Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ПРОИЗВОДНЫЕ N-ГЕТЕРОАРИЛ-ПИРИДИНСУЛЬФОНАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ ОДНОМУ ИЛИ БОЛЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЯМ ЭНДОТЕЛИНА - Патент РФ 2172738
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ N-ГЕТЕРОАРИЛ-ПИРИДИНСУЛЬФОНАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ ОДНОМУ ИЛИ БОЛЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЯМ ЭНДОТЕЛИНА
ПРОИЗВОДНЫЕ N-ГЕТЕРОАРИЛ-ПИРИДИНСУЛЬФОНАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ ОДНОМУ ИЛИ БОЛЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЯМ ЭНДОТЕЛИНА

ПРОИЗВОДНЫЕ N-ГЕТЕРОАРИЛ-ПИРИДИНСУЛЬФОНАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ ОДНОМУ ИЛИ БОЛЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЯМ ЭНДОТЕЛИНА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к производным N-гетероарил-пиридинсульфонамида общей формулы I, в которой один из A1 и A3 представляет азот, а другой представляет CH; каждый из A3 и A4 представляет CH; Ar представляет фенильную группу, которая либо не замещена, либо несет один заместитель; W, X, Y, Z могут быть азотом или CH-группой; R1 - водород или галоид, их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают эндотелин-рецепторной антагонистической активностью и полезны в лечении заболеваний или состояний, в которых существенную причинную роль играют повышенные или аномальные уровни эндотелина. Кроме того, изобретение касается способов получения соединений и применения соединений в лекарственной терапии. 7 с. и 10 з.п.ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2172738
Класс(ы) патента: C07D401/12, A61K31/495
Номер заявки: 98100054/04
Дата подачи заявки: 03.06.1996
Дата публикации: 27.08.2001
Заявитель(и): ЗЕНЕКА ЛИМИТЕД (GB)
Автор(ы): Роберт Хью БРЭДБЕРИ (GB); Роджер Джон БАТЛИН (GB); Роджер ДЖЕЙМС (GB)
Патентообладатель(и): ЗЕНЕКА ЛИМИТЕД (GB)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и, в частности, к новым N- гетероциклил-сульфонамидам и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают эндотелин-рецепторной антагонистической активностью. Эти соединения представляют ценность в случаях, когда желательна такая антагонистическая активность, так, например, в качестве инструментов исследования при фармакологических, диагностических и родственных им изучениях или при лечении болезней или состояний, включающих, но не ограничиваясь ими, гипертензию, легочную гипертензию, болезни сердца или болезни, связанные с расстройством церебрального кровообращения и болезнь почек у млекопитающих (включая человека), в которых повышенные или аномальные уровни эндотелина играют значительную роль в возникновении болезни. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям новых соединений (и их солей) для применения в лечении указанных болезней или состояний, и к способам промышленного получения новых соединений. Кроме того, изобретение относится к применению новых соединений в лечении одного или более указанных заболеваний или состояний. Приводится также способ лечения одного или более указанных заболеваний или состояний с использованием указанных соединений.
Эндотелины представляют ряд эндогенных пептидов 21-ой аминокислоты, включающих три изоформы, эндотелин- 1, эндотелин-2 и эндотелин-3. Эндотелины образуются при расщеплении Trp21-Val22-связи соответствующих проэндотелинов с помощью предлагаемого фермента, способствующего превращению в эндотелин. Эндотелины входят в число одних из наиболее сильнодействующих вазоконстрикторов, имеющих характерную высокую продолжительность действия. Они обладают большим разнообразием других действий, включающих пролиферацию клеток и митогенез, транссудацию и хемотаксис, а также взаимодействуют с рядом других вазоактивных средств. Они оказывают также непосредственные воздействия на сердце. Такой биологический профиль эндотелинов согласуется с их патофизиологической ролью в сердечно-сосудистой системе. Эндотелины оказывают также воздействия на другие физиологические системы, включая дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, репродуктивную систему, почки, печень, центральную нервную систему, нейроэндокринную систему и кровь.
Эндотелины выделяются из ряда тканевых и клеточных источников, включающих эндотелий сосудов, гладкую мышцу сосудов, почки, печень, матку, дыхательные пути, кишечник и лейкоциты. Выделение может стимулироваться гипоксией, стрессом, физической травмой и широким рядом гормонов или цитокинов. Обнаружены повышенные уровни эндотелина при ряде болезненных состояний у человека, включающих гипертензию, легочную гипертензию, преэклампсию, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, острую и хроническую почечную недостаточность, приступ ишемии, субарахноидальную геморагию, атеросклероз, гиперхолестеринемию, кардиогенный и эндотоксический шок, сахарный диабет, болезнь Рейно, склеродермию, системный склероз, болезнь Бюргера, ревматоидный артрит, астму, бронхит, острую дыхательную недостаточность, цирроз печени, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, некоторые карциномы и послеоперационные состояния.
В Европейских патентных заявках, номера публикаций 558258 и 569193, и в международной патентной заявке, номер публикации WO 94/27979, описаны некоторые N- (изоксазолил) сульфонамиды, а в Европейской патентной заявке, номер публикации 640596, описаны некоторые N- (пиридазинил) сульфонамиды, упоминаемые в качестве антагонистов эндотелиновых рецепторов.
Хотя известен ряд эндотелин-рецепторных антагонистов, продолжает существовать необходимость в альтернативных антагонистах. Данное изобретение базируется, в частности, на этой потребности и на сделанном авторами открытии неожиданного антагонизма в отношении рецепторов эндотелина, проявленного некоторыми из N-гетероциклических сульфонамидов.
Согласно одному из аспектов изобретения предлагается соединение формулы I (приведенной ниже, вместе с другими химическими формулами, обозначенными римскими цифрами), в которой один из А1, А2, А3 и А4 обозначает азот, а оставшиеся из А1, А2, А3 и А4 обозначают CH, Ar обозначает фенильную группу, которая либо не замещена, либо несет 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбирают из группы, включающей: (1-6C)алкил, амино(1-6C)алкил, гидрокси(1- 6C)алкил, N-[(1-4C)алкил]амино(1-6C)алкил, N,N-[ди(1- 4C)алкил]амино-(1-6C)алкил, карбокси (1-6C)алкил, (1- 6C)алкоксикарбонил(1-6C)алкил, (1-6C)алкилкарбонилокси (1-6C) алкил, карбамоил (1-6C)алкил, N- (1-6C)алкилкарбамоил (1-6C) алкил, ди-N- (1-6C)алкил-карбамоил (1-6C)алкил, N-(1-6C) алкилкарбамоилокси (1-6C)алкил, карбокси (1-6C)алкокси, карбокси (1-6C)алкилтио, (1-6C)алкоксикарбонил (1-6C)алкокси, (1-6C) алкоксикарбонил (1-6C)алкилтио, карбамоил (1-6C)алкокси, (1-6C) алкилкарбамоил (1-6C)алкокси, ди(1-6C)алкилкарбамоил (1-6C) алкокси, карбамоил(1-6C)алкилтио, (1-6C)алкилкарбамоил (1-6C) алкилтио, ди(1-6C)алкилкарбамоил (1-6C)алкилтио, (2-6C)алкенил, карбокси (2-6C)алкенил, (2-6C)алкинил, карбокси (2-6C)алкинил, галоид (2-6C)алкил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, (1- 6C)алкокси, гидрокси (1-6C)алкокси, дигалоид (1-6C)алкокси, тригалоид (1-6C)алкокси, (2-6C)алкенилокси (1-6C)алкил, (2- 6C)алкенилокси, (1-4C)алкокси (1-6)алкил, (1-6C)алкоксикарбонил (1-6C)алкокси (1-6C)алкил, карбокси (1-6C)алкокси (1-6C)алкил, гидрокси (1-6C)алкокси (1-6C)алкил, (1-4C)алкилтио (1-6C) алкил, (1-4C)алкилсульфинил (1-6C)алкил, (1-4C)алкилсульфонил (1-6C)алкил, (1-4C)алкилендиокси, (3-6C)циклоалкил, (3-8C)циклоалкил (1-6C) алкил, фенил, фенил (1-6C)алкил, фенокси, фенил (1-6C)алкокси, пиридил(1-6C)алкокси (1- 6C)алкил, галоген, гидрокси, меркапто, циано, нитро, карбокси, (1-6C)алкоксикарбонил, (2-6C)алкенилоксикарбонил, фенилоксикарбонил, фенил (1- 6C)алкоксикарбонил, (1-6C)алканоил, бензоил, (1-6C)алкилтио, (1- 6C)алкилсульфинил, (1-6C)алкилсульфонил, фенилтио, фенилсульфинил, фенилсульфонил, (1-6C)алканоиламино, трифторацетил, трифторацетамидо, N-[(1-4C)алкил] - трифторацетамидо, бензамидо, N-[(1-4C)алкил] бензамидо, карбамоил, (1-4C)алкилкарбамоил, ди(1- 4C)алкил- карбамоил, фенилкарбамоил, сульфамоил, N-(l- 4 C) алкилсульфамоил, N,N-ди (1-4C)алкилсульфамоил, N- фенилсульфамоил, (1-6C)алкансульфонамидо, бензолсульфонамидо, уреидо, 3-(1-6C)алкилуреидо, 3-фенилуреидо, тиоуреидо, 3-(1- 6C)алкилтиоуреидо, 3-фенилтиоуреидо, пятичленный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы, шестичленный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы, и группу -NRaRb, в которой Ra и Rb не зависимо выбирают из водорода, (1-6C)алкила, фенил (1- 4C)алкила и (1-6C)алкила, несущего карбокси, (1-6C)алкоксикарбонил, карбамоил, (1-6C)алкилкарбамоил или ди(1-6C)алкилкарбамоил, или группа -NRaRb в целом образует цикл 1-пирролидинил, 2-оксо-1- пирролидинил, 1- пиперидинил, 2-оксо-1-пиперидинил, морфолино или тиаморфолино;
В1 обозначает необязательный заместитель на углеродном атоме группы А1, А2, А3 или А4, который выбирают из (1- 4C)алкила, галоида и (1-4C)алкокси; m равен 0, 1, 2 или 3; цикл, содержащий W, X, Y и Z и несущий заместитель R1 выбирают из:
(а) цикла, в котором W обозначает азот; X обозначает CH; Y обозначает азот и Z обозначает CRy, в котором Ry обозначает водород, галоген, (1-4C)алкил, (1-4C)алкокси или трифторметокси; а заместитель R1 обозначает водород, галоид, (1-4C)алкил, метокси, этокси, трифторметил или этинил;
(b) цикла, в котором W обозначает CRz, в котором Rz обозначает водород, галоген, (1-4C)алкил, (1- 4C)алкокси или трифторметокси; X обозначает азот; Y обозначает азот и Z обозначает CH; а заместитель R1 обозначает галоид, (1- 4C)алкил, метокси, этокси, трифторметил или этинил и
(с) цикла, в котором W и X оба обозначают азот; Y обозначает CH и Z обозначает CRx, в котором Rx обозначает водород, галоген, (1-4C)алкил, (1- 4C)алкокси или трифторметокси, а заместитель R1 обозначает галоген, (1- 4C)алкил, метокси, этокси, трифторметил или этинил; и где любой из указанных фенильных, бензольных или гетероциклических фрагментов радикала Ar может быть незамещенным либо нести один или два заместителя, которые независимо выбирают из группы, содержащей (1-4C)алкил, (1- 4C)алкокси, галоген, циано, карбокси или трифторметил; или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому аспекту данного изобретения предлагается соединение формулы I или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, определенные, как указано выше, за исключением соединений, их N-оксидов и фармацевтически приемлемых солей, в которых Ar несет: (1-6C)алкилкарбонилокси (1-6C)алкил, N-(1-6C) алкилкарбамоилокси (1-6C)алкил, гидрокси (1-6C)алкокси, (2-6C)-алкенилокси (1-6C)алкил, (1-6C)алкоксикарбонил (1-6C)-алкокси- (1-6C)алкил, карбокси (1-6C)алкокси (1-6C)алкил-, гидрокси (1- 6C)алкокси (1-6C)алкил, пиридил-(1-6C)-алкокси (1-6C)алкил, замещенный или незамещенный пятичленный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы, замещенный или незамещенный шестичленный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы, или цикл морфолино- или тиаморфолино; и за исключением соединений и их N- оксидов и фармацевтически приемлемых солей, в которых фенильная или бензильная группа заместителя на Ar несет карбоксигруппу.
Следует принимать во внимание, что в зависимости от природы заместителей, некоторые из соединений формулы I могут обладать одним или более хиральными центрами и могут быть выделены в одной или более рацемической или оптически активной формах. Следует также понимать, что данное изобретение касается любой формы такого соединения формулы I, которая проявляет вышеуказанные полезные фармакологические свойства, и хорошо известно как получать оптически активные формы, например, путем синтеза подходящих хиральных промежуточных соединений или путем разделения, и как определить их фармакологические свойства, например, использованием описанных ниже тестов.
Следует принимать также во внимание, что соединение формулы I может проявлять полиморфизм, соединение формулы I может образовывать сольват и что соединение формулы I может существовать более чем в одной таутомерией форме. Следует также понимать, что данное изобретение касается любой полиморфной формы, любого таутомера или любого сольвата, или любой их смеси, обладающей антагонистической активностью в отношении эндотелиновых рецепторов.
К тому же следует учитывать, что соединение формулы I может быть химически модифицировано таким образом, что in vivo оно может превращаться в соединение, исходное для соединения формулы I (например, гидролитическим, окислительным или ферментативным расщеплением). Такие химически модифицированные соединения обычно упоминаются как пролекарства и могут, например, быть метаболически неустойчивыми (лабильными) производными сложных эфиров или амидов исходного соединения, имеющими группу карбоновой кислоты (или метаболически неустойчивыми сложными эфирами исходного соединения, имеющего гидроксильную группу). Понятно, что данное изобретение касается таких пролекарственных форм, включающих метаболически неустойчивые производные сложных эфиров или амидов соединений формулы I.
Следует далее понимать, что такие общие термины как "алкил" включают варианты линейных или разветвленных цепей там, где позволяет число углеродных атомов.
Однако, когда приводится отдельный радикал, такой как "пропил", он соответствует варианту с линейной цепью; когда имеются в виду варианты с разветвленной цепью, они специально называются как "изопропил". Такие же обозначения приняты для других радикалов.
Кроме того, следует понимать, что цикл, содержащий А1, А2, А3 и А4 обозначает цикл пиридила, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями В1, определенными выше. В тех соединениях, где присутствует более одного В1 заместителя (т.е., когда m равен 2 или 3), значения для каждого В1 могут быть одинаковыми или различными. Также, когда заместитель на Ar обозначает гетероциклическую группу, она присоединяется к циклу, содержащему A1, A2, A3 и A4, через циклический углерод гетероциклической группы.
Конкретные значения заместителя на Ar включают, в качестве примера, для (1-6C)алкила: (1-4C)алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и втор-бутил;
для амино (1-6C)алкила: амино (1-4C)алкил, такой как аминометил и 2-аминоэтил;
для гидрокси (1-6C)алкила: гидрокси (1- 4C)алкил, такой как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидрокси-2-метилпропил (иначе называемый 2-(гидроксиметил) пропил) и 1-гидрокси-2-метилпропил; для N-[(1-4C)алкил] амино (1- 6C)алкила: N-[(1-20-алкиламино (1-4C)алкил, такой как метиламинометил и 2-(метиламино) этил;
для N, N-[ди (1-4C)алкил] амино (1-6C)алкила: N,N-[ди(1-2C)алкил] амино (1-4C)алкил, такой как диметиламинометил и 2-(диметиламино)этил;
для карбокси (1- 6C)алкила: карбокси (1-4C)алкил, такой как карбоксиметил, 1- карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил, 2-карбоксипропил и 2-карбокси-2- метилпропил;
для (1-6C)алкоксикарбонил (1-6C)алкила: (1-4C) алкоксикарбонил (1-4C)алкил, такой как метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил) этил, 2-(метоксикарбонил) этил, 1-(этоксикарбонил) этил, 2-(этоксикарбонил) этил, 2- (метоксикарбонил) пропил, 2- (этоксикарбонил) пропил, 2-метоксикарбонил-2-метилпропил и 2-пропоксикарбонил-2-метилпропил;
для (1-6C)алкилкарбонилокси(1- 6C)алкила: (1-4C)-алкилкарбонилокси(1-4C)алкил, такой как ацетоксиметил, пропилкарбонилоксиметил, пивалоилоксиметил, 3- ацетокси- 2-метилпропил и 2-метил-3-пивалоилоксипропил;
для карбокси(1-6C)алкокси: карбокси(1-4C)алкокси, такой как карбоксиметокси, 1-карбоксиэтокси, 2-карбоксиэтокси и 2- карбоксипропокси;
для карбокси(1-6C)алкилтио: карбокси(1-4C) алкилтио, такой как карбоксиметилтио, 1-карбоксиэтилтио, 2- карбоксиэтилтио и 2-карбоксипропилтио;
для (1- 6C)алкоксикарбонил(1-6C)алкокси: (1-4C) алкоксикарбонил (1-4C) алкокси, такой как метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, 1- (метоксикарбонил) этокси, 1- (этоксикарбонил) этокси, 2-(метоксикарбонил) этокси, 2- (этоксикарбонил) этокси, 2-(метоксикарбонил) пропокси и 2- (этоксикарбонил) пропокси;
для (1-6C)алкоксикарбонил(1-6C) алкилтио: (1-4C) алкоксикарбонил (1-4C) алкилтио, такой как (метоксикарбонил) метилтио, этоксикарбонилметилтио, 1- (метоксикарбонил) этилтио, 1- (этоксикарбонил) этилтио, 2- (метоксикарбонил) этилтио, 2-(этоксикарбонил) этилтио, 2- (метоксикарбонил) пропилтио и 2-(этоксикарбонил)-пропилтио;
для (2-6C)алкенила: (2-4C)алкенил, такой как винил, аллил, 1-пропенил и 2-бутенил;
для карбамоил(1-6C)алкила: карбамоил(1-4C)алкил, такой как карбамоилметил, 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил и 2-карбамоилпропил,
для (1-6C)алкилкарбамоил(1- 6C)алкила: (1-4C) алкилкарбамоил(1-4C)алкил, такой как (N- метилкарбамоил) метил, (N-этилкарбамоил) метил, 1- (N- метилкарбамоил)-этил, 2-(N-метилкарбамоил)этил, 1-(N- этилкарбамоил)-этил, 2-(N- этилкарбамоил)этил, 2-(N- метилкарбамоил)пропил и 2-(N-этилкарбамоил) пропил;
для ди(1- 6C)алкилкарбамоил(1-6C)алкила: ди(1-4C) алкилкарбамоил(1- 4C)алкил, такой, как (N, N-диметилкарбамоил)метил, (N, N- диэтилкарбамоил)метил, 1-(N,N- диметилкарбамоил)этил, 2-(N,N- диметилкарбамоил)этил, 1-(N, N-диэтилкарбамоил)этил, 2- (N,N- диэтилкарбамоил)-этил, 2- (N,N-диметилкарбамоил) пропил и 2- (N,N-диэтилкарбамоил)пропил;
для N-(1-6C)алкилкарбамоилокси(1- 6C)алкила: N-(1-4C)-алкилкарбамоилокси(1-4C)алкил, такой как N- метилкарбамоилоксиметил, N-этилкарбамоилоксиметил, N-пропил- карбамоилоксиметил, N-бутилкарбамоилоксиметил, 2-метил-N- этилкарбамоилоксиэтил, 2-метил-N-пропилкарбамоилоксиэтил, 2- метил-N-бутилкарбамоилоксиэтил, 2-метил-3- (N-пропилкарбамоилокси) пропил и 2-метил-3-(N-бутилкарбамоилокси) пропил;
для карбамоил(1-6C)алкокси: карбамоил(1-4C) алкокси, такой как карбамоилметокси, 1-карбамоилэтокси, 2- карбамоилэтокси и 2- карбамоилпропокси;
для (1- 6C)алкилкарбамоил(1-6C)алкокси: (1-4C)алкилкарбамоил(1- 4C)алкокси, такой как (N-метил-карбамоил)-метокси, (N- этилкарбамоил)метокси, 1-(N-метил- карбамоил)этокси, 2- (N- метилкарбамоил)этокси, 1- (N- этилкарбамоил)этокси, 2-(N- этилкарбамоил)этокси, 2-(N- метилкарбамоил)пропокси и 2-(N- этилкарбамоил)пропокси;
для ди(1-6C)алкилкарбамоил(1-6C)алкокси: ди(1-4C)алкилкарбамоил(1-4C)алкокси, такой как (N,N- диметилкарбамоил)метокси, (N, N-диэтилкарбамоил)метокси, 1-(N, N-диметилкарбамоил)этокси, 2- (N,N-диметилкарбамоил)этокси, 1-(N,N-диэтилкарбамоил)этокси, 2- (N,N-диэтилкарбамоил) этокси, 2-(N,N-диметилкарбамоил)-пропокси и 2-(N,N- диэтилкарбамоил) пропокси;
для карбамоил(1-6C)алкилтио: карбамоил(1-4C)алкилтио, такой как карбамоилметилтио, 1- карбамоилэтилтио, 2- карбамоилэтилтио и 2-карбамоилпропилтио;
для (1-6C)алкилкарбамоил(1-6C)алкилтио: (1-4C)алкилкарбамоил(1-4C) алкилтио, такой как (N-метилкарбамоил)метилтио, (N- этилкapбaмoил)мeтилтиo, (N-этилкарбамоил)метилтио, 1-(N- метилкарбамоил)этилтио, 2-(N-метилкарбамоил)этилтио, 1-(N- этилкарбамоил)этилтио, 2- (N-этилкарбамоил)этилтио, 2-(N- метилкарбамоил)-пропилтио и 2-(N-этилкарбамоил)пропилтио;
для ди (1-6C)алкилкарбамоил(1-6C)алкилтио: ди(1-4C) алкилкарбамоил(1-4C)алкилтио, такой как (N,N-диметилкарбамоил)метилтио, (N,N-диэтилкарбамоил)метилтио, 1-(N, N-диметилкарбамоил)этилтио, 2- (N, N-диметилкарбамоил)этилтио, 1-(N,N-диэтилкарбамоил)этилтиo, 2-(N,N- диэтилкарбамоил)этилтио, 2- (N,N-диметилкарбамоил)-пропилтио и 2- (N,N-диэтилкарбамоил)пропилтио;
для карбокси(2-6C)алкенила: карбокси(2-4C)алкенил, такой как 2-карбоксиэтенил, 3-карбокси-1-пропенил и 4- карбокси-2- бутенил;
для карбокси(2-6C)алкинила: карбокси(2-4C)алкинил, такой как карбоксиэтинил, 3-карбокси-1-пропинил и 4- карбокси-2- бутинил;
для (2-6C)алкинила: (2-4C)алкинил, такой как этинил, 1- пропинил, 2-пропинил и 1-бутинил;
для галоид (2-6C)алкила: галоид (2-4C)алкила, такой как 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-фторэтил, дихлорметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил;
для (1-6C)алкокси: (1-4C)алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси;
для гидрокси(1-6C)алкокси: гидрокси(1- 4C)алкокси, такой как гидроксиметокси, 1-гидроксиэтокси, 2- гидроксиэтокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси и 2- гидрокси-1,1- диметилэтокси;
для ди- или тригалоид (1-6C)алкокси: ди- или тригалоид(1-4C)алкокси, такой как дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси и пен- тафторэтокси;
для ди- или тригалоид(1-3C)алкокси: дифторметокси, трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси;
для (2-6C)алкенилокси(1- 6C)алкила: (2-4C)алкенилокси(1-4C)алкил, такой как аллилоксиметил, (2-метил-2-пропенилокси)метил и (3-метил-3- бутенилокси)метил;
для (2-6C)алкенилокси: (2-4C)алкенилокси, такой как винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси и 2-бутенилокси;
для (1-4C)алкокси(1-6C)алкила: (1-2C)алкокси (1-4C)-алкил, такой как метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2- этоксиэтил и 3-метоксипропил;
для (1-6C)алкоксикарбонил(1- 6C)алкокси(1-6C)алкила: (1- 4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкокси(1- 4C)алкил, такой как (1-метоксикарбонил-1-метил)этоксиметил, (1- этоксикарбонил-1-метил)этоксиметил, метоксикарбонилметоксиметил, этоксикарбонилметоксиметил, (1-метоксикарбонилэтокси)метил и (1-этоксикарбонилэтокси)метил;
для карбокси(1-6C)алкокси(1- 6C)алкила: карбокси (1- 4C)алкокси(1-4C)алкил, такой как карбоксиметоксиметил, (1-карбокси-1-метил)этоксиметил и (1- карбоксиэтокси)-метил;
для гидрокси(1-6C)алкокси(1-6C)алкила: гидрокси(1-4C)алкокси(1-4C)алкил, такой как (1-метил-2- гидроксиэтокси)метил, (1,1-диметил-2-гидроксиэтокси) метил и (2-гидроксиэтокси)метил;
для (1-4C)алкилтио(1- 6C)алкила: (1-2C)алкилтио(1-4 C)алкил, такой как метилтиометил, 1-метилтиоэтил, 2-метилтиоэтил, 2-метилтиопроп-2-ил, этилтиометил, 1-этилтиоэтил, 2-этилтиоэтил и 2-этилтиопроп-2-ил;
для (1- 4C)алкилсульфинил(1-6C)алкила: (1-2C)алкилсульфинил(1-4C)алкил, такой как метилсульфинилметил, 1-метилсульфинилэтил, 2- (метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфинил)проп-2-ил, этилсульфинилметил, 1-(этилсульфинил)этил, 2-(этилсульфинил)этил и 2-(этилсульфинил)проп-2-ил;
для (1-4C)алкилсульфонил(1- 6C)алкила: (1-2C)алкилсульфонил(1-4C)алкил, такой как метилсульфонилметил, 1-(метилсульфонил)этил, 2- (метилсульфонил) этил, 2-(метилсульфонил)проп-2-ил, этилсульфонилметил, 1-(этил- сульфонил)этил, 2-(этилсульфонил)этил и 2-(этилсульфонил)проп-2- ил;
для (1-4C)алкилендиокси: метилендиокси, этилендиокси и изопропилидендиокси;
для (3-6C)циклоалкила: циклопропил, циклобутил и циклопентил;
для (3-8C)циклоалкил(1-6C)алкила: (3-5C)циклоалкил(1-2C) алкил, такой как циклопропилметил, 1-(циклопропил)этил, 2- (циклопропил)этил, циклобутилметил и циклопентилметил;
для фенил (1-6C)алкила: фенил (1-4C)алкил, такой как бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил;
для фенил (1-6C)алкокси: фенил (1-4C)алкокси, такой как бензилокси, 1-фенилэтокси, 2- фенилэтокси, 2- фенилпропокси и 3-фенилпропокси;
для фенил (1-3C) алкокси: бензилокси, 1-фенилэтокси и 2- фенилэтокси;
для пиридил(1-6C)алкокси (1-6C)алкила: пиридил(1- 4C)алкокси (1-4C) алкил, такой как пиридилметоксиметил, (2- (пиридил)этокси)метил и 2- (пиридилметокси)этил;
для галогена: фтор, хлор, бром и йод;
для (1-6C)алкоксикарбонила: (1-4C)алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил;
для (2- 6C)алкенилоксикарбонила: аллилоксикарбонил, 2- метил-2- пропенилоксикарбонил и 3-метил-3-бутенилоксикарбонил;
для фенил (1-6C)алкоксикарбонила: фенил (1-4C)алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, 1- фенилэтоксикарбонил и 2- фенилэтоксикарбонил;
для (1-6C)алканоила: (1-4C)алканоил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил;
для (1-6C)алкилтио: (1-4C)алкилтио, такой как метилтио и этилтио;
для (1- 6C)алкилсульфинила: (1-4C)алкилсульфинил, такой как метилсульфинил и этилсульфинил;
для (1-6C)алкилсульфонила: (1-4C) алкилсульфонил, такой как метилсульфонил и этилсульфонил;
для (1-6C)алканоиламино: (1-4C)алканоиламино, такой как формамидо, ацетамидо и пропионамидо;
для N-[(1-4C)алкил] трифторацетамида: N- метилтрифторацетамид и N-этилтрифторацетамид;
для N-[(1- 4C)алкил]бензамидо: N-метилбензамидо и N- этилбензамидо;
для (1-4C)алкилкарбамоила: N-метилкарбамоил и N-этилкарбамоил;
для ди (1-4C)алкилкарбамоила: N,N-диметилкарбамоил и N,К-диэтилкарбамоил;
для N-(1-4C)алкилсульфамоила: N-метилсульфамоил и N- этилсульфамоил;
для N, N-ди(1-4C)алкилсульфамоила: N,N-диметилсульфамоил и N,N-диэтилсульфамоил;
для (1-6C)алкансульфонамидо: (1-4C)алкансульфонамидо, такой как метансульфонамидо и этансульфонамидо;
для 3-(1-6C)алкилуреидо: 3-(1-4C)алкилуреидо, такой как 3-метилуреидо, 3-этилуреидо и 3-пропилуреидо;
для 3-(1-6C)алкилтиоуреидо: 3-(1-4C)алкилтиоуреидо, такой как 3- метилтиоуреидо, 3-этилтиоуреидо и 3- пропилтиоуреидо;
для пятичленного гетероцикла, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы: пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,4- тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и тетразолил и для шестичленного гетероцикла, содержащего 1, 2, или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы: пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил и пиранил.
