбонилпиперидина в 1200 мл толуола обрабатывают вначале с использованием 1,0 г N,N-диметилформамида, а затем при 68 - 70oC и в течение 2 ч 369,0 г тионилхлорида. Затем смесь перемешивают при 70oC в течение 30 мин, после чего толуол отгоняют в вакууме и остаток обезгаживают в HV (высоком вакууме) при RT примерно 30 мин в HV. Это приводит к получению указанного в заголовке соединения в форме светло-желтого масла [ИК (пленка): 2960, 2870, 1790, 1695, 1470, 1435, 1300, 1230, 1130, 960, 765 см-1. Продукт перегоняется без разложения при температуре плавления 96-98oC (давление 0,08-0,09 мм рт.ст.).
13в) 4-карбокси-1-этоксикарбонилпиперидин
4-Карбокси-1-этоксикарбонилпиперидин получают из пиперидин-4- карбоновой кислоты (Aldrich, Стэйнхейм, Германия), например, путем взаимодействия пиперидин-4-карбоновой кислоты с этилхлорформиатом в водном растворе гидроокиси натрия в течение 2 ч при 0-5oC. Указанное в заголовке соединение экстрагируют из водной фазы путем встряхивания с толуолом. Толуоловую фазу, содержащую растворенное соединение, указанное в заголовке, сушат в присутствии Na2SO4 и непосредственно подвергают дальнейшему использованию.
Пример 14
Следующие соединения получают по аналогии с одним из примеров, представленных выше или ниже.
I) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-фенил-2(R)-[(о-фтор-п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
II) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-фтор-о- метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
III) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(о-гидрокси-п-метоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
IV) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил) -2(R)-(циклогексилметил)гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
80 мг (0,132 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-[(циклогексен-1-ил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 14V) в 4 мл этанола/этилацетата, 3:1, гидрируют в присутствии 40 мг 5% Pd/C и при нормальном давлении. Отфильтровывание катализатора, промывка остатка метиленхлоридом/метанолом и упаривание фильтрата позволяют получить относительно большое количество кристаллического продукта в неочищенной форме, который растворяют в метиленхлориде/метаноле, обрабатывают силикагелем и сушат. Загрузка порошка в колонку с силикагелем и элюирование смесью метиленхлорид/этилцетат/этанол, 30:20:1, приводят к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf) = 0,28; tRef(II) = 15,9 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 606.
V) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(4-метоксифенил) -2(R)-(циклогексен-1-илметил)гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
В атмосфере защитного газа 344 мг (0,479 ммоль) 5 (S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- (п-метоксифенил)-2(R)-[(циклогексен-1-ил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида растворяют в 9,9 мл DMF, и этот раствор обрабатывают 302 мг (0,958 ммоль) TBAF. Через 15 ч выдержки при RT реакционную смесь выливают в 160 мл воды и смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата. Органические фазы промывают дважды нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат Na2SO4 и упаривают. Кипячение с DIPE приводит к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(O) = 0,56; TLC Rf(P) = 0,28; tRet(II) = 15,4 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 604.
Исходное вещество получают следующим образом.
14 Va) Циклогексенил-1-илметанол
В атмосфере защитного газа раствор 8,0 г (55,3 ммоль) 1-циклогексенкарбонилхлорида (Pfaltz & Bauer, Уотербери, США) в 168 мл простого эфира охлаждают до -20oC и обрабатывают 2,35 г (62 ммоль) алюмогидрида лития. После перемешивания смеси при -16oC в течение 1 ч 256 мл этилацетата добавляют по каплям (экзотермическая реакция) с последующим добавлением 76 мл 2 н. раствора NaOH. Смесь перемешивают при RT в течение 30 мин, добавляют 160 г Na2SO4 и смесь фильтруют. Na2SO4 добавляют вновь к фильтрату, который затем фильтруют. Упаривание фильтрата в мягких условиях (20 мбар, 35oC) позволяет получить указанное в заголовке соединение: 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1,60 (м, 5H), 2,00 (м, 2H2Cаллил), 3,97 (с, H2C-OH), 5,66 (с, HCолефин).
14 Vб) Циклогексен-1-илметилбромид
Раствор 6,2 г (55,3 ммоль) циклогексен-1-илметанола в 800 мл метиленхлорида обрабатывают при 0oC 27,5 г (83 ммоль) тетрабромметана и 21,7 г (83 ммоль) трифенилфосфина. Через 35 мин смесь упаривают на RE в мягких условиях. Остаток промывают 5 порциями пентана по 40 мл каждый раз. Объединенные пентановые фазы приводят к получению указанного в заголовке соединения после упаривания и перегонки с шариковым холодильником (140-160oC, ≈ 20 мбар): 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1,6 (м, 2 H2С), 2,1 (м, 2H2аллил), 3,93 (с, H2C-Br), 5,88 (м, HCолефин); 13C-ЯМР (CDCl3): 22,3, 22,9, 25,9, 26,8 (4 CH2), 40,4 (CH2-Br), 128,6, 135,1 (2 Cолефин).
14 Vв) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-метоксифенил)этил]-3(R)- [(циклогексен-1-ил)метил]дигидрофуран-2(3H)-он
Раствор 6,36 г (18,9 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-метоксифенил)этил]дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. пример 11а) в 34 мл абс. THF и 3,8 мл DMPU обрабатывают при -75oC и в атмосфере азота, 36,5 мл 1М раствора бис(триметилсилил) амида лития в THF (Aldrich). Через 15 мин по каплям добавляют раствор 3,3 г (18,9 ммоль) циклогексен-1-илметилбромида в небольшом количестве абс. THF (Aldrich) и смесь тщательно перемешивают при -70oC в течение 1 ч. Затем 7 мл пропионовой кислоты и 7 мл воды последовательно добавляют при -75oC. Реакционную смесь нагревают до 0oC и выливают в 190 мл этилацетата и 100 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут, органические фазы отделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Водные фазы повторно экстрагируют 2 раза этилацетатом, а органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 4:1 ---> 3:1) позволяет получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,54; tRet(II) = 18,7 мин; FAB-MS (M-Бутeн+H)+ = 430.
14 Vг) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-4(S) -гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-[(циклогексен-1-ил)метил] капроновая кислота
1,25 г (2,91 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-метоксифенил)этил]-3(R)- [(циклогексен-1-ил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 43,4 мл диметоксиэтана и 22,1 мл воды гидролизуют в атмосфере защитного газа 10,8 мл 1М раствора гидроксида лития. Через 15 ч реакционную смесь выливают в охлажденную на льду смесь 140 мл нас. раствора NH4Cl, 12 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и 58 мл метиленхлорида. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют 2 порциями метиленхлорида. Органические фазы промывают солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают: tRet(ll) = 15,6 мин; FAB-MS (M-Бутен+Н)+ = 448.
14 Vд) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- (п-метоксифенил)-2(R)-[(циклогексен-1-ил)метил]капроновая кислота
1,19 г (2,66 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п- метоксифенил)-2(R)-[(циклогексен-1-ил)метил] капроновой кислоты растворяют в 2,9 мл DMF в атмосфере защитного газа, и этот раствор обрабатывают 1,84 г (12,2 ммоль) трет-бутилдиметилхлоросилана и 1,48 г (21,8 ммоль)имидазола при RT в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в 200 мл ледяной воды и смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, 2 раза водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Остаток растворяют в 32 мл метанола и 12 мл THF, и этот раствор обрабатывают 2,2 г К2СО3 и 12 мл воды, после чего перемешивают при RT в течение 3 ч. Реакционную смесь затем частично упаривают на RE и остаток выливают в охлажденный на льду 10%-ный раствор лимонной кислоты, после чего смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают дважды водой и раз солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают с получением соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(D) = 0,37; tRet(II) = 22,8 мин.
14 Ve) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет- бутилдиметилсилилокси)-6-(п-метоксифенил)-2(R)-[(циклогексен- 1-ил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
В атмосфере азота 300 мг (0,613 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- (п-метоксифенил)-2(R)-[(циклогексен-1-ил)метил] капроновой кислоты и 117 мг (0,674 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б) растворяют в 6,0 мл 0,25М NMM/CH3CN и добавляют 255,5 мг (0,674 ммоль) HBTU. Через 17 ч выдержки при RT реакционную смесь упаривают в HV и остаток растворяют в этилацетате; раствор промывают водой, дважды раствором 10%-ной лимонной кислоты, дважды нас. раствором NaHCO3 и, наконец, солевым раствором. Водные фазы экстрагируют двумя порциями этилацетата и объединенные органические фазы сушат Na2SO4 с получением указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 23,3 мин.
Пример 15: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил- 2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1, 0,35 г (0,44 ммоль) 5 (S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил] гексаноил-(L)- Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 3,0 мл DMF подвергают взаимодействию с 0,278 г (0,88 ммоль) тригидрата TBAF с получением указанного в заголовке соединения. Обработка, перемешивание с простым диэтиловым эфиром и фильтрация приводят к получению очищенного соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(B) = 0,52; tRet(II) = 18,06 мин; FAB-MS (M+H)+ = 682.
15a) 3 (R)-[(4-бензилоксифенил)метил]-5(S)-[1(S)-(Boc-амино) -2-циклогексилэтил]дигидрофуран-2-он
По аналогии с примером 5 г, 5,2 г (16,7 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино-2-циклогексилэтил] дигидрофуран-2-он (получение см. пример 12а), растворенного в 50 мл THF, депротонируют при -70oC 33,4 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют при -75oC в течение 1 ч 5,2 г (16,07 ммоль) 4-бензилоксибензилиодида (получение см. пример 1 г) в 15 мл THF. Обработка при -75oC с использованием 6,2 мл (83,02 ммоль) пропионовой кислоты и воды и последующей обработкой позволяют получить, после колоночной хроматографии (SiO2, гексан/этилацетат, 4:1) очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(гексан/этилацетат: 4:1) = 0,27; tRet(II) = 20,41 мин.
15б) 5(S)-(Boc-амино)-4(S) -гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил] капроновая кислота
2,4 г (4,278 ммоль) 3(R)-[(4-бензилоксифенил)метил]-5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- циклогексилэтил] дигидрофуран-2-она в 10 мл диметоксиэтана гидролизуют в атмосфере защитного газа 9,45 мл 1М раствора гидроксида лития. Через 17 ч выдержки при RT реакционную смесь обрабатывают охлажденной на льду смесью 324 мл нас. раствора NH4Cl, 27 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и 134 мл метиленхлорида. Метанол добавляют для полного растворения продукта. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют 2 порциями метиленхлорида. Органические фазы промывают солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, элюент С) с получением указанного в заголовке соединения: TLC RfC) = 0,35; tRet(II) = 17,88 мин; FAB-MS (M+H)+ = 526.
15в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 5е) 28,8 г (54,8 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2R- [(4-бензилоксифенил)метил] капроновой кислоты в 288 мл DMF превращают в указанное в заголовке соединение с использованием 35,8 г (237,6 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана и 30 г (440 ммоль) имидазола. Соединение очищают колоночной хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат, 4:1-1:1); TLC Rf(E) = 0,34; tRet (градиент от 75 до 100% (а) и (б) в течение периода 20 мин) = 25,06 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 526.
15г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)- Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 12д раствор 3 г (18,7 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида и 10 г (15,6 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет- бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил) метил]капроновой кислоты в 50 мл DMF охлаждают до температуры 5oC на ледяной бане и обрабатывают 2,9 мл (17,2 ммоль) диэтилцианофосфоната, а затем 5,5 мл триэтиламина. После перемешивания при RT реакционную смесь выливают в воду и смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; объединенные органические фазы промывают водой, 2 раза нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. После колоночной хроматографии (SiO2, С) получают очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(A) = 0,56; tRet(B) = 24,82 мин; FAB-MS(M+H)+ = 796.
Пример 16: 5(S)-(Boc-амино)-4(S) -гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4-гидроксифенил)метил] гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1, 0,547 г (0,775 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-циклогексил-2(R)-[(4-гидроксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 5,0 мл DMF подвергают взаимодействию с 0,488 г (1,549 ммоль) тригидрата TBAF с получением указанного в заголовке соединения. Обработка, перемешивание с простым диэтиловым эфиром и фильтрация приводят к получению очищенного соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(B) = 0,37; tRet(II) = 14,44 мин; FAB-MS (M+H)+ = 592.
Исходное соединение получают следующим образом.
16а) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-циклогексил-2(R)-[(4-гидроксифенил)метил]гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амид
0,64 г (0,804 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметил-силилокси)-6-циклогексил-2(R)-[4- (бензилокси)фенилметил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амида в 20 мл метанола гидрируют в присутствии 0,32 г 10% Pd/C. Названное соединение, которое получают после отфильтровывания катализатора и упаривания фильтрата, без дополнительной очистки подвергают последующему превращению; TLC Rf(С) = 0,18; tRef(II) = 21,81 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 706.
Пример 17: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-диклогексил-2(R) - [(4-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1, 0,6 г (0,833 ммоль) 5(S)-(Boc- амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R)-[(4- метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 5,0 мл DMF подвергают взаимодействию с 0,526 г (1,67 ммоль) тригидрата TBAF с получением указанного в заголовке соединения. Обработка, перемешивание с простым диэтиловым эфиром и фильтрация приводят к получению очищенного соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(A) = 0,45; tRet(II) = 16,14 мин; FAB-MS (M+H)+ = 606.
Исходное соединение получают следующим образом.
17а) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R) - [(4-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амид
Раствор 0,75 г (1,06 ммоль) 5(S)-(Boc- амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R) - [(4-гидроксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида в 25 мл диоксана обрабатывают 1,384 г (4,25 ммоль) Cs2CO3 и через 1 ч 2,07 мл (21,24 ммоль) метилиодида, после чего смесь перемешивают при RT в течение 16 ч; осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. После сушки в присутствии сульфата натрия и упаривания при пониженном давлении полученный остаток перемешивают с гексаном и отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение: TLC Rf(J) = 0,6; tRet(II) = 23,65 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 720.
Пример 18: 5(S)-(2,2,2-трифторэтоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(4-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
400 мг (0,791 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-(гидрокси)-6-циклогексил- 2(R)-[(4-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида в 5,0 мл DMF обрабатывают при 0oC 0,276 мл (1,97 ммоль) триэтиламина и 0,193 г (1,186 ммоль) трифторэтилхлорформиата (US 3852464). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/простой диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(B) = 0,78; tRet(II) = 15,36 мин; FAB-MS (M+H)+ = 632.
Исходное соединение получают следующим образом.
18а) 5(S)-амино-4(S)-(гидрокси) -6-циклогексил-2(R)-[(4-метоксифенил)метил]гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амид
2,27 г (3,747 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4 (S)-(гидрокси)-6-циклогексил-2(R)-[(4-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 17) в 20 мл метиленхлорида обрабатывают 20 мл трифторуксусной кислоты при 0oC. После перемешивания при RT в течение 2 ч реакционную смесь упаривают и распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органическую фазу промывают еще раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и упаривают до сухости. Остаток кипятят с простым эфиром и затем хроматографируют (SiO2, метиленхлорид/метанол: 9:1-1:1), получая указанное в заголовке соединения: TLC Rf(B) = 0,43; tRet(II) = 10,23 мин; FAB-MS (M+H)+ = 506.
Пример 19: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- (фенилметил)гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1, 0,82 г (1,19 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)- фенилметилгексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 12,0 мл DMF подвергают взаимодействию с 0,756 г (2,38 ммоль) тригидрата TBAF с получением указанного в заголовке соединения. Обработка, перемешивание с простым диэтиловым эфиром и фильтрация приводят к получению очищенного соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(A) = 0,37; tRet(II) = 14,58 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 570.
Исходное соединение получают следующим образом.
19a) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] дигидрофуран-2- (3H)-он
(см. пример 2в) (см. также А.Е. DeCamp, A.T.Kawaguchi, R.P.Volante, и I. Shinkai, Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991)).
173 г Zn/Cu (получение см. R.D.Smith, H.E.Simmons, W.E.Parham, M.D. Bravsar, Org. Synth., Coll. Vol.5, 855 (1973)) и 280 мл диметилацетамида добавляют в атмосфере азота к раствору 375 г (1,65 моль) этил-2-иодопропионата (пример 1л) в 1700 мл толуола и смесь тщательно перемешивают при RT в течение 1 ч при 80oC в течение 4 ч с получением раствора гомоенолята цинка. Во втором аппарате (атмосфера азота) раствор 122 мл (0,40 моль) тетраизопропилортотитаната в 350 мл толуола и 1900 мл метиленхлорида обрабатывают при незначительном охлаждении и при внутренней температуре 15-25oC 127 мл (1,14 моль) TiCl4; эту смесь перемешивают при RT в течение 15 мин (получают желтый раствор) и охлаждают до -40oC (получая частичную кристаллизацию изопропоксида трихлортитана). Раствор Zn-гомоэнолята, охлажденный до RT, фильтруют в атмосфере аргона через стеклянную фритту G3 и добавляют по каплям в изопропоксид трихлортитана, при этом температуру поддерживают -30oC -25oC (раствор темно-красного цвета). Смесь нагревают до -25oC в течение 5 мин и затем охлаждают еще раз до -40oC. Затем по каплям добавляют раствор 233 г (0,85 моль) (S)-N-Boc-фенилаланинала (получение см. D.J.Kempf, J. Org. Chem. 51, 3921, 1986), затем кристаллизуют из гексана (при oC приблизительно 18 ч), промывают холодным гексаном и сушат, в 1500 мл метиленхлорида смесь перемешивают при 22oC-18oC в течение 15 ч и, наконец, при 0oC в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагируют 10 л ледяной воды и 12 л трет-бутилметилового эфира, после чего смесь тщательно перемешивают в течение 7-10 минут. Водную фазу отделяют и экстрагируют 2 порциями 10 л эфира; органические фазы промывают 8 л воды, 8 л нас. раствора кислого углекислого натрия, 8 л воды и 5 л солевого раствора, сушат сульфатом натрия и упаривают. В качестве промежуточного соединения получают кристаллический этил 5 (S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенилгексаноат. Это промежуточное соединение нагревают при 100oC в течение 2,5 ч в 6500 мл толуола и 230 мл уксусной кислоты. После охлаждения реакционную смесь выливают при перемешивании в 6 л ледяной воды и водную фазу отделяют и экстрагируют 2 порциями по 2000 мл толуола; органические фазы промывают 5 л насыщенного раствора кислого углекислого натрия, 5 л 40%-ного раствора кислого сернистокислого натрия, 4 л воды, 4 л солевого раствора и сушат сульфатом натрия. Упаривание органических фаз до остатка массой приблизительно 300 г и обработка последнего 800 мл гексана (при тщательном перемешивании в течение нескольких часов) позволяют получить кристаллический лактон, ЖХВР которого показывает содержание приблизительно 10% (5R) эпимера (TLC f(E) = 0,08; tRet(II) = 18,8 мин). Это вещество используют на следующей стадии. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат 2: 1) позволяет получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(E) = 0,14; tRet(II) = 19,2 мин; [α]D = 17,7o (с=1; этанол).
19б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-фенилметилдигидрофуран-2-(3H)-он
(см. также A.K.Ghosh, S.P.McKee и W.J.Thompson, J. Org. Chem. 56, 6500 (1991))
В атмосфере азота раствор 1934 г (6,32 моль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 12,0 л THF и 1,9 л 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинона охлаждают до -75oC и обрабатывают при внутренней температуре (температуре реакционной смеси) ниже -70oC 14000 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF (Aldrich) и смесь затем перемешивают при -75oC в течение 20 мин. В течение 1 ч по каплям добавляют 835 мл (7,00 моль) бензилбромида, при этом температуру реакционной смеси поддерживают не выше -70oC. Затем смесь тщательно перемешивают при -75oC в течение 30 мин. Затем 2320 мл пропионовой кислоты (90 мин) и 232 мл воды (1 ч) последовательно добавляют в прозрачный раствор, при этом температуру повышают до -10oC. Реакционную смесь выливают в 30 л этилацетата и 35 л 10%-ного раствора лимонной кислоты, после чего водную фазу отделяют и повторно экстрагируют 2 раза 10 л этилацетата. Органические фазы промывают трижды 12 л насыщенного раствора бикарбоната натрия, 20 л солевого раствора и дважды 20 л воды, после чего концентрируют. Маслянистый остаток растворяют в 10 л толуола и смесь упаривают до остатка массой приблизительно 5 л. Фильтрация упаренного остатка через колонку с 4 кг силикагеля Merck (0,063- 0,200 мм), промывка толуолом и кристаллизация неочищенного продукта из гексана (4 л гексана на 1 кг неочищенного продукта) позволяют получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,54; FAB-MS (М+Н)+ = 414.
19в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-фенилметилкапроновая кислота
Раствор 17,6 г 5(S)- [1(S)-(Boc-амино) -2-фенилэтил]-3(R)-фенилметилдигидрофуран-2-(3H)-она в 710 мл диметилэтиленгликолевого эфира и 352 мл воды обрабатывают по каплям при 20oC в течение 10 мин 176 мл 1М раствора гидроксида лития. Через 1,5 ч перемешивания реакционной смеси при RT растворитель упаривают. Остаток выливают в 1 л холодного 10%-ного раствора лимонной кислоты и кислотный раствор экстрагируют 3 раза 800 мл этилацетата в каждом случае. Объединенные экстракты промывают вначале 800 мл воды, а затем 800 мл солевого раствора. Затем органический раствор сушат в присутствии Na2SO4 и растворитель отгоняют. Неочищенное соединение, указанное в заголовке, используют на дальнейшей стадии без дополнительной очистки. FAB-MS (М+Н)+ = 414.
19г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-фенилметилкапроновая кислота
Раствор 6,35 г 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил)-2R-фенилметилкапроновой кислоты в 90 мл DMF обрабатывают при перемешивании 10 г трет-бутилдиметилхлоросилана и 8 г имидазола. После перемешивания при RT в течение 18 ч желтый прозрачный раствор выливают в ледяную воду и смесь экстрагируют 3 порциями по 250 мл этилацетата; объединенные экстракты промывают последовательно 3 раза 10%-ным раствором лимонной кислоты, 1 раз водой, 3 раза водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, 1 раз водой и, наконец, солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и растворитель упаривают. Затем полученный трет- бутилдиметилсилиловый эфир (13,5 г) растворяют в 53 мл THF и обрабатывают 53 мл уксусной кислоты и 20 мл воды, после чего перемешивают при RT в течение 3 ч. Реакционную смесь затем выливают в воду и эту смесь экстрагируют трижды простым эфиром. Собранные эфирные экстракты промывают дважды водой и раз солевым раствором и сушат в присутствии Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат, 3,5: 1,5) с получением соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(D) = 0,37; FAB-MS (М+Н)+ = 528.
19д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси- 6-фенил-2 (R)-фенилметил)гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Раствор 1,25 г (2 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-(фенилметил)капроновой кислоты, 0,98 г (2,21 ммоль) ВОР, 0,3 г (2,21 ммоль) НОВТ и 0,55 мл (4,98 ммоль) N-метилморфолина в 15 мл DMF обрабатывают после перемешивания при RT в течение 30 мин 0,208 мл (2,42 ммоль) (L)- Val-N-(2-метоксиэтил)амида. После перемешивания при RT в течение 5,5 ч смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют 3 порциями этилацетата; объединенные органические фазы промывают водой, 2 раза нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. После колоночной хроматографии (SiO2, от D до А) получают очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(C) = 0,23.
Пример 20: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- (фенилметил)гексаноил-(L)-[(циклогексил) GIv-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1, 0,96 г (1,33 ммоль) 5(S)-(Boc- амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)- (фенилметил)гексаноил-(L)-(циклогексил) Gly-N-(2- метоксиэтил)амида в 33 мл DMF подвергают взаимодействию с 0,836 г (2,66 ммоль) тригидрата TBAF с получением указанного в заголовке соединения. Обработка и колоночная хроматография (SiO2 от D до А) приводит к получению соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(A) = 0,5; tRet(II) = 15,92 мин; FAB-MS (M+H)+ = 610.
Исходное соединение получают следующим образом.
20а) N-Boc-(L)-(циклогексил)глицин
2,51 г (10 ммоль) Boc-(L)-фенилглицина (Fluka, Buchs, Швейцария) гидрируют при RT в течение 1 ч при стандартном давлении в 50 мл метанола и в присутствии 250 мг катализатора Nishimura. Затем катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают и полученный продукт, указанный в заголовке, используют на последующей стадии без дополнительной очистки: TLC Rf(A) = 0,41.
