Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИ-1,4-ЭТИЛЕНПИПЕРАЗИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИ-1,4-ЭТИЛЕНПИПЕРАЗИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИ-1,4-ЭТИЛЕНПИПЕРАЗИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Представленный способ получения поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП) и его производных включает катионную полимеризацию мономера триэтилендиамина при нагревании в присутствии катализатора с предварительной деаэрацией реакционной смеси в условиях вакуума при изменении температуры от -196oС до 150oС, получение производных ПЭП путем введения измельченного и отмытого поли-1,4-этиленпиперазина в совместный водный раствор растворителя и окислителя, способного образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера, причем процесс окисления проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера, а также получение производных ПЭП путем алкилирования в водной среде, полученного при окислении ПЭП N-оксида ПЭП. Изобретение позволяет повысить качество и увеличить процент выхода целевого продукта при упрощении технологии и улучшении экологических условий проведения синтеза физиологически и фармакологически активных полимеров. 3 с. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2185388
Класс(ы) патента: C08F26/06, C08F8/02, C08F8/06, A61K31/785
Номер заявки: 2000116653/04
Дата подачи заявки: 28.06.2000
Дата публикации: 20.07.2002
Заявитель(и): Карапутадзе Темури Мусаевич; Карапутадзе Нино Темуриевна; Медведев Сергей Алексеевич; Некрасов Аркадий Васильевич; Петров Рэм Викторович; Пучкова Наталья Григорьевна; Хаитов Рахим Мусаевич
Автор(ы): Карапутадзе Т.М.; Карапутадзе Н.Т.; Медведев С.А.; Некрасов А.В.; Петров Р.В.; Пучкова Н.Г.; Хаитов Р.М.
Патентообладатель(и): Карапутадзе Темури Мусаевич; Карапутадзе Нино Темуриевна; Медведев Сергей Алексеевич; Некрасов Аркадий Васильевич; Петров Рэм Викторович; Пучкова Наталья Григорьевна; Хаитов Рахим Мусаевич
Описание изобретения: Изобретение относится к области химии физиологически и фармакологически активных полимеров и может быть использовано при производстве высокоактивных препаратов различного назначения.
Известен способ получения поли-1,4-этиленпиперазина (Разводовский В.Ф., Берлин А. А. , Некрасов А.В. и др., "Кинетика полимеризации бициклических аминов", ж. "Высокомолекулярные соединения", 1973, т. (А)ХУ, 10, стр.2219-2242), включающий "живую" катионную полимеризацию мономера триэтилендиамина при нагревании в присутствии катализатора. Известный способ предусматривает очищение мономера триэтилендиамина (ТЭДА), смешивание его с катализатором и проведение полимеризации реакционной смеси при разрежении порядка 10 мбар в запаянных ампулах. Длительный процесс вакуумирования при низких температурах в известном способе не обеспечивает достаточно эффективного освобождения реакционной смеси от влаги и воздуха, которые в процессе полимеризации в условиях высоких температур вызывают протекание нежелательных реакций, приводящих к гибели активных центров, уменьшению молекулярной массы и, как результат, к снижению выхода целевого продукта. Часто эти реакции являются причиной разрыва ампул, в результате чего приходит в негодное состояние дорогостоящее сырье и создается опасная ситуация в окружающей среде. Дополнительные меры по предотвращению описанных явлений и выполнение повышенных требований к технике безопасности значительно усложняют технологическую схему, а потому известный способ не нашел распространения для промышленного производства поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП).
Известен способ получения N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (авт.св. СССР 523908, МКИ С 08 F 8/06, oп. 1977 г.) путем его окисления. Проведение процесса окисления в известном способе с поэтапным введением реагентов и созданием гомогенной среды требует использования значительного количества реактивов, в 3-8 раз превышающее количество реагентов, участвующих непосредственно в реакциях растворения и окисления ПЭП. После окончания процесса окисления и выделения фракции с заданной молекулярной массой большая часть используемых химических реагентов (более 50%) выводится в сточные воды, что обусловливает низкую эффективность использования материалов и создает экологически неблагоприятные условия при осуществлении известного способа.
