Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

N-АЛЛИЛ (3-ХЛОРБУТЕН-2-ИЛ)-N-АЦЕТИЛАНТРАНИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ - Патент РФ 2170726
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
N-АЛЛИЛ (3-ХЛОРБУТЕН-2-ИЛ)-N-АЦЕТИЛАНТРАНИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ
N-АЛЛИЛ (3-ХЛОРБУТЕН-2-ИЛ)-N-АЦЕТИЛАНТРАНИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ

N-АЛЛИЛ (3-ХЛОРБУТЕН-2-ИЛ)-N-АЦЕТИЛАНТРАНИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к новым соединениям формулы

где R является -СН2-СН=СН2 или Эти соединения проявляют противовоспалительную активность и поэтому могут найти применение в качестве новых противовоспалительных лекарственных средств. 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2170726
Класс(ы) патента: C07C233/53, C07C233/54, A61K31/16
Номер заявки: 99126206/04
Дата подачи заявки: 14.12.1999
Дата публикации: 20.07.2001
Заявитель(и): Пермская государственная фармацевтическая академия
Автор(ы): Коркодинова Л.М.; Васильева М.Ю.; Марданова Л.Г.; Шакирова А.Б.; Вахрин М.И.; Фешин В.П.; Колла В.Э.
Патентообладатель(и): Пермская государственная фармацевтическая академия
Описание изобретения: Заявляемые соединения относятся к области органической химии, к классу ароматических аминокислот, а именно к новым биологически активным N-аллил (3-хлорбутен-2-ил)-N-ацетилантраниловым кислотам, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств. Общая формула заявляемых соединений

R=CH2-CH=CH2, (I)

Ближайшим структурным аналогом заявляемых соединений является мефенамовая кислота (N-(2,3-диметилфенил)-антраниловая кислота), проявляющая противовоспалительную активность [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. - Изд. 13-е, новое. -Харьков: Торсинг, 1997. - Т. 1-С. 175].

Аналогом по противовоспалительному действию является ортофен [Машковский М. Д. Лекарственные средства. В двух томах. - Изд. 13-е, новое. -Харьков: Торсинг, 1997. -Т. 1-е. 172], который нами взят в качестве эталона сравнения этого вида активности.
Целью предлагаемого изобретения является получение новых N-аллил(3-хлорбутен-2-ил)-N-ацетилантраниловых кислот, обладающих противовоспалительным действием.
Поставленная цель достигается путем взаимодействия N-аллил(3-хлорбутен-2-ил)-антраниловых кислот с хлорангидридом уксусной кислоты в среде уксусного ангидрида с образованием N-аллил (3-хлорбутен-2-ил)-N- ацетилантраниловых кислот:

R=CH2-CH=CH2, (I)

Пример получения N-аллил-N-ацетилантраниловой кислоты I: 0,91 г (0,005 моль) N-аллилантраниловой кислоты растворяют в 2 мл уксусного ангидрида, охлажденного до температуры -2oC. К полученному раствору по каплям добавляют 0,8 мл (0,005 моль) хлорангидрида уксусной кислоты. Смесь перемешивают при пониженной температуре до -2oC в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой на фильтре, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,62 г (57,4%) соединения I. Т.пл. 137-8oC. Найдено, %: C 65,49; H 5,73; N 6,62; C12H13NO3. Вычислено, %: C 65,74; H 5,97; N 6,39. ИК-спектр, νmax, см-1: 2940, 1720, 1620, 1470, 1410, 1300, 1240. ПМР-спектр, CDCl3, δ, м. д.: 1,8 с (3Н, CH3); 3,8 д (2H, CH2); 4,87 т (2H, CH2); 5,8 м (1H, CH); 6,73-8,27 м (4H, C6H4); 10,7 с (1H, OH).
Пример получения N-(3-хлорбутен-2-ил)-N-ацетилантраниловой кислоты II: 1,13 г (0,005 моль) N-(3-хлорбутен-2-ил)-антраниловой кислоты растворяют в 2 мл уксусного ангидрида, охлажденного до температуры -2oC. К полученному раствору по каплям добавляют 0,8 мл (0,005 моль) хлорангидрида уксусной кислоты. Смесь перемешивают при пониженной температуре до -2oC в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой на фильтре, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,82 г (61,2%) соединения II. Т. пл. 99-101oC. Найдено, %: N 5,33; Cl 12,98; C13H14ClN3. Вычислено, %: N 6,39; Cl 13,24. ИК-спектр, νmax, см-1: 2920, 1720, 1620, 1470, 1380, 1250. ПМР-спектр, CDCl3, δ, м.д.: 1,77 с (3Н, CH3); 1,97 с (3Н, CH3); 4,3 д (2H, CH2); 5,6 м (1H, CH); 6,83-8,57 (4H, C6H4); 10,83 с (1H, OH).
Заявляемые соединения представляют собой белые кристаллические вещества, не растворимые в воде, растворимые в этаноле, диметилсульфоксиде, диметилформамиде.
Определена острая токсичность (ЛД50) соединений на белых мышах массой 16-20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2% крахмальной слизи. Каждой паре мышей вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 суток. ЛД50 вычисляли экспресс-методом при Р=0,05 [Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. С.-Петербург: НПП-Наука, 1992].
Противовоспалительное действие соединений изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, одобренными фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол N 22 от 11.11.82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150-220 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически [Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 1958.- С. 11-43] по отношению к исходному при р = 0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Изд-во медицинской литературы, 1963. - 152 с.]. Исследуемые соединения (50 мг/кг), мефенамовую кислоту (50 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Контрольная группа животных получала эквиобъемное количество 2%-ной крахмальной слизи. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 часа. Полученные данные обрабатывали статистически и считали достоверными при р= 0,05. Результаты эксперимента представлены в таблице.
Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение I практически нетоксично (ЛД50 соответствует 2250 мг/кг), обладает в 30,4 раза меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном и в 15 раз меньшей токсичностью в сравнении с аналогом по структуре. Заявляемое соединение II малотоксично (ЛД50 соответствует 566 мг/кг), обладает в 7,6 раза меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном и в 3,7 раза - с аналогом по структуре. По противовоспалительной активности заявляемое соединение I (50 мг/кг) равно ортофену (10 мг/кг) и превосходит аналог по структуре (50 мг/кг) в 1,2 раза. Условная широта фармакологического действия (УШФД) у заявляемого соединения I в 6 раз больше УШФД ортофена и в 15 раз больше УШФД аналога по структуре. УШФД заявляемого соединения II в 1,5 раза больше УШФД ортофена и в 3,8 раза больше УШФД аналога по структуре.
Заявляемые соединения I и II перспективны как вещества, проявляющие противовоспалительное действие, близкое по активности эталону сравнения - ортофену, и обладающие меньшей токсичностью в сравнении с ним. Таким образом, предлагаемые соединения I и II могут найти применение в медицине в качестве новых противовоспалительных лекарственных средств.
Формула изобретения: N-Аллил (3-хлорбутен-2-ил)-N-ацетилантраниловые кислоты, формулы

R = СН2-СН=СН2,
проявляющие противовоспалительную активность.