20б) Boc-(L)-[(циклогексил)Gly]-N-(2-метоксиэтил)амид
Раствор 0,515 г (2 ммоль) N-Boc-(L)-(циклогексил)глицина в 10 мл метиленхлорида обрабатывают последовательно, после охлаждения до 0oC, 0,413 г (2 ммоль) DCC и 0,297 г (2,2 ммоль) НОВТ. Через 20 мин смесь обрабатывают в течение 15 мин раствором 0,172 мл (2 ммоль) 2-метоксиэтиламина (Aldrich, Buchs, Швейцария) в 8 мл метиленхлорида. После тщательного перемешивания смеси при RT в течение 19,5 ч осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают последовательно водой и солевым раствором и сушат в присутствии сульфата натрия. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, элюент J) с получением соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(A) = 0,56.
20в) H-(L)-[(циклогексил)Gly]-N-(2-метоксиэтил)амид
0,52 г (1,65 ммоль)Boc-(L)-[(циклогексил)Gly]-N-(2-метоксиэтил) амида перемешивают в течение 2 ч в 8,7 мл муравьиной кислоты. После этого смесь упаривают на роторном испарителе, а оставшуюся муравьиную кислоту удаляют в вакууме. Остаток смешивают с водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагируют 4 раза метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают последовательно водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, элюент В) с получением соединения, указанного в заголовке: RLC Rf(А) = 0,6.
20г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-(фенилметил)гексаноил-(L)-[(циклогексил)Gly]-N-(2 - метоксиэтил)амид
Раствор 0,817 г (1,55 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет- бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-(фенилметил)капроновой кислоты (пример 19д), 0,365 г (1,7 ммоль) H-(L)- [(циклогексил)Gly]-N-(2-метоксиэтил)амида, 0,645 г (1,7 ммоль) HBTU и 0,4 мл (3,72 ммоль) N-метилморфолина в 15 мл ацетонитрила перемешивают при RT в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Затем этот раствор промывают водой, 10%-ной лимонной кислотой, водой, насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и концентрируют. После колоночной хроматографии (SiO2, С) получают соединение, указанное в заголовке: RLC Rf(А) = 0,53.
Пример 21: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- (фенилметил)гексаноил-L-[(фенил)Gly]-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1, 1,15 г (1,6 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R) -(фенилметил)гексаноил-(L)-[(фенил)Gly]-N-(2- метоксиэтил)амида в 37 мл DMF подвергают взаимодействию с 1,01 г (3,2 ммоль) тригидрата TBAF с получением указанного в заголовке соединения. Обработка и колоночная хроматография (SiO2, от D до А) приводят к получению соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(A) = 0,47; tRet(II) = 15,15 мин; FAB-MS (M+H)+ = 604.
Исходное соединение получают следующим образом.
21а) Boc-(L)-(фенил)Gly-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 20б) раствор 0,503 г (2 ммоль) N-Boc-(L)-фенил) глицина в 10 мл метиленхлорида обрабатывают последовательно, после охлаждения до температуры 0oC, 0,413 г (2 ммоль) DCC и 0,297 г (2,2 ммоль) НОВТ. Через 20 мин смесь обрабатывают в течение 15 мин раствором 0,172 мл (2 ммоль) 2-метоксиэтиламина в 8 мл метиленхлорида. После тщательного перемешивания смеси при RT и обработки неочищенный продукт очищают путем перемешивания в простом эфире: TLC Rf(A) = 0,5.
21б) H-(L)-[(фенил)Gly]-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 20в), 0,61 г (1,98 ммоль) Boc-(L)- [(фенил)Gly] -N-(2-метоксиэтил)амида перемешивают в 10,4 мл муравьиной кислоты в течение 2 ч. Указанное в заголовке соединение получают после обработки и подвергают дальнейшему использованию без дополнительной очистки: TLC Rf(B) = 0,3.
21в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-(фенилметил)гексаноил-(L)-[(фенил)Gly]-N-(2- метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 20г) раствор 0,921 г (1,75 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил- 2(R)-(фенилметил)капроновой кислоты, 0,4 г (1,92 ммоль) Н-(L)-[(фенил)Gly]-N-(2- метоксиэтил)амида, 0,728 г (1,92 ммоль) HBTU и 17,4 мл (4,2 ммоль) 0,25М раствора N-метилморфолина в ацетонитриле перемешивают при RT в течение 22 ч. Обработка реакционной смеси с последующей колоночной хроматографией (SiO2, этилацетат/гексан, 1/1 - 3/1) приводит к получению соединения, указанного в заголовке: TLC Rf(A) = 0,63.
Пример 22: 5(S)-[(1-метил-4-пиперидинилоксикарбонил)амино] -4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
Раствор 346 мг (3 ммоль) 1-метил-4-пиперидинола (Fluka, Buchs, Швейцария) в 2 мл THF вводят в раствор 217 мг (0,73 ммоль) трифосгена в 20 мл THF. Полученную суспензию охлаждают на ледяной бане и затем обрабатывают 1,16 мл (8,3 ммоль) триэтиламина, после чего полученную смесь перемешивают при RT в течение 30 мин. Эту суспензию добавляют к суспензии 500 мг (0,92 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п- метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 20 мл DMF и смесь перемешивают в течение 2 ч в атмосфере аргона. Затем смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические экстракты промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, после чего упаривают. Указанное в заголовке соединение получают после кипячения сырого продукта в простом эфире, отфильтровывания нерастворимых компонентов с помощью отсоса и промывки остатка простым эфиром. TLC Rf(K) = 0,60; tRet(I) = 10,8 мин; FAB-MS (M+H)+ = 647.
Исходное соединение получают следующим образом.
22а) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Раствор 5 г (8,25 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)- 4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 12 в 40 мл 4 н. раствора хлористоводородной кислоты перемешивают в диоксане в течение 2 ч в ледяной бане. Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток лиофилизуют из диоксана с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(B) = 0,18; tRet(I) = 11,3 мин; FAB-MS (M+H)+ = 506.
Пример 23: 5(S)-(3(S)-тетрагидрофурилоксикарбониламино)-4(S)- гидрокси-6-пиклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Суспензию 1,0 г (1,84 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 22а) в 30 мл THF обрабатывают при -5oC 1,28 мл триэтиламина, а затем 694 мг (4,61 ммоль) 3(S)-тетрагидрофурилоксикарбонилхлорида [см. J.Chromatography 506, 598 (1990)], и смесь перемешивают при RT в течение 1 ч в атмосфере аргона. Смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические экстракты промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, после чего упаривают. Указанное в заголовке соединение получают после кипячения сырого продукта в этилацетате, отделения нерастворимых компонентов с помощью отсоса и промывки остатка этилацетатом и простым эфиром. TLC Rf(B) = 0,74; tRet(I) = 14,0 мин; FAB-MS (M+H)+ = 620.
Пример 24: 5(S)-(2(R,S)-тетрагидропиранилметоксикарбониламино) -4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 23 указанное в заголовке соединение получают в виде смеси двух эпимеров, которые нельзя разделить с помощью ЖХВР, исходя из 1,0 г (1,84 ммоль) 5(S)-амино-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 22а), 660 мг (3,68 ммоль) рацемического тетрагидропиранилметоксикарбонил-хлорида [см. Carbohydrate Res. , 4(4), 343 (1967)] и 0,909 мл (6,45 ммоль) триэтиламина. TLC Rf(B) = 0,69; tRet(I) = 15,5 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 648.
Пример 25: 5(S)-(5(S)-2- оксопирролидинилметоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 22 указанное в заголовке соединение получают после хроматографической очистки на силикагеле с использованием системы элюентов К, исходя из 542 мг (1,0 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п- метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 22а), 345 мг (3 ммоль) 5-(S)-гидроксиметил-2-пирролидона (= (L)-пироглутаминол - Fluka, Buchs, Швейцария), 297 мг (1 ммоль) трифосгена и 1,25 мл (9 ммоль) триэтиламина. TLC Rf(K) = 0,50; tRet(-1) = 12,6 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 647.
Пример 26: 5(S)-(2-метоксиэтоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R) -[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 23 указанное в заголовке соединение получают исходя из 1,0 г (1,84 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида из примера 22а), 511 мг (3,70 ммоль) 2- метоксиэтоксикарбонилхлорида и 0,909 мл (6,45 ммоль) триэтиламина. TLC Rf(B) = 0,63; tRet(I) = 13,9 мин; FAB-MS (M+H)+ = 608.
Исходное вещество получают следующим образом.
26а) 2- метоксиэтоксикарбонилхлорид (= 2-метоксиэтилхлорформиат)
13,3 мл (168 ммоль) 2-метоксиэтанола (Fluka, Buchs, Швейцария) добавляют по каплям при 0-5oC и в атмосфере азота к 100 мл (202 ммоль) 20%-ного раствора фосгена в толуоле, и эту смесь тщательно перемешивают при 0oC в течение 90 мин и при RT в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагируют водой и органическую фазу фильтруют через вату и упаривают. IR (CH2Cl2): inter alia 3055 шир, 2995 шир, 2935 шир, 2895 шир, 2825 шир, 1775 с, 1167 с, 1127 с; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 3,38 (с, 3H), 3,64 и 4,44 (2т, J=5 Гц, каждый 2H).
Пример 27: 5(S)-[(L)-тиазолидин-4-илкарбониламино] -4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амид
Раствор 1,0 г (1,84 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R) - [(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 22а) в 12 мл DMF обрабатывают при RT 270 мг (2,02 ммоль) (D-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (= (L)-тиапролин; Sigma, Buchs, Швейцария), 0,33 мл (2,02 ммоль) диэтилцианофосфоната и 0,91 мл (6,52 ммоль) триэтиламина, и полученную суспензию перемешивают в атмосфере аргона в течение 1 ч. Суспензию разбавляют 40 мл этилацетата и фильтруют. Остаток растворяют в 9:1 смеси метиленхлорида и метанола, после чего упаривают до сухости. Соединение получают в виде белого твердого тела после кипячения остатка в этилацетате. TLC Rf(B) = 0,72; tRet(I) = 10,5 мин; FAB-MS(M+H)+ = 621.
Пример 28: 5(S)-(4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-илкарбониламино)-4(S) -гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Раствор 1,0 г (1,84 ммоль) 5(S)-амино-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 22а) в 18 мл DMF обрабатывают при RT с использованием 470 мг (2,40 ммоль) 4-оксо- 4H-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты (Aldrich, Стейнхейм, Германия), 0,59 мл (3,90 ммоль) диэтилцианофосфоната и 0,90 мл (6,45 ммоль) триэтиламина, и полученную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 5 ч. Для обработки реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические экстракты промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, после чего упаривают до сухости. Соединение получают в виде белого твердого вещества после хроматографической очистки на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола (98: 2) и кипячения в диэтиловом эфире. TLC Rf(B) = 0,63; tRet(I) = 15,4 мин; FAB-MS (M+H)+ = 678.
Пример 29: 5(S)-(индолил-2-илкарбониламино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил) амид
По аналогии с примером 28 указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества после кипячения в диэтиловом эфире, исходя из 1,0 г (1,84 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид из примера 22а), 331 мг (2,03 ммоль) индол-2-карбоновой кислоты (Fluka, Buchs, Швейцария) и 0,331 мл (2,03 ммоль) диэтилцианофосфоната и 0,90 мл (6,45 ммоль) триэтиламина. TLC Rf(B) = 0,75; tRet(I) = 14,4 мин; FAB-MS (M+H)+ = 651.
Пример 30: 5(S)-(метоксикарбонил-(L)-Val-амино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 28 указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества после кипячения в диэтиловом эфире, исходя из 1,0 г (1,84 ммоль) 5(S)- амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид из примера 22а), 462 мг (2,63 ммоль) метоксикарбонил-(L)-валина, 0,43 мл (2,83 ммоль) диэтилцианофосфоната и 1,34 мл (9,61 ммоль) триэтиламина. TLC Rf(B) = 0,61; tRet(I) = 14,2 мин; FAB-MS (M+H)+ = 663.
Исходное вещество получают следующим образом.
30а) N-(метоксикарбонил)-(L)-валин
5,67 г (60 моль) метилхлороформиата (Fluka, Buchs, Швейцария) добавляют к 7,0 г (60 ммоль) L-валина в 100 мл 2 н. раствора NaOH и 30 мл диоксана (что приводит к экзотермической реакции), после чего эту смесь перемешивают при RT в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и водную фазу подкисляют 27 мл 4н раствора HCl и еще раз экстрагируют метиленхлоридом. Сушка и упаривание последней метиленхлоридной
фазы позволяют получить указанное в заголовке соединение: tRet(I) = 7,2 мин; 1H-ЯМР (200 МГц, CD3OD): 0,96 (т, J=7 Гц, 6H), 2,16 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 4,06 (м, 1H), 7,07 (д, J= 8 Гц, HNчастично обмененный)
Пример 31: 5(S)-([N-(L)-тиазолидин-4-илкарбонил-(L)-Val] -амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 28 указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества после кипячения с диэтиловым эфиром, исходя из 0,60 г (1,11 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид из примера 22а), 311 мг (1,33 ммоль) N-[(L)-тиазолидин-4-илкарбонил]-(L)-валина (= (L)-тиапролил-(L)-валин), 0,25 мл (1,63 ммоль) диэтилцианофосфоната и 0,55 мл (3,91 ммоль) триэтиламина. TLC Rf(K) = 0,54; tRet(I) = 11,0 мин; FAB-MS (M+H)+ = 720.
31a) H-(L)-тиапролил-(L)-валин
По аналогии с примером 28 сложный бензиловый эфир (L)-тиапролил-(L)-валина получают, исходя из 3,99 г (10,5 ммоль) 4-толуолсульфоната сложного бензилового эфира (L)-валина (Fluka, Buchs, Швейцария), 1,33 г (10,0 ммоль) Ь-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (=(L)-тиапролин; Sigma, Buchs, Швейцария), 1,8 мл (11,0 ммоль) диэтилцианофосфоната и 5,6 мл (40,0 ммоль) триэтиламина. Раствор 1,37 г этого сырого продукта в 15 мл метанола обрабатывают 8,5 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при RT в течение 2 ч. Реакционный раствор упаривают до половины его объема в вакууме и промывают этилацетатом. Водную фазу подкисляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором хлористого натрия и экстрагируют 4 раза этилацетатом. Указанное в заголовке соединение получают после упаривания органических экстрактов и кипячения остатка с простым эфиром. TLC Rf(K) = 0,54; tRet(III) = 12,2 мин; FAB-MS (M+H)+ = 233.
Пример 32: 5(S)-(бензилоксикарбонил-(L)-4-[транс-гидроксипропил] -амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 28 указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества после хроматографической очистки на силикагеле с использованием системы К и кипячения с диэтиловым эфиром, исходя из 0,84 г (1,55 ммоль) 5(S)-амино-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(Р)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил- (L) -Val-N- (2-метоксиэтил)амид из примера 22а), 412 мг (1,55 ммоль) транс-бензилоксикарбонил-(L)-4-гидроксипролина (Bachem, Бубендорф, Швейцария), 0,26 мл (1,63 ммоль) диэтилцианофосфоната и 0,5 мл (3,6 ммоль) триэтиламина. TLC f(K) = 0,50; tRet(I) = 13,8 мин; FAB-MS(M+H)+ = 753.
Пример 33: 5(S)-(и-[транс-4-гидроксипролил] - амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Раствор 700 мг (0,93 ммоль) 5(S)-бензилоксикарбонил-(L)-4-[трансгидроксипролил] амино- 4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 32) в 90 мл метанола гидрируют при RT в течение 2,5 ч в присутствии 140 мг 10%-ного палладия на угле под давлением водорода в 1 атм. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают до сухости, после чего указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества после кипячения с диэтиловым эфиром. TLC Rf(K) = 0,18; tRet(I) = 9,9 мин; FAB-MS (M+H)+ = 619.
Пример 34: 5(S)-(2-амино-4-тиазолилацетиламино-4(S)-гидрокси-6-диклогексил-2(R) -[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 28 указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества после кипячения с диэтиловым эфиром, исходя из 0,60 г (1,11 ммоль) 5(S)-амино-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 22а), 211 мг (1,33 ммоль) 2-амино-4-тиазолилуксусной кислоты (Aldrich, Стейнхейм, Германия), 0,25 мл (1,63 ммоль) диэтилцианофосфоната и 0,55 мл (3,91 ммоль) триэтиламина. TLC Rf(B) = 0,50; tRet(I) = 10,8 мин; FAB-MS (M+H)+ = 646.
Пример 35: 5(S)-(6-(4-метил-1-пиперазинил)-3- пиридилкарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R) - [(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 28 указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества после кипячения с этилацетатом, исходя из 0,60 г (1,11 ммоль)-5(S)- амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 22а), 246 мг (1,12 ммоль) 6-(4-метил-1-пиперазинил)-3- пиридинкарбоновой кислоты (получение см. заявку ЕР 0385351 A1), 0,2 мл (1,22 ммоль) диэтилцианофосфоната и 0,55 мл (3,91 ммоль) триэтиламина. TLC Rf(B) = 0,28;tRet = 10,7 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 709.
Пример 36: 5(S)-(4-(4-морфолинилметил)бензоиламино)-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 28 указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества после кипячения с диэтиловым эфиром, исходя из 1,0 г (1,84 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 22а), 523 мг (2,03 ммоль) хлоргидрата 4-(4-морфолинилметил)бензойной кислоты (получение см. Tet. Lett. 32, 7385 (1991)), 0,33 мл (2,02 ммоль) диэтилцианофосфоната и 1,29 мл (9,22 ммоль) триэтиламина. TLC Rf(B) = 0,60; tRet(l) = 11,1 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 709.
Пример 37: 5(S)-(О-[4-тетрагидропиранил] -(L)-лактоиламино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]-гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 28 указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества после кипячения с этилацетатом, исходя из 1,0 г (1,84 ммоль) 5(S)-амино-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)- Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 22а), 321 мг (1,88 ммоль) О- [4-тетрагидропиранил]-(L)-молочной кислоты, 0,33 мл (2,02 ммоль) диэтилцианофосфоната и 1,03 мл (7,38 ммоль) триэтиламина. TLC Rf(B) = 0,72; tRet(I) = 14,0 мин; FAB-MS (M+H)+ = 662.
Исходное вещество получают следующим образом.
37а) О-[4-тетоагидропиранил]-(L)-молочная кислота (= 2(S)- (тетрагидропиран-4-илокси)пропановая кислота)
Раствор 1,021 г (0,951 мл.d = 1,074; 10 ммоль) тетрагидро-2H-пиран-4-ола (Fluka, Buchs, Швейцария) в абсолютном 1,4-диоксане обрабатывают при температуре 65oC 1,6 г (40 ммоль) 60%-ного раствора гидрида натрия в масле (Fluka, Buchs, Швейцария). Полученную суспензию серого цвета перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждают до 65oC, после чего по каплям добавляют в течение приблизительно 8 мин раствор 1,08 г (0,863 мл.d = 1,258; 10 ммоль) R(+)-2-хлорпропионовой кислоты (Fluka, Buchs, Швейцария) в абсолютном 1,4-диоксане. Полученную суспензию бурого цвета разбавляют диоксаном с тем, чтобы конечная реакционная смесь содержала 55 мл диоксана, и эту смесь нагревают затем в течение 3 ч с обратным холодильником, перемешивая. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. В полученную бурую суспензию добавляют по каплям 40 мл воды в течение 2 мин, и полученный раствор желтого цвета упаривают до сухости в HV. Остаток растворяют в 200 мл воды и водный раствор экстрагируют дважды, в каждом случае, с помощью 250 мл и 150 мл этилацетата. Органические фазы промывают один раз 100 мл воды. Все водные фазы объединяют и подкисляют (pH 1) 4 н. хлористоводородной кислоты. Полученный таким образом раствор насыщают хлоридом натрия и экстрагируют дважды 300 мл этилацетата в каждом случае. Органические фазы промывают трижды 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Затем все этилацетатные экстракты объединяют, сушат в присутствии сульфата магния, фильтруют и упаривают до сухости в HV и при 30oC. Остаток (желтое масло) очищают перегонкой с шариковым холодильником (температура кипения приблизительно 160oC при 0,8 мм рт.ст.). Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла, которое при отстаивании отверждается с получением бесцветных кристаллов, которые плавятся при температуре 33,7 - 67,6o и содержат 0,13 моль (1,30%) воды; [α]D20 = -46,7 ± 1,0o (с= 1,035; CHCl3).
Пример 38: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п- бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)ами
По аналогии с примером 1 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1,29 г (1,63 ммоль) 5(S)-(Boc- амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)- [(п-бензилоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида и 1,03 г (3,26 ммоль) тригидрата TBAF. TLC Rf(M) = 0,58; tRet(I) = 16,9 мин.
Исходное вещество получают следующим образом.
38а) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val- N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1в) указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной смолы после хроматографической очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата (1:1), исходя из 1,14 г (1,8 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] капроновой кислоты, 313 мг (1,8 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (получение см. пример 1б) и 751 мг (1,98 ммоль) HBTU в 18 мл 0,25М раствора NMM в ацетонитриле. TLC Rf (гексан/этилацетат, 1:1) = 0,19; tRet(I) = 23,3 мин; FAB-MS (M+H)+ = 790.
38б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3 (R)-[(п-бензилоксифенил)метил]дигидрофуран-2-(3H)-он
По аналогии с примером 1з), 1,13 г (3,70 ммоль) 5(S)- [1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] дигидрофуран-2-(3H)-она (пример 2б), растворенного в 4,8 мл THF и 0,75 мл 1,3-диметил-3,4,5,6- тетрагидро-2(1H)-пиримидинона, депротонируют при -75oC с помощью 7,25 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют (15 мин) 1,2 г (3,7 ммоль) п-бензилоксибензилиодида (пример 1г) в 2 мл THF. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 2: 1) позволяет получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,30; tRet(I) = 28,2 мин; FAB-MS (M+H)+ = 502.
38в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п- бензилоксифенил) метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 1и), 1,4 г (2,79 ммоль) 5(S)-[1(S)- (Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] дигидрофуран-2- (3H)-она в 45 мл диметоксиэтана и 23 мл воды гидролизуют с помощью 11 мл 1М раствор гидроксида лития. Затем частично упаренную смесь выливают в смесь льда, 137 мл нас. раствора NH4Cl, 11 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и 56 мл метиленхлорида с добавлением метанола до растворения осажденного твердого осадка. Водную фазу экстрагируют 2 порциями метиленхлорида/метанола, приблизительно 10:1, а органические фазы промывают солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают: tRet(I) = 24,0 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 520.
38г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] капроновая кислота
1,4 г (2,69 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2R-[(п-бензилоксифенил) метил] капроновой кислоты в 2,9 мл DMF перемешивают при RT в течение 18 ч вместе с 1,87 г (12,4 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана и 1,5 г (22 ммоль) имидазола. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; объединенные органические фазы промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Получают масло. Затем осуществляют гидролиз функции сложного силилового эфира масла, при RT, с использованием 2,2 г карбоната калия в 63 мл метанола/THF/H2O, 3:1:1, и реакционную смесь частично упаривают при RT. Водный остаток выливают в 10%-ный раствор лимонной кислоты и льда, после чего смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают дважды водой и раз солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2, D) неочищенного продукта позволяет получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(D) = 0,17; tRet(I) = 33,7 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 634.
Пример 39: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-гидроксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)-амид
Гидрирование раствора 718 мг (1,06 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R) -[п-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида из примера 38 в 50 мл метанола при RT в течение 3 ч и в присутствии 150 мг 10% Pd/C под давлением водорода 1 атм приводит к получению, после отфильтровывания катализатора и упаривания фильтрата, указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества: TLC Rf (гексан/этилацетат, 2:1) = 0,29; tRet(I) = 12,8 мин; FAB-MS (M+H)+ = 586.
Пример 40: (S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(п-изобутоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
Суспензию, состоящую из 585 мг (1 ммоль) 5(S) -(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(п-гидроксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 39 и 1,22 г карбоната цезия в 50 мл диоксана, перемешивают при RT в течение 16 ч в атмосфере азота, а затем обрабатывают 2,7 мл изобутилиодида (Fluka, Buchs, Швейцария) и нагревают при 80oC в течение 3 ч до тех пор, пока мониторинг TLC покажет полное отсутствие каких бы то ни было исходных веществ. Наконец, реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и осадок отфильтровывают. Фильтрат упаривают и получают соединение, указанное в заголовке, после хроматографической очистки на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола (95:5) в качестве элюента и кристаллизации из смеси этилацетат/гексан. TLC Rf(L) = 0,5; tRef(I) = 17,1 мин; FAB-MS (M+H)+ = 642.