Известен также способ получения производных поли-1,4-этиленпиперазина путем его окисления с последующим алкилированием полученного N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (патент РФ Nо 2073031, МКИ А 61 К 31/785, oп. 10.02.97г). Использование токсичных органических растворителей в процессе алкилирования дополнительно создает экологические трудности, а также повышает требования к условиям труда и технике безопасности.
При этом полученный известным способом полимер склонен к деструкции, а потому целевой продукт не стоек к действию внешних факторов (температуре выше 35oС, ультрафиолетовому излучению, кислороду воздуха и др.), обладает малым сроком годности и требует особых условий для его хранения.
Низкая технологичность и сложность осуществления известных способов, большая продолжительность процессов растворения, окисления и алкилирования сопровождается значительным расходом электроэнергии и трудовых ресурсов. Кроме того, специфические требования к проведению отдельных этапов упомянутых процессов, к режимам перемешивания реакционной массы или выдержки реакционных смесей, в отсутствие возможности контроля и регулирования протекания реакций, приводят к получению целевого продукта с нестабильным воспроизводством параметров.
Таким образом, технический результат, получаемый при реализации описываемого изобретения, состоит в повышении качества и увеличении выхода целевого продукта, в упрощении и ускорении процессов получения поли-1,4-этиленпиперазина и его производных, снижении энерго- и материалоемкости, повышении экологической чистоты производства, получении лекарственных препаратов со стабильным воспроизводством физико-химических параметров и обладающих высокой стойкостью к внешним факторам.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения поли-1,4-этиленпиперазина, включающем "живую" катионную полимеризацию мономера триэтилендиамина при нагревании в присутствии катализатора, перед полимеризацией реакционную смесь подвергают деаэрации в условиях вакуума при изменении температуры от -196oС до 150oС.
При этом полимеризацию целесообразно осуществлять при температуре 190-210oС.
В качестве катализатора преимущественно используют галогениды в количестве 0,015-0,03% от массы триэтилендиамина.
Указанный технический результат достигается также тем, что в способе получения N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина путем окисления поли-1,4-этиленпиперазина, измельченный и отмытый поли-1,4-этиленпиперазин вводят в совместный водный раствор растворителя и окислителя, способного образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера, а процесс окисления проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера.
Целесообразно в качестве окислителя использовать органические или неорганические перекиси и гидроперекиси, соли кислородсодержащих галогенокислот, озон, кислород, полученный электролизом воды.
В качестве кислотного растворителя можно использовать, например, концентрированный водный раствор уксусной кислоты.
Окисление целесообразно проводить путем смешивания поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП) с водным раствором уксусной кислоты (УК) и пероксида водорода (ПВ) в мольном соотношении: ПЭП:УК:ПВ=1:0,45:0,7.
Упомянутые выше преимущества достигаются также и тем, что в способе получения производных поли-1,4-этиленпиперазина, путем окисления поли-1,4-этиленпиперазина с последующим алкилированием полученного N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в присутствии алкилирующего агента, измельченный и отмытый поли-1,4-этиленпиперазин вводят в совместный водный раствор растворителя и окислителя, способного образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера, процесс окисления проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера, а алкилирование осуществляют в водной среде.
В качестве алкилирующего агента рекомендуется использовать вещества, ковалентно связывающиеся с атомом третичного азота в полимерной цепи в условиях температур 15-35oС, например галогенокислоты или их эфиры циклического или ациклического строения.
Предпочтительно, в качестве алкилирующего агента использовать этиловый эфир бромуксусной кислоты.
Полученный в процессе алкилирования раствор сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида после очистки, например, ультрафильтрацией может быть использован для дальнейшего синтеза высокомолекулярных водорастворимых биогенных соединений, в частности конъюгатов или комплексов с биологически активными веществами.
В то же время раствор сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида может быть подвергнут очистке, например, ультрафильтрацией, лиофильно высушен и использован в качестве самостоятельного лекарственного препарата или как составная часть фармацевтических композиций.
