√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ ѕ–ќ—“ќ√ќ ƒ»јЋ »Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ѕ–ќя¬Ћяёўјя ј “»¬Ќќ—“№ ¬ ќ“ЌќЎ≈Ќ»» —Ќ»∆≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј (a), јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ¬, “–»√Ћ»÷≈–»ƒќ¬,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» Ќ»« ќ… »Ћ» ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“» » ¬ ќ“ЌќЎ≈Ќ»» ѕќ¬џЎ≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ј-I »Ћ» ≈,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» ¬џ—ќ ќ… ѕЋќ“Ќќ—“», —ѕќ—ќЅ —Ќ»∆≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј (a), јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ¬, “–»√Ћ≈÷»–»ƒќ¬,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» Ќ»« ќ… »Ћ» ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“», —ѕќ—ќЅ ѕ–ќ‘»Ћј “» » »Ћ» Ћ≈„≈Ќ»я «јЅќЋ≈¬јЌ»… —ќ—”ƒќ¬, —¬я«јЌЌџ’ —ќ —Ќ»∆≈Ќ»≈ћ ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј (a), јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ¬, “–»√Ћ≈÷»–»ƒќ¬,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» Ќ»« ќ… »Ћ» ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“», ј “ј ∆≈ — ѕќ¬џЎ≈Ќ»≈ћ ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» ¬џ—ќ ќ… ѕЋќ“Ќќ—“» »Ћ» јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ј-I »Ћ» ≈, »Ћ» »Ќ—”Ћ»ЌЌ≈«ј¬»—»ћќ√ќ —ј’ј–Ќќ√ќ ƒ»јЅ≈“ј, —ѕќ—ќЅ ѕќ¬џЎ≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» ¬џ—ќ ќ… ѕЋќ“Ќќ—“» »Ћ» јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј A-I »Ћ» E
ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ ѕ–ќ—“ќ√ќ ƒ»јЋ »Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ѕ–ќя¬Ћяёўјя ј “»¬Ќќ—“№ ¬ ќ“ЌќЎ≈Ќ»» —Ќ»∆≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј (a), јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ¬, “–»√Ћ»÷≈–»ƒќ¬,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» Ќ»« ќ… »Ћ» ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“» » ¬ ќ“ЌќЎ≈Ќ»» ѕќ¬џЎ≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ј-I »Ћ» ≈,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» ¬џ—ќ ќ… ѕЋќ“Ќќ—“», —ѕќ—ќЅ —Ќ»∆≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј (a), јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ¬, “–»√Ћ≈÷»–»ƒќ¬,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» Ќ»« ќ… »Ћ» ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“», —ѕќ—ќЅ ѕ–ќ‘»Ћј “» » »Ћ» Ћ≈„≈Ќ»я «јЅќЋ≈¬јЌ»… —ќ—”ƒќ¬, —¬я«јЌЌџ’ —ќ —Ќ»∆≈Ќ»≈ћ ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј (a), јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ¬, “–»√Ћ≈÷»–»ƒќ¬,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» Ќ»« ќ… »Ћ» ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“», ј “ј ∆≈ — ѕќ¬џЎ≈Ќ»≈ћ ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» ¬џ—ќ ќ… ѕЋќ“Ќќ—“» »Ћ» јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ј-I »Ћ» ≈, »Ћ» »Ќ—”Ћ»ЌЌ≈«ј¬»—»ћќ√ќ —ј’ј–Ќќ√ќ ƒ»јЅ≈“ј, —ѕќ—ќЅ ѕќ¬џЎ≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» ¬џ—ќ ќ… ѕЋќ“Ќќ—“» »Ћ» јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј A-I »Ћ» E

ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ ѕ–ќ—“ќ√ќ ƒ»јЋ »Ћќ¬ќ√ќ Ё‘»–ј, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ѕ–ќя¬Ћяёўјя ј “»¬Ќќ—“№ ¬ ќ“ЌќЎ≈Ќ»» —Ќ»∆≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј (a), јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ¬, “–»√Ћ»÷≈–»ƒќ¬,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» Ќ»« ќ… »Ћ» ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“» » ¬ ќ“ЌќЎ≈Ќ»» ѕќ¬џЎ≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ј-I »Ћ» ≈,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» ¬џ—ќ ќ… ѕЋќ“Ќќ—“», —ѕќ—ќЅ —Ќ»∆≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј (a), јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ¬, “–»√Ћ≈÷»–»ƒќ¬,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» Ќ»« ќ… »Ћ» ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“», —ѕќ—ќЅ ѕ–ќ‘»Ћј “» » »Ћ» Ћ≈„≈Ќ»я «јЅќЋ≈¬јЌ»… —ќ—”ƒќ¬, —¬я«јЌЌџ’ —ќ —Ќ»∆≈Ќ»≈ћ ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј (a), јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ¬, “–»√Ћ≈÷»–»ƒќ¬,  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» Ќ»« ќ… »Ћ» ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“», ј “ј ∆≈ — ѕќ¬џЎ≈Ќ»≈ћ ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» ¬џ—ќ ќ… ѕЋќ“Ќќ—“» »Ћ» јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј ј-I »Ћ» ≈, »Ћ» »Ќ—”Ћ»ЌЌ≈«ј¬»—»ћќ√ќ —ј’ј–Ќќ√ќ ƒ»јЅ≈“ј, —ѕќ—ќЅ ѕќ¬џЎ≈Ќ»я ¬ ѕЋј«ћ≈ ”–ќ¬Ќя  ќћѕЋ≈ —ј ’ќЋ≈—“≈–»Ќј — Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќјћ» ¬џ—ќ ќ… ѕЋќ“Ќќ—“» »Ћ» јѕќЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј A-I »Ћ» E

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: ќписываютс€ новые производные простого диалкилового эфира общей формулы (I), где n и m независимо друг от друга означают целые числа 2 - 6, R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают алкил с числом атомов углерода от одного до шести, Y1 и Y2 независимо друг от друга означают карбоксильную группу или группу COOR5, где R5 означает алкил с числом атомов углерода от одного до шести. ”казанные соединени€ используютс€ в фармацевтической композиции, про€вл€ющей активность в отношении снижени€ в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комплекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности и в отношении повышени€ в плазме уровн€ аполипопротеина ј-I или ≈, комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности. ќписываютс€ также способ снижени€ в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комплекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности путем введени€ эффективного количества соединени€ формулы (I) в качестве активного вещества и способ повышени€ в плазме уровн€ комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности или аполипопротеина ј-I и ≈ путем введени€ эффективного количества соединени€ формулы (I) в качестве активного вещества. ќписываютс€ способ профилактики или лечени€ заболевани€ сосудов и способ профилактики или лечени€ инсулиннезависимого сахарного диабета путем введени€ соединени€ общей формулы (I) в качестве активного вещества. 6 с. и 17 з.п. ф-лы, 40 ил.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2191772
 ласс(ы) патента: C07C59/305, A61K31/194, A61P3/06, A61P3/10
Ќомер за€вки: 97118420/04
ƒата подачи за€вки: 05.02.1996
ƒата публикации: 27.10.2002
«а€витель(и): ¬ј–Ќ≈–-ЋјћЅ≈–“  ќћѕјЌ» (US)
јвтор(ы): Ѕ»—√ј…≈– „арльз Ћарри (US);  –≈√≈– ѕоль Ћерой (US); —јЋ“»≈Ћ јлан –оберт (US); “ј‘”–» Ўерри –и (US)
ѕатентообладатель(и): ¬ј–Ќ≈–-ЋјћЅ≈–“  ќћѕјЌ» (US)
ќписание изобретени€: Ќасто€щее изобретение относитс€ к профилактике или лечению заболеваний сосудов или диабета, более конкретно к производным диалкилового эфира фармацевтической композиции, про€вл€ющей активность в отношении снижени€ в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комплекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности и в отношении повышени€ в плазме уровн€ аполипопротеина ј-I или ≈, комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности, способу снижени€ в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комплекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности, способу профилактики или лечени€ заболеваний сосудов, св€занных со снижением в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комлекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности, а также с повышением в плазме уровн€ комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности или аполипопротеина ј-I или ≈, или инсулиннезависимого сахарного диабета, способу повышени€ в плазме уровн€ комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности или аполипопротеина ј-I или ≈.