Пример 41: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-(2- пиридилметокси)фенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 40 указанное в заголовке соединение получают после хроматографической очистки на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола (97:3) в качестве элюента и кристаллизации из этилацетата, исходя из 65 мг 5(S)- (Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-гидроксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 39, 137 мг карбоната цезия и 3 мл 2-пиколилхлорида (выделенного из хлористоводородной соли (Fluka, Buchs, Швейцария) раствором NaHCO3). TLC Rf(L) = 0,4; tRet(l) = 11,7 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 677.
Пример 42: 5(S)-(Boc-амино)-4(S) -гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-(3-пиридилметокси)фенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Суспензию, состоящую из 585 мг (1 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)- 4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-гидроксифенил)метил] гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 39 и 1,22 г карбоната цезия, перемешивают при RT в атмосфере азота, а затем обрабатывают 4,0 г 3-пиколилхлорида [выделенного из хлористоводородной соли (Fluka, Buchs, Швейцария) раствором NaHCO3] и нагревают при 85oC в течение 6 ч. После добавления 100 мг иодида натрия и 500 мг карбоната цезия смесь нагревают в течение 18 ч. Для обработки смесь элюируют метиленхлоридом и осадок отфильтровывают. Фильтрат упаривают с получением соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого тела, после хроматографической очистки на силикагеле с использованием метиленхлорида/THF (2: 1) в качестве элюента и лиофилизации из диоксана. TLC Rf(L) = 0,5; tRet(I) = 11,5 мин; FAB-MS (M+H)+ = 677.
Пример 43: 5(S)-(Boc-амино)-4(S) -гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Раствор, состоящий из 90 мг (0,154 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(п-гидроксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида из примера 39 в 5 мл смеси диоксан/DMF (1:1), обрабатывают при 0oC 100 мг (0,31 ммоль) карбоната цезия, а затем 0,01 мл (0,15 ммоль) метилиодида. После перемешивания при RT в течение 14 ч в атмосфере азота реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, фильтруют через вату и упаривают. Указанное в заголовке соединение получают после хроматографической очистки на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола (19: 1) в качестве элюента и лиофилизации из диоксана. TLC Rf(метиленхлорид/метанол, 19:1) = 0,27; tRet(I) = 14,6 мин; FAB-MS (M+H)+ = 600.
Пример 44: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил)-2(R)- [(3,4-метилендиоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
Раствор, состоящий из 165 мг 5(S)-(Boc-амино)-4 (S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(3,4- метилендиоксифенил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида, в 4,04 мл абс. DMF обрабатывают 127,4 мг TBAF и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 21 ч. Слегка мутный, желтоватый раствор вливают в 30 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают для того, чтобы она стала нейтральной, последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушат в присутствии сульфата натрия. Указанное в заголовке соединение растворяют в метиленхлориде и осаждают гексаном. TLC Rf(A) = 0,42; FAB-MS (М+Н)+ = 614.
Исходное вещество получают следующим образом.
44а) 3,4-метилендиоксибензилхлорид
В атмосфере аргона и при 0oC 15,04 мл тионилхлорида добавляют по каплям в течение 25 мин к 10,82 г 3,4-метилендиоксибензилового спирта (Fluka, Buchs, Швейцария) и 48 г диизопропиламинометилполистирола (основание полимерное: полистирол, перекрестносшитый с 2% дивинилбензола и диизопропиламинометилированный; (Fluka, Buchs, Швейцария) в 200 мл абсолютного эфира. После перемешивания при 0oC в течение 1,5 ч смесь фильтруют отсосом и фильтрат концентрируют на RE, а затем в HV. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент С), получая таким образом указанное в заголовке соединение. TLC Rf (гексан/этилацетат, 4: 1) = 0,47; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 6,95-6,7 (м, 3H); 5,97 (с, 2H); 4,53 (с, 2H).
44б) 3,4-метилендиоксибензилиодид
11,65 г 3,4-метилендиоксибензилхлорида в 128 мл абс. ацетона обрабатывают 49,7 г иодида натрия, перемешивают при RT 2,5 ч в атмосфере аргона, исключая свет, и эту смесь разбавляют 1,5 л простого эфира, после чего смесь промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия (600 мл) и солевым раствором. Указанное в заголовке соединение получают после сушки в присутствии сульфата натрия и удаления растворителя. Соединение кристаллизуют из эфира/гексана, температура плавления 51oC. TLC Rf(гексан/этилацетат, 4:1) = 0,43; 1H-ЯМР (360 МГц, CDCl3): 6,93-6,77 (м,2H); 6,77-6,64 (м,1H); 5,95 (с,2H); 4,44 (с, 2H).
44в) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-[(3,4- метилендиоксифенил)метил]дигидрофуран-2-(3H)-он
В атмосфере азота раствор 500 мг 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- фенилэтил]дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. пример 2б) в 2 мл абс. THF и 0,33 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона (DMPU) охлаждают до -75oC и обрабатывают при внутренней температуре ниже -70oC 3,21 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF (Aldrich, Стейнхейм, Германия), после чего смесь перемешивают при -75oC в течение 20 мин. По каплям с помощью шприца в течение 10 мин добавляют раствор 429 мг 3,4-метилендиоксибензилиодида в 1 мл абс THF, и в течение этого периода внутренняя температура не превышает -70oC. Затем смесь тщательно перемешивают при -75oC в течение 1 ч. Затем 0,611 мл пропионовой кислоты и 0,611 мл воды последовательно добавляют, используя шприц, при -75-70oC. Во время этой процедуры температуру повышают до -30oC. Затем смесь разбавляют 35 мл этилацетата с последующим перемешиванием с 10 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты в течение 5 мин в холоде (ледяная вода/водяное охлаждение). Водную фазу отделяют и органическую фазу промывают последовательно солевым раствором, насыщенным раствором бикарбоната натрия и вновь солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют 2 раза этилацетатом, а объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Указанное в заголовке соединение получают в виде буроватого масла. Очистку осуществляют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент D). TLC Rf(D) = 0,38; FAB- MS (М+Н)+ = 440.
44г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3,4- метилендиоксифенил)метил]капроновая кислота
Раствор 278 мг 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил-3(R)- [(3,4-метилендиоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 10,25 мл диметилового эфира этиленгликоля и 5,15 мл воды обрабатывают по каплям при RT 2,53 мл 1М раствора гидроксида лития. Затем реакционную смесь перемешивают при RT в течение 3 ч, разбавляют этилацетатом и THF и промывают в делительной воронке до получения нейтрального раствора с использованием смеси, состоящей из 31 мл нас. раствора NH4Cl и 2,6 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, с последующим промыванием солевым раствором и водой. Указанное в заголовке соединение, которое подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки, получают после сушки в присутствии Na2SO4 и удаления растворителя. FAB-MS(M+H)+ = 458.
44д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(3,4-метилендиоксифенил)метил] капроновая кислота
Раствор 271 мг 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(3,4-метилендиоксифенил)метил] капроновой кислоты в 2,13 мл DMF обрабатывают, перемешивая, 338 мг имидазола и 415 мг трет- бутилдиметилхлорсилана. После перемешивания при RT в течение 20 ч реакционный раствор выливают в ледяную воду и эту смесь экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Получают сырой продукт, который растворяют в 7,13 мл метанола и 2,75 мл THF, после чего полученный раствор обрабатывают при RT раствором 485 мг карбоната калия в 2,75 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 2 часов, концентрируют приблизительно до половины ее объема и выливают в 10%-ный раствор лимонной кислоты и лед; полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают холодным солевым раствором. После сушки в присутствии сульфата натрия растворитель упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент С) с получением указанного в заголовке соединения. TLC Rf(C) = 0,27; FAB-MS (М+Н)+ = 572.
44e) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Смесь 120 мг 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(3,4-метилендиоксифенил)метил] капроновой кислоты, 87,6 мг HBTU и 40,2 мг H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (получение см. пример 1б) в 1,97 мл 0,25М раствора NMM в ацетонитриле перемешивают при RT в течение 19 ч в атмосфере аргона. Раствор концентрируют до половины его объема на RE, разбавляют холодным этилацетатом и промывают последовательно раствором 10%-ной лимонной кислоты, водой, нас. раствором NaHCO3 и, наконец, солевым раствором. Указанное в заголовке соединение, которое подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки, получают после сушки в присутствии сульфата натрия и удаления растворителя. TLC Rf(D) = 0,21; FAB-MS (М+Н)+ = 728.
Пример 45: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2R)-[(3,4-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44, 136 мг 5(S)-(Boc- амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(3,4- диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 3,38 мл абс. DMF десилилируют с помощью 113,6 мг TBAF с получением указанного в заголовке соединения. Очистку осуществляют хроматографией 2 раза на силикагеле (элюент A, THF и метанол). Указанное в заголовке соединение перекристаллизовывают из метиленхлорида/гексана. TLC Rf(A) = 0,37; FAB-MS (М+Н)+ = 630.
45a) 3,4-диметоксибензилхлорид
По аналогии с примером 44а) указанное в заголовке соединение получают из 10 г 3,4-диметоксибензилового спирта (Fluka, Buchs, Швейцария), 46,2 г диизопропиламинометилполистирола (полимерное основание) и 4,62 г тионилхлорида в 200 мл абсолютного эфира. TLC Rf (гексан/этилацетат, 4:1) = 0,31; 1H-ЯМР (200 МГц, CdCl3): 7,0- 6,87 (м, 2H); 6,82 (д,1H); 4,56 (с,2H); 3,9 (с,3H); 3,87 (с,3H).
45б) 3,4-диметоксибензилиодид
По аналогии с примером 44б) указанное в заголовке соединение получают из 6,185 г 3,4-диметоксибензилхлорида и 24,19 г иодида натрия в 62 мл абс. ацетона. TLC Rf (гексан/этилацетат, 4:1) = 0,40; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 6,95 (дд, 1H); 6,88 (д,1H); 6,75 (д,1H); 4,47 (с,2H); 3,87 (с,3H); 3,86 (с,3H).
45в) 5(S)-[1(S)-(Boc-aминo)-2-фенилэтил] -3(R)-[(3,4- диметоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-он
По аналогии с примером 44в) 1 г 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. пример 2б) в 4 мл абс. THF депротонируют (-75oC) с помощью 6,42 мл 1М раствора бис(триметилсилил) амида лития в THF, добавляя 0,66 мл [1,3-диметил- 3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона] (DMPU) и алкилируют 911 мг 3,4- диметоксибензилиодида. Хроматография на силикагеле (элюенты D, С и J) приводит к получению указанного в заголовке чистого соединения. TLC Rf(C) = 0,42; FAB-MS (М+Н)+ = 455.
45г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3,4- диметоксифенил) метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 44г) 778 мг 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил-3(R)- [(3,4-диметоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 27,67 мл диметоксиэтана и 13,91 мл воды гидролизуют с помощью 6,83 мл 1М раствора гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение, которое подвергают непосредственно дальнейшей обработке. TLC Rf(C) = 0,07.
45д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил- 2(R)- [(3,4-диметоксифенил)метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 44д) 804 мг 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(3,4-диметоксифенил)метил] капроновой кислоты в 5,94 мл DMF силилируют в присутствии 946,6 мг имидазола 1,162 г трет- бутилдиметилхлорсилана. Сложный силиловый эфир в неочищенном продукте расщепляют при RT в течение 2 ч в смеси, состоящей из 19,61 мл метанола, 7,56 мл THF, 7,56 мл воды и 1,334 г карбоната калия. Указанное в заголовке соединение очищают хроматографически (2 раза) на силикагеле (элюенты D, С, J и В). TLC Rf(C) = 0,27; FAB-MS (М+Н)+ = 557.
45е) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(3,4- диметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44е) 109,9 мг 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(3,4-диметоксифенил)метил] капроновой кислоты, 78,1 мг HBTU и 35,9 мг H-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида (получение см. пример 1б) в 1,75 мл 0,25М раствора NMM/CH3CN подвергают взаимодействию с получением указанного в заголовке соединения. TLC Rf(A) = 0,39; FAB-MS (М+Н)+ = 744.
Пример 46: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3- метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44, 300 мг 5(S)-(Boc- амино)-4(S)-(тpет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(3- метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 6,63 мл абс. DMF десилилируют с помощью 217,7 мл TBAF с получением указанного в заголовке соединения. Очистку осуществляют хроматографией на силикагеле (элюент А и метанол) или осаждением вещества из холодного этилацетата. TLC Rf(A) = 0,32; FAB-MS (М+Н)+ = 600.
46а) 3-метоксибензилиодид
По аналогии с примером 44б) указанное в заголовке соединение получают из 2 мл 3-метоксибензилхлорида (Fluka, Buchs, Швейцария) и 9,72 г иодида натрия в 23 мл абс. ацетона. TLC Rf (гексан/этилацетат, 2,5:1) = 0,71; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7,20 (м,1H); 7,0-6,87 (м,2H); 6,78 (дд, 1H); 4,42 (с,2H); 3,8 (с,3H).
46б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино) -2-фенилэтил]-3(R)-[(3-метоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-он
По аналогии с примером 44в) 1,5 г 5(S)-[1(S)-(Boc-амино) -2-фенилэтил] дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. пример 26) в 3 мл абс. THF депротонируют (-75oC) с помощью 9,62 мл 1М раствора бис(три-метилсилил)амида лития в THF, добавляя 0,998 мл [1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона] (DMPU) и алкилируют 1,22 г 3-метоксибензилиодида. Хроматография на силикагеле (элюент Е) приводит к получению указанного в заголовке соединения. TLC Rf(гексан/этилацетат, 2,5:1) = 0,32; FAB-MS (М+Н)+ = 426.
46в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3- метоксифенил)метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 44г) 1,315 г 5(S)-[1(S)-(Boc- амино)-2-фенилэтил-3(R)-[(3-метоксифенил)метил] дигидрофуран-2- (3H)-она в 49,9 мл диметоксиэтана и 25,16 мл воды гидролизуют с помощью 12,36 мл 1М раствора гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение, которое подвергают непосредственно дальнейшей обработке. TLC Rf(С) = 0,09. FAB-MS (М+Н)+ = 444.
46г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(3-метоксифенил)метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 44д) 1,3 г 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- фенил-2(R)-[(3-метоксифенил)метил] капроновой кислоты в 13 мл DMF силилируют в присутствии 1,646 г имидазола 1,987 г трет- бутилдиметилхлорсилана. Группу сложного силилового эфира в неочищенном продукте расщепляют при RT в течение 2 ч в смеси, состоящей из 38,94 мл метанола, 13,34 мл THF, 13,34 мл воды и 2,35 г карбоната калия. Указанное в заголовке соединение очищают хроматографически на силикагеле (элюенты E,D и С). TLC Rf(D) = 0,06; FAB-MS (М+Н)+ = 558.
46д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил -2(R)-[(3-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44е) 200 мг 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(3-метоксифенил)метил] капроновой кислоты и 68,6 мг H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (получение см. пример 1б) в 3,36 мл 0,25М раствора NMM/CH3CN подвергают взаимодействию с 149,4 мг HBTU, получая указанное в заголовке соединение. TLC Rf(C) = 0,20; FAB-MS (М+Н)+ = 714.
Пример 47: 5(S)-(Boc-амино) -4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид

337 мг (0,379 ммоль) 5(S)-(Boc-aминo)-4(S)-(тpет.- бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 7,28 мл абс. DMF обрабатывают 244 мл TBAF и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 20 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляют приблизительно 50 мл этилацетата и эту смесь последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при температуре приблизительно 30oC. Остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата. Добавление гексана приводит к получению желаемого соединения, указанного в заголовке, которое кристаллизуется. Дополнительный продукт получают очисткой маточного раствора на силикагеле (элюент, этилацетат: метанол, 9: 1). Температура плавления 141-143oC TLC Rf(этилацетат) = 0,16; FAB-MS (М+Н)+ = 660. ЖХВР tRet = 14,59 мин (градиент II). ИК (KBr) = inter alia, 1687, 1651, 1622, 1525, 1495 и 1172 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,30-7,10 (м, 5H), 6,78 и 6,63 (каждый д, каждый 1H), 4,03 (д,1H), 3,85, 3,81 и 3,80 (каждый с, каждый 3H), 1,32 и 1,26 (каждый с, всего 9H из Boc), 0,82 (псевдо т, 6H).
Исходное вещество получают следующим образом.
47а) 2,3,4-триметоксибензилхлорид
В атмосфере аргона 5 г (24,47 ммоль) 2,3,4- триметоксибензилового спирта (Aldrich, Стейнхейм, Германия) растворяют в 13,9 мл абс. метиленхлорида, и этот раствор обрабатывают 0,278 мл пиридина. 3,05 мл тионилхлорида в 6,94 мл абс. метиленхлорида добавляют по каплям к этому раствору, незначительно охлаждая (лед/вода) в течение 20 мин. Во время этой процедуры внутреннюю температуру повышают приблизительно до 18-23oC. Смесь подвергают взаимодействию в течение 45 мин, после чего слабовато-желтый раствор выливают в ледяную воду. После разделения фаз органическую фазу промывают один раз 1 н. раствором серной кислоты и водой. После сушки в присутствии Na2SO4 и удаления растворителя маслянистый остаток перегоняют в HV (температура кипения 93-95oC/0,07 мм рт.ст.) с получением указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (220 МГц, CDCl3): 7,05 (д, 1H), 6,65 (д,1H), 4,61 (с,2H), 3,97 (с,3H), 3,85 (с,3H). ЖХВР tRet = 8,1 мин (градиент II).
47б) 2,3,4-триметоксибензилиодид
46,64 г (215,2 ммоль) 2,3,4-триметоксибензилхлорида в 466 мл абс. ацетона обрабатывают с использованием 156,7 г (4,86 эквивалента) иодида натрия и эту смесь перемешивают при RT в течение 2,75 ч, исключая свет. Реакционную смесь обрабатывают приблизительно 3 л (холодного) эфира и органические фазы промывают 1 раз 10%-ным раствором тиофосфата натрия и 2 раза солевым раствором (оба типа растворов являются холодными). Объединенные водные фазы повторно экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают на RE при температуре приблизительно 30oC. Остаток, представляющий собой целевое соединение, указанное в заголовке, вновь сушат в HV и подвергают дальнейшей обработке в виде неочищенного продукта. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7,03 и 6,59 (каждый д, каждый 1H), 4,47 (с,2H), 4,05, 3,85 и 3,84 (каждый с, каждый 3H).
47в) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-[(2.3.4-триметоксифенил)метил]дигидрофуран-2-(3H)-он
Раствор 1,368 г (4,48 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино-2-фенилэтил]-дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. пример 26) в 5 мл абс. THF и 0,91 мл (1,67 эквивалента) [1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона] (DMPU) охлаждают до -75oC в атмосфере аргона и обрабатывают по каплям при внутренней температуре ниже -70oC в течение приблизительно 20 мин 8,78 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF (Aldrich, Стейнхейм, Германия). Через 15 мин в смесь добавляют по каплям в течение приблизительно 15 мин раствор 1,38 г (1 эквивалент) 2,3,4- триметоксибензилиодида в 2,5 мл абс. THF, и смесь подвергают взаимодействию при -75oC в течение 2,25 ч. Для обработки реакционную смесь подвергают взаимодействию с 1,67 мл пропионовой кислоты и 1,67 мл воды, и температуру повышают до 0oC. Затем смесь выливают на 20 мл (холодного) 10%-ного раствора лимонной кислоты и добавляют приблизительно 50 мл холодного этилацетата. После перемешивания в течение 5 мин фазы разделяют. Органическую фазу промывают последовательно солевым раствором, насыщенным раствором бикарбоната натрия и вновь солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют 2 раза этилацетатом, а объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток после удаления растворителя хроматографируют на силикагеле (гексан:этилацетат, 3: 1) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХВР tRet = 16,49 мин (градиент II). FAB-MS (М+Н)+ = 486 и М+ = 485. ИК (KBr) = inter alia, 3312, 1759, 1686, 1603, 1537, 1165 и 1104 см-1 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,30-7,10 (м,5H), 6,84 и 6,66 (каждый д, каждый 1H), 3,85, 3,82 и 3,87 (каждый с, каждый 3H), 1,30 (с,9H).
47г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S) -гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил) метил] капроновая кислота
Раствор 1,354 г (2,685 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Вос-амино-2-фенилэтил]-3(R)-[(2,3,4- триметоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 43,36 мл диметоксиэтана и 21,86 мл воды обрабатывают при RT с помощью 10,74 мл 1М раствора гидроксида лития в воде. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, переносят в делительную воронку, разбавляют 132 мл насыщенного раствора хлористого аммония и 11 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты (оба холодные), с последующим экстрагированием этилацетатом и небольшим количеством THF. Указанное в заголовке соединение, которое подвергают сушке в HV и дальнейшей обработке без дополнительной очистки, получают после промывки органической фазы (холодным) солевым раствором и сушки в присутствии Na2SO4 TLC Rf(C) = 0,03. MS (M-H2O)+ = 485.
47д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) - 6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновая кислота
Раствор 1,308 г (2,597 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-фенил-2R-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновой кислоты, 1,443 г (20,776 ммоль) имидазола и 1,816 г (11,686 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана в 13 мл абс. DMF перемешивают при RT в течение 17 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и эту смесь экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают холодным 10%-ным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают на RE при температуре приблизительно 30oC. Полученный продукт растворяют в 34,51 мл метанола и 11,82 мл THF, после чего полученный раствор обрабатывают при RT раствором 2,08 г карбоната калия в 11,82 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 2,5 ч, концентрируют при температуре приблизительно 30oC до половины ее объема и обрабатывают этилацетатом и (холодным) 10%-ным раствором лимонной кислоты и фазы разделяют. Органическую фазу промывают 2 раза (холодным) солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан: этилацетат, 1:1, а затем 1:1,5) с получением указанного в заголовке соединения. TLC Rf(J) = 0,02. FAB-MS (М+Н)+ = 618. ИК (KBr) = inter alia, 1712, 1495, 1366, 1101 и 836 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,30-7,10 (м,5H), 6,84 и 6,67 (каждый д, каждый 1H), 6,23 и 5,55 (каждый д, всего 1H из NH), 3,86, 3,81 и 3,80 (каждый с, каждый 3H), 1,31 и 1,20 (каждый с, всего 9H из Boc), 0,93 (с,9H), 0,14 и 0,11 (каждый с, каждый 3H).
47е) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амид
Смесь 250 мг (0,405 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет- бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновой кислоты, 168,8 мл (0,445 ммоль) HBTU и 77,55 мг (0,445 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (получение см. пример 1б) в 3,8 мл 0,25М раствора NMM в ацетонитриле (2,35 эквивалента) перемешивают при RT в течение 21 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют на RE при температуре приблизительно 30oC и остаток растворяют в этилацетате; данный раствор промывают последовательно раствором 10%-ной лимонной кислоты, водой, нас. раствором NaHCO3 и, наконец, солевым раствором (все холодные). Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Неочищенный продукт (указанное в заголовке соединение) подвергают дальнейшей обработке без очистки. TLC Rf(A) = 0,57. FAB-MS (М+Н)+ = 774. ЖХВР tRet = 21,68 мин (градиент II). ИК (KBr) = inter alia, 1711, 1653, 1495, 1468, 1100 и 836 см-1. 1-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,3-7,1 (м,5H), 6,79 и 6,65 (каждый д, каждый 1H), 5,93 и 5,57 (каждый д, всего 1H из NH), 3,87, 3,83 и 3,80 (каждый с, каждый 3H), 3,35 (с,2H), 1,30 и 1,20 (каждый с, всего 9H из Boc), 0,96 (с,9H), 0,90 и 0,87 (каждый 3H), 0,18 и 0,16 (каждый с, каждый 3H).
Альтернативно, соединение, описанное в примере 47, может быть легко получено следующим образом [см. в этой связи J. Med. Chem. 37, 2991 (1994)].