Описываемый способ получения поли-1,4-этиленпиперазина осуществляют следующим образом.
На подготовительном этапе производят очистку мономера ТЭДА по стандартной методике сублимации веществ под вакуумом, нагревая исходное сырье в сублиматоре от 100oС до 120oС при вакууме 5•103 мбар. Качество очистки определяют по температуре плавления, которая для ТЭДА не должна превышать 157-159oС. Сублимированный мономер смешивают с катионным катализатором из ряда галогенидов, например, Nb4Br, в соотношении 1:0,015o-0,03. Полученную реакционную смесь размещают в стеклянные ампулы и одновременно с вакуумированием производят деаэрацию при переменной температуре от -196oС до 150oС. Предпочтительно деаэрацию проводить по схеме: 20 минут при температуре -196oС, 20 минут - при 100oС и 20 минут - при 150oС, поддерживая достигнутое значение вакуума 5•103 мбар. Затем ампулы запаивают и содержимое ампул полимеризуют по методу "живой" катионной полимеризации при температуре 190-210oС в течение 24 часов. "Живая" ("природная"), т.е. безобрывная и протекающая без гибели активных центров катионная полимеризация позволяет синтезировать монодисперсные высокомолекулярные соединения с заранее заданными молекулярной массой, структурой и 100% количественным выходом. Полученный описываемым способом полимер ПЭП представляет собой монолитные стержни желтоватого цвета и является монодисперсным полимером, в котором все цепи одной длины.
Деаэрация реакционной смеси перед полимеризацией в условиях вакуума при температуре от -196oС до 150oС способствует более качественному удалению влаги и воздуха, исключает возможность их взаимодействия с реагентами и позволяет достичь желаемого результата при полимеризации.
Способ получения N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина согласно изобретению осуществляют следующим образом.
Для осуществления процесса окисления стержни ПЭП измельчают, стружку ПЭП помещают в реактор и отмывают от низкомолекулярных примесей посредством многократного промывания горячей очищенной водой. Измельченный и отмытый ПЭП вводят в совместный водный раствор растворителя и окислителя, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера. При использовании в качестве растворителя уксусной кислоты (УК), а в качестве окислителя - пероксида водорода (ПВ), мольные соотношения компонентов процесса окисления составляют: ПЭП:УК:ПВ=1:0,45:0,7.
Процесс окисления ПЭП проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера. Полученный раствор N-оксида ПЭП разбавляют водой и отмывают от примесей олигомеров и избытка непрореагировавших растворителя и окислителя, например, путем ультрафильтрации на установке типа "Pellicon" с пакетом мембран, удерживающих частицы с минимальным размером 10 килодальтон. По окончании ультрафильтрации раствор представляет собой продукт N-оксида ПЭП со строго заданной молекулярной массой с содержанием N-оксидных групп порядка 57-70%.
В качестве окислителя при проведении процесса окисления ПЭП используют и другие соединения, способные образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, например органические или неорганические перекиси и гидроперекиси, соли кислородосодержащих галогенокислот, озон или кислород, полученный электролизом воды.
За счет возникающего в процессе фазового перехода явления сенергизма в гетерогенной среде ПЭП-окислитель-растворитель реакция окисления ускоряется и завершается в течение 24 часов.
Окисление ПЭП, содержащего атом азота в основной цепи позволяет подобно реакции окислительного метаболизма аналогичных азотистых соединений в живой и растительной природе получить водорастворимое, нетоксичное биогенное соединение N-оксид поли-1,4-этиленпиперазина, обладающее способностью к деструкции на низкомолекулярные фракции, благодаря которой соединение легко выводится из организма.
