Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА ИЛИ ПИПЕРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА ИЛИ ПИПЕРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА ИЛИ ПИПЕРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к производных пиперазина или пиперидина общей формулы I, в которой G представляет собой атом углерода или азота; А выбирают из (i) фенила, замещенного группой -СООН, CONH2, -СООСН3, -CN, NH2 или -СОСН3; (ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; или группу формулы (iii) R1 выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C6 алкила, C16 алкенила, - СО (C16 алкил); каждый из R9, R10, R13, R14, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1; В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный С510 гидроароматический остаток. Описана также фармацевтическая композиция на основе заявленных соединений. Соединения обладают анальгезирующей активностью и могут быть использованы в терапии, в частности для снятия боли. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.



Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2194702
Класс(ы) патента: C07D241/04, C07D295/04, A61K31/495
Номер заявки: 98113786/04
Дата подачи заявки: 11.12.1996
Дата публикации: 20.12.2002
Заявитель(и): АСТРА ФАРМА ИНК. (CA)
Автор(ы): РОБЕРТС Эдвард (CA); ПЛОБЕК Никлас (CA); ВАЛЕСТЕДТ Клаес (CA)
Патентообладатель(и): АСТРА ФАРМА ИНК. (CA)
Описание изобретения: Область изобретения
Изобретение относится к новым соединениям, к способу их получения, их использованию и фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. Новые соединения могут быть использованы в терапии, в частности, для снятия боли.
Предпосылки изобретения и известный уровень техники
Было установлено, что δ-рецептор играет важную роль во многих функциях организма, таких как сердечно-сосудистая и болевая системы. Поэтому лиганды для δ-рецептора могут быть потенциально использованы в качестве анальгетиков и/или гипотензивных средств. Было также установлено, что лиганды для δ-рецептора также обладают иммуномодулирующей активностью.
Идентификация, по крайней мере, трех различных популяций опиоидных рецепторов (μ,δ и κ) в настоящее время легко осуществима, и все три вида рецепторов легко обнаружить как в центральной, так и периферической нервной системе многих видов, включая человека.
Известные в настоящее время селективные опиоидные δ-лиганды, за небольшим исключением, имеют пептидную природу и не подходят для введения системными способами. Некоторое время использовались непептидные δ-антагонисты (описание дано Takemori and Portoghese, 1992, Ann.Rev.Pharmacol.Tox., 32: 239-269). Эти соединения, например налтриндол, обладают весьма низкой (например, более чем в 10 раз) селективностью по отношению к δ-рецептору против связывания μ-рецептора и не проявляют анальгезирующей активности, что подчеркивает необходимость разработки высокоселективных непептидных δ-агонистов.
Недавно непептидный δ-агонист, BW 373U86 был описан Ghang et al., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 267:852-857, как первый δ-селективный непептидный агонист, обладающий анальгезирующей активностью, однако он имеет существенную аффинность по отношению к μ-рецептору.
Таким образом, целью настоящего изобретения является обнаружение новых анальгетиков, обладающих хорошим анальгезирующим действием, а также меньшим побочным действием по сравнению с существующими μ-агонистами и потенциальной пероральной эффективностью.
Идентифицированные известные анальгетики имеют много недостатков: они обладают плохими фармакокинетическими свойствами и не оказывают анальгезирующего действия при введении системными способами. Также было подтверждено документально, что предпочтительные соединения, описанные ранее, при систематическом введении вызывают значительный конвульсивный эффект.
В WO 93/15062 и WO 95/045051 описаны некоторые диарилметилпиперазиновые и диарилметилпиперидиновые соединения, включая BW 373U86, однако эти известные соединения отличаются по структуре от соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Вышеупомянутая цель была достигнута путем разработки новых пиперазиновых и пиперидиновых соединений, как описано ниже.
