Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

НОВАЯ СОЛЬ - Патент РФ 2193560
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
НОВАЯ СОЛЬ
НОВАЯ СОЛЬ

НОВАЯ СОЛЬ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к новой соли - кислому тартрату (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности его (2R, 3R)-тартрату и особенно моногидрату кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, а также к способу получения указанной тартратной соли и фармацевтической композиции на ее основе для лечения и профилактики расстройств ЦНС и соответствующих нарушений медицинского характера, связанных с активностью антагониста 5-НТ-рецептора. Технический результат - получение новой соли (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, обладающей хорошей растворимостью с низкой степенью гигроскопичности, что делает препарат на ее основе более устойчивым при длительном хранении и наиболее пригодным с точки зрения гарантии качества. 4 с. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2193560
Класс(ы) патента: C07D311/58, A61K31/353, A61P25/00
Номер заявки: 99128026/04
Дата подачи заявки: 15.05.1998
Дата публикации: 27.11.2002
Заявитель(и): АСТРА АКТИЕБОЛАГ (SE)
Автор(ы): НЮКВИСТ Хокан (SE); СОН Дэниэл Д. (SE)
Патентообладатель(и): АСТРА АКТИЕБОЛАГ (SE)
Описание изобретения: Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новой соли, а именно к кислому тартрату (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности, (2R, 3R)-форме тартрата, и особенно - его моногидрату. Изобретение также относится к способам получения этой соли, использованию ее в производстве фармацевтических препаратов, к использованию этой соли в медицине и способам лечения с помощью этой соли, особенно ее моногидратной формы.
Уровень, предшествующий изобретению
Соединение (R)-5-карбамоил-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, которое может быть также названо (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамидом, и его фармацевтически приемлемые соли описаны в заявке WO 95/11891.
Описанная гидрохлоридная соль (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида является гигроскопичной и потому физически нестабильна как в процессе ее производства, так и в процессе хранения.
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что соль - кислый тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности, (2R, 3R)-форма тартрата, в форме безводной соли или как в форме полугидрата, так и моногидрата, физически более стабильна при хранении, чем гидрохлоридная соль указанного соединения, так как тартратные формы соединений не склонны абсорбировать воду в такой же степени, как гидрохлоридная соль этих же соединений. Это свойство абсорбировать воду также является проблемой при хранении и в процессе производства, например, твердых фармацевтических дозировочных форм, таких как таблетки и твердые желатиновые капсулы. Хорошая растворимость и способность безводных тартратов растворяться, присущие моногидратным тартратам, выражены даже более заметно, особенно, для (2R, 3R)-тартрата моногидрата. Вода прочно связана с кристаллической решеткой и не высвобождается даже при нагревании до 70oС. Эта температура значительно выше той, которая обычно используется, например, в процессе гранулирования, при изготовлении таблеток и твердых желатиновых капсул.
Хорошая растворимость и способность к растворению, присущие тартратам, с точки зрения используемых орально лекарственных средств, вместе с низкой степенью гигроскопичности в условиях нормальной влажности, делает моногидратную форму и, в частности, (2R, 3R)-тартрат моногидрат, наиболее пригодной формой тартратной соли с точки зрения гарантии высокого качества.
Таким образом, неожиданно было показано, что моногидрат кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида обладает физической стабильностью в условиях нормальной влажности, а также пригоден для длительного хранения и с ним легче работать при производстве различных твердых фармацевтических дозировочных форм.
Соответственно, настоящее изобретение касается соли кислого тартрата (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности, соли кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида и, особенно предпочтительно - моногидрата кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
Настоящее изобретение включает кислый тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в форме (2R,3R)-тaртрата, (2S,3S)-тартрата и (2R,3S)-тартрата.
Соли данного изобретения могут использоваться как селективные антагонисты 5-НТ1A рецептора при профилактике или лечении расстройств ЦНС и связанных с ними нарушений медицинского характера. Примерами таких расстройств являются депрессия, тревожные состояния, обессивно-компульсивное расстройство (OCD), анорексия, булимия, старческое слабоумие, мигрень, удар, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, шизофрения, передаваемое по материнской линии расстройство шизофренического характера, расстройства сна, недержание мочи, предменструальный синдром, гипертония и болевой синдром. Примерами таких терапевтических нарушений являются нарушения терморегуляции, нарушения в сексуальной сфере, нарушения в сердечно-сосудистой системе и нарушения в желудочно-кишечной системе.