Для получения производных ПЭП с якорными функциональными группами, благодаря которым полимер становится носителем вакцинных антигенов и лекарственных средств, после окисления производят алкилирование N-оксида ПЭП. С этой целью отмытый раствор N-оксида концентрируют на ультрафильтрационной установке до концентрации 1-6%, помещают в реактор и добавляют алкилирующий агент в соотношении, достаточном для получения конечного продукта с заданной степенью алкилирования. Алкилирующий агент выбирают из группы веществ, способных ковалентно связываться с атомом третичного азота в полимерной цепи в условиях температур 15-35oС, в частности могут быть использованы галогенокислоты или их эфиры циклического или ациклического строения. Например в случае использования в качестве алкилирующего агента этилового эфира бромуксусной кислоты (ЭБА) соблюдаются следующие мольные соотношения N-оксид ПЭП: ЭБА= 1:0,4. Процесс алкилирования проводят в водной среде при комнатной температуре, постоянно перемешивая до достижения полной гомогенности реакционной массы. Полученную массу отмывают очищенной водой, например, посредством ультрафильтрации от остатков алкилирующих агентов и концентрируют до содержания 4-6% целевого продукта. Полученный концентрат сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида, содержащий порядка 55-70% окисных групп и 18-23% алкильных групп может быть разлит во флаконы, лиофильно высушен и использован как готовый препарат для применения в качестве самостоятельной лекарственной формы или для получения лекарственных композиций, либо направлен на следующую стадию синтеза для получения комплексов или конъюгатов. В последнем качестве более приемлимы активированные формы упомянутого сополимера.
Описываемый способ позволяет параллельно получать самостоятельный продукт на каждом из этапов синтеза в зависимости от поставленной задачи получения поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП) или его производных: N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида, а также конъюгатов и комплексов указанного сополимера с биологически активными веществами различного назначения.
В то же время процесс получения каждого продукта осуществляется без прерывания общего технологического цикла от очистки мономера до получения конечных форм, поскольку раствор соединения, полученного на каждом этапе, исключая операции сушки и повторного растворения, передают на следующую стадию синтеза.
Таким образом, значительно упрощается технология и сокращается время проведения процессов получения производных ПЭП, а также отпадает необходимость в применении токсичных органических растворителей, в результате чего снижаются требования к технике безопасности и улучшаются экологические условия осуществления способа.
Описываемый способ позволяет также, не нарушая технологический цикл, изменять, исходя из технологической целесообразности, характеристики исходных и получаемых на различных стадиях производства веществ:
- концентрацию реакционной смеси от 20% (по ПЭП) на стадии окисления до 1,5% при фильтрации на дисковом фильтре,
- концентрацию катионного катализатора, с целью регулирования скорости полимеризации и молекулярной массы получаемого полимера,
- концентрацию растворителя (УК), с целью обеспечения максимальной растворимости ПЭП при минимальном расходе реагентов и чистой воды при отмывке,
- концентрацию окислителя (ПВ), с целью регулирования степени окисления.
- концентрацию алкилирующего агента в зависимости от его активности.
Варианты конкретной реализации описываемого изобретения представлены в приведенных ниже примерах 1-10. В примере 11 описан контрольный процесс получения ПЭП, его окисления и алкилирования N-оксида ПЭП по известной технологии (3).
Пример 1. Получение полимера поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП).
ТЭДА в количестве 350 г помещают в сублиматор и сублимируют при изменении температуры от 100oС до 120oС в условиях вакуума 5•10-3 мбар. По температуре плавления определяют чистоту ТЭДА Тпл(ТЭДА)=157-159oС.
Сублимированный мономер, смешанный с катионным катализатором (NH4Br) в количестве 0,03% (массовых), переносят в ампулы и вакуумируют при переменной температуре по схеме: 20 минут при температуре -196oС, 20 минут при 100oС и 20 минут при 150oС, поддерживая достигнутое значение вакуума 5•103 мбар, после чего ампулы запаивают, поддерживая набранный вакуум, и помещают в термостат. Содержимое ампул полимеризуют методом "живой" катионной полимеризации при температуре 190÷210oС в течение 24 часов. Полимер ПЭП получают в виде монолитных стержней.