Описание изобретения
Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют формулу (I)

где G представляет собой атом углерода или азота;
А выбирают из
(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH2, СООСН3, -CN, NH2 или -СОСН3;
(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и
(iii)




и

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3, (СH2)oСF3, галогена, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (СН2)oСН3(CH2)oSOR7, (СН2)oSO2R7 и (CH2)oSO2NR7R8, где o=0,1 или 2, a R7 и R8 имеют нижеуказанные значения;
R1 выбирают из водорода; разветвленного или прямого C16 алкила, C1-C6 алкенила, -CO(C1-C6 алкил); (C1-C6 алкил)-В, где В имеет нижеуказанные значения; С38 циклоалкила; С48 (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C1-C2 алкил, а циклоалкил представляет собой С36 циклоалкил; С610 арила; и гетероарила, имеющего от 5 до 10 атомов, выбранных из любого из С, S, N и О; при этом C610 арил и гетероарил могут быть необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3, (СН2)oСF3, галогена, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (CH2)oСН3(СН2)oSOR7,
(CH2)oSO2R7 и (CH2)oSO2NR7R8, где о = 0,1 или 2, а R7 и R6 имеют нижеуказанные значения;
каждый из R7 и R8 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
R2 выбирают из водорода, СН3, OR1, CO2R1 и CH2CO2R1, где R1 имеет вышеуказанные значения;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный C5-C10 гидроароматический, гетероароматический или гетерогидроароматический остаток, каждый из которых имеет от 5 до 10 атомов, выбранных из любого из С, S, N и О, будучи необязательно и независимо замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, СF3, галогена, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pHR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7, OR7, (CH2)pSOR7, (CH2)pSO2R7 и (CH2)pSO2-NR7R8; где p = 0,1, 2 или 3 и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из R7, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pCO2R7, (CH2)pPh, (CH2)p(p-OHPh), (СН2)р-3-индолил, (CH2)pSR7 (CH2)pOR7; где р = 0, 1, 2, 3 или 4, a R7 и R8 имеют вышеуказанные значения;
при условии, что когда А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой -CN или группой -NH2, В не может быть

где Z1 представляет собой гидроксил и его эфиры;
гидроксиметил и его эфиры; или амино, а также карбоксамиды и сульфонамиды.
В объем данного изобретения входят фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), а также их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.
Предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I), где G представляет собой атом углерода или азота;
А выбирают из
(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -СОNН2, СООСН3, -CN, NH2 или -СОСН3;
(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и
(iii)




и

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3, (СН2)oСF3, галогена, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (СН2)oСН3(CH2)oSOR7, (CH2)oSO2R7 и (CH2)oSO2NR7R8, где о = 0,1 или 2, a R7 и R8 имеют нижеуказанные значения;
каждый из R1, R7 и R8 независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C4 алкила, аллила, -СО-(C1-C6 алкил); (C1-C6 алкил)-В, где В имеет нижеуказанные значения;
С35 циклоалкила, С48 (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C1-C2 алкил, а циклоалкил С36 циклоалкил; и фенила;
R2 представляет собой водород, метил или OR1, где R1 имеет вышеуказанные значения;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, индазолинила и

при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, СF3, галогена, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7 и OR7; где р= 0 или 1, и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения; и
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из водорода, СН3, СН(Ме)2, СН2СН(Ме)2, СН(Me)СH2СН3(СН2)pCONR7R8, (СН2)рNR7R8, (CH2)pCONR7R8,
(CH2)pCO2R7, (CH2)pPh, (CH2)p(p-OHPh), (СН2)р-3-индолила, (CH2)pSR7 и (CH2)pOR7, где р = 0, 1, 2 или 3, и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения;
при условии, что когда A представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой -CN или группой -NH2, В не может быть

где Z1 представляет собой гидроксил и его эфиры;
гидроксиметил и его эфиры; или амино, а также карбоксамиды и сульфонамиды.
Особенно предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I), где
G представляет собой атом азота;
А выбирают из




и

где каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 и R18 представляет собой этиловую группу;
R1 выбирают из водорода, метила, этила, аллила или СН2-циклопропила;
R2 представляет собой Н, метил или OR1, где R1 имеет вышеуказанные значения;
В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, индазолинила и

при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, метила, СF3, галогена, (CH2)pCONR7R8, (СН2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7 и OR7, где р = 0, 1 или 2, и где R7 и R8 имеют значения, указанные выше для R1;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из Н, СН3, СН(Мe)2, СН2СН(Мe)2, CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (СН2)pCONR7R8,
(CH2)pCO2R7, (СН2)рРh, (CH2)p(p-OHPh), (СН2)р-3-индолил, (CH2)pSR7 и (CH2)pOR7, где p = 0, 1 или 2, и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения
Заместители А и В, соответственно, могут быть необязательно замещены в любой позиции кольца.
Под "галогеном" подразумевают хлор, фтор, бром и иод.
Под "арилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, имеющее 6-10 атомов углерода, такое как фенил и нафтил.
Под "гетероарилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие элементы, такие как Н, S и О.
Под "гидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насыщенную структуру ароматического кольца, имеющую в кольце 5-10 атомов углерода.
Под "гетерогидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насыщенную структуру ароматического кольца, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие элементы, такие как N, S и О.
Под "изомерами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по позиции своей функциональной группы и/или ориентацией. Под "ориентацией" мы подразумеваем стереоизомеры, диастереоизомеры, региоизомеры и энантиомеры.
