Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к медицине и может быть применено при лечении туберкулеза. Композиция содержит туберкулостатик - рифампицин, целевые добавки - магния карбонат основной или кальция карбонат, кальция или магния стеарат, сахар молочный и основу, в качестве которой используют масло какао и воск пчелиный, жировую основу, ланолевую основу, "витепсол Н-15", полиэтиленоксидную основу. Лекарственная форма композиции в виде суппозитория по сравнению с известными лекарственными формами для перорального и внутривенного введения обладает лучшей биологической доступностью активного вещества и высокой противотуберкулезной активностью, а также позволяет снизить побочное действие рифампицина и предотвратить развитие выраженного дисбактериоза. 8 з.п. ф-лы, 9 табл., 1 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2185168
Класс(ы) патента: A61K31/496, A61K9/02, A61P31/06
Номер заявки: 2001102376/14
Дата подачи заявки: 26.01.2001
Дата публикации: 20.07.2002
Заявитель(и): Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия
Автор(ы): Молдавер Б.Л.; Борисова О.А.; Александрова А.Е.
Патентообладатель(и): Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия
Описание изобретения: Изобретение относится к медицине, фармации и фармацевтической промышленности и касается средств, применяемых для лечения туберкулеза.
Ведущее место в лечении больных туберкулезом занимает химиотерапия как этиотропный метод, заключающийся в подавлении размножения микобактерий туберкулеза в организме больного.
В настоящее время имеется значительный ассортимент химиотерапевтических средств, применяемых для лечения туберкулеза: синтетические (изониазид, фтивазид, метазид, феназид, натрия парааминосалицилат, этамбутол, этионамид, пропионамид, пиразинамид, салютизон, офлоксацин, ломефлоксацин) и антибиотики (рифампицин, рифабутин, рифампентин, канамицин, стрептомицин, амикацин) (2, 6).
Несмотря на широкий ассортимент лекарственных веществ, используемых для лечения туберкулеза, разработка новых противотуберкулезных лекарственных веществ и их различных лекарственных форм остается актуальной в связи с тем, что в последние годы наблюдается существенное ухудшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу (1, 2).
Рифампицин, как туберкулостатик, включен в категорию А по международной классификации противотуберкулезных препаратов, так как он, наряду с изониазидом, является наиболее эффективным противотуберкулезным средством.
Рифампицин (Rifampicinum) - 3[[(4-метил-1-пиперазинил)-имино] метил] - рифамицин SV - полусинтетический антибиотик, производное рифамицина SV, продуцируемого Streptomyces mediteranei.
Синонимы: Бенемицин, Рифадин, Римактан, Рифамор, Тубоцин, Рифампин, Рифодекс, Рифарен (7).
Выпускается рифампицин в форме капсул по 0,15; 0,3; 0,45 г, раствора для внутримышечных инъекций в ампулах: 1,5 мл (125 мг рифамицина натриевой соли) и 3 мл (250 мг рифамицина натриевой соли) и раствора для внутривенного введения в ампулах: 10 мл (500 мг рифамицина натриевой соли). Растворы в ампулах выпускаются под названием "Рифогал" (7).
Опубликованы результаты исследования биологической доступности рифампицина при введении его в различных лекарственных формах (таблетках, капсулах, сиропе) (14, 17). Данные об эффективности рифампицина при назначении его в указанных лекарственных формах противоречивы. Так, сообщается, что при введении рифампицина в сиропе концентрация его в сыворотке крови почти в 2 раза превышает уровни, достигаемые после введения препарата в капсулах и таблетках. При этом рифампицин из таблеток всасывается значительно быстрее, чем из капсул (14). Другие исследования свидетельствуют об одинаковой степени всасывания рифампицина из капсул и таблеток (17).
Изучение уровней рифампицина в сыворотке крови при введении внутривенно капельно в течение 3 часов препарата рифампицина для внутривенного введения после его растворения в 500 мл глюкозы в дозах 300, 450 и 600 мг показало, что уровни антибиотика практически не отличаются от таковых при пероральном приеме рифампицина в тех же дозах в форме капсул (15).
Известно, что пероральный путь введения рифампицина нередко сопровождается диспепсическими явлениями, отрицательным воздействием на функцию печени, поджелудочной железы и частичным разрушением его под влиянием кислой среды и ферментов желудочно-кишечного тракта. В ряде случаев может быть противопоказано и внутривенное введение антибиотика (возрастная патология вен, осложнения в виде флебитов и др.).