»звестен р€д химических соединений дл€ профилактики или лечени€ заболеваний сосудов или диабета, например производные тиазолидинона, пригодные, в частности, дл€ профилактики или лечени€ инсулиннезависимого диабета (см. за€вку ≈– 0277836, кл. — 07 D 417/12, опубл. 10.08.1988г.).
«адачей изобретени€ €вл€етс€ расширить арсенал высокоэффективных химических соединений, пригодных дл€ профилактики или лечени€ заболеваний сосудов или инсулиннезависимого диабета.
ѕоставленна€ задача решаетс€ предлагаемыми производными простого диалкилового эфира общей формулы (I)

где n и m независимо друг от друга означают целые числа от 2 до 6;
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают алкил с числом атомов углерода от одного до шести,
Y1 и Y2 независимо друг от друга означают карбоксильную группу или группу COOR5, где R5 означает алкил с числом атомов углерода от одного до шести.
¬ первую группу предпочтительных производных простого диалкилового эфира вышеприведенной общей формулы (I) вход€т соединени€, у которых каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 означает алкил с числом атомов углерода от одного до шести.
¬о вторую группу предпочтительных производных простого диалкилового эфира вышеприведенной общей формулы (I) вход€т соединени€, у которых каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 означает одинаковые алкильные группы и оба радикала Y1 и Y2 означают карбоксильную группу.
¬ третью группу предпочтительных производных простого диалкилового эфира вышеприведенной общей формулы (I) вход€т соединени€, у которых каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 означает метильную группу, при этом m и n означают одно и то же целое число, в частности 2, 3, 4 или 5.
¬ четвертую группу предпочтительных производных простого диалкилового эфира вышеприведенной общей формулы (I) вход€т соединени€, у которых оба радикала Y1 и Y2 означают группу COOR5, в которой R5 предпочтительно означает метил или этил, a m и n означают одно и то же целое число.
¬ частности, предпочитаютс€ соединени€, выбранные из группы, включающей
6,6'-окси-бис-(2,2-диметил-гексановую кислоту)
4,4'-окси-бис-(2,2-диметилбутановую кислоту),
5,5'-окси-бис-(2,2-диметилпентановую кислоту),
7,7'-окси-бис-(2,2-диметилгептановую кислоту),
2,2-диметил-8-(7-метил-7-метоксикарбонилоктилокси)-октановую кислоту,
2,2-диметил-5-(4-метил-4-этоксикарбонилпентилокси)-пентановую кислоту.
ѕроизводные простого диалкилового эфира общей формулы (I) получают с помощью хорошо известных в области органической химии способов. ¬ типичном синтезе провод€т взаимодействие замещенного карбоксильной группой алкилгалогенида с замещенным карбоксильной группой алканолом в присутствии основани€ и в результате конденсации получают целевое соединение. ќбычно при этом в качестве исходных используют сложные эфиры соответствующих карбоновых кислот и тогда получают соответствующие изобретению соединени€, у которых обе группы Y1 и Y2 означают COOR5. ѕри необходимости простым омылением одну или обе сложноэфирные группы перевод€т в свободную кислоту. “ака€ реакци€ конденсации изображаетс€ следующей схемой:

в которой Hal означает атом брома, хлора, иода или аналогичную по реакционной способности группу, а группы Y1 и Y2 предпочтительно означают COOR5. ¬ общем случае указанна€ реакци€ проводитс€ таким образом, чтобы на первой стадии протекало взаимодействие соответствующего алканола с примерно эквивалентным количеством такого основани€, как гидрид натри€ или металлический натрий, обычно дл€ этого используетс€ инертный органический растворитель, например бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран или подобные им растворители. “аким образом получают производное по атому кислорода спиртовой группы алканола, которое далее легко реагирует с эквимол€рным количеством алкилгалогенида с образованием соответствующего изобретению соединени€. ¬ общем случае реакци€ практически полностью заканчиваетс€ за врем€ от двух до примерно дес€ти часов, если ее провод€т при повышенных температурах в интервале от примерно 50o— до примерно 120o—. ÷елевой продукт легко выдел€ют простым удалением растворител€ реакции, например, с помощью упаривани€. ѕри необходимости продукт реакции может быть очищен обычными способами, например кристаллизацией, из таких растворителей, как этилацетат, бензол, гексан и подобные им, или хроматографированием, например, с использованием в качестве неподвижной фазы силикагел€.
јльтернативный способ заключаетс€ в реакции галогензамещенных диалкиловых простых эфиров с α,α-дизамещенной уксусной кислотой или с ее эфиром или же с соответствующим уксусным альдегидом. “ака€ реакци€ изображаетс€ следующей схемой:



ѕредставленный процесс используют предпочтительно дл€ получени€ соединений, у которых R1 и R2 имеют то же самое значение, что и соответствующие R3 и R4, и у которых Y1 имеет то же самое значение, что и Y2. ¬ таком случае галогензамещенный диалкиловый эфир реагирует с двум€ или более эквивалентами производного уксусной кислоты.
–еакцию провод€т обычно в растворителе, в котором раствор€ютс€ все реагирующие вещества, например в тетрагидрофуране, диоксане, серном эфире или в другом аналогичном растворителе, в присутствии такого основани€, как гидрид натри€, металлический натрий, бутиллитий или подобные им соединени€. ¬ общем случае реакци€ завершаетс€ за врем€ от двух до примерно дес€ти часов, если ее провод€т в температурном интервале от 0o— до примерно 50o—. ѕродукт реакции легко выдел€ют после удалени€ растворител€ и провод€т затем очистку, если она необходима, используемыми обычно способами, включающими хроматографию, кристаллизацию и подобные приемы.
¬ некоторых случа€х во избежание нежелательных побочных реакций по€вл€етс€ необходимость в защите функциональных групп с помощью удал€емых затем органических радикалов. “ак, например, можно получить производные по свободным карбоксильным группам введением в них радикалов, которые исключают их превращени€ в провод€щихс€ химических реакци€х, а после этого такой радикал при желании может быть легко удален с получением свободной карбоксильной группы. «ащитные группы дл€ карбоксильных функций широко известны. “ак, например, карбоксильные группы можно переводить в сложные эфиры, например в п-нитробензиловые эфиры или в 2,2,2-трихлорэтиловые эфиры. “акие сложноэфирные группы при желании легко гидролизуютс€ и освобождают карбоксильную группу.