Под "изоформами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по своей кристаллической решетке, такие как кристаллическое соединение и аморфные соединения.
Под "пролекарством" подразумевают фармакологически приемлемые производные, например эфиры и амиды, в которых продуктом биотрансформации производного является активное лекарственное средство. Приводится ссылка на Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15, описывающая пролекарства в общем.
Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии, особенно для снятия боли.
Данные соединения также могут быть использованы для модуляции анальгезирующего эффекта, действующего на уровне подтипа рецептора μ-опиоида, при этом модуляция побочного действия происходит при использовании агентов, действующих на уровне подтипа рецептора μ-опиоида, таких как морфин, в особенности угнетение дыхания, перистальтика кишечника и склонность к злоупотреблению лекарственными средствами.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, особенно для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, для пересадки кожи, органов и тому подобных хирургических операций, для лечения коллагеновых заболеваний, различных аллергий, в качестве противоопухолевых и противовирусных средств.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения дегенерации или дисфункции опиоидных рецепторов, а также для их предотвращения. При этом в диагностическом оборудовании и визуализирующих приборах, таких как позитронный эмиссионный томограф, могут быть использованы помеченные изотопами варианты соединения по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения диареи, депрессии, недержания мочи, различных психических заболеваний, кашля, отека легких, различных желудочно-кишечных нарушений, повреждений позвоночника и наркомании, включая злоупотребление алкоголем, никотином, опиоидом и другими лекарственными средствами, а также для лечения нарушений симпатической нервной системы, например гипертонии.
Лучшим способом осуществления настоящего изобретения, известным в настоящее время, является использование соединений в соответствии с Примером 21 (соединение 33), Примером 22 (соединение 34), Примером 23 (соединение 37), Примером 24 (соединение 38), Примером 25 (соединение 41), Примером 26 (соединение 42), Примером 27 (соединение 45), Примером 29 (соединение 51), Примером 30 (соединение 54), Примером 35 (соединение 64), Примером 36 (соединение 65), Примером 50 и Примером 51. Нумерация соединений соответствует приводимым ниже Примерам, а также приводимым ниже Схемам.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Обобщенный способ А
Альдегид или кетон нагревают с нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра или органолитий, для получения соответствующего спирта. Затем этот спирт может быть превращен в подходящую отщепляемую группу (X), такую как эфир, сульфонат или галогенид, которая в свою очередь может быть замещена нуклеофильным соединением, таким как замещенный или незамещенный пиперазин. Производные N-(4)-незамещенного пиперазина могут быть затем соответствующим образом замещены различными группами через свои органогалидные или эквивалентные соединения либо ацилированы различными ацилирующими соединениями. Такая процедура приводит к получению соединений в соответствии с общей формулой I.
Обобщенный способ В
N-защищенная аминокислота, в виде ее активированного эфира, может быть подвергнута реакции со вторым аминокислотным эфиром. После обработки кислотой эти соединения могут быть подвергнуты циклизации для получения пиперазиндиона. Этот дион может быть восстановлен с помощью многих стандартных методов до соответствующего пиперазина (например, восстанавливающим агентом, таким как литий-алюминий гидрид, конверсией в тиоамид и последующей десульфуризацией, гидрогенизацией в присутствии РОСl3 и т.д.). Затем этот пиперазин может быть алкилирован или ацилирован на одном или более азотах и/или может быть использован в дальнейшем в обобщенном методе А.
В этом случае может потребоваться депротекция функциональных групп или дальнейшие модификации; каждый из таких отдельных случаев описан. Конкретные примеры, иллюстрирующие вышеуказанные превращения, приведены в экспериментальном виде.
Все реагенты, предназначенные для превращений (включая соли), растворители, известные в химии и биопревращениях, осуществляемых в подходящей биологической среде для проведения этих превращений, включают все агенты, усиливающие реакцию (например, НМРА), а также хиральные разрешения с использованием хирального солеобразования и хиральные биологические разрешения.
Подробное описание изобретения
Далее данное изобретение описано более подробно с помощью примеров, не предполагающих его ограничение.
В примерах используются следующие сокращения:
s - синглет; d - дуплет; dd - двойной дуплет;
t - триплет; m - мультиплет; brs - шир. синглет.
ПРИМЕРЫ
Соединения в соответствии с Примерами 1-3 синтезируют, как показано на Схеме 1 см. в конце описания).
