Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПИРАЗОЛ[3,4-D]ПИРИМИДИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫМ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИМ/ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
ПИРАЗОЛ[3,4-D]ПИРИМИДИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫМ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИМ/ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

ПИРАЗОЛ[3,4-D]ПИРИМИДИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫМ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИМ/ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к новым пиразол[3,4-d]пиримидинам, обладающим противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способам их получения (вариантам) и фармацевтической композиции на их основе. Пиразол[3,4-d]пиримидины соответствуют общей формуле 1 или ее таутомеру, где Х - кислород, сера, У - галоид, С1-4-алкил, С1-4-алкоксигруппа или трифторметил, m= 1 или 2. Способы получения соединений общей формулы 1 заключаются в циклизации соединения формулы 2 с формамидом или во взаимодействии соединения формулы 1, где Х - кислород, с пятисернистым фосфором или 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфоэтан-2,4-дисульфидом. Фармацевтическая композиция содержит одно или несколько соединений формулы 1 и одно или несколько физиологически переносимых вспомогательных веществ и/или носителей. 4 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.

Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2194050
Класс(ы) патента: C07D487/04, A61K31/519, A61P25/08, A61P11/06, C07D487/04, C07D239:00, C07D231:10
Номер заявки: 2000104282/04
Дата подачи заявки: 04.06.1999
Дата публикации: 10.12.2002
Заявитель(и): АРЦНАЙМИТТЕЛЬВЕРК ДРЕЗДЕН ГМБХ (DE)
Автор(ы): АРНОЛЬД Томас (DE); ЛАНКАУ Ганс-Иоахим (DE); МЕНЦЕР Манфред (DE); РОСТОК Ангелика (DE); ТОБЕР Кристине (DE); УНФЕРФЕРТ Клаус (DE)
Патентообладатель(и): АРЦНАЙМИТТЕЛЬВЕРК ДРЕЗДЕН ГМБХ (DE)
Описание изобретения: Изобретение относится к пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-онам и пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-тионам и их таутомерам, имеющим в положении 2 бензильный заместитель, к способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения как различных форм эпилепсии, так и аллергических заболеваний, например, бронхиальной астмы, аллергического риноконъюнктивита или атопического дерматита.
Рецептор аденозина имеет значение как мишень для воздействия на расстройства различных систем организма (например, центральной нервной системы, дыхательных путей и др.). Пиразол[3,4-d]пиримидины представляют интерес с фармакологической точки зрения, как соединения, структурно аналогичные аденину.
2-Бензилзамещенные пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-тионы и их таутомеры неизвестны.
Пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-оны и их таутомеры, содержащие в положении 2 замещенный бензильный заместитель, также неизвестны.
До настоящего времени описан лишь 2-бензилпиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он [Р. Бем (R. Böhm, Pharmacie 1986, 41, 430); Айзенэхер, Пех и Бем (Th. Eisenächer, R. Pech, R. Böhm, Pharmazie 1991, 46, 747)]. Это соединение было получено путем циклизации этилового эфира 3-амино-1-бензилпиразол-4-карбоновой кислоты с применением формамида. 2-бензилзамещенные эфиры 3-аминопиразол-4-карбоновой кислоты можно получить путем бензилирования эфиров 3-аминопиразол-4-карбоновой кислоты [Сенда, Хирота, Янг (S. Senda, К. Hirota, G.-N. Yang, Chem. Pharm. Bull. 1972, 20(2), 391)].
Упоминания либо предположения о конкретном фармакологическом действии 2-бензилпиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-она неизвестны.
К недостаткам известных противосудорожных лекарственных средств относятся, с одной стороны, нежелательные побочные эффекты, например, нейротоксичность и идиосинкразии; с другой стороны, эти средства неэффективны при определенных формах эпилепсии.
Различные формы аллергических/астматических заболеваний, например, бронхиальная астма, также недостаточно поддаются лечению известными лекарственными средствами.
Таким образом, в основу настоящего изобретения положена задача создания соединений с благоприятными фармакологическими свойствами, пригодных в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения эпилепсии и различных аллергических/астматических заболеваний.
В соответствии с настоящим изобретением, такими новыми соединениями являются 2-ар(алкил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-оны и 2-ар(алкил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тионы общей формулы 1

или их таутомеры, в которых где Х - кислород или сера,
Y - галоид, С14-алкил, С14-алкоксигруппа или трифторметил.
Примерами соединений общей формулы 1 являются:
(1) 2-(2-фторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(2) 2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(3) 2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(4) 2-(2-иодбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(5) 2-(2-трифторметилбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(6) 2-(2-метилбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(7) 2-(3-трифторметилбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(8) 2-(2,6-дифторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(9) 2-(2-хлор-6-фторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(10) 2-(2,6-дихлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(11) 2-(2,4-дихлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(12) 2-(4-метоксибензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(15) 2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион;
(16) 2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион;
(17) 2-(2-иодбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион;
(18) 2-(2-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-тиoн;
(19) 2-(2,6-дифторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион.
Способ получения соединений общей формулы 1 и их таутомеров, в которых Х представляет собой кислород, основан на циклизации соединений общей формулы 2 с формамидом