47ж) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил- 2(R)-[(2,3,4-тоиметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
1 г (2,06 ммоль) 5(S)- [1(S)-(Boc-амино)-2- фенилэтил-3(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)- она (получен в соответствии с примером 47в) и 2,51 г (7 эквивалентов) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (получен в соответствии с примером 16) подвергают взаимодействию при 70oC в течение 18 ч с 0,354 мл (3 эквивалента) уксусной кислоты в запаянной стеклянной трубке. Смесь охлаждают и остаток экстрагируют этилацетатом, а органическую фазу промывают последовательно 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, водой и солевым раствором. После сушки в присутствии сульфата натрия и удаления растворителя остаток перекристаллизовывают из этанола/воды. Полученное соединение идентично соединению, указанному в заголовке примера 47.
Другой альтернативный способ получения соединения из примера 47 состоит в следующем.
47з) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(фенил-2(R)-[(2,3,4- триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)ами
500 мг (1,03 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил-3(R)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она (получен в соответствии с примером 47в) и 538,5 мг (3 эквивалента) H-(L)-Val- N-(2-метоксиэтил)амида (получен в соответствии с примером 1б) подвергают взаимодействию при 90oC в течение 40 ч с 101 мг (1 эквивалент) 2-гидроксипиридина в запаянной стеклянной трубке. Остаток растворяют в 4 мл этанола и выливают в 50 мл воды, после чего полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Кристаллический осадок отфильтровывают отсосом, промывают водой и сушат. Полученное соединение идентично соединению, указанному в заголовке примера 47.
Альтернативно и аналогично тому, что указано в примере 47в), указанное в заголовке данного примера соединение также может быть получено с использованием 2,3,4-триметоксибензилбромида (вместо 2,3,4-триметоксибензилиодида). 2,3,4-Триметоксибензилбромид получают следующим образом.
47и) 2,3,4-триметоксибензилбромид
2,04 г (10 ммоль) 2,3,4-триметоксибензилового спирта в 30 мл абсолютного толуола обрабатывают 0,258 мл (0,32 эквивалента) пиридина и раствор охлаждают до температуры приблизительно 4oC с использованием ледяной воды. К раствору по каплям добавляют 0,951 мл трехбромистого фосфора в 5 мл абсолютного толуола при той же температуре и в течение 30 мин и раствор перемешивают при этой же температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром и всю смесь выливают в ледяную воду с последующим перемешиванием смеси в течение 5 мин. После разделения фаз органическую фазу промывают водой, солевым раствором, нас. раствором бикарбоната натрия и еще раз солевым раствором (все холодные). После сушки органической фазы в присутствии сульфата натрия ее концентрируют и остаточные растворители удаляют из остатка в высоком вакууме в течение 1 ч. Полученное соединение, указанное в заголовке, без дополнительной очистки подвергают дальнейшей обработке. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7,05 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 4,55 (с,2H), 4,07, 3,88 и 3,85 (каждый с, каждый 3H).
Пример 48: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(3,4,5-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44, 191 мг 5(S)-(Boc- амино)-4(8)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(3,4,5- триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 4,6 мл абс. DMF десилилируют с помощью 159 мг TBAF с получением указанного в заголовке соединения. Очистку осуществляют хроматографией на силикагеле (элюент А) с последующим растворением в диоксане и лиофилизацией. TLC Rf(A) = 0,26; FAB-MS (М+Н)+ = 660.
Исходное вещество получают следующим образом.
48а) 3,4,5-триметоксибензилиодид
По аналогии с примером 44б) указанное в заголовке соединение получают из 5 г 3,4,5-триметоксибензилхлорида (Fluka, Buchs, Швейцария) и 16,89 г иодида натрия в 40 мл абс. ацетона. TLC Rf (гексан/этилацетат, 4:1) = 0,27; 1H-ЯМР (360 МГц, CDCl3): 6,60 (с,2H); 4,44 (с,2H), 3,86 (с,6H), 3,83 (с,3H).
48б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-[(3,4,5- триметоксифенил)метил]дигидрофуран-2-(3H)-он
По аналогии с примером 44в) 1 г 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. пример 2б) в 4 мл абс. THF депротонируют (-75oC) с помощью 6,42 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF, добавляя 0,66 мл [1,3-диметил- 3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона] (DMPU) и алкилируют 1,008 г 3,4,5-триметоксибензилиодида. Хроматография на силикагеле (элюент, гексан/ацетон, 3: 1) приводит к получению указанного в заголовке соединения. TLC Rf(гексан/ацетон, 3:1) = 0,22; FAB-MS (М+Н)+ = 485.
48в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S) -гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3,4,5-триметоксифенил)метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 44г) 1,097 г 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил-3(R)- [(3,4,5-триметоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 36,48 мл диметоксиэтана и 18,39 мл воды гидролизуют с помощью 9,03 мл 1М раствора гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение, которое подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки.
48г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(3,4,5-триметоксифенил)метил] капроновая кислота
По аналогии с примером 44д) 1,526 г 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3,4,5- триметоксифенил)метил] капроновой кислоты в 15,16 мл DMF силилируют в присутствии 1,683 г имидазола 2,11 г трет- бутилдиметилхлоросилана. Сложный силиловый эфир в неочищенном продукте расщепляют при RT в течение 2,5 ч в смеси, состоящей из 40,3 мл метанола, 13,8 мл THF, 13,8 мл воды и 2,42 г карбоната калия. Указанное в заголовке соединение очищают хроматографией (2 раза) на силикагеле (растворители: гексан, С и J). TLC Rf) = 0,39; FAB-MS (М+Н)+ = 618.
48д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S) - (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[3,4,5- триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амид
По аналогии с примером 44е) 202 мг 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(3,4,5- триметоксифенил)метил] капроновой кислоты и 62,6 мг H-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида (получение см. пример 1б) в 3,07 мл 0,25М раствора NMM/CH3CN подвергают взаимодействию с 136,4 мг HBTU, затем с 24,8 мг HBTU, получая указанное в заголовке соединение, которое по истечении 20 часов реакции подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки. TLC Rf(A) = 0,32; FAB-MS (М+Н)+ = 774.
Пример 49: 5(S)-(Boc-амино)-4(S) -гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,4-диметоксифенил)метил]гексаноил-(L) -Val-N-(2-метоксиэтил)амид
599 мг (0,805 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(2,4-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 15,5 мл абс. DMF обрабатывают 508 мг (1,61 ммоль) TBAF и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 20 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляют приблизительно 80 мл этилацетата и эту смесь последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют приблизительно до 30 мл на RE. Во время этой процедуры указанное в заголовке соединение осаждается в чистом виде. Его отфильтровывают с помощью отсоса, промывают гексаном и сушат до постоянной массы. TLC Rf(A) = 0,28; FAB-MS (М+Н)+ = 630. ЖХВР tRet = 14,79 мин (градиент II). ИК (KBr) = inter alia, 3463, 3340, 3305, 1685, 1648, 1620 и 1524 см-1. 1-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,29-7,09 (м,5H), 6,90 (д,1H), 6,46 (д,1H), 6,35 (дд,1H), 4,01 (д,1H), 3,80 и 3,75 (каждый с, каждый 3H), 3,30 (с,3H), 1,35 (с,9H), 0,83 (псевдо т, 6H).
Исходное вещество получают следующим образом.
49a) 2,4 -диметоксибензилбромид
2 г (11,77 ммоль) 2,4- диметоксибензилового спирта (Aldrich, Стейнхейм, Германия) растворяют в 30 мл абс. толуола, и этот раствор обрабатывают 0,3 мл пиридина. Светлый раствор охлаждают до температуры приблизительно 4oC и к этому раствору добавляют по каплям 1,12 мл (0,992 эквивалента) PBr3 в 6 мл толуола в течение 30 мин. Смесь подвергают взаимодействию в течение 45 мин, после чего реакционный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют простым эфиром. После разделения фаз органическую фазу промывают один раз водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (все холодные). Объединенные водные фазы повторно экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические фазы сушат в присутствии Na2SO4 и простой эфир удаляют на RE при температуре около 30oC. Толуольный раствор, который остается содержащий указанное в заголовке соединение, немедленно подвергают дальнейшему использованию. TLC (гексан:этилацетат, 1:1), разложение.
49б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-[(2,4- диметоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-он
Раствор 3,57 г (11,7 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил]-дигидрофуран-2- (3H)-она (получение см. пример 2б) в 12 мл абс. THF и 2,35 мл (1,65 эквивалента) [1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона] (DMPU) охлаждают до -75oC в атмосфере аргона и обрабатывают по каплям при внутренней температуре ниже -70oC в течение приблизительно 30 мин 22,9 мл (1,96 эквивалента) 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF (Aldrich, Стейнхейм, Германия). Через 15 мин в смесь добавляют по каплям в течение приблизительно 15 мин 25 мл толуола, содержащего приблизительно 1 эквивалент 2,4-диметоксибензилбромида, и смесь подвергают взаимодействию при -70oC в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 4,36 мл пропионовой кислоты и 4,36 мл воды и температуру повышают до 0oC. Затем смесь разбавляют 200 мл (холодного) этилацетата и перемешивают в течение 5 мин с 60 мл (холодной) 10%-ной лимонной кислотой. После перемешивания фазы разделяют. Органическую фазу промывают последовательно солевым раствором, насыщенным раствором бикарбоната натрия и вновь солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Указанное в заголовке соединение выделяют флеш-хроматографией на силикагеле (Е). TLC Rf) = 0,24; FAB-MS (М+Н)+ = 455. ЖХВР tRet = 16,85 мин (градиент II). ИК (CH2Cl2) = inter alia, 3429, 1769, 1712, 1613 и 1506 см-1. 1H-ЯМР (CDCl3) = inter alia, 7,34-7,10 (м,5H), 6,98 (д,1H), 6,45-6,29 (м, 2H). 4,31 (тд,1H), 3,78 и 3,71 (каждый с, каждый 3H), 3,08 и 2,66 (каждый дд, каждый 1H), 1,35 (с,9H).
49в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,4-диметоксифенил) метил] капроновая кислота
Раствор 1,58 г (3,47 ммоль) 5(S)-[1(S)- (Boc-амино-2-фенилэтил]-3(R)-[(2,4- диметоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 56 мл диметилового эфира этиленгликоля и 28,2 мл воды обрабатывают при RT 13,87 мл 1М раствора гидроксида лития в воде. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1,75 ч, после чего реакционную смесь разбавляют этилацетатом в небольшом количестве THF и промывают вначале смесью, состоящей из 170,6 мл насыщенного раствора хлористого аммония и 14,25 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты (оба холодные), а затем солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают на RE при температуре приблизительно 30oC. Остаток, представляющий собой указанное в заголовке соединение, порошкуют с помощью гексана и отфильтровывают с помощью отсоса. Температура плавления 144-145oC. TLC Rf(D) = в начале. FAB-MS (М+Н)+ = 474. ЖХВР tRet = 14,34 мин (градиент II). ИК (KBr) = inter alia, 3420, 3350, 2818, 1686, 1518 и 1508 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,30-7,09 (м,5H), 6,94 (д,1H), 6,47 (д,1H), 6,37 (дд, 1H), 3,78 и 3,75 (каждый с, каждый 3H), 1,33 (с,9H).
49г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет- бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,4-диметоксифенил)метил] капроновая кислота
Раствор 1,5 г (3,17 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- фенил-2R-[(2,4-диметоксифенил)метил] капроновой кислоты, 1,76 г (25,36 ммоль) имидазола и 2,22 г (14,26 ммоль) трет- бутилдиметилхлоросилана в 16 мл абс. DMF перемешивают при RT в течение 20 ч в атмосфере аргона.
Реакционную смесь выливают в ледяную воду и эту смесь экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают холодным 10%-ным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и растворитель удаляют на RE при температуре приблизительно 30oC. Полученное масло растворяют в 42,1 мл метанола и 14,4 мл THF, после чего полученный раствор обрабатывают при RT раствором 2,5 г карбоната калия в 14,4 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 2 ч, концентрируют при температуре приблизительно 30oC до половины ее объема и остаток разбавляют этилацетатом, после чего смесь промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и солевым раствором (оба холодные). Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают. Хроматография на силикагеле (D) позволяет получить указанное в заголовке соединение в очищенной форме. TLC Rf(C) = 0,34. FAB-MS (М+Н)+ = 588. ЖХВР tRet = 20,24 мин (градиент II). ИК (KBr) = inter alia, 1712, 1654, 1614, 1588 и 1507 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,30-7,10 (м,5H), 6,98 (д,1H), 6,50 (д,1H), 6,40 (дд,1H), 3,80 и 3,76 (каждый с, каждый 3H), 1,31 (9H), 0,93 (с,9H), 0,14 и 0,11 (каждый с, каждый 3H).
49д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(2,4-диметоксифенил)метил]гексаноил-(L)- Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Смесь 497 мг (0,845 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)- [(2,4-диметоксифенил)метил] капроновой кислоты, 352 мг (0,929 ммоль) HBTU и 162 мг (0,929 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (получение см. пример 1б) в 7,94 мл 0,25М раствора NMM в ацетонитриле (2,35 эквивалента) перемешивают при RT в течение 20 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют на RE при температуре приблизительно 30oC и остаток растворяют в этилацетате; данный раствор промывают нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и остаток удаляют на RE. Остаток состоит из указанного в заголовке соединения фактически в чистом виде. TLC Rf(J) = 0,25. FAB-MS (М+Н)+ = 744. ЖХВР tRet = 21,55 мин (градиент II). ИК (CH2Cl2) = inter alia, 3434, 1703, 1667, 1506 и 838 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,31-7,11 (м,5H), 6,91 (д,1H), 6,50 (д,1H), 6,37 (дд,1H), 3,84 и 3,76 (каждый с, каждый 3H), 3,31 (с, 3H), 1,30 (с, 9H), 0,94 (с,9H), 0,85 и 0,83 (каждый д, каждый 3H), 0,16 и 0,15 (каждый с, каждый 3H).
Пример 50: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(2-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
311 мг (0,436 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(2-метоксифенил)метил] гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 8,4 мл абс. DMF обрабатывают с помощью 275 мг (0,871 ммоль) TBAF и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 21 ч в атмосфере аргона. Смесь разбавляют приблизительно 60 мл этилацетата и все это промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют до 10 мл на RE при температуре приблизительно 30oC. Во время этой процедуры указанное в заголовке соединение осаждается в чистой форме. Его фильтруют отсосом, промывают гексаном и сушат в течение ночи в HV. TLC Rf(этилацетат) = 0,38; FAB-MS (М+Н)+ = 600. ЖХВР tRet = 14,78 мин (градиент II). ИК (KBr) = inter alia, 3335, 1685, 1653, 1619 и 1526 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,28-7,06 (м, 6H), 7,00 (д,1H), 6,88 (д,1H), 6,76 (т,1H), 3,81 (c,3H), 3,48 (c,3H), 1,33 (с,9H), 0,81 (псевдо т, 6H).
Исходное вещество получают следующим образом.
50а) 2-метоксибензилхлорид
В течение приблизительно 30 мин 16,8 мл тионилхлорида добавляют по каплям к 10 мл 2-метоксибензилового спирта (Fluka, Buchs, Швейцария) и 53,76 г диизопропиламинометилполистирола (полимерное основание: см. пример 44а) в 200 мл абсолютного эфира. После перемешивания при 0oC в течение 1,5 ч смесь фильтруют отсосом и фильтрат концентрируют на RE, а затем в HV. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 6:1). TLC Rf(гексан/этилацетат, 4:1) = 0,5; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7,42-7,24 (м,2H), 7,08-6,84 (м,2H), 4,68 (c,2H), 3,9 (c,3H).
50б) 2-метоксибензилиодид
2 г 2-метоксибензилхлорида в 22 мл абс. ацетона обрабатывают 9,3 г иодида натрия и эту смесь перемешивают при RT в течение ночи, после чего разбавляют 250 мл простого эфира и все это промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Указанное в заголовке соединение получают после сушки в присутствии сульфата натрия и удаления растворителя. Соединение подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки. TLC Rf (гексан/этилацетат, 4: 1) = 0,46; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7,36-7,2 (м, 2H), 6,92-6,8 (м,2H), 4,48 (c,2H), 3,91 (c,3H).
50в) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-[(2-метокси-фенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-он
Раствор 1 г (3,275 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил]-дигидрофуран-2-(3H)-она (получение см. пример 2б) в 4 мл абс. THF и 0,66 мл [1,3-диметил- 3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона] (DMPU) (1,67 эквивалента) охлаждают до -75oC в атмосфере аргона и обрабатывают по каплям при внутренней температуре ниже -70oC и в течение 30 мин 6,42 мл (1,96 эквивалента) 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF (Aldrich, Стейнхейм, Германия), после чего смесь перемешивают в течение 15 мин. По каплям в течение 10 мин добавляют раствор 812 мг (3,275 ммоль) 2-метоксибензилиодида в 2 мл THF и смесь подвергают взаимодействию при -70oC в течение 2 ч. Затем 1,22 мл пропионовой кислоты и 1,22 мл воды последовательно добавляют в раствор, повышая до 0oC. Реакционную смесь разбавляют 50 мл (холодного) этилацетата с последующим перемешиванием с 20 мл (холодного) 10%-ного раствора лимонной кислоты в течение 5 мин с последующим разделением фаз. Органическую фазу промывают солевым раствором, насыщенным раствором бикарбоната натрия и вновь солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Указанное в заголовке соединение выделяют флеш-хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат, 3:1). TLC Rf (гексан:этилацетат = 3:1) = 0,54; MS М+ = 455; ЖХВР tRet = 17,09 мин (градиент II). ИК (CH2Cl2) = inter alia, 3429, 1769, 1712 и 1495 см-1. 1H-ЯМР (CDCl3) = inter alia, 7,38-7,13 (м,5H), 7,20 (д,1H), 7,08 (д,1H), 6,87 (т,1H), 6,81 (д,1H), 3,74 (с,3H), 1,34 (с,9H).
50г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S) -гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2-метоксифенил)метил]капроновая кислота
Раствор 474 мг 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-[(2-метоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3H)-она в 18 мл диметоксиэтана и 9,07 мл воды обрабатывают по каплям при RT 4,45 мл 1М раствора гидроксида лития. Затем реакционную смесь перемешивают при RT в течение 3 ч, разбавляют этилацетатом и THF и промывают в делительной воронке до получения нейтрального раствора с использованием смеси, состоящей из 54,78 мл нас. раствора NH4Cl и 4,58 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, с последующим промыванием солевым раствором и водой. Указанное в заголовке соединение, которое подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки, получают после сушки в присутствии Na2SO4 и удаления растворителя. TLC Rf(гексан:этилацетат, 2,5:1) = 0,15.
50д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(2-метоксифенил)метил] капроновая кислота
Раствор 500 мг 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2R- [(2-метоксифенил)метил] капроновой кислоты в 5 мл DMF обрабатывают при перемешивании 614 мг имидазола и 796 мг трет-бутилдиметилхлоросилана. После перемешивания при RT в течение 20 ч реакционный раствор выливают на ледяную воду и эту смесь экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Группу сложного силилового эфира в неочищенном продукте расщепляют при RT в течение 2 ч в смеси, состоящей из 13,29 мл метанола, 5,13 мл THF, 904 мг карбоната калия и 5,13 мл воды. Реакционную смесь концентрируют до половины ее объема на RE при температуре приблизительно 30oC и остаток разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и солевым раствором (все холодные). Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: гексан:этилацетат, 3:1, и 1:1) с получением указанного в заголовке соединения. TLC Rf (гексан:этилацетат, 2,5:1) = 0,12. FAB-MS (M+H)+ = 558.
50e) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-фенил-2(R)-[(2-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
Смесь 250 мг (0,448 ммоль) 5(S)-(Boc- амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2- метоксифенил)метил] капроновой кислоты, 187 мг (0,493 ммоль) HBTU и 86 мг (0,493 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (получение см. пример 1б) в 4,2 мл 0,25М раствора NMM в ацетонитриле (2,35 эквивалента) перемешивают при RT в течение 20 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют на RE при температуре приблизительно 30oC и остаток растворяют в этилацетате; данный раствор последовательно промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором (все холодные). Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и растворитель удаляют на RE. Остаток состоит из указанного в заголовке соединения фактически в чистом виде. TLC Rf (гексан:этилацетат, 1:2) = 0,29. FAB-MS (М+Н)+ = 714. ЖХВР tRet = 21,66 мин (градиент II). ИК (CH2Cl2) = inter alia, 3435, 1704, 1667, 1495 и 836 см-1.
1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,29-7,10 (м, 6Н), 7,02 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 3,86 (c, 3H), 3,30 (c, 3H), 1,31 (c, 9H), 0,93 (c, 9H), 0,85 (д, 6Н), 0,16 и 0,15 (каждый с, каждый 3Н).
Пример 51: 5(S)-(Boc-aмино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
323,5 мг (0,436 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,3-диметил-4- метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 8,4 мл абс. DMF обрабатывают 280,7 мг (0,872 ммоль) TBAF и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 20 ч в атмосфере аргона. Смесь разбавляют приблизительно 80 мл этилацетата и все это промывают последовательно водой, насыщенным раствором карбоната натрия и солевым раствором. Объединенные
водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Полученный гелеобразный продукт хроматографируют на силикагеле (гексан:этилацетат, 1: 2). Фракции, содержащие продукт, группируют и концентрируют. Остаток растворяют в диоксане и лиофилизируют, получая таким образом соединение, указанное в заголовке. TLC Rf (гексан:этилацетат, 1:2) = 0,18; FAB-MS (М+Н)+ = 628. ЖХВР tRet = 15,52 мин (градиент II). ИК (KBr) = inter alia, 1688, 1650, 1619, 1519 и 1261 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,31-7,10 (м, 5Н), 6,87 и 6,63 (каждый д, каждый 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,75, 2,20 и 2,11 (каждый с, каждый 3Н), 1,35 (с, 3Н), 0,83 (псевдо т, 6Н).
Исходное вещество получают следующим образом.
51а) 2,3-диметил-4-метоксибензилхлорид
В течение приблизительно 25 мин 1г (6,016 ммоль) 2,3-диметил-4-метоксибензилового спирта (Aldrich, Стейнхейм, Германия) и 4,8 г диизопропиламинометилполистирола (полимерное основание: см. пример 44а) в 21 мл абсолютного эфира обрабатывают по каплям при 0 - 5oC с помощью 0,482 мл тионилхлорида. После окончания реакции смесь фильтруют отсосом и растворитель и избыточное количество реагента удаляют. Остаток, представляющий собой целевое соединение, указанное в заголовке, подвергают) дальнейшей обработке без дополнительной очистки. TLC Rf (гексан/этилацетат, 4:1) = 0,59; ИК (CH2Cl2) = inter alia, 159, 1485, 1466 и 1107 см-1. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7,14 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 4,64 (c, 2H), 3,82, 2,34 и 2,18 (каждый с, каждый 3Н).
51б) 2,3-диметил-4-метоксибензилиодид)
838,6 мг (4,54 ммоль) 2,3-диметил-4-метоксибензилхлорида в 8,5 мл абс. ацетона обрабатывают 3,328 г (22,1 ммоль) иодида натрия и эту смесь перемешивают при RT в течение 15 ч, исключая свет. Полученную суспензию темно-бурого цвета обрабатывают 100 мл простого диэтилового эфира и полученный раствор промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия. Указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества получают после сушки в присутствии сульфата натрия и удаления растворителя. Соединение подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки. TLC Rf(гексан/этилацетат, 4:1) = 0,63; ИК (CH2Cl3) = inter alia, 1610, 1495, 1120 и 820 см-1. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7,17 и 6,65 (каждый д, каждый 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,82, 2,23 и 2,18 (каждый с, каждый 3Н).