Способ введения лекарственных веществ в суппозиториях обладает рядом преимуществ перед пероральным и внутривенным путями введения. Так, при назначении лекарственного препарата per rectum значительная часть введенного лекарственного вещества поступает в кровяное русло, минуя печень. При этом повышается скорость абсорбции вводимых лекарственных веществ, они не подвергаются метаболизирующему влиянию ферментов печени. Такой путь введения позволяет также значительно снизить неблагоприятное воздействие лекарственных веществ на данный орган. Помимо этого ректальный путь введения позволяет избежать нежелательных побочных реакций, наблюдаемых при пероральном приеме многих лекарственных препаратов. Данный способ также исключает проблему болезненности введения и опасности инфицирования больных, что возможно при внутривенном введении лекарственных препаратов (3, 8, 9). Вышесказанное относится и к интравагинальному введению лекарственных препаратов.
Множество работ свидетельствует о возможности применения ряда антибиотиков в виде суппозиториев (3, 5, 10, 11, 12, 13, 16). Разработаны суппозитории гентамицина и стрептомицина сульфата (4, 16). Установлена возможность ректального применения олеандомицина, окситетрациклина, хлортетрациклина, тетрациклина, стрептомицина, дигидрострептомицина, неомицина, эритромицина, калиевой соли феноксиметилпенициллина, натриевой соли бензилпенициллина (3, 5, 10, 11, 12, 13). Однако, эффективные композиции для использования суппозиториев с рифампицином в лечении туберкулеза на сегодняшний день не известны.
Наиболее близкой к предлагаемой нами композиции для лечения туберкулеза является энтеральная пероральная лекарственная форма рифампицина в капсулах "Рифампицин 0,15 г в капсулах". Недостатками данной лекарственной формы является пероральный прием, который сопровождается нежелательными побочными реакциями, а также может быть затруднен, в частности, при лечении детей, особенно первых лет жизни, которым назначение лекарственных препаратов в капсулах противопоказано. В случае лечения детей первых месяцев жизни пероральное введение рифампицина в капсулах вообще невозможно, да и для детей более старшего возраста - крайне нежелательно.
Задачей данного изобретения является создание эффективной суппозиторной композиции с рифампицином для лечения туберкулеза, которая позволила бы создать в крови эффективные бактериостатические концентрации антибиотика, уменьшить его токсичность, снизить побочные реакции, вызываемые рифампицином при пероральном введении, а также повысить терапевтический эффект антибиотика.
Поставленная задача реализуется предлагаемой композицией в виде суппозитория, содержащей туберкулостатик и формообразующий агент, который включает основу и возможные целевые добавки, способствующие обеспечению точного дозирования и гомогенности. В качестве туберкулостатика использован рифампицин в количестве 0,04-0,05 г в 1 г композиции. В качестве дополнительных целевых добавок использованы магния карбонат основной или кальция карбонат до 0,005 г, кальция или магния стеарат до 0,001 г и сахар молочный до 0,044 г в 1 г композиции. В качестве основ - основа из масла какао и воска пчелиного при следующем соотношении ингредиентов, г в 1 г композиции:
Воск пчелиный - 0,038-0,042
Масло какао - Остальное
или жировая основа, включающая кулинарный жир "Фритюрный", парафин и масло какао, при следующем соотношении ингредиентов, г в 1 г композиции:
Масло какао - 0,29-0,31
Парафин - 0,10-0,21
Кулинарный жир "Фритюрный" - Остальное
или ланолевая основа, включающая ланоль, гидрогенизированный жир и парафин, при следующем соотношении ингредиентов, г в 1 г композиции:
Гидрогенизированный жир - 0,10-0,20
Парафин - 0,10-0,20
Ланоль - Остальное
или полиэтиленоксидная основа, включающая полиэтиленоксид 400 и полиэтиленоксид 1500, при следующем соотношении ингредиентов, г в 1 г композиции:
Полиэтиленоксид 400 - 0,048-0,052
Полиэтиленоксид 1500 - Остальное
или основа витепсол.
Масса готовых суппозиториев от 0,5 до 6,0 г.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры:
Пример 1.
Рифампицин - 0,04-0,05
Магния карбонат основной или кальция карбонат - 0-0,005
Кальция или магния стеарат - 0-0,001
Сахар молочный - 0-0,044
Основа с маслом какао и воском пчелиным - До 1 г
Воск пчелиный расплавляли на водяной бане, прибавляли 70% от общего количества масла какао при перемешивании до образования однородной массы, охлаждали до 33oС, потом при непрерывном перемешивании добавляли оставшуюся часть масла какао. Рифампицин растирали в теплой ступке со смесью магния карбоната основного (или кальция карбоната) и кальция (или магния) стеарата. Затем добавляли сахар молочный. Полученную смесь смешивали с частью расплавленной основы, затем добавляли оставшуюся часть и тщательно перемешивали до образования однородной массы. Разливали при перемешивании в формы для получения суппозиториев массой 1 г и помещали в морозильную камеру на 15-20 минут. Формы предварительно смазывали мыльным спиртом. Полученные суппозитории полностью соответствуют требованиям статьи ГФ XI "Суппозитории" (см. таблицу 1).