ƒругим объектом изобретени€ €вл€етс€ фармацевтическа€ композици€, про€вл€юща€ активность в отношении снижени€ в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комплекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности и в отношении повышени€ в плазме уровн€ аполипопротеина ј-I или ≈, комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности, котора€ включает эффективное количество соединени€ вышеприведенной общей формулы (I), а также фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или наполнитель.
ƒальнейшим объектом изобретени€ €вл€ютс€ способ снижени€ в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комплекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности, который заключаетс€ в том, что ввод€т эффективное количество соединени€ вышеприведенной общей формулы (I) в качестве активного вещества, а также способ повышени€ в плазме уровн€ комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности или аполипопротеина ј-I или ≈, который заключаетс€ в том, что ввод€т эффективное количество соединени€ вышеприведенной общей формулы (I) в качестве активного вещества.
 роме того, объектом изобретени€ €вл€етс€ способ профилактики или лечени€ заболеваний сосудов, св€занных со снижением в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комлекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности, а также с повышением в плазме уровн€ комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности или аполипопротеина ј-I или ≈, который заключаетс€ в том, что ввод€т эффективное количество соединени€ вышеприведенной общей формулы (I) в качестве активного вещества.
≈ще одним объектом изобретени€ €вл€етс€ способ профилактики или лечени€ инсулиннезависимого сахарного диабета путем введени€ активного вещества, который заключаетс€ в том, что в качестве активного вещества ввод€т соединени€ вышеприведенной общей формулы (I) в эффективном количестве.
ѕолучение соединений вышеприведенной общей формулы (I) по€сн€етс€ следующими примерами.
ѕример 1
6,6'-окси-бис-(2,2-диметилгексанова€ кислота)
  перемешиваемому раствору 28 г 60%-ной суспензии в минеральном масле (700 ммолей) гидрида натри€ и 61 г (600 ммолей) диизопропиламина в 600 мл сухого тетрагидрофурана прибавл€ют 52,9 г (600 ммолей) изомасл€ной кислоты. –еакционную массу в течение 30 минут перемешивают при 24o—, затем охлаждают до 0o— в бане из льда с ацетоном, прибавл€ют к холодному раствору 286 мл 2,1 ћ раствора (600 ммолей) н-бутиллити€ и перемешивают в течение 1 часа при 0o—.   холодной реакционной массе в течение 15 минут при перемешивании прибавл€ют по капл€м 59,7 г (297 ммолей) 4,4'-дихлордибутилового эфира, нагревают смесь до 24o— и продолжают перемешивание в течение 48 часов. –еакционную массу разбавл€ют прибавлением 600 мл воды, водный слой отдел€ют, промывают 200 мл серного эфира и подкисл€ют его до рЌ 5,0 (по  онго красному), прибавл€€ около 150 мл 6 н. сол€ной кислоты.  ислый водный раствор экстрагируют трем€ порци€ми по 300 мл серного эфира. Ёфирные выт€жки объедин€ют, промывают насыщенным раствором хлорида натри€, сушат над сульфатом магни€, отдел€ют растворитель упариванием при пониженном давлении и получают продукт реакции в виде масла. Ёто масло перегон€ют при 160o— в вакууме 3 мм рт. ст. и получают 66,7 г 6,6'-окси-бис-(2,2-диметилгексановой кислоты), т.пл. 49-51o—.
јнализ: вычислено в% — 63,47, Ќ 9,88. —16Ќ30ќ5. Ќайдено % — 63,75. Ќ 10,00.
ѕо аналогии с общей методикой, приведенной в примере 1, получены следующие далее соединени€.
ѕример 2
7,7'-окси-бис-(2,2-диметилгептанова€ кислота)
ћ.вес.: 330,46
Ѕелое твердое вещество
“.пл.: 44-46o
ѕример 3
5,5'-окси-бис-(2,2-диметилпентанова€ кислота)
ћ.вес.: 274,36
Ѕелое твердое вещество с растворимостью в 0,1 N  ќЌ, равной 10-100 мг/мл.
ѕример 4
4,4'-окси-бис-(2,2-диметилбутанова€ кислота)
ћ.вес.: 246,3
Ѕелое твердое вещество с растворимостью в воде, равной 10-100 мг/мл.
ѕример 5
Ётиловый эфир 2,2-диметил-5-(4-метил-4-этоксикарбонилпентилокси)-пентановой кислоты
ћ.вес.: 330,46
ѕрозрачна€ бесцветна€ жидкость
ѕример 6
Ётиловый эфир 2,2-диметил-6-(5-метил-5-этоксикарбонилгексилокси)-гексановой кислоты
ћ.вес.: 358,52
ѕрозрачна€ бесцветна€ жидкость
ѕример 7
ћетиловый эфир 2,2-диметил-8-(7-метил-7-метоксикарбонилоктилокси)-октановой кислоты,
ћ.вес.: 386,57
“.к.0,08:160-163o
ѕример 8
2,2-диметил-7-(4-метил-4-гидроксикарбонилпентилокси)-гептанова€ кислота
ћ.вес.: 302,41
“.пл.:41-42o—.
 ак указывалось выше, простые диалкиловые эфиры формулы (I) применимы дл€ лечени€ и профилактики заболеваний сосудов, таких как болезнь коронарных сосудов сердца, приступы острой сердечной недостаточности, рестеноз и подобные заболевани€, благодар€ их способности снижать в плазме уровень холестерина с таким обогащенным триглицеридами липопротеином, как липопротеин низкой плотности, и повышать уровень холестерина в комплексе с липопротеинами высокой плотности. Ёти соединени€ особенно эффективны дл€ снижени€ уровн€ липопротеина (а), равно как и дл€ повышени€ уровн€ холестерина в липопротеинах высокой плотности.
—пособность производных диалкиловых простых эфиров формулы I снижать уровень липопротеинов (а) и повышать уровень комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности была определена в опытах in vivo, которые обычно используютс€ специалистами в этой области. ќпыты на крысах проводились в соответствии со следующим далее протоколом.
—амцы крыс линии —праг-ƒаули весом 100-200 г, поставл€вшиес€ лабораторией „арльз –ивер, помещались по 3-6 животных в одну клетку со свободным доступом к корму дл€ крыс фирмы ѕурина и к воде. “емпература в помещении контролировалась, устанавливалс€ двенадцатичасовой цикл смены света и темноты с включением света в 6 часов утра. ≈жедневно от 6 до 9 часов утра крысы получали пероральную дозу исследуемых соединений в виде раствора или суспензии в воде с добавлением 0,2% “вина-20 и 1,5% карбоксиметилцеллюлозы, контрольные животные получали только носитель лекарственного средства. ќбъем носител€ составл€л 0,25% от веса животного, в качестве препарата сравнени€ во всех опытах использовалс€ гемфиброзил в количестве 100 мг/кг в день. »сследуемые соединени€ вводились в дозе до 100 мг/кг в день в течение срока от семи до четырнадцати дней. —ытых крыс усыпл€ли за счет вдыхани€ паров эфира, взвешивали, отводили кровь через сердце и отправл€ли на извлечение печени дл€ определени€ ее веса.  ровь переносили в вакуумные контейнеры-пробирки с этилендиаминтетраацетатом дл€ выделени€ плазмы.  ровь подопытных обезь€н отводили непосредственно в вакуумные контейнеры-пробирки дл€ выделени€ плазмы и сыворотки.