В таблице 1 приведены характеристики ПЭП в различных экспериментальных сериях, полученных по известной технологии и заявленным способом, иллюстрирующие преимущества последнего. Так интервал разброса значений удельной вязкости полученного по заявляемому способу полимера значительно меньше (от 11 до 18) по сравнению с ПЭП, полученным известным способом (от 13 до 40), что свидетельствует о получении соединения с более узким молекулярно-массовым распределением, а следовательно, о стабильной воспроизводимости процедуры полимеризации.
При этом средний выход целевого продукта составляет 92%, в то время как выход продукта, полученного известным способом, - 65,6%.
Получение производных ПЭП.
Предварительно стержни ПЭП превращают в стружку на станке. 300 г стружки ПЭП помещают в реактор и отмывают от низкомолекулярных примесей горячей очищенной водой, меняя воду трехкратно. Воду из реактора сливают и добавляют к стружке раствор ПВ и УК в воде, соблюдая следующие мольные соотношения: ПЭП: УК: ПВ= 1: 0,45: 0,7. Полученную смесь разбавляют водой до концентрации 20% (массовых) по основному веществу (ПЭП) и оставляют при периодическом перемешивании на 2÷3 часа до неограниченного набухания полимера. Затем объем раствора ПЭП доводят водой до 5 л и выдерживают при постоянном перемешивании до полного растворения и окисления полимера в течение 20 часов. После завершения процесса окисления объем раствора доводят очищенной водой до 20 л и подвергают осветляющей фильтрации на дисковом фильтре с размером пор 3 мкм. Осветленный раствор направляют на ультрафильтрационную установку системы "Pellicon" для освобождения от примесей олигомеров и избытка УК и ПВ. Затем раствор концентрируют до 6% (массовых) по полученному продукту - N-оксиду ПЭП.
Для получения производных алкилированной формы концентрат N-оксида ПЭП помещают в реактор, добавляют этиловый эфир бромуксусной кислоты (ЭБА), соблюдая следующие мольные соотношения: N-оксид ПЭП:ЭБА=1:0,4, и перемешивают, достигая полной гомогенности в течение 50 часов. Полученную массу отмывают и концентрируют на ультрафильтрационной установке до содержания сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида 3÷6%. Выход целевого продукта составляет 97%.
После проведения контроля соответствия полученного продукта по основным показателям концентрат сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида либо передается на следующую стадию синтеза, либо разливается во флаконы, лиофильно высушивается и используется в качестве лекарственного препарата или для приготовления лекарственных композиций.
Пример 2. Процесс осуществляли аналогично примеру 1 при использовании катионного катализатора (NH4Br) в количестве 0,02% (массовых), а в качестве алкилирующего агента применена бромуксусная кислота. Выход целевого продукта составил 95%.
Пример 3. Процесс осуществляли аналогично примеру 1 при использовании катионного катализатора (NH4Br) в количестве 0,015% (массовых), а в качестве алкилирующего агента применена хлоруксусная кислота. Выход целевого продукта составил 96%.
Пример 4. Процесс осуществляли аналогично примеру 1 при использовании катионного катализатора КВr в количестве 0,03% (массовых), при этом в качестве окислителя применяют гидроперекись кумола, а в качестве алкилирующего агента - бромбензойную кислоту. Выход целевого продукта составил 96%.
Пример 5. Процесс осуществляли аналогично примеру 1, при этом в качестве алкилирующего агента использовали фторуксусную кислоту.
Выход целевого продукта составил 97%.
Пример 6. Процесс осуществляли аналогично примеру 1, при этом в качестве окислителя использовали трибутил перекись. Выход целевого продукта составил 94%.
Пример 7. Процесс осуществляли аналогично примеру 1, при этом вводили 0,03%(массовых) катионного катализатора LiBr, а в качестве алкилирующего агента использовали фторуксусную кислоту. Выход целевого составил 97%.
Пример 8. Процесс осуществляли аналогично примеру 1 до окончания стадии окисления, после чего полученный концентрат лиофильно высушивали и получали N-оксид ПЭП с приведенной вязкостью 2,5.
