Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
НОВЫЕ АНАЛОГИ КАМПТОТЕЦИНА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
НОВЫЕ АНАЛОГИ КАМПТОТЕЦИНА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

НОВЫЕ АНАЛОГИ КАМПТОТЕЦИНА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к новым аналогам камптотецина, в частности к соединениям, соответствующим следующим формулам (I) и (II), а также к их рацемическим или энантиомерным формам или сочетаниям этих форм, где заместители имеют указанные в описании значения. Изобретение также касается их применения в качестве лекарственных средств, содержащих их фармацевтические композиции, и их применения для получения противоопухолевых, антивирусных и противопаразитарных лекарственных средств. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 4 табл.

Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2194051
Класс(ы) патента: C07D498/22, C07D491/22, C07D471/14, A61K31/4709, A61K31/435, A61P35/04
Номер заявки: 99115829/04
Дата подачи заявки: 05.12.1997
Дата публикации: 10.12.2002
Заявитель(и): СОСЬЕТЕ ДЕ КОНСЕЙ ДЕ РЕШЕРШ Э Д'АППЛИКАСЬОН СЬЕНТИФИК (FR)
Автор(ы): БИГГ Дени (FR); ЛАВЕРНЬ Оливье (FR); ПЛЯ РОДАС Франсеск (ES); ПОММЬЕ Жак (FR); ЮЛИБАРРИ Жерар (FR)
Патентообладатель(и): СОСЬЕТЕ ДЕ КОНСЕЙ ДЕ РЕШЕРШ Э Д'АППЛИКАСЬОН СЬЕНТИФИК (FR)
Описание изобретения: Камптотецин представляет собой соединение природного происхождения, которое впервые было выделено из листьев и коры китайского растения, называемого camptotheca acuminata (смотри Wall et al., J. Amer.Chem.Soc. 88:3888 (1966). Камптотецин представляет собой пентациклическое соединение, образованное индолизино[1,2-b]хинолиновым фрагментом, сконденсированным с шестичленным α-гидроксилактоном. Углерод в положении 20, несущий α-гидроксильную группу, является асимметрическим и придает молекуле вращательную энергию. Природная форма камптотецина имеет абсолютную конфигурацию "S" углерода 20 и соответствует следующей формуле:

Камптотецин обладает антипролиферативной активностью для нескольких раковых клеточных линий, включая клеточные линии опухолей толстой кишки, легкого и молочной железы (Suffness М. et al., The Alkaloids Chemistry and Pharmacology (Химия и фармакология алкалоидов), Bross A., ed. Vol.25, p.73 (Acedemic Press, 1985)). Предполагается, что антипролиферативная активность камптотецина связана с его ингибирующим действием в отношении ДНК топоизомеразы I.
Указывается, что α-гидроксилактон является абсолютно необходимым как для in vivo, так и для in vitro активности камптотецинов (Camptothecins: New Anticancer Agents (Камптотецины: новые противораковые агенты) Putmesil М. et al., ed., р.27 (CRC Press, 1995); Wall M. et al., Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg et al., J.Med.Chem. 32:715 (1982) и Crow et al., J.Med.Chem., 35: 4160 (1992)). Настоящее изобретение относится к новому классу соединений камптотецина, в которых β-гидроксилактон заменяет природный α-гидроксилактон камптотецина. Соединения согласно настоящему изобретению обладают высокой биологической активностью, которая является неожиданной относительно состояния предшествующего уровня развития данной области.
Таким образом, предметом изобретения являются новые аналоги камптотецина, которые отличаются от всех известных производных камптотецина в том смысле, что они содержат β-гидроксилактон (или его открытую гидроксикарбоксильную форму) вместо α-гидроксилактона (или его открытой гидроксикарбоксильной формы), или их фармацевтически приемлемые соли. Под производными камптотецина подразумевается соединение, имеющее такой же структурный скелет, что и камптотецин (т.е. индолизино[1,2-b]хинолиновый фрагмент, сконденсированный с шестичленным α-гидроксилактоном), содержащее или не содержащее другие химические заместители в структуре скелета. Различные производные камптотецина хорошо известны специалистам, как описано далее. Под β-гидроксилактоном подразумевается лактон, который содержит дополнительный атом углерода между углеродом карбоксила и α-углеродом, несущим гидроксильную группу в α-гидроксилактоне.
Следовательно, аналог камптотецина согласно изобретению может быть замещенным в индолизино[1,2-b]хинолиновом фрагменте (например, для улучшения растворимости соединения) или в открытом или закрытом β-гидроксилактоне (например, для улучшения стабильности соединения). Примеры замещения в закрытом β-гидроксилактоне включают замещение алкилом (например, этилом) по β-углероду. Примеры замещений в открытом β-гидроксилактоне включают алкильные замещения по β-углероду, замещения (например, амидирование) по конечной карбоновой кислоте и замещения (например, этерификация) или образование соли в конечной гидроксильной группе.
Более конкретно, предметом изобретения являются соединения формулы (I) и формулы (II)


в рацемической или энантиомерной формах или в виде сочетания этих форм, где
R1 представляет низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкоксиалкил или низший алкилтиоалкил;
R2, R3 и R4 представляют, независимо, Н, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкенил, циано, низший цианоалкил, нитро, низший нитроалкил, амидо, низший амидоалкил, гидразино, низший гидразиноалкил, азидо, низший азидоалкил, (CH2)mNR6R7, (СН2)mОR6, (СН2)mSR6, (CH2)mCO2R6,
(CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (СН2)mОС(О)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OC(O)(CH2)mCO2R6 или (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N= X] (где [N= X] в данном изобретении представляет 4-7-членную гетероциклическую группу с атомом азота N, который является членом гетероциклической группы, а Х представляет оставшиеся члены, которые необходимы для завершения гетероциклической группы, выбранные из группы, состоящей из О, S, CH2, СН, N, NR9 и COR10), замещенный или не замещенный арил или низший арилалкил (т. е. замещенный от одного до четырех раз в арильной группе или гетероцикле), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкоксиалкил, или R2 и R3 образуют вместе цепь с 3-4 членами, в которой элементы цепи выбраны из группы, состоящей из СН, CH2, О, S, N или NR9;
R5 представляет Н, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкокси, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, циано, цианоалкил, низший алкилсульфонилалкил, низший гидроксиалкил, нитро, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(О)R8, (СН2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mОС(О)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7,
(CH2)mS(O)qR11, (CH2)mP(O)R12R13, (CH2)2P(S)R12R13, или (CH2)n[N= X] , OC(O)[N≡X],, (CH2)mOC(O)[N≡X], замещенный или незамещенный арил или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз по арильной или гетероарильной группе), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкоксиалкил;
R6 и R7 представляют, независимо, Н, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкиламиноалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, низший алкенил, низший алкоксиалкил, низший галогеналкил или замещенный или незамещенный арил или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз по арильной группе), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкоксиалкил;
R8 представляет Н, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, низший алкил низший аминоалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, низший алкенил, низший алкокси, низший алкокси низший алкил, низший галогеналкил или замещенный или незамещенный арил или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз по арильной группе), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкоксиалкил;
R9 представляет Н, низший алкил, низший галогеналкил, арил или арил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкоксиалкил;
R10 представляет Н, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, арил или арил, замещенный (т.е. имеющий от одного до четырех заместителей в арильной группе) одной или несколькими группами, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил или низший алкоксиалкил;
R11 представляет низший алкил, арил, (CH2)mOR14, (CH2)mSR14, (CH2)2NR14R15 или (CH2)m[N=X];
R12 и R13 представляют, независимо, низший алкил, арил, низший алкокси, арилокси или амино;
R14 и R15 представляют, независимо, Н, низший алкил или арил;
R16 представляет Н или OR21;
R17 представляет OR6 или NR6R7;
R18 и R19 представляют, независимо, Н, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси;
R20 представляет Н или галоген;
R21 представляет Н, низший алкил, СНО или С(О)(СН2)mСН3;
m представляет собой целое число от 0 до 6;
n равен 1 или 2;
q представляет собой целое число от 0 до 2 и
[N= X] представляет гетероциклическую группу с 4-7 членами, Х представляет цепь, необходимую для завершения указанной гетероциклической группы, и выбран из группы, состоящей из О, S, СН2, СН, N, NR9 и COR10,
или их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретно, предметом изобретения являются соединения формул I и II, как определено выше, где R1 представляет низший алкил, низший алкенил, низший галогеналкил, низший алкоксиалкил или низший алкилтиоалкил; 5 представляет Н, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкокси, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, циано, цианоалкил, низший гидроксиалкил, нитро, (СН2)mС(О)R8, (CH2)mNR6C(О)R8, (CH2)mNR6R7, (СН2)mN(СН3)(CH2)nNR6R7, (СН2)mОС(О)R, (CH2)mОС(О)NR6R7 или (CH2)n[N= X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC[N=X], арил или низший арилалкил, замещенный или незамещенный; R12 и R13 представляют, независимо, низший алкил; R16 представляет OR21 и R18, R19 и R20 представляют Н.
Предпочтительнее R2 представляет Н или галоген и более предпочтительно Н, хлор или фтор и R3 представляет Н, низший алкил, галоген или OR6, где R6 представляет Н, низший алкил или низший арилалкил и предпочтительно Н, фтор, хлор, метил или метокси. Также более предпочтительно R2 и R3 вместе образуют метилендиокси или этилендиокси.
Более конкретно, предметом изобретения являются соединения формул I и II, в которых R2 представляет водород или атом галогена, R3 представляет атом галогена, низший алкил или низший алкокси, R4, R16, R18, R19 и R20 представляет атомы водорода, или их фармацевтически приемлемые соли. Аминоалкильный радикал предпочтительно выбирают для R5.
Более конкретно, предметом изобретения являются продукты, описанные далее в примерах и соответствующие следующим формулам:
- гидрохлорид 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона;
- 5-этил-9, 10-дифтор-4, 5-дигидро-5-гидрокси-12- (4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1, 2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперазинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-морфолинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 12-бензилпиперазинометил-9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 12-(4-бензилпиперазинометил)-9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диoн;
- 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-12-диэтиламинометил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион;
- 12-диизобутиламинометил-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- гидрохлорид 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1Н-oксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона;
- гидрохлорид 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона;
- 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперидинометил)-lH-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперазинометил)-lH-oкceпинo[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-lH-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 10-бензилокси-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н) -дион;
- 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1H-оксепино[3', 4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
или их фармацевтически приемлемые соли.
Более конкретно, предметом изобретения являются соединения формулы II, как определено выше, в которой R1 представляет этильную группу; R2 и R3 представляют, независимо, Н, низший алкил, галоген, низший алкилгалоген или (CH2)mOR6 или R2 и R3 образуют вместе метилендиокси или этилендиокси; R4 и R5 представляют, независимо, Н, низший алкил, (CH2)mNR6R7 или (CH2)n[N=X], незамещенный или замещенный низшим алкилом; R20 представляет Н и R17 представляет OR6, где R6 представляет Н или низший алкил, или NR6R7, где R6 и R7, независимо, представляют Н, низший алкил, арил или низший алкиларил. Предпочтительно R4 представляет Н или (CH2)mNR6R7, где R6 и R7 представляют, независимо, Н или низший алкил; R5 представляет Н, низший алкил или (CH2)n[N= X], незамещенный или замещенный низшим алкилом, и R17 представляет OR6, где R6 представляет Н или низший алкил, или их фармацевтически приемлемая соль. В качестве примера замещенного или незамещенного [N≡X] здесь могут быть отмечены пиперидил, морфолинил, пиперазинил, имидазолил и 4-метилпиперазинильный радикал.
R2 более предпочтительно представляет Н или галоген и предпочтительно Н, хлор или фтор; R3 представляет Н, низший алкил, галоген или OR6, где R6 представляет Н, низший алкил или низший алкиларил и предпочтительно Н, фтор, хлор, метил или метокси. Также более предпочтительным образом R2 и R3 вместе образуют диоксиметилен или диоксиэтилен.
Более конкретно, предметом изобретения являются описанные далее в примерах продукты, в частности продукты, соответствующие следующим формулам:
- 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-12-диэтиламинометил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино [1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диoн;
- 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- гидрохлорид 9-хлор-5-этил-4,5-дигидрo-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона;
- 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1H-oкceпинo[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
или их фармацевтически приемлемые соли.
Как использовано здесь, термин "низший", употребленный по отношению к алкильной, алкилтио или алкоксигруппам, означает линейные или разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 6 углеродов, такие как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метилтио, этилтио, метокси и этокси. Что касается алкенильной или алкинильной групп, то термин "низший" означает группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну или более двойную или тройную связь, такие, например, как винильная, аллильная, изопропенильная, пентенильная, гексанильная, этинильная, пропенильная, пропинильная и бутинильная группы. Термин "циклоалкил" означает кольцо из 3-7 углеродов, такое как, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группы. Термин "арил" означает моно-, ди- или трициклическое углеводородное соединение с по крайней мере одним ароматическим кольцом, при этом каждое кольцо содержит, как максимум, 7 членов, такое как, например, фенил, нафтил, антрацил, бифенил или инденил. Термин "галоген" означет хлор, бром, иод или фтор. Радикалы, соответствующие выражениям "низший галогеналкил, низший цианоалкил, низший нитроалкил, низший амидоалкил, низший гидразиноалкил, низший азидоалкил, низший арилалкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил и низший алкилсульфонилалкил", являются замещенными соответственно одним - тремя галогенами, циано, нитро, амидо, гидразино, азидо, арилом, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио или низшей сульфонилалкильной группами. Низший алкиламинорадикал может содержать одну или две алкильные группы и представляет, например, NНСН3, NНСН2СН3, N(СН3)2 или N(СН3)(СН2СН3). Примеры [N= X] включают пиперидинильную, морфолинильную, пиперазинильную и имидазолильную группы.
Как это наблюдается для камптотецина, атом углерода, несущий гидроксильную функцию в β-гидроксилактоне или β-гидроксикарбоксилатную группу в соединениях согласно настоящему изобретению, является асимметрическим. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению имеют две возможные энантиомерные формы, то есть с "R" и "S" конфигурациями. Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и любое сочетание этих форм, включая "RS" рацемические смеси. С целью упрощения там, где в структурной формуле не указана конкретная конфигурация, следует понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.
Предметом настоящего изобретения также являются способы получения соединений общих формул I и II или исходя из камптотецина или замещенных камптотецинов, или путем общего химического синтеза.
Таким образом, изобретение относится к способу получения соединений формул I и II согласно изобретению и, в частности, продуктов указанных выше формул, исходя из камптотецина или замещенных камптотецинов, отличающемуся тем, что
- камптотецин α-гидроксилактон общей формулы

где R1, R2, R3, R4, R5 и R20 имеют указанные выше значения,
восстанавливают для получения α-гидроксилактола общей формулы А

где R1, R2, R3, R4, R5 и R20 имеют указанные выше значения,
- в образованном таким образом соединении А углерод-углеродную связь, связывающую соседние карбинолы, разрывают путем обработки подходящим окисляющим агентом таким образом, чтобы получить соединение формулы В

где R1, R2, R3, R4, R5 и R20 имеют указанные выше значения,
- затем обрабатывают функционализированным алкилирующим агентом и формильную функцию соединения формулы В разрывают для получения β-гидроксиэфира формулы С

где R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19 и R20 имеют указанные выше значения, R17 представляет OR6, где R6 представляет низший алкил, циклоалкил, низший алкилциклоалкил, низший алкенил, низший алкилалкокси или арил, или низший алкиларил;
- указанное соединение общей формулы С циклизуют для получения β-гидроксилактонового соединения общей формулы D

где R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19 и R20 имеют указанные выше значения,
лактон общей формулы D раскрывают для получения соединения формулы Е

где R1, R2, R3, R4, R5, R17, R18, R19 и R20 имеют указанные выше значения, R16 представляет OR21, где R21 представляет Н или низший алкил, и R17 представляет OR6 или NHR6, где R6 представляет Н, низший алкил, циклоалкил, низший алкил циклоалкил, низший алкенил, низший алкилалкокси или арил или низший алкиларил.
Некоторые соединения общей формулы Е также могут быть получены гидролизом сложноэфирной функции в соответствующих соединениях формулы D. Соединения общей формулы Е, в которой R16 и/или R17 представляют, независимо, гидроксильный радикал, могут быть этерифицированы или амидированы в стандартных условиях, известных специалисту в данной области, для получения сложных эфиров или амидов формулы Е.
В указанном выше способе группы R1, R2, R3 и R4 при необходимости могут быть защищены в соответствии со стандартными способами защиты (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons (1981)). В данном способе восстановление проводят с использованием восстанавливающего агента в подходящем растворителе, таком как, например, борогидрид натрия в метаноле. Стадия, соответствующая образованию соединения В исходя из соединения А, реализуется в условиях окисления, таких как, например, с использованием тетраацетата свинца, периодной кислоты или метапериодата натрия в подходящем растворителе, таком как, например, уксусная кислота. Обработка функционализованным алкилирующим агентом может быть осуществлена с использованием металлопроизводных, например, лития или цинка, сложного эфира карбоновой кислоты в безводном апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Стадию образования лактона, которая позволяет получать соединение D исходя из соединения С, обычно осуществляют в кислых условиях, так, например, при обработке трифторуксусной кислотой или газообразным хлористым водородом, растворенным в безводном растворителе, таком как дихлорметан или диоксан. Раскрытие лактонового кольца соединения D для получения соединения Е можно проводить, например, гидролизом в щелочных условиях с последующей нейтрализацией.
Примеры замещенных камптотецинов, используемых в качестве исходных продуктов, могут быть найдены в американских патентах 4473692, 4604463, 4894956, 5162532, 5395939, 5315007, 5264579, 5258516, 5254690, 5212317 и 5341745 и в заявках на патент РСТ US 91/08028, US 94/06451, US 90/05172, US 92/04611, US 93/10987, US 91/09598, ЕР 94/03058 и ЕР 95/00393 и заявках на Европейский патент 325247, 495432, 321122 и 540099.
Таким образом, изобретение также относится к способу получения соединений формул I и II, отличающемуся тем, что
- соединение общей формулы М

где R1, R18 и R19 имеют указанные выше значения и R20 представляет собой водород или атом галогена,
взаимодействует с 2-галоген-3-хинолинметанолом общей формулы N

где R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения и Х представляет собой атом галогена,
для получения соединения формулы О