Пример 2.
Рифампицин - 0,04-0,05
Магния карбонат основной или кальция карбонат - 0-0,005
Кальция или магния стеарат - 0-0,001
Сахар молочный - 0-0,044
Жировая основа - До 1 г
Рифампицин растирали в теплой ступке со смесью магния карбоната основного (или кальция карбоната) и кальция (или магния) стеарата. Затем добавляли сахар молочный. Полученную смесь смешивали с частью расплавленной основы, затем добавляли оставшуюся часть и тщательно перемешивали до образования однородной массы. Разливали при перемешивании в формы для получения суппозиториев массой 1 г и помещали в морозильную камеру на 15-20 минут. Формы предварительно смазывали мыльным спиртом. Полученные суппозитории полностью соответствуют требованиям статьи ГФ XI "Суппозитории" (см. таблицу 2).
Пример 3.
Рифампицин - 0,04-0,05
Магния карбонат основной или кальция карбонат - 0-0,005
Кальция или магния стеарат - 0-0,001
Сахар молочный - 0-0,044
Ланолевая основа - До 1 г
Рифампицин растирали в теплой ступке со смесью магния карбоната основного (или кальция карбоната) и кальция (или магния) стеарата. Затем добавляли сахар молочный. Полученную смесь смешивали с частью расплавленной основы, затем добавляли оставшуюся часть и тщательно перемешивали до образования однородной массы. Разливали при перемешивании в формы для получения суппозиториев массой 1 г и помещали в морозильную камеру на 15-20 минут. Формы предварительно смазывали мыльным спиртом. Полученные суппозитории полностью соответствуют требованиям статьи ГФ XI "Суппозитории" (см. таблицу 3).
Пример 4.
Рифампицин - 0,04-0,05
Магния карбонат основной или кальция карбонат - 0-0,005
Кальция или магния стеарат - 0-0,001
Сахар молочный - 0-0,044
Полиэтиленоксидная основа - До 1 г
Рифампицин растирали в теплой ступке со смесью магния карбоната основного (или кальция карбоната) и кальция (или магния) стеарата. Затем добавляли сахар молочный. Полученную смесь смешивали с частью расплавленной основы, затем добавляли оставшуюся часть и тщательно перемешивали до образования однородной массы. Разливали при перемешивании в формы для получения суппозиториев массой 1 г и помещали в морозильную камеру на 15-20 минут. Формы предварительно смазывали вазелиновым маслом. Полученные суппозитории полностью соответствуют требованиям статьи ГФ XI "Суппозитории" (см. таблицу 4).
Пример 5.
Рифампицин - 0,04-0,05
Магния карбонат основной или кальция карбонат - 0-0,005
Кальция или магния стеарат - 0-0,001
Сахар молочный - 0-0,044
Основа витепсол Н-15 - до 1 г
Рифампицин растирали в теплой ступке со смесью магния карбоната основного (или кальция карбоната) и кальция (или магния) стеарата. Затем добавляли сахар молочный. Полученную смесь смешивали с частью расплавленной основы, затем добавляли оставшуюся часть и тщательно перемешивали до образования однородной массы. Разливали при перемешивании в формы для получения суппозиториев массой 1 г и помещали в морозильную камеру на 15-20 минут. Формы предварительно смазывали мыльным спиртом. Полученные суппозитории полностью соответствуют требованиям статьи ГФ XI "Суппозитории" (см. таблицу 5).
Основные характеристики предлагаемых суппозиториев с рифампицином.
Описание: суппозитории с рифампицином имеют одинаковую торпедовидную форму, гладкую поверхность, обладают достаточной твердостью, на внешней поверхности и на срезе вкраплений, блесток и кусочков основы не наблюдается, цвет суппозиториев - кирпично-красный.
Отклонения от средней массы - 1,0-2,8%
Температура плавления - 28-37oС
Время полной деформации - 165-258 с
Время растворения - 25 мин
Количественное содержание рифампицина - 0,04-0,05 г на 1 г композиции
Для сравнения биологической доступности рифампицина при его введении per os и в форме суппозиториев на различных основах было исследовано его содержание в моче кроликов при указанных путях введения. Установлена значительно более высокая биологическая доступность рифампицина при введении его в форме суппозиториев ректальных на всех основах по сравнению с пероральным введением (см. чертеж).