—амцы подопытных обезь€н (mасаса fascicularis) поступали из лаборатории „арльз –ивер (¬илмингтон, ћј). »х помещали в отдельные клетки и каждый день кормили диетой, состо€вшей из 20 нормальных кормовых бисквитов дл€ обезь€н (–алстон ѕурина, —ент-Ћуис, ћќ) и фруктов (один банан и 12 виноградин). —вобода движени€ прошедших предварительную дрессуру обезь€н ограничивалась стандартным оборудованием дл€ приматов (фирма ѕраймит ѕродактс, ¬удсайд, —ј), дл€ отбора проб крови на кровеносных сосудах обезь€н устанавливались приспособлени€ фирмы Ќорфолк ћедикал ѕродактс, —коки, »Ћ. Ёффективность соединени€ по примеру 1 изучалась в опытах с нарастанием дозы. ƒл€ предварительного изучени€ в течение трех недель из кровеносных сосудов, закрепленных на стульчиках обезь€н, через приспособлени€ дл€ отбора крови было получено три базовых образца крови. ƒл€ изучени€ вещества по примеру 1 обезь€н фиксировали на стульчиках и каждый день во врем€ от 5 до 7 часов утра вводили им через рот дозы в 3 мг/кг (перва€ недел€), 10 мг/кг (втора€ недел€) и 30 мг/кг (треть€ недел€) суспензии вещества по примеру 1 в носителе, содержавшем 0,2% “вина-20 и 1,5% карбоксиметилцеллюлозы. ¬о врем€ этого опыта пробы крови отбирались натощак еженедельно через 24 часа после введени€ дозы. ƒополнительные образцы крови были вз€ты натощак через одну неделю после прекращени€ введени€ вещества по примеру 1. ¬ течение всего времени проведени€ опыта потребление пищи и поведение обезь€н были в пределах нормы.
ќбразы плазмы крови обезь€н хранили на льду, отбирали из них аликвотные пробы в несколько микропробирок, быстро замораживали и хранили при температуре -70o—. ќбразцы сыворотки хранили при температуре 4o—, прежде чем отправить их на описываемый далее анализ на содержание специфических сывороточных ферментов и альбуминов.
јнализ образцов.
“риглицериды определ€ют с использованием поступающих в продажу стандартных наборов (Trigli-cinct 2, Sclavo, —иена, »тали€, или Triglyceride G, Waco Pure Chemical Industries, Ltd, ќсака, япони€). ќбщее содержание холестерина в плазме определ€ют ферментативно по известной методике ќллейна и др. , Clin. Chem., 20:470-474 (1974). –аспределение общего холестерина в липопротеинах определ€ют методом высокоэффективной гельхроматографии на проточной колонке с носителем —ефароза 6 на приборе Rainin HPLC (см.  ифт и др. , J. Lipid Res., 32:859-866 (1991)). ќпредел€ют долю холестерина в липопротеинах по отношению к общему холестерину и процентный состав распределени€ холестерина на основании данных, полученных с помощью высокоэффективной гельхроматографии.
 оличественное определение аполипопротеинов A-I и ≈ в цельной плазме провод€т иммуноэлектрофоретически по методу Ћоурел и др., Methods Enzymol, 73:339-369 (1981), с использованием антител, образующихс€ в организме кроликов в ответ на введение аполипопротеина A-I крыс и в организме коз в ответ на введение аполипопротеина ≈ крыс (получено от ƒр ѕатрик “со, медицинский центр LSU, Ўривпорт, Ћј). ќбразцы плазмы разбавл€ют 4 ћ раствором мочевины, содержащим 1% тритона ’-100, 12 ммоль/л трицина, 40 ммоль/л “рис, 0,6 ммоль/л лактата кальци€ и 0,01% азида натри€ с рЌ 8,2 и инкубируют в течение 60 мин при температуре 52o— перед началом иммуноэлектрофореза. ѕодход€щую степень разбавлени€ плазмы крови крыс подбирают таким образом, чтобы определ€емые в опыте значени€ содержани€ аполипопротеинов давали линейную зависимость. »ммуноэлектрофорез провод€т в пленке GelBond (Cat 53748, FMC Bioproducts, –окленд, ME), содержащей обычно 4% кроличьих антител на крысиный аполипопротеин A-I или 2% козьих антител на крысиный аполипопротеин ≈, а также 1% агарозы, 2% полиэтиленгликол€ 6000 с 24 ммоль/л трицина, 80 ммоль/л “рис и 1,2 ммоль/л лактата кальци€. ¬ысоту подъема определ€ют на окрашенных амидным черным гел€х. ƒл€ количественной оценки результатов анализов уровень аполипопротеинов в плазме животных контрольных групп принималс€ равным 100.
ќценка уровн€ крысиного аполипопротеина ¬ проводилась на минимально модифицированных микротитр-пластинках, описанных –ифай и др., Clin. Chem., 32, стр. 957-961 (1986), то есть иммунотурбидиметрическим методом с использованием антител, образующихс€ в организмах овец в ответ на введение мышиного аполипопротеина ¬; эти антитела перекрестно реагируют и с крысиным аполипопротеином ¬. ќбразцы плазмы участвующих в эксперименте животных объемом 5, 10, 20 и 30 мкл или объединенные образцы стандартной плазмы крыс (0-50 мкл) смешивают с раствором 2 ћ мочевины, 10% сыворотки с антителами на мышиный аполипопротеин ¬ и 1,6% полиэтиленгликол€ 8000 (конечна€ концентраци€ в растворе) в суммарном объеме 200 мкл рассола с фосфатным буфером. ѕомутнение (на длине волны 340 нм) определ€ют в начале опыта и затем еще раз после инкубации при комнатной температуре в течение ночи с помощью 96-ти канального спектрофотометра поглощени€ Titertek Multiscan MCC/340MK II (Flow Laboratories). ќптимальное разбавление плазмы крыс (обычно 10 мкл) подбирают дл€ определени€ аполипопротеина ¬ в области линейной концентрационной зависимости. ƒл€ анализа результатов экспериментов уровень аполипопротеина ¬ в плазме получавших лекарство животных сравнивают с данными, полученными на контрольной группе, которые произвольно принимают за 100 дл€ каждого опыта.