где R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20 и X имеют указанные выше значения,
- затем соединение общей формулы О циклизуют для получения соединения общей формулы D, как определено выше.
В указанном выше способе группы R1, R2, R3 и R4 при необходимости могут быть защищены в соответствии со стандартными способами защиты (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiiey & Sons 1981)). Образование соединения О исходя из соединений общих формул М и N осуществляют при обработке, известной специалисту в данной области под названием реакции Митцунобу (Mitsunobu) (смотри Mitsunobu О. et al., Synthesis, p.1 (1981)). Гидроксильную функцию соединения N замещают нуклеофилом, таким как соединение М, или депротонированным производным последнего путем обработки фосфином, например трифенилфосфином, и азодикарбоксилатным производным, например диэтилазодикарбоксилатом, в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид. Циклизацию соединения О предпочтительно проводят в присутствии палладиевого катализатора (например, диацетата палладия) в щелочных условиях (создаваемых, например, ацетатом щелочного металла необязательно в сочетании с агентом межфазного переноса, таким как, например, бромид тетрабутиламмония) в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температуре между 50 и 120oС (R. Grigg et al., Tetrahedron 46, page 4003 (1990)).
Соединения общей формулы М являются новыми. Они могут быть получены согласно способу, отличающемуся тем, что
- карбонил пиридина общей формулы

где R1 и R20 имеют значения, указанные выше, и R22 представляет атом галогена или низший алкокси,
защищают ацетальной функцией для получения соединения общей формулы F

где R1, R20 и R22 имеют указанные выше значения и Z и Z' группы представляют, независимо, низший алкил или образуют вместе насыщенную углеводородную цепь с 2-4 углеродами;
- в соединение общей формулы F вводят гидроксиметильную функцию для получения соединения общей формулы G

где R1, R20, R22, Z и Z' имеют указанные выше значения,
- затем спиртовую функцию соединения общей формулы G защищают для получения соединения общей формулы Н

где R1, R20, R22, Z и Z' имеют указанные выше значения и R23 представляет собой защитную группу спиртовой функции,
- в ацетале соединения общей формулы Н снимают защиту для получения соединения общей формулы I'

где R1, R20, R22 и R23 имеют указанные выше значения,
- соединение формулы I' обрабатывают функционализированным алкилирующим агентом для получения β-гидрокси сложного эфира общей формулы J

где R1, R20, R22 и R23 имеют указанные выше значения и R17, R18 и R19 являются такими, как определено в общей формуле II,
- расщепляют защитную группу R23 в соединении общей формулы J для получения соединения общей формулы К

где R1, R18, R19, R20 и R22 имеют указанные выше значения и R17 представляет OR6 или NHR6, где R6 представляет H, низший алкил, циклоалкил, низший алкилциклоалкил, низший алкенил, низший алкилалкокси или арил, или низший алкиларил,
- соединение общей формулы К циклизуют в соединение общей формулы L

где R1, R18, R19, R20 и R22 имеют указанные выше значения,
и, наконец,
- радикал R22 соединения L превращают в карбонил для получения соединения общей формулы М

где R1, R18, R19, R20 и R22 имеют указанные выше значения.
Карбонильную функцию 4-ацил-2- пиридина (полученного, например, в соответствии с Lammattina J.L., J.Heterocyclic Chem. 20, р.553 (1983)) предпочтительно защищают ацетальной функцией, предпочтительно циклическим ацеталем, согласно стандартным условиям, известным специалисту в данной области (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Полученное таким образом промежуточное соединение обрабатывают алкоголятом натрия или калия в апротонном растворителе (например, ацетонитриле) или спирте, производным которого является алкоголят, при температуре между 0 и 100oС для получения соединения общей формулы F. Последнее может быть литиилировано в положение 3 обработкой арил- или алкиллитием (например, мезитиллитием) в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между -100 и 0oC К полученному таким образом литиевому промежуточному соединению добавляют формилирующий электрофил, такой как N,N-диметилформамид, и полученный таким образом альдегид обрабатывают, после гидролиза, восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия, для получения соединения общей формулы G. Защиту спиртовой функции соединения G осуществляют согласно стандартным условиям, известным специалисту в данной области, для получения соединения общей формулы Н. Примеры защитных групп спиртовой функции включают те, которые образуют простые эфиры (т. е. метил, метоксиметил, тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, трет-бутил и бензил (замещенный или незамещенный) и сложные эфиры (т.е. формиат, ацетат и изобутират). В качестве других примеров защитных групп первичного гидроксила можно сослаться на Greene Т. , Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons (1981)). Снятие защиты в соединении общей формулы Н для получения соединения общей формулы I' осуществляют в селективных условиях, сохраняющих целостность радикала R23, например, путем обработки в кислых условиях (например, трифторуксусной кислотой). Селективные условия защиты и снятия защиты функциональных групп известны специалисту в данной области (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Обработка соединения I' функционализированным алкилирующим агентом для получения β-гидрокси сложного эфира общей формулы J может быть выполнена с использованием енолята лития или производного цинка карбоксильного сложного эфира в безводном апротонном растворителе, например тетрагидрофуране. Защитная группа R23 соединения общей формулы J расщепляется для получения соединения общей формулы К в условиях снятия защиты, известных специалисту в данной области. Например, когда R23 представляет собой бензильную группу, спиртовый раствор соединения общей формулы J с добавленным к нему палладиевым катализатором может быть подвергнут воздействию атмосферы водорода при давлении от 0,5 до 10 бар. Циклизация полученного таким образом соединения общей формулы К может быть осуществлена в кислых условиях (например, обработкой трифторуксусной кислотой или газообразным хлористым водородом, растворенным в безводном растворителе, таком как дихлорметан или диоксан) для получения β -гидроксилактонового кольца с 7 членами, такого как в соединении общей формулы L. Соединения общей формулы L могут быть превращены в пиридоны общей формулы М, например, при обработке теплой соляной кислотой или при обработке триметилсилилиодидом.
2-Галоген-3-хинолинметанолы общей формулы N могут быть получены исходя из ацетанилидов общей формулы Р