Конкретные значения Ra и Rb включают, в качестве примера:
для (1-6C)алкила: (1-4C)алкил, такой как метил, этил, пропил и изопропил;
для (1-6C)алкила, несущего карбокси, (1-6C)алкоксикарбонил, карбамоил, (1-6C)алкилкарбамоил или ди(1- 6C)алкилкарбамоил, (1-4C)алкил, несущий карбокси, (1-4C)алкоксикарбонил, карбамоил, (1-4C)алкилкарбамоил или ди(1-4C)алкилкарбамоил, такой как карбоксиметил, 1-(карбокси)этил, 2-(карбокси)этил, 2-(карбокси)пропил, метоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил, 2- (метоксикарбонил)этил, 1- (этоксикарбонил)этил, 2-(этоксикарбонил)этил, 2- (метоксикарбонил)пропил, 2-(этоксикарбонил)пропил, карбамоилметил, 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил, 2-карбамоилпропил, (N-метилкарбамоил)метил, (N-этилкарбамоил)метил, 1-(N- метилкарбамоил)этил, 2-(N-метилкарбамоил)этил, 1-(N- этилкарбамоил)этил, 2- (N-этилкарбамоил)этил, 2-(N- мeтилкapбaмoил)прoпил, 2-(N-этилкарбамоил)пропил, (N, N- диметилкарбамоил)метил, (N,N-диэтилкарбамоил)метил, 1-(N, N-диметилокарбамоилэтил), 2-(N,N-димeтилoкapбaмoил)этил, 1-(N,N- диэтилокарбамоил)этил, 2-(N,N-диэтилокарбамоил)этил, 2-(N, N-диметилкарбамоил)пропил и 2-(N,N-диэтилкарбамоил)пропил и
для фенил (1-4C)алкила: бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил.
Конкретные значения Rx, Ry и Rz включают, например,
для галогена: фтор, хлор, бром и йод;
для (1-4C)алкила: метил, этил и пропил и
для (1-4C)алкокси: метокси, этокси и пропокси.
Конкретные значения заместителя R1 включают, например, хлор, бром, йод, метил, этил, метокси, этокси, трифторметил и этинил.
Конкретные значения В1 или заместителя на фенильной, бензольной или гетероциклической группе заместителя Ar включают, в качестве примера, для (1-4C)алкила: метил и этил;
для (1-4C)алкокси: метокси и этокси и
для галогена: фтор, хлор, бром и йод.
Конкретные значения R1 включают, например, метил и галоген (в частности, хлор или бром), особенно предпочтительно наличие метила.
Конкретные значения Rx, Ry и Rz включают, например, метокси.
Группа конкретных значений для Ar включает, например, незамещенный фенил или фенил, несущий 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбирают из группы, включающей: (1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, (1-6C)алкилтио, (1- 6C)алкилсульфинил, (1-6C)алкилсульфонил, галоген, амино, N-(1- 4C)алкиламино, N, N-ди(1-4)алкиламино, карбокси(1-6C)алкил, (2- 6C)алкенил, (2-6C)алкинил, (1-6C)алкокси(1-6C)алкил, (1- 6C)алкилтио (1-6C)алкил, гидрокси(1-6C)алкил, трифторметил, трифторметокси, карбамоил, (1-4C)алкилкарбамоил, ди(1-4C) алкилкарбамоил и (1-6C)алкоксикарбонил. Отдельная подгруппа значений группы Ar включает, например, незамещенный фенил или фенил, несущий 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбирают из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкилтио, галогена, амино, N-(1-4C)алкиламино, N,N-ди(1-4C)алкиламино, карбокси(1- 4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила, (1-4C) алкилтио (1-4C)алкила и (1-4C)алкоксикарбонила.
Отдельная подгруппа соединений по изобретению включает, например, соединения, в которых m равен нулю, 1 или 2, особенно нулю или 1. Предпочтительно, m равен нулю.
Другая конкретная подгруппа соединений по данному изобретению включает, например, соединения, в которых группа Ar обозначает незамещенный фенил или фенил, несущий один или два заместителя, которые независимо выбирают из любых значений, приведенных выше для заместителя на Ar, в частности фенил, несущий пара-заместитель.
Предпочтительная группа соединений по данному изобретению включает, например, соединения, в которых группа Ar обозначает фенил, замещенный в пара-положении заместителем, который выбирают из указанных выше значений и, в частности, из группы, включающей: (1-4C)алкил (особенно изобутил), (1-4C)алкокси (особенно изопропокси), (1-4C)алкилтио (особенно метилтио), N,N- ди(1-4C)алкиламино (особенно диметиламино), карбокси(1-4C)алкил (особенно 2-карбоксипропил), карбокси(1-4C)алкокси (особенно 1- карбоксиэтокси), галоген (особенно хлор), (2-4C) алкенил (особенно винил или аллил), гидрокси (1-4C)алкил (особенно 1-гидроксиэтил, 3-гидрокси-2-метилпропил или 2-гидрокси-2-метилпропил), (2- 4C)алканоиламино (особенно ацетиламино), (2-4C)алканоил (особенно ацетил), N-(1-4C)алкиламино (особенно изопропиламино), (1- 4C)алкоксикарбонил (особенно метоксикарбонил), (1-4C)алкокси (1- 4C)алкил (особенно метоксиметил или изопропоксиметил). В этой группе особенно предпочтительны соединения, в которых m равен нулю (т.е. незамещенный цикл пиридила), равно как и соединения, в которых пара-заместителем является 2-гидрокси-2-метилпропил и 2- карбокси-2-метилпропил.
Другая предпочтительная группа соединений по данному изобретению включает, например, соединения, в которых группа Ar обозначает фенил, замещенный в пара-положении заместителем, который выбирают из группы, содержащей: пиридил (особенно 2-пиридил или 3-пиридил), пиримидинил (особенно 2- пиримидинил), оксадиазолил (особенно 1,3,4-оксадиазол-2-ил и 1,2,4-оксадиазол-3-ил), 3-метилизоксазол-5-ил, 3-метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, пиридил (1- 4C)алкокси(1-4C)алкил (особенно (3-пиридилметокси) метил), (2- 4C)алкенилокси(1-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил (1-4C) алкокси (1-2C)алкил, карбокси (1-4C) алкокси(1-2C)алкил, гидрокси(1- 4C)алкокси(1-2C) алкил, фенил (1-4C) алкокси, карбокси (1-4C) алкил, карбокси(2-4C)алкенил, (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил, (1-4C)алкилкарбонилокси (1-4C)алкил, N-(1-4C)алкилкарбамоилокси (1-4C)алкил, (3-6C)циклоалкил (1-4C)алкил, карбокси-(1- 4C)алкокси и гидрокси (1-4C)алкокси. В этой группе особенно предпочтительны соединения, в которых Ar обозначает фенил, замещенный 1,2,4-оксадиазол-3-илом и 1,3,4-оксадиазол-2-илом, и m равен нулю.
Другие независимые подгруппы соединений по данному изобретению включают, например, соединения формулы I, в которой:
(1) А1 обозначает азот и А2, А3, А4 обозначают CH;
(2) А2 обозначает азот и А1, А3, А4 обозначают CH;
(3) А3 обозначает азот и А1, А2, А3 обозначают CH и
(4) А4 обозначает азот и А1, А2, А3 обозначают CH;
и где в каждой из подгрупп (1)-(4) В1, m, Ar, W, X, Y, Z и R1 принимают любые из указанных выше значений (включая конкретные и предпочтительные значения и группы значений), их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли. Внутри этих подгрупп дополнительные подгруппы включают соединения, в которых:
(i) цикл, содержащий W, X, Y и Z и несущий R1, обозначает цикл пиразина, несущий Ry и R1, которые определены выше и
(ii) цикл, содержащий W, X, Y и Z и несущий R1, обозначает цикл пиридазина, несущий Rx и R1, которые определены выше.
В подгруппах (1), (2), (3) и (4) предпочтительны соединения, в которых цикл, содержащий W, X, Y, Z и несущий заместитель R1, обозначает цикл, в котором W обозначает азот, X обозначает CH; Y обозначает азот и Z обозначает CRy, где Ry является водородом, галогеном, (1-4C)алкилом или (1- 4C)алкокси, и R1 обозначает водород, галоген, (1-4C)алкил, метокси, этокси, трифторметил, трифторметокси или этинил. Особенно предпочтительная группа соединений включает, например, соединения, в которых Ry обозначает метокси и R1 обозначает метил или галоген, особенно метил.
Другая предпочтительная группа соединений включает, например, соединения формулы II, где В1, m, Ar, W, X, Y, Z и R1 имеют указанные выше значения (включая конкретные и предпочтительные значения), их N-оксиды или их фармацевтически приемлемые соли. В этой группе особенно предпочтительные соединения включают, например, соединения, в которых цикл, содержащий W, X, Y, Z и несущий заместитель 1 обозначает цикл, в котором W обозначает азот; X обозначает CH; Y обозначает азот и Z обозначает CRy, где Ry является водородом, галогеном, (1-4C)алкилом, (1-4C)алкокси или трифторметокси; и R1 обозначает водород, галоген, (1-4C)алкил, метокси, этокси, трифторметил, или этинил. В этой группе особенно предпочтительные соединения включают, например, соединения, в которых Ry обозначает метокси и R1 обозначает метил или галоген (особенно метил), соединения, в которых Ar обозначает фенил, несущий пара-заместитель, и соединения, в которых m равен нулю.
Особенно предпочтительная группа соединений по данному изобретению включает, например, соединения формулы II, в которых m равен нулю, Ar обозначает фенильную группу, несущую пара-заместитель, который выбирают из (1-6C)алкила, карбокси(1-6C)алкокси, (2-6C)алкенила, гидрокси(1-6C)алкила, (2-6C)алканоила и группы -NRaRb, в которой Ra и Rb независимо выбирают из водорода и (1-6C)алкила; цикл, содержащий W, X, Y и Z и несущий R1, который выбирают из:
(а) цикла, в котором W обозначает азот, X обозначает CH; Y обозначает азот и Z обозначает CRy, где Ry является метокси
(b) цикла, в котором W обозначает CRz, где Rz обозначает метокси; X обозначает азот; Y обозначает азот и Z обозначает CH;
и заместитель R1 (как в (а), так и в (b)) обозначает метил, хлор или бром. Из них особенно предпочтительные соединения включают, например, те соединения, в которых пара-заместитель на Ar выбирают из группы, включающей: карбокси(1- 4C)алкокси (такой, как 1-карбоксиэтокси), (1-4C) алкил (такой как метил, этил, пропил, изопропил, изобутил или трет-бутил), (1- 4C)алкиламино (такой как изопропиламино), ди(1-4C) алкиламино (такой как диметиламино или диэтиламино), (2-4C)алканоил (такой как ацетил), (2-4C)алкенил (такой как аллил), гидрокси(1-4C) алкил (такой как 3-гидрокси-2-метил) пропил, 1-гидроксиэтил или 2- гидрокси-2-метилпропил) и (1-4C)алкоксикарбонил (такой как метоксикарбонил), и те соединения, в которых цикл, несущий W, X, Y и Z и R1, имеет указанные выше в (а) значения.
Другая особенно предпочтительная группа соединений по данному изобретению включает, например, соединения формулы II, в которых m равен нулю, Ar обозначает фенильную группу, несущую пара-заместитель, который выбирают из группы, включающей: (1-4C) алкил (такой как этил или изобутил), гидрокси(1-4C) алкил (такой как 3- гидрокси-2-метилпропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидрокси-2- метилпропил), (2-6C) алкенил (такой как аллил), 3-пиридил, 2- пиримидинил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, гидрокси(1- 4C)алкокси(1-2C) алкил (такой как (2-гидроксиэтокси)метил), гидрокси(1-4C)алкокси (такой как 2-гидроксиэтокси), (1- 4C)алкилкарбонилокси(1-4C) алкил (такой как 3-ацетокси-2- метилпропил), карбокси(1-4C) алкил (такой как 2-карбоксипропил или (2-карбокси-2-метил)пропил), (2- 4C)алканоил (такой как изопропаноил), (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкил (такой как циклопропилметил) и (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил (такой как (2-пропоксикарбонил-2-метил)пропил), и цикл, несущий W, X, Y и Z и R1 обозначает цикл, в котором W обозначает азот, X обозначает CH; Y обозначает азот и Z обозначает CRy, в котором Ry обозначает метокси, и заместитель R1 обозначает метил, хлор или бром (особенно метил).
Соединения по данному изобретению, представляющие особый интерес, включают, например, те конкретные воплощения, что приведены ниже в сопровождающих примерах. Из них соединения формулы I, раскрытые в примерах 1, 5, 8, 12, 13, 19, 21, 22, 23, 26, 33, 35, 36, 39, 41, 48, 52, 57, 58, 63, 64, 66, 67 изомер В и 69, особенно интересны и эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли рассматриваются как еще один признак данного изобретения.
Примерами метаболически неустойчивых сложноэфирных производных карбоксигруппы служат сложные эфиры, полученные с такими спиртами как (1-6C)алканолы, например, метанол, этанол, пропанол и изопропанол; инданол; адамантол; (1- 6C)алканоилокси(1-4C)алканолы, такие как пивалоилоксиметил; гликольамиды; (S-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый спирт и (1-4C)алкилоксикарбонил(1-4C)алканолы.
Примеры метаболически неустойчивых амидных производных карбоксигруппы включают амиды, полученные из аммиака и аминов, таких как (1-4C)алкиламин, например, метиламин, ди(1-4C)алкиламины, (1-4C)алкокси(1- 4C)алкиламины такие как метоксиэтиламин, фенил (1-2C) алкиламины, такие как бензиламин; и аминокислот, таких как глицин или его сложный эфир.
Следует понимать, что когда упоминаются подгруппы соединений по изобретению или отдельные, или предпочтительные группы соединений по данному изобретению, или конкретные соединения по изобретению, то эти группы включают пролекарства указанных соединений, такие как метаболически неустойчивые сложные эфиры или амиды.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли со щелочными металлами (такими как натрий, калий или литий), щелочноземельными металлами (такими как кальций или магний), соли аммония и соли с органическими основаниями, дающими физиологически приемлемые катионы, такие как соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином или морфолином. В дополнение к соединениям, обладающим достаточными основными свойствами, подходящие фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения с галоидводородами, серной кислотой, фосфорной кислотой и с органическими кислотами, такими как лимонная кислота, малеиновая кислота, метансульфокислота и п-толуолсульфокислота. Или же соединения формулы I могут существовать в форме цвиттер-ионов.
Соединения формулы I могут быть получены по стандартным методикам органической химии, хорошо известным в соответствующей области для получения структурных аналогов соединений. Такие способы составляют дополнительную особенность данного изобретения и включают, в порядке примера, следующие способы, в которых характерные радикалы имеют указанные выше значения, за исключением особо оговоренных случаев.
(а) Снятие защиты с соединения формулы III, в котором P обозначает защитную группу.
Подходящая защитная группа P включает, например, (1- 6C)алкоксикарбонил (такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, или изобутоксикарбонил), бензилоксикарбонил (в котором бензо- цикл может быть необязательно замещен, например, он может нести галоидный, (1-4C)алкильный или (1-4C)алкокси заместитель), 2- метоксиэтоксиметил и три-(1-4C)алкилсилилэтоксиметил (такой как 2-(тpимeтилcилил)этoкcимeтил). Защитная группа P может быть удалена с соединения формулы III обработкой одним или более агентами для снятия защитной группы. Следует учитывать, что агент или агенты для снятия защитной группы будут зависеть от конкретного значения Р. Подходящие агенты для снятия защитной группы и используемые для этого способы хорошо известны в соответствующей области. Например, алкоксикарбонильная группа легко может быть удалена в щелочной среде, такой как гидроокись натрия или алкоголят, например, метилат, в подходящем растворителе, таком как метанол; 2-метоксиэтоксиметильная группа может быть удалена использованием кислотной среды, такой как соляная кислота в подходящем растворителе, таком как этанол; и три(1- 4C)алкилсилилэтоксиметильная группа может быть удалена использованием тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, использованием трифторуксусной кислоты или использованием смеси соляной кислоты в подходящем растворителе, таком как этанол.
Соединение формулы III может быть получено взаимодействием соединения формулы IV, где Т обозначает бром, йод, трифторметансульфонилокси или, если A1 или А3 обозначают азот, хлор, с необязательно замещенной фенилборной кислотой формулы Ar•B(ОН)2 (или ее ангидридом, или сложным эфиром) в присутствии подходящего основания и в присутствии катализатора: палладия (0), палладия (II), никеля (0) или никеля (II).
Подходящие катализаторы включают, например, тетракис (трифенилфосфин) никель (0), бис (трифенилфосфин) никель (II)хлорид, никель (II) хлорид, бис(трифенилфосфин)палладий (II)хлорид, тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) и палладий (II) хлорид.
Подходящим для использования в реакции основанием является, например, алкоголят щелочного металла, такой как метилат натрия или этилат натрия, гидроокись щелочного металла, такая как гидроокись натрия или калия, и карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия, или органическое основание, такое как три (1- 6C)алкиламин, например, триэтиламин.
Присоединение обычно выполняют в присутствии подходящего растворителя или разбавителя, например, углеводорода, такого как толуол или ксилол, простого эфира, такого как диоксан или тетрагидрофуран, (1-4C) спирта, такого как метанол, этанол или бутанол, воды или их смесей (например, смеси толуола, этанола и воды).
Реакцию обычно проводят при интервале температур, например, 50-150oC и, как правило, при (или около) температуры кипения растворителя или смеси используемых растворителей.
Альтернативно, взаимодействие соединения формулы IV с Ar•В(ОН)2 (или соответствующим ангидридом, или сложным эфиром) может быть выполнено использованием источника ионов фтора в водной среде, например, использованием фторида калия в смеси толуола и воды при нагревании до температуры кипения.
Соединения формулы IV могут быть получены, например, по реакции галоидангидрида сульфокислоты формулы V, где Hal обозначает галоидную группу (такую как хлор, бром или йод), с соответственно защищенным амином формулы VI, где P обозначает защитную группу, например, в щелочной среде с использованием гидрида натрия в N,N- диметилформамиде (DMF). Или же иначе, галоидангидрид сульфокислоты формулы V может реагировать с амином формулы VII, давая соединение формулы VIII, которое затем защищают, получая соединение формулы IV. Защитную группу P выбирают так, чтобы она позволила получить соединение формулы III в указанных условиях. Подходящие защитные группы и способы их использования обычно хорошо известны в соответствующей области. Защита амина формулы VII или соединения формулы VIII может быть выполнена использованием стандартных методик органической химии. Например, амин формулы VII может быть защищен алкоксикарбонильной группой или бензилоксикарбонильной группой реакцией с соответствующим алкилхлорформиатом или бензилхлорформиатом в присутствии основания, такого как третичный амин (например, пиридин или триэтиламин) и в присутствии растворителя, такого как дихлорметан. Соединение формулы VIII может быть защищено по азоту сульфонамидной группы 2-метоксиэтоксиметильной группой или триалкилсилилэтоксиметильной группой использованием реакции с 2-метоксиэтоксиметилхлоридом или триалкилсилилэтоксиметилхлоридом, соответственно, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или гидрид натрия, и в подходящем растворителе, таком как ДМФ. Галоидангидриды сульфокислоты формулы V известны в соответствующей области или могут быть получены, например, по аналогии со способами, описанными в Европейских патентных заявках, номера публикаций 558288 и 569193. Удобный способ получения галоидангидридов сульфокислоты формулы V из соответствующего амина формулы IX иллюстрируется приведенными ниже примерами или может быть аналогичен им. Амины формулы IX являются коммерчески доступными либо хорошо известны и описаны в стандартных методиках гетероциклической химии, а другие могут быть получены по аналогии с ними по стандартным методикам органической химии.
Следует учитывать, что способ (а) может быть модифицирован, например, таким образом, что взаимное превращение функциональных групп и снятие защитной группы P может быть выполнено в одну стадию или постепенно и с выделением или без выделения промежуточных продуктов, как иллюстрируется, например, в примерах 8, 26, 28, 29, 36, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 55 и 56.
(b) Амин формулы VII (или его соль со щелочным металлом) реагирует с галоидангидридом сульфокислоты формулы XI, в которой Hal обозначает галоидную группу (например, хлор, бром или йод) или сульфонатом формулы X1а, где Re обозначает электронно-недостаточную фенильную группу, например, 4-нитрофенил, в подходящем растворителе.
Когда используют соединение формулы XI, подходящий растворитель включает, например, пиридин. Может быть добавлен катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин или 4- пирролидинопиридин, способствующий реакции присоединения. Реакцию обычно проводят в интервале температур 0-120oC и чаще 20-120oC. Или же такой растворитель как дихлорметан, хлороформ, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан или ДМФ может быть использован в присутствии подходящего неорганического основания, такого как карбонат натрия или калия (который может присутствовать в виде водного раствора), или органического основания, например третичного амина, такого как пиридин или триэтиламин. Когда используют соль щелочного металла амина формулы VII, она может быть получена in situ (на месте) перед добавлением галоидангидрида сульфокислоты, например, использованием подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, например, при температуре около -60oC, или гидрида лития при температуре окружающей среды. Следует отметить, что реакция галоидангидрида сульфокислоты с амином с образованием сульфонамида (и типичные растворители, и условия, используемые в ней) хорошо известны в соответствующей области.
Если используют соединение формулы XIa, предпочтительно получать соль щелочного металла амина формулы VII на месте, как упомянуто выше, используя, например, ДМФ в качестве растворителя, перед добавлением соединения формулы XIa. После чего реакция может быть проведена при (или около) температуре окружающей среды.
Соединение формулы XIа можно получать, используя способ, аналогичный описанному выше для получения соединения формулы III, но используя соединение формулы X вместо соединения формулы IV. Соединение формулы X может быть получено по реакции галоидангидрида сульфокислоты формулы V с соответствующим фенолом формулы Re•ОН, таким как 4- нитрофенол, с использованием обычных методик, например, нагреванием пиридина или использованием ДМФ в качестве растворителя в присутствии третичного амина, такого как N,N- диизопропилэтиламин при температуре, например, в интервале 20-100oC.
Затем соединение формулы I может быть превращено в другое соединение формулы I стандартным взаимным превращением функциональных групп, например, как иллюстрировано в примерах 22, 33, 34, 37, 38, 45, 46, 57, 59, 60, 65, 68 и 69.
Следует учитывать, что в дополнение к защитной группе P, упоминаемой выше, может быть удобно или необходимо защищать одну или более функциональных групп подходящими защитными группами перед выполнением приведенного выше способа (a) или (b), или перед осуществлением взаимного превращения функциональных групп и впоследствии удалять защитную группу (например, как показано в примерах 19, 48, 49 и 52). Подходящие защитные группы и способы их применения, вместе со способами снятия защитной группы, хорошо известны в области органической химии и описаны, например, в "Protective Groups in Organic Syntheses" by Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc., 1981). После чего, если требуется фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I, ее можно получить, например, реакцией с соответствующим основанием, дающим физиологически приемлемый катион, или с подходящей кислотой, дающей физиологически приемлемый анион, либо любым другим общепринятым способом получения солей.
Дополнительно, соединение формулы I может быть превращено в пролекарство (например, в метаболически неустойчивый сложный эфир или амид) хорошо известными в соответствующей области способами. Например, фармацевтически приемлемый метаболически неустойчивый сложный эфир или амид может быть получен, соответственно, этерификацией соединения формулы I, содержащего группу карбоновой кислоты (или гидроксильную группу) или взаимодействием карбокислотной группы (или ее реакционно-способного производного) с соответствующим амином с использованием общепринятых способов.
Далее, если требуется оптически активная форма соединения формулы I, один из указанных выше способов может быть выполнен с использованием оптически активного исходного соединения. Либо рацемическая форма соединения формулы I может быть разделена, например, реакцией с оптически активной формой подходящего органического основания, например, эфедрина, гидроокиси N,N,N-триметил(1-фенилэтил) аммония или 1- фенилэтиламина с последующим стандартным разделением диастереоизомерной смеси полученных таким образом солей, например, фракционированной кристалллизацией из подходящего растворителя, например, (1-4C) алканола, после чего оптически активная форма указанного соединения формулы I может быть выделена обработкой кислотой стандартным способом, например, использованием водной неорганической кислоты, такой как разбавленная соляная кислота. Либо рацемическое соединение может быть разделено на отдельные изомеры путем хроматографии с использованием хирального носителя, например как показано в примере 67.
Некоторые промежуточные продукты, охарактеризованные или приведенные здесь в качестве примеров, являются новыми, например, соединения формулы III и IV, и составляют еще один признак данного изобретения.