”ровни липопротеина (а) у обезь€н определ€ют с помощью имеющегос€ в продаже стандартного набора Lp (a) ELISA (Apo-Tek Lp (a) Elisa Test System, Organon Teknika, Biotechnology Research Institute), разработанного дл€ определени€ липопротеина (а) человека.  оличественна€ оценка уровн€ липопротеина (а) проводитс€ по сэндвич-способу, в котором аполипопротеин (а), захваченный антиаполипопротеином (а) (в покрытии микротитр-пластинки), определ€ют по его ассоциации с аполипопротеином ¬ при действии растворимого ферментативно св€занного антитела. —тандартные кривые, полученные на плазме человека и использовавшихс€ в опытах обезь€н, проход€т параллельно, и это предполагает, что данные этих опытов могут использоватьс€ дл€ количественного определени€ липопротеина (а) обезь€н. »змерени€ уровн€ липопротеина (а) во всех образцах плазмы использовавшихс€ в опытах обезь€н проводили в один прием по трем измерени€м на образцах, которые оттаивали только один раз. Ќа получавших стандартное питание крысах гемфиброзил сравнивают с веществом по примеру 1 по их способности вли€ть на различные параметры липидов. ѕолученные данные представл€ют собой усредненные результаты нескольких отдельных экспериментов, проводившихс€ в течение одной недели, и одного эксперимента двухнедельной продолжительности на группе из восьми крыс. ƒанные по каждому эксперименту привод€т к результатам, полученным в каждом из экспериментов на крысах, которым вводилс€ только носитель лекарственного средства. √емфиброзил в дозе 100 мг/кг в день не вли€л на аполипопротеин A-I в плазме, уровень которого повышалс€ главным образом от высоких доз вещества по примеру 1. ”ровень аполипопротеина ≈ слабо повышалс€ гемфиброзилом и то лишь в заметно более высокой дозе, чем это определ€лось веществом по примеру 1. Ёти данные относ€тс€ в основном к экспериментам продолжительностью в одну неделю (недельные опыты проводились на группе из тридцати животных, двухнедельные опыты на группе из восьми животных) и поэтому сюда не попадает заметное повышение уровн€ аполипопротеина ≈, которое наблюдалось в двухнедельных опытах с гемфиброзилом. » гемфиброзил, и вещество по примеру 1 оба значительно снижают уровень аполипопротеина ¬. Ёти изменени€ состава аполипопротеинов могут быть представлены в виде соотношени€ аполипопротеина ≈ к аполипопротеину ¬ или отношением аполипопротеина A-I к аполипопротеину ¬. ¬ещество по примеру 1 положительно вли€ет на параметры липидов плазмы, включа€ общий холестерин, холестерин в липопротеинах и триглицериды (фиг.2). ќбщий холестерин плазмы несколько снижаетс€ дозой гемфиброзила в 100 мг/кг и в зависимости от дозы повышаетс€ соединением по примеру 1. Ётот эффект основан главным образом на повышении уровн€ холестерина в комплексе с липопротеином высокой плотности. ќба исследуемых соединени€ (гемфиброзил и вещество по примеру 1) снижают уровень холестерина в комплексе с липопротеином очень низкой плотности и с липопротеином низкой плотности. Ёти эффекты могут быть оценены как отношение уровн€ холестерина в липопротеине высокой плотности к сумме холестерина в липопротеине очень низкой плотности и липопротеине низкой плотности. ¬ соответствии с этим 100 мг гемфиброзила повышали это соотношение до того же уровн€, что и 10 мг вещества по примеру 1 (до двухкратной величины), тогда как более высокие дозы (30-100 мг) вещества по примеру 1 еще более повышали это соотношение, довод€ его до восьми-дев€тикратного превышени€ в самой высокой из исследованных концентраций. » гемфиброзил, и вещество по примеру 1 снижали уровень триглицеридов в плазме.
¬ысокоэффективна€ гель-хроматографи€ использовалась дл€ характеризации распределени€ холестерина в липопротеинах в организме крыс (фиг.3) и использовавшихс€ в опытах обезь€н после введени€ соединени€ по примеру 1 (фиг.4). Ќа фиг. 3 показано распределение холестерина в липопротеинах у крыс (в группе из восьми животных), получающих в течение одной или двух недель только носитель лекарственного средства, 100 мг/кг в день гемфиброзила или 1, 3, 10, 30 или 100 мг/кг в день вещества по примеру 1.  ажда€ крива€ распределени€ относитс€ к одной крысе. ¬се кривые изображены в одном масштабе и дл€ сравнени€ в начале каждой группы кривых изображено распределение липопротеинов с холестерином у первой крысы из контрольной группы (затемненный профиль). –аспределение в группе, получавшей 100 мг/кг в день гемфиброзила, похоже на то, которое получено с веществом по примеру 1 в дозе 3 и 10 мг/кг в день. ¬ результате введени€ доз вещества по примеру 1 вли€ние на холестерин в липопротеинах значительно более благопри€тно; сюда входит как уменьшение содержани€ холестерина в липопротеине очень низкой плотности и в липопротеине низкой плотности, так и увеличение содержани€ холестерина в липопротеине высокой плотности.
¬ысокоэффективна€ гель-хроматографи€ использовалась также дл€ получени€ полной картины распределени€ холестерина в липопротеинах в опытах на трех макаках-самцах до начала эксперимента, во врем€ эксперимента и после окончани€ введени€ животным соединени€ по примеру 1. ќбезь€ны были отобраны таким образом, чтобы кажда€ из них представл€ла животных с низкими, со средними и с высокими значени€ми отношени€ уровн€ холестерина в липопротеинах низкой плотности к уровню холестерина в липопротеинах высокой плотности. “ри базовых кривых, полученных на каждой из обезь€н, были в основном идентичны и в св€зи с этим они были объединены и усреднены дл€ того, чтобы получить представительное базовое распределение. ¬ведение вещества по примеру 1 в дозе 3 мг/кг в день в течение одной недели не вли€ло на характер распределени€, тогда как введение 10 мг/кг в день вещества по примеру 1 в течение второй недели и 30 мг/кг в день в течение третьей недели приводило к прогрессирующему снижению уровн€ холестерина в липопротеинах очень низкой плотности, в липопротеинах низкой плотности и в липопротеинах высокой плотности. ¬озвращение этих показателей к уровню в контрольной группе началось у двух из трех обезь€н после продолжавшегос€ в течение одной недели периода вымывани€.
” приматов комплексу липопротеина (а) с холестерином соответствует плечо на спуске пика липопротеинов низкой плотности. — интенсификацией лекарственного воздействи€ пик липопротеинов низкой плотности становитс€ более симметричным, что веро€тнее всего св€зано с уменьшением содержани€ липопротеина (а). ¬ св€зи с этим проводилось непосредственное измерение уровн€ липопротеина (а) по методике ELISA (фиг.5). ѕр€мое количественное измерение уровн€ липопротеина (а) показывает его снижение, завис€щее от дозы препарата. Ёто снижение уровн€ достигало 62%, 83% и 89% (в среднем 78±8%) при дозе вещества по примеру 1 по 30 мг/кг в день, независимо от исходного уровн€ у трех подопытных обезь€н (фиг.5). ѕосле вымывани€ активного вещества в течение одной недели липопротеин (а) приближаетс€ к уровню до начала введени€ или даже превышает его.
¬ отличие от крыс, у которых содержание липопротеина высокой плотности заметно возрастает в результате введени€ вещества по примеру 1, у макак это вещество вызывало снижение уровн€ комплекса холестерина с липопротеином высокой плотности. —нижение уровн€ липопротеина высокой плотности у макак может быть отражением высокого уровн€ транспортного белка дл€ сложных эфиров холестерина у этого вида. ¬ плазме крыс активность этого белка низка или даже не обнаруживаетс€ совсем. ѕоэтому высокие уровни транспортного белка дл€ сложных эфиров холестерина повышают скорость переноса холестерина с липопротеином высокой плотности на прекурсоры - липопротеины очень низкой плотности и липопротеины низкой плотности, а это и приводит к снижению уровн€ холестерина в липротеинах высокой плотности. јнализ уровн€ активности траспортного белка дл€ сложных эфиров холестерина у кроликов и у различных приматов показывает, что уровни транспортного белка дл€ сложных эфиров холестерина в плазме макак значительно выше (в дес€ть-двенадцать раз), чем у людей (фиг. 6). ѕоэтому ожидаемым результатом введени€ в человеческий организм соответствующих изобретению соединений станет снижение уровн€ холестерина в липопротеине очень низкой плотности, в липопротеине низкой плотности и в липопротеине (а) с повышением уровн€ холестерина в липопротеине высокой плотности.
‘иг. 1 - 6 показывают результаты биологической оценки соответствующих изобретению соединений. ѕриведенные в них данные относ€тс€ к предпочтительному соединению по примеру 1. Ќа фиг. 1 показано строение предпочтительного соединени€ по примеру 1, получившего обозначение "PD 72953" и это обозначение, использованное на некоторых других рисунках, относитс€ к соединению по примеру 1. ¬ещество сравнени€ представл€ет собой гемфиброзил, обозначаемый на некоторых рисунках шифром "—1-719".
‘иг. 2 демонстрирует эффективность соединени€ по примеру 1 в результате его введени€ получающим стандартный корм крысам. —амцам крыс линии —праг-ƒоули ежедневно в течение семи дней во врем€ от шести до дев€ти часов утра ввод€т перорально лишенную активного вещества основу из карбоксиметилцеллюлозы с твином, гемфиброзил или вещество по примеру 1 в указанных концентраци€х. ¬ одном из экспериментов участвовали восемь крыс в контрольной группе, восемь крыс в группе, получающей гемфиброзил, и по восемь крыс в каждой из групп, получающих 1, 3, 10, 30 и 100 мг/кг в день вещества по примеру 1; продолжительность этого эксперимента составл€ла 14 дней. ∆ивотные имели свободный доступ к пище и к воде. ѕримерно через 12 часов после последнего введени€ последней дозы животных усыпл€ют в атмосфере эфира. ”ровень всего холестерина и триглицеридов измер€ют ферментативным способом. –аспределение липопротеинов определ€ют с помощью высокоэффективной гель-хроматографии. ƒанные замеров уровн€ всего холестерина и площади пиков на полученной хроматограмме (см., например, фиг. 3) используют дл€ определени€ холестерина в отдельных фракци€х липопротеинов. јполипопротеины A-I и ≈ определ€ют методом иммунного электрофореза. јполипопротеин ¬ определ€ют иммунотурбидиметрическим методом. ¬ эксперименте, продолжавшемс€ 14 дней, активность гепатической карнитин-ацил-трансферазы определ€ют по показателю активности пероксисомального фермента. Ёта методологи€ описана  раузе и др., Pharmacol. Res., 29:345-357 (1994). ѕолученные данные показывают, что вещество по примеру 1 вызывает завис€щее от дозы повышение этого вида ферментной активности и эта активаци€ сравнима с той, котора€ наблюдалась с гемфиброзилом в дозе 100 мг/кг в день. ѕриведенные данные представл€ют собой усредненные значени€ со статистически достоверной ± ошибкой, полученные в дев€ти раздельно проведенных экспериментах с учетом данных по контрольной группе.
Ёксперимент на крысах проводилс€ так, как это указано выше дл€ фиг. 2. ѕлазму анализировали с помощью высокоэффективной гель-хроматографии дл€ определени€ распределени€ холестерина между липопротеинами. ¬се кривые распределени€ дл€ каждой группы из восьми крыс сведены к одной шкале внутри группы и между группами. ƒл€ сравнени€ приводитс€ крива€ распределени€ у первой крысы из контрольной группы, котора€ накладываетс€ на данные по каждой получавшей активное вещество группе из восьми крыс.
¬ысокоэффективна€ гель-хроматографи€ использовалась дл€ анализа распределени€ холестерина в липопротеинах в 10 мкл плазмы от трех макак (обезь€ны 90-98, 90-122, 90-182) до введени€ вещества по примеру 1, во врем€ введени€ и в течение следовавшей за этим недели вымывани€ активного вещества. ¬о врем€ недельного периода с введением увеличивающейс€ дозы вещество по примеру 1 в указанных дозах вводили обезь€нам перорально каждый день натощак с п€ти до шести часов утра. ќбразцы крови отбирали по указанным датам до введени€ активного вещества и до кормлени€.  орм животных состо€л из 20 стандартных кормовых бисквитов дл€ обезь€н, 12 виноградин и одного банана каждый день.  ривые распределени€ дл€ трех базовых образцов от каждой обезь€ны были в основном идентичны и в св€зи с этим три кривые дл€ каждой из обезь€н были объединены и усреднены дл€ того, чтобы получить представительное распределение. «десь следует отметить, что пик липопротеина низкой плотности уменьшилс€ и стал более симметричным, чем это было до введени€ активного вещества, что предполагает снижение уровн€ липопротеина (а).
Ћипопротеин (а) определ€ют с помощью имеющегос€ в продаже аналитического набора ELISA. ќбразцы плазмы от каждого отбора крови дел€т на аликвоты небольшого объема (100 мкл) и замораживают при -70o—. Ћипопротеин (а) во всех образцах плазмы определ€ют в ходе одного эксперимента. ѕриведенные на фиг.5 данные представл€ют собой абсолютные (верхн€€ часть рисунка) и сравнительные по отношению к базовому (нижн€€ часть рисунка) значени€ уровней липопротеина (а) дл€ тех же трех обезь€н, что и на фиг. 4.
јктивность транспортного белка дл€ сложных эфиров холестерина, показанна€ на фиг. 6, провер€лась на разных видах приматов, а также на кроликах, получавших стандартное и обогащенное холестерином питание. јктивность транспортного белка дл€ сложных эфиров холестерина определ€лась на цельной плазме по скорости переноса синтетического флуоресцирующего аналога сложного эфира холестерина в виде микроэмульсии по методу Ѕисгайера и др., Lipid Res. 34:1625-1634 (1993).
ƒл€ сравнени€ относительной эффективности соединени€ по примеру 1 с другими соответствующими изобретению соединени€ми был проведен продолжавшийс€ в течение одной недели эксперимент на крысах, получавших стандартный корм. —амцы крыс линии —праг-ƒоули получали через рот носитель активного вещества с карбоксиметилцеллюлозой и “вином или же носитель с приведенными на фиг. 7 соответствующими изобретению соединени€ми в дозе 30 мг/кг в день (их структуры сведены в таблицу) во врем€ от шести до дев€ти часов утра в течение семи дней. ∆ивотные имели свободный доступ к пище и к воде. ѕримерно через 12 часов после последнего введени€ последней дозы вещества животных усыпл€ют в атмосфере эфира. ”ровень триглицеридов в плазме, общего холестерина в плазме, распределение холестерина в липопротеинах и аполипопротеинах измер€ют приведенными ранее способами.
–езультаты этого эксперимента показаны на фиг. 7. –исунок показывает, что предпочтительное соединение по примеру 1 резко снижает уровень триглицеридов и холестерина в липопротеинах очень низкой плотности и повышает уровень холестерина в липопротеинах высокой плотности.
Ѕыло также показано, что диалкиловые простые эфиры повышают чувствительность к инсулину и могут как таковые быть полезными дл€ повышени€ степени использовани€ глюкозы диабетическими животными, то есть с их помощью можно лечить диабет, особенно не завис€щий от инсулина сахарный диабет. —оответствующие изобретению соединени€ были исследованы в стандартном эксперименте на 3T3-L1 адипоцитах, которые дают €рко выраженный отклик на инсулин, то есть потребление сахара этими клетками может быть в короткие сроки повышено инсулином в 15-20 раз. »спользованна€ дл€ эксперимента методологи€ более подробно описана ‘ростом и др., J. Biol. Chem., 260:2646-2652 (1985).
—пециально дл€ этого от јмериканской коллекции типовых культур (ј“——, –оквилл, ћƒ) были получены клетки фибробласта 3T3-L1.  летки выращивались до образовани€ агрегатов и дифференцировались в адипоциты. ¬ день начала эксперимента клеточные конгломераты обрабатывали инсулином (167 мм), дексаметазоном (0,25 мкмоль/л) и изобутилметилксантином (0,5 ммоль/л) в 10%-ной фетальной сыворотке крупного рогатого скота, содержащей модифицированную ƒульбекко среду »гла. ƒвум€ дн€ми позже культуральную жидкость мен€ли на модифицированную ƒульбекко среду »гла, содержащую 167 нм инсулина и 10% фетальной сыворотки крупного рогатого скота. «атем клетки перевели на 10%-ную модифицированную ƒульбекко среду »гла и мен€ли ее каждый день до окончани€ выращивани€ клеток. —олюбилизированные в диметилсульфоксиде исследуемые соединени€ вводили в культуральную жидкость с начала эксперимента и восполн€ли их после каждой смены среды. ƒифференциаци€ оценивалась визуально по наблюдени€м за накоплением жировых капелек в клетках. “ранспорт глюкозы измер€лс€ количественно по ассимил€ции [14—] деоксиглюкозы в дифференцированных клетках на дев€тый день в соответствии с методологией, описанной в работе —андук и др., Endocrinology, 133:352-359 (1993).
‘иг. 8 показывает результаты проверки представл€ющих изобретение соединений на клетках. “ранспорт глюкозы оценивалс€ на базовом уровне, определ€емом по эффекту, вызываемому переносчиком глюкозы √лут 1 (Glut 1) на выращенных таким образом адипоцитах. ¬ качестве вещества сравнени€ использовалс€ троглитазон - соединение, которое прошло клиническую проверку на люд€х и животных как агент, интенсифицирующий ассимил€цию глюкозы (троглитазон подробно описан в примере 2 патента —Ўј 4572912). ¬ещество сравнени€ в концентрации 5 мкмоль/л вызывало возрастание транспорта глюкозы в эти клетки на 70%. “ака€ активность троглитазона не была неожиданной, так как он сенсибилизирует клетки по отношению к инсулину. »з прошедших проверку соединений в рамках данного изобретени€ заметное повышение активности транспорта глюкозы показали соединени€ по примеру 1 и по примеру 2: соединение по примеру 2 вызывало двукратную стимул€цию. —оответствующие изобретению соединени€ изучались в концентрации 100 мкмоль/л.
»з приведенных выше данных следует, что простые диалкиловые эфиры формулы (I) эффективны как средства дл€ снижени€ уровн€ липопротеина (а), триглицеридов, аполипопротеина (¬), комплекса холестерина с липопротеинами очень низкой плотности и холестерина с липопротеинами низкой плотности. Ёти соединени€ повышали также уровень аполипопротеина ј-I, аполипопротеина ≈, комплекса холестерина с липопротеином высокой плотности и отношение уровн€ липопротеина высокой плотности к суммарному уровню липопротеинов очень низкой плотности и липопротеинов низкой плотности.  ак таковые эти соединени€ могут использоватьс€ дл€ лечени€ и профилактики заболеваний сосудов и инсулинонезависимого сахарного диабета. ќбъектом изобретени€ €вл€етс€ также способ лечени€ и профилактики заболеваний сосудов и диабета, заключающийс€ во введении млекопитающим при необходимости лечени€ эффективного количества вещества формулы I. "Ёффективное количество" - это доза, необходима€ дл€ лечени€ или профилактики заболеваний сосудов или диабета у млекопитающих. ¬ норме соединени€ ввод€тс€ в дозе от примерно 50 до примерно 5000 мг в день, обычно это от примерно 50 до примерно 2000 мг в день. –екомендуемое обычно правило приема - это дозы от примерно 50 до примерно 300 мг, принимаемые от одного до четырех раз в день. Ёти уровни дозировки примен€ютс€ как дл€ лечени€ и профилактики заболеваний сосудов, так и дл€ направленного снижени€ в плазме уровней липопротеина (а) и повышени€ в плазме уровн€ холестерина в липопротеине высокой плотности, а также дл€ лечени€ и профилактики диабета.
—оединени€ согласно изобретению относ€тс€ к категории нетоксичных веществ (в дозах до 1000 мг/кг).
ѕредлагаема€ фармацевтическа€ композици€ может представл€ть собой любую стандартную лекарственную форму как дл€ перорального, так и дл€ парентерального введени€, причем предпочтение отдаетс€ введению через рот. ќбычно используемыми фармацевтическими носител€ми и эксципиентами, примен€емыми в лекарственных формах дл€ приема через рот, €вл€ютс€ лактоза, сахароза, крахмалы, такие как кукурузный или картофельный крахмал, такие производные целлюлозы, как метил- и этилцеллюлоза, желатины, тальк, масла, например растительные масла, кунжутное масло, хлопковое масло, а также гликоли, например полиэтиленгликоль. ѕредназначенные дл€ перорального введени€ лекарственные формы выпускаютс€ обычно в виде таблеток, капсул, эмульсий, растворов и им подобных. ћогут быть использованы и лекарственные формы с контролируемым высвобождением препарата, например, за счет применени€ полимерной матрицы или осмотического насоса и им подобные. ќбычные лекарственные формы содержат от примерно 5% до примерно 95% массы диалкилового простого эфира, принимаемого с эксципиентом или с носителем. ¬ их состав могут быть введены ароматические добавки, такие как аромат вишни или аромат апельсина.
ƒл€ парентерального введени€ может быть приготовлена лекарственна€ форма с таким разбавителем, как изотонический раствор соли, 5%-на€ водна€ глюкоза и им подобные. ¬ведение может осуществл€тьс€ как внутримышечно, так и внутривенно. Ќа основе этих соединений может быть приготовлена и лекарственна€ форма в виде суппозиториев с восками или с гел€ми. Ёти соединени€ могут с успехом примен€тьс€ и дл€ трансдермального введени€ в виде пластырей вместе с облегчающими их транспорт через кожу веществами и аналогичными добавками. —ледующие далее примеры служат более подробной иллюстрацией типичных лекарственных форм, предусматриваемых данным изобретением.
ѕример 10
»нгредиент -  оличество
2,2-диметил-6-(3-метил-3-гидроксикарбонилбутилокси)-гексанова€ кислота - 1000 г
Ћактоза - 960 г
—теарат магни€ - 40 г
»нгредиенты смешивают до образовани€ однородной массы и заполн€ют ею капсулы из жесткого желатина 4.  аждую капсулу заполн€ют приготовленной смесью в количестве 200 мг, что соответствует 100 мг активного простого диалкилового эфира.  апсулы предназначены дл€ приема взрослыми с частотой от одного до трех раз в день дл€ снижени€ уровн€ липопротеина (а) в плазме.