А
I. Получение 3-метокси-α-(1-нафтил)бенаилового спирта (соединение 1)
К раствору 3-бромоанизола (5,61 г, 30,0 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) по каплям добавляют раствор н-бутил лития-гексана (1,6М, 37,5 мл, 60 ммол. ) в атмосфере азота при -78oС. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и перед добавлением 1-нафтальдегида (4,69 г, 30,0 ммол. в 10 мл тетрагидрофурана) вновь охлаждают до -78oС. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов, затем резко охлаждают раствором водного NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители в вакууме, получают 3-метокси-α-(1-нафтил)бензиловый спирт (4,25 г, 54%). Газовая хроматография масс-спектроскопия (GC-MS) (Rt = 10,41 мин.) 264 (М+), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.
II. Получение 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорида (соединение 2)
К раствору 3-метокси-α-(1-нафтил)бензилового спирта (2,5 г, 9,5 ммол.) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0oС добавляют 35% соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают раствором водного NH4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO4. Выпаривая растворители, получают 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорид (1,94 г, 72%). GC-MS (Rt = 10,30 мин.) 282 (М+), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.
ПРИМЕР 1.
Получение (±)транс-1(3-метокси-α-(1-нафтил)бензил)-2,5-дииетилпиперазина (соединение 3)
Смесь транс-2,5-диметилпиперазина (456 мг, 4,0 ммол.), 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорида (430 мг, 1,5 ммол.) и триэтиламина (2 мл) в сухом диметилформамиде (10 мл) подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь резко охлаждают 1N водным раствором NН4ОН и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают 0.5N водным раствором NaOH, насыщенным водным NH4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над МgSO4. Удаляя растворители, получают (±)-транс-1(3-метокси-α-(1'-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазин, используемый без обработки на следующей стадии: GC-MS (два изомера: Rt = 12,98 и 13,10 мин) 360 (М+), 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131, 113.
ПРИМЕРЫ 2 и 3.
Получение (±)-3((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-дидиметил-1-пиперазинил)-1-нафтил) анизола (соединения 4 и 5)
Смесь полученного выше (±)-транс-1-(3-метокси-α-(1-нафтил) бензил)-2,5-диметилпиперазина, К2СО3 (276 мг, 2,0 ммол.) и аллилбромида (242 мг, 2,0 ммол. ) в диметилформамиде (5 мл)/тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь резко охлаждают 1N NH4OH и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным NH4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO4. Выпаривая растворители, получают сырой (±)-3-((α(R*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол,
который очищают на силикагелевой колонке и элюируют AcOEt-гексаном (2:98 --> 100:1) для получения двух изомеров (всего 267 мг, 45% из 2):
Первый изомер, соединение 4: GC-MS (Rt = 14.84 мин) 401.15(М++1, 0.3%), 400.15(М+, 0.9), 359.15(0.6), 330.15 (0.4), 302.15(3.2), 274.15(8.0), 247.05(23.0), 215.10(12.7), 202.05(7.8),153.15(100), 126.15(10.1); δн (400 MHz, CDC13) 1.02(d,J=6.4 Hz, 6Н), 2.15(dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J= 11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.60(m,1H), 2.74(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.80(dd, J= 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94(dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03(dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.20(dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.73(s,3H), 5.12(m,2H), 5.73 (brs, 1H), 5.83(m,1H), 6.68(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(m, 2H), 7.42(m, 3H). 7.62(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28(brs, 1H); δC-13 (100 MHz, СDС13) 13.2, 14.2, 35.6, 52.1, 53.0, 55.1, 55.2, 57.2, 63.8, 111.6, 114.4, 117.2, 121.1, 123.8, 125.2, 125.7, 125.8, 127.2, 127.5, 127.8, 128.9, 132.1, 134.0, 135.5, 137.4, 145.5, 159.5.
Его соль НСl: т.пл. 124-135oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3483, 1601, 1264;
Анал. для С27Н32N2О•2НСl•1.0Н2О:
Подсчитано С, 65.98; Н, 7.38; N, 5.70.
Найдено: С, 66.12; Н, 7.25; N, 5.42.
Второй изомер, соединение 5; GC-MS (Rt = 14.65 мин) 401.25(M++1, 0.2%), 400.25(M+ 0.8), 359.15(0.4), 330.15(0.4), 302.15(3.1), 274.15(8.0), 247.05(21.7), 215.10(13.0), 202.05 (7.0), 153.15(100), 126.15(9.7); δн (400 MHz, СDСl3) 0.93(d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.15(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.14(m,2H), 2.37(m, 1H), 2.60(dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.84(m,2H), 2.96(m,1H), 3.35(dd, J= 13.2, 5.2 Hz, 1H), 5.13(m,2H), 5.81(s,1H), 5.86 (m,1H), 6.73(dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16(m,1H), 7.40(m,3H), 7.70(m, 2H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15(d, J=8.0 Hz, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 15.7, 16.3, 38.8, 53.6, 55.0, 55.6, 56.8, 59.3, 63.6, 111.5, 115.6, 117.4, 121.9, 124.6, 125.0, 125.1, 125.4, 126.2, 127.4, 128.5, 128.9, 131.6, 133.9, 135.0, 138.3, 142.2, 159.4.