51в) 5 (S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] -3(R)-[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3Н)-он
Раствор 1,248 г (4,087 ммоль) 5(S)-[1(S)- (Boc-амино)-2-фенилэтил]-дигидрофуран-2-(3Н)-она (получение см. пример 2б) в 5 мл абс. THF и 0,823 мл (6,825 ммоль) [1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидона] (DMPU) охлаждают до -75oC в атмосфере аргона и обрабатывают по каплям при внутренней температуре ниже -70oC и в течение приблизительно 17 мин 8 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF (Aldrich, Стейнхейм, Германия). Еще через 15 мин по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 1,128 г (4,087 ммоль) 2,3-диметил-4-метокси-бензилиодида в 3 мл абс. THP, и все это подвергают взаимодействию при -75oC в течение 2 ч. Затем 1,5 мл пропионовой кислоты и 1,5 мл воды последовательно добавляют в раствор, повышая до 0oC. Реакционную смесь выливают в 35 мл (холодного) 10%-ного раствора лимонной кислоты с последующим добавлением в смесь приблизительно 70 мл (холодного) этилацетата. После перемешивания в течение 5 мин фазы разделяют. Органическую фазу промывают последовательно солевым раствором, насыщенным раствором бикарбоната натрия и вновь солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток после удаления растворителя хроматографируют на силикагеле (гексан:этилацетат, 2:1). Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены. TLC Rf (гексан:этилацетат = 2:1) = 0,37; ЖХВР tRet = 17,83 мин (градиент II) FAB-MS (М+Н)+ = 453;. ИК (CH2Cl) = inter alia, 3428, 1769, 1712 и 1495 см-1. 1H-ЯМР (CDCl3) = inter alia, 7,38-7,08 (м, 5Н), 6,86 и 6,62 (каждый д, каждый 1Н), 3,78 (3Н), 3,21 и 2,16 (каждый дд, каждый 1Н), 2,19 и 2,13 (каждый с, каждый 3Н), 1,35 (с,9Н).
51г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3- диметил-4-метоксифенил)метил]капроновая кислота
Раствор 1,001 г (2,2 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- фенилэтил]-3(R)-[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил] дигидрофуран-2- (3Н)-она в 35,8 мл диметоксиэтана и 18 мл воды обрабатывают при RT 8,8 мл 1М раствора гидроксида лития в воде. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Смесь переносят в делительную воронку и разбавляют 108,5 мл нас. раствора NH4Cl и 9 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты (оба холодные), после чего все это экстрагируют этилацетатом и небольшим количеством THF. Указанное в заголовке соединение, которое подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки, получают после промывки органической фазы (холодным) солевым раствором и сушки в присутствии Na2SO4. TLC Rf(гексан:этилацетат, 1:1) = на старте. FAB-MS (М+Н)+ = 472. ИК (KBr) = inter alia, 1724, 1666, 1527 и 1169 см-1. 1H-ЯМР (CDCl3) = inter alia, 7,31-7,11 (м, 5Н), 6,93 и 6,68 (каждый д, каждый 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,23 и 2,59 (каждый дд, каждый 1Н), 2,21 и 2,12 (каждый с, каждый 3Н), 1,27 (с,9Н).
51д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- -6-фенил-2(R)-[(2,2-диметил-4-метоксифенил)метил] капроновая кислота
Раствор 1,153 г (2,445 ммоль) 5(S)-(Boc-aмино)-4(S)-гидрокси-6 фенил-2R-[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил] капроновой кислоты, 1,372 г (20,05 ммоль) имидазола и 1,709 г (11,0 ммоль) трет-бутилдиметилхлоросилана в 8,7 мл абс. DMF перемешивают при RT в течение 18 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и эту смесь экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают холодным 10%-ным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают на RE при температуре приблизительно 30oC. Полученный продукт растворяют в 28,8 мл метанола и 11,2 мл THF, после чего полученный раствор обрабатывают при RT раствором 1,962 г карбоната калия в 11,2 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 2,25 ч, концентрируют при температуре приблизительно 30oC до половины ее объема и остаток обрабатывают этилацетатом и (холодным) 10%-ным раствором лимонной кислоты и фазы разделяют. Органическую фазу промывают 2 раза солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан:этилацетат, 1:1, а затем 3:1) с получением указанного в заголовке соединения. TLC Rf (гексан:этилацетат, 1:1) = 0,42. FAB-MS (М+Н)+ = 586. ИК (KBr) = inter alia, 1711, 1485, 1260 и 1107 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,30-7,06 (м, 5Н), 6,91 и 6,65 (каждый д, каждый 1Н), 6,00 и 5,41 (каждый д, всего 1Н из NH), 3,75 (с, 3Н), 2,21 и 2,12 (каждый с, каждый 3Н), 1,31 и 1,21 (каждый с, всего 9Н из Boc), 0,89 (с, 9Н), 0,12 и 0,08 (каждый с, каждый 3Н).
51е) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил- 2(R)-[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)- Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Смесь 319,6 мг (0,546 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,3-диметил-4- метоксифенил)метил] капроновой кислоты, 232,5 мг (0,613 ммоль) HBTU и 106,8 мг (0,613 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (получение см. пример 1б) в 5,3 мл 0,25М раствора NMM в ацетонитриле (2,4 эквивалента) перемешивают при RT в течение 2,25 ч атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют на RE при температуре приблизительно 30oC и остаток обрабатывают этилацетатом; этилацетатный раствор промывают последовательно 10%-ным раствором лимонной кислоты, нас. раствором NaHCO3 и, наконец, солевым раствором (все холодные). Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют дважды на силикагеле (гексан:этилцетат, 1:2 и 1:1) с получением указанного в заголовке соединения. TLC Rf(гексан:этилацетат, 1:1) = 0,16. FAB-MS (М+Н)+ = 742. ЖХВР tRet = 22,41 мин (градиент II). ИК (CH2Cl2) = inter alia, 3434, 1701, 1667, 1499 и 1165 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,3-7,1 (м, 5Н), 6,85 и 6,64 (каждый д, каждый 1Н), 5,59 и 5,61 (каждый д, всего 1Н из NH), 3,75 (с, 3Н), 2,16 и 2,02 (каждый с, каждый 3Н), 1,31 и 1,20 каждый с, всего 9Н из Boc), 0,95 (с, 9Н), 0,68 и 0,66 (каждый д, каждый 3Н), 0,17 и 0,16 (каждый с, каждый 3Н).
Пример 52: 5(S)-(Boc-амино)-4(8)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(2,4,5-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44 указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-фенил-2(R)-[(2,4,5-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида в абсолютном DMF с использованием TBAF. [Исходное вещество для 2,4,5-триметоксибензильного заместителя можно закупить у Fluka, Buchs, Швейцария, в виде 2,4,5-триметоксибензальдегида, из которого соответствующий спирт получают в качестве промежуточного соединения путем восстановления с помощью боргидрида натрия].
Пример 53: 5(R)-(Boc-амино)-4(8)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,4,6- триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)ами
По аналогии с примером 44 указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино) -4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,4,6- триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в абсолютном DMF с использованием TBAF. [Исходное вещество для 2,4,6-триметоксибензильного заместителя можно закупить у Fluka, Buchs, Швейцария, в виде 2,4,6-триметоксибензальдегида, из которого соответствующий спирт получают в качестве промежуточного соединения путем восстановления с помощью боргидрида натрия].
Пример 54: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил) метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44 указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)- [(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида в абсолютном DMF с использованием TBAF. [Исходное соединение для получения тетрагидронафтильного заместителя получают из тетралина путем хлорометилирования; см. также J. Org. Chem. 43, 2167 (1978) для получения инструкций].
Пример 55: 5(S)-(Boc-aмино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,5- диметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44 указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(2,5-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида в абсолютном DMF с использованием TBAF. [Исходное вещество для 2,5-диметоксибензильного заместителя можно закупить у Fluka, Buchs, Швейцария, в виде 2,5-диметоксибензилового спирта].
Пример 56: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,6- диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44 указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(2,6-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида в абсолютном DMF с использованием TBAF. [Исходное вещество для 2,6-диметоксибензильного заместителя, 2,6-диметоксибензиловый спирт, получают из 2,6-диметоксибензоата путем восстановления с помощью алюмогидрида лития в абс. THF. Метил 2,6-диметоксибензоат получают из 2,6-диметоксибензойной кислоты (Fluka, Buchs, Швейцария) путем взаимодействия с диметилсульфатом в ацетоне и в присутствии карбоната калия (см. инструкции в Chem. Letters, 1990, 389)].
Пример 57: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(4-метокси-1-нафтил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44 указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(4- метокси-1-нафтил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в абсолютном DMF с использованием TBAF. [Исходное вещество для получения нафтилметильного заместителя, 1-бромметил-4- метоксинафталина, получают из 1-метоксинафталина (Fluka, Buchs, Швейцария) путем бромирования с помощью I2/Br2в CHCl3, подвергая полученный бромид реакции Гриньяра и обрабатывая CO2 с образованием соответствующей кислоты; путем взаимодействия последней с алюмогидридом лития с образованием 1-гидроксиметил-4-метоксинафталина (восстановление) и взаимодействия последнего с PBr3 с получением целевого вещества (см. Can. J. Chem. 59, 2629 (1981))].
Пример 58: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(4- циано-1-нафтил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44 указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(4-циано-1-нафтил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида в абсолютном DMF с использованием TBAF. [1-Бромметил-4-цианонафталин, исходное вещество для боковой 4-цианонафтилметильной цепи, получают ацилированием Фриделя-Крафтса 1-бромнафталина (Fluka, Buchs, Швейцария) с последующим окислением гипохлоритом полученного бромоацетофенона с образованием бромнафтойной кислоты, восстановление которой затем приводит к получению карбинола, из которого соответствующее цианосоединение получают с использованием цианида меди (I), при этом из данного цианосоединения получают предшественник боковой цепи 1-бромметил-4-цианонафталин с применением традиционного способа, используя PBr3 (см. Can. J. Chem. 59, 2629 (1981))].
Пример 59: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(4-фторо-1 -нафтил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 44 указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(4-фторо-1-нафтил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида в абсолютном DMF с использованием TBAF. [Исходное вещество для получения боковой 4-фторнафтилметильной цепи, 1-бромметил-4-фторнафталин, получают путем восстановления 4-фтор-1-нафтойной кислоты (Aldrich, Стейнхейм, Германия) с помощью алюмогидрида лития с последующим взаимодействием с PBr3 (см. Can. J. Chem. 59, 2629 (1981))].
Пример 60: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Раствор 178 мг (0,204 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида в 4 мл абс. DMF обрабатывают 131 мг (0,408 ммоль) TBAF и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 21 ч. Реакционную смесь разбавляют приблизительно 30 мл этилацетата и эту смесь последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат). Фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют, растворяют еще раз в небольшом количестве диоксана и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения. ИК (CH2Cl2) = inter alia, 3432, 1708, 1681, 1670, 1495, 1167 и 1099 см-1. FAB-MS (M+H)+ = 666. ЖХВР tRet = 16,49 мин (градиент II). 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 6,80 и 6,63 (каждый д. каждый 1Н), 4,09 (д, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,80 (сс, 6Н), 3,31 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н), 0,90 (д, 6Н).
Исходное вещество получают следующим образом.
60а) 5(S)-[1 S)-(Boc-амино)-2-циклогексилэтил]дигидрофуран-2-(3Н)-он
15 г (49,12 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-aминo)-2- фенилэтил]дигидpoфуpaн-2-(3Н)-она (пример 2б) растворяют в 150 мл метанола, и этот раствор обрабатывают с использованием 0,75 г катализатора Nishimura и гидрируют (RT, нормальное давление) до тех пор, пока исчезнет какое-либо поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле (толуол/этилацетат, 5: 1). Указанное в заголовке соединение получают в виде густого, вязкого масла. ИК (CH2Cl2) = inter alia, 3431, 1774, 1711, 1501 и 1170 см-1. FAB-MS (M+H)+ = 312. 1H-ЯМР (DMSO-d6) = inter alia, 6,80 (д, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 2,58-2,43 (м, 2Н), 2,37 (дд, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н).
60б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-циклогексилэтил-3(R)-[(2,3,4- триметоксифенил)метил]дигидрофуран-2-(3Н)-он
Раствор 1,47 г (4,72 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-циклогексилэтил] дигидрофуран-2-(3Н)-она в 6 мл абс. THF и 1 мл (1,65 эквивалента) [1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидона] (DMPU) охлаждают до -75oC в атмосфере аргона и обрабатывают по каплям при внутренней температуре ниже -70oC в течение приблизительно 20 мин 9,44 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF (Aldrich, Стейнхейм, Германия). Через 20 мин в смесь добавляют по каплям в течение приблизительно 10 мин, раствор 1,45 г (4,72 ммоль) 2,3,4-триметоксибензилиодида (пример 47б) в 3 мл абс. THF, и смесь подвергают взаимодействию при -75oC в течение 2,5 ч. Реакционную смесь подвергают обработке 1,76 мл пропионовой кислоты, а затем 1,76 мл воды и температуру повышают до 0oC. Реакционную смесь разбавляют приблизительно 70 мл этилацетата и перемешивают с 30 мл (холодного) 10%-ного раствора лимонной кислоты. Водную фазу отделяют и органическую фазу промывают последовательно солевым раствором, насыщенным раствором бикарбоната натрия и вновь солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют 2 раза этилацетатом, а объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток после удаления растворителя хроматографируют на силикагеле (толуол: этилацетат, 5:1) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХВР tRet = 19,13 мин (градиент II). FAB-MS (М+Н)+ = 491. ИК (CH2Cl2) = inter alia, 3429, 1766, 1711, 1602, 1495, 1165 и 1100 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 6,86 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 3,87, 3,82 и 3,81 (каждый с, каждый 3Н), 3,37 (м, 1Н), 3,13 (дд, 1н), 2,94 (м, 1н), 2,59 (дд, 1н), 1,40 (с, 9Н).
60в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- (2,3,4-триметоксифенил)метил]капроновая кислота
Раствор 600 мг (1,22 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино-2-циклогексилэтил]-3(R)-[(2,3,4- триметоксифенил)метил] дигидрофуран-2-(3Н)-она в 20 мл диметоксиэтана и 9,9 мл воды обрабатывают при RT с помощью 4,9 мл 1М раствора гидроксида лития в воде. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, переносят в делительную воронку, разбавляют 60 мл нас. раствора хлористого аммония и 5 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты (оба холодные), с последующим экстрагированием этилацетатом и небольшим количеством THF. Указанное в заголовке соединение, которое подвергают сушке в HV и дальнейшей обработке без дополнительной очистки, получают после промывки органической фазы (холодным) солевым раствором и сушки в присутствии Na2SO4. ИК (CH2Cl2) = inter alia, 3431, 1710, 1602, 1495, 1165 и 1100 см-1. FAB-MS (М+Н)+ = 510. ЖХВР tRet = 16,13 мин (градиент II).
60г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]капроновая кислота
Раствор 598 мг (1,175 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2R-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновой кислоты, обрабатывают, перемешивая с 653 мг (9,4 ммоль) имидазола и 822 мг (5,287 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана в 6 мл абс. DMF. После перемешивания при RT в течение 17 ч в атмосфере аргона реакционную смесь выливают в ледяную воду и эту смесь экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают холодным 10%-ным раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают. Сырой продукт сушат в HV в течение приблизительно 2 ч, а затем растворяют в 15,6 мл метанола и 5,3 мл THF, после чего полученный раствор обрабатывают 941 мг карбоната калия в 5,3 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение приблизительно 3 ч, концентрируют при температуре приблизительно 30oC до половины ее объема и обрабатывают этилацетатом; органическую фазу промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и солевым раствором (оба холодные). Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (гексан:этилацетат, 2:1) с получением указанного в заголовке соединения. ИК (CH2Cl2) = inter alia, 3436, 1708, 1603, 1494, 1166, 1100 и 837 см-1. FAB-MS (M+H)+ = 624. ЖХВР tRet = 23,14 мин (градиент II). 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 6,76 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,07 и 5,50 (каждый д, всего 1Н, ротамеры NH), 3,86, 3,82 и 3,81 (каждый с, каждый 3Н), 3,75-3,57 (м, 2Н), 2,93-2,75 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 0,87 (с, 6Н), 0,11 и 0,08 (каждый с, каждый 3Н).
60д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
Смесь 135 мг (0,265 ммоль) 5(8)-(Boc-амино)-4(8)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновой кислоты, 100 мг (0,265 ммоль) HBTU и 51 мг (0,291 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (получение см. пример 1б) в 2,5 мл 0,25М раствора NMM в ацетонитриле перемешивают при RT в течение 21 ч в атмосфере аргона. Раствор концентрируют до половины его объема на RE при температуре приблизительно 30oC и разбавляют холодным этилацетатом; данный раствор промывают последовательно раствором 10%-ной лимонной кислоты, водой, нас. раствором NaHCO3 и, наконец, солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Указанное в заголовке соединение, которое подвергают дальнейшей обработке без очистки, получают после сушки в присутствии сульфата натрия и удаления растворителя. ИК (CH2Cl3) = inter alia, 3434, 1667, 1495, 1166, 1097 и 838 см-1. FAB-MS (M+H)+ = 780. ЖХВР tRet = 24,79 мин (градиент II). 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 6,80 и 5,64 (каждый д, каждый 1Н), 5,85 (д, 1Н), 3,88, 3,83 и 3,81 (каждый с, каждый 3Н), 3,32 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 0,90 (с, 9Н), 0,13 (д, 6Н).
Пример 61: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Ala-N- (2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1), 115 мг (0,17 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R)- [(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Ala-N-(2-метоксиэтил)амида в 5 мл DMF десилилируют с использованием 114 мг (0,36 ммоль) TBAF и обрабатывают. Колоночная хроматография (SiO2, этилацетат/гексан, 2:1 - > 3:1 > 100% этилацетат) приводит к получению указанного в заголовке соединения: TLC f(A) = 0,42; tRet(II) = 15,4 мин; FAB-MS (M+H)+ = 578.
Исходное вещество получают следующим образом.
61а) Z-(L)-Ala-N-(2-метоксиэтил)амид
5,0 г (28,5 ммоль) Z-(L)-аланина в 125 мл метиленхлорида активируют в атмосфере защитного газа с помощью 6,48 г (31,4 ммоль) DCC и 4,24 г (31,4 ммоль) НОВТ. В полученную суспензию добавляют по каплям 2,45 мл (28,5 ммоль) 2-метоксиэтиламина (Fluka, Buchs, Швейцария) и эту смесь тщательно перемешивают при RT в течение 60 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат промывают нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают. Кипячение сырого продукта с DIPE и хроматография среднего давления [(фаза: LiChroprer® Si 60; силикагель для хроматографии среднего давления; Merck, Дармштадт, Германия), загрузка в виде раствора в метиленхлориде/метаноле, элюирование с метиленхлоридом ---> метиленхлорид/метанол, 19:1 ---> 92:8] позволяют получить указанное в заголовке соединение: TLC Rf(B) = 0,56; tRet (II) = 9,5 мин.
61б) H-(L)-Ala-N-(2-метоксиэтил)амид
Гидрирование 4,6 г (16,4 моль) Z-(L)-Ala-N-(2-метоксиэтил)амида в 100 мл метанола при RT и пониженном давлении, в присутствии 1 г 10%-ного Pd/C приводит к получению, после отделения фильтрацией катализатора, упаривания фильтрата и фильтрации раствора сырого продукта в метиленхлориде через силикагель с 10%-ным метанолом в метиленхлориде, указанного в заголовке соединения: FAB-MS (М+Н)+ = 147. 1H-ЯМР (200 МГц, CD3OD): 1,25 (д, J=7 Гц, H3C), 3,33 (с, H3C-O), 3,3-3,5 (м, HCα, H2C-CH2).
61в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)- Ala-N-(2-метоксиэтил)амид
В атмосфере азота 150 мг (0,27 ммоль) 5(S)-(Вос-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R)- [(п-метоксифенил)метил] капроновой кислоты (пример 12 г) и 42,8 мг (0,29 ммоль) H-(L)-Ala-N-(2-метоксиэтил)амида растворяют в 2,6 мл 0,25М NMM/CH3CN, и этот раствор обрабатывают III мг (0,29 ммоль) HBTU. Поскольку ЖХВР показывает, что исходное вещество все еще присутствует через 18 ч выдержки при RT, добавляют еще 1,1 эквивалента HBTU. Через 48 ч реакционную смесь упаривают и остаток обрабатывают этилацетатом; раствор тщательно промывают водой, 2 порциями 10%-ной лимонной кислоты, водой, 2 порциями нас. раствора NaHCO3 и, наконец, солевым раствором. Неорганические фазы экстрагируют дважды этилацетатом, а органические фазы сушат с Na2SO4 и упаривают с получением, после колоночной хроматографии (SiO2, гексан/этилацетат, 2:1 ---> 1:1), указанного в заголовке соединения: TLC Rf(C) = 0,14; tRet(II) = 22,6 мин.
Пример 62: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-[п-2-метоксиэтoкcи)фенил]-2(R)- [(п-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
1,21 г (1,41 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-[п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)-[(п- бензилоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 62е) в 31 мл DMF десилилируют с использованием 890 мг (2,82 ммоль) TBAF в атмосфере азота. Через 18 ч при RT смесь выливают в 430 мл воды и все это экстрагируют 3 порциями этилацетата/метанола, приблизительно 10: 1. Органические фазы промывают 2 раза нас. раствором NaHCO2 и солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(F) = 0,38; tRet(II) = 16,4 мин; FAB-MS (M+H)+ = 750.
Исходное вещество получают следующим образом.
62а) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-гидроксифенил)этил] дигидрофуран-2- (3Н)-он
Гидрирование 3,0 г (7,29 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- (п-бензилоксифенил)этил]дигидрофуран-2-(3Н)-она (получение см пример 1ж) в 100 мл метанола с 0,6 г 10%-ного Pd/C приводит к получению указанного в заголовке соединения после отделения фильтрацией катализатора и упаривания фильтрата: tRet(II) = 10,6 мин.
62б) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-(2-метоксиэтокси)фенил)-этил] дигидрофуран-2-(3Н)-он
3,17 г (9,86 ммоль) 5(S)-[1(8)-(Boc-амино)-2-(п-гидроксифенил)этил]дигидрофуран-2-(3Н)-она в 190 мл смеси DMF/диоксан, 1:1, обрабатывают в атмосфере азота 6,4 г (19,7 ммоль) Cs2CO3 и 2,0 г (9,86 ммоль) 2-метоксиэтилиодида. Поскольку ЖХВР показывает, что непрореагировавший 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- (п-гидроксифенил)этил]дигидрофуран-2-(3Н)-он все еще остается через 18 ч после выдержки при RT, порционно добавляют еще 1,2 г 2-метоксиэтилиодида. Как только ЖХВР показывает, что реакция завершена, реакционную смесь выливают в 190 мл ледяной воды и все это экстрагируют трижды метиленхлоридом. Органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают. Перемешивание остатка с гексаном в ванне при ультразвуковой обработки позволяет получить указанное в заголовке соединение: TLC Rf (D) = 0,08; FAB-MS (М+Н)+ = 380.
62б') 2-метоксиэтилиодид
Раствор 10 мл (109 ммоль) 2-хлорэтилметилового эфира в 205 мл ацетона обрабатывают порционно с помощью 80,1 г (534 ммоль) NaI и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Распределение смеси между 2 порциями простого эфира и солевого раствора, сушка органических фаз в присутствии Na2SO4 и их упаривание (RT, 300 мбар) позволяют получить указанное в заголовке соединение: 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 3,25 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,65 (т, J=7 Гц, 2Н).
62в) 5(S)-[1(S)-(Вос-амино)-2-[п-(2-метоксиэтокси)фенил)этил] -3(R)-[(п-бензилоксифенил)метил]дигидрофуран-2-(3Н)-он
В атмосфере азота 3,6 г (9,48 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Вос-амино)-2-[п-(2-метоксиэтоксифенил)этил] дигидрофуран-2-(3Н)-она, растворенного в 17,3 мл THF и 1,9 мл DMPU, депротонируют при -70oC с помощью 18,58 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и смесь перемешивают в течение 15 мин с последующим ее алкилированием 3,07 г (9,48 ммоль) п-бензилоксибензилиодида (пример 1г) в 6 мл THF. Через 30 минут перемешивания при температуру -75oC смесь протонируют 3,53 мл (47,4 ммоль) пропионовой кислоты и 3,53 мл воды и нагревают до температуры 0oC. Реакционную смесь разбавляют 95 мл этилацетата и все это промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором. Водную фазу повторно экстрагируют 2 порциями этилацетата. Органические фазы сушат с сульфатом натрия и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 1:1) и кристаллизация из этилацетата/гексана позволяют получить очищенное соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(C) = 0,38; tRet (I) = 18,0 мин; FAB-MS (M+H)+ = 576.