Новая соль кислый тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности, (2R, 3R)-форма тартрата, и более конкретно моногидрат указанного тартрата, существующий предпочтительно в основном, в кристаллической форме, могут послужить основой для приготовления различных дозировочных форм для перорального, парентерального, ректального и др. видов введения.
Примерами таких составов являются таблетки, пилюли, гранулы, капсулы (например, твердые желатиновые капсулы), водные растворы и суспензии.
Обычно активный ингредиент будет составлять в композиции от 0,0001 до 99% по весу, более предпочтительно от 0,001 до 30% по весу.
Для составления фармацевтических композиций, содержащих активный ингредиент данного изобретения, в форме штучных дозировочных единиц для орального применения, активный ингредиент можно смешивать с твердым наполнителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин, производным целлюлозы, связующим, например, желатином или поливинилпирролидоном, и смазывателем, таким как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, воски, парафин и т. п., и затем прессовать в таблетки. Активный ингредиент можно гранулировать вместе с наполнителями, используя водный или органический раствор связывающего агента, и затем подвергать сушке и просеиванию на сите до таблетирования.
Если требуются таблетки с покрытием, то сердцевину, приготовленную как описано выше, можно подвергнуть окатыванию в концентрированном растворе сахара, который может содержать смолу, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Или же таблетку можно покрыть оболочкой на основе полимера, известного для специалистов в данной области и который растворяется в летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. В такие покрывающие оболочки может быть добавлен краситель для того, чтобы без труда различать таблетки, содержащие различные количества активного ингредиента.
При изготовлении твердых желатиновых капсул активный ингредиент может быть выполнен в виде гранул и может быть смешан с наполнителями, указанными выше для таблеток.
Для приготовления мягких желатиновых капсул активный ингредиент можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем.
Суппозитории для ректального применения могут быть изготовлены путем растворения или суспендирования активного ингредиента в расплавленной основе суппозитория, например, Witepsol®, с последующей отливкой и охлаждением.
Желатиновые ректальные капсулы могут содержать активный ингредиент в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом и могут содержать какие-либо полимеры и/или краситель, упомянутые выше.
Водные растворы для парентерального или перорального введения получают растворением активного соединения данного изобретения в воде, регулируя рН и ионную силу с помощью обычных буферных средств, таких как лимонная кислота, фосфорная кислота или другие подобные кислоты или их обычно используемые соли; карбонат натрия, гидрокарбонат или иные подобные соли; или соляная кислота или гидроксид натрия. В случае парентеральных растворов стерильность обеспечивается конечной тепловой стерилизацией или, например, стерильной фильтрацией. Лиофилизация, приводящая к воссозданию продукта в твердом виде, также может быть использована.
Приемлемые суточные дозы соли данного изобретения при терапевтическом лечении людей составляют около 0,001-100 мг/кг массы тела.
Специальные способы получения кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, (2S, 3S)-тартрата или (2R, 3S)-тартрата, соответственно, и особенно их моногидратов, представляют собой еще один аспект данного изобретения.
Способ получения новой солевой формы кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, особенно его моногидрата, предусматривает следующие последовательно идущие стадии:
i) растворение (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида в соответствующем органическом растворителе, необязательно, при нагревании;
ii) добавление (2R, 3R)-винной кислоты, растворенной в соответствующем водном органическом или неводном органическом растворителе;
iii) выдержку полученного раствора на холоде для кристаллизации;
iv) необязательно перекристаллизацию из водного органического растворителя, если на стадии ii) используют неводный органический растворитель, с получением моногидратной тартратной сoли.
Соответствующие (2S,3S)-тартрат и (2R,3S)-тартрат получают, используя на стадии ii) выше (2S,3S)-винную кислоту и (2R,3S)-винную кислоту, соответственно.
