Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

БРОМИД L-(-)-ЭНАНТИОМЕРА(ЭНДО,СИН)-(-)-3-(3-ОКСИ-1-ОКСО-2- ФЕНИЛПРОПОКСИ)-8-МЕТИЛ- 8-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-8-АЗОНИ- АБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАНА С ЧИСТОТОЙ 90-100% И ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ БРОНХОСПАЗМА, ВЫЗВАННОГО АЦЕТИЛХОЛИНОМ - Патент РФ 2171258
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
БРОМИД L-(-)-ЭНАНТИОМЕРА(ЭНДО,СИН)-(-)-3-(3-ОКСИ-1-ОКСО-2- ФЕНИЛПРОПОКСИ)-8-МЕТИЛ- 8-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-8-АЗОНИ- АБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАНА С ЧИСТОТОЙ 90-100% И ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ БРОНХОСПАЗМА, ВЫЗВАННОГО АЦЕТИЛХОЛИНОМ
БРОМИД L-(-)-ЭНАНТИОМЕРА(ЭНДО,СИН)-(-)-3-(3-ОКСИ-1-ОКСО-2- ФЕНИЛПРОПОКСИ)-8-МЕТИЛ- 8-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-8-АЗОНИ- АБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАНА С ЧИСТОТОЙ 90-100% И ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ БРОНХОСПАЗМА, ВЫЗВАННОГО АЦЕТИЛХОЛИНОМ

БРОМИД L-(-)-ЭНАНТИОМЕРА(ЭНДО,СИН)-(-)-3-(3-ОКСИ-1-ОКСО-2- ФЕНИЛПРОПОКСИ)-8-МЕТИЛ- 8-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-8-АЗОНИ- АБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАНА С ЧИСТОТОЙ 90-100% И ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ БРОНХОСПАЗМА, ВЫЗВАННОГО АЦЕТИЛХОЛИНОМ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Описывается новое соединение - бромид L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100%, предпочтительно 95-100%. Данное соединение может представлять собой активное вещество ингаляционного препарата для ингибирования вызванного ацетилхолином бронхоспазма, который может еще содержать обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества. 2 с.п. ф-лы, 1 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2171258
Класс(ы) патента: C07D451/10, A61K31/46, A61P11/06
Номер заявки: 98103895/04
Дата подачи заявки: 31.07.1996
Дата публикации: 27.07.2001
Заявитель(и): БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ КГ (DE)
Автор(ы): БАНХОЛЬЦЕР Рольф (DE); РАЙХЛЬ Рихард (DE); ДИССЕ Бернд (DE); ШПЕК Георг (DE)
Патентообладатель(и): БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ КГ (DE)
Описание изобретения: Изобретение относится к средствам с бронхоспазмолитической активностью, в частности к бромиду L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1- метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1] октана с чистотой 90-100%, и ингаляционному препарату для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином.
Известно применение (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-(1- метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1] октана и его солей, в частности его бромида (известный под названием ипратропиумбромид) в качестве активного вещества в лекарствах с антихолинергической активностью (см. заявку DE N 4140861, кл. C 07 D 451/10, опуб. 17.06.1993 г.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента бронхоспазмолитических средств.
Поставленная задача решается предлагаемым бромидом L-(-)-энантиомера (эндо, син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8- метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100%, предпочтительно 95-100%.
Поставленная задача также решается ингаляционным препаратом для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, содержащим бромид L-(-)-энантиомера вышеуказанного октана и при необходимости обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества.
Получение бромида L-(-)-энантиомера вышеуказанного соединения, ипратропиума, поясняется следующим примером.
Пример 1. 18 г бромида ипратропиума отделяют жидкостной хроматографией под давлением на колонке типа Chiracel OD (250 х 20 мм) в подвижной фазе, содержащей гексан, метанол, этанол и насыщенный раствор бромида натрия в среде спирта в соотношении 600:250:150:1 (скорость подачи 6 мл/мин, длина волны 254 нм, чувствительность 0,5 абсорбционной единицы (A.U.F.S. = Absorbance Units Full Scale), исходный раствор: 1 г бромида ипратропиума в среде 5 мл этанола + 5 мл подвижной фазы + 2,5 мл концентрированной уксусной кислоты).