Его соль НСl: т.пл. 150,5-153oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3483, 1600, 1262;
Анал. для: С27Н32N2О•2НСl•0.75Н2О:
Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75.
Найдено: С, 66.41; Н, 7.03; N, 5.48.
Соединения в соответствии с Примерами 4-6 синтезируют, как показано на Схеме 2 (см. в конце описания).
В.
I. Получение 3-метокси-α-(2-нафтил)бензинового спирта (соединение 6)
Соединение 6 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 2-нафтальдегид. GC-MS (Rt = 10.68 мин) 264 (M+), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; δн (400 MHz, СDСl3) 3.15 (brs, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.71(s, 1H), 6.69(dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 7.11(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35(m,2H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70(m,3H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 55.0, 75.9, 112.1, 112.8, 118.9, 124.6, 124.9, 125.7, 125.9, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.7, 133.1, 141.0, 145.2, 159.5.
II. Получение 3-метокси-α-(2-нафтил) бенаил хлорида (соединение 7)
Соединение 7 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 6.
GC-MS (Rt = 10.58 мин), 282 (М+), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.
ПРИМЕР 4.
Получение (±)-транс-1(3-метокси-α-(2-нафтил)бензил)-2,6-диметил-пиперазина (соединение 8)
Соединение 8 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 7.
Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (Rt=14.03 мин) 360 (М+), 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 113.
ПРИМЕРЫ 5 и 6.
Получение (±)-3((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10)
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 8.
Соединение 9 (один чистый изомер): GC-MS (Rt = 16.05 мин) 401.25(0.2%), 400.25(0.8), 359.15(0.4), 330.15(0.4), 302.15(3.1), 274.15(8.0), 247.05(21.7), 215.10(13.0), 202.05 (7.0), 153.15(100), 126.15(9.7); δн (400 MHz, СОСl3) 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41(d, J=6.4 Hz, 3H), 3.16(dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.26(d. J=13.2 Hz, 1H), 3.46(m,lH), 3.86(s,3H), 3.94(dd, J= 11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.10(m, 2H), 4.46(m, 2H), 5.58 (m,2H), 5.78 (s, 1H), 6.05(m, 1H), 6.96 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18(s,1H), 7.33(m,1H), 7.44(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.83(m, 3H), 8.04(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13(s,1H), 13.6(brs, 2H).
Его соль НСl: т.пл. 129-138oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3426, 1600, 1262;
Анал. для С27Н32Н2O•2НСl•0.75Н2O:
Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75;
Найдено: С, 66.80; Н, 7.11; N, 5.42.
Соединение 10 (смесь двух изомеров). Его соль НС1: т.пл. 160-162,5oС (эфир);
νмакс (KBr) см-1 3380, 1600, 1261;
Анал. для С27Н32Н2O•2НСl•0.50Н2O:
Подсчитано: С, 67.21; Н, 7.31; N, 5.81;
Найдено: С, 67.13; Н, 6.97; N, 5.47.
Соединения в соответствии с Примерами 7-11 синтезируют, как показано на Схеме 3 (см. в конце описания).
С.
I. Получение 3-метокси-α-(2-бензофуранил) бензилового спирта (соединение 11)
Соединение в этом Примере получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примере 1.
GC-MS(Rt= 9.54 мин) 254.15 (М+, 100%), 237.10(73.8), 221.05 (19.6), 194.10(17.8), 165.10(30.3), 147.05(76.7), 135.10 (69.2), 118.10(35.4), 108.10(26.5), 91.10(47.1); δн (400 MHz, СDСl3) 3.21(brs, 1H), 3.72(s,3H), 5.82(s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.80-7.50(m, 8Н).
II. Получение 3-метокси-α-(2-бензофуранил)бензил хлорида (соединение 12)
Соединение 12 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 11.
GC-MS (Rt = 9.08 мин) 272.05(M+, 4.1%), 237.10(100), 221.05 (4.5), 194.10(14.7), 165.10(23.1); δн (400 MHz, СDС13) 3.78 (s,3H), 6.11(s,1H), 6.56(s,1H), 6.85-7.50(m,8H).
ПРИМЕР 7.
Получение (±)-транс-1-(3-метокси-α-(2'-бензофуранил)-бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 13)
Соединение 13 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 12.