где Z - гидроксил, алкоксигруппа или аминогруппа;
Y - галоид, С14-алкил, С14-алкоксигруппа или трифторметил.
Способ получения соединений формулы 1 и их таутомеров, в которых Х представляет собой серу, основан на замещении в соединениях формулы 1 и их таутомерах группы X, представляющей собой кислород, серой с помощью пятисернистого фосфора или 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфида.
Способ получения соединений формулы 2 основан на использовании в качестве исходных продуктов производных 3-аминопиразол-4-карбоновой кислоты. Путем алкилирования этих продуктов соответственно замещенным галоидбензилом в условиях фазового переноса получают соединения формулы 2.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны для приготовления фармацевтических композиций и лекарственных средств.
Соответственно, настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожной и противоаллергической/противоастматической активностью, содержащая активное вещество, представленное одним или несколькими из упомянутых выше соединений, в сочетании с одним или несколькими физиологически переносимыми вспомогательными веществами и/или носителями и, при необходимости, с разбавителем.
Лекарственные средства могут быть введены, например, парентеральным путем (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно), местным способом (через нос, путем ингаляции) или перорально.
Лекарственные формы можно приготовлять общеизвестными в фармацевтической практике способами.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают сильным противосудорожным и, соответственно, антиаллергическим/противоастматическим действием.
1. Противосудорожная эффективность
Соединения в соответствии с настоящим изобретением испытывали на противосудорожную эффективность in vivo на мышах (при внутрибрюшинном введении) или на крысах (при пероральном введении) в соответствии с международным стандартом (см. Pharmac. Weekblad, Sc. Ed. 14, 132 (1992) и Antiepileptic Drugs, 3rd Ed., Raven Press, New York, 1989). Результаты представлены в таблице 1. Для перорального введения получены аналогичные результаты.
Например, для соединения 2 (2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он) у крыс в пробе на максимальный электрошок эффективная доза (ED50) составила 32 мг/кг (перорально), а нейротоксичная доза (NT50) превысила 250 мг/кг. Соединение 15 (2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион) также обладает сильным противосудорожным действием при более широком терапевтическом диапазоне (у крыс при пероральном введении ED50=12 мг/кг, NT50>460 мг/кг).
2. Антиаллергическая/противоастматическая эффективность
Противоастматическое действие соединений в соответствии с настоящим изобретением испытывали in vivo на самцах морских свинок после перорального введения, при этом определяли торможение миграции эозинофильных гранулоцитов в легких.
Морские свинки-самцы линии Dunkin Hartley Shoe с массой тела 200-250 г были сенсибилизированы подкожными инъекциями яичного альбумина (10 мкг+1 мг гидроксида алюминия) и повторно сенсибилизированы через две недели. Спустя неделю после повторной сенсибилизации яичным альбумином животных подвергали провокационной пробе с помощью аэрозоля 0,5%-ного раствора яичного альбумина в течение 20-30 секунд. Спустя 24 часа животным под уретановым наркозом производили бронхоальвеолярное промывание (БАП) двумя порциями раствора поваренной соли по 5 мл каждая. Промывную жидкость собирали и центрифугировали при 400g в течение 10 мин. Осадок суспендировали в 1 мл раствора поваренной соли. Подсчет эозинофильных гранулоцитов производили микроскопическим методом в камере Нойбауэра. Для окрашивания использовали набор для испытания на эозинофилы типа Becton Dickinson (5877). В этом наборе для селективного окрашивания эозинофилов применяется флоксин В. Подсчет эозинофилов производили в промывной жидкости после БАП каждого животного и рассчитывали количество эозинофилов в миллионах для каждого животного. Испытуемые вещества вводили перорально за 2 часа до провоцирования аллергеном.
Процент торможения эозинофилов у животных, обработанных испытуемым веществом, рассчитывали по следующей формуле:
% торможения=(А-С)-(В-С)/(А-С)•100,
где А - количество эозинофилов у животных из провоцированной группы, не обработанных испытуемым веществом;
В - количество эозинофилов у животных из провоцированной группы, обработанных испытуемым веществом;
С - количество эозинофилов у животных из непровоцированной группы.
Например, соединение 3 в дозе 100 мг/кг тормозит характерную для бронхиальной астмы миграцию эозинофильных гранулоцитов в легких на 74%.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны для лечения, например, бронхиальной астмы, риноконъюнктивита и атопического дерматита.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением специфично связывают подтип А3 рецепторов аденозина.
Антагонисты рецепторов А3 аденозина могут путем блокирования этих рецепторов препятствовать выделению медиаторов. Недавно было показано, что антагонисты рецепторов А3 аденозина препятствуют также понижению концентрации внутриклеточного сАМР также в эозинофильных гранулоцитах и тем самым подавлять высвобождение цитокинов и других медиаторов из этих клеток (Jacobson et al., 1995). Таким образом можно, с одной стороны, смягчить неприятные острые симптомы, сильно влияющие на качество жизни, а с другой стороны - подавить лежащие в основе заболевания воспалительные процессы.
Значения Кi, представленные в таблице 2, свидетельствуют, что соединения в соответствии с настоящим изобретением связываются с рецепторами, при этом данные о селективности (столбцы 3 и 4) указывают, что связывание происходит селективно. Возможно, что этот новый механизм связывания способствует биологической эффективности.
Нижеследующие примеры служат для дополнительной иллюстрации сущности изобретения и не ограничивают объем защиты.
Общий способ получения соединений формулы 1 и их таутомеров, где Х - кислород, согласно таблице 3 (примеры 1-13)
К 40 мл формамида прибавляют 30 ммоль соединения формулы 2 и нагревают при температуре в пределах от 100oС до 200oС в течение 8-16 часов. После охлаждения выпавший в осадок сырой продукт отфильтровывают с отсасыванием и перекристаллизовывают из соответствующего растворителя, например, из этанола или диметилформамида.
Общий способ получения соединений формулы 1 и их таутомеров, где Х - сера, согласно таблице 4 (примеры 14-20)
Методика А
К 100 мл пиридина прибавляют 20 ммоль соединения формулы 1, в котором Х - кислород, и 80 ммоль пятисернистого фосфора и нагревают при температуре в пределах от 80oС до 115oС в течение 4-8 часов. После охлаждения выпавший в осадок сырой продукт очищают путем перекристаллизации из соответствующего растворителя, например, из этанола.
Методика В
К 100 мл ксилола прибавляют 10 ммоль соединения формулы 1, в котором Х - кислород, и 20 ммоль 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфида и нагревают в течение 8-24 часов. После охлаждения выпавший в осадок сырой продукт отделяют фильтрованием и очищают, как указано в методике А.
Примеры фармацевтических композиций
Ниже в качестве примера приведен состав четырех композиций, соответствующих настоящему изобретению, где активным началом является предложенное настоящим изобретением соединение.
Пример 1, мг:
Активное начало - 200-250
Моногидрат лактозы - 300-375
Микрокристаллическая целлюлоза - 50
Гидроксипропилцеллюлоза - 50
Стеарат магния - 10-20
Композиция 2, мг:
Активное начало - 200-250
Набухающий кукурузный крахмал - 300-400
Натриевая соль поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы - 50
Стеаринпальмитиновая кислота - 10-20
Высокодисперсный диоксид кремния - 10-20
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10-20
Macrogol® - 10-20
Композиция 3, мг:
Активное начало - 200-250
Лактоза - 300-400
Тальк - 50
Микрокристаллическая целлюлоза - 10-20
Кукурузный крахмал - 10-20
Eudragit® - 10-20
Macrogol® - 10-20
Композиция 4, мг:
Активное начало - 200-250
Натриевая соль карбоксиметилированного крахмала - 300-400
Порошковая целлюлоза - 10-20
Микрокристаллическая целлюлоза - 10-20
Сополимер поливинилпирролидона (Copolyvidon) - 10-20
Macrogol® - 10-20
Моногидрат лактозы - 10-20
Стеарат магния - 10-20
Поли(О-2-гидроксипропил, О-метил)целлюлоза - 10-201
Формула изобретения: 1. Соединение общей формулы 1