где R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в общих формулах соединений I и II. В способе, приведенном ниже, группы R2, R3 и R4, если это необходимо, могут быть защищены в соответствии с обычными способами защиты (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons (1981)).
Таким образом, соединения формулы N могут быть получены следующим способом: N-ацетилируют указанные анилины формулы Р путем обработки ацетилирующим агентом, таким, например, как уксусный ангидрид. Полученные таким образом ацетанилиды обрабатывают при температуре в интервале от 50 до 100oС, предпочтительно при 75oC, реагентом, известным специалистам в данной области под названием реактива Вильсмейера (получаемого взаимодействием оксихлорида фосфора с N,N-диметилформамидом при температуре между 0 и 10oС) для получения соответствующего 2-хлор-3-хинолинкарбальдегида (например, можно сослаться на Meth-Cohn et al., J.Chem.Soc., Perkin Trans.I, p.1520 (1981); Meth-Cohn et al., J.Chem.Soc. Perkin Trans.I, p.2509 (1981) и Nakasimhan et al., J.Am. Chem. Soc. , 112, p. 4431 (1990)). Хлор в 2-положении 2-хлор-3-хинолинкарбальдегидов может быть замещен на иод или бром нагреванием продукта в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии йодистой или бромистой соли (например, иодида натрия или бромида тетрабутиламмония). Следовые количества кислоты, такой как концентрированная соляная кислота, могут быть необходимы для катализирования такого превращения. 2-Галоген-3-хинолинкарбальдегиды легко восстанавливаются в соответствующие 2-галоген-3-хинолинметанолы общей формулы N в стандартных условиях, известных специалисту в данной области, таких как обработка в спиртовом растворителе (например, метаноле) борoгидридом натрия при температуре между 0 и 40oС.
Соединения формулы N также могут быть получены в соответствии со следующим способом: анилины общей формулы Р, определенные выше, ацилируют взаимодействием с нитрилом (таким как хлорацетонитрил или пропионитрил) в присутствии трихлорида бора и другой кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия, тетрахлорид титана или хлорид диэтилалюминия, в апротонном растворителе или смеси апротонных растворителей с последующим гидролизом (ср. Sugasawa Т. et al. , J. Am.Chem.Soc., 100, р.4842 (1978)). Полученное таким образом промежуточное соединение затем обрабатывают этилмалонилхлоридом в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, затем обрабатывают щелочью в спирте, например метилатом натрия в метаноле, для получения этил-2-гидрокси-3-хинолинкарбоксилата, замещенного в положении 4. Его превращают в этил-2-хлор-3-хинолинкарбоксилат обработкой оксихлоридом фосфора. Когда в положении 4 хинолина имеется хлорметильная группа, может быть осуществлено нуклеофильное замещение посредством обработки вторичным амином, таким как, например, диметиламин, N-метилпиперазин, морфолин или пиперидин. Этил-2-хлор-3-хинолинкарбоксилат затем восстанавливают диизобутилалюминийгидридом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, для получения 2-хлор-3-хинолинметанола общей формулы N. Аналоги промежуточных соединений (N) были описаны в литературе и, в частности, в заявке РСТ 95/05427.
Предметом изобретения также являются новые промышленные продукты и, в частности, новые промышленные продукты, предназначенные для получения соединений формулы I или II; соединений формул I' и М, как описано выше.
Некоторые соединения по изобретению могут быть получены обычными способами в виде фармацевтически приемлемых солей. Приемлемые соли включают, в качестве примера и неограничивающим образом, аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, салицилат, оксалат и стеарат. Соли, образованные основаниями, такими как гидроксид натрия или калия, также представляют часть заявляемой области настоящего изобретения, когда они могут использоваться. За другими примерами фармацевтически приемлемых солей можно отослать к работе "Pharmaceutical Salts" (Фармацевтические соли), J.Pharm.Sci. 66:1 (1977).
Соединения по настоящему изобретению обладают полезными фармакологическими свойствами. Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием в отношении топоизомеразы I и/или II и противоопухолевой активностью. Состояние знаний в данной области позволяет предположить, что соединения согласно изобретению обладают антипаразитарной и/или антивирусной активностями. Соединения
согласно настоящему изобретению также могут применяться для различных терапевтических целей.
Иллюстрация фармакологических свойств соединений изобретения может быть найдена далее в экспериментальной части.
Соединения могут ингибировать топоизомеразу, например, типа I и/или II, пациента, например млекопитающего, такого как человек, при введении этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II).
Соединения согласно изобретению также обладают противоопухолевой активностью. Они могут использоваться для лечения опухолей, например опухолей, экспрессирующих топоизомеразу, у пациента путем введения последнему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II). Примеры опухолей или раковых заболеваний включают рак пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, ротовой полости, глотки, гортани, легкого, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, шишковидного эндометрия, яичников, простаты, яичек, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительной ткани, кожи, глаз, мозга и центральной нервной системы, также как и рак щитовидной железы, лейкемию, болезнь Ходгкина (Hodgkin), лимфому, отличную от относящейся к Ходгкиновской, множественную миелому и другие.
Они также могут использоваться для лечения паразитарных инфекций путем ингибирования геможгутиковых (например, при трипаносомных или лейшманических инфицированиях) или путем ингибирования плазмодия (как, например, при малярии), а также для лечения вирусных инфекций и заболеваний.
Эти свойства делают соединения формулы (I) или (II) подходящими для фармацевтического применения. Предметом настоящей заявки также является применение продуктов формулы (I) или (II), определеных выше, а также аддитивных солей указанных продуктов формулы (I) или (II) с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами, в качестве лекарственных средств, а также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по крайней мере одно из лекарственных средств, как это определено выше.
Таким образом, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с выбранным способом введения (например, пероральное, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, чрескожное или подкожное). Фармацевтическая композиция (например, терапевтическая) может быть в твердой, жидкой, липосомной формах или в форме липидных мицелл.
Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме, например в виде порошков, пилюль, гранул, таблеток, липосом, желатиновых капсул или суппозиториев. Пилюля, таблетка или желатиновая капсула могут быть покрыты веществом, способным предохранять композию от действия кислоты в желудочном тракте или ферментов в желудке пациента в течение достаточного периода времени, позволяющего этой композиции пройти в неусвоенном виде в тонкий кишечник пациента. Соединение может применяться локально, например в месте расположения опухоли, а также может вводиться в соответствии со способом замедленного высвобождения (например, композиция замедленного высвобождения или инфузионное нагнетание). Подходящие твердые носители могут представлять собой, например, фосфат кальция, стеарат магния, карбонат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидин и воск. Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, могут быть представлены и в жидкой форме, такой как, например, растворы, эмульсии, суспензии или составы замедленного высвобождения. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, как, например, полиэтиленгликоль, а также их смеси в различном соотношении в воде.
Предметом изобретения также является применение продуктов формулы (I) или (II), как определено выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования топоизомеразы, и, более конкретно, топоизомеразы типа I или типа II, лекарственных средств, предназначенных для лечения опухолей, лекарственных средств, предназначенных для лечения паразитарных инфекций, а также лекарственных средств, предназначенных для лечения вирусных заболеваний.
Доза соединения согласно настоящему изобретению, намечаемая для лечения отмеченных выше заболеваний или нарушений, варьируется в соответствии со способом введения, возрастом, весом тела субъекта, а также состоянием последнего, и будет окончательно определяться лечащим врачом или ветеринаром. Такое количество, определяемое лечащим врачом или ветеринаром, называется здесь "эффективным терапевтическим количеством".
Если не оговорено другое, все используемые здесь технические и научные термины имеют те же значения, как это обыкновенно понимается обычным специалистом в области, к которой относится изобретение. Аналогично все публикации, патентные заявки, все патенты и все другие отмеченные здесь ссылки включены в данное описание посредством ссылки.
Следующие примеры представлены для иллюстрации вышеуказанных способов и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Экспериментальная часть
Пример 1: трет-бутил-β-этил-β-гидрокси-γ-гидроксиметил-9-оксо- (11Н)-индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил)пропионат
1. а. 4-Этил-3,4-дигидрокси-1Н-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-14(4Н,12Н)-он
Борогидрид натрия (14 г, 370 ммоль) добавляют порциями к суспензии (S)-(+)-камптотецина (14 г, 40 ммоль), который может быть получен из различных коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), в метаноле (750 мл) и полученную смесь аккуратно нагревают до 55oС для получения прозрачного раствора, который затем перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток поглощают водой (250 мл), нейтрализуют, добавляя уксусную кислоту (21 мл), и оставляют на 2 часа при 4oС. Полученную суспензию фильтруют и промывают последовательно холодной водой, ацетоном и диэтиловым эфиром, что приводит после сушки при пониженном давлении к получению искомого продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 280oС.
1.b. 8-Формилоксиметил-7-пропионилиндолизино[1,2-b]хинолин-9(11H)-он
Раствор метапериодата натрия (14 г, 65 ммоль) в воде (140 мл) добавляют по каплям к суспензии 4-этил-3,4-дигидрокси-1Н-пирано[3', 4':6,7]индолизин[1,2-b] хинолин-14 (4Н,12Н)-она (13,4 г, 38 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (720 мл) и полученный раствор перемешивают в течение одного часа при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь выливают в смесь лед/вода (650 мл) и после этого полученную суспензию перемешивают в течение получаса, затем фильтруют и промывают последовательно водой, изопропиловым спиртом и диэтиловым эфиром, что приводит после сушки при пониженном давлении к получению искомого продукта (11,5 г) в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. > 200oС (разл.).
1. с. трет-Бутил-β-этил-β-гидрокси-γ-(8-гидроксиметил-9-оксо-(11Н)-индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил)пропионат
Суспензию цинка (6,5 г, 100 ммоль), перемешиваемую на магнитной мешалке в безводном диэтиловом эфире (50 мл) под аргоном, активируют, добавляя по каплям триметилхлорсилан (0,75 мл, 5,7 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут при температуре окружающей среды, после чего реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником. После этого нагревающую баню убирают и добавляют по каплям трет-бутилбромацетат (15 мл, 100 ммоль) с такой скоростью, чтобы поддерживалось кипение с обратным холодильником. Внешний нагрев возвращают на место и продолжают нагревание в течение одного часа. Полученный эфирный раствор реактива Реформатского оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды, а затем переносят с использованием канюли в суспензию 8-формилоксиметил-7-пропионилиндолизино[1,2-b]хинолин-9(11Н)-она (1,6 г, 4,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) под аргоном. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа, затем оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды, реакцию останавливают путем добавления насыщенного хлорида аммония (100 мл) и проводят экстракцию хлороформом (3х100 мл). Объединенные хлороформенные экстракты сушат над сульфатом натрия, упаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (1-2% MeOH/CH2Cl2), что приводит к получению 0,64 г (31%) целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 146-149oС.
ЯМР-1Н (CDCl3): 0,93 (т, 3Н); 1,37 (с, 9Н); 1,99 (м, 2Н); 2,97 (дд, 2Н); 3,5 (секстет, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 5,24 (с, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,59 (т, 1Н); 7,83 (т, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,20 (д, 1Н); 8,34 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (СDСl3): 8,18; 27,90; 34,59; 45,34; 49,91; 58,55; 77,39; 82,42; 100,52; 127,67; 127,97; 128,10; 126,64; 129,44; 129,79; 130,42, 130,99; 142,86; 148,69; 152,75; 155,16; 162,38; 172,24.
ИК (KBr): 764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726.
Пример 2: этил-β-этил- β-гидрокси-γ-(8-гидроксиметил-9-оксо- (11Н)-индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил)пропионат
Суспензию цинка (500 мг, 7,64 ммоль) и 8-формилоксиметил-7-пропионилиндолизино[1,2-b] хинолин-9-(11Н)-она (400 мг, 1,15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл), содержащем 10 мг гидрохинона, нагревают при кипении с обратным холодильником под аргоном. Нагревающую баню удаляют и инициируют экзотермическую реакцию, добавляя каплю этилбромацетата и маленький кристалл иода. Кипение поддерживают, добавляя по каплям этилбромацетат (500 мкл, 4,48 ммоль), затем реакционную смесь опять кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения до температуры окружающей среды реакцию останавливают добавлением насыщенного хлорида аммония (10 мл) и метанола (30 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут, затем фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане (30 мл), промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют и проводят очистку с помощью колоночной хроматографии (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98/2) с получением 230 мг (49%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества, т. пл. 157-161oС.
ЯМР-1Н (CDCl3): 0,93 (т, 3Н); 1,20 (т, 3Н); 2,02 (м, 2Н); 3,07 (дд, 2Н); 4,11 (к, 2Н); 4,9 (секстет, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 5,23 (с, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 7,62 (т, 1Н); 7,80 (т, 1H); 7,90 (д, 1Н); 8,22 (д, 1Н); 8,36 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (CDCl3): 8,09; 14,01; 34,67; 44,85; 49,94; 58,31; 61,09; 77,21; 100,78; 127,78; 127,96; 128,11; 128,72; 129,16; 129,65; 130,60; 131,32; 142,76; 148,28; 152,55; 155,09; 162,22; 172,59.
ИК (KBr): 766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.
Пример 3: 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизин[1,2-b]хинолин-3',15(4Н,13H)-дион
трет-Бутил-β-этил-β-гидрокси-γ-(8-гидроксиметил-9-оксо-(11Н)-индолизино[1,2-b] хинолин-7-ил)пропионат (1,45 г, 3,32 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (25 мл) и обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в дихлорметане (100 мл). Полученную смесь выдерживают при -20oС в течение 16 часов. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и сушат при пониженном давлении, получая 662 мг (55%) целевого продукта в виде желтого твердого вещества, т.пл. > 300oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,90 (т, 3Н); 1,20 (к, 2Н); 3,27 (дд, 2Н); 5,29 (с, 2Н); 5,49 (дд, 2Н); 7,42 (с, 1H); 7,73 (т, 1Н); 7,90 (т, 1Н); 8,16 (т, 2H); 8,71 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,45; 36,48; 42,54; 50,68; 61,44; 73,34; 99,78; 122,71; 127,83; 128,15; 128,75; 129,08; 130,07; 130,61; 131,81; 144,66; 148,04; 152,80; 155,91; 159,26; 172,08.
ИК (KBr): 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.
Пример 4: β-этил-β-гидрокси-γ-(8-гидроксиметил-9-оксо- (11Н)-индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил)пропионовая кислота
К 5-Этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н, 13Н)-диону (500 мг, 1,38 ммоль) добавляют водный раствор гидроксида калия (0,1 н. , 30 мл) и полученную суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, получая визуально прозрачный жидкий раствор, который отфильтровывают. Фильтрат подкисляют до рН 3,5 1 н. соляной кислотой и желтый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и ацетоном, затем сушат при пониженном давлении, получая 415 мг (79%) целевого соединения в виде моногидрата, т.пл. 165-167oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,82 (т, 3Н); 2,10 (м, 2Н); 2,83 (д, 2Н); 3,12 (д, 2Н); 3,25 (секстет, 1Н); 4,81 (с, 2Н); 5,26 (с, 2H); 5,76 (секстет, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,71 (т, 1Н); 7,84 (т, 1Н); 8,10 (д, 1H); 8,18 (д, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 12,15 (секстет, 1H).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,16; 34,80; 46,71; 50,36; 55,73; 76,53; 100,17; 127,50; 128,00; 128,26; 128,69; 129,06; 130,01; 130,45; 131,63; 142,57; 148,09; 152,19; 156,07; 161,22; 172,27.
ИК (KBr): 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
Пример 5: метил-β-этил-β-гидрокси-γ-(8-гидроксиметил-9-оксо- (11Н)-индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил)пропионат
5-Этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н,13Н)дион (180 мг, 0,5 ммоль) в виде суспензии в метаноле (50 мл) обрабатывают 6 н. сухим хлористым водородом в метаноле (0,5 мл) и выдерживают при кипении с обратным холодильником до полного растворения (4 часа). Летучие соединения выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане (50 мл), промывают разбавленным гидроксидом натрия (0,05 н., 15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия и упаривают. Твердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (5% MeOH/CH2Cl2) и очищенный продукт помещают в диэтиловый эфир, фильтруют и сушат, что дает 120 мг (58%) целевого соединения в виде бледно-желтого твердого продукта, т.пл. 163-166oС.
ЯМР-1Н (CDCl3): 0,93 (т, 3Н); 2,2 (м, 2Н); 3,05 (дд, 2Н); 3,49 (с, 3Н); 3,62 (с, 3H); 4,93 (с, 2H); 5,22 (д, 2H); 5,52 (с, 1Н); 7,21 (с, 1Н); 7,62 (т, 1Н); 7,81 (т, 1Н); 7,91 (д, 1Н); 8,22 (д, 1Н); 8,36 (с, 1H).
ЯМР-13С (CDCl3): 7,74; 35,54; 46,82; 50,15; 51,67; 58,10; 65,33; 78,03; 100,17; 125,57; 127,70; 128,04; 128,10; 128,35; 129,53; 130,39; 130,94; 143,87; 148,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35.
ИК (КВr): 1207; 1595; 2655; 1709.
Пример6:этил-β-этил-α,α-дифтор-β-гидрокси-γ-(8-гидроксиметил-9-оксо-(11Н)-индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил)пропионат
Приблизительно половину общего количества этилбромдифторацетата (1,8 мл, 14 ммоль), 8-формилоксиметил-7-пропионилиндолизино[1,2-b]хинолин-9(11Н)-она (2,0 г, 5,75 ммоль, полученного, как в примере 1.b.) в виде суспензии в безводном ТГФ (10 мл) прикапывали под аргоном к суспензии цинка (1,25 г, 17,2 ммоль) в безводном ТГФ при кипении с обратным холодильником (40 мл), затем добавляли оставшуюся часть этилбромдифторацетата. Реакционную смесь выдерживали при кипении с обратным холодильником еще в течение получаса. После охлаждения до температуры окружающей среды реакцию останавливали, добавляя насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3х20 мл). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали. Остаток помещали в диэтиловый эфир (10 мл), фильтровали и очищали колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOН, 98/2), что дает 664 мг (26%) продукта в виде желтого твердого вещества, т.пл. 208-209oС.
ЯМР-1H (CDCl3): 0,91 (т, 3Н); 1,38 (т, 3Н); 2,32 (м, 2Н); 4,8 (секстет, 1Н); 4,38 (к, 2Н); 5,09 (д, 2Н); 5,13 (дд, 2Н); 7,42 (с, 1Н); 7,55 (т, 1Н); 7,72 (т, 1Н); 7,79 (д, 1Н); 8,08 (д, 1Н); 8,22 (с, 1Н).
ЯМР-13С (CDCl3): 6,97; 13,93; 28,63; 50,18; 56,27; 63,15; 77,20; 81,96 (т); 101,27; 116,40 (т); 127,67; 127,77; 127,97; 128,31; 129,26; 130,33; 130,94; 131,23; 143,16; 148,34; 150,20; 151,91; 161,21; 163,21 (т).
ИК (KBr): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
Пример 7: этил-β-этил-β-гидрокси-γ-(8-гидроксиметил-9-оксо-(11Н)-индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил)пропионат
Суспензию цинка (1,25 г, 19,1 ммоль), 8-метил-7-пропионилиндолизино[1,2-b] хинолин-9-(11Н)-она (500 мг, 1,43 ммоль, полученный по Kingsburry W. D. , Tetrahedron Lett. 29:6847 (1988)) и ацетата серебра (250 мг, 1,50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Через 10 минут реакционную смесь активируют добавлением по каплям молярного раствора хлордиэтилалюминия (10 мл, 10 ммоль), затем добавляют по каплям этилбромацетат (1,25 мл, 11,3 ммоль) и полученную смесь оставляют взаимодействовать еще на 5 часов. Реакцию останавливают последовательным добавлением этилового спирта (10 мл) и насыщенного раствора тартрата калия и натрия (10 мл). Полученную смесь перемешивают еще в течение одного часа, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в дихлорметан (30 мл), промывают водой, сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98/2), что дает 93 мг (15%) целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 185-188oС.
ЯМР-1Н (CDCl3): 0,91 (т, 3Н); 1,17 (т, 3Н); 1,99 (м, 2Н); 2,49 (с, 3Н); 3,10 (дд, 2Н); 4,11 (к, 2Н); 4,6 (секстет, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 7,65 (т, 1Н); 7,67 (с, 1Н); 7,80 (т, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,22 (д, 1Н); 8,34 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (CDCl3): 8,02; 13,99; 14,72; 33,14; 43,97; 50,02; 61,0; 76,54; 101,90; 127,65; 127,84; 128,08; 128,81; 128,88; 130,74; 131,59; 131,65; 140,33; 147,64; 152,96; 153,61; 162,11; 172,91.
ИК (KBr): 762; 1192; 1576; 1653; 1740.
Пример 8: трет-бутил-β-этил-β-гидрокси-β-(8-гидроксиметил-9-оксо-(11H)-индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил)пропионат
К раствору трет-бутил-β-этил-β-гидрокси-β-(8-гидроксиметил-9-оксо-(11H)индолизино[1,2-b] хинолин-7-ил)пропионата (200 мг, 0,46 ммоль) и триэтиламина (140 мкл, 1 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям уксусный ангидрид (70 мкл, 0,7 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 21 часа. Летучие компоненты выпаривают и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (1-2% MeOH/CH2Cl2), что дает 152 мг целевого соединения в виде желтого твердого вещества, т.пл. 195-196oС.
ЯМР-1Н (СDСl3): 0,88 (т, 3Н); 1,32 (с, 9Н); 1,93 (м, 2Н); 2,07 (с, 3Н); 2,97 (дд, 2Н); 4,8 (секстет, 1Н); 5,28 (с, 2Н); 5,59 (дд, 2Н); 7,39 (с, 1Н); 7,63 (т, 1Н); 7,80 (т, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,23 (д, 1Н); 8,34 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (CDCl3): 8,02; 21,06; 27,91; 35,05; 45,58; 50,16; 59,23; 77,52; 82,26; 100,59; 124,21; 127,91; 128,10; 128,14; 128,97; 129,18; 130,68; 131,46; 142,85; 148,29; 152,43; 158,49; 161,83; 171,13; 171,90.