В эксперименте на кроликах, инфицированных микобактериями туберкулеза, проведена сравнительная оценка специфической активности рифампицина, вводимого перорально в виде суспензии и в форме суппозиториев. Установлено, что рифампицин значительно более эффективен при последнем пути введения (таблица 6).
В эксперименте на кроликах изучены три аспекта возможных побочных реакций рифампицина: повреждающее действие на печень, раздражающее действие на слизистую прямой кишки, влияние на микрофлору кишечника.
Не отмечено выраженных нарушений функции печени при пероральном введении рифампицина и в суппозиториях.
О состоянии функции печени судили по результатам биохимических определений в крови уровней билирубина и аланинаминотрансферазы (ААТ) (таблица 7).
Не обнаружено также достоверных различий структуры стенки прямой кишки при исследовании рифампицина в суппозиториях ректальных.
С целью исследования нормальной микрофлоры кишечника кроликов в ходе их лечения рифампицином с помощью бактериологического метода изучалось содержимое толстого кишечника. В результате установлено, что применение рифампицина per os для лечения кроликов приводит к развитию выраженного дисбактериоза толстого кишечника (таблица 8). Об этом свидетельствуют следующие характерные признаки изменения состава нормальной микрофлоры толстого кишечника. Количество микроорганизмов в процессе лечения резко возрастало (в 100-1000 раз), причем это увеличение происходило за счет уменьшения, вплоть до исчезновения постоянных представителей нормальной микрофлоры и появления микроорганизмов, не свойственных постоянному их составу. Отмечено также выявление микроорганизмов с признаками патогенности, а именно, проявление β-гемолиза. Эти результаты позволяют рассматривать состояние микрофлоры кишечника кроликов, леченных рифампицином перорально, как состояние выраженного дисбактериоза.
Лечение животных рифампицином в форме суппозиториев не сопровождалось развитием выраженного дисбактериоза (таблица 9). Об этом свидетельствует качественный состав микрофлоры толстого кишечника кроликов, который не изменялся, либо повышался или понижался в пределах одного порядка. Что касается качественного состава, то он изменялся своеобразно. Постоянные (облигатные) микроорганизмы (бациллы, микрококки) сохранялись в количествах, близких к норме. Повышалось или понижалось количество кишечной палочки, энтерококков. Появлялись микроорганизмы, не свойственные контрольным (не леченным) кроликам: клебсиеллы и протеи. Проводя параллель с оценкой состояния нормальной микрофлоры тела человека, можно в данном случае отметить появление признаков дисбактериоза, который не характеризуется выраженной степенью проявления по своим микробиологическим признакам.
Имеется опыт лечения в условиях стационара детей, больных туберкулезом, с использованием суппозиториев рифампицина. Группа детей (более 60 человек, преимущественно дети в возрасте до 1 года) с наиболее тяжелым туберкулезом в комплексе препаратов получала рифампицин в течение 2,5-3 месяцев. Рифампицин вводился в виде ректальных суппозиториев 1 раз в сутки в дозе 10 мг на 1 кг массы. Этот способ лечения позволил повысить эффективность и сократить сроки лечения по сравнению с другими режимами химиотерапии.
Таким образом, впервые предложена композиция в виде суппозиториев с рифампицином для лечения туберкулеза, которая:
1. Обладает высокой биологической доступностью, значительно превышающей биологическую доступность пероральной лекарственной формы.
2. Обладает высокой противотуберкулезной активностью, значительно превышающей таковую при пероральном введении антибиотика.
3. Позволяет значительно снизить побочное действие рифампицина.
4. Позволяет предотвратить развитие выраженного дисбактериоза, характерного для перорального введения рифампицина.
5. Позволяет изготавливать суппозитории с рифампицином как на гидрофобных основах (масло какао, ланолевая основа, жировая основа и витепсол Н-15), так и на гидрофильных основах (ПЭО).
6. Характеризуется удовлетворительными консистентными свойствами, что обеспечивает удобство ее применения.
7. Удобна в хранении и транспортировке.
8. Может быть легко изготовлена не только на фармацевтических предприятиях, но и в условиях аптек.
Источники информации
1. Большой Целевой Журнал о туберкулезе. 1999. 3. - 50 с.
2. Галицкий Л. А. , Русак Н.Т. Основные принципы лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких // Terra medica. 2000. 2, с.17-19.