Как указано выше, соединения формулы I обладают благоприятными фармакологическими воздействиями на теплокровных животных (включая человека) при заболеваниях и болезненных состояниях, в которых повышенные или аномальные уровни эндотелина играют значительную причинную роль. (Ссылки на исследования, подтверждающие причастность эндотелина к возникновению различных заболеваний или болезненных состояний, приведены, например, в международных патентных заявках, публикационные номера WO 93/21219 и WO 94/02474.) Соединения по изобретению будут, таким образом, полезны в лечении болезней и состояний, требующих лечения, таких как гипертензия, легочная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, нарушения, вызванные гиперлипидемией, атеросклероз, рестеноз, острая и хроническая почечная недостаточность, ишемический приступ, субарахноидальное кровоизлияние, перемежающаяся хромота, местное малокровие переломанной конечности, астма и органические нарушения после общей хирургии или трансплантации. Они могут также быть полезны в лечении преэклампсии, преждевременных родов, инфаркта миокарда, стенокардии, аритмии, кардиогенного и эндотоксического шока, сахарного диабета, болезни Рейно, склеродермии, болезни Бюргера, системного склероза, бронхита, острой дыхательной недостаточности, цирроза печени, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, слизистого колита, недержания мочи, мигрени, глаукомы, артрита и некоторых видов рака.
Эндотелин-рецепторная антагонистическая активность соединений по изобретению может быть изучена использованием одного или ряда приведенных ниже способов:
Тест А:
Эндотелин-рецепторная антагонистическая активность соединений формулы I может быть изучена in vitro по их способности ингибировать связывание [125I] -эндотелина-1 с его рецепторами.
Человеческие ЕТA или ЕТB рецепторы (подклассы рецептора эндотелина) экспрессируют в эритролейкозных клетках мышей (MEL клетки), используя стандартные молекулярные методики (например, как описано в Sambrook J., Fritsch E. F & Maniatis Т. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Press, USA). ДНК-последовательности, кодирующие человеческий ЕТA и ЕТB рецептор (Hosoda К. et a1. (1991), FEBS Lett., 287, 23-26 and Sakamoto A. et a1. (1991), Biochem. Biophys. Res. Comm., 178, 656-663) субклонируют в pBluescript-вектор с последующим включением в вектор pEV MEL-клеточной экспрессии, как описано Needham et a1. (1992), Nuc. Acids Res., 20, 997-1003. Полученный вектор экспрессии трансфектируют в MEL клетки путем электропорации, используя методики, описанные в Shelton et a1., (1993), Receptors and Channels, 1, 25-37.
MEL-клетки, экспрессирующие рекомбинантный человеческий ЕТA или ЕТB рецептор, выращивают в среде Duibecco's, модифицированной Eagle's (DMEM) с 10% сыворотки плода коровы (FCS), 1% глутамина, 1% пеницилин/стрептомицина и 2 мг/мл Gibco Geneticin (G-418) сульфата. После индукции в течение 3-6 дней с 1% М, N-диметилсульфоксидом MEL-клетки собирают для препарата мембран. Свежеприготовленные осадки после центрифугирования MEL- клеток (3•109 клеток) гомогенизируют в 30 мл буфера, содержащего 50 мМ гидрохлорида 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (Трис-HCl), 0,19 М сахарозы, 5 мкг/мл ингибитора соевого трипсина, 100 мкг/мл бацитрацина, 1 мМ бензамидина и 1 мМ фенантролина, pH 7,4 при 5oC. Неповрежденные клетки и ядра осаждают центрифугированием гомогената при 1000 об/мин в течение 15 минут при 5oC. Осадок после центрифугирования мембран ресуспендируют в буфере и хранят в жидком азоте до использования.
Связывание [125I] -эндотелина-1 с MEL-клеточными мембранами измеряют в инкубационном буфере, содержащем 50 мМ Трис-HCl, 1 мМ CaCl2, 0,05% монолаурата полиоксиэтиленсорбита, 0,1% альбумина бычьей сыворотки (BSA), 0,02% азида натрия, pH 7,4 при 30oC после 180 минут инкубации. Суспензию мембран (эквивалент 1,5 мкг и 0,5 мкг протеина/ на пробирку ЕТA и ЕТB рецептора, соответственно) добавляют к инкубату, содержащему испытуемое соединение и 30 рМ [125I] -эндотелина-1 в общем объеме 225 мкл. Неспецифическое связывание измеряют в присутствии 100 нМ немеченного эндотелина-1. Инкубацию обрывают, собирая инкубат с 50 мМ Трис pH 7,4 на GF/B фильтре сборника клеток Brandel'a.
Пластины фильтра выбивают и обсчитывают на гамма-счетчике. Соединения испытывают в интервале концентраций, делая по три пробы на каждую концентрацию, и рассчитывают значения IC50 (или pIC50).
В основном соединения формулы I, определенные выше, проявляют ингибирование в тесте А при pIC50, равном 6 или более.
Тест В:
Эндотелин-рецепторная антагонистическая активность соединений формулы I может быть изучена in vitro в выделенных тканях по их способности ингибировать релаксантный отклик на эндотелин-1 в выделенном кишечном тяже (taenia coli) морской свинки.
Морских свинок обоих полов и весом >250 г забивают, сворачивая шею, удаляют слепую кишку и помещают в охлажденный оксигенированный раствор Krebs'a. Рассекают кишечный тяж и полоски приблизительно 4 см длиной помещают для изотонической регистрации в 20 мл баню для органов, содержащую оксигенированный раствор Krebsa при 32oC. Через 90-120-минутный период уравновешивания, позволяющий ткани спонтанно развить повышенный тонус, строят кумулятивную кривую концентрация-отклик (релаксация) на эндотелин-1 (0,3-10 нМ). Затем ткань промывают в течение по крайней мере 90 минут перед построением второй кривой концентрация-отклик на эндотелин-1 в присутствии испытуемого соединения. Испытуемое соединение добавляют в баню для органов (при начальной концентрации 20 мкМ) не менее, чем за 30 минут до построения второй кривой концентрация-отклик на эндотелин-1. Соотношение концентраций эндотелина-1 для каждого эксперимента определяют сравнением наиболее параллельных частей кривых концентрация-отклик для контроля и обработанной лекарственным средством ткани. Из этих данных рассчитывают рА2: рА2 = - log [молярная концентрация лекарственного средства] + log [соотношение концентраций-1].
Тест С:
Этот тест in vivo включает измерение антагонистического воздействия испытуемого соединения на прессорную ответную реакцию, вызываемую внутривенным введением проэндотелина-1 в препарат крысы, забитой прокалыванием спинного мозга.
Самцов крыс (280-330 г) анастезируют галофаном и переводят на искусственное дыхание через трахеальную канюлю. Крыс забивают, пропуская иглу диаметром 2 мм через глазницу через foramen magnum (отверстие головчатой кости) и ниже в спинномозговой канал. Изолируют левую бедренную вену и правую сонную артерию и имплантируют катетеры, заполненные гепаринизированным изотоническим раствором, для введения соединений и измерения кровяного давления, соответственно. Температуру тела поддерживают при 38oC (измеряют ректально) с помощью нагретой подушки. Исключают крыс с начальным уровнем среднего артериального давления менее 55 мм Hg или выше 70 мм Hg. Кровяному давлению дают стабилизироваться в течение, приблизительно, 10 минут перед снятием нулевого уровня. Две инициирующих провокационных пробы проэндотелина-1 (0,3 и 1,0 нмоль/кг-1) вводят внутривенно кумулятивным способом и регистрируют ответную реакцию давления. После чего выдерживается 55-минутный период и исключаются крысы, у которых кровяному давлению не удается вернуться к величине в пределах 20% от нулевой линии. Испытуемое соединение вводят внутривенно при величине дозы 1,0 мл на кг веса тела и спустя 5 минут вводят дополнительные провокационные пробы проэндотелина-1. Проэндотелин-1 вводят кумулятивно в возрастающих дозах (начиная с 0,3 нмоль/кг-1) до появления прессорного ответа. Эндотелин-рецепторный антагонизм определяют количественно, рассчитывая сдвиг соотношения доз при уровне изменения в 30 мм Нg.
Тест D:
Этот тест in vivo включает измерение антагонистического воздействия испытуемого соединения на прессорную ответную реакцию, вызываемую внутривенным введением проэндотелина-1 в препарат находящейся в сознании крысы.
Самцов крыс (260-290 г) анастезируют с помощью Saffan'a, вводимого в хвостовую вену. Изолируют правую яремную вену и сонную артерию и имплантируют катетеры, заполненные гепарином. Выводят их на заднюю часть шеи, используя металлический троакар, и шейный разрез закрывают аутоклипсами. Крыс размещают индивидуально, обеспечивая свободный доступ к пище и воде на период восстановления. Спустя день убирают пищу и крыс оставляют на ночь со свободным доступом к воде. На следующий день крыс размещают в ограничивающие движения трубки, дренируют артериальный катетер и соединяют с датчиком давления для измерения среднего артериального давления. После десятиминутного периода стабилизации вводят кумулятивно проэндотелин-1 (обычно 0,3-1,0 нмоль/кг-1) до достижения прессорного ответа в 30 мм Hg. После чего животных возвращают в клетки и дают восстанавливаться в течение 2 часов. Испытуемые соединения вводят перорально (путем кормления через желудочный зонд) в определенный момент времени во время периода восстановления. Затем вновь снимают кривую дозового отзыва на проэндотелин-1 в фиксированный момент времени после введения пероральной дозы (обычно 0,5-1,0 час) и вновь в следующий момент времени (3 или 5 час). Эндотелин-рецепторный антагонизм определяют количественно, рассчитывая сдвиг соотношения доз при 30 мм Hg уровне изменения.
В качестве иллюстрации эндотелин-антагонистических свойств соединений формулы I: соединение примера 3 дает значение pIC50 8,6 и при пероральном дозировании крысам 3 мг/кг, а при использовании протокола теста D, приводит к среднему сдвигу соотношения доз = 2,93 (n=5) в прессорной ответной реакции на проэндотелин-1, определенному через один час после введения испытуемого соединения.
Соединения формулы I обычно вводят в терапевтических или профилактических целях теплокровным животным (включая человека), нуждающимся в таком лечении, в форме фармацевтической композиции, что хорошо известно в области фармации. Соответственно, следующим признаком изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции обычно существуют в форме, подходящей для перорального введения (например, в виде таблетки, капсулы, раствора, суспензии или эмульсии) или парентерального введения (например, в виде водных или масляных растворов для инъекций или эмульсий для инъекций).
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли можно также успешно вводить в терапевтических или профилактических целях вместе с другими фармакологическими средствами, известными в общей фармации, что ценно при лечении одного или более заболеваний или состояний, требующих лечения, такими как бета-адренергический блокатор (например, атенолол), блокатор кальциевых каналов (например, нифедипин), ингибитор ангиотензин превращающего фермента (АСЕ) (например, лизиноприл), диуретик (например, фуроземид или гидрохлортиазид), ингибитор эндотелин превращающего фермента (ЕСЕ) (например, фосфорамидон), нейтральный ингибитор эндопептидазы (NEP), ингибитор HMGCoA-редуктазы, донор окиси азота, антиоксидант, вазодилататор, агонист допамина, нейрозащитное средство, стероид, бета-агонист или тромболитическое средство. Следует учитывать, что такая комбинация терапевтических средств составляет еще один аспект изобретения.
В основном соединение формулы I (или же подходящую его фармацевтически приемлемую соль) вводят человеку таким образом, например, что общепринятой является суточная пероральная доза 50 мг/кг веса тела (и предпочтительно 10 мг/кг) или суточная парентеральная доза 5 мг/кг веса тела (и предпочтительно 1 мг/кг), вводимая, при необходимости, раздельными дозами, согласно хорошо известным принципам лечения, точное количество вводимого соединения (или соли), и путь, и форма введения зависят от размеров, возраста и пола пациента, нуждающегося в лечении, а также от конкретного заболевания или состояния, требующего лечения.
Кроме указанного выше применения в терапии человека, соединение формулы I полезно также в ветеринарном лечении аналогичных заболеваний, поражающих ценных в промышленном отношении теплокровных животных, таких как собаки, кошки, лошади и крупный рогатый скот. В основном для такой обработки соединения формулы I могут быть введены в аналогичном количестве и аналогичным способом, описанным выше для введения человеку. Соединения формулы I служат также ценным фармакологическим инструментом в развитии и стандартизации тестовых систем для оценки воздействий эндотелина на лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, как части продолжающихся исследований в области новых и усовершенствованных терапевтических средств.
Изобретение иллюстрируется приведенными ниже неограничивающими примерами, в которых, если не оговорено особо, то:
(i) концентрации и упаривания выполняют на роторном испарителе в вакууме;
(ii) операции выполняют при комнатной температуре, т.е., в интервале 18-26oC;
(iii) хроматографию и флэш колоночную хроматографию выполняют на Merck Kieseigel 60 (Art. no. 9385) и тонкослойную хроматографик" (ТСX) выполняют на платинах из Kieseigel 60 (Art. N. 5717), поставляемых E Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) если упоминается силикагелевая Меgа Bond Elut колонка, это означает (если не оговорено особо) колонку, содержащую 10 г двуокиси кремния с размером частиц 40 микрон, двуокись кремния содержится в 60 мл одноразовом шприце и в качестве носителя используется пористая пластина, поставляемая Varian, Harbor City, California, USA под названием "Меgа Bond Elut SI";
(v) выходы, если приведены, то только с целью упрощения чтения, и не означают максимальный выход, полученный тщательной разработкой способа, и
(vi) 1H ЯМР-спектр обычно снимают при 250 МГц в d6-ДМСО или CDCl3 с применением тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта и выражают в виде химических сдвигов (дельта значениях) в миллионных долях относительно ТМС, используя общепринятые обозначения для основных пиков: с, синглет; м, мультиплет; т, триплет; ушир., уширенный; д, дублет; дд, двойной дублет.
Пример 1
1 М раствор гидроокиси натрия (11,2 мл) добавляют к раствору N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (2,6 г) в метаноле (50 мл) и смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 30 минут.
Добавляют воду (100 мл) и смесь подкисливают до pH 3 2 M соляной кислоты. Эту смесь экстрагируют этилацетатом (5 х 30 мл) и экстракты промывают водой (30 мл), насыщенным раствором хлористого натрия и сушат (MgSO4). Летучий продукт удаляют упариванием и остаток чистят на колонке из силикагеля Mega Bond Elut, используя градиент-элюирование 0-15% этилацетат/гексаном, и растирают впоследствии с диэтиловым эфиром, получая 2-(4-изобутилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид (720 мг) в виде твердого вещества, т.пл. 128-129oC;
1H ЯМР (CDCl3):
0,95(д, 6H), 1,9(м, 1H), 2,3 (с, 3H), 2,55(д, 2H), 3,8(с, 3H), 6,6(с, 1H), 7,1-7,3(м, 4H), 7,35(с, 1H), 7,5(дд, 1H), 8,7(дд, 1H), 8,8(дд, 1H);
масс спектр (положительное электрораспыление (+ve ESP)): 413(М+Н)+.
Исходный N- (изобутоксикарбонил)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Раствор нитрита натрия (6,5 г) в воде (15 мл) добавляют постепенно к раствору 3-амино-2-хлорпиридина (10 г) в уксусной кислоте (100 мл) и концентрированной соляной кислоте (37 мл) при 0-5oC. Этот охлажденный раствор добавляют затем порциями к перемешиваемой и охлажденной (5oC) смеси хлорида меди (I) (2,33 г) в уксусной кислоте (160 мл), насыщенной двуокисью серы, поддерживая температуру ниже 10oC. После завершения добавления убирают охлаждающую баню и смесь перемешивают дополнительно 90 минут при температуре окружающей среды, летучее соединение удаляют упариванием и к остатку добавляют 300 мл воды до получения твердого соединения. Воду декантируют и твердое вещество растворяют в диэтиловом эфире (500 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл), водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат (MgSO4). Летучее соединение удаляют упариванием, получая 2- хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (12,1 г) в виде масла, которое затвердевает при охлаждении и используется без дополнительной очистки;
H1 ЯМР (CDCl3):
7,5(дд, 1H), 8,5(дд, 1H), 8,7(дд, 1H).
(ii) Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 0,083 г) добавляют к перемешиваемому раствору изобутил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-1- ил)карбамата (0,451 г) в сухом N,N-диметилформамиде (ДМФ; 8 мл) при 4oC. Смесь перемешивают во время нагревания до температуры окружающей среды в течение 1 часа, повторно охлаждают до 4oC и добавляют порциями за 2 минуты 2-хлорпиридин-3- сульфонилхлорид (0,40 г). Смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и дополнительно перемешивают 30 минут. Добавляют воду (40 мл), после чего подкисливают 1 М соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом (4 х 15 мл) и органические экстракты промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл) и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на Mega Bond Elut колонке из силикагеля, используя градиентное элюирование 0-35% этилацетат/гексаном, и растирают впоследствии с диэтиловым эфиром, получая 2-хлор-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (0,34 г) в виде твердого соединения, т. пл. 99-101oC;
H1 ЯМР (CDCl3): 0,7(д, 6H), 1,7(м, 1H), 2,5 (с, 3H), 3,8(д, 2H), 4,0 (с, 3H), 7,45(дд, 1H), 7,9 (с, 1H), 8,6(дд, 1H), 8,7(дд, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 415(М+Н)+.
(iii) Раствор 2-хлор-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси- 5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (4,0 г), 4- изобутилфенилбороновой кислоты (полученной, как описано в европейской патентной заявке, публикационный N 0569193) (1,72 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (0,334 г) в толуоле (80 мл) и этаноле (40 мл) обескислороживают, вакуумируя и заполняя аргоном (4 цикла). Затем добавляют 2 М раствор карбоната натрия (25 мл). Смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 16 часов. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (4 х 40 мл). Органические экстракты промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл) и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на 20 г - силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 0-20% этилацетат/гексаном, получая N- (изобутоксикарбонил)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамид (3,1 г) в виде твердого соединения, т.пл. 133-137oC;
H1 ЯМР (CDCl3): 0,7(д, 6H), 0,9 (д, 6H), 1,7(м, 1H), 1,9(м, 1H), 2,5(м, 5H), 3,9(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,2(д, 2H), 7,5 (м, 3H), 8,85(дд, 1H), 8,9 (с, 1H), 9,0(дд, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 513 (М+Н)+.
Изобутил-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-карбамат, используемый на стадии (ii), получают следующим образом:
(а) Раствор брома (0,11 мл) в хлороформе (20 мл) добавляют по каплям за 20 минут к раствору 2- амино-5-метилпиразина (0,218 г) в хлороформе (30 мл), который защищен от света. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 90 минут и затем промывают водой (50 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4) и летучие соединения удаляют упариванием, получая желтое масло. Масло чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя элюирование дихлорметаном, получая 2-амино-3-бром-5-метилпиразин (0,286 г) в виде твердого продукта, т. пл. 51-52oC;
масс-спектр (+ve CI): 188 (М+Н)+.
(b) 2-Амино-3-бром-5-метилпиразин (0,374 г) добавляют к свежеполученному раствору метилата натрия в метаноле (получен добавлением натрия (0,115 г) к метанолу (6 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 18 часов, охлаждают до температуры окружающей среды и растворитель удаляют упариванием. К остатку добавляют воду (5 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO4) и растворитель удаляют упариванием. Остаток чистят хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, что дает 2-амино-3- метокси-5-метилпиразин в виде белых твердых кристаллов (0,208 г, 75%), т. пл. 67-69 С;
масс-спектр (+ve CI): 140 (М+Н)+.
(с) Изобутилхлорформиат (4,79 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 2-амино-3-метокси-5- метилпиразина (5 г) и пиридина (2,91 мл) в дихлорметане (10 мл) при температуре окружающей среды. Через 90 минут реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и промывают 2 М соляной кислотой (3 х 20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (20 мл) и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием, что дает твердый продукт, который перекристаллизовывают из гексана, получая N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)карбамат (6,5 г);
1H ЯМР (CDCl3): 1,0(д, 6Н), 2,0 (м, 1H), 2,4 (с, 3H), 4,0(д, 2H), 4,02(с, 3H), 7,3(с, 1H), 7,8(с, 1H);
масс-спектр (позитивная химическая ионизация (+ve CI)): 240 (М+Н)+.
Примеры 2-3. Используя способ, аналогичный описанному в примере 1, получают следующие соединения формулы I с выходом 10-37%:
(Пример 2)
N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2- фенилпиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 2,2 (с, 3H), 3,6 (с, 3H), 7,3-7,55(м, 6H), 7,6(дд, 1H), 8,4(дд, 1H); 8,8(дд, 1H), 10,5 (ушир. с, 1H);
масс-спектр (бомбардировка быстрыми положительными атомами (+ve FAB), метанол/м-нитробензиловый спирт (NBA)): 357 (М+Н)+;
исходя из N-(изобутоксикарбонил)-N-(3- метокси-5-мeтилпиpaзин-2-ил)-2-фeнилпиpидин-3-cульфoнaмидa;
H1 ЯМР (d6-DMCO): 0,6 (д, 6H), 1,7(м, 1H), 2,55(с, 3H), 3,7 (д, 2H), 3,9 (с, 3H), 7,4-7,55(м, 5H), 7,8(дд, 1H), 8,9(дд, 1H), 8,95(дд, 1H);
масс-спектр (+ve CI): 457 (M+H)+;
полученного способом, аналогичным описанному в примере 1, часть (iii), но с использованием фенилбороновой кислоты.
(Пример 3)
2-(4-изопропоксифенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2- ил) пиридин-3-сульфонамид
H1 ЯМР (CDCl3): 1,40(д, 6H), 2,3 (с, 3H), 3,8 (с, 3H), 4,6(м, 1H), 6,7(ушир. с, 1H), 6,9(д, 2H), 7,2-7,35(м, 3H), 7,5(дд, 1H), 8,7(дд, 1H), 8,8(дд, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 415 (М+Н)+;
исходя из N- изобутоксикарбонил-2-(4-изопропоксифенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида;
H1 ЯМР (CDCl3): 0,7(д, 6Н), 1,40(д, 6H), 1,7(м, 1H), 2,5 (с, 3H), 3,8(д, 3H), 4,0(с, 3H), 4,6(м, 1H), 6,9(д, 2H), 7,45(дд, 1H), 7,6(д, 2H), 7,9(с, 1H), 8,8(дд, 1H), 8,95(дд, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 515 (М+Н)+; \\2 полученного способом, аналогичным описанному в примере 1, часть (iii), но с добавлением иодида калия (1 молярный эквивалент) и с использованием 4-изопропоксифенилбороновой кислоты, полученной, как описано в Европейской патентной заявке, N публикации 569193.
Пример 4
Тетрабутиламмонийфторид (0,7 мл 1,1 М раствора в ТГФ) добавляют к раствору N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2- (4-метилтиофенил)-N-[2-триметилсилил)этоксиметил] пиридин-3- сульфонамида (0,373 г) в сухом ТГФ (4 мл) и раствор нагревают до 60oC 3 часа. Добавляют дополнительное количество раствора тетрабутиламмоний-фторида (0,35 мл) и продолжают нагревание в течение 5 часов. Добавляют дополнительные аликвоты раствора тетрабутиламмонийфторида (дополнительно в целом 2,5 мл) до завершения реакции, что устанавливается тонкослойной хроматографией (элюирование этилацетат/гексаном (1:1 в объемном отношении)). Летучие продукты удаляют упариванием, остаток разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на Mega Bond Elut колонке из силикагеля, используя градиентное элюирование 0-40% этилацетат/гексаном, получая N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-метилтиофенил)-пиридин-3- сульфонамид (0,201 г) в виде пены.
1H ЯМР (CDCl3): 2,3 (с, 3H), 2,5 (с, 3H), 3,8 (с, 3H), 7,15-7,35(м, 4H), 7,5(м, 1H), 8,7(дд, 1H), 8,8(дд, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 403(М+Н)+.
Исходное соединение N-(3-метокси-5-метилпиразин-2- ил)-2-(4-метилтиофенил)-N-[2-триметилсилил)этоксиметил] пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) 4-Диметиламинопиридин (0,1 г) добавляют к раствору 2-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (1,06 г), 2-амино-3-метокси-5- метилпиразина (0,695 г) и пиридина (0,424 мл) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды 18 часов. Затем раствор переносят на Mega Bond Elut колонку из силикагеля. Элюирование 0-40% этилацетат/гексаном дает 2-хлор-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (0,47 г) в виде масла;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 2,3(с, 3H), 3,9(с, 3H), 7,5(с, 1H), 7,65(дд, 1H), 8,45(дд, 1H); 8,7(дд, 1H);
масс-спектр (+ve Cl): 315 (М+Н)+.
(ii) 2-(Триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,315 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-хлор-N- (3-метокси-5- метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамида (0,47 г) и N,N-диизопропилэтиламина (0,347 мл) в сухом ДМФ (7 мл) при -15oC. После завершения добавления перемешивание продолжают при этой же температуре 40 минут. Добавляют этилацетат (40 мл) и смесь промывают водой (3 x 15 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на Mega Bond Elut колонке из силикагеля, используя градиентное элюирование 0-30% этилацетат/гексаном, получая 2-хлор- N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-N-[2-(триметилсилил) этоксиметил]пиридин-3-сульфонамид (0,462 г) в виде масла;
1H ЯМР (CDCl3): 0,0 (с, 9H), 0,85 (т, 2H), 2,5 (с, 3H), 3,75(т, 2H), 3,8(с, 3H), 5,3(с, 2H), 7,3(дд, 1H), 7,8 (с, 1H), 8,4(дд, 1H), 8,5(дд, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 403 (М+H)+.
(iii) Тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (0,022 г) добавляют к смеси, лишенной кислорода 2-хлор-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2- ил)-N-[2-(триметилсилил)-этоксиметил] пиридин-3-сульфонамида (0,405 г), 4-метилтиофенилбороновой кислоты (полученной по способу, описанному в Tetrahedron Lett. 1993, 34, 8237) (0,148 г), толуола (4,5 мл), этанола (2,5 мл) и 2 М раствора карбоната натрия (7 мл) и смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 18 часов. Добавляют воду и смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 0-35% этилацетат/гексаном, получая N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-метилтиофенил)-N-[2-(триметилсилил) этоксиметил]пиридин-3-сульфонамид (0, 415 г) в виде масла;
1H ЯМР (CDCl3): 0,0 (с, 9H), 0,8 (т, 2H), 2,5 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 3,6(т, 2H), 3,9(с, 3H), 4,8(с, 2H), 7,3-7,5 (м, 3H), 7,6-7,7(м, 2H), 7,8 (с, 1H), 8,7(дд, 1H), 8,8(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 533 (М+Н)+
Пример 5
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 0,098 г) промывают гексаном (2 x 3 мл) в атмосфере аргона. Добавляют при перемешивании сухой ДМФ (1,5 мл) Полученную суспензию охлаждают до 5oC и добавляют раствор 2-амино-5-хлор-3-метоксипиразин (0,178 г) в сухом ДМФ (3 мл), после прекращения выделения пузырьков газа добавляют по каплям за 5 минут раствор 4-нитрофенил-2-(4- изобутилфенил) пиридин-3-сульфоната (0,459 г) в сухом ДМФ (3 мл). Убирают охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают 40 минут, затем выливают в 2 М соляную кислоту (100 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (2 x 200 мл). Экстракты промывают водой (2 x 100 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия, затем объединяют и сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на Mega Bond Elut колонке из 20 г силикагеля, используя элюирование метанол/дихлорметаном (1:99 в объемном отношении), получая N-(5-хлор-3-метоксипиразин-2-ил)-2- (4-изобутилфенил)-пиридин-3-сульфонамид (0,339 г) в виде твердого соединения, т.пл. 156-157oC,
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,9(д, 6H), 1,9 (м, 1H), 2,55(д, 2H), 3,85(с, 3H), 7,1(д, 2H), 7,3(д, 2H), 7,6(дд, 1H), 7,7(с, 1H), 8,4(дд, 1H), 8,8(дд, 1H), 10,9(ушир. с, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 433 (М+Н)+.