Путем повторной хроматографии и перекристаллизации из этанола получают L-(-)-энантиомер, белые кристаллы, т.п. 239-240oC (разл.), удельное вращение [α]2D0 = -24,06° (c = 1,014; H2O), чистота энантиомера 97,4% (в результате жидкостной хроматографии под давлением).
Элементный анализ и спектр подтверждают наличие указанного энантиомера.
Предлагаемое активное вещество можно переводить в ингаляционные препараты, примеры которых приводятся.
Примеры препаратов (данные по содержанию ингредиентов указаны в весовых процентах).
Пример 2.
Аэрозоли
Предлагаемое активное вещество - 0,005
Сорбитантриолеат - 0,1
Монофтортрихлорметан и дифтордихлорметан в соотношении 2:3 - До 100
Полученную путем перемешивания ингредиентов суспензию помещают в обычный баллон с клапанным устройством и распылительной головкой. При каждом нажатии выделяется, например, 50 мкл суспензии. Активное вещество может содержаться при необходимости и в более высоких дозах (например, 0,02 вес.%).
Вместо хлорсодержащих пропеллентов можно также использовать альтернативные пропелленты, как 1,1,1,2-тетрафторэтан и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан.
Пример 3.
Ингаляционные порошки
Микронизированные порошки с размером частиц 0,5-7 мкм смешивают с микронизированной лактозой и подают при необходимости вместе с другими добавками в твердые желатиновые капсулы. В каждую капсулу подают, например, 0,01 мг активного вещества и 5 мг лактозы. Для ингаляции можно использовать стандартные ингаляторы.
Пример 4.
Ингаляционные растворы
Можно также использовать жидкие растворы активного вещества, причем для получения аэрозоля можно использовать, например, устройство, описанное в международной опубликованной заявке WO 91/14468. При каждом нажатии выделяется, например, 0,005 мг активного вещества.
Лучшая биологическая активность предлагаемого L-(-)-энантиомера по сравнению с рацематом подтверждается результатами опытов на наркотизированных собаках, которые представлены на чертеже.
На чертеже показано процентное ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма в зависимости от времени. При этом пунктирная линия показывает ингибирование при использовании бромида L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана, а сплошная линия - ингибирование при использовании соответствующего рацемата. Дают 5 мкг чистого L-(-)-энантиомера и соответственно 10 мкг рацемата. Чистый L-(-)-энантиомер дают 5 экспериментальным животным, а рацемат - 7 экспериментальным животным.
Чертеж показывает, что ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма у собаки достигает своего пика (приблизительно 55%) через 10 мин после дачи аэрозоля, содержащего предлагаемый L-(-)-энантиомер бромида ипратропиума (см. сплошную кривую), а через 60 мин уже достигается исходный уровень. При использовании того же количества L-(-)-энантиомера, содержащегося в исследуемом рацемате, через 10 мин достигается 60%-ное ингибирование, а только через 180 мин достигается исходный уровень.
Согласно измеряемым периодам полураспада продолжительность активности предлагаемого L-(-)-энантиомера приблизительно в 4 раза дольше продолжительности активности рацемата.
Предлагаемое активное вещество можно также использовать в комбинации с другими лекарственными веществами, например β2- миметическими средствами, причем по сравнению с раздельным применением используемые дозы β2-миметических средств составляют 50-100%.
В качестве примера можно назвать бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, зальбутамол, зальметерол, зульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, 1-(2-фтор-4-оксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино] этанол, эритро-5'-окси-8'-(1-окси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)-этанол, 1-(4-этоксикарбониламино-3-циан-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)-этанол.
Возможны комбинации с ингаляционно применяемыми стероидами, такими как будезонид, беклометазон (или 17,21-дипропионат), дексаметазон-21-изоникотинат, флунизолид, а также с противоаллергическими средствами, такими как динатрийкромогликат, недокромил, эпинастин. Эти вещества можно также использовать в равных или меньших дозах, чем при их раздельном применении.
Формула изобретения: 1. Бромид-L-(-)-энантиомера(эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1] октана с чистотой 90 - 100%, предпочтительно 95 - 100%.
2. Ингаляционный препарат для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, отличающийся тем, что он содержит соединение по п.1 и, при необходимости, обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества.