Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
МЕТИЛ-ИЗОПРОПИЛ[(3-Н-ПРОПОКСИФЕНОКСИ)ЭТИЛ]АМИН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
МЕТИЛ-ИЗОПРОПИЛ[(3-Н-ПРОПОКСИФЕНОКСИ)ЭТИЛ]АМИН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ

МЕТИЛ-ИЗОПРОПИЛ[(3-Н-ПРОПОКСИФЕНОКСИ)ЭТИЛ]АМИН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к новому метил-изопропил[(3-н-пропоксифенокси)этил]амину формулы I, где R1 представляет н-пропил, R2 - метил, R3 - изопропил, или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами топических местных анестетиков и могут быть использованы для получения лекарственного средства, используемого для местной анестезии. Способы получения соединения формулы I заключаются во взаимодействии а) соединения формулы II с соединением формулы III или с его кислотно-аддитивной солью, либо б) соединения формулы IV с соединением формулы V или с его кислотно-аддитивной солью. В указанных соединениях II-V R1-R3 имеют вышеуказанные значения, Hal означает Cl, Br или I. Фармацевтическая композиция включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с его фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Способ местной анестезии включает нанесение на кожу терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от боли или чувствительному к боли. 5 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.


HN(R2)R3 III

R2(R3)NCH2CH2Hal V
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2193555
Класс(ы) патента: C07C217/12, C07C213/02, A61K31/138, A61P23/02
Номер заявки: 98109937/04
Дата подачи заявки: 23.10.1996
Дата публикации: 27.11.2002
Заявитель(и): АСТРА АКТИЕБОЛАГ (SE)
Автор(ы): САНДБЕРГ Руне (SE)
Патентообладатель(и): АСТРА АКТИЕБОЛАГ (SE)
Описание изобретения: Данное изобретение относится к фармацевтически полезным соединениям, в частности, к производным [(3-алкокси-фенокси)-этил]-диалкиламина, их применению в качестве лекарственных средств, в частности анестетиков (например, местных анестетиков), фармацевтическим композициям, содержащим их, и способам их синтеза.
Некоторые [(4-метокси-фенокси)-алкил]-диэтиламин-производные описаны как гербициды в Европейской Заявке 0103252. Не предлагается их применение в качестве фармацевтических средств.
Некоторые [(3- и [(4-алкокси-фенокси)-алкил]-алкил-пропаргил- и -циклопропиламин-производные, как известно из патента США 3221054, полезны для лечения психиатрических заболеваний; и [(2,6-диметокси-фенокси)-этил]-диметиламин описан в качестве антидепрессанта в патенте США 3205136. Не предлагается применение этих соединений в качестве анестетиков.
[(4-алкокси-фенокси)-этил] -морфолин- и -пиперидин-производные известны как местные анестетики из патента Франции 1173136. Кроме того, некоторые 3-замещенные феноксиэтиламин-производные, включая (3-алкокси-фенокси)-этил] диметиламин-производные, описаны как местные анестетики в патенте США 3105854 и Специальном Патенте Лекарственных Средств Франции (French Special Medicament Patent) 302 М.
Однако потребность в более эффективных анестезирующих соединениях сохраняется. Более того, существует потребность, особенно, в эффективных местных анестетиках, которые могут применяться в отдельном месте, например, на коже.
Нами установлено, что некоторые соединения, не описанные конкретно, но включенные в объем описания изобретения патента США 3105854, проявляют неожиданно хорошие свойства анестетиков и особенно полезны в качестве местных анестетиков.
Изобретение относится к соединению формулы I

где R1 представляет н-пропил,
R2 - метил,
R3 - изопропил,
или его фармацевтически приемлемой соли (далее в описании они называются "соединениями данного изобретения").
Фармацевтически приемлемые соли включают нетоксичные органические или неорганические кислотно-аддитивные соли, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, лактаты, ацетаты, цитраты, бензоаты, сукцинаты, тартраты, трифторацетаты и т.п. Предпочтительные кислотно-аддитивные соли включают гидрохлориды.
Соединения данного изобретения могут также содержать один или более асимметрических атомов углерода и, следовательно, могут проявлять оптическую изомерию и/или диастереоизомерию. Все диастереоизомеры могут разделяться с использованием общеизвестных способов, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные оптические изомеры могут быть выделены разделением рацемической или другой смеси соединений с использованием общеизвестных способов, например, фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. С другой стороны, нужные оптические изомеры могут быть получены взаимодействием подходящих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию, или посредством дериватизации, например гомохиральной кислоты, с последующим разделением диастереомерных производных общеизвестными способами (например, ВЭЖХ, хроматографией на силикагеле). Все стереоизомеры включаются в объем данного изобретения.
Алкильные группы R1, R2 и R3 могут быть линейными или разветвленными. Типичными алкильными группами, которые могут быть упомянуты, являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил и изопентил, предпочтительными алкильными группами являются группы, при которых R2 и R одновременно не представляют собой этил.
Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, в которых R1 представляет собой н-пропил, н-бутил или н-пентил, R2 представляет собой метил, этил или изопропил, и R3 представляет собой изопропил.
Более предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, в которых R1 представляет собой н-пропил или н-бутил, R2 представляет собой метил, этил или изопропил, и R3 представляет собой изопропил.
Еще более предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, в которых R1 представляет собой н-пропил или н-бутил, R2 представляет собой метил или этил, и R3 представляет собой изопропил.
Особенно предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, в которых R1 представляет собой н-пропил, R2 представляет собой метил или этил и R3 представляет собой изопропил.
Наиболее предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, в которых R1 представляет собой н-пропил, R2 представляет собой метил, и R3 представляет собой изопропил.
В соответствии с данным изобретением предлагается способ получения соединений формулы I, который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы II

где R1 принимает значения, определенные выше, с соединением формулы III
HN(R2)R3 III
где R2 и R3 принимают значения, определенные выше, например, при повышенной температуре (например, при кипячении с обратным холодильником) в присутствии подходящего органического растворителя (например, толуола); или
(b) взаимодействие соединения формулы IV

где R1 принимает значения, определенные выше, с соединением формулы V,
R2(R3)NCH2CH2Hal V
где Hal представляет собой Сl, Вr или I, и R2 и R3 принимают значения, определенные выше, или с его кислотно-аддитивной солью, например, при повышенной температуре (например, при кипячении с обратным холодильником) в присутствии подходящего основания (например, этоксида натрия) и подходящего органического растворителя (например, этанола).
Соединения формулы II могут быть получены способом, аналогичным описанному в патенте США 3105854, например, взаимодействием соединения формулы IV, приведенной выше, с соединением формулы VI
НаlСН2СН2Наl, (VI)
где Hal принимает значения, определенные выше. Соединения формулы II могут быть получены таким способом, например, при комнатной температуре в присутствии двухфазной системы растворителя и подходящего агента экстракции ионных пар. Подходящими органическими растворителями для двухфазной системы являются алкилдигалогениды формулы VI, взятые в избытке, и подходящим агентом экстракции ионных пар является гидрокситетрабутиламмония.
Соединения формулы IV являются коммерчески доступными и легко могут быть получены общеизвестными способами. Например, соединения формулы IV могут быть получены взаимодействием резорцина с соединением формулы VII
R1Hal, VII
где Hal и R1 принимают значения, определенные выше, например при повышенной температуре (например, при кипячении с обратным холодильником) в присутствии подходящего основания (например, этоксида натрия) и подходящего органического растворителя (например, этанола).
Соединения формулы III, V, VI и VII либо являются коммерчески доступными, либо легко могут быть получены с использованием известных способов.
Соединения данного изобретения могут быть выделены из реакционных смесей с использованием общеизвестных способов.
Соединения данного изобретения являются полезными соединениями, так как обладают фармакологической активностью. Таким образом, они показаны к применению в качестве фармацевтических средств.
Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения, предлагается соединение формулы I, определенной выше, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве фармацевтического средства.
В частности, соединения данного изобретения обладают свойствами анестетиков, например, как показано в опыте, описанном ниже. Таким образом, они полезны в качестве анестетиков, в частности местных анестетиков и, особенно, топически применяемых местных анестетиков.
Таким образом, соединения данного изобретения показаны для лечения боли, включая локализованную боль.
Соединения данного изобретения обычно будут применяться парентерально, в частности, топически в форме фармацевтических композиций, включающих активный ингредиент в фармацевтически приемлемой дозированной форме.
Мы предпочитаем, чтобы введение было местным на кожу.
Виды композиций данного изобретения для местного введения на кожу, которые могут быть упомянуты, включают эмульсии, кремы, лосьоны, мази и кожные бляшки. Композиции, включающие соединения изобретения для местного введения, могут включать другие ингредиенты, обычно используемые при парентеральном введении фармацевтически активных соединений.
Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, определенной выше, или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Композиции, включающие соединения данного изобретения, могут быть получены способами, которые сами по себе известны. Обычно действующее вещество будет составлять от 0,5 до 15 мас.% препарата, более точно от 5 до 10 мас.%.
В соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения, предлагается способ лечения боли, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, страдающему от боли или чувствительному к боли.
Соединения данного изобретения обладают тем преимуществом, что они могут применяться местно на неповрежденную кожу, а также обладают более быстрым действием и более продолжительным сроком действия, чем соединения предшествующего уровня.
Биологические испытания
Опыт А
Местная анестезия в опыте на морской свинке
Местную анестезию и обезболивание в процессе окклюзии неповрежденной кожи морской свинки изучают посредством нанесения липидной композиции местных анестетиков в соответствии со способом, аналогичным описанному в публикации J. Pharmacol. Exp. Ther. 85, 78 (1945), который подробно описывается ниже.
На спине у самца морской свинки (линия Dunkin-Hartley; вес в интервале от 300 до 400 г) удаляют волосяной покров с использованием депилятора (Opilca®; Hans Schwarzkopf GmbH, Гамбург, Германия). Гладкую кожу, на которой были удалены волосы, промывают мылом и водой, и перед последующим экспериментом в течение двух часов животное содержат в клетке под плоской лампой.
Ответ в виде судороги получают с помощью укола кожи на спине животного канюлей (22G; Kifa, без наконечника) или филаментом Фрея (Frey filament) (4,74% аэстизиометр давления Семмеса-Вейнстейна (Semmes-Weinstein pressure aesthesiometer)). Круглый кусочек марли (1-8 слоев) насыщают испытываемой композицией в тонкой пластиковой чашке (4,5 см2) и накладывают в середине спины животного. Затем чашку накрывают самоадгезивом (Fixomull®; BDF Beirsdorf AG, Hamburg, Germany) и окклюзию окончательно защищают эластичной повязкой. Группы из двух, трех и шести животных используют для каждой испытываемой композиции.
Поверхность обрабатывают в течение периода времени до 15 минут перед удалением комплекта. Обработанную площадь после этого вытирают тканью и затем проверяют на проявление местной чувствительности. Кожу, которая находилась в контакте с композицией, укалывают канюлей или филаментом Фрея под постоянным давлением шесть раз в различных местах и отмечают наличие или отсутствие ответа в виде судороги. Эту процедуру повторяют с постоянными интервалами в пять минут.
Количество уколов, не вызывающих ответ, показывает степень анестезии или анальгезии чувствительности. Процент анестезии/анальгезии после времени действенного контакта выражает общее количество уколов, не вызывающих ответ, и их процент от общего количества уколов.
Примеры
Исходные материалы
Пример А
3-(н-пропокси)фенол
Раствор этоксида натрия получают добавлением натрия (11,5 г; 0,5 моля) к этанолу (500 мл). Резорцин (55 г; 0,5 моля) добавляют к полученному раствору при перемешивании, а затем, спустя полчаса, н-пропилбромид (67,5 г; 0,55 моля). Реакционную смесь затем нагревают до температуры кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения полученную соль удаляют фильтрованием, растворитель упаривают. Остаток распределяют между разбавленным водным раствором гидроксида натрия и эфиром. Эфирную фазу экстрагируют разбавленным раствором гидроксида натрия и соединенные водные фазы нейтрализуют с использованием разбавленного водного раствора соляной кислоты. Осажденный продукт экстрагируют эфиром, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После упаривания остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь толуол:диизопропиловый эфир (2:1), в результате получают 27,4 г (выход 36%) указанного в заглавии продукта в виде масла (93% чистоты). Указанное в заглавии соединение дополнительно очищают перегонкой.
Т.кип. 118-120oС (6 мм Нg).
MB=152 (ГХ-МС).
Пример В
3-(н-бутокси)фенол
Способом, описанным выше в Примере А, из резорцина (55 г; 0,5 моля) и н-бутилбромида (75,4 г; 0,55 моля) получают указанный в заглавии продукт с выходом 32,4 г (39%) в виде масла (92% чистоты).
Т.кип. 148oС (12 мм Нg).
MB=166 (ГХ-МС).
Пример С
3-(н-пентокси)фенол
Способом, описанным выше в Примере А, из резорцина (55 г; 0,5 моля) и н-пентилбромида (83,1 г; 0,55 моля) получают указанный в заглавии продукт с выходом 36,0 г (40%) в виде масла (92% чистоты).
Т.кип. 128-131oС (5 мм Нg).
MB=180 (ГХ-МС).
Пример D
1-(2-бромэтокси)-3-н-пропоксибензол
Раствор 3-(н-пропокси)фенола (15,2 г; 0,1 моля; из Примера А, описанного выше) в 1,2-дибромэтане (100 мл; 1,16 моля) добавляют в раствор тетрабутиламмония гидросульфата (34 г; 0,1 моля) и раствор гидроксида натрия (8,0 г; 0,2 моля) в воде (100 мл). Смесь энергично перемешивают, в процессе чего в течение получаса по каплям добавляют 50% раствор гидроксида натрия в воде (33 мл). После этого перемешивание продолжают в течение одного часа. Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (150 мл). Осажденную соль удаляют фильтрованием и диэтиловый эфир упаривают. Остаток перегоняют, в результате получают указанное в заглавии соединение (14,0 г; 54%) в виде масла (97% чистоты).
Т.кип. 112-115oС (0,05 мм Нg).
MB=259 (ГХ-МС).
Пример Е
1-(2-бромэтокси)-3-н-бутоксибензол
Получают способом, аналогичным способу, описанному выше в Примере D, из 3-(н-бутокси)фенола (16,6 г; 0,1 моля; из Примера В выше) и 1,2-дибромэтана (100 мл; 1,16 моля). Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента диизопропиловый эфир. Полученное масло отгоняют, получают 23,1 (85%) указанного в заглавии соединения в виде масла, которое затем кристаллизуется (98% чистоты).
Т.кип. 105-108oС (0,01 мм Нg).
Т.пл. 32-34oС.
MB=273 (ГХ-МС).
Пример F
1-(2-бромэтокси)-3-н-пентоксибензол
Получают в соответствии со способом, описанным выше в Примере Е, из 3-(н-пентокси)фенола (18,0 г; 0,1 моля; из Примера С, описанного выше) и 1,2-дибромэтана (100 мл; 1,16 моля). Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента диизопропиловый эфир, в результате получают 26,1 г (выход 91%) указанного в заглавии соединения в виде масла, которое затем кристаллизуется (96% чистоты).
MB=287 (ГХ-МС).
Общие способы получения соединений формулы I
Способ А
Аминоэтилирование 3-алкоксифенолов
Раствор этоксида натрия получают добавлением натрия (2,3 г; 0,1 моля) к этанолу (100 мл; 1,63 моля). К полученному раствору добавляют соответствующий 3-алкоксифенол (0,05 моля; из Примеров А-С, описанных выше), смесь перемешивают в течение получаса и добавляют соответствующий 2-диалкиламиноэтилхлорид гидрохлорид (0,05 моля), полученную смесь нагревают до температуры кипения и кипятят с обратным холодильником в течение от 1 до 10 часов. После охлаждения полученную соль удаляют фильтрованием и растворитель упаривают. Остаток растворяют в избытке разбавленной соляной кислоты и кислотный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Раствор подщелачивают разбавленным гидроксидом натрия, продукт экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракты сушат над карбонатом калия. Продукт очищают перегонкой под вакуумом.
Способ В
Аминирование 1-(2-бромэтокси)-алкоксибензолов
Смесь 1-(2-бромэтокси)-алкоксибензола (0,04 моля; из Примеров D-F, описанных выше) и соответствующего амина (0,12 моля) в толуоле (80 мл) нагревают с обратным холодильником в течение от 50 до 1000 часов или выдерживают при 100oС в автоклаве в течение 7 часов. После охлаждения полученную соль удаляют фильтрованием и растворитель упаривают. Остаток растворяют в избытке разбавленной соляной кислоты и кислотный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Раствор подщелачивают разбавленным гидроксидом натрия, продукт экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракты сушат над карбонатом калия. Продукт очищают перегонкой под вакуумом.
Примеры 1-9
Соединения формулы I
Указанные далее соединения формулы I получают в соответствии с общими способами, описанными выше:
изопропил-метил[2-(3-н-пропокси-фенокси)-этил]-амин (Пример 1);
этил-изопропил-[2-(3-н-пропокси-фенокси)-этил]-амин (Пример 2);
диизопропил-[2-(3-н-пропокси-фенокси)-этил]-амин (Пример 3);
диэтил-[2-(3-н-пропокси-фенокси)-этил]-амин (Пример 4);
изопропил-метил-[2-(3-н-бутокси-фенокси)-этил]-амин (Пример 5);
этил-изопропил-[2-(3-н-бутокси-фенокси)-этил]-амин (Пример 6);
диизопропил-[2-(3-н-бутокси-фенокси)-этил]-амин (Пример 7);
этил-изопропил-[2-(3-н-пентокси-фенокси)-этил]-амин (Пример 8) и
диизопропил-[2-(3-н-пентокси-фенокси)-этил]-амин (Пример 9).
Точное описание способов, время реакций, выходы и характеристические данные приведены в табл. 1.
Пример 10
Соединения Примеров с 1 по 9 испытывают в соответствии с методикой Опыта А, описанной выше, и, как установлено, все они проявляют 100% анестезирующие/обезболивающие свойства при использовании времени контакта, равного 15 минутам.
1. Изобретательский уровень
Для оценки изобретательского уровня заявленных соединений заявитель проводит их всестороннее сравнение с соединениями, раскрытыми в патенте США 3105854 (далее D1). Фармацевтическую активность соединения примера 1 настоящего изобретения (соединения А) сравнивают с активностью соединений примеров 17 и 7 из D1 (соединений 1 и 2 соответственно).
Настоящее изобретение относится к фармацевтически активным соединениям и их применению в качестве местных анестетиков при топическом применении на интактную и неповрежденную кожу людей или животных.
Неожиданным свойством соединений настоящего изобретения является их функция в качестве топического местного анестетика. Дополнительно, соединения по настоящему изобретению отличаются быстрым началом действия, т. е. свойством, имеющим большое значение для местной анестезии.
Для демонстрации того, что указанные свойства являются неожиданными с точки зрения наиболее близкого уровня техники, заявители провели две серии опытов. Первая является исследованием проникновения через кожу в условиях in vitro, а вторая представляет определение местной анестезии in vivo у морских свинок. Оба эксперимента наиболее подходят для демонстрации реальных свойств топических местных анестетиков на интактной и неповрежденной коже людей или животных.
2.1. Изучение проникновения через кожу в условиях in vitro
Для опытов по проникновению in vitro использовали модифицированные стационарные диффузионные клетки Франца, на которых было проведено определение потока соединений А, 1 и 2, т.е. скорости, с которой соединения проникают через интактную и неповрежденную кожу. Для достижения одинаковой термодинамической активности все три соединения насыщали в растворе Monash V (40% изопропилового спирта, 25% глицерина и 35% воды). В качестве мембраны использовали кожу брюшной стенки морских свинок. Вначале морских свинок обрили с тыльной стороны и удалили волосы. После забоя полностью отделили кожу с брюшной стенки и хранили при -80oС до использования. После оттаивания иссекли тонкие срезы кожи с толщиной примерно 0,4 мм. Иссеченные тонкие срезы разрезали на маленькие кусочки и поместили в диффузионные клетки. Принимающий отсек содержал забуференный фосфатом физиологический раствор (рН 7,4), и температуру поддерживали при 32oС. Насыщенные растворы нанесли на роговой слой. Пробы из принимающего отсека анализировали соответственно спектрофотометрией. Поток определяли по наклону кривой зависимости накапливающихся количеств соединений А, 1 и 2 в принимающем отсеке от времени.
2.1.1. Проникновение через кожу in vitro - результаты
Средние значения потоков через кожу in vitro для всех трех соединений в течение 2-часового периода представлены на фиг. 1 и в табл. 1.
Стационарные потоки всех трех соединений различались. Скорость проникновения (поток) соединения А на 56% выше, чем для соединения 2. Это является не вызывающим сомнений показателем того, что соединение А имеет преимущественные свойства по сравнению с наиболее относящимся к делу предшествующим уровнем техники, т.е. соединением 2 (см. табл. 2).
2.2. Накожное применение на морских свинках in vivo
Способы: Три насыщенные композиции соединений А, 1 и 2 в растворе Monash V тестировали после накожной аппликации на интактную кожу при фиксации у морских свинок. Перед тестированием у животных обрили и удалили волосы на спине. Круглые марлевые кусочки, насыщенные опытной композицией в тонком пластиковом колпачке (4,5 см2), нанесли на середину спины и зафиксировали на животном. Каждую композицию тестировали на группах из 3 животных, используя два различных времени фиксации, 5 и 10 мин. Анестезию оценивали при булавочном накалывании участка кожи иглой 22-G без острия, начиная через 5 мин после удаления опытной композиции, и затем через регулярные интервалы времени. Анестезию оценивали по отсутствию ответных подергиваний кожи.
2.2.1. Результаты
Только композиция, содержащая соединение А, дала полную анестезию после 5- и 10-минутной фиксации. Контактное время 5 и 10 мин считается, как очень короткое время контакта в области местной анестезии. Продолжительность действия составила более чем один час (фиг. 2 и 3). Это является не вызывающим сомнений показателем того, что соединение А по настоящему изобретению имеет преимущественные свойства по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники. Соединение А имеет (i) более быстрое начало действия, (ii) более длительную продолжительность действия и (iii) полную анестезию по сравнению с соединением 2, считающимся как представляющее наиболее относящийся к делу предшествующий уровень техники.
2.3. Подход к решению проблемы
D1 относится к мета-замещенным феноксиалкиламинам, и общая формула включает все соединения формулы I по настоящей заявке. Пример 7 в D1 раскрывает соединение формулы

от которого соединение в примере 1 по настоящей заявке (выше относится к соединению А) отличается в отношении числа атомов углерода в радикале алкокси и заместителях в аминогруппе.
Целевую проблему для решения специалистами в этой области можно видеть в обеспечении дополнительных местных анестетиков для топического применения на интактную кожу людей или животных.
Целевая проблема решается тем, что число атомов углерода в радикале алкокси и заместителях в аминогруппе различается. Данные в табл. 1 и на фиг. 1-3 служат в качестве сравнительного примера, показывающего, что соединение А по настоящему изобретению обладает преимущественными свойствами по сравнению с наиболее относящимся к делу предшествующим уровнем техники. Ни D1, ни любой другой документ не дает намек на повышенное проникновение через кожу, более быстрое начало действия, более длительную продолжительность действия или повышенную обезболивающую эффективность при изменении числа атомов углерода в радикале алкокси и/или заместителях в аминогруппе. Кроме того, в D1 отсутствуют экспериментальные данные, позволяющие специалисту-читателю экстраполировать и таким образом предвидеть, что соединения по настоящему изобретению будут показывать повышенную скорость проникновения через кожу, более быстрое начало действия, более длительную продолжительность действия и улучшенную эффективность при местном нанесении на интактную кожу человека или животных.
Ни одно из неожиданных и преимущественных свойств, отличающих соединения по настоящему изобретению, не раскрываются или даже не предполагаются в D1. Специалист, сталкивающийся с объективной проблемой обеспечения дополнительных местных анестетиков для топического применения на интактную кожу людей или животных, не найдет таким образом руководства в D1.
Таким образом, настоящее изобретение обладает изобретательским уровнем по отношению к D1. Ниже приводятся структуры соединений А, 1 и 2.
Структура


в
Формула изобретения: 1. Соединение формулы I

где R1 представляет собой н-пропил;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой изопропил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при местной анестезии.
3. Соединение формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента при получении анестетика.
4. Соединение формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента при получении местного локального анестетика.
5. Соединение формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, применяемого при местной анестезии.
6. Фармацевтическая композиция для местной анестезии, содержащая соединение формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
7. Способ местной анестезии, который включает нанесение на кожу терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от боли или чувствительному к боли.
8. Способ получения соединений формулы I, который включает взаимодействие соединения формулы II

где R1 имеет значения, указанные в п. 1,
с соединением формулы III
HN(R2)R3
где R2 и R3 имеют значения, указанные в п. 1,
или с его кислотно-аддитивной солью.
9. Способ получения соединений формулы I, который включает взаимодействие соединения формулы IV

где R1 имеет значения, указанные в п. 1,
с соединением формулы V
R2(R3)NCH2CH2Hal
где Hal представляет собой Сl, Вr или I, и R2 и R3 имеют значения, указанные в п. 1,
или с его кислотно-аддитивной солью.