Исходное соединение 4-нитрофенил-2-(4-изобутил-фенил)пиридин-3- сульфонат получают следующим образом:
(i) N,N-Диизопропилэтиламин (0,45 мл) добавляют к раствору 2-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (0,53 г) и 4-нитрофенола (0,35 г) в ДМФ (5 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды 30 минут и разбавляют этилацетатом (25 мл), промывают водой (2 x 25 мл), насыщенным раствором карбоната натрия (3 x 20 мл), водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Водные слои вновь экстрагируют этилацетатом (25 мл) и органические слои объединяют и сушат (MgSO4). Летучий продукт удаляют упариванием, получая 4-нитрофенил-2-хлорпиридин-3-сульфонат (0,52 г) в виде твердого соединения, т.пл. 127-128oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 7,5(д, 2H), 7,7(дд, 1H), 8,3(д, 2H), 8,4(дд, 1H), 8,8(дд, 1H);
масс-спектр (+ve FAB, NBA/ДМСО): 315 (М+Н)+.
(ii) Тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (0,076 г) добавляют к смеси без кислорода 4-нитрофенил-2-хлорпиридин-3-сульфоната (0,69 г), 4-изобутил-фенилбороновой кислоты (0,47 г), фторида калия (0,38 г), толуола (15 мл) и воды (2,5 мл) и смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 24 часа. Добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 x 80 мл). Органические экстракты промывают раствором хлористого натрия и затем объединяют и сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование дихлорметан/гексаном (1:1 - 1:0 в объемном отношении), затем дихлорметан/гексан/ этилацетатом (10:9:1 в объемном отношении), с последующей перекристаллизацией из этилацетат/гексана, получая 4-нитрофенил-2-(4-изобутилфенил) пиридин-3-сульфонат (0,50 г), т.пл. 123-124oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,9(д, 6H), 1,9(м, 1H), 2,55(д, 2H), 7,2-7,3(м, 4H), 7,5(д, 2H), 7,7(дд, 1H), 8,2(д, 2H), 8,4(дд, 1H), 9,0(дд, 1H);
масс-спектр (+ve FAB, NBA/ДМСО): 413 (М+Н)+.
Исходное соединение 2-амино-5-хлор-3-метоксипиразин получают следующим образом:
(а) Метил 2-аминопиразин-3-карбоксилат (5,4 г) суспендируют в уксусной кислоте (40 мл) и добавляют воду (140 мл). Смесь нагревают до 40oC и барботируют через нее газообразный хлор. Полученный прозрачный раствор охлаждают затем до 0oC и продолжают пропускать хлор в течение 20 минут, по прошествии этого времени вес реакционной смеси возрастает на 4,8 г.
Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и через фильтрат барботируют хлор в течение 10 минут, после чего вес фильтрата возрастает еще на 2,2 г. Второй осадок собирают фильтрацией и объединенные твердые продукты перемешивают с раствором бисульфита натрия (9 г) в воде (60 мл) в течение 1,5 часа. Твердый продукт собирают фильтрацией, промывают водой со льдом (2 x 100 мл) и сушат в вакууме, получая метил 2-амино-5-хлорпиразин-3-карбоксилат (4,3 г);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 3,87 (с, 3H), 7,5(ушир. с, 2H), 8,37 (с, 1H);
масс-спектр (+ve Cl): 188 (М+Н)+.
(b) Метил 2-амино-5-хлорпиразин-3-карбоксилат (3,75 г) добавляют к раствору гидроокиси натрия (2,0 г) в воде (20 мл) и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждают до 0oC и образовавшийся осадок собирают фильтрацией. Твердый продукт повторно растворяют в воде (60 мл) при нагревании и раствор фильтруют. Затем фильтрат подкисливают до pH 2 с помощью 2 М соляной кислоты; образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают водой со льдом (2 x 20 мл) и сушат в вакууме. Твердый продукт суспендируют в дифениловом эфире (15 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют гексаном (15 мл). Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают гексаном (3 x 25 мл), получая 2-амино-5-хлорпиразин (1,78 г);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 6,55(ушир. с, 2H), 7,67(д, 1H), 7,95(д, 1H);
масс-спектр (+ve Cl): 130(М+Н)+.
(с) 2-Амино-5-хлорпиразин (1,7 г) растворяют в хлороформе (190 мл) и добавляют пиридин (1,3 мл) в атмосфере аргона. Колбу вместе с содержимым защищают от света и добавляют раствор брома (0,7 мл) в хлороформе (85 мл) за 1 час. После перемешивания в течение 2 часов добавляют дополнительное количество брома (0,07 мл) в хлороформе (8,5 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляют пиридин (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 минут, затем промывают водой (50 мл) и отделяют органическую фазу. Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят хроматографией через слой двуокиси кремния (90 г), элюируя гексаном (200 мл) и затем дихлорметаном. Содержащие продукт фракции дихлорметана упаривают, получая 2-амино-3-бром-5-хлорпиразин (1,68 г);
1H ЯМР (de-ДМСО): 6,94(ушир. с, 2H), 8,09(с, 1H);
масс-спектр (+ve Cl): 208(М+Н)+.
(d) Натрий (2,82 г) растворяют в сухом метаноле (50 мл) в атмосфере аргона и добавляют небольшими порциями при перемешивании 2-амино-3-бром-5-хлорпиразин (1,68 г). Перемешиваемый раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона 4 часа. Раствору дают охладиться до комнатной температуры и добавляют воду (10 мл). Летучие продукты удаляют упариванием и к остатку добавляют воду (10 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 x 50 мл) и объединенные экстракты сушат (MgSO4) и упаривают, получая 2-амино-5-хлор-3-метоксипиразин (1,28 г), т. пл. 102-103oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 3,90 (с, 3H), 7,53 (с, 1H);
масс-спектр (+ve Cl): 160(M+H)+.
Пример 6
Используя способ, аналогичный описанному в примере 5, получают (с 23% выходом) N-(5-хлор-3-метоксипиразин-2-ил)-2- [4-(N,N-диметиламино)фенил]пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 3,0 (с, 6H), 3,8 (с, 3H), 6,7(д, 2H), 7,4(д, 2H), 7,5(дд, 1H), 7,7(с, 1H), 8,4(дд, 1H), 8,8(дд, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 420 (М+Н)+;
исходя из 4-нитрофенил-2-[4-(N,N-диметиламино)фенил]пиридин- 3-сульфоната;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 3,0(с, 6H), 6,8(д, 2H), 7,3(д, 2H), 7,6(м, 3H), 8,2(д, 2H), 8,4(дд, 1H), 9,0(дд, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 400 (М+Н)+;
полученного способом, аналогичным описанному в примере 5, часть (ii), но с использованием 4-(N,N-диметиламино)фенилбороновой кислоты (полученной по способу, описанному в Annalen der Chemie, 1971, 753, 80).
Пример 7
Тетрабутиламмонийфторид (0,45 мл 1,0 М раствора в ТГФ) добавляют к раствору 4-(4-изобутилфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-N-[2-(триметилсилил)-этоксиметил) пиридин- 3-сульфонамида (0,205 г) в сухом ТГФ (2 мл) и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 40 минут. Добавляют дополнительное количество раствора тетрабутиламмоний-фторида (0,95 мл) и продолжают нагревание в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 x 30 мл). Органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на силикагелевой Меgа Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 40-50% этилацетат/гексаном, с последующей перекристаллизацией из этилацетат/гексана, получая 4-(4-изобутилфенил)-N-(3-метокси- 5-метил-пиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (0,014 г), т.пл. 232-233oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,9(д, 6H), 1,8(ушир. м, 1H), 2,1-2,5(ушир. м, 5H), 3,8(с, 3H), 7,1-7,3(м, 4H), 7,35(д, 1H), 7,5(с, 1H), 8,75(д, 1H), 9,1(с, 1H), 10,4(с, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 413 (М+Н)+.
Исходное соединение, 4-(4-изобутилфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-N-[2-(триметилсилил)-этоксиметил] -пиридин-3- сульфонамид, получают следующим образом:
(i) 2-Амино-3-метокси-5-метилпиразин (0,346 г) добавляют к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле; 0,25 г) в ДМФ (10 мл). Через 30 минут добавляют 4-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (0,58 г) (полученный по способу, описанному в. Ann. Pharm. Fr., 1973, 31, 467) в виде твердого соединения, промытого ДМФ (1 мл). Смесь перемешивают дополнительно 2 часа при температуре окружающей среды и затем выливают в 1 М раствор гидросульфата натрия (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 x 100 мл). Органические слои промывают водой (2 x 100 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия, затем объединяют и сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 30-50% этилацетат/гексаном, с последующей перекристаллизацией из этилацетат/гексана, получая 4-хлор-N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил) пиридин-3-сульфонамид (0,117 г), который разлагается без плавления около 130oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 2,3(д, 3H), 4,0(с, 3H), 8,2(д, 1H), 8,5(д, 1H), 9,0(д, 1H), 9,2(с, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 315 (М+Н)+.
(ii) 2-(Триметилсилил) этоксиметилхлорид (0,22 мл) добавляют по каплям за 5 минут к перемешиваемому раствору 4-хлор- N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамида (0,306 г) и N,N-диизопропил-этиламина (0,21 мл) в сухом ДМФ (1 мл) при -15oC. Полученному раствору дают нагреваться до -5oC в течение 40 минут, затем добавляют этилацетат (30 мл) и смесь промывают 2 М соляной кислотой (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 30-50% этилацетат/гексаном, получая 4-хлор-N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил)-N-[2-(триметилсилил)этоксиметил] -пиридин-3-сульфонамид (0,266 г) в виде масла;
1H ЯМР (d6-ДМСО): -0,1(с, 9H), 0,7(т, 2H), 2,45(с, 3H), 3,6(т, 2H), 3,85(с, 3H), 5,2(с, 2H), 7,8(д, 1H), 8,0(с, 1H), 8,8(д, 1H), 9,1(с, 1H);
масс-спектр (+ve FAB, ДМСО/глицерин): 445(М+Н)+.
(iii) Тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (0,018 г) добавляют к смеси, лишенной кислорода 4-хлор-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) -N-[2-(триметилсилил)-этоксиметил] пиридин-3-сульфонамида (0,225 г), 4-изобутилфенилбороновой кислоты (0,109 г), толуола (4 мл), этанола (2 мл) и 2М раствора карбоната натрия (6 мл) и смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 18 часов. Добавляют диэтиловый эфир (25 мл) и смесь промывают водой (2 x 25 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия. Водные слои повторно экстрагируют диэтиловым эфиром (25 мл). Органические экстракты объединяют и сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 25-50% этилацетат/гексаном, получая 4-(4-иэобутилфенил)-N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)-N-[2-(триметилсилил)этоксиметил] пиридин-3-сульфонамид (0,213 г) в виде масла;
1H ЯМР (d6-ДМСО): -0,1(с, 9H), 0,7(т, 2H), 0,9(д, 6H), 1,9(м, 1H), 2,45(с, 3H), 2,5(д, 2H), 3,5(т, 2H), 3,8(с, 3H), 4,7(с, 2H), 7,2(д, 2H), 7,3(д, 2H), 7,4(д, 1H), 8,0(с, 1H), 8,8(д, 1H), 9,2(с, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 543(М+Н)+.
Пример 8
2 М раствор гидроокиси натрия (1 мл) добавляют к раствору N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-[1-(метоксикарбонил) этокси]фенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамида (0,302 г) в метаноле (5 мл) и диметоксиэтане (5 мл) и раствор перемешивают в течение 3 дней. Летучие продукты удаляют упариванием и остаток растворяют в воде (15 мл). Раствор промывают этилацетатом (2 x 15 мл) и подкисливают до pH 3 с помощью 6 М соляной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом (2 x 10 мл) и экстракты повторно экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 x 10 мл). Водный слой подкисливают 2 М соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. (2 x 10 мл). Экстракты промывают водой (10 мл) и сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 2-[4-(1- карбоксиэтокси)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид (0,098 г), т.пл. 149-151oC;
микроанализом найдено: C, 53,6; H, 4,9; N, 11,7%;
для C18H18N4O6S • 0,2C4H8O2,
теоретически C, 54,1; H, 4,7; N, 12,1%.
Исходный N-(изобутоксикарбонил)-2-[4-(1-метоксикарбонил) этоксифенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Раствор 4-бромфенола (86,5 г), 3,4-дигидро-2H-пирана (46,2 г) и п-толуолсульфоната пиридиния (1,25 г) в дихлорметане (500 мл) перемешивают в атмосфере аргона 24 часа. Раствор промывают 2 М раствором гидроокиси натрия (200 мл) и водой (2 x 200 мл) и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток растирают с гексаном, получая 2-(4-бромфенокси)-2H-тетрагидропиран (94,3 г), т.пл. 51-53oC.
(ii) Трет-бутил лития в пентане (1,7 М, 200 мл) добавляют за 20 минут к раствору 2-(4-бромфенокси)-2H-тетрагидропирана (38,6 г) в сухом тетрагидрофуране (450 мл) при -90oC в атмосфере аргона. Раствор перемешивают при -90oC 30 минут и затем добавляют в течение 15 минут раствор триметилбората (30 мл) в сухом тетрагидрофуране (50 мл). Раствор перемешивают при -90oC 30 минут и затем дают нагреться до -30oC. Добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (100 мл) и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 x 250 мл). Экстракты промывают водой (2 x 200 мл) и сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и гексана, получая 4-(2H-тетрагидропиран-2-илокси)фенилбороновую кислоту (23,4 г), т. пл. 140-142oC.
(iii) Раствор фторида калия (6,5 г) в воде (100 мл) добавляют к раствору 2-хлор-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (7,8 г), 4-(2-(2H) - тетрагидропиранилокси) фенилбороновой кислоты: (10,0 г), три-о- толилфосфина (0,73 г) и ацетата палладия (0,25 г) в толуоле (100 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона 18 часов. Добавляют этилацетат (150 мл) и отделяют органическую фазу. Раствор промывают 2 М раствором гидроокиси натрия (100 мл) и водой (250 мл) и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят флэш-хроматографией, элюируя 25-50% этилацетат/гексаном. Остаток перекристаллизовывают из этилацетат/гексана, получая N-(изобутоксикарбонил)-2[4-(2H)- тетрагидропиран-2-илокси)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил)пиридин-3-сульфонамид (4,0 г), т. пл. 142-144oC.
(iv) Раствор N-(изобутоксикарбонил)-2[4-(2H)-тетрагидропиран- 2-илокси)фенил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамида (5,9 г) и п-толуолсульфоната пиридиния (0,27 г) в этаноле (150 мл) нагревают при 60oC 3 часа. Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят флэш-хроматографией, элюируя этилацетат/гексаном (2:3 в объемном отношении). Остаток растирают с этилацетат/гексаном (1:9 в объемном отношении), получая 2-(4- гидроксифенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (4,7 г), т. пл. 144-146oC.
(v) Смесь 2-(4-гидроксифенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (0,472 г), метил-2-бромпропионата (217 мг) и карбоната калия (166 мг) в ацетоне (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 15 часов. Летучие соединения удаляют упариванием и к остатку добавляют воду (25 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (25 мл) и экстракты промывают 2 М раствором гидроокиси натрия (10 мл) и водой (20 мл). Раствор сушат (MgSO4) и растворитель удаляют упариванием. Остаток чистят флэш-хроматографией, элюируя этилацетат/гексаном (1:1 в объемном отношении), получая N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-[1-(метоксикарбонил) этокси] фенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (0,32 г);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,6(д, 6H), 1,5-1,7(м, 4H), 2,5(с, 3H), 3,7(с, 3H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 5,1(кв, 1H), 6,95(д, 2H), 7,5(д, 2H), 7,7-7,8(м, 1H), 8,2(с, 1H), 8,85(д, 1H), 8,9(д, 1H).
Пример 9
Метилат натрия (0,115 г) добавляют к раствору 2-[4- (N,N-диметиламино)фенил]-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (0,212 г) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 90 минут. Реакционную смесь охлаждают, выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 x 30 мл). Органические экстракты объединяют и сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток растирают с диэтиловым эфиром, получая 2-[4-(N,N-диметиламино)фенил] -N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (104 мг) в виде твердого вещества, т. пл. 183-184,5oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 2,2 (с, 3H), 2,95 (с, 6H), 3,8 (с, 3H), 6,7(ушир. с, 2H), 7,3-7,5(м, 4H), 8,37(дд, 1H), 8,7(дд, 1H), 10,1(ушир. с, 1H);
масс-спектр (+ve FAB, ДМСО/метанол/NBA): 400(М+Н)+.
Исходное соединение 2-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-N- (изобутоксикарбонил)-N-3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид получают с 51% выходом, используя способ, аналогичный описанному в примере 8, часть (iii), но используя 4-(N,N- диметиламино)-фенилбороновую кислоту;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,6(д, 6H), 1,6(м, 1H), 2,55 (с, 3H), 3,0(с, 3H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 6,7(д, 2H), 7,45(д, 2H), 7,6(дд, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,85(м, 2H);
масс-спектр (+ve FAB, ДМСО/NBA): 500 (М+Н)+.
Пример 10
Используя способ, аналогичный описанному в примере 1, получают (с 32% выходом) 2-(4-хлорфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид
1H ЯМР (CDCl3): 2,3(с, 3H), 3,85(с, 3H), 6,7(с, 1H), 7,25-7,45(м, 5H), 7,5(дд, 1H), 8,65(д, 1H), 8,8(д, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 391(M+H)+; исходя из 2-(4-хлорфенил) -N-изoбутoкcикapбoнил-N-(3-метокси-5-метил-пиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамида;
1H ЯМР (CDCl3): 0,65(д, 6H), 1,7(м, 1H), 2,5(с, 3H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,35-7,6(м, 5H), 7,9(с,1H), 8,85(дд, 1H), 8,95(дд, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 491(М+Н)+; полученного по способу, аналогичному описанному в примере 1, часть (iii), но с использованием 4-хлорфенилбороновой кислоты.
Пример 11
2 М Раствор гидроокиси натрия (1 мл) добавляют к раствору N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-пропилфенил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (0,7 г) в метаноле (2 мл) и реакционную смесь перемешивают 17 часов при температуре окружающей среды. Метанол удаляют упариванием и добавляют воду (20 мл). Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (4 x 15 мл), объединенные органические экстракты сушат (MgSO4) и затем растворитель удаляют упариванием. Полученное масло чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 30% этилацетат/изогексаном, и впоследствии растирают с изогексан/диэтиловым эфиром, получая 2-(4- пропилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид (0,4 г) в виде твердого соединения, т.пл. 70-72oC; масс-спектр (+ve ESP): 399(М+Н)+.
Исходное соединение N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-пропилфенил) -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) н-Бутиллитий (34 мл 1,6 М раствора в гексане) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 1-бром-4-пропилбензола (9,96 г) в сухом ТГФ (30 мл) при -70oC в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают 1 час при -70oC перед добавлением триизопропилбората (12,7 мл) и затем дополнительно перемешивают в течение 90 минут при -70oC перед добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при -70oC в течение 10 минут, добавляют воду (100 мл) и реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 x 50 мл), объединенные органические слои сушат (MgSO4) и затем растворитель удаляют упариванием. Растирание полученного прозрачного масла с изогексаном дает 4-пропилфенилбороновую кислоту в виде белого твердого вещества, 6,7 г;
масс-спектр (отрицательное электрораспыление (-ve ESP): 163 (M-H)-.
(ii) Тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (60 мг) добавляют к обескислороженному раствору карбоната натрия (212 мг), 4- пропилфенилбороновой кислоты (328 мг) и 2-хлор-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (828 мг) в смеси воды (5 мл), этанола (8 мл) и толуола (16 мл). Смесь перемешивают и нагревают в атмосфере аргона при 80oC 17 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют ледяную воду (25 г) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3 x 50 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и упаривают, получая янтарное масло, масло чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Bint колонке, элюируя 20% этилацетат/изогексаном, получая N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-пропилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил)пиридин-3-сульфонамид (760 мг) в виде твердого соединения;
масс-спектр (+ve ESP): 499(М+Н)+.
Пример 12
Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, получают (с 72% выходом) 2-(4-этилфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде кристаллического твердого соединения, т.пл. 73-75oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,2(т, 3H), 2,25(с, 3H), 2,65(кв, 2H), 3,8(с, 3H), 7,2(д, 2H), 7,4(д, 2H), 7,6(дд, 1H), 8,45(дд, 1H), 8,8(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 385(М+Н)+; исходя из N-(изобутоксикарбонил)-2-(4- этилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамида.
Исходное соединение N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-этилфенил) -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), но применяя 1-бром-4-этилбензол в качестве исходного соединения, получают (с 93% выходом) 4-этилфенилбороновую кислоту в виде белого твердого вещества; масс-спектр (-ve ESP); 149 (M-H)-.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но применяя 4-этилфенилбороновую кислоту, получают (с 36% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-этилфенил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения; масс-спектр (+ve ESP): 485(М+Н)+.
Пример 13
Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, получают (с 48% выходом) 2-(4-трет-бутилфенил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения, т. пл. 150-151oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,3(с, 9H), 2,25(с, 3H), 3,8(с, 3H), 7,4(м, 4H), 7,6(дд, 1H), 8,4(д, 1H), 8,8(д, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 413(М+Н)+; исходя из N-(изобутоксикарбонил) -2-(4-трет-бутилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамида.
Исходное соединение N-(изобутоксикарбонил)-2-(4- трет-бутилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3- сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), но применяя 1-бром-4-трет-бутилбензол в качестве исходного соединения, получают (с 81% выходом) 4-трет- бутилфенилбороновую кислоту (81%) в виде белого твердого вещества, масс-спектр (-ve ESP): 177 (M-H)-.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты, получают (с 33% выходом) N-(изо-бутоксикарбонил)-2-(4-трет- бутилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид в виде белого кристаллического соединения, масс-спектр (+ve ESP): 513 (М+Н)+.
Пример 14
Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, получают (с 42% выходом) 2-(4-изопропилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения, т. пл. 74-75oC; масс-спектр (+ve ESP): 399(М+Н)+; исходя из N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-изопропилфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида.
Исходное соединение N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-изопропилфенил) -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), но применяя 1-бром-4-изопропилилбензол в качестве исходного соединения, получают (с 93% выходом) 4-изопропилфенилбороновую кислоту в виде белого твердого вещества, масс-спектр (-ve ESP): 163 (M-H)-.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-изопропилфенилбороновой кислоты, получают (с 45% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-2-(4- иэопропилфенил)-N-(3-метокси-5-метил-пиразин-2-ил)пиридин-3-з сульфонамид в виде белого кристаллического соединения, масс-спектр (+ve ESP): 499 (М+Н)+.
Пример 15
Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, получают (с 33% выходом) 2-(4-винилфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения, т.пл. 110-112oC; масс-спектр (+ve ESP): 383(М+Н)+; исходя из N-(изобутоксикарбонил) -2-(4-винилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамида.
Исходное соединение N-(изобутоксикарбонил) -2-(4-винилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), но применяя 1-бром-4-винилбензол в качестве исходного соединения, получают (с 82% выходом) 4-винилфенилбороновую кислоту в виде белого твердого вещества, масс-спектр (-ve ESP): 149 (M-H)-.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-винилфенилбороновой кислоты, получают (с 27% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-винилфенил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения, масс-спектр (+ve ESP): 483 (М+Н)+.
Пример 16
Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, получают (с 30% выходом) 2-(4-N, N-диэтиламино)фенил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)- пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения, т.пл. 115-117oC;
масс-спектр (+ve ESP): 428(М+Н)+; исходя из N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-(N,N-диэтиламино)фенил) -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамида.
Исходное соединение N-(изобутоксикарбонил)-2-(4- (N, N-диэтиламино)фенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин- 3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), но применяя 4-бром-N, N-диэтиланилин в качестве исходного соединения, получают (с 76% выходом) 4-(N, N- диэтиламино)фенилбороновую кислоту в виде белого твердого вещества, масс-спектр (-ve ESP): 192 (M-H)-.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-(N,N-диэтиламино)фенилбороновой кислоты, получают (с 31% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-(N, N-диэтиламино)фенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения; масс-спектр (+ve ESP): 528(М+Н)+.
Пример 17
Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, получают (с 50% выходом) 2-(4-пропоксифенил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения, т.пл. 134-135oC; масс-спектр (+ve ESP): 415(М+Н)+; исходя из N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-пропоксифенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида.
Исходное соединение N-(изобутоксикарбонил)-2-(4- пропоксифенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3- сульфонамид получают следующим образом:
(i) Смесь 4-бромфенола (8,65 г), иодида калия (83 мг), карбоната калия (6,9 г) и пропилбромида (6,15 г) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в ацетоне (100 мл) в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и удаляют в вакууме ацетон, получая янтарное масло. Масло чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 20% этилацетат/изогексаном, что дает 1-бром-4-пропокси-бензол (9,4 г) в виде прозрачного масла;
масс-спектр (+ve Cl): 214 (М+Н)+.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), но исходя из 1-бром-4-пропоксибензола, получают (с 95% выходом) 4-пропоксифенилбороновую кислоту в виде белого твердого вещества;
масс-спектр (-ve ESP): 179 (M-H)-.
(iii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-пропоксифенилбороновой кислоты, получают (с 46% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-2-(4- пропоксифенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид в виде белого кристаллического соединения;
масс-спектр (+ve ESP): 515(М+Н)+.
Пример 18
Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, получают (с 46% выходом) 2-(4-этоксифенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения, т.пл. 162-163oC; масс-спектр (+ve ESP): 401(М+Н)+; исходя из N-(изобутоксикарбонил) -2-(4-этоксифенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида.
Исходное соединение N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-этоксифенил) -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 17, часть (i), но используя этилбромид в качестве исходного соединения, получают (с 76% выходом) 1-бром-4-этоксибензол в виде прозрачного масла, масс-спектр (+ve Cl): 200 (М+Н)+.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), но исходя из 1-бром-4-этоксибензола, получают (с 96% выходом) 4-этоксифенилбороновую кислоту в виде белого твердого вещества, масс-спектр (-ve ESP): 165 (M-H)-.
(iii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-этоксифенилбороновой кислоты, получают (с 36% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-этоксифенил)-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения, масс-спектр (+ve ESP): 501 (М+Н)+.
Пример 19
Тетрабутиламмонийфторид (0,4 мл 1,0 М раствора в ТГФ) добавляют к раствору 2-[4-(2-((трет-бутилдиметилсилокси) метил)пропил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин- 3-сульфонамида (118 мг) в ТГФ (5 мл) при температуре окружающей среды. Дополнительное количество раствора тетрабутиламмонийфторида (0,4 мл), добавляют через 0,25 часа, 0,75 часа (1,0 мл) и, наконец, через 1,5 часа (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают дополнительно 0,5 часа, разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном (4 x 10 мл).
Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и упаривают, получая янтарное масло. Масло чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 0-50% метанол/дихлорметаном, получая 2-[4-(3-гидрокси-2-метилпропил) фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид (75 мг) в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 118-119oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,95(д, 3H), 1,35(м, 1H), 2,0(м, 1H), 2,3(с, 3H), 2,5(м, 1H), 2,9(м, 1H), 3,5(м, 2H), 3,8(с, 3H), 6,65(с, 1H), 7,2(м, 4H), 7,35(с, 1H), 7,5(м, 1H), 8,7(д, 1H), 8,8(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 429(М+Н)+.
Исходный 2-[4-(2-((трет-бутилдиметилсилокси)-метил)пропил) фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Этилат натрия получают добавлением натрия (9,45 г) к этанолу (370 мл). Полученный раствор охлаждают до 5oC и добавляют за 2 минуты диэтил-2-метилмалонат (68,8 мл). Полученную смесь перемешивают при 5oC 20 минут и затем добавляют за 20 минут 4-бромбензилбромид (97,0 г). После чего реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через диатомную землю и упаривают.
Остаток распределяют между водой (500 мл) и диэтиловым эфиром (1000 мл). Диэтиловый эфир отделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 x 500 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и упаривают, получая янтарное масло. Масло чистят вакуумной перегонкой, получая диэтил-2-(4-бромбензил)-2- метилмалонат (84,4 г), т. пл. 122-125oC/0,1-0,2 мм Hg; масс-спектр (+ve Cl): 343 (М+Н)+.
(ii) Раствор гидроокиси натрия (34,0 г) в воде (155 мл) добавляют к раствору диэтил-2-(4-бромбензил)-2-метилмалоната (29,2 г) в этаноле (165 мл) и затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждают, растворитель упаривают и остаток растворяют в воде (150 мл). Добавляют гидроокись натрия в таблетках (25,4 г) и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 часа. Затем реакционную смесь охлаждают и подкисливают до pH < 1 с помощью соляной кислоты, что приводит к осаждению твердого продукта. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 x 150 мл), объединенные органические слои сушат (MgSO4) и затем упаривают растворитель, получая твердое белое соединение. Этот твердый продукт нагревают при 205oC 20 минут, охлаждают до температуры окружающей среды, растворяют в 1,0 М растворе гидроокиси натрия (150 мл), растирают с активированным углем и затем фильтруют через диатомную землю. Полученный прозрачный раствор вновь подкисливают и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3 x 150 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и упаривают, получая масло, кристаллизующееся при хранении, что дает 2-метил-3-(4-бромфенил)пропановую кислоту в виде белого твердого вещества (18,2 г), т. пл. 69-70oC; масс-спектр (+ve Cl): 243 (М+Н)+.
(iii) Диборан (192 мл 1,0 М раствора в ТГФ) добавляют по каплям за 25 минут к раствору 2-метил-3-(4-бромфенил)пропановой кислоты (38,9 г) в ТГФ (240 мл) при 0oC. Реакционную смесь перемешивают 45 минут при 0oC и затем дают нагреваться до температуры окружающей среды в течение 2 часов. Добавляют воду (120 мл), после чего твердый карбонат калия (144 г) и затем еще воду (80 мл). Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 x 250 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и растворитель упаривают, получая 2-метил-3-(4-бромфенил)пропанол в виде желтого масла (37,4 г), масс-спектр (+ve Cl): 248 (M+NH4)+.
(iv) Раствор имидазола (27,2 г) в ДМФ (100 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метил-3-(4-бромфенил)пропанола (37,4 г) и трет-бутил- диметилсилилхлорида (28,9 г) в сухом ДМФ (100 мл) при 0oC. Реакционную смесь оставляют нагреваться при перемешивании до комнатной температуры на 21 час и затем выливают на лед (500 г). Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 x 500 мл), объединенные органические слои сушат (MgSO4) и растворитель упаривают, получая 1-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-метил-3- (4-бромфенил) пропан а виде желтого масла (53,3 г); масс-спектр (+ve Cl): 343 (М+Н)+.
(v) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), но исходя из 1-(трет- бутилдиметилсилокси)-2-метил-3-(4-бромфенил)пропана, получают (с 93% выходом) 4-[2-((трет-бутил-диметилсилокси)метил)пропил]фенилбороновую кислоту в виде белого твердого вещества;
масс-спектр (-ve ESP): 149 (M-H)-.
(vi) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-[2-((трет-бутилдиметилсилокси)метил) пропилфенилбороновой кислоты, получают (с 36% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-2-[4-(2-((трет-бутилдиметилсилокси)метил) пропил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид в виде белого кристаллического соединения;
масс-спектр (+ve ESP): 485(M+H)+.
(vii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, но исходя из N-(изобутоксикарбонил)-2- [4-(2-((трет-бутилдиметилсилокси) метил)пропил)фенил] -N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида, получают (с выходом 55%) 2-[4-(2-((трет-бутилдимeтилcилoкcи)метил)пропил) фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде прозрачного масла;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,0(с, 6H), 0,60(д, 6H), 0,8(д, 3H), 0,9(с, 9H), 1,6(м, 1H), 1,9(м, 1H), 2,4-2,6(м, 4H), 2,75(м, 1H), 3,4(дд, 2H), 3,8(д, 2H), 3,95(с, 3H), 7,2(д, 2H), 7,4(д, 2H), 7,8(с, 1H), 8,15(с, 1H), 8,8-8,9(m, 2H);
масс-спектр (+ve ESP): 643(М+Н)+.
Пример 20
Используя способ, аналогичный описанному в примере 9, получают (с 52% выходом) 2-(4-ацетамидофенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде твердого соединения, т. пл. 208-209oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 2,1(с, 3H), 2,2(с, 3H), 3,8 (с, 3H), 7,4(д, 2H), 7,4-7,6(м, 4H), 8,4(д, 1H), 8,8(д, 1H), 10,0(ушир. с, 1H), 10,4(ушир. с, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 414(М+Н)+; исходя из 2-(4-ацетамидофенил)-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,6(д, 6H), 1,6(м, 1H), 2,1(с, 3H), 2,6(С, 3H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,4(д, 2H), 7,6(д, 2H), 7,8(дд, 1H), 8,15(с, 1H), 8,85(дд, 1H), 8,9(дд, 1H), 10,0 (с, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 544(М+H)+; полученного способом, аналогичным описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4- ацетамидофенилбороновой кислоты;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 2,1(с, 3H), 7,5(д, 2H), 7,7(д, 2H), 7,8(с, 2H), 9,9(ушир. с, 1H).
4-Ацетамидофенилбороновую кислоту получают, используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), за тем исключением, что используют 4'-бромацетанилид, один эквивалент гидрида натрия добавляют перед охлаждением до -78oC и для экстракции продукта используют этилацетат.
Пример 21
Используя способ, аналогичный описанному в примере 1, получают (с 45% выходом) 2-(4-ацетилфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 2,3(с, Н), 2,65(с, 3H), 3,8(с, 3H), 6,7(с, 1H), 7,35(с, 1H), 7,4(д, 2H), 7,5(дд, 1H), 7,95(д, 2H), 8,7(д, 1H), 8,8(д, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 399(М+Н)+; исходя из 2-(4-ацетилфенил)-N-изобутоксикарбонил-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида;
1H ЯМР (CDCl3): 0,7 (д, 6Н), 1,7(м, 1Н), 2,5(с, 3Н), 2,65(с, 3Н), 3,85(д, 2Н), 4,0(с, 3Н), 7,5(дд, 1Н), 7,7(д, 2Н), 7,9(с, 1Н), 8,0(д, 2Н), 8,85(дд, 1Н), 8,95(дд, 1Н); масс-спектр (+ve ESP): 499(M+H)+; полученного способом, аналогичным описанному в примере 1, часть (iii), но исходя из 4-ацетилфенилбороновой кислоты (полученной как описано в патентной заявке Великобритании, N публикации 2276160).
Пример 22
Тетрагидроборат натрия (0,051 г) добавляют порциями за 5 минут к раствору 2-(4-ацетилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2ил)пиридин-3-сульфонамида (0,135 г) в этаноле (5 мл). Смесь перемешивают 45 минут при температуре окружающей среды и затем выливают в воду (20 мл) и подкисливают до pH 3 с помощью 2 М соляной кислоты. Смеси экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл). Экстракты объединяют, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 10 - 70% этилацетат/гексаном, получая 2-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (0,096 г) в виде пены;
1H ЯМР (CDCl3 + CD3COOD): 1,55(д, 3Н), 2,3(с, 3Н), 3,85(с, 3H), 4,95(кв, 1H), 7,25(с, 1H), 7,3(д, 2H), 7,35(д, 2H), 7,55(дд, 1H), 8,7(д, 1H), 8,85(д, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 401(М+Н)+.
Пример 23
Используя способ, аналогичный описанному в примере 1, за тем исключением, что к растворенным реагентам добавляют диметоксиэтан, получают (с 69% выходом) 2-(4-аллилфенил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 2,25(с, 3H), 3,5(д, 2H), 3,8(с, 3H), 5,15(м, 2H), 6,0(м, 1H), 6,65(с, 1H), 7,15-7,3(м, 4H), 7,35(с, 1H), 7,45(дд, 1H), 8,65(дд, 1H), 8,8(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 397(М+Н)+; исходя из 2-(4-аллилфенил)-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамида.
Исходный 2-(4-аллилфенил)-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил) пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), получают (с 37% выходом) 4-аллилфенилбороновую кислоту;
1H ЯМР (CDCl3): 3,38-3,53(м, 2H), 5,03-5,18 (м, 2H), 5,88-6,10(м, 1H), 7,34(д, 2H), 8,15(д, 2H); масс-спектр (-ve ESP): 161 (M-H)-; исходя из 4-аллил-1-бромбензола (полученного как описано в J. Orq. Chem., 1970, 35, 1777).
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-аллилфенилбороновой кислоты, получают (с 48% выходом) 2-(4-аллилфенил)-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 0,7(д, 6H), 1,7(м, 1H), 2,5 (с, 3H), 3,45(д, 2H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 5,1(м, 2H), 6,0(м, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,5 (дд, 1H), 7,55(д, 2H), 7,9(с, 1H), 8,85 (дд, 1H), 9,0(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 497 (М+Н)+.
Пример 24
Используя способ, аналогичный описанному в примере 9, получают (с 79% выходом) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2- [4-(изопропиламино)фенил]пиридин-3-сульфонамид в виде твердого соединения, т. пл. 105-107oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,2(д, 6Н), 2,3(с, 3H), 3,8(с, 3H), 3,6(м, 1H), 6,6(ушир. с, 2H), 7,35(д, 2H), 7,4(ушир. с, 1H), 7,45(дд, 1H), 8,4(дд, 1H), 8,7(дд, 1H), 10,1(ушир. с, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 414 (М+Н)+; исходя из N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-[4- (изопропиламино)фенил]пиридин-3-сульфонамида.
Исходный N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-2-[4-(изопропиламино)фенил]пиридин-3- сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но применяя двойной избыток 4-аминофенилбороновой кислоты в качестве исходного реагента, получают (с 50% выходом) 2-(4-аминофенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде твердого вещества;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,6(д, 6H), 1,6(м, 1H), 2,55(с, 3H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 5,45(ушир. с, 2H), 6,5(д, 2H), 7,3(д, 2H), 7,6(дд, 1H), 8,2(с, 1H), 8,8(м, 2H); масс-спектр (+ve ESP): 472(М+Н)+.
(ii) Раствор 2-(4-аминофенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (0,17 г) в ацетоне (3 мл) и воде (3 мл) подкисливают до pH 4 с помощью ледяной уксусной кислоты. Добавляют цианотригидридоборат натрия (0,045 г) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды 16 часов. Затем смесь выливают в 2 М соляную кислоту (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 x 25 мл). Водный слой подщелачивают до pH 10 с помощью 2 М гидроокиси натрия и повторно экстрагируют этилацетатом (2 x 25 мл). Все органические экстракты объединяют, промывают раствором соли и сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 35-50% этилацетат/гексаном, получая N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2- [4-(изопропиламино)фенил]пиридин-3-сульфонамид (0,11 г) в виде смолы;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,6(д, 6H), 1,2(д, 6H), 1,6(м, 1H), 3,6(м, 1H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 5,8(д, 1H), 6,6(д, 2H), 7,35(д, 2H), 7,6(м, 1H), 8,2(с, 1H), 8,8(м, 2H); масс-спектр (+ve ESP): 514(М+Н)+.
Пример 25
Используя способ, аналогичный описанному в примере 5, получают (с 29% выходом) N-(5-хлор-3-метоксипиразин- 2-ил)-2-(4-метоксикарбонилфенил)пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 3,8(с, 3H), 4,0(с, 3H), 6,7(ушир. с, 1H), 7,4(д, 2H), 7,55(с, 1H), 7,57(дд, 1H), 8,1(д, 2H), 8,7(дд, 1H), 8,65(дд, 1H); масс-спектр (+ve FAB, ДМСО/NBA): 435(М+Н)+; исходя из 4- нитрофенил-2-(4-метоксикарбонилфенил)пиридин-3-сульфоната;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 3,8(с, 3H), 7,3(д, 2H), 7,7(д, 2H), 7,75(дд, 1H), 8,05(д, 2H), 8,25(д, 2H), 8,45(дд, 1H), 9,05(дд, 1H), масс-спектр (+ve ESP): 414(М+Н)+; полученного способом, аналогичным описанному в примере 5, часть (ii), но с использованием 4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 26
Литийтетрагидридалюминат (20,5 мл 1 М раствора в диэтиловом эфире) добавляют за 10 минут к раствору 2-[4-(2,3- эпокси-2-метилпропил)фенил]-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (1,8 г) в безводном ТГФ при 0oC. Через 30 минут реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (4 x 50 мл). Экстракты промывают раствором соли и сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 0-80% этилацетат/гексаном, получая 2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил) фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3- сульфонамида (0,115 г) в виде пены;
1H ЯМР (CDCl3 + CD3COOD): 1,3 (с, 6H), 2,3 (с, 3H), 2,8 (с, 2H), 3,8(с, 3H), 7,2-7,3(м, 5H), 7,55(дд, 1H), 8,7(дд, 1H), 8,85(дл, 1H); масс-спектр (+ve ESР): 429 (М+Н)+.
Исходный 2-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропил)фенил] -N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин- 3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), но применяя 1-бром-4-(2-метилпроп-2-енил)бензол (полученный, как описано в Chemische Berichte, 1962, 95, 1921) и очистку на силикагелевой Mega Bond Elut колонке с использованием градиентного элюирования 0-70% этилацетат/гексаном, получают (с 32% выходом) 4-(2- метилпроп-2-енил)фенилбороновую кислоту;
1H ЯМР (CDCl3): 1,7(с, 3H), 3,4(с, 2H), 4,8(д, 2H), 7,35(д, 2H), 8,15(д, 2H);
масс-спектр (-ve ESP): 175(M-H)-.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-(2-метилпроп-2-енил)фенилбороновой кислоты, получают (с 61% выходом) N-изобутоксикарбонил-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2[4-(2-метилпроп-2-енил)фенил] пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 0,7(д, 6H), 1,7(с, 3H), 1,75(м, 1H), 2,5(с, 3H), 3,35(с, 3H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 4,8(д, 2H), 7,25(д, 2H), 7,5(дд, 1H), 7,6(д, 2H), 7,9(с, 1H), 8,85(дд, 1H), 8,95(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 511 (М+Н)+.
(iii) 3-Хлорпероксибензойную кислоту (50%, 2,4 г) добавляют за 5 минут к раствору N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-2-[4-(2-метилпроп-2-енил)фенил] пиридин-3- сульфонамида (1,8 г) в 75 мл дихлорметана при 0oC. Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают еще 1 час. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой и насыщенным раствором хлористого натрия, затем сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят флэш-хроматографией с отсасыванием и затем пропускают через силикагелевую Mega Bond Elut колонку, используя градиентное элюирование 0-40% этилацетат/гексаном, получая 2-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропил)фенил]-N-(изобутоксикарбонил) -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамид (0,16 г) в виде твердого соединения;
1H ЯМР (CDCl3): 0,65(д, 6H), 1,3(с, 3H), 1,7(м, 1H), 2,5(с, 3H), 2,65(дд, 2H), 2,9(кв, 2H), 3,85(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,3(д, 2H), 7,5(дд, 1H), 7,6(д, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,85(дд, 1H), 8,95(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 527(M+H)+.
Пример 27
Используя способ, аналогичный описанному в примере 1, но исходя из N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-2(4-метилфенил)пиридин-3-сульфонамида, получают (с 35% выходом) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2(4- метилфенил)пиридин-3-сульфонамид, т.пл. 184-185oC; микроанализом
найдено: C, 58,0; H, 4,9; N, 14,9%; для C18H18N4O3S
теоретич.: C, 58,4; H, 4,9; N, 15,1%.
Исходный N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-2-(4-метилфенил)пиридин-3-сульфонамид, т. пл. 143-145oC, получают с 72% выходом, используя способ, аналогичный описанному в примере 1, часть (iii), но исходя из 4-метилфенилбороновой кислоты.
Пример 28
Несодержащий масла гидрид натрия (240 мг) добавляют при перемешивании к метанолу (20 мл). После прекращения выделения водорода добавляют 2-(4-бромметилфенил)-N-(изобутоксикарбонил) -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамид (549 мг) и смесь перемешивают 2 часа. Летучие продукты удаляют упариванием и к остатку добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 x 20 мл) и экстракты сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят флэш-хроматографией, элюируя этилацетат/гексаном (13:7 в объемном отношении), получая 2-(4-метоксиметилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) - пиридин-3-сульфонамид (170 мг), т. пл. 129-130oC (после растирания с диэтиловым эфиром; микроанализом
найдено: C, 56,9; H, 4,9; N, 13,9%; для C19H20N4O4S
теоретич.: C, 57,0; H, 5,0; N, 14,0%.
Исходный 2-(4-бромметилфенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3- сульфонамид получают следующим образом:
N-Бромсукцинимид (2,99 г) и азобисизобутиронитрил (275 мг) добавляют к раствору N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2- (4-метилфенил)-пиридин-3-сульфонамида (7,9 г) в четыреххлористом углероде (150 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 4 часа. Нерастворимые соединения удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют упариванием. Остаток растворяют в этилацетате (200 мл), и раствор промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (100 мл). Раствор сушат (MgSO4) и растворитель удаляют упариванием. Остаток растирают с этилацетат/гексаном (3: 7 в объемном отношении, 80 мл), получая 2-(4-бромметилфенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил)-пиридин-3-сульфонамид (6,5 г), т.пл. 125-128oC.
Пример 29
Используя способ, аналогичный описанному в примере 28, но применяя изопропанол в качестве растворителя, получают (с 39% выходом) 2-(4-изопропоксиметилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил) пиридин-3-сульфонамид, т. пл. 123-124oC;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,2(д, 6H), 2,25(с, 3H), 3,65-3,75(м, 1H), 3,85(с, 3H), 4,5(с, 2H), 7,25-7,5(м, 5H), 7,6(дд, 1H), 8,45(дд, 1H), 8,8(дд, 1H).
Пример 30
Раствор N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-метоксикарбонилфенил) -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамида (830 мг) и метилата натрия (433 мг) в метаноле (25 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 час. Летучие продукты удаляют упариванием и к остатку добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2 x 20 мл), экстракты промывают водой (2 x 15 мл) и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют упариванием, остаток чистят флэш-хроматографией, элюируя 25-50% этилацетат/гексаном, и получают 2-(4-метокси-карбонилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамид (190 мг), т.пл. 144-146oC; микроанализом
найдено: C, 55,2; H, 4,3; N, 13,3%; для C23H24BrN4O4S
теоретич.: C, 55,1; H, 4,4; N, 13,5%.
Исходный N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-метоксикарбонилфенил) -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Раствор 4-карбоксифенилбороновой кислоты (25 г) и концентрированной серной кислоты (1 мл) в метаноле (250 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 36 часов. Летучие соединения удаляют упариванием и остаток растворяют в этилацетате (200 мл). Добавляют воду (100 мл) и смесь перемешивают 1 час. Отделяют органическую фазу и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (100 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл). Раствор сушат (MgSO4) и растворитель удаляют упариванием, получая 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (27, г), т.пл. 227-229oC.
(ii) Раствор фторида калия (7,0 г) в воде (150 мл) добавляют к раствору 2-хлор-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метил пиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамида (8,3 г), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (7,9 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (1,0 г) в толуоле (150 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере aргoна 18 часов, добавляют этилацетат (150 мл) и органическую фазу отделяют. Раствор промывают 2 М раствором гидроокиси натрия (100 мл) и водой (250 мл) и затем сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток растирают с этилацетат/гексаном (1:3 в объемном отношении), получая N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-метоксикарбонилфенил)-N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (8,5 г), т.пл. 134-136oC.
Примеры 31-32
По аналогии со способом, описанным в примере 5, но используя соответствующий аминогетероцикл формулы VII, приведенные ниже соединения получают с выходом 23-27%:
(Пример 31):
N-(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-2(4-изобутилфенил) - пиридин-3-сульфонамид; микроанализом
найдено: C, 50,0; H, 4,4; N, 11,5%; для C20H21BrN4O3S
теоретич.: C, 50,3; H, 4,4; N, 11,7%.
1H ЯМР (CDCl3): 0,95(д, 6H), 1,9(м, 1H), 2,5(д, 2H), 3,5(с, 3H), 6,65(ушир. с, 1H), 7,2(д, 2H), 7,3(д, 2H), 7,5(дд, 1H), 7,6(с, 1H), 8,6(дд, 1H), 8,8(дд, 1Н); исходя из 2-амино-5-бром-3-метоксипиразина (полученного, как описано в Gazz. Chem. Ital. 1960, 90, 1807).
(Пример 32):
N-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)-2(4-изобутилфенил) - пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 0,95(д, 6H), 1,9(м, 1H), 2,5(д, 2H), 3,8(с, 3H), 6,15(с, 1H), 7,25(д, 2H), 7,4-7,5(м, 3H), 8,1(с, 1H), 8,5(дд, 1H), 8,85(дд, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 433(М+Н)+; исходя из 5-амино-2-хлор-4-метоксипиримидина, полученного следующим образом:
Смесь 5-амино-2,4-дихлорпиримидина (0,32 г) (полученного как описано в Chem. Pharm. Bull., (JAPAN), 1958, 6, 343-346) и раствора метилата натрия в метаноле (из натрия (0,05 г) и метанола (25 мл)) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 15 минут и оставляют охлаждаться. Летучие вещества удаляют упариванием и добавляют небольшой объем воды. Смесь дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные экстракты сушат (MgSO4) и упаривают, получая 5-амино-2-хлор-4-метоксипиримидин (0,2 г) в виде масла;
1H ЯМР (d6-ДМСО-): 3,92 (с, 3H), 5,25(с, 2H), 7,72 (с, 1H); масс-спектр (+ve Cl): 160 (М+Н)+.
Пример 33
Тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (25 мг) добавляют к раствору карбоната натрия (223 мг) без кислорода, диметокси-(3-пиридил)борана (116 мг) и 2-(4-иодфенил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (828 мг) в смеси воды (1,8 мл), этанола (3 мл) и толуола (6 мл). Смесь перемешивают и нагревают в атмосфере аргона при 85oC 17 часов, затем оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды. Добавляют воду и реакционную смесь трижды промывают этилацетатом. Водные слои подкисливают до pH 7 с помощью 2 М соляной кислоты и шесть раз экстрагируют этилацетатом. Эти экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и затем сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-8% метанол/дихлорметаном, получая N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-2-(4-[3-пиридил]фенил)пиридин-3- сульфонамид (123 мг) в виде твердого соединения;
1H ЯМР (CDCl3): 2,3(с, 3H), 3,7(с, 3H), 7,3-7,7(м, 7H), 7,92(м, 1H), 8,55-8,75(м, 2H), 8,8(дд, 1H), 8,9(д, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 434 (M+H)+.
Исходный 2-(4-иодфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2- ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), но применяя 1-бром-4-(триметилсилил)бензол (полученный, как описано J.Am.Chem. Soc. , 1994, 116, 11723), в качестве исходного соединения, получают (с 58% выходом) 4-триметилсилилфенилбороновую кислоту в виде твердого вещества; масс-спектр (-ve ESP): 193 (M-H)-.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 4-триметилсилилфенилбороновую кислоту и сырой продукт чистят, растирая с 20% этилацетат/изогексаном, получают (с 81% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-2-(4-триметилсилилфенил)пиридин-3-сульфонамид в виде твердого вещества, т. пл. 132-134oC; масс-спектр (+ve ESP): 529 (М+Н)+.
(iii) N-Иодсукцинимид (0,84 г) добавляют к раствору N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4- триметилсилилфенил)пиридин-3-сульфонамида (1,58 г) в ацетонитриле (15 мл) и реакционную смесь перемешивают и нагревают при 65oC 17 часов. Добавляют дополнительную порцию N-иодсукцинимида (50 мг)и нагревание продолжают 24 часа, затем добавляют еще N-иодсукцинимид (100 мг) и нагревание продолжают 24 часа. Смесь охлаждают и летучие продукты удаляют упариванием. Остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-25% этилацетат/гексаном, после чего растирают с гексаном (2 x 25 мл), получая 2-(4-иодфенил)-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамид в виде твердого соединения; т.пл. 156-158oC;
1H ЯМР (CDCl3): 0,7(д, 6H), 1,7(м, 1H), 2,5 (с, 3H), 3,8(д, 2H), 4,0 (с, 3H), 7,4(д, 2H), 7,5(дд, 1H), 7,7(д, 2H), 7,9(с, 1H), 8,8(дд, 1H), 8,9(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 583 (М+Н)+.
(iv) Используя способ, аналогичный описанному в примере 9, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 2-(4-иодфенил)-N-изобутокси- карбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3- сульфонамид и сырой продукт чистят, растирая с этилацетатом, получают (с 72% выходом) 2-(4-иодфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде твердого вещества, т. пл. 180-183oC;
1H ЯМР (CDCl3): 2,3(с, 3H), 3,9(с, 3H), 6,7(ушир. с, 1H), 7,1(д, 2H), 7,3(ушир. с, 1H), 7,5(дд, 1H), 7,7(ушир. д, 2H), 8,7 (ушир. д, 1H), 8,8(д, 1H).
Диметокси-(3-пиридил)боран получают следующим образом:
Н-Бутиллитий (31,3 мл 1,6 М раствора в гексане) добавляют к перемешиваемому раствору 3-бромпиридина (4,8 мл) и триметилбората (6,2 мл) в сухом ТГФ (100 мл) при такой скорости, чтобы температура не превышала -65oC. Смеси дают нагреваться до температуры окружающей среды в течение 16 часов и фильтруют. Твердый продукт промывают диэтиловым эфиром, объединяют с добавочным твердым соединением, полученным из фильтрата, и повторно промывают диэтиловым эфиром, получая диметокси-(3-пиридил)боран (3,5 г) в виде твердого вещества;
1H ЯМР (CH3OD): 3,4(с, 6H), 7,2(м, 1H), 7,9(м, 1H), 8,2(дд, 1H), 8,6 (с, 1H); масс-спектр (+ve Cl): 152 (M+H)+.