Пример 9: 5,12-диэтил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают способом, аналогичным Примеру 1, за исключением того, что на стадии 1.а. вместо камптотецина используют 7-этилкамптотецин (Sawada с сотрудниками, Chem.Phann.Bull.39:2574 (1991)). Целевое соединение получают в виде ярко-желтого твердого вещества, т.пл. >270oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,92 (т, 3Н); 1,39 (т, 3Н); 1,93 (к, 2Н); 3,08 (д, 2Н); 3,25 (к, 2Н); 3,51 (д, 2Н); 5,32 (с, 2Н); 5,52 (дд, 2Н); 7,42 (с, 1Н); 7,76 (т, 1Н); 7,89 (т, 1Н); 8,18 (д, 1Н); 8,32 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,46; 14,15; 22,42; 36,50; 42,54; 49,95; 61,45; 73,35; 99,68; 122,61; 124,27; 126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18; 145,17; 145,82; 148,57; 152,15; 155,89; 159,26; 172,08.
Пример 10: β-этил-(12-этил-8-гидроксиметил-9-оксо-(11Н)-индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил)-β-гидроксипропионовая кислота.
Соединение получают способом, аналогично Примеру 4, за исключением того, что вместо 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-lH-оксепино[3', 4': 6,7]индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н, 13Н)-диона используют 5,12-диэтил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион. Оно получено в виде грязноватого белого твердого продукта, т.пл. 238-239oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,82 (т, 3Н); 1,35 (т, 3Н); 2,01 (м, 2Н); 2,85 (д, 2Н); 3,18 (д, 2Н); 3,22 (к, 2Н); 4,81 (с, 2Н); 5,00 (секстет, 1Н); 5,24 (с, 2Н); 5,78 (секстет, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,77 (т, 1Н); 7,86 (т, 1Н); 8,18 (д, 1Н); 8,28 (д, 1Н); 12,10 (секстет, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,12; 14,15; 22,41; 34,78; 46,74; 49,65; 55,71; 76,51; 100,04; 124,22; 126,63; 127,48; 128,12; 128,21; 129,94; 130,02; 143,10; 145,59; 148,69; 152,62; 156,03; 161,22; 172,22.
Пример 11: 8-этил-2,3,8,9-тетрагидро-8-гидрокси-10Н, 12Н-[1,4]диоксино[2,3-g]оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-10,13(15Н)-дион
11.а. 2-Этил-2-(2-метокси-4-пиридил)-1,3-диоксолан (F)
Из смеси 2-хлор-4-пропионилпиридина (10 г, 59 ммоль), полученного как описано в Lamattina J.L., J.Heterocyclic Сhеm., 20, р.553 (1983), этиленгликоля (20 мл) и п-толуолсульфоновой кислоты (250 мг) в толуоле (150 мл) отгоняют воду (в течение ночи) азеотропным способом с помощью насадки Дина-Старка. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, кислоту нейтрализуют насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл) и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают, что приводит к 13,3 г (96%) сырого продукта, защищенного по карбонильной группе, который нагревают при кипении с обратным холодильником с 3 эквивалентами метоксида натрия в ацетонитриле до окончания реакции (контроль с помощью тонкослойной хроматографии: SiO2, трет-бутил -метилоксид/гексан (ТБМО/ГК, 50/50). После этого ацетонитрильный раствор фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в эфире, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая коричневое масло, которое перегоняют (70-75oС, 0,04 мбар), собирая 10,7 г (общий выход 81%) продукта (F) в виде прозрачного масла.
11.b. 2-Этил-2-(3-гидроксиметил-2-метокси-4-пиридил)-1,3-диоксолан (G)
К раствору броммезитилена (13 мл, 85 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) при -78oС под аргоном добавляют по каплям с использованием канюли трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 100 мл, 170 ммоль). Полученный белый осадок перемешивают при -78oС в течение одного часа, затем добавляют 2-этил-2-(2-метокси-4-пиридил)-1,3-диоксолан (10 г, 44,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при -78oС, в течение одного часа при 0oС и в течение одного часа при температуре окружающей среды. После повторного охлаждениия до -78oС добавляют безводный N,N-диметилформамид (100 мл) и реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды, затем перемешивают в течение 16 часов, после чего анализ с помощью тонкослойной хроматографии (SiO2, ТБМО/ГК, от 50/50) показывает, что исходный продукт израсходован полностью. Реакцию останавливают насыщенным хлоридом аммония и реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл, 50 мл, 50 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая желтое масло, которое очищают колоночной хроматографией (SiO2, ТБМО/ГК, от 0/100 до 5/95, элюируя производные меэитилена, затем от 20/80 до 50/50, элюируя продукт) с получением промежуточного альдегида (7 г). Альдегид растворяют в метаноле (100 мл) и обрабатывают борогидридом натрия (5 г, 132 ммоль) и полученную смесь перемешивают до полного израсходования промежуточного альдегида (приблизительно 1 час) с аналитическим контролем с помощью тонкослойной хроматографии. Затем растворитель выпаривают, остаток растворяют в эфире, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель выпаривают. Колоночная хроматография (SiO2, ТБМО/ГК, от 10/90 до 50/50) остатка дает 7 г (общий выход 62%) продукта (G) в виде желтого масла.
11.с. 2-(3-Бензилоксиметил-2-метокси-4-пиридил)-2-этил-1,3-диоксолан (Н)
Раствор 2-этил-2-(3-гидроксиметил-2-метокси-4-пиридил)-1,3-диоксолана (7 г, 30 ммоль) и бензилхлорида (5 мл, 45 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (80% в минеральном масле, 1,85 г, 61 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) и реакционную смесь выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды, реакцию останавливают водой (50 мл) и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире (150 мл), промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и упаривают. Очистка колоночной хроматографией (SiO2, ТБМО/ГК, от 5/95 до 20/80) дает продукт, защищенный бензилом (Н), 9 г (87%), в виде прозрачного масла.
11.d. 1-(3-Бензилоксиметил-2-метокси-4-пиридил)пропан-1-он (I')
2-(3-Бензилоксиметил-2-метокси-4-пиридил)-2-этил-1,3-диоксолан (9 г, 27 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (10 мл) и водой (5 мл) при температуре бани 120oС в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаточные количества кислот нейтрализуют добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия. Проводят экстракцию эфиром с последующей колоночной хроматографией (SiO2, ТБМО/ГК, 10/90), что дает 5,5 г (70 %) продукта (I).
11. е. трет-Бутил- β-этил-β-гидрокси-β-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-пиридил)пропионат (J)
трет-Бутилбромацетат (13 мл, 80 ммоль) добавляют по каплям к суспензии цинка (5.3 г, 80 ммоль), активированного 6 н. НСl в течение 10 секунд, затем промытого последовательно водой до достижения нейтрального рН, ацетоном и диэтиловым эфиром, в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при кипении с обратным холодильником. По окончании прикапывания реакционную среду выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение еще 10 минут. Затем добавляют раствор 1-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-пиридил)пропан-1-она (5,8 г, 20 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение одного часа. Реакцию останавливают при 0oС насыщенным водным хлоридом аммония (100 мл) и реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, что дает желтое масло, которое очищают колоночной хроматографией (SiO2, ТБМО/ГК, от 5/95 до 10/90), получая трет-бутиловый сложный эфир (J) (7 г, 95%) в виде прозрачной жидкости.
11. f. трет-Бутил-β-этил-β-гидрокси-γ -(3-гидроксиметил-2-метокси-4-пиридил)пропионат (К)
трет-Бутил-β-этил-β-гидрокси-β-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-пиридил)пропионат (1 г, 2,5 ммоль) подвергают гидрогенолизу при атмосферном давлении и при температуре окружающей среды с использованием в качестве катализатора 5% палладия на угле (50 мг) и абсолютного этанола в качестве растворителя (10 мл). После окончания реакции (6 часов) катализатор отделяют фильтрованием и растворитель выпаривают, что дает 0,7 г (90%) продукта (К) достаточной чистоты для последующего синтетического использования.
11g. 5-Этил-1,5-дигидро-5-гидрокси-9-метоксиоксепино[3,4-с] пиридин-3(4Н)-он (L)
трет-Бутил-β-этил-β-гидрокси-γ-(3-гидроксиметил-2-метокси-4-пиридил)пропионат (8,6 г, 28 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (30 мл) в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Летучие компоненты упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH, от 100/0 до 98/2), что дает прозрачное масло, которое после обработки толуолом приводит к 5,9 г продукта (L) (89%) в виде белых кристаллов, т.пл. 97-98oС.
11.h. 5-Этил-1,5-дигидро-5-гидроксиоксепино[3,4-с]пиридин-3,9(4Н,8Н)-дион (М)
5-Этил-1,5-дигидро-5-гидрокси-9-метоксиоксепино[3,4-с] пиридин-3(4Н)-он (0,5 г, 2,1 ммоль) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 9 часов в 1 н. соляной кислоте (20 мл). Реакционную смесь коцентрируют при пониженном давлении и остаток опять высушивают, дважды добавляя и упаривая толуол, затем оставляют на ночь при пониженном давлении в присутствии пентоксида фосфора. Полученное масло растворяют в безводном ацетонитриле (5 мл) и перемешивают под аргоном в течение 24 часов. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,23 г (49%) белого твердого продукта (М), т.пл. 118-119oС.
11.i. 6,7-Этилендиокси-2-иодо-3-хинолинметанол (N)
Используют способ, описанный Meth-Cohn и др., J.Сhеm.Soc.Perkin Trans.I, p. 1520 (1981); Meth-Cohn, J.Chem.Soc. Perkin Trans.I, p.2509 (1981) и Nakasimhan и др., J.Am.Chem.Soc., 112, р.4431 (1990). 3,4-Этилендиоксиацетанилид (22 г, 113 ммоль) добавляют к реактиву Вильсмейера, полученному в результате добавления по каплям оксихлорида фосфора (71 мл, 0,77 моль) к безводному диметилформамиду (23 мл, 0,28 моль), охлаждают на бане лед/вода и снова перемешивают в течение 0,5 часа в атмосфере аргона. Полученную смесь нагревают при 75oС в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь прибавляют в смесь льда и воды (300 мл) и экстрагируют дихлорметаном (5х200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Твердый остаток суспендируют в дихлорметане (20 мл) фильтруют и сушат при пониженном давлении, что дает 10 г (35%) 2-хлор-6,7-этилендиоксихинолин-3-карбальдегида в виде желтого твердого вещества, т. пл. 222-224oС. Это промежуточное соединение обрабатывают иодидом натрия (30 г, 0,2 моль) и концентрированной соляной кислотой (1,5 мл) в ацетонитриле (150 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток помещают в водный 50%-ный тетрагидрофуран (200 мл), фильтруют, промывают тетрагидрофураном и сушат при пониженном давлении, что дает 12 г 6,7-этилендиокси-2-иодхинолин-3-карбальдегида в виде желтого твердого вещества, т.пл. 155-157oС. Вышеуказанное промежуточное соединение обрабатывают борогидридом натрия (2 г, 52 ммоль) в метаноле (200 мл) при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток помещают в воду и фильтруют. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении в присутствии пентоксида фосфора, что дает 11 г (6,7-этилендиокси-2-иодхинолин-3-ил)метанола в виде желтого твердого продукта, т.пл. 178-180oС.
11. j. 5-Этил-8-(6,7-этилендиокси-2-иод-3-хинолинметил)-1,5-дигидро-5-гидрокси-оксепино[3,4-с]пиридин-3,9(4Н,8Н)-дион (О)
Диэтилазодикарбоксилат (570 мкл, 3,6 ммоль) прибавляют по каплям в течение 5 минут к раствору 5-этил-1,5-дигидро-5-гидроксиоксепино[3,4-с]пиридин-3,9(4Н, 8Н)-диона (400 мг, 1,79 ммоль), соединения, полученного на предшествующей стадии 11. i. (770 мг, 2,23 ммоль) и трифенилфосфина (934 мг, 3,58 ммоль) в смеси безводных ТГФ/ДМСО (8/1 об./об., 45 мл) и полученную смесь перемешивааают в аргоне при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в хлороформе (100 мл). Полученный раствор промывают рассолом (4х50 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH, от 99/1 до 98/2), что дает 650 мг (66% продукта (О) в виде белого твердого вещества, т.пл. 165-167oС.
11. k. 8-Этил-2,3,8,9-тетрагидро-8-гидрокси-10Н,12Н-[1,4]диоксино[2,3-g] оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-10,13(15Н)-дион
5-Этил-8-(6,7-этилендиокси-2-иодхинолин-3-ил)метил-4,5-дигидро-5-гидрокси-(1H, 3Н)оксепино[3,4-с]пиридин-3-дион (600 мг, 1,1 ммоль), бромид тетрабутиламмония (352 мг, 1,1 ммоль), ацетат натрия (359 мг, 4,4 ммоль) и ацетат палладия (II) (98 мг, 0,43 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (40 мл) и нагревают при 90oС в аргоне в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды белый осадок отделяют от красноватого раствора. Этот осадок отфильтровывают и сушат при пониженном давлении. Сырой продукт суспендируют в воде, фильтруют и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора, что дает 250 мг целевого соединения в виде светло-желтого твердого продукта, т.пл. >250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,91 (т, 3Н); 1,87 (м, 2Н); 3,08 (д, 1H); 3,51 (д, 1H); 4,45 (с, 4Н); 5,19 (с, 2Н); 5,47 (дд, 2Н); 6,02 (секстет, 1Н); 7,33 (с, 1Н); 7,54 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 8,43 (с, 1H).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,43; 36,47; 42,54; 50,52; 61,43; 64,43 (2С); 73,31; 99,07; 112,27; 113,14; 122,00; 124,24; 128,18; 129,74; 144,59; 145,01; 145,33; 147,63; 150,88; 155,88; 159,23; 172,06.
Пример 12: 10-Бензилокси-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
12.а. (6-Бензилокси-2-иод-3-хинолин)-метанол
Это соединение получают способом, аналогичным указанному в стадии 11.i. примера 11, но с использованием 4-бензилоксиацетанилида вместо 3,4-этилендиоксиацетанилида. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем и использованием дихлорметана в качестве элюента необходима для выделения промежуточного 6-бензилокси-2-хлорхинолина-3-карбальдегида, т.пл. 180-182oС (выход 8%), достаточной чистоты. Затем обмен галогена дает 6-бензилокси-2-иодхинолин-3-карбальдегид, т.пл. 155-157oС, и последующее восстановление борогидридом натрия дает (6-бензилокси-2-иодхинолин-3-ил)метанол, т.пл. 147-149oС.
12. b. 8-(6-Бензилокси-2-иод-3-хинолинметил)-1,5-дигидрокси-5-этил-5-гидроксиоксепино[3,4-с]пиридин-3,9(4Н,8Н)-дион
Это соединение получают способом, аналогичным указанному в стадии 11.j. примера 11, но с использованием (6-бензилокси-2-иодхинолин-3-ил)метанола вместо (6,7-этилендиокси-2-иодхинолин-3-ил)метанола. Это соединение существует в виде белого твердого продукта, т.пл. 197-199oС.
12.с. 10-Бензилокси-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7] индолизино [1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают способом, аналогичным указанному в стадии 11.k. примера 11, но с использованием 8-(6-бензилокси-2-иод-3-хинолинметил)-1,5-дигидрокси-5-этил-5-гидроксиоксепино[3,4-с] пиридин-3,9(4Н, 8Н)-диона вместо 5-этил-8-(6,7-этилендиокси-2-иодхинолин-3-ил)метил-4,5-дигидро-5-гидрокси-(1Н, 3Н)оксепино[3,4-с] пиридин-3-диона. Целевое соединение получено в виде светло-желтого твердого продукта. т.пл.>250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,90 (т, 3Н); 1,85 (м, 2Н); 3,08 (д, 1Н); 3,50 (д, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 5,30 (с, 2Н); 5,50 (дд, 2Н); 6,05 (c, 1Н); 7,30-7,70 (м, 8Н); 8,10 (д, 1Н); 8,55 (c, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,43; 36,48; 38,28; 50,65; 61,42; 70,00; 73,32; 99,05; 107,71; 122,05; 123,42; 128,18; 128,26; 128,70; 129,40; 130,19; 130,48; 130,63; 136,65; 144,18; 144,90; 150,53; 155,91; 157,31; 159,24; 172,06.
Пример 13: γ-(12-бензилокси-8-гидроксиметил-9-оксо-(11Н)-индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил)-β-этил-β-гидроксипропионовая кислота (Е)
Это соединение получают способом, аналогичным указанному в примере 4, но с использованием 10-бензилокси-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолина-3,15(4Н,13Н)-диона вместо 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолина-3,15 (4Н, 13Н)-диона. Получают соединение в виде желтого твердого продукта, т.пл. 171-173oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,80 (т, 3Н); 2,00 (м, 2Н); 2,85 (д, 1Н); 3,15 (д, 1Н); 4,80 (с, 2Н); 5,25 (с, 2Н); 5,30 (с, 2Н); 5,75 (секстет, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,35-7,70 (м, 7Н); 8,10 (д, 1Н) ; 8,55 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,11; 34,75; 46,68; 50,35; 55,70; 69,97; 76,51; 99,45; 107,78; 123,28; 127,64; 128,18 (2С); 128,26; 128,70 (2С); 129,33; 130,17; 130,47; 130,57; 136,69; 142,79; 144,17; 150,93; 156,03; 157,19; 161,20.
Пример 14: 5-Этил-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1Н-оксепино[3', 4':6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
10-Бензилокси-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион (370 мг, 0,79 ммоль) обрабатывают водородом при атмосферном давлении и температуре окружающей среды с использованием в качестве катализатора 10% палладия на угле (60 мг) и трифторуксусной кислоты (15 мл) в качестве растворителя. После завершения реакции (16 часов) к реакционной смеси добавляют дихлорметан (50 мл) и метанол (50 мл), катализатор отфильтровывают и летучие компоненты выпаривают при пониженном давлении, что приводит к получению сырого целевого продукта, содержащего следовые количества трифторуксусной кислоты. Эти следовые количества удаляют совместной перегонкой с 1,4-диоксаном. Продукт получают в виде оранжевого твердого вещества, т.пл. 150oС (разл.), достаточной степени чистоты для последующего синтетического использования.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,89 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,02 (д, 1Н); 3,45 (д, 1Н); 5,19 (c, 2Н); 5,37 (д, 1Н); 5,50 (д, 1Н); 5,98 (секстет, 1Н); 7,26 (с, 1Н); 7,31 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 10,32 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,47; 36,50; 42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02; 121,83; 123,18; 129,50; 129,85; 130,12; 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82; 159,30; 172,11.
Пример 15: 11-(диметиламино)метил-5-этил-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
15. а. 11-(Диметиламино)метил-5-этил-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Суспензию 10-бензилокси-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона (260 мг, 0,69 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) обрабатывают водным 37%-ным формальдегидом (500 мкл) и водным 40%-ным диметиламином (500 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH, от 100/0 до 90/10) с последующей кристаллизацией из ацетонитрила, что дает 102 мг целевого соединения.
15. b. Гидрохлорид 11-(диметиламино)метил-5-этил-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона
Разбавленную соляную кислоту (1 н.) прибавляют по каплям к суспензии 11-(диметиламино)метил-5-этил-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1Н-оксепино[3',4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона (102 мг) в воде до полного растворения. Воду выпаривают при пониженном давлении и остаток суспендируют в ацетонитриле (5 мл) и фильтруют, что дает 103 мг целевой соли, т.пл. 248oС (разл.).
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,88 (т, 3Н); 1,85 (м, 2Н); 2,84 (с, 6Н); 3,08 (д, 1Н); 3,5 (д, 1Н); 4,73 (с, 2Н); 5,25 (с, 2Н); 5,47 (дд, 2Н); 7,33 (с, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,72 (д, 1Н); 8,19 (д, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 9,92 (секстет, 1Н); 11,45 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,46; 34,36; 42,44 (3С); 50,61 (2С); 61,42; 73,35; 99,19; 108,63; 122,21; 122,36; 126,86; 129,13; 130,61; 133,09; 143,53; 144,70; 149,76; 155,98; 157,17; 159,27; 172,06.
Пример 16: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают из 3-фтор-4-метоксианилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11i, 11j и 11k примера 11, в виде желтого твердого продукта, т.пл.>250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,89 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,08 (д, 1Н); 3,49 (д, 1Н); 4,00 (с, 3Н); 5,25 (с, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,51 (д, 1H); 6,00 (с, 1Н); 7,32 (с, 1H); 7,72 (д, 1Н); 7,91 (д, 1H); 8,58 (с, 1H).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,43; 36,48; 42,51; 50,68; 56,60; 61,42; 73,29; 99,25; 108,68; 113,52; 122,23; 126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42; 151,18; 153,19; 155,81; 159,20; 172,06.
ИК (KBr): 1259; 1503; 1602; 1737.
Пример 17: 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1H-оксепино [3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15 (4Н, 13Н)-дион
Это соединение получают из 3-хлор-4-метоксианилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11i, 11j и 11k примера 11, в виде желтого твердого продукта, т.пл.>250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,55 (с, 3Н); 3,07 (д, 1H); 3,45 (д, 1H); 5,25 (с, 2Н); 5,39 (д, 1H); 5,51 (д, 1H); 6,05 (с, 1H); 7,39 (с, 1H); 8,10 (с, 1H); 8,20 (с, 1H); 8,60 (с, 1H).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,43; 20,20; 36,47; 42,49; 50,67; 61,41; 73,28; 99,87; 122,82; 126,98; 127,99; 129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39; 147,11; 153,10; 155,85; 159,18; 172,03.
ИК (KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
Пример 18: 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н, 3Н)-дион.
Это соединение получают из 3,4-дифторанилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11i, 11j и 11k примера 11, в виде желтого твердого продукта, т.пл.>250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,07 (д, 1Н); 3,47 (д, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,51 (д, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 8,15 (к, 1Н); 8,25 (к, 1Н); 8,68 (с, 1Н).
ЯМР-С13(ДМСО): 8,41; 36,45; 42,48; 50,68; 61,40; 73,25; 99,92; 114,44; 115,42; 115,58; 122,96; 125,52; 130,56; 131,46; 144,21; 145,25; 142,36; 153,41; 155,85; 159,15; 172,00.
ИК (KBr): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.
Пример 19: 7-этил-7,8-дигидро-7-гидрокси-9Н,11Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9,12(14Н)-дион
Это соединение получают из 3,4-метилендиоксианилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11i, 11j и 11k примера 11, в виде твердого продукта кремового цвета, т.пл.>250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,07 (д, 1Н); 3,45 (д, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,51 (д, 1Н); 6,00 (c, 1Н); 6,30 (с, 2Н); 7,30 (c, 1Н); 7,49 (д, 2Н); 8,45 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,43; 36,49; 42,56; 50,58; 61,42; 73,31; 98,87; 102,75; 103,33; 104,92; 121,76; 125,74; 128,59; 130,33; 145,08; 146,69; 148,78; 150,19; 151,49; 155,90; 159,24; 172,08.
ИК (KBr): 1248; 1459; 1606; 1731.
Пример 20: 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают из 3-хлор-4-метоксианилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11i, 11j и 11k примера 11, в виде белого твердого продукта, т.пл.>250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,07 (д, 1Н); 3,45 (д, 1Н); 4,01 (c, 3Н); 5,22 (c, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,51 (д, 1Н); 6,02 (с, 1Н); 7,31 (с, 1Н); 7,68 (с,1Н); 8,20 (с, 1Н); 8,55 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,22; 36,27; 42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99,16; 107,44; 122,16; 127,12; 128,12; 129,25; 130,02; 130,53; 143,29; 144,37; 151,12; 153,29; 155,71; 158,98; 171,84.
ИК (KBr): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.
Пример 21: 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино[3',4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают из 4-метоксианилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11.i., 11.j. и 11.k. примера 11, в виде желтого твердого продукта, т.пл.>250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,07 (д, 1Н); 3,45 (д, 1Н); 3,95 (с, 3Н); 5,28 (с, 2Н); 5,40 (д, 1Н); 5,51 (д, 1Н); 6,00 (с, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,51 (д,2Н); 8,07 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,45; 36,48; 42,51; 50,64; 55,92; 61,42; 73,33; 99,01; 106,49; 122,02; 123,19; 129,59; 130,20; 130,43; 144,17; 144,94; 150,40; 155,92; 158,31; 159,26; 172,07.