GC-MS (Rt= 11.87 мин и Rt=12.09 мин) 351.15 (M++l, 2.2%), 350.15(М+, 8.6), 321.20(0.4), 308.15(0.2), 294.20(18.3), 266.10 (58.6), 237.10(100), 221.05(3.0), 194.10(10.0), 178.05(4.1), 165.10(13.0), 131.05(2.9), 113.10(43.8), δн (400 MHz, СDСl3) (изомер при Rt=11.87 мин) 0.92(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.92(dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.44(m,1H), 2.69(dd, J= 11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.83(m,2H), 2.90(m,1H), 3.78 (s,3H) 5.56(s, 1H), 6.61(s,1H), 6.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10(s,1H), 7.24(m, 3H), 7.46(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H); (изомер при Rt= 12.09 мин) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.22(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.83(dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.40(m,1H), 2.65(m,1H), 2.90(m,3H), 3.80(s, 3H), 5.47(s,1H), 6.63(s, 1H), 6.84(m, 2H), 7.21(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.46(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.0 Hz, 1H). Его соль НС1: т.пл. 115-125oС (эфир);
νмакс (KBr) 3373, 1595, 1257;
Анал. для С22Н26N2O2•1.70НСl•0.20Н2O:
Подсчитано: С, 63.51;. Н, 6.81; N, 6.73;
Найдено: С, 63.60; Н, 6.80; N, 6.70.
ПРИМЕРЫ 8 и 9.
Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 14 и 15)
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 13.
Первый изомер, соединение 14; GC-MS (Rt = 13.03 мин) 390.20 (М+, 1.5%), 349.15(0.4), 320.10(0.3), 292.10(1.7), 264.10 (4.2), 237.10(25.1), 221.05(1.4), 194.10(5.2), 165.10(5.5), 153.15(100), 126.15(4.8), 98.05(8.7), 84.10(17.8); δн (400 MHz, CDCl3) 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.75(dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.81(m, 3H), 3.42(dd, J=13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.78 (s,3H), 5.14(m,2H), 5.51(s, 1H), 5.85(m,1H), 6.61(s,1H), 6.81 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11(s,1H), 7.24(m,3H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.0 Hz, 1H);
δC-13 (100 MHz, CDCl3) 17.2, 17.5, 53.1, 54.4, 55.2, 56.0, 56.6, 59.2, 60.4, 106.8, 111.3, 112.1, 114.2, 117.8, 120.6, 120.7, 122.6, 123.8, 128.1, 129.0, 134.8, 141.4, 154.9. 155.2, 159.6.
Его соль НСl: т.пл. 122-128oС (эфир);
νмакс (KBr) см-1 3490, 1602, 1253;
Анал. для С25Н30N2O2•2НСl•0.25Н2O:
Подсчитано: С, 64.17; Н, 7.00: N, 5.99;
Найдено: С, 64.27; Н, 6.92: N, 5.92.
Второй изомер, соединение 15: GC-MS (Rt = 13.23 мин) 390.20(M+, 3.1%), 349.15(0.5), 292.10(2.2), 264.10(5.5), 237.10(33.2), 221.05(1.8), 194.10(7.1), 165.10(7.7), 153.15 (100), 126.15(7.1), 98.15(18.4), 84.10(25.0); δн (400 MHz, CDCl3) 1.00(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12(m, 2H), 2.48(m, lH), 2.61(m,lH), 2.78(dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.83(m, 3H), 3.42(dd, J-13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.79(s,3H), 5.15 (m,2H), 5.40(s, lH), 5.85(m,1H), 6.64(s,1H), 6.86(m,3H), 7.20 (m,3H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H).
Его соль НСl: т.пл. 97-104oС (эфир);
νмакс (KBr) см-1 3438, 1601 (s), 1260;
Анал. для С25Н30N2O2•2НСl•0.50Н2O:
Подсчитано: С, 63.56; Н, 7.04; N, 5.93;
Найдено: С, 63.70; Н, 6.68; N, 5.83.
ПРИМЕРЫ 10 и 11.
Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил) анизола (соединения 16 и 17)
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для примеров 2 и 3, за исключением циклопропилметил иодида и замены соединения 3 на соединение 13.