Пример 34
Используя способ, аналогичный описанному в примере 33, но применяя диметокси-(4-пиридил)боран в качестве исходного соединения, получают (с 28% выходом) N-(3-метокси-5- метилпиразин-ил)-2-(4-[4-пиридил]фенил)-пиридин-3- сульфонамид в виде твердого вещества, т.пл. 218-220oC (разлаг.);
1H ЯМР (ДМСО-d6): 2,1(с, 3H), 3,0(с, 3H), 7,3(ушир. с, 1H), 7,5-7,7(м, 4H), 7,7-7,9(м, 4H), 8,45(дд, 1H), 8,7(д, 2H), 8,8(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 434 (М+Н)+.
Исходный диметокси-(4-пиридил)боран получают следующим образом:
Безводный карбонат калия (7,6 г) добавляют к раствору 4-бромпиридин-гидрохлорида (9,73 г) в воде (50 мл). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл) и сушат (MgSO4). Летучие вещества удаляют упариванием и остаток повторно растворяют в безводном диэтиловом эфире (100 мл). Полученный раствор охлаждают до -100oC в атмосфере аргона и добавляют по каплям н-бутиллитий (31,3 мл 1,6 М раствора в гексане), поддерживая температуру ниже -90oC. Добавляют триметилборат (6,2 мл) и смесь перемешивают 16 часов, пока она нагревается до -40oC. Полученный осадок собирают, промывают диэтиловым эфиром, содержащим несколько капель эфирной соляной кислоты, и сушат в вакууме, получая диметокси- (4-пиридил)боран в виде твердого вещества (6,2 г); масс-спектр (+ve Cl): 152 (М+Н)+.
Пример 35
Используя способ, аналогичный описанному в примере 9, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2- ил)-2-(4-[2-пиридил] фенил)пиридин-3-сульфонамид и продукт чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-10% метанол/дихлорметаном, получают (с 76% выходом) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[2-пиридил] фенил) пиридин-3-сульфонамид в виде твердого вещества;
1H ЯМР (CDCl3): 2,3(ушир. с, 3H), 3,6(ушир. с, 3H), 6,7(ушир. с, 1H), 7,2-7,6(м, 4H), 7,7(дд, 1H), 7,5(д, 2H), 8,05(м, 2H), 8,6-8,9(м, 2H), 8,8(ушир. д, 1Н); масс спектр (+ve ESP): 434 (М+Н)+.
Исходный N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) -2-(4-[2-пиридил]фенил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
Тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (45 мг) добавляют к раствору (2-пиридил)трибутилолова (294 мг), лишенному кислорода и N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4- иодфенил)пиридин-3-сульфонамида (465 мг) в ксилоле (15 мл). Смесь перемешивают и нагревают в атмосфере аргона при 125oC 17 часов, затем дают охладиться до температуры окружающей среды. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат (MgSO4). Летучие вещества удаляют упариванием и остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-65% этилацетат/гексаном, что дает N-изобутоксикарбонил-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[2-пиридил]фенил)пиридин- 3-сульфонамид (135 мг) в виде пены;
1H ЯМР (CDCl3): 0,7(д, 6H), 1,7(м, 1H), 2,5(с, 3H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,5(дд, 2H), 7,6-7,8(м, 4H), 7,9(с, 1H), 8,1(дд, 2H), 8,7(дд, 1H), 3,9(дд, 1H) 9,0(дд, 1H); маcc-cпeктp (+ve ESP): 534 (M+Н)+.
Пример 36
Гидразингидрат (1,2 мл) добавляют к раствору N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-метоксикарбонилфенил)-N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамида (1,54 г) в метаноле (15 мл) и смесь нагревают при перемешивании до температуры кипения 24 часа, затем охлаждают. Твердый продукт собирают и сушат при пониженном давлении, получая свободный сульфонамидоацилгидразид (0,857 г);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 2,2 (с, 3H), 3,7 (с, 3H), 6,7(ушир. с, 2H), 7,3(с, 1H), 7,5(м, 3H), 7,8(д, 2H), 8,4(д, 1H), 8,75(дд, 1H), 9,8(ушир. с, 1H).
Раствор этого ацилгидразида (207 мг) в триэтилортоформиате (5 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 17 часов и затем охлаждают. Полученный твердый продукт собирают и чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-10% метанол/дихлорметаном, получая N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) -2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил] фенил)пиридин-3-сульфонамид (3 мг) в виде твердого соединения;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 2,2(ушир. с, 3H), 3,8 (с, 3H), 7,4(ушир. с, 1H), 7,6-7,8(м, 3H), 8,0(м, 2H), 8,5(дд, 1H), 8,9(дд, 1H), 9,4 (с, 1H); масс-спектр (+ve ЕSР): 425 (М+Н)+.
Пример 37
н-Бутиллитий (1,63 мл 1,6 М раствора в пентане) добавляют к перемешиваемому раствору оксима ацетона (95 мг) в сухом ТГФ (5 мл) при 0oC. Через 1 час добавляют раствор 2-(4-метоксикарбонилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамида (414 мг) в ТГФ (5 мл). Раствор оставляют нагреваться в течение 17 часов. Смесь выливают в перемешиваемый раствор концентрированной серной кислоты (0,6 г) в ТГФ (2,8 мл) и воде (0,7 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 час. Охлажденный раствор обрабатывают насыщенным раствором карбоната натрия до pH 5, затем трижды экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-45% этилацетат/гексаном, получают N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[3-метилизоксазол-5-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамид (37 мг) в виде твердого вещества;
1H ЯМР (ДМСО-d6 при 373К): 2,2(с, 3H), 2,3(с, 3H), 3,8(с, 3H), 6,7(с, 1H), 7,4(ушир. с, 1H), 7,5-7,7(м, 4H), 7,8(д, 2H), 8,5(дд, 1H), 8,8(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 438 (М+Н)+
Пример 38
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 132 мг) промывают гексаном и суспендируют а сухом ТГФ (5 мл). Добавляют молекулярные сита 4A (250 мг) и затем гидрохлорид оксима ацетамида (133 мг), смесь перемешивают и нагревают при 60oC 1 час. Добавляют раствор 2-(4-метоксикарбонилфенил)-N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (414 мг) в сухом ТГФ (2 мл) и нагревание продолжают еще 2 часа. Полученную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют упариванием. Остаток растирают с водой и экстрагируют трижды этилацетатом. Органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия и затем сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-35% этилацетат/гексаном, и получают N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[3-метил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид (115 мг) в виде твердого вещества;
1H ЯМР (CDCl3): 2,3(ушир. с, 3H), 2,5 (с, 3H), 3,8(с, 3H), 6,7(ушиp. с, 1H), 7,4(ушир. с, 1H), 7,4-7,7(м, 3H), 8,2(ушир. д, 2H), 8,7(ушир. д, 1H), 8,8(дл, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 439 (М+Н)+.
Пример 39
Смесь 2-(4-цианофенил)-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (1,96 г), гидроксиламингидрохлорида (0,849 г) и безводного карбоната калия (2,2 г) в этаноле (40 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником при перемешивании 18 часов и затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют упариванием и чистят хроматографией на 20-г силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-8% метанол/дихлорметаном, и получают свободный сульфонамидо-N-гидроксиамидин (1,3 г) в виде пены;
1H ЯМР (CDCl3): 2,3(с, 3H), 3,8(с, 3H), 4,9(ушир. с, 2H), 7,2(ушир. с, 1H), 7,4(дд, 2H), 7,45-7,6(м, 2H), 7,6(д, 2H), 8,7(дд, 1H), 8,8(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 415(М+Н)+.
Смесь этого гидроксиамидина (1,3 г) и триэтилортоформиата (20 мл) перемешивают при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 7 часов и затем охлаждают. Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-50% этилацетат/дихлорметаном, получают N-(3- метокси-5-метилпиразин-3-ил)-2-(4-[1,2,4-оксадиазол-3-ил] фенил)пиридин-3-сульфонамид (405 мг) в виде твердого вещества; т.пл. 179-180,5oC;
1H ЯМР (CDCl3): 2,3(с, 3H), 3,7(с, 3H), 6,7(ушир. с, 1H; обмен с CO3COOD), 7,4(ушир. с, 1H), 7,45-7,7(м, 3H), 8,2(ушир. д, 2H), 8,7(ушир. д, 1H), 8,8(м, 2H); масс-спектр (+ve ESP): 425 (М+Н)+.
Исходный 2-(4-циaнoфeнил)-N-изoбутoкcикapбoнил-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
Перемешиваемую смесь 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцена (0,532 г) и ацетата палладия (II) (0,162 г) в обескислороженном толуоле (95 мл) нагревают при 50oC в атмосфере аргона 30 минут и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют 2-хлор-N- (изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид (10 г), 4-цианофенилбороновую кислоту (8,47 г), фторид калия (8, 37 г) и воду (95 мл), полученную смесь перемешивают при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 8 часов, затем охлаждают. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл), затем фильтруют через диатомную землю. Водный слой отделяют и дополнительно экстрагируют этилацетатом (2 x 100 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водным карбонатом натрия (100 мл 2 М раствора) и водой (100 мл), затем обрабатывают активированным углем и сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят перекристаллизацией из диэтиловый эфир/изогексана, получая 2-(4-цианофенил-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамид (9,58 г) в виде твердого вещества;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 0,6(д, 6H), 1,6(м, 1H), 2,6(с, 3H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,7(д, 2H), 7,9(м, 3H), 8,2 (с, 1H), 8,9(д, 1H), 9,0(д, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 482 (М+Н)+.
Пример 40
Раствор промежуточного гидроксиамидина из предшествующего примера (173 мг, полученного из 2-(4-цианофенил)- N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамида (288 мг), в пиридине (2 мл) обрабатывают ацетилхлоридом (0,034 мл) и нагревают при 60oC 3 часа. Смесь охлаждают, разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом.
Органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, затем сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-10% метанол/дихлорметаном, что дает смолу (104 г); масс-спектр (+ve ESP): 457 (М+Н)+. Эту смолу (95 мг) вновь растворяют в пиридине (3 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона 4 часа. Смесь охлаждают, разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом. Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 0-60% этилацетат/гексаном, получают N-(3-метокси-5-метилпиразин-2- ил)-2-(4-[5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] фенил)пиридин-3- сульфонамид (56 мг) в виде твердого вещества;
1H ЯМР (CDCl3): 2,3(с, 3H), 2,7(с, 3H), 3,7(с, 3H), 6,7(ушир. с, 1H), 7,3-7,6(м, 4H), 8,1(ушир. д, 2H), 8,7(ушир. д, 1H), 8,8(ушир. д, 1H);
масс-спектр (+ve ESP): 439 (М+Н)+.
Пример 41
Используя способ, аналогичный описанному в примере 9, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2- ил)-2-(4-[пиримидин-2- ил] фенил)пиридин-3-сульфонамид, получают (с 40% выходом) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[пиримидин-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамид в виде твердого вещества;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 2,2(ушир. с, 3H), 3,8 (с, 3H), 7,4(т, 1H), 7,5-7,6(ушир. м, 3H), 7,65(дд, 1H), 8,4(ушир. с, 2H), 8,5(дд, 1H), 8,8(дд, 1H), 8,9(д, 2H), 10,5(ушир. с, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 435 (М+Н)+.
Исходный N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-2-(4-[пиримидин-2-ил]фенил)пиридин-3- сульфонамид получают следующим образом:
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (60 мг) добавляют к раствору карбоната натрия (233 мг), лишенному кислорода, 1,4-бензолдибороновой кислоты (165 мг), 2-хлорпиримидина (114,5 мг) и 2-хлор-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) -пиридин-3-сульфонамида (414 мг) в смеси воды (1,6 мл), этанола (4 мл) и толуола (8 мл). Смесь перемешивают и нагревают в атмосфере аргона при температуре кипения с обратным холодильником 16 часов, затем дают охладиться до температуры окружающей среды. Добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 x 20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат (MgSO4). Летучие вещества удаляют упариванием и остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя 25-100% этилацетат/гексаном, что дает N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[2- пиримидин-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид (95 мг) в виде твердого вещества; масс-спектр (+ve ESP): 535 (М+Н)+.
Пример 42
Несодержащий масла гидрид натрия (240 мг) добавляют к перемешиваемому раствору 3-пиридилкарбинола (1,09 г) в сухом ТГФ. После прекращения выделения водорода добавляют 2-(4-бромметилфенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (549 мг) и смесь перемешивают 2 часа. Летучие продукты удаляют упариванием и к остатку добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 x 20 мл) и экстракты сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток чистят флэш-хроматографией, элюируя метанол/этилацетатом (1:19 в объемном отношении), после растирания с диэтиловым эфиром получают N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-{ 4-[(3-пиридил) метоксиметил]фенил}пиридин-3-сульфонамид (187 мг), т. пл. 183-185oC; микроанализом
найдено: С, 60,9; H, 4,9; N, 14,2%; для C24H23N5O4S
теоретически: C, 60,4; H, 4,85; N, 14,7%.
Пример 43
Используя способ, аналогичный описанному в примере 42, но применяя аллиловый спирт в качестве исходного соединения, получают (с 38% выходом) 2-[4-(аллилоксиметил)фенил] -N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид, т.пл. 72-76oC; микроанализом
найдено: C, 59,1; H, 5,3; N, 13,2%; для C21H22N4O4S
теоретически: C, 59,1; H, 5,2; N, 13,1%.
Пример 44
Используя способ, аналогичный описанному в примере 42, но применяя мeтил-2-гидpoкcи-2-мeтилпpoпиoнaт в качестве исходного соединения, получают (с 30% выходом) 2-[4-([(1-метоксикарбонил-1-метил)этокси]метил)фенил]-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамид, т. пл. 125-127oC; микроанализом
найдено: C, 56,8; H, 5,6; N, 11,4%; для C23H26N4O6S
теоретически: C, 56,8; H, 5,4; N, 11,5%.
Пример 45
Раствор гидроокиси лития (150 мг) в воде (2 мл) добавляют к раствору 2-[4-([(1-метоксикарбонил-1-метил)этокси] метил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамида (340 мг) в ТГФ (8 мл) и метаноле (2 мл) раствор перемешивают 20 часов. Летучие вещества удаляют упариванием и остаток растворяют в воде (25 мл).
Раствор промывают этилацетатом (2 x 25 мл) и экстракты повторно экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 x 10 мл). Водный раствор подкисливают 20% водной лимонной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 x 25 мл). Экстракты промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл) и сушат (MgSO4). Летучие продукты удаляют упариванием и остаток растирают с диэтиловым эфиром, получая 2-[4-([(1-карбокси-1-метил)этокси] метил)фенил] -N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (255 мг);
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,4(с, 6H), 2,2(с, 3H), 3,8(с, 3H), 4,5(с, 2H), 7,2-7,5(м, 5H), 7,6(д, 1H), 8,4(д, 1H), 8,8(д, 1H), 10,4(с, 1H), 12,45(ушир. с, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 473 (М+Н)+.
Пример 46
1,0 М раствор диборана в тетрагидрофуране (5,6 мл) добавляют за 10 минут к раствору 2-[4-([(1-метоксикарбонил-1- метил)этокси]метил)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамида (500 мг) в ТГФ (10 мл) при 0oC. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 20 часов. Добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (15 мл) и раствор подкисливают до pH 3 с помощью 2 М соляной кислоты. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 x 20 мл) и экстракты сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, элюируя этилацетатом и затем перекристаллизовывая из диэтилового эфира, что дает 2-[4-([(1-гидрокси-1,1-диметил)этокси] метил)фенил] - N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-cульфoнaмид (60 мг), т.пл. 72-73oC; микроанализом
найдено: C, 57,1; H, 6,1; N, 11,9%; для C22H26N4O5S
теоретически: C, 57,1; H, 5,7; N, 12,2%.
Пример 47
Используя способ, аналогичный описанному в примере 45, но исходя из N-(изобутоксикарбонил-2-{4-[(4-метоксикарбонилфенил) метокси]фенил}-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида, получают (с 71% выходом) 2-{ 4-[(4-карбоксифенил)метокси] фенил} -N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид, т. пл. 204-205oC;
1H ЯМР (ДМСО-d6): 2,25(с, 3H), 3,8(с, 3H), 4,5(с, 2H), 7,0(д, 1H), 7,5(д, 2H), 7,5-7,55(м, 1H), 7,6(д, 2H), 8,0(д, 2H), 8,4(д, 2H), 8,8(д, 2H), 10,4(с, 1H), 12,9(ушир. с, 1H).
Исходный N-(изобутоксикарбонил-2-{ 4-[(4-метоксикарбонилфенил) метокси] фенил} -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают, используя способ, аналогичный описанному в примере 8, часть (v), с 68% выходом, т.пл. 134-135oC; используя метил-4-бромметилбензоат вместо метил-2-бромпропионата.
Пример 48
Используя способ, аналогичный описанному в примере 19, но исходя из 2-[4-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)- этоксиметил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамида, получают (с 42% выходом) 2-[4-[(2-гидроксиэтокси) метил]фенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид, т.пл. 106-108oC; микроанализом
найдено: C, 55,3; H, 5,1; N, 12,7%; для C20H22N4O5S
теоретически: C, 55,8; H, 5,15; N, 13,0%.
Исходный 2-{ 4-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)- этоксиметил]фенил}-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид получают, используя способ, аналогичный описанному в примере 42, с 46% выходом;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,0(с, 9H), 2,25(с, 3H), 3,6-3,7(м, 2H), 3,75-3,9(м, 5H), 4,6(с, 2H), 7,3-7,5(м, 10H), 7,6-7,7(м, 6H), 8,45(дд, 1H), 8,85(д, 1H), 10,3-10,45(ушир. с, 1H), 12,9;
но используя 2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этанол (полученный, как описано в J.Org.Chem. (1992), 57, 1707) вместо 3-пиридилкарбинола.
Пример 49
Раствор 2-{ 4-[(2-трет-бутокси-1-метилэтокси)- метил]фенил}-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- cульфонaмида (248 мг) в трифторуксусной кислоте (1 мл) оставляют стоять на 30 минут. Добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 x 20 мл). Экстракты сушат (MgSO4) и концентрируют и остаток растворяют в дихлорметане (10 мл). Раствор промывают водой (2 x 10 мл) и сушат (MgSO4). Летучие вещества удаляют упариванием и остаток чистят флэш-хроматографией, элюируя метанол/этилацетатом (1: 24 в объемном отношении), и получают 2-[4- ([2-гидрокси-1-метил)этокси)метил)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил)пиридин-3-сульфонамид (82 мг);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,15(с, 3H), 2,25(с, 3H), 3,3-3,7(с, 3H), 3,8(с, 3H), 4,6(с, 2H), 7,3-7,55(м, 5H), 7,6(дд, 1H), 8,45(дд, 1H), 8,8 (дд, 1H), 10,35-10,45(ушир. с, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 445 (М+Н)+.
Исходный 2-{4-[1-(2-трет-бутокси-1-метилэтокси)-метил]фенил} -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают, используя способ, аналогичный описанному в примере 42, с 57% выходом;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,2(д+с, 12H), 2,3 (с, 3H), 3,3 (дд, 1H), 3,45(дд, 1H), 3,55-3,65(м, 1H), 3,8(с, 3H), 4,6(ушир. с, 2H), 7,3- 7,5(м, 5H), 7,6 (дд, 1H), 8,4-8,5(м, 1H), 8,8-8,9(м, 1H); исходя из 1-трет-бутокси-2- пропанола вместо 3-пиридилкарбинола.
Пример 50
Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, но исходя из N-(изобутоксикарбонил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-[4-морфолинофенил] пиридин-3- сульфонамида, получают (с 55% выходом) N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-2-[4-морфолинофенил]пиридин-3-сульфонамид, т. пл. 197-198oC; микроанализом
найдено: C, 56,6; H, 5,3; N, 15,5%; для C21H23N5O4S
теоретически: C, 57,1; H, 5,25; N, 15,9%.
Исходный N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-2-[4-морфолинофенил]пиридин-3-cульфoнaмид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), получают (с 90% выходом) 4-морфолинофенилбороновую кислоту;
1H ЯМР (CDCl3): 3,2-3,3(м, 4H), 4,8-4,9(м, 4H), 7,0(д, 2H), 8,1(д, 2H); исходя из 4-(4-бромфенил)морфолина (получен, как описано в J.Chem.Soc. (С), (1971), 132).
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но применяя 4-морфолинофенилбороновую кислоту, получают (с 56% выходом) N-(изобутоксикарбонил) -N-(3-мeтoкcи-5-мeтилпиpaзин-2-ил)-2-[4-морфолинофенил] пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 0,7(д, 6H), 1,5-1,7(м, 1H), 2,5(с, 3H), 3,2-3,3(м, 4H), 3,8-3,9(м, 4H), 4,0(с, 3H), 6,95(д, 2H), 7,4(дд, 1H), 7,6(д, 2H), 7,95(с, 1H), 8,8(дд, 1H), 8,95(дд, 1H).
Пример 51
Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, но исходя из 2-(4-неопентилфенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида, получают (с 56% выходом) 2-(4-неопентилфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид, т. пл. 159-160oC; микроанализом
найдено: C, 62,0; H, 6,3; N, 13,0%; для C22H26N4O3S
теоретически: C, 62,0; H, 6,1; N, 13,1%.
Исходный 2-(4-неопентилфенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (i), получают (с 92% выходом) 4-неопентилфенилбороновую кислоту;
1H ЯМР (CDCl3): 0,9 (с, 9H), 2,6(с, 2H), 7,3(д, 2H), 8,15(д, 2H); исходя из 1-бром-4-неопентилбензола (получен, как описано в J.С.S Perkin I, (1982), 181).
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11 часть (ii), но применяя 4-неопентилфенилбороновую кислоту, получают (с 59% выходом) 2-(4-неопентилфенил)-N- (изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин- 3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 0,7(д, 6H), 0,95 (с, 9H), 1,6-1,8(м, 1H), 2,5(с, 3H), 3,85(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,2(д, 2H), 7,5(дд, 1H), 7,55(д, 2H), 7,95(с, 1H), 8,85(дд, 1H), 9,0 (дд, 1H).
Пример 52
Используя способ, аналогичный описанному в примере 8, часть (iv), но исходя из N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2- { 4-[2H-тетрагидропиран-2-илокси)этокси)фенил} пиридин-3- сульфонамида, получают (с 65% выходом) 2-(4-(2-гидроксиэтокси) фенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид, т.пл. 180-182oC; микроанализом
найдено: C, 54,9; H, 5,0; N, 13,2%; для C21H23N5O4S
теоретически: C, 54,8; Н, 4,8; N, 13,5%.
Исходный N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-{4-[2-[2H- тетрагидропиран-2-илокси)этокси)фенил}пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 8, часть (i), получают (с 95% выходом) 2-[2-(4-бромфенокси) этокси)-2H-тетрагидропиран;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,4-1,8(м, 6H), 3,4-3,5(м, 1H), 3,65-3,85(м, 2H), 3,9-4,0(м, 1H), 4,1(т, 2H), 4,65(т, 1H), 6,9(д, 2H), 7,4 (д, 2H), исходя из 2-(4-бромфенокси) этанола.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 8, часть (ii), но применяя 2-[2-(4-бромфенокси)этокси]-2H- тетрагидропиран, получают (с 51% выходом) 4-[2-(2H- тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенилбороновую кислоту;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,4-1,8(м, 6H), 3,4-3,5(м, 1H), 3,65-3,85(м, 2H), 3,9-4,0(м, 1H), 4,2(т, 2H), 4,65(т, 1H), 6,9(д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,8(с, 2H).
(iii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но применяя 4-[2-(2H-тетрагидропиран-2-илокси) этокси) фенилбороновую кислоту, получают (с 42% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метил-пиразин-2-ил)-2-{ 4- [2-(2H-тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}пиридин-3- сульфонамид;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,6 (д, 6H), 1,4-1,8(м, 7H), 2,5 (с, 3H), 3,4-3,5(м, 1H), 3,7-3,8(м, 2H), 3,85 (д, 2H), 3,9-4,0(м, 1H), 4,05(с, 3H), 4,2(т, 2H), 4,7(т, 1H), 7,0(д, 2H), 7,5 (д, 2H), 7,75(дд, 1H), 8,15(с, 1H), 8,85(д, 1H), 8,9(д, 1H).
(iv) Используя способ, аналогичный описанному в примере 45, но применяя N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2- ил)-2-{4-[2-(2H-тетрагидропиран-2-илокси)этокси] фенил} пиридин- 3-сульфонамид, получают (с 39% выходом) N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-2-{4[2-(2H-тетрагидропиран-2-илокси)этокси] фенил}пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,4-1,8(м, 6H), 2,3(с, 3H), 3,4-3,5(м, 1H), 3,65-3,85(м, 5H), 3,9-4,0(м, 1H), 4,15(с, 2H), 4,7(с, 1H), 6,9(д, 2H), 7,4(д, 2H), 7,55-7,6(м, 2H), 8,4(д, 1H), 8,8(д, 1H), 10,3(с, 1H).
Пример 53
Используя способ, аналогичный описанному в примере 45, но исходя из 2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил] -N- (изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамида, получают (с 49% выходом) 2-[4-(2-гидрокси-2- метилпропокси)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин- 3-сульфонамид, т.пл. 156-157oC; микроанализом
найдено: C, 56,7; H, 5,6; N, 12,7%; для C21H24N4O5S
теоретически: C, 56,7; H, 5,4; N, 12,6%.
Исходный 2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]-N- (изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид получают следующим образом:
(i) 3,0 М метилмагнийиодида в диэтиловом эфире (14,0 мл) добавляют по каплям за 10 минут к раствору этил-4-бромфеноксиацетата (5,2 г) в диэтиловом эфире (50 мл) при 0oC в атмосфере аргона. Раствор перемешивают при 0oC 1 час и затем добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (50 мл). Смесь перемешивают 10 минут и отделяют органическую фазу. Водную фазу дополнительно экстрагируют диэтиловым эфиром (50 мл) и объединяют органические экстракты. Экстракты промывают водой (50 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл) и сушат (MgSO4). Летучий продукт удаляют упариванием, получая 1-(4-бромфенокси)-2- метилпропан-2-ол (4,7 г) в виде масла;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,2(с, 6H), 3,7(с, 2H), 4,55(с, 1H), 6,9(д, 2H), 7,4(д, 2H).
(ii) Раствор 1-(4-бромфенокси)-2-метилпропан-2-ол (1,23 г) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют к несодержащему масло гидриду натрия (132 мг) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают 30 минут и затем охлаждают до -78oC. Добавляют 1,6 М бутиллития в гексане (6,9 мл) за 5 минут и раствор перемешивают при -78oC в течение 30 минут. Добавляют триметилборат (1,14 г) за 1 минуту и смесь перемешивают 1 час при -78oC. Добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (25 мл) и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду (25 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 x 25 мл). Экстракты промывают водой (25 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (25 мл) и сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток чистят флэш-хроматографией, элюируя этилацетат/гексаном (7:3 в объемном отношении), получая 4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенилбороновую кислоту (355 мг);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,2 (с, 6H), 3,7 (с, 2H), 4,5(ушир. с, 1H), 6,85(д, 2H), 7,6-7,8(м, 4H).