ИК (KBr): 1251; 1604; 1655; 1735.
Пример 22: 9,11-дихлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают из 3,5-дихлоранилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11.i., 11.j. и 11.k. примера 11, в виде желтого твердого продукта, т.пл.>250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,07 (д, 1Н); 3,45 (д, 1Н); 5,30 (с, 2Н); 5,41 (д, 1Н); 5,55 (д, 1Н); 6,08 (с, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 8,91 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,39; 36,45; 42,51; 51,03; 61,39; 73,25; 100,62; 123,55; 124,63; 127,60; 128,08; 128,56; 132,06; 132,19; 134,53; 143,77; 148,80; 154,88; 155,82; 159,13; 171,98.
ИК (KBr): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.
Пример 23: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1H-оксепино[3', 4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают из 3-фтор-4-метиланилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11.i, 11.j и 11.k. примера 11 в виде желтого твердого продукта, т.пл.>250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,89 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,49 (с, 3Н); 3,08 (д, 1Н); 3,49 (д, 1Н); 5,21 (с, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,51 (д, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 7,87 (д, 1Н); 8,05 (д, 1Н); 8,61 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,40; 15,14; 36,45; 42,52; 50,60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00; 122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144,49; 147,88; 152,88; 155,85; 159,18; 162,25; 172,02.
ИК (КВr): 1054; 1580; 1651; 1760.
Пример 24: 5-этил-10-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают из 4-фторанилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11.i., 11.j. и 11.k. примера 11, в виде белого твердого продукта, т.пл.>250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,07 (д, 1Н); 3,45 (д, 1Н); 5,29 (с, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,55 (д, 1Н); 6,30 (с, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 7,80 (к, 1Н); 7,99 (к, 1Н); 8,23 (к, 1Н); 8,68 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,40; 36,46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122,75; 128,93; 130,93; 131,22; 131,93; 144,46; 145,27; 152,60; 155,89; 159,21; 172,04.
ИK(KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.
Пример 25: 10-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают из 4-хлоранилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11.i., 11.j. и 11.k примера 11, в виде желтого твердого продукта, т.пл.>250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,07 (д, 1Н); 3,47 (д, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,51 (д, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 7,89 (д, 1Н); 8,19 (д, 1Н); 8,29 (с, 1Н); 8,67 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,40; 36,46; 42,47; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96; 127,31; 127,42; 128,87; 131,11; 132,12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88; 159,20; 172,04.
ИК (KBr): 1069; 1483; 1606; 1741.
Пример 26: 9-хлор-5-этил-10-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1H-оксепино[3', 4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают из 4-хлор-3-фторанилина в соответствии со способом, проиллюстрированным на стадиях 11.i., 11.j. и ll.k. примера 11, в виде желтого твердого продукта, т.пл.>250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,07 (д, 1Н); 3,45 (д, 1Н); 5,25 (c, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,51 (д, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 7,40 (с, 1Н); 8,20 (д, 1Н); 8,40 (д, 1Н); 8,68 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,38; 36,47; 42,58; 50,71; 61,40; 73,26; 99,99; 113,59; 123,09; 124,28; 127,74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84; 156,61; 159,14; 172,00.
ИК (KBr): 1488; 1583; 1655; 1743.
Пример 27: 5,12-диэтил-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-11-морфолинометил-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Это соединение получают из морфолина в соответствии со способом, проиллюстрированным в примере 15. а. , в виде белого твердого продукта, т.пл. >250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,87 (к, 2Н); 2,53 (с, 4Н); 3,03 (д, 1Н); 3,45 (д, 1Н); 4,02 (с, 2Н); 5,01 (с, 2Н); 5,38 (д, 1Н); 5,52 (д, 1Н); 6,00 (секстет, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,42 (д, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 8,82 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,45; 36,49; 42,58; 53,04; 61,44; 66,33; 73,33; 98,81; 113,78; 121,81; 122,74; 126,80; 129,05; 129,91; 143,72; 145,07; 149,24; 155,06; 156,92; 159,28; 172,08.
ИК (KBr): 1515; 1595; 1654; 1736.
Пример 28: 5,12-диэтил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
28.а. 5-Фтор-4-метокси-2-пропиониланилин
Этот продукт получен согласно Sugasawa Т., Toyoda Т., Adachi M., Sasakura К., J. Am.Chem.Soc., 100 (1978), р.4842-4852. Трихлорид бора (1М в гептане, 156 мл, 156 ммоль) при 0oС в атмосфере аргона добавляют по каплям к раствору 3-фтор- 4-метоксианилина (20 г, 142 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл). Полученную таким образом розовую суспензию выдерживают при перемешивании в течение 5 минут, затем добавляют по каплям пропионитрил (33 мл, 420 ммоль), а после этого добавляют небольшими порциями трихлорид алюминия (20,8 г, 156 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждают до 0oС, гидролизуют, осторожно добавляя 2 н. соляную кислоту (100 мл), затем кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут. После охлаждения до 0oС полученный осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, затем помещают в воду (300 мл). Водную фазу подщелачивают до щелочного рН, экстрагируют дихлорметаном, а затем этилацетатом. Органическую фазу сушат (MgSO4), после чего упаривают, получая сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией (SiO2, AcOEt/гептан, от 1/99 до 20/80). Получают 15,3 г желтого твердого продукта.
ЯМР-1H (CDCl3): 1,20 (т, 3Н); 2,92 (к, 2Н); 3,83 (с, 3Н); 6,2 (с, 2Н); 6,40 (д, 2Н); 7,32 (д, 2Н).
ИК (КВr): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.
28.b. Этил-4-этил-7-фтор-2-гидрокси-6-метокси-3-хинолинкарбоксилат
Раствор хлорида этилмалонила (12,9 мл, 100 ммоль) в безводном ацетонитриле (30 мл) добавляют по каплям в аргоне при 0oС к раствору 5-фтор-4-метокси-2-пропиониланилина (15,3 г, 77,5 ммоль) и триэтиламина (13,9 мл, 100 ммоль) в безводном ацетонитриле (110 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды, по каплям через канюлю в аргоне добавляют раствор этилата натрия (полученного из 1,8 г, 78 ммоль, натрия в 80 мл этанола), затем реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду (100 мл) и перемешивают в течение двух часов, затем отфильтровывают осадок и промывают водой, этанолом и эфиром. Получают 19,4 г белого твердого продукта.
ЯМР-1Н (ДМСО): 1,25 (м, 6Н); 2,78 (к, 2Н); 3,92 (с, 3Н); 4,30 (к, 2Н); 7,15 (д, 2Н); 7,40 (д, 2Н); 11,93 (с, 1Н).
ИК (КВr): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
28.с. Этил-2-хлор-4-этил-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбоксилат
Суспензию этил-4-этил-7-фтор-2-гидрокси-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата (19,4 г, 0,066 моль) в фосфорилхлориде (243 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Фосфорилхлорид отгоняют. Реакционную смесь декантируют в охлажденную льдом воду, затем помещают в дихлорметан для растворения. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в эфире и не вступивший в реакцию исходный продукт (4 г) отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, AcOEt/гептан, от 5/95 до 20/80). Получают 10,9 г белого твердого продукта.
ЯМР-1Н (ДМСО): 1,30 (т, 3Н); 1,39 (т, 3Н); 3,08 (к, 2Н); 4,09 (с, 3Н); 4,49 (к, 2Н); 7,64 (д, 2Н); 7,86 (д, 2Н).
ИК (KBr): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.
28.d. 2-Хлор-4-этил-7-фтор-6-метокси-3-хинолинметанол
Раствор этил-2-хлор-4-этил-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата (10,8 г, 35 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) обрабатывают, прибавляя по каплям, при температуре окружающей среды в инертной атмосфере диизобутилалюминийгидридом (1 М в дихлорметане, 65 мл, 65 ммоль), затем нагревают при 40oС в течение 4 часов. После охлаждения до 0oС осторожно добавляют 20% водный раствор соли Рошелля (Rochelle) (105 мл) и дихлорметан (200 мл) и реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 часа, после чего декантируют и промывают три раза водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, AcOEt/гептан, от 5/95 до 50/50). Получают 6 г белого твердого продукта.
ЯМР-1Н (ДМСО): 1,28 (т, 3Н); 3,25 (к, 2Н); 4,04 (с, 3Н); 4,77 (д, 2Н); 5,27 (т, 1Н); 7,55 (д, 2Н); 7,73 (д, 2Н).
ИК (KBr): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569.
28. е. 5,12-Диэтил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Проводят взаимодействие 2-хлор-4-этил-7-фтор-6-метокси-3-хинолинметанола с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом, описанным на стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.>275oС.
ЯМР-1H (CF3COOD): 1,07 (м, 3Н); 1,62 (м, 3Н); 2,27 (м, 2Н); 3,44 (д, 1Н); 3,54 (м, 2Н); 3,91 (д, 1Н); 4,25 (c, 3Н); 5,60 (д, 1Н); 5,74 (с, 2Н); 5,98 (д, 1Н); 7,85 (м, 1Н); 8,16 (м, 1Н); 8,31 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (CF3COOD): 9,03; 14,20; 26,68; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27; 64,73; 77,93; 106,85; 109,24; 110,15; 128,99; 129,20; 131,61; 137,32; 141,23; 144,13; 154,79; 158,32; 160,25; 160,81; 179,30.
ИК(КВr): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.
Пример 29: 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 28.b., 28.с. и 28.d., применяют для 2-ацетанилида для получения 2-хлор-4-метил-3-хинолинметанола. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано на стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.>260oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,87 (т, 3Н); 1,87 (к, 2Н); 2,78 (с, 3Н); 2,80 (д, 1Н); 3,55 (д, 1Н); 5,27 (с, 2Н); 5,42 (д, 1Н); 5,52 (д, 1Н); 6,04 (с, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 7,75 (т, 1Н) ; 7,88 (т, 1Н); 8,13 (д, 1Н); 8,25 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,23; 36,26; 42,36; 62,00; 73,11; 78,65; 79,13; 79,25; 99,52; 122,36; 124,30; 127,67; 129,54; 129,55; 129,56; 140,11; 145,06; 148,07; 152,00; 155,79; 159,09; 171,89.
ИК (KBr): 1649; 1751; 3404.
Пример 30: 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3', 4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион
30.а. 5-Хлор-2-хлорацетил-4-метоксианилин
Этот продукт получают согласно Sugasawa Т., Toyoda Т., Adachi M., Sasakura К. , J.Am.Chem.Soc., 100 (1978), р.4842-4852. Молярный раствор трихлорида бора в гексане (164 мл, 164 ммоль), хлорацетонитрила (11,4 мл, 180 ммоль) и молярный раствор хлорида диэтилалюминия в гексане (164 мл, 164 ммоль) последовательно добавляют по каплям в инертной атмосфере при 0oС к раствору 3-хлор-4-метоксианилина (23,6 г, 150 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают до 0oС, гидролиэуют осторожным прибавлением 2 н. соляной кислоты (90 мл), затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают и добавляют концентрированный раствор соды до рН 14. Проводят экстракцию этилацетатом, органическую фазу промывают водой, затем соленой водой. Далее сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток помещают в изопентан с последующей декантацией, затем нерастворившуюся часть помещают в минимальное количество изопропилового эфира, добавляют изопентан для осаждения продукта, после чего фильтруют и сушат в вакууме. Получают 17,26 г коричневого твердого продукта.
ЯМР-1Н (CDCl3): 3,82 (с, 3Н); 4,60 (с, 2Н); 6,11 (с, 2Н); 6,78 (с, 1Н); 7,11 (с, 1Н).
30.b. Этил-7-хлор-4-хлорметил-2-гидрокси-6-метокси-3-хинолинкарбоксилат
Раствор хлорида этилмалонила (17 мл, 131 ммоль) добавляют по каплям в аргоне при 0oС к раствору 5-хлор-2-хлорацетил-4-метоксианилина (17 г, 73 ммоль) и триэтиламина (18,5 мл, 131 ммоль) в безводном ацетонитриле (310 мл). Проводят перемешивание в течение 2 часов при температуре окружающей среды, затем добавляют по каплям при 0oС раствор этанолята натрия в этаноле (получен из 1,88 г, 80 ммоль, натрия в 90 мл этанола). Проводят перемешивание в течение 12 часов при температуре окружающей среды, добавляют 300 мл воды и опять перемешивают в течение 20 минут. Осадок отфильтровывают, промывают водой, этанолом и этиловым эфиром. После сушки в вакууме получают 16,7 г желтоватого твердого продукта.
ЯМР-1Н (ДМСО): 1,31 (т, 3Н); 3,95 (с, 3Н); 4,36 (к, 2Н); 4,95 (с, 2Н); 7,46 (с, 1Н); 7,49 (с, 1Н).
30.с. Этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метокси-3-хинолинкарбоксилат
Суспензию этил-7-хлор-4-хлорметил-2-гидрокси-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата (116,7 г, 50 ммоль) в фосфорилхлориде (100 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Фосфорилхлорид отгоняют. Остаток помещают в воду и перемешивают в течение 30 минут. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Остаток помещают в дихлорметан и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. После фильтрования через слой целита фильтрат декантируют. Органическую фазу промывают повторно насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Получают 15,88 г коричневого масла.
ЯМР-1Н (CDCl3): 1,47 (т, 3Н); 4,08 (т, 3Н); 4,55 (к, 2Н); 4,87 (с, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 8,09 (с, 1Н).
30. d. Этил-2,7-дихлор-6-метокси-4-(4-метилпиперазинометил)-3-хинолинкарбоксилат
Смесь этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата (6,9 г, 20 ммоль) и N-метилпиперазина (9 мл, 80 ммоль) нагревают при 60oС в течение 30 минут. Реакционную массу разбавляют водой и осуществляют экстракцию этилацетатом. После декантирования органическую фазу промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток помещают в воду, перемешивают в течение 15 минут, фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, MeOH/CH2Cl2, от 5/95 до 8/92). Получают 6,7 г продукта, бежевого твердого вещества.
ЯМР-1Н (CDCl3): 1,45 (т, 3Н); 2,28 (с, 3Н); 2,35-2,70 (м, 8Н); 3,86 (с, 2Н); 4,04 (с, 3Н); 4,48 (к, 2Н); 7,77 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н).
30.е. 2,7-Дихлор-6-метокси-4-(4-метилпиперазинометил)-3-хинолинметанол.
Этил-2,7-дихлор-6-метокси-4-(4-метилпиперазинометил)-3-хинолинкарбоксилат (6 г, 14,5 ммоль) растворяют в хлористом метилене (120 мл). Медленно добавляют молярный раствор диизобутилалюминийгидрида в хлористом метилене (60 мл, 60 ммоль). Перемешивают в течение одного часа при температуре окружающей среды. Реакционную массу медленно выливают в 300 мл 20%-ного раствора соли Рошелле. Перемешивают в течение одного часа, затем фильтруют через целит и декантируют; органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Твердое вещество помещают в изопропиловый эфир, фильтруют и сушат в вакууме. Получают 4,3 г целевого продукта (80%) в виде желтого твердого вещества.
ЯМР-1H (CDCl3): 2,27 (с, 3Н); 2,30-2,80 (м, 8Н); 4,03 (с, 3Н); 4,08 (с, 2Н); 4,96 (с, 2Н); 5,95 (с, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н).
30. f. 9-Хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3', 4':6,7]индолизино [1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Проводят взаимодействие 2,7-дихлор-6-метокси-4-(4-метилпиперазинометил)-3-хинолинметанола с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.>250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,87 (т, 3Н); 1,84 (к, 2Н); 2,53 (с, 4Н); 3,08 (д, 1Н); 3,47 (д, 1Н); 3,58 (c, 4Н); 4,06 (с, 5Н); 5,30 (с, 2Н); 5,42 (к, 2Н); 6,03 (с, 1Н); 7,31 (с, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 8,16 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,42; 36,53; 50,65; 53,30; 56,67; 62,00; 66,50; 73,32; 99,31; 104,86; 122,32; 126,94; 127,70; 129,83; 130,44; 138,89; 144,22; 144,85; 151,05; 153,17; 155,92; 159,19; 172,06.
ИК (KBr): 862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744; 3449.
Пример 31: 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-морфолинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-хлор-4-метоксианилина для получения этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя морфолин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают бежевый твердый продукт, т.пл.> 250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,87 (т, 3Н); 1,84 (к, 2Н); 2,15 (с, 3Н); 2,32 (с, 4Н); 2,50 (с, 4Н); 3,08 (д, 1Н); 3,47 (д, 1Н); 4,06 (с, 5Н); 5,29 (с, 2Н); 5,46 (к, 2Н); 6,06 (с, 1Н); 7,31 (с, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 8,17 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,42; 36,51; 42,57; 45,93; 50,66; 52,83; 55,05; 56,09; 56,72; 61,44; 73,29; 99,30; 104,89; 122,32; 126,89; 127,63; 129,85; 130,16; 138,78; 144,18; 144,81; 151,03; 153,10; 155,10; 159,17; 172,07.
ИК (KBr): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Пример 32: 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для анилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают в соответствии со способом примера 30.d. N-метилпиперазином, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.> 260oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,87 (к, 2Н); 2,14 (с, 3Н); 2,32-2,60 (м, 8Н); 3,05 (д, 1Н); 3,48 (д, 1Н); 4,09 (к, 2Н); 5,42 (д, 1Н); 5,52 (д, 1Н); 6,03 (секстет, 1Н); 7,40 (с, 1Н); 7,72 (т, 1Н); 7,85 (т, 1Н); 8,16 (д, 1Н); 8,45 (д, 1Н).
ИК (KBr): 1652; 1735; 3424.
Пример 33: 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для анилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают в соответствии со способом примера 30.d. с использованием пиперидина вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в реузльтате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.> 260oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,40 (секстет, 2Н); 1,48 (секстет, 4Н); 1,87 (к, 2Н); 2,50 (с, 4Н); 3,05 (д, 1Н); 3,48 (д, 1Н); 4,04 (к, 2Н); 5,33 (с, 2Н); 5,42 (д, 1Н); 5,51 (д, 1Н); 6,07 (секстет, 1Н); 7,75 (т, 1Н); 7,85 (т, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,45 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,47; 23,50; 25,82; 36,50; 42,50; 50,68; 54,57; 58,00; 61,42; 73,35; 99,55; 122,61; 125,31; 127,58; 129,54; 129,55; 129,56; 129,57; 140,49; 144,95; 148,63; 152,41; 155,90; 159,23; 172,07.
ИК (KBr): 1659; 1727; 3408.
Пример 34: 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-морфолинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для анилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя морфолин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.> 260oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,87 (к, 2Н); 3,05 (д, 1Н); 3,30 (с, 4Н); 3,49 (д, 1Н); 3,55 (секстет, 4Н); 4,10 (к, 2Н); 5,35 (с, 2Н); 5,40 (д, 1Н); 5,54 (д, 1Н); 6,04 (с, 1Н); 7,72 (т, 1Н); 7,85 (т, 1Н); 8,16 (д, 1Н); 8,47 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,42; 36,51; 42,57; 50,68; 53,51; 56,06; 61,42; 66,41; 73,34; 99,56; 122,64; 125,25; 127,56; 129,81; 139,55; 144,92; 148,62; 152,39; 155,89; 159,21; 172,05.
ИК (KBr): 1657; 1729; 3347.
Пример 35: 5-этил-10-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 4-фторанилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6-фтор-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d. N-метилпиперазином, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.> 275oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,87 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,15 (с, 3Н); 2,31 (м, 4Н); 2,50 (м, 4Н); 3,07 (д, 1Н); 3,48 (д, 1Н); 4,04 (м, 2Н); 5,31 (с, 2Н); 5,40 (д, 1Н); 5,53 (д, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,77 (м, 1Н); 8,19 (м, 2Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,43; 36,51; 42,54; 45,89; 50,67; 52,92; 54,93; 55,92; 73,32; 99,56; 122,69; 130,43; 132,40; 139,69; 144,70; 145,84; 152,19; 155,90; 159,17; 172,05.
ИК (KBr): 836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662; 1726.
Пример 36: 5-этил-10-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-морфолинометил-1Н-оксепино [3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 4-фторанилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6-фтор-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя морфолин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30. е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11. k. Получают бежевый твердый продукт, т.пл.> 250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,87 (м, 3Н); 1,85 (м, 2Н); 2,51 (м, 4Н); 3,06 (д, 1Н); 3,48 (д, 1Н); 3,56 (м, 4Н); 4,05 (м, 2Н); 5,34 (с, 2Н); 5,40 (д, 1Н); 5,53 (д, 1Н); 6,04 (с, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,77 (м, 1Н); 8,21 (м, 2Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,40; 36,47; 42,52; 50,59; 53,40; 56,14; 61,44; 66,41; 73,29; 99,58; 109,05; 109,28; 120,11; 120,37; 122,68; 128,53; 130,53; 132,43; 139,13; 144,62; 145,79; 152,07; 155,94; 159,14; 161,59; 172,04.
ИК (KBr): 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734.
Пример 37: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино [1,2-b]хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30. а, 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метиланилина для получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d. N-метилпиперазином, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30. е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.> 250oС.
ЯМР-1H (CDCl3): 1,00 (т, 3Н); 2,00 (к, 2Н); 2,35 (с, 3Н); 2,50 (с, 3Н); 2,61 (м, 8Н); 3,33 (д, 1Н); 3,39 (д, 1Н) ; 3,97 (д, 1Н); 4,07 (д, 1Н); 5,17 (д, 1Н); 5,38 (д, 1Н); 5,52 (д, 1Н); 5,63 (д, 1Н); 7,13 (д, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 7,99 (д, 1Н).
ИК (KBr): 1652; 1747; 3430.
Пример 38: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-морфолинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метиланилина с целью получения этил-2- хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя морфолин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.> 260oС.
ЯМР-1H (ДМСО+СDСl3): 1,00 (т, 3Н); 2,02 (к, 2Н) ; 2,57 (с, 3Н); 2,60 (с, 4Н); 3,23 (Д, 1Н); 3,45 (д, 1Н) ; 3,75 (с, 4Н); 4,11 (с, 2Н); 5,44 (с, 1Н); 5,47 (д, 1Н); 5,65 (д, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,73 (д, 1Н); 8,24 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (СF3СO2D): 8,35; 13,93; 16,01; 22,24; 25,29; 38,18; 43,42; 54,19; 56,04; 56,74; 64,16; 65,09; 77,48; 108,29; 108,57; 128,07; 128,70; 129,90; 135,64; 138,03; 139,86; 141,10; 141,56; 147,78; 158,30; 161,87; 178,72.
ИК (KBr): 117; 1609; 1654; 1750; 3437.
Пример 39: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метиланилина для получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя пиперидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.> 260oС.
ЯМР-1H (СF3СO2D): 1,09 (с, 3Н); 1,70 (т, 1Н); 2,03 (м, 5Н); 2,25 (с, 2Н); 2,70 (с, 3Н); 3,54 (д, 3Н); 3,88 (д, 1Н); 4,01 (секстет, 2Н); 5,30 (к, 2Н); 5,65 (д, 1Н); 5,96 (д, 1Н); 6,10 (с, 2Н); 8,16 (д, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,61 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (СF3СO2D): 8,47; 16,07; 20,93; 22,18; 24,76; 38,28; 43,53; 54,30; 56,12; 58,33; 64,24; 77,56; 108,37; 111,30; 128,20; 129,02; 129,98; 135,60; 138,29; 139,90; 141,60; 142,26; 147,57; 158,28; 161,90; 167,63; 170,31; 178,82.