62г) 5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-[п-(2-метоксиэтокси)фенил] - 2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил]капроновая кислота
3,85 г (6,68 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-[п- (2-метоксиэтоксифенил)этил] -3(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] дигидрофуран- 2-(3H)-она в 107 мл диметоксиэтана и 54 мл воды гидролизуют в атмосфере защитного газа с помощью 26,5 мл 1М раствора гидроксида лития. Затем смесь перемешивают при RT в течение 17 ч и обрабатывают охлажденной на льду смесью 324 мл нас. раствора NH4Cl, 27 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и 134 мл метиленхлорида с добавлением метанола для полного растворения продукта. Водную фазу отделяют и экстрагируют 2 порциями метиленхлорида, а органические фазы промывают солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают. tRet(I) = 15,8 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 594.
62д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-[п-(2- метоксиэтокси)фенил]-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил]капроновая кислота
3,85 г (6,48 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- [п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] капроновой кислоты в 11 мл DMF силилируют при RT в течение 16 ч и в атмосфере защитного газа с использованием 4,49 г (29,8 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана и 3,6 г (53,1 ммоль) имидазола. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, 2 раза водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Остаток растворяют в 79 мл метанола и 30 мл THF, и этот раствор обрабатывают 5,37 г K2CO3 и 30 мл воды и перемешивают при RT в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в охлажденный на льду 10%-ный раствор лимонной кислоты, после чего смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают дважды водой и раз солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Колоночная хроматография (SiO2 гексан/этилацетат, 1:1) продукта позволяет получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(C) = 0,28; tRet(II) = 20,9 мин.
62e) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-[п-(2- метоксиэтоксифенил] -2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val- -N-(2-метоксиэтил)амид
1,00 г (1,41 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- [п-(2-метоксиэтокси)фенил]-2(R)-[(п-бензилоксифенил) метил]капроновой кислоты и 270 мг (1,55 ммоль) H-(L)-Val- N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б) в 13,5 мл 0,25М NMM/CH3CN подвергают взаимодействию в атмосфере защитного газа с 588 мг (1,55 ммоль) HBRU. Через 18 ч выдержки при RT смесь упаривают. Остаток растворяют в этилацетате; раствор промывают водой, 2 раза 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой, 2 раза нас. раствором NaHCO2, один раз водой и, наконец, один раз солевым раствором. Водные фазы дважды экстрагируют этилацетатом, а органические фазы сушат Na2SO4 и упаривают. Получают указанное в заголовке соединение. tRet(II) = 22,7 мин; FAB-MS(M+H)+ = 864.
Пример 63: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-[п-(2-метоксиэтокси)фенил]- 2(R)-[(п-гидроксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Гидрирование раствора 600 мг (0,80 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)- 4(S)-гидрокси-6-[п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)- [(п-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 62) в 20 мл метанола в присутствии 200 мг 10%-ного Pd/C, фильтрование смеси и ее упаривание приводят к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(F) = 0,19; tRet(II) = 12,3 мин; FAB-MS (M+H)+ = 660.
Пример 64: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- [п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
В атмосфере азота 100 мг (0,152 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-[п-(2- метоксиэтокси)фенил] -2(R)-[(п-гидроксифенил)метил] гексаноил-(L)- Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 63) в 3 мл DMF/диоксана, 1:1, обрабатывают при 0oC с помощью 98,7 мг (0,303 ммоль) Cs2CO3 и 9,4 мкл (0,152 ммол) метилиодида и смесь перемешивают при RT 24 ч. Так как ЖХВР показывает, что исходное соединение все еще присутствует, то добавляют еще 6 мкл метилиодида и выдерживают при RT дополнительно 24 ч. Реакционную смесь выливают в воду и полученную смесь экстрагируют 3 порциями метиленхлорида. Органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат Na2SO4 и упаривают. Перекристаллизация из метиленхлорида, небольшого количества метанола и DIPE приводит к получению указанного в заголовке соединения: TLC RF(H)=0,47; tRet=14,0 мин: FAB-MS(M+H)+ = 674.
Пример 65: 5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-[п-(2-метоксиэтокси)фенил]- 2(R)-{ [п-(2-метоксиэтокси)фенил] метил} гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
В атмосфере азота 100 мг (0,152 ммоль) 5(S)- (Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-[п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)- [(п-гидроксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида (пример 63) в 3 мл DMF/диоксана, 1:1, обрабатывают при 0oC 98,7 мг (0,303 ммоль) Cs2CO3 и 40 мг (0,152 ммоль) 2-метоксиэтилиодида (пример 62б') и смесь перемешивают при RT в течение 24 ч. Поскольку ЖХВР показывает, что исходное вещество все еще присутствует в смеси, добавляют еще 60 мг 2-метоксиэтилиодида в 3 порции, и смеси перемешивают при RT несколько часов в каждом случае. Осаждение реакционной смеси с 4 мл ледяной воды, фильтрование, колоночная хроматография (SiO2, метиленхлорид/THF, 3:1) и кипячение в гексане приводят к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(II) = 0,59; tRet(II) = 13,9 мин; FAB-MS (M+H)+ = 718.
Пример 66: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[4-{2- метокси)этокси}фенилметил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1), 3,7 г (4,84 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R)-[4- { 2-(метокси)этокси}фенилметил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 66е) в 15 мл DMF подвергают взаимодействию с 3,09 г (9,78 ммоль) тригидрата TBAF, получая указанное в заголовке соединение. Реакционную смесь выливают в воду и эту смесь экстрагируют 4 порциями этилацетата. Органические фазы промывают нас. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают. Очищенное соединение, указанное в заголовке, получают после перемешивания с диэтиловым эфиром и фильтрации. TLC Rf(A) = 0,4; tRet(II) = 15,97 мин; FAB-MS (M+H)+ = 650.
Исходное вещество получают следующим образом.
66а) 3(R)-[4-бензилоксифенил)метил]-5(S)-[1(S)-(Boc-амино)- 2-циклогексилэтил]дигидрофуран-2-(3Н)-он
По аналогии с примером 1з), 5,2 г (16,7 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- циклогексилэтил] дигидрофуран-2-она (пример 12а), растворенного в 50 мл THF, депротонируют при -70oC с использованием 33,4 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют (при -75oC) 5,2 г (16,07 ммоль) п-бензилоксибензилиодида (получение см. пример 1г) в 15 мл THF. Добавление 6,2 мл (83,02 ммоль) пропионовой кислоты и воды при -75oC и последующая обработка позволяют получить указанное в заголовке соединение после колоночной хроматографии (SiO2, гексан/этилацетат, 4:1): TLC Rf (гексан/этилацетат, 4:1) = 0,27; tRet(II) = 20,41 мин.
66б) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4- бензилоксифенил)метил]капроновая кислота
2,4 г (4,728 ммоль) 3(R)-[(4-бензилоксифенил)метил]-5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2- циклогексилэтил] дигидрофуран-2-она в 10 мл диметоксиэтана гидролизуют в атмосфере защитного газа с помощью 9,45 мл 1М раствора гидроксида лития. Затем смесь перемешивают при RT в течение 17 ч и обрабатывают охлажденной на льду смесью 324 мл нас. раствора NH4Cl, 27 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и 134 мл метиленхлорида с добавлением метанола для полного растворения продукта. Водную фазу отделяют и экстрагируют 2 порциями метиленхлорида, а органические фазы промывают солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, элюент C), получая указанное в заголовке соединение. TLC Rf = 0,35; tRet(II) = 17,88 мин; FAB-MS (M+H)+ = 526.
66в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил]капроновая кислота
По аналогии с примером 1л) 28,8 г (54,8 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)- 4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил] капроновой кислоты в 288 мл DMF превращают в указанное в заголовке соединение с помощью 35,8 г (237,6 ммоль) трет-бутилдиметилхлоросилана и 30 г (440 ммоль) имидазола. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/этилацетат, 4:1 ---> 1:1) неочищенного продукта позволяет получить указанное в заголовке соединение: TLC Rf(E) = 0,34; tRet(градиент от 75 до 100% (а) в (б) в течение 20 минут) = 25,06 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 526.
66г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
Раствор 3 г (18,7 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида и 10 г (15,6 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил] капроновой кислоты в 50 мл DMF охлаждают до oC в ледяной бане и обрабатывают 2,9 мл (17,2 ммоль) диэтилцианофосфоната (Aldrich; Милуоки, США) и затем 5,5 мл триэтиламина. После перемешивания смеси при RT реакционную смесь выливают в воду и смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата. Объединенные органические фазы промывают водой, нас. раствором NaHCO3 (2 раза) и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение очищают колоночной хроматографией: (SiO2, элюент C); TLC Rf(A) == 0,56; tRet(II) = 24,82 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 796.
66д) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(4-гидроксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амид
0,64 г (0,804 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амида в 20 мл метанола гидрируют в присутствии 0,32 г 10%-ного Pd/C. Указанное в заголовке соединение, которое получают после отделения фильтрацией катализатора и упаривания фильтрата, подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки; TLC Rf(C) = 0,18; tRet(II) = 21,81 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 706.
66е) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклoгекcил-2(R)-[(4-{ 2-метокси)этокси} фенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
Раствор 0,75 г (1,06 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R)-[(4-гидроксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 10 мл диоксана обрабатывают 1,384 г (4,25 ммоль) Cs2CO3 и через 4 ч 0,79 г (4,25 ммоль) 2-метоксиэтилиодида (пример 62б'). После перемешивания при 80oC в течение 24 ч реакционную смесь выливают в воду и этилацетат. После отделения органических фаз водный раствор промывают 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. После сушки в присутствии сульфата натрия и упаривания при пониженном давлении полученный остаток перемешивают с гексаном и отфильтровывают. Колоночная хроматография (SiO2, гексан/ацетон, 2:1) приводит к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(C) = 0,2; tRet(II) = 21,9 мин; FAB-MS (M+H)+ = 764.
Пример 67: 5(S)-(2,2,2-трифторэтоксикарбониламино)-4(S) -гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[4-{ 2-метокси)этокси} фенилметил]гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
500 мг (0,909 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[4-{ 2-(метокси)этокси} фенилметил] гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида в 5 мл DMF обрабатывают при 0oC последовательно 0,51 мл (3,65 ммоль) триэтиламина и 0,34 г (2,09 ммоль) трифторэтилхлорформиата (см. патент US 3852464). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь выливают на воду и экстрагируют 3 порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. После сушки в присутствии сульфата натрия и концентрирования при пониженном давлении указанное в заголовке соединение получают из остатка путем его обработки этилацетатом. TLC Rf(B) = 0,77; tRet(II) = 15,26 мин; FAB-MS (M+H)+ = 676.
Исходное вещество получают следующим образом.
67а) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4-{2- (метокси)этокси}фенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
2,3 г (3,54 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(4-{2-(метокси)этокси}фенил)метил]гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 66) в 25 мл метиленхлорида обрабатывают при 0oC с помощью 25 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания при RT в течение 2 ч реакционную смесь упаривают и остаток распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органическую фазу промывают еще раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, после чего упаривают до сухости. Сухой остаток кипятят с 100 мл диэтилового эфира в ванне для ультразвуковой обработки, после чего его отфильтровывают отсосом и промывают. Указанное в заголовке соединение получают после сушки фильтрационного остатка при RT и в высоком вакууме. TLC Rf(B) = 0,4; tRet(II) = 10,2 мин; FAB-MS (M+H)+ = 550.
Пример 68: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R) -[(3,4-метилендиоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 60), указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-циклогексил-2(R)-[(3,4-метилендиоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 69: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(3,4-диметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 60), указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил- 2(R)-[(3,4-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 70: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(3- метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 60), указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил- 2(R)-[(3-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 71: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(3,4,5-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил- 2(R)-[(3,4,5-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 72: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-(2,4- диметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил- 2(R)-[(2,4-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 73: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(2-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино) -4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил-2(R)-[(2- метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 74: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил- 2(R)-[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 75: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил- 2(R)-[(2,4,5-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-циклогексил-2(R)-[(2,4,5-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 76: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-(2,4,6- триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)ами
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-циклогексил-2(R)-[(2,4,6-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 77: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(5,6,7,8-тетрагидро-1-метил)нафтил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил) амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-циклогексил-2(R)-[(5,6,7,8-тетрагидро-1-метил)нафтил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 78: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-(2,5- диметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил- 2(R)-[(2,5-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 79: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(2,6- диметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил- 2(R)-[(2,6-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 80: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4- метокси-1-нафтил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(4-метокси-1-нафтил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил) амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 81: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4-циано-1-нафтил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-циклогексил- 2(R)-[(4-циано-1-нафтил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 82: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-(4-фтор-1- нафтил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 60, указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(4-фтор-1-нафтил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в абс. DMF.
Пример 83: 5(S)-(3-гидрокси-2-метилфенилкарбониламино)-4(S)-гидрокси-6- фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val- N-(2-метоксиэтил)амид
150 мг (0,251 ммоль) 5(S)-амино-4(S)- гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (хлористоводородная соль) растворяют в дихлорметане и органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Высвободившийся амин перемешивают при RT в течение 16 ч в 2,36 мл (0,25М) раствора NMM в ацетонитриле вместе с 105 мг HBTU (1,1 эквивалента) и 42 мг (1,1 эквивалента) 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты [полученной в соответствии с работой F.Fringuelli, V.Mancini & A. Taticchi, Tetrahedron 25, 4249 (1969]. Реакционную смесь экстрагируют холодной смесью этилацетата и THF и промывают последовательно 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой, нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 с последующим удалением растворителя и кипячением остатка (дважды) в диэтиловом эфире. Полученный твердый осадок отфильтровывают отсосом, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая указанное в заголовке соединение: FAB-MS (М+Н)+ = 694; tRet (II) = 9,08 мин.
Исходное вещество получают следующим образом.
83а) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2 метоксиэтил)амид (хлористоводородная соль)
1,5 г (2,27 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 47) добавляют в атмосфере аргона порционно к 10 мл охлажденного на льду 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане и смесь перемешивают в течение 3,5 ч, охлаждая льдом. Реакционный раствор быстро разряжают с целью удаления избыточного количества хлороводорода, а затем замораживают и лиофилизируют. Лиофилизат перемешивают в течение 1 ч в ацетоне и затем отфильтровывают отсосом, промывают гексаном и сушат, получая тем самым указанное в заголовке соединение: FAB-MS (М+Н)+ = 560; tRet(II) = 7,30 мин.
Пример 84: 5(S)-(2-метокси-1(R,S)- метилэтоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
1,0 г (1,84 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида (получен в соответствии с примером 22а) в 30 мл THF охлаждают до температуры приблизительно 7oC использованием ледяной воды и обрабатывают с помощью 0,909 мл (3,5 эквивалента) триэтиламина с последующим добавлением 563 мг (2 эквивалента) 2-метокси-1(R, S)- метилэтилхлорформиата. Охлажденную баню удаляют и смесь перемешивают при RT в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно водой, нас. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 с последующим удалением растворителя и кипячением остатка в простом эфире. Полученный осадок отфильтровывают и сушат, получая указанное в заголовке соединение: FAB-MS (М+Н)+ = 622; tRet(I) = 14,55 и 14,70 минут (смесь диастереоизомеров).
Исходное вещество получают следующим образом.
84а) 2-метокси-1(R,S)-метилэтилхлорформиат
1,00 мл (10,2 ммоль) 1-метокси-2-пропанола (Fluka, Buchs, Швейцария) медленно вводят в охлажденный на льду раствор 916 мг (1,1 эквивалента) бис (трихлорметил) карбоната (трифосген; Fluka, Buchs, Швейцария) в 35 мл эфира с использованием шприца. В то же самое время из капельной воронки добавляют по каплям 1 мл (1,2 эквивалента) пиридина в 5 мл эфира. По завершении добавления смесь перемешивают при RT в течение 60 мин. Реакционную смесь фильтруют через вату и растворитель тщательно упаривают (водяная баня при 35oC). Маслянистый остаток (указанное в заголовке соединение) подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) = inter alia, 5,05 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 1,27 (д, 3Н).
Пример 85: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-[(циклогексил)-Gly]-N-(2- метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 12 указанное в заголовке соединение получают из 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)- [(циклогексил)Gly] -N-(2-метоксиэтил)амида с использованием TBAF в DMF. FAB-MS (М+Н)+ = 646; tRet(I) = 17,46 мин.
Исходное вещество получают следующим образом.
85a) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)- [(циклогексил)-Gly]-N-(2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 12д) указанное в заголовке соединение получают из 1,128 г (2,0 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] капроновой кислоты (получена в соответствии с примером 12 г), 472 мг (1,1 эквивалента) H-(L)-[(циклогек-сил)Gly] -N-(2-метоксиэтил)амида (получен в соответствии с примером 20в), 0,36 мл (1,1 эквивалента) диэтилцианофосфоната (Aldrich, Милуоки, США) и 0,7 мл (2,5 эквивалента) триэтиламина в 10 мл DMF. FAB-MS (М+Н)+ = 760; tRet(I) = 24,73 мин.
Пример 86: 5(S)-(этокси-(L)-Val-амино)-4(S)-гидрокси-6- циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 27 указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества, после кипячения в простом эфире, исходя из 1,0 г (1,844 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(n-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (получен в соответствии с примером 22а), 500 мг (1,4 эквивалента) этоксикарбонил-(L)-валина, 0,43 мл (1,5 эквивалента) диэтилцианофосфоната и 1,34 мл (9,61 ммоль) триэтиламина в 40 мл DMF. FAB-MS (М+Н)+ = 677; tRet(I) = 14,68 мин.
Исходное вещество получают следующим образом.
86а) N-(этоксикарбонил)-(L)-валин
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с примером 30а) из L-валина в 2н растворе NaOH и диоксане с использованием этилхлорформиата (Fluka, Buchs, Швейцария) и подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки.
Пример 87: 5(S)-(1,1-диметил-2-метоксиэтоксикарбониламино)-4(S) -гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
По аналогии с примером 26 указанное в заголовке соединение получают исходя из 813 мг (1,5 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Van-N-(2- метоксиэтил)амида (получен в соответствии с примером 22а), 490 мг (2 эквивалента) (1,1-диметил-2-метокси)этилхлорформиата и 0,6 мл (2,9 эквивалента) триэтиламина. Очистку осуществляют хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/ацетон, 2:1). FAB-MS (М+Н)+ = 636; tRet(I) = 15,45 мин.
Исходное вещество получают следующим образом.
87а) 1-метокси-2-метил-2-пропанол
10,8 г (0,1 ммоль) 1-хлор-2-метил-2-пропанола (Lancaster Synthesis, Bischheim, Франция) в 30 мл метанола обрабатывают в атмосфере аргона 20,4 мл раствора метоксида натрия (110 ммоль; 1,1 эквивалента) в метаноле, после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. По завершении реакции осадок отфильтровывают и растворитель перегоняют через колонку Vigreux, остаток перегоняют при нормальном давлении с получением указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) = 3,33 (с, 3Н), 3,15 (с, 2Н), 1,13 (с, 6Н). FAB-MS(M+H+ = 105 [см. также Amer., Soc. 75, 155 (1953)].
87б) (1,1-диметил-2-метокси)этилхлорформиат
770 мг (2,59 ммоль) бис(трихлорметил)карбоната (трифосген; Fluka, Buchs, Швейцария) растворяют при RT в 25 мл эфира и этот раствор обрабатывают 737 мг (7,07 ммоль) 1-метокси-2-метил-2-пропанола, растворенного в небольшом количестве простого эфира. Раствор охлаждают на бане со льдом и медленно обрабатывают 0,67 мл (8,48 ммоль) пиридина в 3 мл простого эфира. После завершения добавления ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при RT в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через вату и растворитель отгоняют при RT. Сырой продукт (указанное в заголовке соединение) подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки. IR (CH2CL2) = inter alia 1780, 1210, 1198, 1145 и 1120 см-1.
Пример 88: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(4- бифенилил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
0,21 г (0,276 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-фенил-2(R)-[(4-бифенилил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида в 4 мл DMF десилилируют в атмосфере азота с помощью 0,174 г (0,55 ммоль) TBAF. Через 18 ч перемешивания при RT реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют 3 порциями этилацетата. Органические фазы промывают нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат Na2SO4 и упаривают с получением указанного в заголовке соединения после перемешивания в DIPE: TLC Rf(B) = 0,55; tRet(II) = 16,5 мин; FAB-MS (М+Н)+=646.
Исходное вещество получают следующим образом.
88а) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил]-3(R)-[(4-бифенил)метил] дигидрофуран-2-(3Н)-он
По аналогии с примером 5г), 5,0 г (16,37 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил] дигидрофуран-2-(3Н)-она, растворенного в 24,0 мл THF и 2,8 мл DMPU, депротонируют при -70oC с помощью 32,7 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют (при -75 ... -50oC) 6,07 г (24,6 ммоль) 4-бифенилилметилбромида (Salor, Милуоки, США) в 20 мл THF. Протонирование с помощью 6,1 мл (81,9 ммоль) пропионовой кислоты и 6,1 мл воды при -75oC, экстрагирование и хроматография среднего давления (градиент: 0-1% этилацетат в толуоле) приводят к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(D) = 0,57; tRet(II) = 18,8 мин.
88б) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(4-бифенилил)метил] капроновая кислота
1,3 г (2,76 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-фенилэтил]-3(R)-[(4- бифенилил)метил]дигидрофуран-2-(3Н)-она в 28 мл диметоксиэтана гидролизуют с использованием 11 мл 1М раствора гидроксида лития в воде. Через 16 ч перемешивания при RT диметоксиэтан упаривают на RE и остаток обрабатывают охлажденной на льду смесью 15 мл нас. раствора NH4Cl, 80 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и метиленхлорида. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают с получением указанного в заголовке соединения: TLC Rf(B) = 0,4; tRet(II) = 16,4 мин.
88в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(требутилдиметилсилилокси)- 6-фенил-2(R)-[(4-бифенилил)метил]капроновая кислота
1,23 г (2,51 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил- 2(R)-[(4-бифенилил)метил] капроновой кислоты в 25,0 мл DMF силилируют в атмосфере защитного газа 1,74 г (11,5 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана и 1,40 г (20,6 ммоль) имидазола при RT в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток обрабатывают этилацетатом, полученный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Водные фазы экстрагируют дважды этилацетатом, а органические фазы сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Остаток растворяют в 30 мл метанола и 7 мл THF, и этот раствор обрабатывают 2,0 г K2CO3 и 7 мл воды, после чего перемешивают при RT в течение 1 ч. Реакционную смесь затем частично упаривают и остаток разбавляют охлажденным на льду 10%-ным раствором лимонной кислоты, после чего смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата; органические фазы промывают дважды водой и раз солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Хроматография среднего давления (градиент: 0-50% этилацетат в гексане) позволяет получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(C) = 0,56; tRet(II) = 22,1 мин.
88г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил- 2(R)-[(4-бисфенилил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
В атмосфере азота 280 мг (0,46 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(4-бифенилил)метил] капроновой кислоты в 4,44 мл 0,25 М NMM/CH3CN активируют с помощью 193 мг (0,51 ммоль) HBTU. Через 5 мин в смесь добавляют 90 мг (0,51 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б) и перемешивают тщательно в течение 20 часов при RT. Обработка по аналогии с примером 1в) и переваривание сырого продукта в гексане приводят к получению указанного в заголовке соединения: TLC f(D) = 0,2; tRet(II) = 22,7 мин.
Пример 89: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)- 2(R)-[(4-бифенилил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
1,4 г (1,6 ммоль) 5(S)-(Boc-aминo)-4(S)-(тpетбутилдимeтилcилилoкcи)- 6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(4-бифенилил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида в 30 мл DMF десилилируют в атмосфере защитного газа с
помощью 1,0 г (3,2 ммоль TBAF. Через 20 ч перемешивания реакционную смесь обрабатывают по аналогии с примером 88. Колоночная хроматография (силикагель, метиленхлорид ---> метиленхлорид/метанол, 9:1) и перемешивание в DIPE позволяют получить указанное в заголовке соединение: tRet(II) = 18,0 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 752.
Исходное соединение получают следующим образом.
89а) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-бензилоксифенил)этил] -3(R)-[(4- бифенилил)метил]дигидрофуран-2-(3Н)-он
По аналогии с примером 5г), 5,55 г (13,5 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-бензилоксифенил)этил] дигидрофуран-2-(3Н)-она (получение см. пример 1ж), растворенного в 20,0 мл THF и 2,3 мл DMPU, депротонируют при -70oC с помощью 27 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют (в течение 1 ч) с использованием 5,0 г (20,2 ммоль) 4-бифенилилметилбромида (Salor, Милуоки, США) в 16 мл THF.) Протонирование с помощью 5,0 мл (67,4 ммоль) пропионовой кислоты и 5,0 мл воды при -75oC, экстрагирование и хроматография среднего давления (градиент: 30-50% этилацетат в толуоле) приводят к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(Q) = 0,15; tRet(II) = 20,0 мин.