или его таутомер,
где Х - кислород или сера;
Y - галоид, С14-алкил, С14-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой
2-(2-фторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-иодбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2-метилбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
2-(3-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2,6-дифтopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2-хлор-6-фторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2,6-диxлopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2,4-диxлopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(4-мeтoкcибeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2-xлopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-тиoн;
2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион;
2-(2-иoдбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-тиoн;
2-(2-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-тиoн;
2-(2,6-дифтopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-тиoн.
3. Соединение по п.1 или 2 для приготовления лекарственных средств для лечения эпилепсии.
4. Соединение по п.1 или п.2 для приготовления лекарственных средств для лечения, в частности, аллергических/астматических заболеваний.
5. Способ получения соединения общей формулы 1

или его таутомера,
где Х - кислород;
Y - галоид, С14-алкил, С14-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
отличающийся тем, что соединение формулы 2

где Z - гидроксил, алкоксигруппа или аминогруппа;
Y - галоид, С14-алкил, С14-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
подвергают циклизации с формамидом.
6. Способ получения соединения общей формулы 1

или его таутомера,
где Х - сера;
Y - галоид, С14-алкил, С14-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
отличающийся тем, что соединение общей формулы 1

или его таутомер,
где Х - кислород;
Y - галоид, С14-алкил, С14-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
вводят в реакцию с пятисернистым фосфором или 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфидом.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожной и противоаллергической/противоастматической активностью, содержащая активное вещество в сочетании с одним или несколькими физиологически переносимыми вспомогательными веществами и/или носителями и при необходимости с разбавителем, отличающаяся тем, что активным веществом является один или несколько пиразол[3,4-d]пиримидинов по п.1.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что активным веществом является один или несколько пиразол[3,4-d]пиримидинов по п.2.