ИК (KBr): 1605; 1657; 1728; 3399.
Пример 40: 8-этил-2,3,8,9-тетрагидро-8-гидрокси-16-(4-метилпиперазинометил-10Н,12Н-[1,4]диоксино [2, 3-g]оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-10,13(15Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3,4-этилендиоксианилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6,7-этилендиокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.a. N-метилпиперазином, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30. е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.> 260oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,92 (т, 3Н); 1,89 (к, 2Н); 2,16 (с, 3Н); 2,50 (м, 8Н); 3,12 (д, 1Н); 3,50 (д, 1Н); 3,95 (c, 2Н) ; 4,47 (с, 4Н); 5,19 (к, 2Н); 5,43 (д, 1Н); 5,56 (д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,54 (с, 1Н); 7,76 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,45; 24,80; 36,51; 42,48; 45,90; 50,45; 52,98; 54,91; 56,10; 61,44; 64,43; 73,30; 99,03; 109,46; 113,51; 121,95; 123,51; 127,76; 137,99; 145,00; 145,14; 145,27; 147,24; 150,53; 155,99; 159,18; 172,27; 177,00.
ИК (KBr): 1656; 1743; 3422.
Пример 41: 9-хлор-5-этил-10-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-морфолинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-хлор-4-фторанилина с целью получения этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-фтор-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя морфолин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают бежевый твердый продукт, т.пл.> 250oС.
ЯМР-1H (СF3СООD): 1,09 (т, 3Н); 2,30 (м, 2Н) ; 3,50 (д, 1Н); 3,90 (д, 1Н); 3,98 (д, 4Н); 4,36 (с, 4Н); 5,38 (к, 1Н); 5,64 (д, 1H); 5,96 (д, 1Н); 6,23 (к, 2Н); 8,57 (д, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,85 (д, 1H).
ЯМР-С13 (CF3COOD): 8,10; 37,80; 43,11; 54,31; 55,78; 63,75; 65,11; 77,06; 128,28; 129,55; 130,33; 136,26; 137,11; 138,40; 139,67; 139,85; 148,58; 157,54; 159,74; 161,31; 178,00.
ИК (KBr): 848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.
Пример 42: разделение 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4': 6,7]индолизин[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона
Смесь β-этил-β-гидрокси-(8-гидроксиметилиндолизино[1,2-b] хинолин-9-(11Н-он-7-ил)пропионовой кислоты (19,5 г, 51 ммоль) и L-(-)-α-метилбензиламина (12,12 г, 100 ммоль) в абсолютном этаноле (1 л) нагревают до кипения с последующим фильтрованием в теплом виде и оставляют на 68 часов. Осадок отфильтровывают и промывают этанолом и эфиром, получая 9,8 г белого твердого продукта. Анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого давления на хиральной неподвижной фазе ("Хиральная ВЭЖХ" на колонке "Chiral-AGP (Chromtech, Stockholm, Sweden) 100х4 мм, элюент 2% ацетонитрил в 10 мМ фосфатном буфере при рН 6,9, пики элюируются при 4,5 и 7,5 минутах) выявляет два пика, интегрированных соответственно как 24% и 76% общей площади двух пиков. Твердое вещество растворяют в 93% этаноле (350 мл) при кипячении с обратным холодильником, затем оставляют на 48 часов. Осадок отфильтровывают, затем промывают этанолом и эфиром, получая 4,8 г твердого белого продукта, который дает два пика, интегрируемых соответственно как 9% и 91% общей площади двух пиков, при использовании хиральной ВЭЖХ. Твердое вещество растворяют в 50% этаноле (48 мл) при кипячении с обратным холодильником и оставляют на 48 часов. Осадок отфильтровывают, затем промывают этанолом и эфиром для получения 2,7 г твердого белого продукта, который дает два пика, интегрируемых соответственно как 3% и 97% общей площади двух пиков, при использовании хиральной ВЭЖХ. Твердое вещество растворяют в 50% этаноле (22 мл) при кипячении с обратным холодильником и оставляют на 48 часов. Осадок отфильтровывают, затем промывают этанолом и эфиром, получая 1,6 г твердого белого продукта, который дает два пика, интегрируемых соответственно как 1% и 99% общей площади двух пиков, при использовании хиральной ВЭЖХ. Полученную диастереомерно обогащенную соль, растворенную в дистиллированной воде (20 мл), обрабатывают уксусной кислотой (0,35 мл, 6,4 ммоль) в течение 15 минут. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, ацетоном и эфиром, затем сушат в вакууме при 80oС для получения 1,1 г белого твердого продукта. Последний растворяют в абсолютном этаноле (55 мл) с добавленной к нему концентрированной соляной кислотой (11,5 н., 11 мл), получая желтый раствор, который выдерживают при перемешивании при температуре окружающей среды в течение 68 часов. Полученный таким образом осадок отфильтровывают и промывают водой, этанолом и эфиром, затем сушат в вакууме при 80oС, получая 770 мг энантиомерно обогащенного 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7]индолизин[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона. Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка Chiral-AGP, элюирование градиентом от 2% до 5% ацетонитрила в 10 мМ фосфатном буфере при рН 6,9, пики элюируются при 15 и 20 минутах) показывает энантиомерный избыток 98%. Описанный выше способ проводят повторно, заменяя L-(-)-α-метилбензиламин на D-(+)-α-метилбензиламин. Таким образом получают другой энантиомер 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизин[1,2-b] хинолин-3,15(4Н, 13Н)-диона.
Пример 43: гидрохлорид 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил-1Н-оксепино [3', 4':6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3,4-дифторанилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6,7-дифтор-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d. с использованием 1,2,5,6-тетрагидропиридина вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Полученное таким образом свободное основание суспендируют в абсолютном этаноле (50 мл/ммоль), затем обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле (2,5 н., 5 экв.). Сначала образуется желтый раствор, затем после концентрирования раствора до 40% его первоначального объема выпадает осадок, который собирают фильтрованием и промывают эфиром. Получают светло-оранжевый твердый продукт, т.пл. 264oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,87 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,26-2,30 (м, 1Н); 2,50 (м, 1Н); 3,09 (д, 1Н); 3,40 (м, 2Н); 3,48 (д, 1Н); 3,87 (м, 4Н); 5,05 (м, 1Н); 5,48 (к, 2Н); 5,65 (м, 2Н); 5,89 (м, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 8,24-8,30 (м, 1Н); 8,76-8,82 (м, 1Н); 10,86 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,44; 22,36; 36,5; 42,7; 48,71; 50,30; 51,49; 61,42; 73,23; 100,16; 112,64; 112,83; 116,05; 120,26; 123,31; 125,29; 125,40; 131,17; 133,97; 144,15; 146,26; 146,37; 148,74; 150,52; 151,23; 153,20; 153,53; 155,99; 159,04; 172,02.
ИК (KBr): 662; 1064; 1268; 1452; 1523; 1598; 1652; 1743; 2936; 3027; 3418.
Пример 44: 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперидинометил)-1H-оксепино[3', 4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3,4-дифторанилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6,7-дифтор-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя 4-метилпиперидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают бежевый твердый продукт, т.пл.> 250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,9 (м, 6Н); 1,1 (м, 2Н); 1,4 (м, 1Н); 1,55 (д, 2Н); 1,85 (к, 2Н); 2,1 (т, 2Н); 2,85 (м, 2Н); 3,25 (дд, 2Н); 4 (с, 2Н); 5,3 (с, 2Н); 5,45 (дд, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 8,15 (дд, 1Н); 8,45 (дд, 1Н).
ИК (КВг): 1454; 1518; 1608; 1668; 1733; 2804; 2926; 3311.
Суспендирование указанного выше свободного основания в абсолютном этаноле (50 мл/ммоль) с последующей обработкой этанольным хлористым водородом (2,5 н. , 5 экв.) позволяет получить соответствующий гидрохлорид. Первоначально образуется желтый раствор, затем осадок, который собирают фильтрованием после концентрирования до 40% первоначального объема, а затем промывают эфиром. Получают ярко-оранжевый твердый продукт, т.пл.> 250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,85 (м, 6Н); 1,7 (м, 5Н); 1,85 (к, 2Н); 3,15 (с, 1Н); 3,25 (дд, 2Н); 3,3 (м, 2Н); 4,9 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 5,6 (с, 2Н); 6,1 (с, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 8,25 (дд, 1Н); 8,75 (дд, 1Н); 10,35 (с, 1Н).
ИК (КВr): 1270; 1455; 1523; 1606; 1653; 1742; 2943; 3419.
Пример 45: 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3,4-дифторанилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6,7-дифтор-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя пирролидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают бежевый твердый продукт, т.пл.> 250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,7 (с, 4Н); 1,85 (к, 2Н); 2,55 (с, 4Н); 3,25 (дд, 2Н); 4,15 (д, 2Н); 5,35 (с, 2Н) ; 5,45 (дд, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 8,15 (дд, 1Н); 8,45 (дд, 1Н).
ИК (КВr): 1455; 1518; 1605; 1657; 1731; 2801; 2970; 3422.
Суспендирование указанного выше свободного основания в абсолютном этаноле (50 мл/ммоль) с последующей обработкой этанольным хлористым водородом (2,5 н. , 5 экв.) позволяет получить соответствующий гидрохлорид. Первоначально образуется желтый раствор, затем осадок, который собирают фильтрованием после концентрирования до 40% первоначального объема, а затем промывают эфиром. Получают светло-оранжевый твердый продукт, т.пл.> 250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,9 (м, 4Н); 2,1 (с, 2Н); 3,25 (дд, 2Н); 3,3 (м, 2Н); 3,55 (м, 2Н); 5,05 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 5,6 (с, 2Н); 6,1 (с, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 8,3 (дд, 1Н); 8,75 (дд, 1Н); 10,75 (c, 1Н).
ИК (КВr): 1454; 1522; 1603; 1653; 1743; 2970; 3394.
Пример 46: 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперазинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3,4-дифторанилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6,7-дифтор-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя 4-метилпиперидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл.> 250oС.
ЯМР-1Н (CDCl3+CD3OD): 0,99 (т, 3Н); 2,00 (к, 2Н); 2,32 (с, 3Н); 3,24 (д, 1Н); 3,37 (с, 1Н); 3,42 (д, 1Н); 4,04 (с, 2Н); 5,37 (с, 2Н); 5,43 (д, 1Н); 5,64 (д, 1Н); 7,56 (с, 1Н); 7,84 (дд, 1Н); 8,22 (дд, 1Н).
ЯМР-С13 (CDCl3+СD3ОD): 7,87; 36,11; 42,16; 45,33; 52,67; 54,52; 56,47; 61,97; 73,26; 101,17; 110,81; 115,49; 122,93; 128,63; 139,83; 144,28; 146,40; 149,27; 151,27; 151,64; 152,31; 153,82; 156,50; 157,71; 172,56.
ИК (KBr): 1607; 1656; 1732; 2795; 3411.
Пример 47: 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3,4-дифторанилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6,7-дифтор-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя пиперидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают светло-зеленый твердый продукт, т.пл. 266-268oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,42-1,49 (м, 6Н); 1,85 (к, 2Н); 2,47 (м, 4Н); 3,06 (д, 1Н); 3,48 (д, 1Н); 4,00 (к, 2Н); 5,31 (с, 2Н); 5,46 (дд, 2Н); 6,04 (с, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 8,14 (м, 1Н); 8,46 (м, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,43; 24,01; 25,8; 36,52; 42,56; 50,60; 54,29; 56,91; 61,41; 73,30; 99,81; 111,86; 115,67; 122,94; 130,10; 140,66; 144,49; 146,12; 153,18; 155,86; 159,14; 172,03.
ИК (KBr): 1258; 1452; 1517; 1607; 1661; 1731; 2950; 3480.
Пример 48: 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3,4-дифторанилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6,7-дифтор-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя диметиламин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают светло-бежевый твердый продукт, т.пл. 270oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,25 (с, 6Н); 3,08 (д, 1Н); 3,47 (д, 1Н); 3,95 (к, 2Н); 5,28 (с, 2Н); 5,46 (дд, 2Н); 6,06 (с, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 8,14 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,42; 14,06; 33,36; 45,44; 50,57; 61,40; 65,14; 72,05; 72,93; 73,30; 99,82; 99,95; 115,78; 115,85; 122,96; 125,01; 130,08; 140,56; 144,54; 146,16; 155,86; 159,19; 172,03.
ИК (KBr): 1516; 1613; 1654; 1731; 3450.
Пример 49: 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-морфолинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-хлор-4-метиланилина с целью получения этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя морфолин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11.
Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >300oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,87 (т, 3Н); 1,84 (к, 2Н); 2,50 (с, 4Н); 2,58 (с, 3Н); 3,07 (д, 1Н); 3,46 (д, 1Н); 3,57 (с, 4Н); 4,08 (дд, 2Н); 5,30 (с, 2Н); 5,51 (дд, 2Н); 6,06 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,42; 20,57; 36,51; 42,55; 50,76; 53,46; 55,86; 61,42; 66,42; 73,29; 99,73; 122,78; 128,40; 130,10; 135,31; 136,26; 139,36; 144,61; 147,79; 152,81; 155,86; 159,16; 172,04.
ИК (KBr): 1613; 1657; 1736; 3432.
Пример 50: 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперазинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-хлор-4-метиланилина с целью получения этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т. пл. 262-268oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,87 (т, 3Н); 1,86 (к, 2Н); 2,15 (с, 3Н); 2,20-2,60 (м, 8Н); 2,60 (с, 3Н); 3,05 (д, 1Н); 3,49 (д, 1Н); 4,09 (дд, 2Н); 5,32 (с, 2Н); 5,50 (дд, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,42; 20,56; 36,50; 42,55; 45,91; 50,81; 53,00; 54,94; 55,65; 61,43; 73,29; 79,36; 99,69; 122,75; 126,32; 128,37; 129,84; 135,25; 136,23; 139,87; 144,57; 147,75; 152,76; 155,87; 159,15; 172,04.
ИК (KBr): 1607; 1658; 1733; 3424.
Пример 51: 12-бензилметиламинометил-9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-морфолинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-хлор-4-метиланилина с целью получения этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя N-метилбензиламин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. 272-278oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,88 (т, 3Н); 1,85 (м, 2Н); 2,13 (с, 3Н); 2,55 (с, 3Н); 3,10 (д, 1Н); 3,50 (д, 1Н); 3,67 (с, 2Н); 4,05 (дд, 2Н); 5,30 (с, 2Н); 5,39-5,57 (дд, 2Н); 6,05 (c , 1Н); 7,36 (м, 6Н); 8,15 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 9,10; 21,15; 37,20; 42,86; 43,23; 51,32; 55,78; 62,10; 62,88; 73,99; 80,05; 100,44; 123,47; 126,99; 127,32; 128,09; 129,17; 129,96; 130,86; 135,75; 136,84; 139,51; 140,67; 145,38; 148,54; 153,50; 156,54; 159,85; 172,73.
ИК (КВr): 1609; 1655; 1729; 3395.
Пример 52: 12-(4-бензилпиперазинометил)-9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-хлор-4-метиланилина для получения этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя N-бензилпиперазин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают бежевый твердый продукт, т.пл.244-249oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,83 (м, 2Н); 2,38-2,60 (м, 8Н); 2,57 (с, 3Н); 3,08 (д, 1Н); 3,46 (c, 2Н); 4,08 (м, 2Н); 5,30 (с, 2Н); 5,51 (дд, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 7,30 (м, 6Н); 8,16 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 9,10; 21,23; 37,19; 43,21; 51,48; 53,54; 53,80; 56,35; 62,09; 62,84; 73,97; 97,67; 100,39; 123,45; 127,05; 127,75; 129,02; 129,63; 130,61; 135,95; 136,93; 139,14; 140,52; 145,27; 148,45; 153,47; 156,52; 159,83; 172,72.
ИК (KBr): 1567; 1587; 1652; 1748; 3422.
Пример 53: 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-хлор-4-метиланилина с целью получения этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30. d., используя пиперидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. 255oС (разл.).
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,50 (м, 6Н); 1,84 (м, 2Н); 2,50 (м, 4Н); 2,58 (с, 3Н); 3,05 (д, 1Н); 3,45 (д, 1Н); 4,04 (м, 2Н); 5,32 (с, 2Н); 5,51 (дд, 2Н); 6,10 (с, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 9,11; 21,24; 24,70; 26,50; 37,20; 43,23; 51,43; 55,10; 57,21; 62,09; 73,99; 98,05; 100,38; 123,44; 127,10; 129,12; 130,59; 135,89; 136,91; 140,99; 145,31; 148,50; 153,52; 156,51; 159,85; 172,73.
ИК (КВr): 1601; 1654; 1728; 3436.
Пример 54: 12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 4-фторанилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6-фтор-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя N-бензилпиперазин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают белый твердый продукт, т.пл. 262oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,87 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,37 (с, 4Н); 2,37 (с, 4Н); 3,07 (д, 1Н); 3,45 (с, 2Н); 3,47 (д, 1Н); 4,08 (к, 2Н); 5,32 (с, 2Н); 5,46 (дд, 2Н); 6,03 (с, 1Н); 7,35 (м, 5Н); 7,38 (с, 1Н); 7,77 (м, 1Н); 8,20 (м, 2Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,41; 36,49; 42,53; 50,65; 52,82; 53,03; 55,95; 61,41; 62,14; 72,3; 99,55; 109,31; 120,14; 120,40; 122,70; 127,05; 128,32; 128,55; 128,96; 130,40; 138,42; 139,65; 144,66; 145,83; 152,15; 155,89; 159,15; 161,57; 172,02.
ИК (КВr): 740; 834; 1071; 1193; 1220; 1288; 1360; 1451; 1516; 1592; 1655; 1749; 2813; 2950; 3434.
Пример 55: 12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метиланилина для получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя N-бензилпиперазин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают светло-бежевый твердый продукт, т.пл. 259oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,38 (м, 4Н); 2,50 (с, 4Н); 3,06 (д, 1Н); 3,36 (с, 3Н); 3,46 (с, 2Н); 3,47 (д, 1Н); 4,07 (к, 2Н); 5,29 (с, 2Н); 5,46 (дд, 2Н); 6,02 (с, 1Н); 7,23-7,35 (м, 6Н); 7,8 (д, 1Н); 8,35 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,40; 15,45; 36,47; 42,54; 50,7; 52,84; 53,13; 55,81; 61,4; 62,14; 73,29; 99,57; 112,45; 122,61; 124,73; 127,05; 128,32; 128,96; 138,45; 139,81; 144,68; 152,63; 155,85; 159,15; 172,02.
ИК (KBr): 1013; 1069; 1169; 1241; 1266; 1475; 1577; 1594; 1655; 1744.
Пример 56: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метиланилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя диметиламин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30. е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11. k. Получают светло-бежевый твердый продукт, т.пл. 184-190oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,26 (с, 6Н); 2,5 (с, 3Н); 3,05 (д, 1Н); 3,48 (д, 1Н); 3,98 (к, 2Н); 5,28 (с, 2Н); 5,46 (дд, 2Н); 6,06 (с, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 7,84 (д, 1Н); 8,35 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,45; 15,50; 36,52; 45,59; 50,62; 57,36; 61,43; 73,33; 99,66; 112,29; 112,50; 122,67; 124,71; 126,99; 127,20; 127,44; 129,08; 140,16; 144,80; 148,82; 152,71; 155,89; 159,22; 160,75; 172,07.
ИК (КВr): 1448; 1595; 1653; 1749; 2950; 3438.
Пример 57: 5-этил-12-диэтиламинометил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метиланилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя диэтиламин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30. е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11. k. Получают светло-бежевый твердый продукт, т.пл. >270oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,87 (т, 3Н); 1,04 (т, 6Н); 1,86 (к, 2Н); 2,50 (к, 2Н); 2,54 (c, 3Н); 2,56 (к, 2Н); 3,08 (д, 1Н); 3,48 (д, 1Н); 4,11 (к, 2Н); 5,25 (с, 2Н); 5,46 (дд, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,80 (д, 1Н); 8,36 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,45; 11,68; 11,78; 15,43; 15,57; 36,5; 42,5; 46,68; 46,83; 46,99; 50,77; 51,85; 52,08; 61,44; 73,30; 99,60; 112,18; 112,36; 122,6; 124,6; 126,9; 127,1; 128,8; 141,45; 144,6; 148,6; 148,7; 152,65; 155,9; 159,1; 160,7; 163,2; 172,1.
ИК (КВr): 1217; 1295; 1448; 1463; 1507; 1609; 1660; 1725; 2971; 3559.
Суспендирование указанного выше свободного основания в абсолютном этаноле (50 мл/ммоль) с последующей обработкой этанольным хлористым водородом (2,5 н. , 5 экв.) позволяет получить соответствующий гидрохлорид. Первоначально образуется желтый раствор, затем осадок, который собирают фильтрованием после концентрирования до 40% первоначального объема, а затем промывают диэтиловым эфиром. Получают ярко-желтый твердый продукт, т.пл. 269-272oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,87 (т, 3Н); 1,34 (м, 1Н); 1,86 (к, 2Н); 2,56 (с, 3Н); 3,07 (д, 1Н); 3,19 (м, 2Н); 3,39 (м, 2Н); 3,49 (д, 1Н); 4,97 (м, 2Н); 5,41 (д, 1Н); 5,54 (д, 1Н); 5,58 (с, 2Н); 6,08 (с, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,96 (д, 1Н); 8,43 (д, 1Н); 10,38 (с, 1Н).
ИК (KBr): 1039; 1070; 1226; 1282; 1509; 1654; 1724; 1744; 2921; 3409; 3489.
Пример 58: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метиланилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30. d., используя 4-метилпиперидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 1,00-0,80 (комплекс, 6Н); 1,12 (к, 1Н); 1,37 (с, 1Н); 1,57 (д, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,13 (т, 2Н); 2,82 (с, 1Н); 2,85 (с, 1Н); 3,05 (д, 1Н); 3,25 (с, 3Н); 3,48 (д, 1Н); 4,04 (к, 2Н); 5,28 (c, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,52 (д, 1Н); 6,03 (с, 1Н); 7,36 (с, 1Н); 7,82 (д, 1Н); 8,40 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 0,29; 8,43; 13,68; 15,48; 19,40; 21,93; 23,23; 30,39; 34,20; 36,52; 42,55; 50,67; 53,84; 56,39; 57,67; 61,40; 73,32; 99,59; 112,49; 122,62; 124,80; 127,18; 129,10; 140,31; 144,58; 148,64; 152,69; 155,84; 159,19; 172,05.
ИК (KBr): 1507; 1653; 1747; 3446.
Пример 59: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метиланилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя пирролидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30. е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,72 (с, 4Н); 1,85 (к, 2Н); 2,57 (с, 4Н); 3,05 (д, 1Н); 3,28 (c, 3Н); 3,48 (д, 1Н); 4,18 (к, 2Н); 5,28 (с, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,52 (д, 1Н); 6,03 (с, 1Н); 7,36 (с, 1Н); 7,82 (д, 1Н); 8,35 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 0,37; 8,47; 15,57; 23,48; 36,53; 42,61; 50,61; 53,45; 54,09; 61,42; 73,33; 99,59; 112,37; 122,64; 124,51; 127,00; 127,25; 128,63; 140,65; 144,77; 148,65; 152,73; 155,87; 159,20; 162,00; 167,00; 172,07.
ИК (KBr): 1608; 1656; 1729; 3400.
Пример 60: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-lH-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метиланилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя 1,2,5,6-тетрагидропиридин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,08 (с, 2Н); 3,03 (с, 2Н); 3,05 (д, 1Н); 3,28 (с, 3Н); 3,48 (д, 1Н); 4,12 (д, 1Н); 5,28 (с, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,52 (д, 1Н); 5,64 (д, 1Н); 6,03 (с, 1Н); 7,36 (с, 1Н); 7,83 (д, 1Н); 8,36 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,45; 15,54; 25,84; 36,54; 42,55; 49,78; 50,68; 52,52; 55,81; 61,42; 73,33; 99,62; 112,53; 122,66; 124,78; 125,03; 127,09; 127,19; 131,73; 139,98; 144,76; 148,79; 152,73; 155,86; 159,19; 160,76; 163,25; 172,07.
ИК (KBr): 1605; 1656; 1733; 3451.
Пример 61: 12-диизобутиламинометил-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метиланилина для получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя диизобутиламин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,75 (д, 12Н); 0,87 (т, 3Н); 1,83 (м, 4Н); 2,15 (д, 1Н); 2,48 (с, 3Н); 3,06 (д, 1Н); 3,47 (д, 1Н); 4,01 (к, 2Н); 5,28 (с, 2Н); 5,39 (д, 1Н); 5,53 (д, 1Н); 6,03 (с, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 7,83 (д, 1Н); 8,49 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 9,09; 16,14; 21,73; 26,57; 26,70; 37,15; 43,14; 51,05; 55,49; 62,08; 64,74; 73,98; 100,42; 113,03; 123,38; 125,58; 127,12; 127,32; 128,59; 130,27; 141,32; 145,51; 149,38; 149,51; 153,20; 156,62; 159,86; 161,31; 163,79; 172,72.