Пример 9. Процесс осуществляли аналогично примеру 1, в качестве катионного катализатора использовали 0,03%(массовых) КВr, а в качестве алкилирующего агента - бромуксусную кислоту. После лиофильного высушивания выход целевого продукта составил 97%.
Пример 10. Процесс осуществляли аналогично примеру 1, но для проведения процесса окисления реагенты брали в следующем соотношении: ПЭП:УК:ПВ=1:0,3: 0,7. Процесс окисления завершался в течение 12 часов.
Пример 11. Стружку ПЭП, полученного традиционным способом, растворяли в УК, к раствору при охлаждении и перемешивании добавляли ПВ. Реакция окисления проводилась при комнатной температуре в течение 48 часов при постоянном перемешивании реакционной массы. Количество реагентов выбирали в соотношении: ПЭП: УК:ПВ=1:0.35:0.65. Полученный после окисления N-оксид ПЭП очищали от избытков непрореагировавших УК и ПВ высушивали и направляли на стадию алкилирования. С этой целью порошок N-оксида ПЭП растворяли в метаноле, перемешивая в течение 24 часов, после чего добавляли алкилирующий агент и выдерживали смесь в течение 120 часов. Затем раствор упаривали, остаток растворяли в воде, экстрагировали остатки алкилирующего агента диэтиловым эфиром, очищали и лиофильно высушивали. Выход годного продукта составил 93%.
Во всех случаях синтеза производных ПЭП описываемым способом получены нетоксичные, апирогенные соединения. Физико-химические характеристики производных ПЭП, полученных согласно описанным выше примерам, представлены в таблице 2 и соответствуют нормативным требованиям, установленным для сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида.
Таким образом, описанный способ получения ПЭП и его производных представляет собой экономически и экологически благоприятный технологический процесс, позволяющий организовать промышленное производство широкого класса высокоактивных препаратов пролонгированного действия и различного назначения.
Формула изобретения: 1. Способ получения поли-1,4-этиленпиперазина, включающий "живую" катионную полимеризацию мономера триэтилендиамина при нагревании в присутствии катализатора, отличающийся тем, что перед полимеризацией реакционную смесь подвергают деаэрации в условиях вакуума при изменении температуры от -196oС до 150oС.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полимеризацию осуществляют при температуре 190-210oС.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют галогениды в количестве 0,015-0,03% от массы триэтилендиамина.
4. Способ получения N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина путем окисления поли-1,4-этиленпиперазина, отличающийся тем, что измельченный и отмытый поли-1,4-этиленпиперазин вводят в совместный водный раствор растворителя и окислителя, способного образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера, а процесс окисления проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют органические или неорганические перекиси и гидроперекиси, соли кислородсодержащих галогенокислот, озон, кислород, полученный электролизом воды.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве кислотного растворителя используют концентрированный водный раствор уксусной кислоты.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что окисление проводят путем смешивания поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП) с водным раствором уксусной кислоты (УК) и пероксида водорода (ПВ) в мольном соотношении ПЭП: УК: ПВ= 1: 0,45: 0,7.
8. Способ получения производных поли-1,4-этиленпиперазина путем его окисления с последующим алкилированием полученного N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина с использованием алкилирующего агента, отличающийся тем, что измельченный и отмытый поли-1,4-этиленпиперазин вводят в совместный водный раствор растворителя и окислителя, способного образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера, процесс окисления проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера, а алкилирование осуществляют в водной среде.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего агента используют вещества, ковалентно связывающиеся с атомом третичного азота в полимерной цепи в условиях температур 15-35oС, например галогенокислоты или их эфиры циклического или ациклического строения.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего агента используют этиловый эфир бромуксусной кислоты.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что полученный после алкилирования раствор сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида подвергают очистке, например, ультрафильтрацией и используют для получения конъюгатов или комплексов с биологически активными веществами.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что полученный после алкилирования раствор сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида подвергают очистке, например, ультрафильтрацией, лиофильно высушивают и используют в качестве лекарственного препарата или как составную часть фармацевтических композиций.