Первый изомер, соединение 16: GC-MS (Rt = 14.87 мин) 405.25 (М++1, 2.3%), 404.25(М+, 8.2), 362.20(0.5), 349.15(0.4), 320.20 (0.8), 292.20(4.1), 291.10(3.4), 265.10(16.5), 237.10(65.9), 194.10(11.5), 167.20(100), 140.20(3.9), 124.15(4.6), 98.15 (44.0); δн (400 MHz, CDCl3) 0.05(m,2H), 0.46(m, 2H), 0.80(m, 1H), 0,92(d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.0 Hz, 3H), 2.01(dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.17(m,2H), 2.35(m,lH), 2.64(dd, J= 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.66(m,1H), 2.72(dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.04(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 5.50(s, 1H), 6.58 (s,1H), 6.79(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09(s,1H), 7.20(m,3H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 3.2, 4.7, 7.4, 17.4, 17.7, 53.1, 54.5, 55.2, 56.0, 58.3, 59.2, 60.8, 106.8, 111.3, 112.0, 114.2, 120.6, 120.7, 122.6, 123.7, 128.0, 129.0, 141.4, 154.8, 155.2, 159.6.
Его соль НС1: т.пл. 162-164oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3414, 1599, 1255;
Анал. для С26Н32N2O2•2НСl•0.5Н2O:
Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;
Найдено: С, 64,43; Н, 7.30; N, 5.78.
Второй изомер, соединение 17: GC-MS (Rt = 15.17 мин) 405.25(M++1, 2.2%), 404.25(М+, 8.9), 362.10(0.6), 349.15 (0.4), 320.10(0.8), 292.10(5.0), 291.10(3.9), 265.10(19.4), 237.10(72.2), 194.10(12.8), 167.20(100), 140.10(3.9), 124.15 (4.8), 98.15(45.5); δн (400 MHz, CDCl3) 0.08(m,2H), 0.48(m, 2H), 0.82(m, 1H), 0.97(d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.25(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.10(m, 2H), 2.28(dd, J=11.2, 10.0 Hz, 1H), 2.49(m,1H), 2.62(dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.63(m,1H), 2.83(dd, J-11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.02(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 5.43 (s,1H), 6.64(s,1H), 6.87(m,3H), 7.21(m,3H), 7.45(dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50(m,1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 3.3, 4.6, 7.4, 17.0, 17.6, 52.6, 55.2, 55.4, 55.6, 58.3, 60.3, 61.6, 105.7, 111.3, 112.5, 115.9, 120.5, 122.1, 112.5, 123.5, 128.4, 128.9, 137.3, 155.0, 158.3, 159.3.
Его соль НС1: т.пл. 92-105oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3398, 1599, 1257;
Анал. для C26H32N2O2•2HCl•0.5H2O;
Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;
Найдено: С, 64.38; Н, 7.14; N, 5.73.
D.
I. Получение 6-хинолинкарбоксальдегида
Смесь 6-метилхинолина (5,72 г, 40,0 ммол.) и окиси селена (4,44 г, 40,0 ммол. ) нагревают до 220oС в течение 1 часа. После охлаждения остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Органический раствор промывают рассолом и высушивают над MgSO4. После выпаривания растворителей получают твердое вещество, рекристаллизуемое из смеси эфира-гексана (1:1) для получения 6-хинолинкарбоксальдегида (3,45 г, 55%).
GC-MS (Rt = 5.29 мин) 157.15(М+, 100%), 156.15(92.2), 128.15 (62.9), 101.15(16.0); δн (400 MHz, CDCl3) 7.53(m, 1Н), 8.21 (m,2H), 8.33(m,2H), 9.06(m, 1H), 10.21(s,1H): δC-13 (100 MHz, CDCl3) 122.1, 126.6, 127.6, 130.7, 133.5, 134.2, 137.3, 150.8, 153.0, 191.3.
Соединения в соответствии с Примерами 12-17 синтезируют, как показано на Схеме 4 (см. в конце описания).
II. Получение 3-метокси-α-(6-хинолинил)бензинового спирта (соединение 18)
Соединение 18 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 6-хинолинкарбоксальдегид.
GC-MS (Rt = 11.13 мин) 265.10 (М+, 49.0%), 248.05(2.3), 204.05 (9.7), 156.05(37.6), 135.00(100), 109.00(43.5); δн (400 MHz, CDCl3) 3.73(s,3H), 5.94(s, 1H), 6.78(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (m,2H), 7.22 (m,1H), 7.31(m,1H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (s,1H), 7.95(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.73 (m, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 55.2, 75.7, 112.3, 113.1, 119.1, 121.2, 124.6, 128.5, 129.4, 129.6, 136.3, 142.1, 145.2, 147.6, 150.1, 159.8.
III. Получение 3-метокси-α-(6-хинолинил)бензил хлорида (соединение 19)
Соединение 19 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 на соединение 18.
Используют без обработки на следующей стадии: δн (400 MHz, CDCl3) 3.73(s,3H), 5.98(s,1H), 6.8-8.2 (m, 9Н), 8.80(s, 1H).