ИК (KBr): 1599; 1656; 1747; 2796; 3448.
Пример 62: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метоксианилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.а. , затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j.примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают светло-желтый твердый продукт, т.пл. 274oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,15 (с, 3Н); 2,31 (м, 4Н); 2,47 (м, 4Н); 3,06 (д, 1Н); 3,47 (д, 1Н); 4,05 (м, 2Н); 4,05 (с, 3Н); 5,28 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,87 (д, 1Н); 7,94 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,44; 36,53; 45,58; 45,95; 50,68; 52,86; 55,07; 56,20; 56,47; 61,45; 73,32; 99,19; 105,90; 113,74; 113,91; 122,22; 125,60; 129,46; 138,83; 144,51; 144,62; 144,94; 147,85; 147,98; 150,96; 152,82; 155,34; 155,96; 159,19; 172,09.
ИК (KBr): 1270; 1515; 1594; 1648; 1747; 2950; 3438.
Пример 63: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-фтор-4-метоксианилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d. , используя пиперидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30. е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11. k. Получают светло-зеленый твердый продукт, т.пл. >275oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,42-1,50 (м, 6Н); 1,84 (к, 2Н); 2,50 (м, 4Н); 3,05 (д, 1Н); 3,48 (д, 1Н); 4,03 (с, 2Н); 4,05 (с, 3Н); 5,30 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 6,02 (с, 1Н); 7,35 (c, 1Н); 7,9 (д, 1Н); 7,99 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,44; 24,07; 25,9; 36,54; 42,57; 50,60; 54,26; 56,40; 57,11; 61,42; 73,33; 99,17; 105,97; 113,75; 113,92; 122,21; 125,66; 129,46; 139,23; 144,54; 144,98; 147,94; 151,0; 152,82; 155,34; 155,89; 159,20; 172,07.
ИК (KBr): 860; 1057; 1270; 1514; 1656; 1748; 2857; 2932; 3397.
Суспендирование указанного выше свободного основания в абсолютном этаноле (50 мл/ммоль) с последующей обработкой этанольным хлористым водородом (2,5 н. , 5 экв.) позволяет получить соответствующий гидрохлорид. Первоначально образуется желтый раствор, затем осадок, который собирают фильтрованием после концентрирования до 40% первоначального объема, а затем промывают эфиром. Получают бледно-желтый твердый продукт, т.пл. 264oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,42 (м, 1Н); 1,70-1,85 (м, 7Н); 3,06 (д, 1Н); 3,33 (м, 4Н); 3,47 (м, 1Н); 4,19 (с, 3Н); 5,00 (с, 2Н); 5,40 (д, 1Н); 5,54 (д, 1Н); 5,61 (с, 2Н); 6,02 (с, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 7,95-8,04 (м, 1Н); 10,46 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 9,12; 22,11; 22,91; 37,63; 43,20; 52,27; 53,20; 54,00; 54,75; 57,91; 58,15; 62,12; 62,78; 73,97; 100,06; 106,96; 107,14; 114,80; 123,20; 126,58; 130,48; 134,14; 145,33; 145,48; 149,49; 149,62; 151,76; 153,84; 156,36; 156,69; 159,76; 172,73.
ИК (KBr): 1010; 1072; 1240; 1271; 1469; 1511; 1574; 1598; 1648; 1734; 2525; 2944; 3430; 3507.
Пример 64: 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-хлор-4-метоксианилина для получения этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя диметиламин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30. е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,84 (к, 2Н); 2,29 (с, 6Н); 3,06 (д, 1Н); 3,42 (д, 1Н); 3,98 (к, 2Н); 4,05 (с, 3Н); 5,27 (с, 2Н); 5,45 (с, 2Н); 5,95 (с, 1Н); 7,32 (с, 1Н); 7,82 (c, 1Н); 8,19 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,41; 36,50; 42,55; 45,58; 50,62; 56,70; 57,42; 61,42; 73,29; 99,28; 104,66; 122,34; 126,92; 127,55; 129,89; 130,04; 139,19; 144,20; 144,81; 151,08; 153,15; 155,91; 159,18; 172,04.
ИК (KBr): 1048; 1242; 1482; 1611; 1659; 1730; 3301; 3417.
Пример 65: Гидрохлорид 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-хлор-4-метоксианилина для получения этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя пиперидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Полученное таким образом свободное основание суспендируют в абсолютном этаноле (50 мл/ммоль), затем обрабатывают этанольным хлористым водородом (2,5 н. , 5 экв. ). Первоначально образуется желтый раствор, затем осадок, который собирают фильтрованием после концентрирования до 40% первоначального объема, а затем промывают эфиром. Получают оранжевый твердый продукт, т.пл. >250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,43 (к, 1Н); 1,70 (д, 1Н); 1,76 (м, 2Н); 1,86 (м, 4Н); 3,07 (д, 1Н); 3,28 (м, 1Н); 3,47 (м, 3Н); 4,20 (с, 3Н); 5,00 (к, 2Н); 5,41 (д, 1Н); 5,54 (д, 1Н); 5,62 (с, 1Н); 6,10 (с, 1Н); 7,36 (с, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (СF3СООD): 8,44; 22,11; 24,79; 38,27; 43,51; 54,28; 56,01; 58,51; 58,75; 64,23; 77,59; 104,22; 110,49; 124,68; 129,44; 131,91; 136,61; 140,01; 141,33; 144,72; 158,25; 161,10; 161,89; 178,85.
ИК (KBr): 1079; 1288; 1488; 1562; 1578; 1648; 1747; 2936; 3406.
Пример 66: Гидрохлорид 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-lH-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 4-метоксианилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя 1,2,5,6-тетрагидропиридин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Полученное таким образом свободное основание суспендируют в абсолютном этаноле (50 мл/ммоль), затем обрабатывают этанольным хлористым водородом (2,5 н. , 5 экв. ). Первоначально образуется желтый раствор, затем осадок, который собирают фильтрованием после концентрирования до 40% первоначального объема, а затем промывают эфиром. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,87 (к, 2Н); 2,32 (м, 1Н); 3,07 (д, 1Н); 3,48 (м, 3Н); 3,89 (м, 8Н); 4,06 (с, 3Н); 5,08 (м, 2Н); 5,40 (д, 1Н); 5,54 (д, 1Н); 5,63 (к, 2Н); 5,67(д, 2Н); 5,93 (д, 2Н); 7,37 (с, 1Н); 7,59 (к, 1Н); 7,79 (д, 1Н); 8,14 (д, 1Н); 1080 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 8,47; 25,97; 36,40; 42,55; 49,75; 50,25; 50,61; 52,36; 56,05; 61,44; 73,36; 98,95; 103,74; 121,99; 122,29; 124,98; 125,50; 128,84; 129,84; 131,18; 138,47; 144,63; 145,18; 150,01; 155,93; 159,24; 172,10.
ИК (KBr): 827; 1065; 1228; 1289; 1592; 1653; 1746; 2363; 3373.
Пример 67: 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперидинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 4-метоксианилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя 4-метилпиперидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >250oС.
ЯМР-1H (СF3СОOD): 1,17 (м, 6Н); 1,62 (м, 2Н); 1,89 (с, 1Н); 2,07 (к, 2Н); 2,25 (м, 2Н); 3,54 (м, 3Н); 3,89 (д, 1Н); 4,02 (с, 2Н); 4,19 (с, 3Н); 7,94 (с, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 8,29 (с, 1Н); 8,50 (м, 1Н).
ЯМР-С13 (CF3COOD): 8,43; 13,79; 17,43; 20,89; 30,89; 30,01; 32,85; 38,26; 43,50; 54,13; 56,09; 57,87; 58,27; 64,22; 77,57; 107,37; 110,56; 125,75; 129,36; 129,42; 132,78; 136,04; 136,65; 139,91; 140,38; 144,31; 158,30; 161,94; 164,90; 178,84.
ИК (KBr): 825; 1056; 1230; 1260; 1516; 1641; 1655; 1736; 2921; 3395.
Пример 68: 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 4-метоксианилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30. d., затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т. пл. 215-219oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (м, 2Н); 2,15 (с, 3Н); 2,35 (м, 4Н); 2,5 (м, 4Н); 3,25 (дд, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,05 (с, 2Н); 5,3 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 6 (с,1Н); 7,3 (с,1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 8,05 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 9,12; 14,36; 20,08; 23,93; 46,61; 51,35; 53,58; 55,71; 56,34; 56,73; 58,37; 62,11; 74,03; 99,62; 104,49; 122,66; 123,11; 129,54; 130,53; 131,82; 139,05; 145,3; 145,86; 150,67; 156,62; 158,71; 159,91; 172,77.
ИК (KBr): 1590; 1624; 1655; 1744; 2801; 2935; 3423.
Пример 69: 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 4-метоксианилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя пирролидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,7 (с, 4Н); 1,85 (к, 2Н); 2,55 (с, 4Н); 3,25 (дд, 2Н); 3,9 (с, 3Н); 4,15 (с, 2Н); 5,25 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 6 (c, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 8,05 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 9,68; 24,74; 51,8; 54,71; 55,25; 56,3; 56,87; 62,3; 62,64; 74,5; 100,14; 104,8; 104,92; 123,19; 123,45; 129,79; 130,49; 132,32; 132,50; 140,5; 145,83; 146,4; 151,27; 157,15; 159,25; 160,45; 173,3.
ИК (KBr): 1255; 1516; 1535; 1613; 1655; 1735; 3438; 3762; 3830.
Пример 70: 12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 4-метоксианилина с целью получения этил-2-хлор-4-хлорметил-6-метокси-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.а., используя N-бензилпиперазин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают бежевый твердый продукт, т.пл. >250oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,4 (м, 4Н); 2,55 (м, 4Н); 3,25 (дд, 2Н); 3,45 (c, 2Н); 3,95 (c, 3Н); 4,05 (с, 2Н); 5,3 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 6 (с, 1Н); 7,3 (м, 6Н); 7,5 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 8 (д, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 7,38; 49,56; 51,89; 54,46; 54,82; 54,98; 55,1; 60,1; 60,35; 61,11; 72,26; 97,86; 102,6; 102,76; 120,9; 121; 121,2; 121,4; 126; 127,25; 127,77; 127,88; 128,76; 130,13; 130,2; 137,25; 137,36; 143,53; 144,08; 148,86; 156,86; 156,95; 158,15; 171,02.
ИК (KBr): 1235; 1259; 1517; 1586; 1614; 1654; 1747; 2927; 3450; 3762; 3848.
Суспендирование указанного выше свободного основания в абсолютном этаноле (50 мл/ммоль) с последующей обработкой этанольным хлористым водородом (2,5 н. , 5 экв.) позволяет получить соответствующий гидрохлорид. Первоначально образуется желтый раствор, затем осадок, который собирают фильтрованием после концентрирования до 40% первоначального объема, а затем промывают эфиром. Получают желтый твердый продукт, т.пл.> 250oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,85 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 2,5 (с, 2Н); 2,65 (м,2Н); 3 (м, 2Н); 3,2 (м, 2Н); 3,35 (дд, 2Н); 3,35 (с, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,15 (с, 2Н); 4,3 (с, 2Н); 5,3 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 7,3 (с, 1Н); 7,4 (с, 2Н); 7,55 (м, 2Н); 7,7 (с, 1Н); 8,05 (д, 1Н); 10,45 (с, 1Н).
ИК (КВr): 1207; 1233; 1439; 1449; 1458; 1508; 1610; 1620; 1655; 1727; 3398.
Пример 71: 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1H-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино [1,2-b] хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион
Способ, описанный в примерах 30.а., 30.b. и 30.с., применяют для 3-хлор-4-метиланилина с целью получения этил-2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метил-3-хинолинкарбоксилата, который обрабатывают по способу примера 30.d., используя пиперидин вместо N-метилпиперазина, затем восстанавливают в соответствии со способом примера 30.е. в соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11. j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >275oС.
ЯМР-1H (ДМСО): 0,86 (м, 6Н); 1,15 (м, 2Н); 1,37 (м, 1Н); 1,60 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 2,10 (м, 2Н); 2,60 (с, 3Н); 2,80 (м, 2Н); 3,05 (д, 1Н); 3,48 (д, 1Н); 4,02 (с, 2Н); 5,30 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 6,02 (с, 1Н); 7,40 (c, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н).
ЯМР-С13 (ДМСО): 9,10; 21,28; 22,61; 31,07; 34,89; 37,18; 43,22; 54,53; 56,83; 62,10; 73,94; 80,06; 100,43; 123,41; 127,08; 129,11; 130,58; 135,88; 136,89; 141,00; 145,28; 148,49; 153,51; 156,60; 159,85; 172,77; 174,05.
ИК (KBr); 1605; 1657; 1734; 3342.
Пример 72: 10-бензилокси-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Способ, описанный в стадии 11.i. применяют для 3-фтор-4-метоксиацетанилида с целью получениия 2-хлор-7-фтор-6-метокси-хинолин-3-карбальдегида, который обрабатывают избытком трибромида бора при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Получают 2-хлор-7-фтор-6-гидроксихинолин-3-карбальдегид, который O-бензилируют в диметилформамиде в присутствии бензилбромида и карбоната калия с целью получения 6-бензилокси-2-хлор-7-фторхинолин-3-карбальдегида, который восстанавливают борoгидридом натрия в метаноле, получая соответствующий хинолинметанол. Последний подвергают взаимодействию с соединением (М), как описано в стадии 11.j. примера 11. Полученный в результате продукт циклизуют в соответствии со способом стадии 11.k. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >275oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,05 (д, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 5,37 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 7,4-7,6 (м, 5Н); 7,88 (д, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 8,56 (с, 1Н).
Пример 73: 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1H-оксепино[3',4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
Соединение примера 72 подвергают гидрогенолизу в соответствии с примером 14. Получают желтый твердый продукт, т.пл. >275oС.
ЯМР-1Н (ДМСО): 0,86 (т, 3Н); 1,85 (к, 2Н); 3,05 (д, 1Н); 5,25 (с, 2Н); 5,37 (с, 2Н); 5,45 (дд, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 7,8 (д, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,56 (с, 1Н).
Фармакологическое исследование продуктов согласно изобретению
1. Исследование релаксационной активности ДНК, индуцированной топоизомеразой 1.
Все реакции проводили в 20 мкл реакционного буфера, состоящего из 50 мМ Трис-НСl (рН 7,5), 50 мМ КСl, 0,5 мМ дитиотреитола, 10 мМ MgCl2, 0,1 мМ этилдиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК), 30 мкг/мл бычьего сывороточного альбумина и 300 нг сверхскрученного pUC19 (Pharmacia Biotech, Orsay, France) в присутствии или в отсутствие исследуемых соединений при определенных концентрациях. Все испытуемые соединения первоначально растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) при концентрации 50 мМ, другие разбавления осуществляли с помощью дистиллированной воды. Конечная концентрация ДМСО не должна превышать 1% (об./об.). Реакцию инициировали добавлением единицы ДНК топоизомеразы 1 из очищенной телячьей зобной железы (Gibco-BRL, Paisley, Объединенное королевство) и проводили в течение 15 минут при 37oС. Реакцию останавливали добавлением 3 мкл смеси, содержащей 1% додецилсульфата натрия с концентрацией 1%, 20 мМ ЭДТК и 500 мкг/мл протеиназы К (Boehringer Mannheim, Мейлан, Франция). После дополнительного инкубационного периода в течение 30 минут при 37oС добавляли 2 мкл несущего буфера, содержащего 10 мМ Na2HPO4, 0,3% бромфенола синего и 16% фиколла в образцы, которые подвергали электрофорезу на агарозном геле при 1,2% при 1 В/см в течение 20 часов в буфере, содержащем 36 мМ Трис-НСl при рН 7,8, 30 мМ Na2HPO4, 1 мМ ЭДТК и 2 мкг/мл хлороквина. Гели проявляли 2 мгк/мл этидиум бромида, фотографировали в ультрафиолетовом свете при 312 нм с помощью камеры и интенсивность флуоресценции измеряли с использованием видеоанализатора bioProfil (Vilber Lourmat, Лион, Франция) для определения процента релаксированной ДНК. Каждый эксперимент проводили по крайней мере трижды в двух повторностях.
В каждом эксперименте сверхскрученную плазмиду ДНК инкубировали саму по себе или в присутствии топоизомеразы 1. Реакция завершается за 15 минут. Для каждого исследуемого соединения или контроля сверхскрученную плазмиду ДНК инкубировали в присутствии 500 мкМ исследуемого соединения в присутствии фермента или без фермента плюс исследуемое соединение в концентрациях 10 мкМ, 100 мкМ, 200 мкМ и 500 мкМ. Как указано в табл.1, соединения примеров 2, 3, 4, 9, 10 и 11 ингибируют доза-зависимым образом релаксационную активность, вызываемую топоизомеразой 1.
2. Исследование клеточной пролиферации
а. В этом исследовании использовали восемь опухолевых клеточных линий: L1210 (мышиная лейкемия лимфоцитов), НСТ15 и LOVO (клеточные линии аденокарциномы толстой кишки человека), А549 (карцинома легкого у человека), А172, U373 и U87 (человеческая глиобластома). Все эти линии получали из Американской коллекции типовых культур (АТСС), Rockville, Md. Суспензию клеточных культур L1210 культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) (BioWhitaker, Verviers, Бельгия) вместе с 10% фетальной телячьей сыворотки, инактивированной с помощью нагревания, 2 мМ глутамина, 50 М.Е./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина. Клетки НТ29 культивироавли в монослойных культурах в среде МакКоя 5а (Gibco, Paisley, Объединенное королевство) вместе с 10% фетальной телячьей сыворотки, инактивированной с помощью нагревания, 2 мМ глутамина и 50 мкг/мл гентамицина. Другие клетки культивировали в модифицированной по способу Эрла незаменимой питательной среде (ЕМЕМ; Gibco, Paisley, Объединенное королевство) вместе с 5% фетальной телячьей сыворотки, инактивированной с помощью нагревания, 2 мМ глутамина, 50 М. Е. /мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина. Все клеточные линии культивировали при 37oС во влажной атмосфере, содержащей 95% воздуха и 5% CO2.
Ингибирование пролиферации опухолевых клеточных линий определяли с использованием теста МТТ. 1500 клеток L1210 в культуральной среде (в соответствии с требованиями к среде для клеток) высеивали в лунку микролуночного планшета (для тканевых культур: 96 лунок, горизонтальное основание) за 24 часа перед обработкой испытуемыми соединениями. Для этих исследований доза - реакция клетки инкубировали с каждым испытуемым соединением или соответствующими растворителями (контроль) в течение 48 часов в конечном концентрационном диапазоне от 1•10-10 до 1•10-4M. Все соединения растворяли перед использованием в диметилсульфоксиде (ДМСО) при концентрации 50 мМ. Другие разведения лекарственных средств осуществляли культуральной средой. Конечная концентрация ДМСО ни в одном из случаев не превышала 0,2% (об./об.). В качестве контроля растворы лекарственных препаратов заменяли на растворитель, который последовательно разводили таким же образом, что и испытуемые соединения.
После периода инкубации в каждую лунку добавляли маркирующий реагент МТТ (бромид 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия; Тиазол синий; Sigma M565, Sigma, St.Louis, МО) при конечной концентрации 0,3 мг/мл. Клетки инкубировали в течение 4 часов при 37oС в увлажненной атмосфере. Эта стадия дает возможность митохондриальной дегидрогеназе живых клеток превратить желтую соль тетразолия МТТ в пурпурно-красные кристаллы формазана. Надосадочную жидкость удаляют и образованные кристаллы формазана растворяют в ДМСО. Полученный цветной раствор оценивают количественно, измеряя поглощение при 570 нм с использованием мультикюветного сканирующего спектрофотометра. Данные по пролиферации клеток выражают в процентах как живые клетки в обработанных лунках, деленые на число живых клеток в контроле. Каждая точка представляет собой среднее из трех независимых экспериментов, каждый эксперимент представляет шесть определений.
Для каждой из других клеточных линий (НСТ15, LOVO, А549, А172, U373, U87) от 1000 до 2000 клеток высевалось в лунку микролуночного планшета за 24 часа перед обработкой лекарственными препаратами. Их инкубировали с каждым из испытуемых соединений или соответствующими растворителями (контроль) в течение 72 часов для конечной концентрации в диапазоне от 1•10-10 до 1•10-6M.
Результаты выражены в процентах рассчитанной пролиферации как оптическая плотность (ОП) клеток, обработанных лекарственным препаратом, деленая на ОП клеток контроля (клетки, обработанные ДМСО). Как показано в табл. 2, испытуемые соединения ингибировали пролиферацию клеток доза-зависимым образом.
b. В этом исследовании использовали девять опухолевых клеточных линий: РС3, DU145 (клеточная линия предстательной железы человека), MCF7 и MCF7-ADR (клеточные линии молочной железы, символ "ADR" используется для указания на то, что линия является резистентной к адриамицину), А427 (аденокарцинома легкого человека), НТ29 (клеточная линия аденокарциномы толстой кишки человека), Т24s, Т24r (клеточная линия диафрагмы человека, T24r's устройчивы к адриамицину наряду с прочими). Линии РС3, DU145 и А427 получали из американской колекции типовых культур (АТСС, Rockville, Md). Клетки MCF7 и MCF7-ADR были любезно предоставлены Dr.Jacques Soudon (Pharmacell, Париж, Франция). Клетки T24s и Т24r были предоставлены Др.Robert Kiss (Free University, Брюссель, Бельгия). Клетки НТ29 культивировали в однослойных культурах в 4,5 г/л среде DMEM (Gibco, Paisley, Объединенное королевство), дополненной 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки плюс 2 мМ глутамина и 50 мкг/мл гентамицина (Gibco, Paisley, Объединенное королевство). Другие клетки культивировали в модифицированной по способу Эрла незаменимой среде DMEM при 4,5 г/л (Gibco, Paisley, Объединенное королевство), дополненной 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина (Gibco, Paisley, Объединенное королевство), 50 М. Е. /мл пенициллина и 50 г/мл стрептомицина (BioWhitaker, Verviers, Бельгия). Все клеточные линии культивировали при 37oС во влажной атмосфере, содержащей 95% воздуха и 5% СO2.
Ингибирование пролиферации опухолевых клеточных линий определяли с использованием колориметрического теста WST1. От 500 до 4000 клеток в культуральной среде (в соответствии с требованиями к клеточной среде) высевали в лунку микролуночного планшета (96 лунок, горизонтальное основание) за 24 часа перед обработкой испытуемыми соединениями. Для этих исследований концетрация-ответ клетки инкубировали с каждым из испытуемых соединений или соответствующими растворителями (контроль) в течение 72 часов для конечной концентрации в диапазоне от 1х10-13 до 1x10-5 M. Все соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) или в воде для водорастворимых соединений. Последующие разбавления соединений по настоящему изобретению проводили в культуральной среде таким образом, что конечная концентрация ДМСО, когда он является частью носителя в композиции, всегда составляла 0,1% (об./об.). В качестве контроля растворы соединений заменяли растворителем, который разбавляли последовательно таким же образом, что и испытуемые соединения.
После инкубирования в каждую лунку добавляют маркирующий агент WST1 (4-[3-(4-йодфенил)-2-(4-нитрофенил)-2h-5-тетразоло-1,3-бензол) (Boehringer, Mannheim, Германия) в конечной концентрации 9%. Клетки инкубируют от 2 до 4 часов при 37oС во влажной атмосфере. Эта стадия дает возможность митохондриальной дегидрогеназе живых клеток превратить оранжевую соль тетразолия WST1 в пурпурно-красные кристаллы формазана. Полученные окрашенные растворы оценивают количественно, снимая показания для двух лучей (450 и 690 нм) с использованием мультикюветного сканирующего спектрофотометра.
Результаты выражают в виде концентрационной таблицы, выраженной в моль/л, включающей 50% ингибирующие концентрации (IC50). Они представлены в табл. 3A и 3B. Примеры, в которых за номером следует буква "с" соответствуют солям соединений. Cpt, Adr и Tpt представляют собой аббревиатуры камптотецина, адриамицина и топотекана, соответственно.
Формула изобретения: 1. Соединение формулы (I) или формулы (II)