Более подробно описание способа получения представлено в примерах 1 и 2.
Исходя из безводной формы или смеси безводной формы и полугидрата кислого (2R, 3R)-, (2S,3S)- или (2R,3S)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтop-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-5-карбоксамида, полученного любым подходящим способом, перекристаллизацией указанного тартрата из соответствующего водного органического растворителя получают моногидрат данного изобретения.
Подходящими растворителями для растворения (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида могут быть органические растворители, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ацетон, этанол, метанол и другие спирты.
Подходящими водными органическими растворителями, используемыми при кристаллизации или перекристаллизации, могут быть спирты, нитрилы, сложные эфиры или кетоны, например, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил или ацетон, предпочтительно ацетон.
Пример 1
Кислый (2R,3R)-тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
(R)-3-N, N-Дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2H-l-бензопиран-5-карбоксамид (100 мг, 0,31 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (1 мл) при нагревании и раствор разбавили диэтиловым эфиром (25 мл). К этому раствору добавили раствор (2R, 3R)-винной кислоты, приготовленный путем растворения 55 мг (0,35 ммоль) (2R, 3R)-винной кислоты в тетрагидрофуране (1 мл) и разбавления диэтиловым эфиром (25 мл). Полученный молокоподобный раствор отфильтровали и выдержали в течение ночи в холодильнике. Твердый осадок отфильтровали и высушили в вакуумной печи с получением 142 мг указанного соединения в виде белых кристаллов (выход 98%). Т. пл. 174-180oС (DSC) (дифференциальная сканирующая калориметрия). Вычисл. для C22H23N2O8: С 56,4; Н 6,2; N 6,0. Найдено: С 56,2; Н 5,9; N 5,6.
Пример 2
Моногидрат кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
(R)-3-N, N-Дициклoбyтилaминo-8-фтop-3,4-дигидpo-2H-l-бензопиран-5-карбоксамид (2,0 г, 6,3 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (5 мл) при нагревании и раствор разбавили диэтиловым эфиром (400 мл). К этому раствору добавили раствор (2R, 3R)-винной кислоты, приготовленной путем растворения 1,1 г (6,9 ммоль) (2R, 3R)-винной кислоты в тетрагидрофуране (15 мл) и разбавления диэтиловым эфиром (300 мл). Полученный чистый раствор выдерживали в холодильнике в течение 1-2 дней. Твердый кристаллический осадок отфильтровали и подвергли перекристаллизации из 1,5% водного ацетона (400 мл) с получением 2,6 г указанного соединения в виде искрящихся кристаллов (выход 85%). Т. пл. 174-180oС (DSC). Анал. вычисл. для С22Н23FN2О9: С 54,3; Н 6,4; N 5,8. Найдено: С 54,4; Н 6,3; N 5,6.
Способ анализа, использованный для продуктов, полученных по примерам 1 и 2.
Точку плавления (Т.пл.) определяли с помощью дифференциальной сканирующей калориметриии (DSC).
Определение содержания воды
а) Термогравиметрическое исследование.
Выполненные термогравиметрические измерения показали, что безводная форма кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, полученная в примере 1, имела начальную потерю веса 0,997% вес/вес. Начальная потеря веса, составляющая 4,104% для моногидрата кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, полученного в примере 2, близко сопоставима с теоретическим содержанием воды в моногидрате.
b) Рентгенодифракция.
Данные по интенсивности рентгеновского излучения собирали на монокристалльном MACH3/CAD 4 дифрактометре (Enraf-Nonius, 1994), оборудованном графитовым монохроматическим СиК(α) излучателем и сцинтилляционным счетчиком с системой пропорционального подсчета. Структура была определена прямыми методами, SIR 92 (Altomare, Cascarano, Giocovazzo & Guagliardi], 1992) и уточнена при помощи полноматричных методов наименьших квадратов, LFSM (Hansen & Coppens, 1974) и пакета програмного обеспечения MolEN (Straver & Schierbeck, 1994). Вce неводородные атомы были выделены анизотропически, тогда как водородные атомы, не вовлеченные в короткие межмолекулярные контакты, устанавливались исходя из последней разницы Фурье и снабжались параметрами изотропической перестановки, Uiso=. Положения водородных атомов, участвующих в Н-связях, легко находили с помощью фиксированного изотропического температурного фактора Uiso=, за исключением водородов воды в кристаллах, для которых используемый фактор был Uiso=.