89б) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)- [(4-бифенилил)метил]капроновая кислота
4,56 г (7,9 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(бензилоксифенил)этил]-3(R)-[(4-бифенилил)метил] дигидрофуран-2-(3Н)-она в 80 мл диметоксиэтана гидролизуют с использованием 31,6 мл 1М раствора гидроксида лития в воде. Через 18 ч перемешивания при RT диметоксиэтан упаривают на RE и остаток обрабатывают охлажденной на льду смесью 43 мл нас. раствора NH4Cl, 229 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и метиленхлорида. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Кристаллизация из DIPE приводит к получению указанного в заголовке соединения: tRet (II) = 17,9 мин.
89в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(п- бензилоксифенил)-2(R)-[(4-бифенилил)метил]капроновая кислота
3,19 г (5,4 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п- бензилоксифенил)-2(R)-[(4-бифенилил)метил] капроновой кислоты в 55,0 мл DMF силилируют в атмосфере защитного газа 3,71 г (24,6 ммоль) трет-бутилдиметилхлоросилана и 3,0 г (44,0 ммоль) имидазола при RT в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток обрабатывают этилацетатом, полученный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Водные фазы экстрагируют дважды этилацетатом, а органические фазы сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Остаток растворяют в 64 мл метанола и 15 мл THF и этот раствор обрабатывают 4,5 г K2CO3 и 15 мл воды, после чего перемешивают при RT в течение 1 ч. Обработка по аналогии с примером 88в) и хроматография среднего давления (градиент: 0-10% метанол в метиленхлориде) позволяют получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(B) = 0,7; tRet(II) = 22,7 мин.
89г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(п- бензилоксифенил)-2(R)-[(4-бифенилил)метил] гексаноил-(D-Val-N-(2- метоксиэтил) амид
В атмосфере азота 1000 мг (1,44 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)- 4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(4- бифенилил)метил] капроновой кислоты в 13,8 мл 0,25М NMM/CH3CN активируют с помощью 601 мг (1,58 ммоль) HBTU. Через 5 мин в смесь добавляют 276 мг (1,58 ммоль) H-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида (пример 1б) и перемешивают тщательно в течение 20 ч при RT. Обработка по аналогии с примером 1в) и хроматография среднего давления (градиент: 40-60% этилацетат в гексане) позволяют получить указанное в заголовке соединение: TLC Rf(C) = 0,33; tRet(II) = 23,5 мин.
Пример 90: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)- [(4-бифенилил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Гидрирование 200 мг (0,265 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)- [(4-бифенилил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 89) в 20 мл смеси метанол/метиленхлорид, 1:1, в присутствии 0,1 г 10%-ного Pd/C, отделение фильтрацией катализатора и упаривание приводят к получению указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 14,5 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 662.
Пример 91: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)- [(4-бифенилил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
В атмосфере азота и при охлаждении на льду раствор 173 мг (0,26 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)- 2(R)-[(4-бифенилил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида (пример 90) в 5 мл DMF/диоксана, 1: 1, обрабатывают 170 мг (0,52 ммоль) Cs2CO2 и 16 мкл (0,26 ммоль) метилиодида и смесь перемешивают при RT в течение 20 ч с последующим добавлением 4,5 мл ледяной воды, после чего смесь разбавляют водой и метиленхлоридом. Водную фазу экстрагируют 2 порциями метиленхлорида. Органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат с Na2SO4 и упаривают. Перемешивание остатка в гексане приводит к получению указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 16,2 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 676.
Пример 92: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)- [({2'-цианобифенил}4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
В атмосфере азота 2,11 г (2,36 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(п-бензилоксифенил)- 2(R)-[({ 2'-цианобифенил} -4-ил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амида в 49 мл DMF десилилируют с помощью 1,49 г (4,7 ммоль) TBAF. Через 20 ч перемешивания реакционную смесь обрабатывают по аналогии с примером 88. Перемешивание в гексане позволяют получить указанное в заголовке соединение: tRet (II) = 17,4 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 777.
Исходное вещество получают следующим образом.
92а) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-бензилоксифенил)этил]-3(R)-[({2'-цианобифенил} -4-ил)метил]дигидрофуран-2-(3Н)-он
По аналогии с примером 5г), 5,00 г (12,1 ммоль) 5(S)-[1(S)-(Boc-амино)-2-(п-бензилоксифенил)этил] дигидрофуран-2-(3Н)-она (получение см. пример 1ж), растворенного в 22,0 мл THF и 2,4 мл DMPU, депротонируют при -70oC с помощью 23,5 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в THF и алкилируют (в течение 2 ч) с использованием 3,43 г (12,1 ммоль) 4-(бромметил)-2'-цианобифенила [96%; относительно получения см., например, J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)] . Протонирование с помощью 4,5 мл пропионовой кислоты и 4,5 л воды при -75oC, экстрагирование, колоночная хроматография (силикагель, гексан/этилацетат, 2: 1) и перекристаллизация из этилацетата/гексана приводят к получению указанного в заголовке соединения: TLC Rf(D) = 0,3; tRet (II) = 19,0 мин; FAB-MS (M+H)+ = 603.
92б) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)- 2(R)-[({2'-цианобифенил}-4-ил)метил]капроновая кислота (литиевая соль)
4,59 г (7,6 ммоль) 5(S)-[1(8)-(Boc-амино)-2-(п-бензилоксифенил)этил] -3(R)-[({ 2'-цианобифенил} -4-ил)метил]дигидрофуран-2-(3Н)-она в 120 мл диметоксиэтана и 61 мл воды перемешивают вместе с 30 мл 1М раствора гидроксида лития в воде с образованием суспензии белого цвета. Через 16 ч перемешивания при RT кристаллы отфильтровывают отсосом и промывают диметоксиэтаном (с получением литиевой соли указанного в заголовке соединения): анал. выч. для C38H39N2O6Li · 2H2O: C 68,87%, H 6,54%, N 4,23%, H2O 5,44%; найд.: C 68,4%, H 6,5%, N 4,2%, H2O 5,23%; tRet(II) = 17,2 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 627. Маточный раствор частично упаривают и остаток обрабатывают охлажденной на льду смесью 340 мл нас. раствора NH/Cl, 30 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и метиленхлорида. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют 2 порциями метиленхлорида. Промывка органических фаз солевым раствором, сушка в присутствии Na2SO4 и упаривание приводят к получению указанного в заголовке соединения в виде свободной кислоты.
92в) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[({2'-цианобифенил}-4-ил)метил]капроновая кислота
4,7 г (7,5 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[({2'-цианобифенил} -4-ил)метил]капроновой кислоты (литиевой соли) в 8,1 мл DMF перемешивают при RT в течение 20 ч вместе с 5,2 г (34,6 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана и 4,18 г (61,4 ммоль) имидазола, исключая влагу. Поскольку ЖХВР показывает, что исходное вещество все еще присутствует в растворе, добавляют дополнительно 1,02 г имидазола и 1,13 г трет-бутилдиметилхлорсилана. Через 2 дня реакционную смесь выливают на ледяную воду и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические фазы промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Остаток растворяют в 91 мл метанола и 34 мл THF и этот раствор обрабатывают 6,2 г K2CO3 и 34 мл воды, после чего перемешивают при RT в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь частично упаривают и остаток разбавляют охлажденным на льду 10%-ным раствором лимонной кислоты с последующим экстрагированием 3 порциями этилацетата. Органические фазы промывают 2 порциями воды и солевого раствора, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Колоночная хроматография (силикагель:гексан/этилацетат, 1:1) позволяют получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(C) = 0,21; tRet (II) = 22,0 мин.
92г) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- (п-бензилоксифенил)-2(R)-[({ 2'-цианобифенил} -4-ил)метил]гексаноил- (L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
В атмосфере азота 2,00 г (2,72 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[({ 2'- цианобифенил} -4-ил)метил] капроновой кислоты, 652 мг (4,83 ммоль) HOBT, 1,54 г (8,05 ммоль) EDC и 1,17 мл (8,73 ммоль) триэтиламина вначале вводят в 24 мл DMF. Затем в смесь добавляют 674 мг (3,87 ммоль) H-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 1б) и полученную смесь перемешивают тщательно в течение ночи при RT. Реакционную смесь упаривают в высоком вакууме, остаток распределяют между 3 порциями метиленхлорида, 10%-ного раствора лимонной кислоты, насыщенного раствора бикарбоната натрия и солевого раствора. Сушка органических фаз в присутствии Na2SO4, их упаривание и перекристаллизация остатка из горячей смеси этилацетата и гексана позволяют получить указанное в заголовке соединение: tRet(II) = 22,7 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 891.
Пример 93: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)-[({ 2'-цианобифенил}-4- ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Гидрирование 1,20 г (1,54 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[({ 2'-цианобифенил}-4- ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 92) в 40 мл метанола и 15 мл THF в присутствии 0,24 г 10%-ного Pd/C, отделение фильтрацией катализатора, упаривание и осаждение с помощью DIPE из концентрированного раствора в метаноле приводят к получению указанного в заголовке соединения: tRet(II) = 13,7 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 687.
Пример 94: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)- [({ 2'-цианобисфенил}-4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил) амид
В атмосфере азота раствор 100 мг (0,145 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)-[({ 2'-цианобифенил}-4-ил)мет- ил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 93) в 3 мл DMF/диоксана, 1:1, обрабатывают, охлаждая на льду, 94,6 мг (0,29 ммоль) Cs2CO3 и 9,0 мкл (0,145 ммоль) метилиодида, и смесь перемешивают при RT в течение 20 ч. Поскольку ЖХВР показывает, что исходное вещество все еще присутствует в смеси, добавляют такое же количество Cs2CO3 и метилиодида. После перемешивания в течение ночи в реакционную смесь добавляют 2,5 мл ледяной воды и полученную суспензию разбавляют водой и метиленхлоридом. Водную фазу отделяют и экстрагируют 2 порциями метиленхлорида. Органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и упаривают. Колоночная хроматография (силикагель: метиленхлорид/THF, 15: 1 ---> 4:1) и перемешивание остатка в гексане позволяют получить соединение, указанное в заголовке: TLC Rf(R) = 0,1; tRet(II) = 15,5 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 701.
Пример 95: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6- фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-этоксиэтил) амид
1120 мг (1,42 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-этоксиэтил) амида в 14 мл DMF обрабатывают с помощью 920 мг (2,84 ммоль) TBAF и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 21 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливают в холодный солевой раствор и твердое вещество отфильтровывают. Это вещество растворяют в этилацетате и раствор промывают последовательно водой, нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии Na2SO4 и концентрируют при температуре приблизительно 30oC. Остаток кипятят в диизопропиловом эфире и отфильтровывают. После отделения фильтрацией указанное в заголовке соединение промывают гексаном и затем сушат при пониженном давлении. Температура плавления 117oC. TLC Rf(A) = 0,28. FAB-MS (М+Н)+ = 674. ЖХВР tRet = 15,19 мин (градиент II). ИК (метиленхлорид) = inter alia, 3431, 2967, 1680, 1494, 1467, 1367, 1275 и 1166 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,30-7,10 (м, 5Н), 6,78 и 6,61 (каждый д, каждый 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,85, 3,81 и 3,80 (каждый с, каждый 3Н), 3,46 (к, 2Н), 1,32 и 1,26 (каждый с, всего 9Н из Boc), 1,15 (т, 3Н), 0,82 (псевдо т, 6Н).
Исходное вещество получают следующим образом.
95а) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-этоксиэтил) амид
По аналогии с примером 1в), 1,27 г (2,05 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновой кислоты (получение см. в примере 47д) и 460 мг H-(L)-Val-N-(2- этоксиэтил)амида в 19,2 мл 0,25М NMM/CH3CN обрабатывают с помощью 860 мг HBTU в течение 20 ч с образованием указанного в заголовке соединения. Последнее растворяют в этилацетате; раствор тщательно промывают последовательно 10%-ным холодным раствором лимонной кислоты, водой, нас. раствором NaHCO3 и, наконец, дважды солевым раствором. После сушки органической фазы в присутствии сульфата натрия ее фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение очищают хроматографией среднего давления (8 бар, метиленхлорид/метанол). TLC Rf(A) = 0,5. FAB-MS (М+Н)+ = 788. ИК (метиленхлорид) = inter alia, 3436, 2932, 1666, 1602, 1495, 1467, 1367, 1249 и 1164 см-1.
95б) H-(L)-Val-N-(2-этоксиэтил)амид
По аналогии с примером 1б) очищенное соединение, указанное в заголовке, получают в виде масла, после отделения фильтрацией катализатора и упаривания фильтрата, путем гидрирования 6,12 г (19,59 ммоль) Z-(L)-Val-N-(2-этоксиэтил)амида в 120 мл метанола при RT, пониженном давлении и в присутствии 0,61 г 10%-ного Pd/C: 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 0,80 и 0,95 (дд, 6Н), 1,2 (т, 3Н), 1,35 (шир, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 3,2 (д, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 3,47 (м, 4Н), 7,5 (шир, 1Н).
95в) Z-(L)-Val-N-(2-этоксиэтил)амид
5,025 г (20 ммоль) Z-(L)-валина растворяют в 20 мл метиленхлорида и этот раствор обрабатывают при -10 ... -15oC 2,68 мл (20,4 ммоль) изобутилхлорформиата (Fluka; Buchs/Швейцария) и 22,2 мл (20 ммоль) NMM. После перемешивания смеси в течение 15 мин в нее добавляют в атмосфере защитного газа 2,064 г (23,2 ммоль) 2-этоксиэтиламина (Pfaltz & Bauer, Уотербери, США). Полученную суспензию бежевого цвета нагревают до RT и обрабатывают с помощью 100 мл этилацетата и 40 мл воды. После отделения органической фазы ее промывают 40 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и солевым раствором (трижды). Полученный раствор сушат с Na2SO4 и упаривают в HV. Остаток кипятят в гексане и отфильтровывают отсосом. Указанное в заголовке соединение, которое получают таким образом, подвергают дальнейшей реакции без дополнительной очистки. TLC Rf(A) = 0,4; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 0,95 (дд, 6Н), 1,2 (т, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 3,4-3,55 (м, 6Н), 3,97(дд, 1Н), 5,2 (с, 2Н), 5,4 (шир, 1Н), 6,2 (шир, 1H), 7,35 (с, 5Н).
Пример 96: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4- триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(3-метоксипропил)амид
1,19 г (1,51 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(3-метоксипропил)амида в 14,5 мл абс. DMF обрабатывают с помощью 980 мг (3,02 ммоль) TBAF и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 22 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливают в холодный солевой раствор и твердое вещество отфильтровывают. Это вещество растворяют в этилацетате и раствор промывают последовательно водой, нас. раствором NaHCO2 и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии Na2SO4 и концентрируют при температуре приблизительно 30oC. Остаток кипятят в диизопропиловом эфире и отфильтровывают. После отделения фильтрацией указанное в заголовке соединение сушат при пониженном давлении. Температура плавления 131-132oC. TLC Rf(A) = 0,23. FAB-MS (М+Н)+ = 674. ЖХВР tRet = 14,88 мин (градиент II). ИК (метиленхлорид) = inter alia, 3430, 2966, 1665, 1494, 1467, 1367, 1275 и 1167 см-1. 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,30-7,20 (м, 5Н), 6,78 и 6,61 (каждый д, каждый 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,85, 3,81 и 3,80 (каждый с, каждый 3Н), 3,7 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 1,32 и 1,26 (каждый с, всего 9Н из Boc), 0,85 (псевдо т, 6Н).
Исходное вещество получают следующим образом.
96а) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(3-метоксипропил) амид
По аналогии с примером 1в), 2,47 г (4,00 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновой кислоты (получение см. в примере 47д) и 830 мг H-(L)-Val-N- (3-метоксипропил)амида в 37,6 мл 0,25М NMM/CH3CN реагируют с 1,67 г HBTU в течение 22 ч с образованием указанного в заголовке соединения. Последнее растворяют в этилацетате; раствор промывают последовательно 10%-ным холодным раствором лимонной кислоты, водой, нас. раствором NaHCO3 и, наконец, дважды солевым раствором. После сушки органической фазы в присутствии сульфата натрия ее фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение очищают хроматографией среднего давления (8 бар, метиленхлорид/метанол). TLC Rf(A) = 0,35; FAB-MS (М+Н)+ = 788. ИК (метиленхлорид) = inter alia, 3436, 2932, 1665, 1602, 1494, 1468, 1390, 1367, 1250 и 1165 см-1.
96б) H-(L)-Val-N-(3-метоксипропил)амид
По аналогии с примером 1б) очищенное соединение, указанное в заголовке, получают в виде масла, после отделения фильтрацией катализатора и упаривания фильтрата, путем гидрирования 22,26 г (69,044 ммоль) Z-(L)-Val-N-(3- метоксипропил)амида в 463,3 мл метанола при RT, пониженном давлении и в присутствии 2,226 г 10%-ного Pd/C: FAB-MS (М+Н)+ = 189; 1H-ЯМР (360 МГц, DMSO-d6: 0,76 и 0,87 (дд. 6Н), 1,6 (шир, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,1 (м, 2Н), 3,22 (c, 3H), 3,31 (м, 2Н), 7,82 (шир, 1Н).
96в) Z-(L)-Val-N-(3-метоксипропил)амид
По аналогии с примером 1а), 20 г (79,6 ммоль) Z-(L)-валина в 250 мл CH3CN и 20,5 мл 95% NMM (175,1 ммоль) обрабатывают 9,00 мл (87,55 ммоль) 3-метоксипропиламина (Fluka; Buchs, Швейцария). В полученную густую суспензию добавляют 33,2 г (87,55 ммоль) HBTU и тщательно перемешивают при RT в течение 22 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в этилацетате; этот раствор экстрагируют водой, 2 раза 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой, 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Водные фазы экстрагируют двумя порциями этилацетата, а органические фазы сушат с Na2SO4 и упаривают. Кристаллизация из этилацетата/гексана приводит к получению указанного в заголовке соединения: TLC f(G) = 0,41; tRet(II) = 11,86 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 323.
Пример 97: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)- [(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(3-этоксипропил)амид
0,97 г (1,57 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (3-этоксипропил)амида в 11,0 мл абс. DMF обрабатывают 814 мг TBAF, и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 18 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают последовательно водой, нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии Na2SO4 и концентрируют при температуре приблизительно 30oC. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, С). TLC Rf(A) = 0,44. FAB-MS (М+Н)+ = 688. ЖХВР tRet = 15,43 мин (градиент II). 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,30-7,10 (м, 5Н), 6,78 и 6,61 (каждый д, каждый 1Н), 4,0 (д, 1Н), 3,85, 3,81 и 3,80 (каждый с, каждый 3Н), 3,7 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,45 (кв, 2Н) и (м, 2Н), 3,17 (м, 3Н), 2,85-2,7 (мм, 5Н), 1,93-1,6 (м, 5Н), 1,32 и 1,26 (каждый с, всего 9Н из Boc), 0,85 (псевдо т, 6Н).
Исходное вещество получают следующим образом.
97a) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6- фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (3-этоксипропил)амид
По аналогии с примером 1в), 1,235 г (2,00 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновой кислоты (получение см. в примере 47д) и 445 мг H-(L)-Val-N- (3-этоксипропил)амида в 18,8 мл 0,25М NMM/CH3CN обрабатывают 0,835 г HBTU в течение 22 ч с образованием указанного в заголовке соединения. После концентрирования суспензии ее растворяют в этилацетате и полученный раствор тщательно промывают последовательно 10%-ным холодным раствором лимонной кислоты, водой, нас. раствором NaHCO3 и, наконец, дважды солевым раствором. После сушки органической фазы в присутствии сульфата натрия ее фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение очищают колоночной хроматографией (силикагель, метиленхлорид/метанол, 99:1). TLC Rf(C) = 0,32; tRet(II) = 22,58 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 802.
97б) H-(L)-Val-N-(3-этоксипропил)амид
По аналогии с примером 1б) очищенное соединение, указанное в заголовке, получают в виде масла, после отделения фильтрацией катализатора и упаривания фильтрата, путем гидрирования 6,2 г (18,4 ммоль) Z-(L)-Val-N-(3-этоксипропил)амида в 120,0 мл метанола при RT, пониженном давлении и в присутствии 0,62 г 10%-ного Pd/C: 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 0,8 и 0,97 (дд. 6Н), 1,2 (т, 3Н), 1,3 (шир, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 3,2 (д, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 7,55 (шир, 1Н).
97в) Z-(L)-Val-N-(3-этоксипропил)амид
5,025 г (20 ммоль) Z-(L)-валина растворяют в 20 мл метиленхлорида и этот раствор обрабатывают при -10 ... -15oC 2,68 мл (20,4 ммоль) изобутилхлорформиата и 2,2 мл (20 ммоль) NMM. После перемешивания смеси в течение 15 мин в нее добавляют в атмосфере защитного газа 2,78 мл (23,2 ммоль) 3-этоксипропиламина. Полученную суспензию бежевого цвета нагревают до RT и обрабатывают 100 мл этилацетата и 40 мл воды. После отделения органической фазы ее промывают 40 мл 1 н. раствором гидроксида натрия и солевым раствором (трижды). Полученный раствор сушат Na2SO4 и упаривают в HV. Остаток кипятят в гексане и отфильтровывают отсосом. Указанное в заголовке соединение, которое получают таким образом, подвергают дальнейшей реакции без дополнительной очистки. TLC Rf(C) = 0,35; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 0,95 (дд, 6Н), 1,2 (т, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 7Н), 3,93 (дд, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 5,4 (шир, 1Н), 6,55 (шир, 1Н), 7,35 (с, 5Н).
Пример 98: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидоокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-[3-(н-пропилокси)пропил]амид
1,4 г (1,71 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,3,4- триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-[3-(н-пропилокси)пропил] амида в 16,0 мл абс. DMF обрабатывают 1,17 г TBAF и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 18 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливают в смесь солевого раствора и льда и нерастворимое вещество отфильтровывают. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают последовательно водой, нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенные водные фазы повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат в присутствии Na2SO4 и концентрируют при температуре приблизительно 30oC. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, небольшого количества этилацетата и гексана. TLC Rf(A) = 0,53. FAB-MS (М+Н)+ = 702. ЖХВР tRet = 16,31 мин (градиент II). 1H-ЯМР (CD3OD) = inter alia, 7,30-7,10 (м, 5Н), 6,78 и 6,61 (каждый д, каждый 1Н), 4,0 (д, 1Н), 3,85, 3,81 и 3,80 (каждый с, каждый 3Н), 3,7 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,43 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,9-2,63 (мм, 5Н), 1,93 (м, 1Н), 1,82-1,5 (м, 6Н), 1,32 и 1,26 (каждый с, всего 9Н из Boc), 0,85 (псевдо т, 6Н).
Исходное вещество получают следующим образом.
98а) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-[3-(н-пропилокси)пропил] амид
По аналогии с примером 1в), 1,235 г (2,00 ммоль) 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] капроновой кислоты (получение см. в примере 47д) и 497 мг H-(L)-Val-N-[3-(н-пропилокси)пропил] амида в 18,8 мл 0,25 М NMM/CH3CN обрабатывают 0,835 г HBTU в течение 22 ч с образованием указанного в заголовке соединения. После концентрирования суспензии ее растворяют в холодном этилацетате и полученный раствор тщательно промывают последовательно 10%-ным холодным раствором лимонной кислоты, водой, нас. раствором NaHCO3 и, наконец, дважды солевым раствором. После сушки органической фазы в присутствии сульфата натрия ее фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение очищают колоночной хроматографией (силикагель, метиленхлорид/метанол, 99: 1). TLC Rf(C) = 0,27; tRRet(II) = 23,09 мин; FAB-MS (М+Н)+ = 816.
98б) H-(L)-Val-N-[3-(н-пропилокси)пропил]амид
По аналогии с примером 1б) очищенное соединение, указанное в заголовке, получают в виде масла, после отделения фильтрацией катализатора и упаривания фильтрата, путем гидрирования 6,3 г (17,48 ммоль) Z-(L)-Val-N-[3-(н-пропилокси)пропил] амида в 120,0 мл метанола при RT, пониженном давлении и в присутствии 0,63 г 10%-ного Pd/C: 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 0,8 (д, 3Н), 0,9 и 0,97 (дд, 6Н), 1,25 (шир, 2Н), 1,4 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 3,2 (д, 1Н), 3,38 (м, 4Н), 3,5 (м, 2Н), 7,5 (шир, 1Н).