в рацемической или энантиомерной формах или в виде сочетания этих форм, где R1 представляет собой низший алкил; R2, R3, и R4 представляют собой, независимо, Н, галоген, низший алкил, (СН2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (СН2)mС(O)R8, (CH2)n[N= X] , замещенный или незамещенный арил или низший арилалкил, где заместитель представляет собой низший гидроксиалкил, или R2 и R3 образуют вместе 3-4-членную цепь, в которой элементы цепи выбраны из группы, состоящей из СН2 и О; R5 представляет собой Н, низший алкил, (CH2)mNR6R7 или (СН2)n[N= Х] , замещенный или незамещенный арил или низший арилалкильный радикал, где заместитель представляет собой низший алкил; R6 и R7 представляют собой, независимо, Н, низший алкил, циклоалкил или низший арилалкил; R8 представляет собой низший гидроксиалкил; R9 представляет собой Н, низший алкил или бензил; R16 представляет собой Н или OR21; R17 представляет собой OR6; R18 и R19 представляют собой, независимо, Н, галоген или низший алкил; R20 представляет собой Н; R21 представляет собой Н, низший алкил или СНО; m представляет собой целое число от 0 до 6; n равно 1 или 2; и [N=X] представляет собой 4-7-членную гетероциклическую группу, Х представляет собой цепь, необходимую для завершения указанной гетероциклической группы, и выбран из группы, включающей О, СН2, СН, N и NR9; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород или атом галогена; R3 представляет собой атом галогена, низший алкил или низший алкокси; R4 представляет собой атом водорода; R16 представляет собой атом водорода; и R18, R19 и R20 представляют собой атом водорода; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R5 представляет собой аминоалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, включающей
гидрохлорид 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона
5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-морфолинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперазинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
12-бензилпиперазинометил-9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-морфолинометил-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
12-(4-бензилпиперазинометил)-9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-12-диэтиламинометил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион
12-диизобутиламинометил-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
гидрохлорид 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона
гидрохлорид 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона
5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
10-бензилокси-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из следующих соединений:
5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
5-этил-12-диэтиламинометил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
гидрохлорид 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4'-6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона;
5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,1]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее способностью ингибировать топоизомеразу.
7. Противоопухолевая фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим топоизомеразу действием, содержащая в качестве активного ингредиента по крайней мере одно из соединений по любому из пп.1-5 или их фармацевтически приемлемых солей.