ѕример 11
»нгредиент -  оличество
2,2-диметил-6-(6-метил-6-этоксикарбонилгептилокси)-гексанова€ кислота - 3000 г
Ћактоза - 750 г
 укурузный крахмал - 300 г
∆елатин - 120 г
¬ода - 1000 мл
—теарат магни€ - 20 г
ƒиалкиловый простой эфир, лактозу и 150 г кукурузного крахмала смешивают с раствором желатина в воде. ¬лажные гранулы просеивают, сушат и снова просеивают. ¬ысушенные гранулы смешивают со стеаратом магни€ и остальным кукурузным крахмалом и прессуют из смеси таблетки массой 698 мг на стандартных матрице и пуансоне с вогнутыми поверхност€ми размером 15/32 дюйма.  ажда€ таблетка содержит 500 мг простого диалкилового эфира.
ѕример 12
»нгредиент -  оличество
6,6'-окси-бис-(2,2-диметилгексанова€ кислота) - 4,0 г
ћоностеарат полиоксиэтилированного сорбитана - 0,1 мл
Ќатриева€ соль карбоксиметилцеллюлозы - 0,3 г
 омплексный силикат магни€ и алюмини€ - 0,5 г
—ахар - 10,0 г
√лицерин - 2,0 мл
Ѕензоат натри€ - 0,5 г
÷итрат натри€ - 0,2 г
–азрешенный фармакопеей красный краситель - 1 мг
јромат вишни - 0,02 мл
ƒистиллированна€ вода до - 100 мл
ћоностеарат полиоксиэтилированного сорбитана может быть представлен таким продуктом, как полисорбат 60 или “вин 60.  омплексный силикат магни€ и алюмини€ предназначен дл€ образовани€ гел€, здесь можно использовать продукцию фирмы Veegum H.V. Ёто вещество гидратируют в течение ночи в 10 мл дистиллированной воды. ѕриготавливают смесь из моностеарата полиоксиэтилированного сорбитана, имитатора аромата вишни, 30 мл дистиллированной воды и простого диалкилового эфира и пропускают ее через гомогенизатор. ѕри интенсивном перемешивании добавл€ют сахар, глицерин, цитрат натри€, бензоат натри€ и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, после этого прибавл€ют гидратированный комплексный силикат магни€ и алюмини€ и раствор красного красител€ в 2 мл воды. ќбразующуюс€ суспензию гомогенизируют, с помощью лимонной кислоты устанавливают в ней рЌ 5,0 и разбавл€ют дистиллированной водой до конечного объема 100 мл. ѕредназначенна€ дл€ перорального приема доза объемом 5 мл этой суспензии содержит 200 мг диалкилового простого эфира. ѕри желании из состава смеси можно исключить красный краситель и имитатор аромата вишни или заменить их другими ароматическими и цветовыми добавками.
‘ормула изобретени€: 1. ѕроизводные простого диалкилового эфира общей формулы (I)

где n и m независимо друг от друга означают целые числа 2-6;
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают алкил с числом атомов углерода от одного до шести;
Y1 и Y2 независимо друг от друга означают карбоксильную группу или группу COOR5, где R5 означает алкил с числом атомов углерода от одного до шести.
2. ѕроизводные простого диалкилового эфира общей формулы (I) по п.1, у которых каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 означает алкил с числом атомов углерода от одного до шести.
3. ѕроизводные простого диалкилового эфира общей формулы (I) по п.1, у которых каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 означает одинаковые алкильные группы и оба радикала Y1 и Y2 означают карбоксильную группу.
4. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.3, у которых каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 означает метильную группу.
5. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.4, у которых m и n означают одно и то же целое число.
6. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.5, у которых m и n оба означают число 4.
7. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.6, представл€ющие собой 6,6'-окси-бис-(2,2-диметил-гексановую кислоту).
8. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.5, у которых m и n оба выбираютс€ из р€да 2, 3 или 5.
9. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.8, представл€ющие собой 4,4'-окси-бис-(2,2-диметилбутановую кислоту), 5,5'-окси-бис-(2,2-диметилпентановую кислоту) или 7,7'-окси-бис-(2,2-диметилгептановую кислоту).
10. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.5, у которых оба радикала Y1 и Y2 означают группу COOR5.
11. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.10, у которых R5 означает метил.
12. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.11, представл€ющие собой метиловый эфир 2,2-диметил-8-(7-метил-7-метоксикарбонилоктилокси)-октановой кислоты.
13. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.10, у которых R5 означает этил.
14. ѕроизводные простого диалкилового эфира по п.13, представл€ющие собой этиловый эфир 2,2-диметил-5-(4-метил-4-этоксикарбонилпентилокси)-пентановой кислоты или этиловый эфир 2,2-диметил-6-(5-метил-5-этоксикарбонилгексилокси)-гексановой кислоты.
15. ‘армацевтическа€ композици€, про€вл€юща€ активность в отношении снижени€ в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комплекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности и в отношении повышени€ в плазме уровн€ аполипопротеина ј-I или ≈, комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности, отличающа€с€ тем, что она включает активное вещество общей формулы (I)

где n и m независимо друг от друга означают целые числа 2-6;
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают алкил с числом атомов углерода от одного до шести,
Y1 и Y2 независимо друг от друга означают карбоксильную группу или группу COOR5, где R5 означает алкил с числом атомов углерода от одного до шести,
в эффективном количестве, а также фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или наполнитель.
16. ‘армацевтическа€ композици€ по п.15, отличающа€с€ тем, что включает активное вещество, у которого каждый из радикалов R1, R2, R3 и R4 означает метильную группу.
17. ‘армацевтическа€ композици€ по п.16, отличающа€с€ тем, что включает активное вещество, у которого n и m оба означают одно и то же число.
18. ‘армацевтическа€ композици€ по п.17, отличающа€с€ тем, что включает активное вещество, у которого n и m оба означают число 4.
19. ‘армацевтическа€ композици€ по п.17, отличающа€с€ тем, что включает 6,6'-окси-бис-(2,2-диметилгексановую кислоту) в качестве активного вещества.
20. —пособ снижени€ в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комплекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности, отличающийс€ тем, что ввод€т активное вещество общей формулы (I) по п.1 в эффективном количестве.
21. —пособ профилактики или лечени€ заболеваний сосудов, св€занных со снижением в плазме уровн€ липопротеина (а), аполипопротеина ¬, триглицеридов, комплекса холестерина с липопротеинами низкой или очень низкой плотности, а также с повышением в плазме уровн€ комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности или аполипопротеина ј-I или ≈, отличающийс€ тем, что ввод€т активное вещество общей формулы (I) по п.1 в эффективном количестве.
22. —пособ повышени€ в плазме уровн€ комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности или аполипопротеина ј-I или ≈, отличающийс€ тем, что ввод€т активное вещество общей формулы (I) по п.1 в эффективном количестве.
23. —пособ профилактики или лечени€ инсулинонезависимого сахарного диабета путем введени€ активного вещества, отличающийс€ тем, что в качестве активного вещества ввод€т соединени€ по п.1 в эффективном количестве.