98в) Z-(L)-Val-N-[3-(н-пропилокси)пропил]амид
5,025 г (20 ммоль) Z-(L)-валина растворяют в 20 мл метиленхлорида и этот раствор обрабатывают при -10 ... -15oC 2,68 мл (20,4 ммоль) изобутилхлорформиата и 2,2 мл (20 ммоль) NMM. После перемешивания смеси в течение 15 мин в нее добавляют в атмосфере защитного газа 2,72 мл (23,2 ммоль) 3-(н-пропилокси)пропиламида (Tokyo Kasei Organic Chemicals, Токио, Япония). Полученную суспензию бежевого цвета нагревают до RT и обрабатывают 100 мл этилацетата и 40 мл воды. После отделения органической фазы ее промывают 40 мл 1н. раствором гидроксида натрия и солевым раствором (трижды). Полученный раствор сушат Na2SO4 и упаривают в HV. Остаток кипятят в гексане и отфильтровывают отсосом. Указанное в заголовке соединение, полученное таким образом, подвергают дальнейшей реакции без дополнительной очистки. TLC Rf(C) = 0,6; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 0,92 (м, 9Н), 1,6 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 3,35 (м, 4Н), 3,5 (м, 2Н), 3,93 (дд, 1Н), 5,1 (c, 2H), 5,4 (шир, 1Н), 6,5 (шир, 1Н), 7,35 (c, 5H).
Пример 99: 5(S)-(3-гидрокси-2- метилфенилкарбоксиамино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)- [({2'-цианобифенил}-4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с одним из методов, описанных в вышеприведенных примерах.
Пример 100: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[({ 2'- цианобифенил}-4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с одним из методов, описанных в вышеприведенных примерах.
Пример 101: 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)- [({2'-цианобифенил}-4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2- метоксиэтил)амид
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с одним из методов, описанных в вышеприведенных примерах.
Пример 102: 5(S)-(п-нитробензолсульфониламино)-4(S)-гидрокси- 6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
1,00 г (1,67 ммоль) 5(S)-амино-4(S)-гидрокси- 6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида (хлористоводородная соль) (пример 83а) растворяют в дихлорметане и органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Высвободившийся амин перемешивают при 0oC в течение 17 ч в 25 мл пиридина вместе с 475 мг (1,25 эквивалента) 4-нитробензолсульфонилхлорида (Fluka, Buchs, Швейцария). После добавления еще 285 мг (0,75 эквивалента) 4-нитробензолсульфонилхлорида смесь подвергают дальнейшему взаимодействию при RT в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют. Маслянистый остаток растворяют в холодном этилацетате и этот раствор промывают последовательно 10%-ным раствором лимонной кислоты, солевым раствором, нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат в присутствии Na2SO4 и растворитель удаляют. Полученный кристаллический остаток кристаллизуют из этилацетата /гексана, отфильтровывают отсосом, промывают гексаном и сушат, получая указанное в заголовке соединение: FAB-MS (М+Н)+ = 745; температура плавления 195-198oC; tRet = 10,45 мин.
Пример 103: 5(S)-(п-аминобензолсульфониламино)-4(S)-гидрокси-6- фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил) амид
200 мг (0,268 ммоль) 5(S)-(п-нитробензолсульфониламино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4- триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (пример 102) растворяют в 6 мл метанола и 1 эквиваленте уксусной кислоты. После добавления 50 мг никеля Ренея (в этаноле) смесь гидрируют при RT и нормальном давлении. После завершения гидрирования реакционный раствор разделяют через ®Hyflo Super Cel (фильтрующая присадка на основе кизельгура (диатомовой земли); (Fluka, Buchs, Швейцария). Раствор концентрируют. Полученный кристаллический остаток вновь кристаллизуют из метанола/гексана, отфильтровывают отсосом и промывают гексаном, получая указанное в заголовке соединение: FAB-MS (М+Н)+ = 715; температура плавления 200-206oC; tRet (II) = 9,14 мин.
Пример 104: 5(S)-[о-метил-(п-нитробензолсульфониламино)амино] -4(S)- гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с одним из методов, описанных в вышеприведенных примерах.
Пример 105: 5(S)-[о-метил-(п-аминобензолсульфониламино)амино] - 4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с одним из методов, описанных в вышеприведенных примерах.
Пример 106: Капсулы
Кристаллический 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(К)-(2,3,4- триметоксифенилметил)гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид (активное вещество) измельчают (размер частиц приблизительно от 1 до 100 мкм) с использованием традиционного лопастного миксера (например, Turmix). ®Pluronic F 68 (блок-сополимер, состоящий из полиэтилена и полипропиленгликоля; Wyandotte Chem. Corp. , Мичиган, США; также получаемый из Emkalyx, Франция; товарный знак BASF) аналогичным образом измельчают традиционным миксером и мелкодисперсную фракцию отделяют просеиванием с использованием сита (0,5 мм) и используют далее в соответствии с описанным ниже. 16,00 г кунжутного масла вначале вводят в химический стакан с последующим добавлением 1,20 г измельченного активного вещества, 1,20 г мелкодисперсной фракции ®Pluronic F 68 и 1,20 г гидроксипропилметилцеллюлозы (целлюлозы HP-М-603 из Shin-Etsu Chemicals Ltd., Токио, Япония), перемешивая смесь в смесителе (IKA-Werk, Германия), который соединен с зубчатой мешалкой (диаметр 46 мм) (скорость перемешивания 2000 об/мин). Через 20 минут перемешивания при указанной скорости получают суспензию пастообразной консистенции, которую используют для заполнения твердых желатиновых капсул (20 х 40 м; R.P.Scherer AG, Эбербах, Германия).
Пример 107: Капсулы (II)
Следующие компоненты (г) обрабатывают, как описано ниже, с целью получения 10000 капсул, каждая из которых содержит 100 мг активного соединения (например, 5(S)-(Boc-амино)-4(S)- гидрокси-6-фенил-2(R)-(2,3,4-триметоксифенилметил)гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амид):
Активное соединение - 1000
®Pluronic F 68 - 1000
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 1000
Кунжутное масло - 1000
(происхождение компонентов см. пример 106)
Кунжутное масло вначале вводят в нагреваемый реактор (Fryma) и ®PluronicPluronic F 68 засыпают туда же. Реактор нагревают до 60oC и ®PluronicPluronic F 68 распределяют путем перемешивания смеси (приблизительно в течение 2 ч). Смесь охлаждают до температуры приблизительно 30oC, перемешивая и гомогенизируя смесь. Гидроксипропилметилцеллюлозу и активное соединение добавляют и распределяют в маслянистой массе, перемешивая и гомогенизируя (приблизительно 1 ч). Суспензию, которая имеет пастообразную консистенцию, используют для заполнения твердых желатиновых капсул (размер 0, например, из Elanco или Parke-Davies (Caprogel) или мягких желатиновых капсул (длиной 20 мм; R.P.Scherer AG, Эбербах, Германия) с помощью традиционного оборудования.
Пример 108: Желатиновый раствор
Водный раствор, стерилизованный фильтрацией и содержащий в качестве активного соединения одно из соединений формулы I, упомянутых в предыдущих примерах, вместе с 20% циклодекстринов в качестве солюбилизаторов перемешивают в асептических условиях и при нагревании, со стерильным желатиновым раствором, содержащим фенол в качестве консерванта, так что 1,0 мл раствора имеет следующий состав, мг:
Активное соединение - 3,0
Желатина - 150,0
Фенол - 4,7
Дистиллированная вода, содержащая 20% циклодекстринов в качестве солюбилизаторов - 1,0
Пример 108: Стерильное сухое вещество для инъекций
5 мг одного из соединений формулы I, упомянутых в предыдущих примерах в качестве активного соединения, растворяют в 1 мл водного раствора, содержащего 20 мг маннита и 20% циклодекстринов в качестве солюбилизаторов. Раствор стерилизуют фильтрацией и используют в асептических условиях для заполнения 2 мл ампулы, после чего ее замораживают и лиофилизируют. Перед использованием лиофилизат растворяют в 1 мл дистиллированной воды или 1 мл физиологического раствора хлористого натрия. Раствор используют для внутримышечного или внутривенного введения. Этот состав также может быть использован для заполнения двухкамерных шприцов одноразового применения.
Пример 109: Назальный аэрозоль
500 мг мелкодисперсного (< 5,0 мкм) порошка одного из соединений формулы I, упомянутых в предыдущих примерах в качестве активного соединения, суспендируют в смеси 3,5 мл Myglyol 812® и 0,08 г бензилового спирта. Эту суспензию вводят в контейнер, снабженный дозирующим клапаном. 5,0 г Freon 12®, который находится под давлением благодаря клапану, вводят в контейнер. "Freon" растворяют в смеси Myglyol/бензилового спирта путем встряхивания. Этот контейнер с аэрозолью содержит приблизительно 100 отдельных доз, которые можно вводить индивидуально.
Пример 110: Лакированные таблетки
Следующие компоненты обрабатывают для приготовления 10000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг активного соединения, г:
Активное соединение - 1000
Кукурузный крахмал - 680
Коллоидная кремневая кислота - 200
Стеарат магния - 20
Стеариновая кислота - 50
Натриевая соль карбоксиметилированного крахмала - 250
Вода - Сколько потребуется
Смесь одного из соединений формулы I, упомянутых в предыдущих примерах в качестве активного соединения, 50 г кукурузного крахмала и коллоидной кремневой кислоты обрабатывают вместе с крахмальной пастой, состоящей из 250 г кукурузного крахмала и 2,2 кг деминерализованной воды, с образованием влажной массы. Ее пропускают через сито с размером ячеек 3 мм и сушат в сушителе с псевдоожиженным слоем при 45oC в течение 30 мин. Высушенный гранулят прессуют через сито с размером ячеек 1 мм, смешивают с ранее просеянной смесью (сито 1 мм) 330 г кукурузного крахмала, стеарата магния, стеариновой кислоты и натриевой солью карбоксиметилированного крахмала, после чего прессуют в таблетки слегка куполообразной формы.
Пример 111: Фармакокинетика у собак
Состав: Капсулы из примера 106
Проведение эксперимента: используют двух сучек породы коротконогая гончая (Ciba-Geigy, Sissein). Во время эксперимента суки имеют свободный доступ к воде и получают свою последнюю пищу приблизительно за 16 ч до начала эксперимента. Пищу дают еще раз на 8 ч после начала эксперимента. Каждой суке дают 2 капсулы, которые вместе содержат 1,2 г 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-(2,3,4- триметоксифенилметил)гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амида (активное вещество), что соответствует средней дозе приблизительно 100 мг/кг массы тела. Кровь из подкожной вены лапы собирают в гепаринизированные пробирки в различное время после введения лекарственного препарата.
С целью анализа концентрации лекарства в плазме, гепаринизированную кровь центрифугируют (4000 х g, 20 мин) и плазму изымают и смешивают с равным объемом ацетонитрила. Смесь выдерживают на льду в течение 30 мин. Белковый осадок изымают центрифугированием (10000 х g, 5 мин) и супернатант центрифугируют еще раз. Концентрацию активного вещества в конечном супернатанте определяют при помощи обращеннофазовой ЖХВР: анализ ЖХВР осуществляют на аналитической колонке с Nucleosil C18 (5 мкм) размером 125 х 4,6 мм (Macherey & Nagel, Дюрен, Германия), с использованием в качестве подвижной фазы 50% ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде. Скорость потока составляет 1 мл/мин. В этих условиях предел обнаружения составляет 0,1 мкМ. Активное вещество обнаруживают ультрафиолетовой абсорбцией при длине волны 215 нм. Концентрации определяют методом наружного стандарта; высоту пиков используют для определения концентраций путем сравнения со стандартными кривыми. Стандартные кривые получают анализом ЖХВР плазм собак, содержащих известные добавленные концентрации активного вещества, и самих плазм, которые обрабатывают аналогично обработке образцов, используя для этой цели вышеупомянутые стадии.
Результаты см. в табл. 2 (в табл. 2 - таблице значений - значения даны в нг/мг).
Пример 112: Синергический эффект, получаемый за счет объединения 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4- триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Van-N-(2-метоксиэтил)амида (соединения из примера 47) с индинавиром или саквинавиром в экспериментах с использованием линий клеток
Активность отдельных соединений и композиций соединений, упомянутых в названии примера, в совместной культуре линии клеток CEM-SS и перманентно заражаемой линии клеток H9/HIV-I/IIIB определяют с использованием метода, приведенного выше в связи с описанием фармакологических свойств. Результат измерения выражают в виде % снижения активности обратной транскриптазы (RT). Результаты представлены в табл. 3 и 4; результаты измерений, которые подтверждают проявление синергизма, выделены подчеркиванием:
а) композиции с саквинавиром (см. табл. 3);
б) композиция с индинавиром: (см. табл. 4).
Следовательно, совместное применение приводит к синергетическому эффекту.
Пример 113: Синергический эффект, получаемый за счет объединения 5(S)-(Boc-амино)-4(S)-гидрокси- 6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметокси-фенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N- (2-метоксиэтил)амида (соединения из примера 47) с индинавиром или саквинавиром при эксперименте с использованием мононуклеарных клеток периферической крови
Активность отдельных соединений и композиций соединений, упомянутых в названии примера, в культуре мононуклеарных клеток периферической крови определяют с использованием метода, приведенного выше в связи с описанием фармакологических свойств. Результат измерения выражают в виде кумулятивной активности обратной транскриптазы (RT) (см. табл. 5), в числе импульсов в минуту (cpm)/1,25 мкл (число измеренных дезинтеграций 32P на 1,25 мкл испытуемой смеси в минуту), на 17-й день после заражения. Результаты представлены в табл. 5; результаты измерений, которые подтверждают проявление синергизма, выделены подчеркиванием. Испытуемое соединение (соединения) добавляют повторно в связи с каждой заменой среды (на 0, 3, 6, 10 и 13-й дни).
Следовательно, синергический эффект также можно обнаружить при проведении эксперимента с использованием человеческих мононуклеарных клеток периферической крови.
Формула изобретения: 1. Соединение формулы I

где R1 - ацильный радикал, выбранный из низшего алкоксинизшего алканоила (включая низший алкоксикарбонил), в котором радикал низшего алкокси не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена, низшего алкокси или пирролидинила, который не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из оксо или гидроксила, низшего алканоила, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4H-1-бензопиранилом, пиперидинилокси, тетрагидропиранилокси или тетрагидрофурилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными независимо один от другого из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила и низшего алкоксикарбонила, фенил-низшего алкоксикарбонила, арилкарбонила, который замещен гетероциклилом или морфолин-низшим алкилом, фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом, низшим
алкилом, и арилсульфонила; остаток, который связан посредством карбонильной группы аминокислоты валина и который N-ацилирован по аминогруппе с помощью низшего алкоксикарбонила;
R2 - циклогексил или фенил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридил связан посредством атома углерода в кольце, и низшего алкокси-низшего алкокси;
R3 - циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил или тетрагидронафтил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из фенила, цианофенила, фенил-низшего алкила, галогена, циано, гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридин связан посредством атома углерода в кольце, низшего алкокси-низшего алкокси, низшего алкилендиокси и фенил-низшего алкансульфонила, который не замещен или замещен в фенильном радикале одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена;
R4 - низший алкил, циклогексил или фенил;
R5 - низший алкил;
n = 1 или 2,
или его соли при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
2. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что R1 - ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила, низшего алкокси-низшего алканоила, который замещен в радикале низшего алкокси один раз или более галогеном, низшим алкокси или пирролидинилом, который не замещен или замещен оксо, N-низшего алкоксикарбонил-пиперидинил-низшего алканоила, пирролидинил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом на атоме углерода и/или фенил-низшим алкоксикарбонилом на атоме азота, аминотиазолидинил-низшего алканоила, тиазолил-низшего алканоила, индолил-низшего алканоила, 4H-1-бензопиранил - низшего алканоила, который замещен оксо, N-низший алкилпиперидинилокси-низшего алканоила, тетрагидропиранилокси-низшего алканоила, тетрагидрофуранилокси-низшего алканоила, морфолинил-низшего алкилбензоила, низшего алкилпиперазинилпиридилкарбонила, фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом и низшим алкилом и который имеет один гидроксильный заместитель и один низший алкильный заместитель в каждом случае на фенильном кольце, и фенилсульфонила, который замещен амино или нитро, или его соль при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
3. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что R2 и R3 присутствуют в следующих сочетаниях: R2=фенил и R3=цианофенил; R2=фенил и R3=2,4-дифторфенил; R2=фенил и R3=4-низший алкоксифенил; R2=4-(низший алкокси-низший алкокси)фенил и R3=4-(фенил-низший алкокси)фенил; R2 = циклогексил и R3= 4 - низший алкоксифенил; R2=фенил и R3=фенил; R2=фенил и R3=4-[(пиридин-2-ил- или пиридин-3-ил)-низший алкокси]фенил; R2=фенил и R3=3,4-низший алкилендиоксифенил; R2=циклогексил и R3=4 (низший алкокси-низший алкокси)фенил или R2= фенил и R3=2,3,4-три-низший алкоксифенил, или его соль при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
4. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что R1 выбирают из этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, 2,2,2-трифторэтоксикарбонила, 2-(метокси)этоксикарбонила, 2-метокси-1-(R,S) - метилэтоксикарбонила, 1,1-диметил-2-метоксиэтоксикарбонила, 5(S)-2-оксопирролидинилметоксикарбонила, 1-этоксикарбонилпиперидин-4-ил-карбонила, транс-(L)-4-гидроксипролила, N-(бензилоксикарбонил)-транс-(L)-4-гидроксипролила, (L)-тиазолидин-4-илкарбонила, индол-2-илкарбонила, 4H-1-бензопиран-2-илкарбонила, N-метилпиперидинилоксикарбонила, тетрагидропиран-2-(R,S)-илкарбонила, O-(тетрагидропиран-4-ил)-(L)-лактоила (2(S)-(тетрагидропиран-4-илокси)пропионила), 3(S)-тетрагидрофуранилоксикарбонила, 2-аминотиазол-4-илацетила, 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбонила, 4-(морфолин-4-илметил)-бензоила, N-метоксикарбонил-(L)-валила, N-[(L)-тиазолидин-4-илкарбонил] -(L)-валила, 3-гидрокси-2-метилбензола, 4-нитробензолсульфонила, 4-аминобензолсульфонила, 2-метил-4-нитробензолсульфонила и 4-амино-2-метилбензолсульфонила, R2 и R3 выбирают из циклогексила, циклогексен-1-ила, фенила, 4-бифенилила, 2-цианобифенил-4-ила, 4-(бензилокси)фенила, 2,4-дифторфенила, 4-цианофенила, 2-, 3- или 4-метоксифенила, 4-изобутилоксифенила, триметоксифенила, 4-(2-метоксиэтокси)фенила, 3,4-метилендиоксифенила, 4-(пиридин-2-или пиридин - 3-илметокси)фенила, 4-метокси-2-фторфенила, 4-фтор-2-метоксифенила, 4-метокси-2-гидроксифенила, 4-метокси-2,3-диметилфенила, 4-(2-фенилэтил)фенила, 2-фторфенила, 4-гидроксифенила, диметоксифенила, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтила, 4-фторнафтила, 4-цианонафтила, 4-низшего алкоксинафтила и 4-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенила, R4 - изопропил, циклогексил или фенил, R5 - этил или метил и n = 2 или 1, или его соль при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
5. Соединение формулы I по п.1, которое выбирают из следующих соединений:
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-цианофенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(о-фторфенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-{[п-(2-фенилэтил) фенил]метил}гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-{ [п-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенил]метил}гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2-(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-изобутоксифенил)-2R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-(фенилметил)гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-{ [(1-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)карбонил] амино} 4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R) - [(п-метоксифенил)метил]гексаноил -(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-циклогексилметил)гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(4-метоксифенил)-2(R)-[циклогексен-1-илметил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4-бензилоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Vak-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4-гидроксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(4-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-(фенилметил)гексаноил-(L)-[(циклогексил)Glu]-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-(фенилметил)гексаноил-(L)-[(фенил)Glu]-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-[(1-метил-4-пиперидинилоксикарбонил)амино] -4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2-(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(3(S)-тетрагидрофурилоксикарбониламино)-5-(S)-гидрокси-6-циклогексил-2-(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(2(R, S)-тетрагидропиранилметоксикарбониламино)-4-(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(5(S)-оксопирролидинилметоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(2-метоксиэтоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-((L)-тиазолидин-4-илкарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-илкарбониламино)-4-(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(индолил-2-илкарбониламино)-4-(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(метоксикарбонил-(L)-Val-N-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-([N-((L)-тиазолидин-4-илкарбонил-(L)-Val] -амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(бензилоксикарбонил-(L)-4-[транс-гидроксипропил] амино)-4-(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(2) - ((L)-[транс-4-гидроксипропил] амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(2-амино-4-тиазолилацетиламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридилкарбониламино)-4-(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(4-(4-морфолинилметил)бензоиламино)-4-(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(O[4-тетрагидропиранил] -(L)-лактоиламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-бензилоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-гидроксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
(S)-(Вос-амино-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(п-изобутоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[п-(2-пиридилметокси)фенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3,4-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,4-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3-диметил-4-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,4,5-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,4,6-триметоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,5-диметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,6-диметоксифенил)метил] -(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(4-метокси-1-нафтил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(4-циано-1-нафтил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(4-фторо-1-нафтил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Ala-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-[(п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)-[(п-гидроксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-[п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид; и
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-[(п-(2-метоксиэтокси)фенил] -2(R)-{[п-(2-метоксиэтокси)фенил]метил}гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид;
или его соль при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
6. Соединение формулы I по п.1, которое выбирают из следующих соединений:
5(S)-(2-метокси-1(R, S)-метилэтоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-[(циклогексил)Gly]-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(этоксикарбонил-(L)-Val-амино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(1,1-диметил-2-метоксиэтоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-циклогексил-2(R)-[(п-метоксифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(4-бифенилил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид.
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[(4-бифенилил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)-[(4-бифенил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-[(4-бифенил)-метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-бензилоксифенил)-2(R)-[({ 2'-цианобифенил}-4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-гидроксифенил)-2(R)-[({ 2'-цианобифенил}-4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-[({2'-цианобифенил}-4-ил)-метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид и
5(S)-(3-гидрокси-2-метилфенилкарбоксиамино)-4(S)-гидрокси-6-(п-метоксифенил)-2(R)-[({ 2'-цианобифенил} -4-ил)метил]гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид,
или его соль при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
7. Фармацевтический препарат, имеющий антиретровирусную активность и содержащий соединение формулы I в эффективном количестве или его фармацевтически используемую соль по любому из пп.1 - 3 вместе с фармацевтически используемым носителем.
8. Композиция активных веществ, отличающаяся тем, что включает соединение формулы I по одному из пп.1 - 5 или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с дополнительным веществом, имеющим антиретровирусную активность, где молярное соотношение соединения формулы I и дополнительное соединение находится в пределах 8:1 - 1:2.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что представляет собой комбинацию а) соединения формулы I, имеющего обозначение 5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид, и б) одного или обоих активных соединений саквинавир и индинавир.
10. Фармацевтический препарат, обладающий антиретровирусной активностью, включающий эффективное количество композиции по п.8, обладающей антиретровирусной активностью, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
11. Фармацевтический препарат по п.10, отличающийся тем, что представляет собой комбинацию а) соединения формулы I, имеющего обозначение 5(S)-(Вос-амино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-[(2,3,4триметоксифенил)метил] гексаноил-(L)-Val-N-(2-метоксиэтил)амид, вместе с б) одним или обоими активными соединениями саквинавир и индинавир.
12. Способ получения соединения формулы I по п.1, в котором конденсируют кислоту формулы II
R1-OH
или ее реакционноспособное производное,
где R1 имеет те же значения, что и в соединениях формулы I,
с аминосоединением формулы III

или его реакционноспособным производным,
где n и радикалы имеют значения, определенные для соединений формулы I, при этом свободные функциональные группы, за исключением тех, которые участвуют в реакции, присутствуют, при необходимости, в защищенной форме в исходных веществах формул II и III,
и элиминируют присутствующие защитные группы. Приоритеты по пунктам:
19.10.1994 по пп.1 - 9 и 12;
21.08.1995 по пп.10 и 11.