На фиг. 1 показана трехмерная структура и абсолютная конфигурация (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамидa в связи с частью (2R,3R)-тартрата и молекулой воды.
Определение стабильности
Влагопоглощение моногидрата кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, сопоставленное с влагопоглощением безводной формы кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, а также и с влагопоглощением HCl-соли, было принято как мера относительной физической стабильности для соответствующих продуктов.
Исследование влaгопоглощения, абсорбции и десорбции влаги соответственно выполнялись с помощью VTI микровесов, Model MB 300 W (VTI Corporation, USA), подключенных к IBM PC. Относительную влажность (RH) на этих весах проверяли с помощью анализатора точки росы. Приблизительно 10 мг вещества высушивали до постоянного веса при 60oС и затем подвергали ступенчатому воздействию относительных влажностей от 5 до 90% при 25oС с шаговым интервалом 5%. Профиль десорбции также был получен.
На фиг.2 показана кривая влагопоглощения HCl-солью (R)-3-N,N-дициклoбyтилaминo-8-фтop-3,4-дигидpo-2H-l-бензопиран-5-карбоксамида. Как видно из графика, HCl-соль поглощает значительное количество влаги при относительно высоких значениях относительной влажности. При относительной влажности 85% HCl-соль поглотила ≈20% вес/вес и все еще показывала способность к поглощению влаги.
На фиг. 2 также показана кривая влагопоглощения безводной формой (ангидратом) кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида. Как видно из графика, безводная форма (ангидрат) легко абсорбирует влагу. При RH 90% абсорбируется около 4,2% (вес/вес). Профиль десорбции (верхняя часть кривой) показывает, что поглощенная влага крепко связана и что образец образовал моногидрат.
На фиг. 2 показана кривая влагопоглощения моногидрата кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида. Как видно из графика, моногидрат абсорбирует только 2,5% (вес/вес) при RH 90%. Значительное поглощение влаги отмечено только при RH приблизительно 60% или выше. Профиль десорбции показывает, что поглощение влаги обратимо.
Формула изобретения: 1. Соль, представляющая собой кислый (2R, 3R)-тартрат (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
2. Соль, представляющая собой моногидрат кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
3. Соль по п. 1 или 2, по существу, в кристаллической форме.
4. Фармацевтическая композиция, содержащаяся в качестве активного ингредиента соль по любому из пп. 1-3 в сочетании с подходящим разбавителем, наполнителем или инертным носителем.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4 для перорального введения.
6. Соль по любому из пп. 1-3 для терапевтического использования.
7. Соль по любому из пп. 1-3 для производства лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения расстройств ЦНС и связанных с ними нарушений медицинского характера.
8. Соль по п. 7 для производства лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения расстройств ЦНС и соответствующих им нарушений медицинского характера, связанных с активностью антагониста 5-НТ1A-рецептора.
9. Соль по п. 8 для производства лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения депрессии.
10. Соль по п. 8 для производства лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения тревожных состояний.
11. Соль по п. 8 для производства лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения недержания мочи.
12. Способ получения соли, указанной в любом из пп. 1-3, характеризующийся следующими последовательно выполняемыми стадиями:
i) растворение (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида в соответствующем растворителе, необязательно, при нагревании,
ii) добавление (2R, 3R)-винной кислоты, соответственно растворенной в подходящем водном органическом растворителе или неводном органическом растворителе,
iii) выдержка полученного раствора на холоде для кристаллизации,
iv) необязательно перекристаллизация в подходящем водном органическом растворителе, если на стадии ii) используют неводный органический растворитель, с получением соли, определенной в п. 2 или 3.
13. Способ по п. 12 получения соли, определенной в пп. 2 и 3, где осуществляют перекристаллизацию кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида в соответствующем водном органическом растворителе.
14. Способ по п. 12 или 16, в котором водный органический растворитель представляет собой водный ацетон.