(iii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но применяя 4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенилбороновую кислоту, получают (с 36% выходом) 2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил] -N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3- сульфонамид;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,6(д, 6H), 1,25(С, 6H), 1,5-1,7(м, 1H), 2,55(с, 3H), 3,75(с, 2H), 3,8(д, 2H), 3,95(с, 3H), 4,6(с, 1H), 7,0(д, 2H), 7,5(д, 2H), 7,75(дд, 1H), 8,15(с, 1H), 8,8-8,95(м, 2H).
Пример 54
Используя способ, аналогичный описанному в примере 45, но исходя из 2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)фенил] -N- (изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида, получают (с 49% выходом) 2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)фенил] -N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид, т. пл. 182-184oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,25 (с, 6H), 2,25(с, 3H), 3,4(д, 2H), 3,8(с, 3H), 4,85(т, 1H), 6,95(д, 2H), 7,35(д, 2H), 7,4-7,5(м, 1H), 7,55(дд, 1H), 8,4(дд, 1H), 8,75(д, 1H), 10,25-10,5(ушир. с, 1H).
Исходный 2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)-фенил]-N- (изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин- 3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 46, но исходя из 2-(4-бромфенокси)-2-метилпропановой кислоты, получают (с 87% выходом) 2-(4-бромфенокси)-2-метилпропанол в виде масла;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,2(с, 6H), 3,35(д, 2H), 4,85(т, 1H), 7,0(д, 2H), 7,4(д, 2H).
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 53, часть (ii), но применяя 2-(4-бромфенокси)-2-метилпропанол, получают (с 23% выходом) 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси) фенилбороновую кислоту (355 мг);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,15 (с, 6H), 3,4(д, 2H), 4,8 (т, 1H), 6,95(д, 2H), 7,65(д, 2H), 7,8(с, 2H).
(iii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но применяя 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)фенилбороновую кислоту, получают (с 40% выходом) 2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси) фенил]-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин- 3-сульфонамид;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,6(д, 6H), 1,25(с, 6H), 1,5-1,7(м, 1H), 2,55(с, 3H), 3,45(д, 2H), 3,8(д, 2H), 3,95(с, 3H), 4,85(т, 1H), 7,05(д, 2H), 7,45(д, 2H), 7,7-7,8(м, 1H), 8,15(с, 1H), 8,8-8,95(м, 2H).
Пример 55
1 М Раствор уксусной кислоты в диметоксиэтане (5,6 мл) добавляют по каплям за 3 часа к смеси 2-[4-(2- [метоксикарбонил]винил)фенил]-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамида (250 мг) и азодикарбоксилата калия (1,4 г) в сухом диметоксиэтане (20 мл) при 45oC. Смесь нагревают при 45oC 18 часов. Нерастворимые соединения удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют. Остаток пропускают через слой силикагеля, элюируя этилацетат/гексаном (1:3 в объемном отношении) и полученный твердый продукт (230 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (16 мл) и метанола (4 мл). Добавляют раствор гидроокиси лития (118 мг) в воде (4 мл) и раствор перемешивают 18 часов. Летучие вещества удаляют упариванием и остаток растворяют в воде (15 мл). Раствор промывают этилацетатом (2 x 15 мл) и подкисливают 20% водной лимонной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом (2 x 15 мл) и экстракты промывают водой (10 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл) и сушат (MgSO4). Летучие соединения удаляют упариванием и остаток растирают с диэтиловым эфиром, получая 2-[4-(2-карбоксиэтил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин- 3-сульфонамид (42 мг), т.пл. 166-168oC;
1H ЯМР (CDCl3): 2,25(С, 3H), 2,6(т, 2H), 3,0(т, 2H), 3,8(с, 3H), 7,2-7,3(м, 5H), 7,45-7,55(м, 1H), 8,65(д, 1H), 8,8(д, 1H), 10,25-10,5(ушир. с, 1H).
Исходный N-изобутоксикарбонил-2-[4-(2-[метоксикарбонил] винил)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
Раствор 2-(4-иодфенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамида (1,5 г), метилакрилата (0,25 мл), ацетата палладия (58 мг) и триэтиламина (1,79 мл) в диметилформамиде (45 мл) и воде (5 мл) нагревают 1 час при 100oC. Летучие вещества удаляют упариванием и к остатку добавляют воду (50 мл). Смесь подкисливают до pH 3 с помощью 1 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом (2 x 50 мл). Экстракты промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл), обрабатывают активированным углем и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют упариванием и остаток растирают с диэтиловым эфир/гексаном (1:1 в объемном отношении), получая N-изобутоксикарбонил-2-[4-(2- [метоксикарбонил)винил)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2- ил)пиридин-3-сульфонамид (0,99 г), т.пл. 149-151oC; микроанализом
найдено: C, 57,7; H, 5,2; N, 10,6%; для C26H28N4O7S
теоретически: C, 57,8; H, 5,2; N, 10,4%.
Пример 56
Моногидрат гидроокиси лития (87 мг) добавляют к раствору N-изобутоксикарбонил-2-[4-(2-[метоксикарбонил] винил)фенил]-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (250 мг) в тетрагидрофуране (6,2 мл), после чего метанол (2,5 мл) и воду (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 18 часов и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде (50 мл), промывают этилацетатом (50 мл), подкисливают 8% водной лимонной кислотой до pH 3-4 и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические слои экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и водную фазу отделяют, подкисливают 8% водной лимонной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3 x 30 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO4) и упаривают, получая 2-[4-(2-карбоксивинил) фенил]-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (108 мг) в виде твердого вещества, т.пл. 233-235oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 2,2(с, 3H), 3,8(с, 3H), 6,55(д, 1H), 7,35(ушир. с, 1H), 7,45(д, 2H), 7,55-7,75(м, 4H), 8,45(дд, 1H), 8,8(дд, 1H), 10,1(ушир. с, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 427 (М+Н)+.
Исходный N-изобутоксикарбонил-2-[4-(2-[метоксикарбонил] винил) фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-формилфенилбороновой кислоты, получают (с 51% выходом) N-изобутоксикарбонил-2-(4-формилфенил)-N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид, т.пл. 154-156oC;
1H ЯМР (CDCl3): 0,68(д, 6H), 1,7 (септет, 1H), 2,53 (с, 3H), 3,83(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,58(дд, 1H), 7,79(д, 2H), 7,9(с, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,87(дд, 1H), 8,97(дд, 1H), 10,1 (с, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 485 (М+Н)+.
(ii) N-изобутоксикарбонил-2-(4-формилфенил)-N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамид (500 мг) добавляют к бромиду карбоксиметилтрифенилфосфония (429 мг) в смеси насыщенного водного раствора гидроокиси натрия (1,25 мл) и метиленхлорида (4 мл), энергично перемешивают при температуре окружающей среды 1,5 часа. Добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2 x 20 мл). Объединенные органические слои промывают водой (5 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 0-30% этилацетата в гексане. Объединяют фракции, содержащие продукт, упаривают, oстаток растирают с диэтиловым эфир/изогексаном (1:1 в объемном отношении) и фильтруют, получая N-изобутоксикарбонил-2-[4-(2-[метоксикарбонил]винил)фенил]-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (366 мг), т.пл. 155-156oC;
1H ЯМР (CDCl3): 0,65(д, 6H), 1,7(септет, 1H), 2,53 (с, 3H), 3,82(с, 3H), 3,85(д, 2H), 3,98(с, 3H), 6,48(д, 1H), 7,4-7,8(м, 7H), 7,9(с, 1H), 8,86(дд, 1H), 8,98(дд, 1H).
Пример 57
2-[4-(3-гидрокси-2-метилпропил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил)пиридин-3-сульфонамид из примера 19 (100 мг) нагревают в смеси уксусной кислоты (0,5 мл) и уксусного ангидрида (0,5 мл) до 80oC 10 минут и дают охладиться до температуры окружающей среды. Спустя 16 часов осторожно добавляют избыток насыщенного водного гидрокарбоната натрия и продукт экстрагируют этилацетатом (3 x 20 мл). Объединенный органический экстракт сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке (1 г), используя градиентное элюирование 0-30% этилацетат/гексаном, и получают 2-[4-(3-ацетокси-2-метилпропил)фенил]-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (70 мг) в виде белой пены;
1H ЯМР (CDCl3): 0,98(д, 3H), 1,58(с, 3H), 2,11(с, 3H), 2,1-2,3(м, 1H), 2,51(кв, 1H), 2,85(кв, 1H), 3,80(с, 3H), 3,97(м, 2H), 6,69(с, 1H), 7,2(д, 2H), 7,29(д, 2H), 8,67(д, 1H), 8,80(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 471,1 (М+Н)+.
Пример 58
Используя способ, аналогичный описанному в примере 9, но исходя из 2-[4-(2-карбоксипропил)фенил] -N-(изобутоксикарбонил) -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида, получают (с 31% выходом) 2-[4-(2-карбоксипропил)фенил]-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде белого порошка;
1H ЯМР (CDCl3): 1,23(д, 3H), 2,28(с, 3H), 2,80(м, 1H), 3,13(м, 1H), 3,83(с, 3H), 7,71-7,33(м, 5H), 7,51(кв, 1H), 8,68(дд, 1H), 8,80(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 443,1 (М+Н)+.
Исходный 2-[4-(2-карбоксипропил)фенил] -N- (изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) Раствор диэтилметилмалоната (87 г) в абсолютном этаноле (100 мл) добавляют к предварительно полученному раствору натрия (11,5 г) в этаноле (400 мл) в атмосфере аргона. Быстро добавляют горячий раствор п-бромбензилбромида (125 г) в абсолютном спирте (200 мл) при энергичном перемешивании, которое продолжают 3 дня, и образовавшийся твердый продукт удаляют фильтрацией. Фильтрат упаривают и остаток растворяют в этилацетате (1 л), промывают раствором соли (250 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Оставшееся масло перегоняют в вакууме, получая диэтил-(4- бромфенил)метилмалонат (150,7 г), т.кип. 130-133oC, 0,03 мм Hg;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,33(т, 6H), 1,4(с, 3H), 3,27(с, 2H), 4,30(кв, 4H), 7,23(д, 2H), 7,6(д, 2H).
(ii) Раствор гидроокиси натрия (175 г) в воде (800 мл) добавляют к раствору диэтил-(4-бромфенил)метилмалоната (150 г) в этаноле (850 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 9 часов. Летучие вещества удаляют упариванием и остаток растворяют в растворе гидроокиси натрия (130 г) в воде (250 мл). Раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2,5 часа, фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат подкисливают 6 М серной кислотой. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (4 x 500 мл) и экстракты сушат (MgSO4). Раствор концентрируют и остаток нагревают при 200oC до прекращения выделения двуокиси углерода. Остаток растворяют в 1 М растворе гидроокиси натрия (500 мл) и раствор подкисливают 6 М серной кислотой. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (4 x 500 мл) и экстракты сушат (MgSO4). Растворитель удаляют упариванием, получая 3-(4-бромфенил)-2-метилпропионовую кислоту (91 г), т.пл. 72-73oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,0(д, 3H), 2,05-2,15 (м, 2H), 2,85-2,9(м, 1H), 7,1(д, 2H), 7,4(д, 2H).
(iii) 3-(4-Бромфенил)-2-метилпропионовую кислоту (40 г) точно разделяют на порции, которые добавляют в течение 30 минут к тионилхлориду (75 мл). Смесь перемешивают 48 часов и затем добавляют толуол (300 мл). Летучие вещества удаляют упариванием и остаток повторно растворяют в толуоле (300 мл), раствор обрабатывают активированным углем и концентрируют. Оставшееся масло (36,6 г) растворяют в дихлорметане (150 мл) и раствор добавляют по каплям в течение 1 часа к раствору 2-амино-2- метилпропанола (25 г) в дихлорметане (300 мл) и толуоле (300 мл) при -20oC. Смесь перемешивают 17 часов и добавляют воду (300 мл). Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая N-(1-гидрокси- 2-метилпропан-2-ил)-3-(4-бромфенил)-2-метил-пропионамид (34,4 г), т.пл. 120-121oC; микроанализом
найдено: С, 53,9; H, 6,5; N, 4,5%; для C14H20BrNO2,
теоретически: C, 53,5; H, 6,4; N, 4,5%.
(iv) Раствор метансульфонилхлорида (11,4 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют по каплям за 1 час к перемешиваемой смеси N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-(4-бромфенил)-2- метилпропионамида (31,4 г) и триэтиламина (20,2 г) в дихлорметане (400 мл). Смесь перемешивают 2,5 часа и затем добавляют воду (300 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой (200 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (200 мл) и сушат (MgSO4). Летучие вещества удаляют упариванием, получая 2-[1-(4-бромфенил)пропан-2-ил]-4,4-диметилоксазолин (26,4 г) в виде сиропа;
1H ЯМР (CDCl3): 1,15(д, 3H), 1,2(с, 3H), 1,25(с, 3H), 2,25-2,35(м, 2H), 2,95-3,0(м, 1H), 3,85(с, 2H), 7,05(д, 2H), 7,4(д, 2H).
(v) Используя способ, аналогичный описанному в примере 8 часть (ii), но исходя из 2-[1-(4-бромфенил)пропан-2-ил]-4,4- диметилоксазолина, получают (с 51% выходом) 4-[2-(4,4- диметилоксазолин-2-ил)пропил]-фенилбороновую кислоту, т.пл. 155-156oC;
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,05 (с, 6H), 1,15 (д, 3H), 2,6-2,7(м, 2H), 2,8-2,9(м, 1H), 3,85(с, 2H), 7,15(д, 2H), 7,7(д, 2H), 7,9(с, 2H).
(vi) 4-[2-(4,4-диметилоксазолин-2-ил)пропил]фенилбороновую кислоту (2,68 г) добавляют к 3 М соляной кислоте (200 мл) и нагревают до 90oC при перемешивании в течение 45 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор насыщают хлористым натрием и экстрагируют этилацетатом (3 x 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток растирают с изогексаном, получая 4-(2-карбоксипропил)фенилбороновую кислоту (1,59 г):
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,02(д, 3H), 2,55-2,68 (м, 2H), 2,83-2,97(м, 1H), 7,15(д, 2H), 7,68(д, 2H), 7,85(с, 2H), 11,98(ушир. с, 1H).
(vii) Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (500 мг) добавляют к обескислороженному раствору карбоната натрия (3,74 г), 4-(2-карбоксипропил)фенилбороновой кислоты (3,67 г) и 2-хлор-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)-пиридин-3-сульфонамида (6,1 г) в смеси воды (30 мл), этанола (75 мл) и толуола (75 мл). Смесь перемешивают и нагревают в атмосфере аргона при 80oC 17 часов, затем дают охладиться до температуры окружающей среды. Добавляют ледяную воду (5 г) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (75 мл). Объединенные органические слои экстрагируют насыщенным водным раствором карбоната натрия (2 x 15 мл), объединенные водные экстракты подкисливают до pH 2 с помощью 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом (3 x 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO4) и упаривают для снижения объема, что сопровождается кристаллизацией продукта, который фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая N-(изобутоксикарбонил)-2-(4- (2-карбоксипропил)фенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин- 3-сульфонамид (3,11 г);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,61(д, 6H), 1,09(д, 3H), 1,50-1,73(м, 1H), 2, 55(частично невидимый из-за ДМСО, 3H), 2,6-2,77(м, 2H), 2,72-3,09(м, 1H), 2,83(д, 2H), 3,96(с, 3H), 7,25(д, 2H), 7,43(д, 2H), 7,78(дд, 1H), 8,15(с, 1H), 8,83-8,96(м, 2H), 12,14 (ушир. с, 1H); масс-спектр (-ve ESP): 541,1 (M-H)-.
Пример 59
2-[4-(3-Гидрокси-2-метилпропил)фенил] -N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид из примера 19 (100 мг) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (133 мг) и затем н-бутилизоцианатом (254 мг) в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляют на 16 часов. Добавляют избыток насыщенного гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном (2 x 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором соли (10 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток чистят хроматографией на силикагелевой Mega Bond Elut колонке (1 г), используя градиентное элюирование 0-100% этилацетат/гексаном. Обогащенные продуктом фракции чистят затем препаративной обращенно-фазовой ЖХВР на Dynamax 60A C18-колонке, элюируя ацетонитрилом в воде с градиентом 10-80%. Получают 2-[4- (2-метил-3-[N-бутилкарбамоилокси] пропил) фенил]-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде бесцветного масла (17,1 мг);
1H ЯМР (CDCl3): 0,94(м, 6H), 1,25-1,60(м, 4H), 2,15(ушир. м, 1H), 2,50(кв, 1H), 2,81(кв, 1H), 3,19(т, 2H), 3,83(с, 3H), 4,0(д, 2H), 7,13-7,32(м, 5H), 7,62(кв, 1H), 8,78(дд, 1H), 8,85(д, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 528,2 (М+Н)+.
Пример 60
2-[4-(3-Гидрокси-2-метилпропил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин- 2-ил)пиридин-3-сульфонамид (100 мг), полученный по примеру 19, растворяют в пиридине (3 мл) и добавляют пивалоилхлорид (309 мг; 0,32 мл). Через 2 часа при температуре окружающей среды добавляют избыток 8% водной лимонной кислоты и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2 x 15 мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором соли (15 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток чистят препаративной обращенно-фазовой ЖХВР на Dynamax 60A C18-колонке, элюируя ацетонитрилом в воде с градиентом 20-80%, получают 2-[4-(2-метил-3-пивалоилоксипропил)фенил] -N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (64 мг);
1H ЯМР (CDCl3): 0,95(д, 3H), 1,23(с, 12H), 2,05-2,25(ушир. м, 1H), 2,6-2,9(ушир. м, 1H), 2,3(с, 3H), 2,75-2,9(ушир. м, 1H), 3,80(с, 3H), 3,90-4,08(м, 2H), 6,55-6,8(ушир. м, 1H), 7,1-7,4(м, 5H), 7,5(кв, 1H), 8,68(дд, 1H), 8,80(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 513,3 (М+Н)+, 535,3 (M+Na)+.
Пример 61
Используя способ, аналогичный описанному в примере 9, но исходя из N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-пропаноилфенил)-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамида получают (с выходом 13%) 2-(4- пропаноилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид, т. пл. 125,5-127,3oC;
1H ЯМР (CDCl3): 1,25(т, 3H), 2,27(с, 3H), 3,04(кв, 2H), 3,77(с, 3H), 6,7(с, 1H), 7,35-7,6(м, 4H), 8,0(д, 2H), 8,7(д, 1H), 8,8(д, 1H); масс-спектр (Cl+): 413(М)+.
Исходный N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-пропаноил фенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-пропаноилфенилбороновой кислоты (полученной способом, описанным в UK патентной заявке GB2276161) получают (с 51% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-пропаноилфенил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 0,65(д, 6H), 1,25(т, 3H), 1,6-1,85(м, 1H), 2,5(с, 3H), 3,02(кв, 2H), 3,82(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,55(дд, 1H), 7,7(д, 2H), 7,9(с, 1H), 8,02(д, 2H), 8,86(дд, 1H), 8,95(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 513 (М+Н)+.
Пример 62
Используя способ, аналогичный описанному в примере 9, но исходя из N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-бутаноилфенил)-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамида, получают (с выходом 39%) 2-(4- бутаноилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид, т.пл. 130-131oC;
1H ЯМР (CDCl3): 1,05(т, 3H), 1,8(м, 2H), 2,25(с, 3H), 2,95(т, 2H), 3,8(с, 3H), 6,68(ушир. с, 1H), 7,3-7,6(м, 4H), 7,85-8,05(м, 2H), 8,7(д, 1H), 8,8(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 427 (М+Н)+.
Исходный N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-бутаноилфенил)-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) 1-Бром-4-бутаноилбензол (4,8 г), 1,2-этандиол (4,48 мл) и п-толуолсульфокислоту нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в бензоле (50 мл) 6 дней. Реакционную смесь охлаждают и выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют толуолом (3 x 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором соли (50 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Оставшееся масло перегоняют в вакууме, получая 2-(4-бромфенил)-2-пропил-1,3-диоксалан (4,25 г), т.кип. 102oC при 0,2 мм Hg;
1H ЯМР (свободный от кислоты CDCl3): 0,85(т, 3H), 1,2-1,4(м, 2H), 1,75-1,9(м, 2H), 3,65-3,8(м, 2H), 3,85-4,05(м, 2H), 7,27-7,35(м, 2H), 7,4-7,5(м, 2H).
(ii) 2-(4-Бромфенил)-2-пропил-1,3-диоксалан (4,2 г) растворяют в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и охлаждают до - 78oC в атмосфере аргона. Добавляют при перемешивании 1,25 М раствор н-бутиллития в гексане (12,65 мл), поддерживая температуру ниже -70oC. Спустя еще 30 минут медленно добавляют триметилборат (1,96 мл) и раствор перемешивают дополнительно 4 часа при -78oC. Позволив раствору нагреться до -5oC добавляют 2 М соляную кислоту (50 мл) и смесь перемешивают 18 часов. Отделяют органическую фазу и водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), раствором соли (50 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из диэтиловый эфир/гексана, получая 4-бутаноилфенилбороновую кислоту (2,03 г), т.пл. 173-177oC;
1H ЯМР (CDCl3): 1,05(кв, 3H), 1,8(м, 2H), 2,9-3,1(м, 3H), 7,8-8,1(м, 3H), 8,3(д, 1H); масс-спектр (-ve ESP): 191 (M-H)-.
(iii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-бутаноил-фенилбороновой кислоты, получают (с 71% выходом) N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-бутаноилфенил) -N-(3- метокси-5-метил, пиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид, т.пл. 141-143oC;
1H ЯМР (CDCl3): 0,65(д, 6H), 1,0(т, 3H), 1,6-1,9(м, 3H), 2,5(с, 3H), 2,95(т, 2H), 3,8(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,55(м, 1H), 7,7(д, 2H), 7,9(с, 1H), 8,0(д, 2H), 8,87(дд, 1H), 8,98(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 527(М+Н)+.
Пример 63
Используя способ, аналогичный описанному в примере 9, но исходя из N-(изобутоксикарбонил)-2-[4-(2-метилпропаноил) фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида получают (с выходом 71,5%) 2-[4-(2-метилпропаноил)-фенил] -N- (3-метокси-5-метил-пиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 1,25(д, 6H), 2,3(с, 3H), 3,45-3,7(м, 1H), 3,8(с, 3H), 6,7(ушир. с, 1H), 7,3-7,6(м, 4H), 7,87-8,07(м, 2H), 8,68(д, 1H), 8,82(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 427(М+Н)+.
Исходный N-(изобутоксикарбонил)-2-[4-(2-метилпропаноил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) 4-Бромбензонитрил (10 г) растворяют в безводном диэтиловом эфире (125 мл) и добавляют по каплям при перемешивании 2 М изопропилмагнийхлорид в диэтиловом эфире (30,24 мл). Затем полученный раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 18 часов. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, медленно при перемешивании добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония. Перемешивание продолжают еще 2 часа. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (3 x 100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (50 мл), затем раствором соли (50 мл), сушат (MgSO4) и упаривают, получая 1-бром-4-(2-метилпропаноил)бензол (11,6 г);
1H ЯМР (CDCl3): 1,15(д, 6H), 3,1(септет, 1H), 7,5-7,6(м, 4H); масс-спектр (Cl+): 226(М)+.
(ii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 62, часть (i), но исходя из 1-бром-4-(2-метилпропаноил) бензола и 1,3-пропандиола, получают (с выходом 42%) 2-(4-бромфенил)-2- изопропил-1,3-диоксан (4,25 г), т.кип. 116oC при 0,4 мм Hg;
1H ЯМР (свободный от кислоты CDCl3): 0,8(д, 3H), 1,15-1,25 (м, 1H), 1,85(м, 2H), 2,0-2,1(м, 1H), 3,68(дт, 2H), 3,75-3,85 (м, 2H), 7,15-7,25 (м, 2H), 7,45-7,55 (м, 2H); масс-спектр (Cl+): 285(М+Н)+.
(iii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 62, часть (ii), но исходя из 2-(4-бромфенил)-2- изопропил-1,3-диоксана, получают (с выходом 82%) 4-(2- метилпропаноил) фенилбороновую кислоту;
1H ЯМР (CDCl3): 1,15-1,25(м, 6H), 3,4-3,85(м, 2H), 7,75-8,1(м, 3H), 8,25-8,4(д, 1H); масс-спектр; (-ve ESP) 191 (M-H)-, димер-H2О 365(M-H)-.
(iii) Используя способ, аналогичный описанному в примере 11, часть (ii), но исходя из 4-(2-метилпропаноил)фенилбороновой кислоты, получают (с выходом 48%) N-(изобутоксикарбонил)-2-[4-(2- метилпропаноил)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин- 3-сульфонамид;
1H ЯМР (CDCl3): 0,68(д, 6H), 1,25(д, 6H), 1,7(септет, 1H), 2,5(с, 3H), 3,58 (септет, 1H), 3,82(д, 2H), 4,0(с, 3H), 7,55 (кв, 1H), 7,7(д, 2H), 7,9(с, 1H), 8,02(д, 2H), 8,9(дд, 1H), 8,98 (дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 527 (M+H)+.
Пример 64
2-[4-(2-Карбокси-2-метилпропил)фенил] -N-(изо- бутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид (334 мг) растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют метилат натрия (324 мг). Раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 4 часа, охлаждают и упаривают досуха. Остаток распределяют между водой (20 мл) и этилацетатом (15 мл), органический слой отделяют и промывают водой (20 мл). Объединенные водные фазы подкисливают 2 М соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3 x 25 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO3) и упаривают. Остаток растирают с изогексаном, получая 2-[4-(2-карбокси-2-метилпропил) фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (117 мг);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,1(с, 6H), 2,24(с, 3H), 2,85(ушир., 2Н), 3,80(с, 3H), 7,13(ушир. , 2H), 7,35(ушир. д, 2H), 7,50(ушир. с, 1H), 7,57(кв, 1H), 8,78(дд, 1H), 10,41(ушир. с, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 457,2 (М+Н)+.
Исходный 2-[4-(2-карбокси-2-метилпропил)фенил]-N- (изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3- сульфонамид получают следующим образом:
(i) 1,25 М Раствор н-бутиллития в гексане (32 мл) охлаждают до 0oC в атмосфере аргона и медленно добавляют диизопропиламин (4,05 г; 5,24 мл). Полученную смесь охлаждают до -70oC и при перемешивании добавляют по каплям метилизобутират (4,08 г; 4,58 мл), поддерживая температуру <-60>oC. Спустя еще 30 минут добавляют при -70oC раствор 4-бромбензилбромида (10,0 г) в безводном тетрагидрофуране (20 мл), поддерживая затем температуру при -70oC 1,5 часа. Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения смесь подкисливают 8% водной лимонной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3 x 75 мл). Нерастворимый продукт на поверхности раздела удаляют фильтрацией и объединенную органическую фазу промывают раствором соли (20 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток чистят вакуумной флэш-хроматографией на двуокиси кремния, элюируя при градиенте 0-10% этилацетата в гексане, что дает 1-бром-4-(2-метоксикарбонил-2- метилпропил) бензол (7,79 г);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,13(с, 6H), 2,79(с, 2H), 3,60(с, 3H), 7,04(м, 2H), 7,46(дт, 2H);
масс-спектр (Cl+): 272 (М+Н)+.