3. Крувчиньский Л. Свечи в современной медицинской практике. - Варшава, 1970. - 131 с.
4. Молдавер Б. Л. , Александрова А.Е., Борисова О.А. и др. Влияние поверхностно-активных веществ на кинетику стрептомицина сульфата, вводимого в суппозиториях // Фармация, 1981, 5, с. 20-24.
5. Николаенко Н.С., Эльнатанова М.И., Крупенникова Н.Л. и др. Лекарственное средство, содержащее эритромицин. Патент РФ 2125444. А 61 К 9/02 // Изобретения, 1999, 3, с. 417.
6. Приказ МЗ Российской Федерации 33 от 02 февраля 1998 года "Об утверждении стандартов (моделей протоколов) лечения больных туберкулезом".
7. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 1999. - 1520 с.
8. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. - М.: Медицина, 1974. - 336 с.
9. Тенцова А.И., Тюрин Н.А., Вузовский А.Н., Киселева Г.С., Соллогуб Л. В. , Семченкова Л.В. Перспективы развития суппозиториев в педиатрии. Симпозиум "Суппозитории в современной медицине" (Москва, 1972). - Будапешт, 1972, с. 16-23.
10. Backe-Hansen К. Rectal absorption of bensylpenicillin // Scandinav. J. clin. Lab. Invest., 1957, v. 9, 2, p.170-173.
11. Ban I., Ciocanelea V. and Czitrom E.M. Studiu asurpra supozitoarelor penicilina // Farmacia (Bucuresti), 1965, 1, p.1-6.
12. Guglielmetti P. And Zini F. Rectal absorption of streptomycin and isonicotinoyl hydrazid //Rass. Patol. Apparto respirat., 1955, 5, p.547-554.
13. Kelentey В., Stenszky E. Uber die rectale Resorption der Antibiotica // Die Pharmazie, 1960, v. 15, 4, s. 158-160.
14. M. Mannisto P. Absorption of Rifampin from Varius Preparation and Pharmaceutic Forms // Clin. Pharmacol. Ther., 1977, v. 21, 3, p.370-374.
15. Nitti V., Virgilio R., Particolo M.R. and Iuliano A. Parmacokinetic Study of Intravenous Rifampicin //Chemotherapy, 1977, v. 23, 1, p.1-6.
16. Touitou E. , Donbrow M., Azaz E. New Hydrophilic Vehicle Enabling Rectal and vaginal Absorption of Insulin, Heparin, Phenol Red and Gentamicin // J. Pharm. Pharmacol., 1978, v. 30, 10, p.662-663.
17. Virtanen S. and Tala E. Serum concentrations of rifampicin after oral administration // Clin. Pharmacol. Ther., 1974, 16, p.817-820.
Формула изобретения: 1. Композиция для лечения туберкулеза, содержащая рифампицин в качестве активного компонента и формообразующий агент, отличающаяся тем, что представляет собой суппозиторий с содержанием рифампицина 0,04-0,05 г в 1 г композиции.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве формообразующего агента основу из масла какао и воска пчелиного при следующих соотношениях, г в 1 г композиции:
Воск пчелиный - 0,038 - 0,042
Масло какао - Остальное
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве формообразующего агента содержит жировую основу, включающую масло какао, кулинарный жир "Фритюрный" и парафин при следующем соотношении, г в 1 г композиции:
Масло какао - 0,29 - 0,31
Парафин - 0,10 - 0,21
Кулинарный жир "Фритюрный" - Остальное
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве формообразующего агента содержит ланолевую основу, включающую ланоль, гидрогенизированный жир и парафин при следующем соотношении, г в 1 г композиции:
Гидрогенизированный жир - 0,10 - 0,020
Парафин - 0,10 - 0,20
Ланоль - Остальное
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве формообразующего агента содержит витепсол Н-15.
6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве формообразующего агента содержит полиэтиленоксидную основу, включающую полиэтиленоксид 400 и полиэтиленоксид 1500 при следующем соотношении, г в 1 г композиции:
Полиэтиленоксид 400 - 0,048 - 0,052
Полиэтиленоксид 1500 - Остальное
7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что формообразующий агент дополнительно содержит целевые добавки, включающие магния карбонат основной или кальция карбонат, кальция или магния стеарат и сахар молочный при следующем соотношении, г в 1 г композиции:
Магния карбонат основной или кальция карбонат - До 0,005
Кальция или магния стеарат - До 0,001
Сахар молочный - До 0,044
8. Композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что масса суппозитория составляет 0,5-6,0 г.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что масса суппозитория составляет 0,5-1,5 г, преимущественно для детской лекарственной формы.