(ii) 1-Бром-4-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил) бензол (7,79 г) растворяют в метаноле (60 мл) и добавляют 2 М водный раствор гидроокиси натрия (30 мл). Раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов и затем охлаждают. Объем снижают до ~25 мл упариванием и остаток экстрагируют этилацетатом (15 мл), затем подкисливают 2 М соляной кислотой и повторно экстрагируют этилацетатом (3 x 25 мл). Объединенный органический экстракт подкисленной водной фазы сушат (MgSO4) и упаривают, получая 1-бром-4-(2-карбокси-2-метилпропил)бензол (6,1 г);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,08(с, 6H), 2,78(с, 2H), 7,11(м, 2H), 7,46(м, 2H); масс-спектр (C1+): 256 (M+Н)+.
(iii) 1-Бром-4-(2-карбокси-2-метилпропил) бензол (1, 93 г) растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждают до -70oC. Добавляют 1,25 М раствор н-бутиллития в гексане (18 мл) по каплям при перемешивании в атмосфере аргона так, чтобы температура не превышала -65oC. Спустя 20 минут медленно добавляют триметилборат при -65oC и реакционной смеси дают нагреться до -15oC. Реакцию обрывают, добавляя насыщенный водный раствор хлористого аммония (50 мл) и смесь подкисливают, добавляя 2 М соляную кислоту. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 x 50 мл). Объединенную органическую фазу промывают раствором соли (15 мл) и упаривают, остаток растирают с гексаном, получая 4-(2-карбокси-2-метилпропил)-бензолбороновую кислоту (1,2 г);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 1,06(с, 6H), 2,78(с, 2H), 7,11(д, 2H), 7,67(д, 2H), 7,9(ушир. с, 2H), 12,2(ушир. с, 1H); масс-спектр (-ve ESP): 221 (M-H)-.
(iv) (2-Карбокси-2-метилпропил)фенилбороновую кислоту (608 мг), 2-хлор-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2- ил)пиридин-3-сульфонамид (1,03 г) и карбонат натрия (583 мг) добавляют к смеси толуола (25 мл), этанола (25 мл) и воды (10 мл). Смесь обескислороживают, попеременно барботируя через нее аргон и вакуумируя (3 цикла), добавляют тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (100 мг). Реакционную смесь нагревают при 85oC 18 часов, охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой (15 мл) и этилацетатом (25 мл). Органическую фазу экстрагируют насыщенным водным раствором карбоната натрия (15 мл) и объединенные водные фазы промывают этилацетатом (15 мл). Водную фазу подкисливают 2 М соляной кислотой до pH 1 и экстрагируют этилацетатом (3 x 30 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO4) и упаривают, получая 2-[4-(2-карбокси-2- метилпропил)фенил] -N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (495 мг);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,6(д, 6H), 1,10(с, 6H), 1,51-1,69(м, 1H), 2,52(с- частично накладывается ДМСО), 2,87(с, 2H), 3,82(д, 2H), 3,95(с, 3H), 7,20(д, 2H), 7,43(д, 2H), 7,79(дд, 1H), 8,16(с, 1H), 8,84-8,97(м, 2H); масс-спектр (+ve ESP): 557,2 (М+Н)+.
Пример 65
2-[4-(2-Метилпропаноил)фенил]-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (55 мг), полученный как описано в примере 63, растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют боргидрид натрия (20 мг). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 45 минут и затем добавляют воду (5 мл). Смесь подкисливают, добавляя 2 М соляную кислоту до pH 2, и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4) и упаривают, остаток кристаллизуют из этилацетат/гексана, получая 2-[4-(1-гидрокси-2-метил-пропил) фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (33 мг);
1H ЯМР (CDCl3 + CD3CO2D): 0,83 (д, 3H), 0,95(д, 3H), 1,95(м, 1H), 2,25(с, 3H), 3,8(с, 3H), 4,4(д, 1H), 7,3(с, 5H), 7,45(дд, 1H), 8,65(дд, 1H), 8,75(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 429 (М+Н)+.
Пример 66
2-(4-Циклопропилметилфенил)-N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси- 5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (1,02 г) растворяют в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и этанола (8 мл). Добавляют воду (8 мл) и моногидрат гидроокиси лития (420 мг). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды 18 часов, подкисливают 2 М соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (4 x 30 мл). Объединенный органический экстракт сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток чистят флэш-хроматографией на Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование 0-100% этилацетатом в гексане, и фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 1 : 10 этилацетат : гексана (50 мл), получая 2-[4-(2- циклопропилметилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин- 3-сульфонамид (378 мг);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,23(кв, 2H), 0,52(м, 2H), 1,0(ушир. м, 1H), 2,24(с, 3H), 2,51(частично накладывается ДМСО), 3,32(с, 3H), 7,23(ушир. д, 2H), 7,38(д, 2H), 7,57(дд, 1H), 8,42(дд, 1H), 8,78(дд, 1H), 10,1-10,7(ушир. с, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 411,1(М+Н)+.
Исходный 2-(4-циклопропилметилфенил)-N-(изо-бутоксикарбонил)-N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид получают следующим образом:
(i) 4-Бромфенилциклопропилкетон (5,63 г), гидразинмоногидрат (2,5 мл) и гидроокись калия (3,33 г) добавляют к этиленгликолю (25 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 час. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между водой (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл) и объединенные органические фазы промывают 2 М соляной кислотой (15 мл) и водой (15 мл), затем сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток чистят хроматографией на Mega Bond Elut колонке, элюируя гексаном, что дает 1-бром-4-(циклопропилметил) бензол (2,6 г);
1H ЯМР (CDCl3): 0,2(м, 2H), 0,55(м, 2H), 2,50(д, 2H), 7,14(д, 2H), 7,41(д, 2H); масс-спектр (EI+): 210(М)+.
(ii) 1-Бром-4-(циклопропилметил) бензол (2,11 г) растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждают до -70oC в атмосфере аргона. Добавляют 1,25 М раствор н-бутиллития в гексане (8,8 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала -65oC, используя перемешивание, которое продолжают еще 30 минут. Медленно добавляют триметилборат, поддерживая температуру ниже -60oC, и реакционную смесь перемешивают дополнительно 1,5 часа при -70oC. После нагревания до -5oC реакцию обрывают, добавляя насыщенный водный раствор хлористого аммония (50 мл) и органическую фазу отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 x 30 мл) и объединенную органическую фазу сушат (MgSO4) и упаривают, получая 4-(цикло-пропилметил)фенилбороновую кислоту (1,52 г);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,2(д, 2H), 0,5(д, 2H), 0,9-1,07(м, 1H), 2,5 (частично перекрывается ДМСО), 7,2(д, 2H), 7,7(д, 2H); масс-спектр (-ve ESP): 175 (M-H)-.
(iii) 4-(Циклопропилметил)бензолбороновую кислоту (1,5 г), 2-хлор-N-изобутоксикарбонил-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2- ил)пиридин-3-сульфонамид (2,99 г) и карбонат натрия (912 мг) добавляют к смеси толуола (66 мл), этанола (33 мл) и воды (24 мл). Смесь обескислороживают, попеременно барботируя через нее аргон и вакуумируя (3 цикла) и добавляют тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (347 мг). Реакционную смесь нагревают до 80oC 18 часов при эффективном перемешивании и после охлаждения добавляют этилацетат (50 мл) и воду (30 мл). Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 x 30 мл). Объединенные органические фазы промывают раствором соли (15 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток чистят хроматографией на Mega Bond Elut колонке, используя градиентное элюирование (0-100%) этилацетатом в гексане, получая 2-(4-циклопропилметилфенил)-N- (изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин- 3-сульфонамид (1,85 г);
1H ЯМР (d6-ДМСО): 0,25(кв, 2H), 0,54(м, 2H), 1,03(м, 1H), 1,64(м, 1H) 2,55(с, 3H), 2,60(д, 2H), 3,83(д, 2H), 3,98(с, 3H), 7,33(д, 2H), 7,46(д, 2H), 7,77(дд, 1H), 8,15(с, 1H), 8,10-8,95(м, 2H); масс-спектр (+ve ESP): 511 (М+Н)+.
Пример 67
Рацемический 2-[4-(2-карбоксипропил)фенил] -N- (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (50 мг), полученный по способу примера 58, разделяют на отдельные по существу оптически чистые изомеры путем ЖХВР небольших аликвот на Chiralpak A.D. хиральной колонке, элюируемой смесью гексан : этанол : трифторуксусная кислота (85:15:0,1). Фракции, содержащие изомер с меньшим временем удерживания, объединяют, растворитель упаривают, получая изомер A 2-[4-(2-карбоксипропил) фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (2,5 мг); 99% оптическая чистота установлена аналитической хиральной ЖХВР на Chiralpak A.D. хиральной колонке, время удерживания 10,832 минуты, элюирование смесью гексан : этанол : трифторуксусная кислота (85:15:0,1) при скорости потока 1 мл/мин, измерения при длине волны 240 нм. Фракции, содержащие изомер с большим временем удерживания, также объединяют и растворитель упаривают, получая Изомер В 2-[4-(2-карбоксипропил)фенил] -N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (1,1 мг); 91% оптическая чистота установлена аналитической хиральной ЖХВР на хиральной колонке Chiralpak A.D., время удерживания 12,336 минут, элюирование смесью гексан : этанол : трифторуксусная кислота (85:15:0,1) при скорости потока 1 мл/мин, измерения при длине волны 240 нм.
Пример 68
2-[4-(2-Карбокси-2-метилпропил)фенил] -N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (229 мг), полученный по примеру 64, растворяют в сухом диметилформамиде (6 мл) в атмосфере аргона и добавляют бикарбонат натрия (42 мг) и метилиодид (30 мкл). Реакционную смесь перемешивают 18 часов и добавляют воду (20 мл). Растворитель декантируют и полученный твердый продукт растворяют в этилацетате (30 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток растирают с диэтиловым эфиром (15 мл) и фильтруют, получая 2-[4-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил) фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид (36 мг);
1H ЯМР (CDCl3): 1,20(с, 6H), 2,40(с, 3H), 2,75(с, 3H), 2,92(с, 2H), 3,80(с, 3H), 7,23(д, 2H), 7,41(дд, 1H), 7,54(д, 2H), 7,19(с, 1H), 8,48(дд, 1H), 8,81(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 471,2 (М+Н)+.
Пример 69
2-[4-(2-Карбокси-2-метилпропил)фенил] -N-(3- метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (229 мг), полученный по примеру 64, растворяют в пропан-1-оле (5 мл) и добавляют концентрированную серную кислоту (5 капель). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 4 часа, охлаждают, подщелачивают до pH 8 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 x 10 мл). Объединенные органические фазы упаривают и остаток чистят хроматографией на Mega Bond Elut колонке (1 г), элюируя этилацетатом в гексане с градиентом 0-100%, что дает 2-[4-(2- пропоксикарбонил-2-метилпропил)-фенил]-N-(3-метокси-5- метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамид (24 мг);
1H ЯМР (CDCl3): 0,94(т, 3H), 1,20(с, 6H), 1,66(кв, 2H), 2,28(с, 3H), 2,92(с, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,05(т, 2H), 7,14(ушир. д, 2H), 7,24 (частично перекрывается CHCl3), 7,48(дд, 1H), 8,66(дд, 1H), 8,79(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 499,1 (М+Н)+.
Пример 70
60% Дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (50 мг) суспендируют в сухом диметилформамиде (10 мл) и добавляют за одну порцию 2-амино-5-хлор-3-метоксипиразин (полученный по примеру 5(a-d)) (100 мг). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды 45 минут, охлаждают до 0oC и медленно добавляют при 0oC раствор 4-нитрофенил-2-(4-ацетилфенил)пиридин-3-сульфоната (250 мг) в сухом диметилформамиде (10 мл).
Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают 18 часов. Добавляют воду (30 мл) и этилацетат (150 мл), после чего 2 М соляную кислоту до pH 4. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 x 50 мл). Объединенные экстракты сушат (MgSO4), упаривают и остаток чистят хроматографией на Mega Bond Elut колонке, элюируя 25% этилацетатом в изогексане. Получают 2-(4-ацетилфенил)-N-(5-хлор-3- метоксипиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (35 мг); т. пл. 225-226oC;
1H ЯМР (CDCl3): 2,15(с, 3H), 3,85(с, 3H), 6,75(с, 1H), 7,45-7,6(м, 4H), 7,95-8,05(м, 2H), 8,7(дд, 1H), 8,85(дд, 1H).
Исходный 4-нитрофенил-2-(4-ацетилфенил)пиридин-3-сульфонат получают способом, аналогичным описанному в примере 5(ii), но исходя из 4-ацетилфенилбороновой кислоты (полученной по способу, описанному в UK патентной заявке GB 2276161) с выходом 54%;
1H ЯМР (CDCl3): 2,7(с, 3H), 7,0-7,1(м, 2H), 7,5-7,6(м, 1H), 7,7-7,8(м, 2H), 8,0-8,1(м, 2H), 8,1-8,2(м, 2H), 8,45(дд, 1H), 9,0(дд, 1H); масс-спектр (+ve ESP): 399 (М+Н)+.
Пример 71
(Примечание: Все части весовые)
Соединения по данному изобретению могут быть введены с терапевтической или профилактической целью теплокровным животным, таким как человек, в форме стандартных фармацевтических композиций, характерные примеры которых включают следующие:
а) Капсула (для перорального введения)
Активный ингредиент - 20
Порошок лактозы - 578,5
Стеарат магния - 1,5
b) Таблетка (для перорального введения)
Активный ингредиент - 50
Микрокристаллическая целлюлоза - 400
Крахмал (предварительно желатинизированный) - 47,5
Стеарат магния - 2,5
с) Раствор для инъекции (для внутривенного введения)
Активный ингредиент - 0,05 - 1,0
Пропиленгликоль - 5,0
Полиэтиленгликоль (300) - 3,0 - 5,0
Очищенная вода - До 100%
d) Суспензия для инъекции (внутримышечного введения)
Активный ингредиент - 0,05 - 1,0
Метилцеллюлоза - 0,5
Твин 80 - 0,05
Бензиловый спирт - 0,9
Бензалконийхлорид - 0,1
Очищенная вода - До 100%
Примечание: Активный ингредиент обычно является соединением одного из приведенных выше примеров или его фармацевтически приемлемой солью. Составы таблеток и капсул могут быть покрыты оболочкой общепринятым способом для изменения или задержки растворения активного ингредиента. Так, например, они могут быть покрыты обычной усвояемой в желудочно-кишечном тракте оболочкой.
Химические формулы











5
Формула изобретения: 1. Производные N-гетероарил-пиридинсульфонамида формулы I

в которой один из А1 и А3 представляет азот, а другой представляет СН; каждый из А2 и А4 представляют СН;
Аr представляет фенильную группу, которая либо не замешена, либо несет один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей (1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, N-[(1-4С)алкил]амино(1-6С)алкил, N, N-[ди(1-4С)алкил] амино(1-6С)алкил, карбокси(1-6С)алкил, (1-6С)-алкоксикарбонил(1-6С)алкил, N-(1-6С)алкилкарбамоил(1-6С)алкил, N-(1-6С)алкилкарбамоилокси(1-6С)алкил, карбокси(1-6С)алкокси, (2-6С)алкенил, карбокси(2-6С)алкенил, (1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси(1-6С)алкил, (1-4С)алкокси(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил(1-6С)алкокси(1-6С)алкил, карбокси(1-6С)алкокси(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкокси(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкил(1-6С)алкил, пиридил(1-6С)алкокси(1-6С)алкил, галоген, гидрокси, (1-6С)алкоксикарбонил, (1-6С)алканоил, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алканоиламино, пятичленный гетероциклил, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, шестичленный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, и группу -NRaRb, в которой Ra и Rb независимо выбраны из водорода и (1-6С)алкила, либо группа -NRaRb, взятая вместе, образует морфолино кольцо;
В1 обозначает водород, (1-4С)алкил, галоген и (1-4С)алкокси; m равно 1, 2 или 3; кольцо, содержащее W, X, Y и Z и несущее заместитель R1, выбрано из: (а) кольца, в котором W представляет азот; Х представляет СН; Y представляет азот и представляет CRy, в котором Ry представляет (1-4С)алкокси, а заместитель R1 представляет галоген или (1-4С)алкил; (b) кольца, в котором W представляет CRz, в котором Rz представляет (1-4С)алкокси; Х представляет азот; Y представляет азот и Z представляет СН, а заместитель R1 представляет галоген и где любой из указанных фенильных, или бензольных, или гетероциклильных фрагментов заместителя на Аr может быть незамещенным либо несет один заместитель, который независимо выбран из (1-4С)алкила или карбокси, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором Аr представляет фенильную группу, которая либо не замещена, либо несет 1 заместитель, который независимо выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, аминометил, 2-аминоэтил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидрокси-этил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 1-гидрокси-2-метилпропил, метиламинометил, 2-(метиламино)этил, диметиламинометил, 2-(диметиламино)этил, карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил, 2-карбоксипропил, 2-карбокси-2-метилпропил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил, 2-(метоксикарбонил)этил, 1-(этоксикарбонил)этил, 2-(этоксикарбонил)этил, 2-(метоксикарбонил)пропил, 2-(этоксикарбонил)пропил, 2-метоксикарбонил-2-метилпропил, 2-пропоксикарбонил-2-метилпропил, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, 3-ацетокси-2-метилпропил, 2-метил-3-пивалоилоксипропил, карбоксиметокси, 1-карбоксиэтокси, 2-карбоксиэтокси, 2-карбоксипропокси, 2-карбоксиэтилтио, винил, аллил, 1-пропенил, 2-бутенил, N-метилкарбамоилоксиметил, N-этилкарбамоилоксиметил, N-пропилкарбамоилоксиметил, N-бутилкарбамоилоксиметил, 2-метил-N-пропилкарбамоилоксиэтил, 2-метил-N-этилкарбамоилоксиэтил, 2-метил-N-бутилкарбамоилоксиэтил, 2-метил-3-(N-пропилкарбамоилокси)пропил, 2-метил-3-(N-бутилкарбамоилокси)пропил, 2-корбоксиэтенил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, гидроксиметокси, 1-гидроксиэтокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси, 2-гидрокси-1,1-диметилэтокси, аллилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, (1-метоксикарбонил-1-метил)этоксиметил, (1-этоксикарбонил-1-метил)этоксиметил, карбоксиметоксиметил, (1-карбокси-1-метил)этоксиметил, (1-карбоксиэтокси)метил, (1-метил-2-гидроксиэтокси)метил, (1,1-диметил-2-гидроксиэтокси)метил, (2-гидроксиэтокси)метил, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, пиридилметоксиметил, 2-(пиридилметокси)этил, фтор, хлор, бром, йод, метоксикарбонил, этоксикарбонил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, метилтио, этилтио, ацетамидо, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и пиранил, и группа -NRaRb, в которой Ra и Rb независимо выбраны из группы, которая включает водород, метил, этил, пропил, изопропил, или группа -NRaRb, взятая вместе, образует морфолино кольцо; B1 представляет водород; кольцо, содержащее W, X, Y и Z и несущее R1, выбрано из: (а) кольца, в котором W представляет азот; Х представляет СН; Y представляет азот и Z представляет CRy, где Ry является метокси, этокси или пропокси; и заместитель R1 представляет хлор, бром, йод, метил, этил; (b) кольца, в котором W представляет CRz, где Rz представляет метокси; Х представляет азот; Y представляет азот и Z представляет СН; и заместитель R1 представляет хлор, бром, йод; и где любой из указанных фенильных, бензольных или гетероциклильных фрагментов заместителя на Аr может быть незамещенным либо нести один заместитель, который выбран из метила и карбокси; или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, как определено выше, но за исключением соединений, их N-оксидов, их фармацевтически приемлемых солей, в которых Аr несет N-(1-6С)алкилкарбамоилокси(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкокси, (2-6C)алкенилокси(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил(1-6С)алкокси(1-6C)алкил, карбокси(1-6С)алкокси(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкокси(1-6С)алкил, пиридил(1-6С)алкокси(1-6C)алкил, замещенный или незамещенный пятичленный гетероциклил, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода; замещенный или незамещенный шестичленный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, или морфолино кольцо.
4. Соединение по п.1, в котором группа Аr представляет фенил, замещенный в параположении заместителем, выбранным из группы, включающей (1-4С)алкил, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкилтио, N,N-ди(1-4С)алкиламино, карбокси(1-4С)алкил, карбокси(1-4С)алкокси, галоген, (2-4С)алкенил, гидрокси(1-4С)алкил, (2-4С)алканоиламино, (2-4С)алканоил, N-(1-4С)алкиламино, (1-4С)алкоксикарбонил и (1-4С)алкокси(1-4С)алкил.
5. Соединение по п.1, в котором группу Аr представляет фенил, замещенный в параположении заместителем, выбранным из группы, включающей пиридил, пиримидинил, оксадиазолил, 3-метилизоксазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, пиридил(1-4С)алкокси(1-4С)алкил, (2-4С)алкенилокси(1-4С)алкил, (1-4С)алкоксикарбонил(1-4С)алкокси(1-2С)алкил, карбокси(1-4С)алкокси(1-2С)алкил, гидрокси(1-4С)алкокси(1-2С)алкил, гидрокси(1-4С)алкокси(1-4С)алкил, карбокси(1-4С)алкил, карбокси(2-4С)алкенил, (1-4С)алкоксикарбонил(1-4С)алкил, N-(1-4С)алкилкарбамоилокси(1-4С)алкил, (3-6С)циклоалкил(1-4С)алкил, карбокси(1-4С)алкокси и гидрокси(1-4С)алкокси.
6. Соединение по п. 3, где группа Аr представляет фенил, замещенный в параположении заместителем, выбранным из группы, включающей (1-4С)алкил, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкилтио, N,N-ди(1-4С)алкиламино и карбокси(1-4С)алкил.
7. Соединение формулы II

где B1, m, W, Ar, X, Y, Z и R1 принимают любые из указанных в пп.1 - 6 значения, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.7, в котором кольцо, содержащее W, X, Y и Z и несущее заместитель; R1 обозначает кольцо, где W представляет азот; Х представляет СН; Y представляет азот и Z представляет CRy, где Ry представляет (1-4С)алкокси, а заместитель R1 представляет галоген или (1-4С)алкил.
9. Соединение по п.8, где m равен нулю, Аr представляет фенил, несущий паразаместитель, который выбран из группы, включающей (1-4С)алкил, гидрокси(1-4С)алкил, (2-6С)алкенил, 3-пиридил, 2-пиримидинил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, гидрокси(1-4С)алкокси(1-2С)алкил, гидрокси(1-4С)алкокси, (1-4С)алкилкарбонилокси(1-4С)алкил, карбокси(1-4С)алкил, (2-4С)алканоил, (3-6С)циклоалкил(1-2С)алкил и (1-4С)алкоксикарбонил(1-4С)алкил, и где Ry представляет метокси, а R1 представляет метил, хлор или бром.
10. Соединение формулы I по п.1, которое выбрано из группы, включающей:
2-(4-изобутилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
N-(5-хлор-3-метоксипиразин-2-ил)-2-(4-изобутилфенил)пиридин-3-сульфонамид;
2-[4-(1-карбоксиэтокси)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-(4-этилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-(4-трет-бутилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-[4-(3-гидрокси-2-метилпропил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-(4-ацетилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-[4-(1-гидроксиэтил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-(4-аллилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид и
2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
или их фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение формулы I по п.1, которое выбрано из группы, включающей:
N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[3-пиридил] фенил)пиридин-3-сульфонамид;
N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[2-пиридил] фенил)пиридин-3-сульфонамид;
N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил] фенил)пиридин-3-сульфонамид;
N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,2,4-оксадиазол-2-ил] фенил)пиридин-3-сульфонамид;
N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[пиримидин-2-ил] фенил)пиридин-3-сульфонамид;
2-{ 4-[(2-гидроксиэтокси)метил] фенил} -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-[4-(3-ацетокси-2-метилпропил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-[4-(2-карбоксипропил)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-[4-(2-метилпропаноил)фенил]-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-[4-(2-карбокси-2-метилпропил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2-(4-циклопропилметилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид и
2-[4-(2-пропоксикарбонил-2-метилпропил)фенил] -N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид
или их фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединение формулы I или II по любому из предшествующих пунктов в виде соли, которая выбрана из солей с основаниями, дающими физиологически приемлемые катионы, и из солей соединения формулы I или II, обладающих в достаточной степени основными свойствами, с кислотами, образующими физиологически приемлемые анионы.
13. Фармацевтическая композиция для противодействия одному или более воздействиям эндотелина на организм человека или другого теплокровного животного, которая включает соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1 - 12 в антагонистически эффективном количестве относительно эндотелина вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
14. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что отсоединение формулы III

где P представляет защитную группу, подвергают снятию защиты, затем соединение формулы I может быть превращено в другое соединение формулы I путем обычного взаимного превращения функциональных групп; после чего защитная группа, если она присутствует, может быть удалена; после чего, если требуется фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I, ее получают взаимодействием с соответствующей кислотой или основанием, дающим физиологически приемлемый ион, или любым другим общепринятым способом получения солей; и где A1, A2, A3, A4, B1, m, Ar, W, X, Y, Z и R1 принимают указанные выше значения по пп.1 - 9, за исключением особо оговоренных случаев.
15. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что амин формулы VII

или его соль со щелочным металлом подвергают взаимодействию с сульфонилгалогенидом формулы XI

где Hal является галоидной группой,
или с сульфонатом формулы XIa

где Re представляет электронно-дефицитную фенильную группу,
затем соединение формулы I может быть превращено в другое соединение формулы I путем обычного взаимного превращения функциональных групп; после чего защитная группа, если она присутствует, может быть удалена; после чего, если требуется фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I, ее получают взаимодействием с соответствующей кислотой или основанием, дающим физиологически приемлемый ион, или любым другим общепринятым способом получения солей,
и где А1, А2, А3, А4, В1, m, Ar, W, Х, Y, Z и R1 принимают указанные выше значения по пп.1 - 9, за исключением особо оговоренных случаев.
16. Соединение формулы III

где A1, A2, A3, A4, B1, m, Ar, W, X, Y, Z и R1 принимают указанные выше значения по пп.1 - 9 и p представляет защитную группу.
17. Способ противодействия одному или более воздействиям эндотелина на организм человека или организм другого теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному человеку или другому теплокровному животному антагонистически - эффективногого в отношении эндотелиновых рецепторов количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
Приоритет по признакам:
07.06.1995 - все признаки изобретения, изложенные в пп.1, 7, 13, 14, 15, 16, 17;
27.09.1995 - уточнение признаков.