ПРИМЕРЫ 12 И 13.
Получение (±)-транс-1(3-метокси-α-(6'-хинолинил)-бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21)
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 на соединение 19.
GC-MS (Rt = 14.91 мин) 361.20(M+, 0.8%), 332.15(0.3), 306.15 (0.6), 302.15(14.4), 277.15(52.5), 248.05(100), 233.00(10.6), 204.05(17.1). 176.05(2.7), 151.05(1.4), 142.10(1.8), 113.10 (19.9).
Первый изомер, соединение 20; δн (400 MHz, CDCl3) 1.06 (d, J=6.4 Hz,3H), 1.24(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.84(dd, J=11.6, 9.2 Hz,1H), 2.60(m,2H), 2.77(m,2H), 3.06(m, 2H), 3.80(s, 3H), 5.44(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.83(d, J=8.0 Hz,1H), 6.88(dd, J= 8.0, 2.4 Hz,1H), 7.31(m,1H), 7.37(m,1H), 7.82(s,1H), 7.84 (m, 1H), 8.03(d, 0=8.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.8 Hz,1H), 8.87(m,1H).
Соединение 21 (смесь двух изомеров-25% соединения 20):
δн (400 MHz, CDCl3) 1.20(m,6H), 2.05(m,1H), 2.73(m,2H), 2.87 (m,1H), 3.13(m, 2H), 3.73 и 3.76(s,3H), 5.38(s,1H), 6.38 (brs, NH), 6.70-8.15(m,9H), 8.84(m,1H).
ПРИМЕР 14.
Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизола (соединение 22)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 20.
GC-MS (Rt = 17.22 мин) 401.25(М+, 0.3%), 360.20(0.3), 331.10 (0.2), 303.20(1.7), 276.10(4.5), 248.10(17.2), 233.10(4.5), 204.10(8.0), 176.10(1.3), 153.20(100), 126.20(5.4);
δн (400 MHz, CDCl3) 1.0(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.99(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.56(m,1H), 2.66(m,1H), 2.71 (m,1H), 2.85(m,1H), 2.90(m, 1H), 3.37(dd, 0= 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.78(s,H), 5.17 (m,2H), 5.35(s,1H), 5.87(m, 1H), 6.82(m, 3H), 7.26(t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36(m,1H), 7.81(s,1H), 7.88(d, J= 8.8. Hz, 1H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.87 (m, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 15.7, 16.4, 52.0, 53.7, 55.2, 55.5, 56.8, 58.9, 65.9, 112.1, 116.3, 117.8, 120.9, 122.5, 126.5, 127.9, 128.9, 129.0, 130.2, 134.8, 136.0, 139.2, 141.1, 147.6, 150.0, 159.5.
Его соль НСl: т.пл. 128-140oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3376, 1596, 1263;
Анал. для С26Н31N3О•2.30НСl•0.1Н2O:
Подсчитано: С, 64.10; Н, 6.93; N, 8.62;
Найдено: С, 64.08; Н, 6.92; N, 8.35.
ПРИМЕР 15.
Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (соединение 23)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 21. GC-MS (Rt = 17.21 мин) 401.35(M+, 0.4%), 360.30(0.2), 331.20 (0.2), 303.20(1.6), 276.10(4.8), 248.10(17.3), 233.10(4.4), 204.10(8.1), 176.10(1.3), 153.20(100), 126.20(5.6); δн (400 MHz, CDCl3) 1.01(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.21(d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.95(m,1H), 2.16(m,1H), 2.56(m,1H), 2.66(m,1H), 2.74 (m,1H), 2.80(m, 1H), 2.87(m, 1H), 3.30(dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.77(s,3H), 5.13(m, 2H), 5.34(s,1H), 5.82(m,1H), 6.77(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66(s,1H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 1H). 8.11(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.88(m,1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 15.3, 16.2, 51.9, 53.4, 55.2, 55.3, 56.8, 58.5, 66.1, 111.8, 114.0, 117.6, 120.6, 121.1, 127.9, 128.3, 128.9, 129.1, 131.4, 134.9, 136.0, 137.1, 144.1, 147.7, 150.2, 159.6.
Его соль НСl: т.пл. 177-182oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3405, 1597, 1260;
Анал. для С26Н31N3O•2.80НСl:
Подсчитано: С, 62.01; Н, 6.76; N, 8.34. Найдено: С, 61.98; Н, 6.77; N, 8.03.
ПРИМЕРЫ 16 и 17.
Получение (±)-3((αR*/S*)-α-((2S*,5В*)-4-циклопропилметил1-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил)анизола (соединения 24 и 25)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для Примеров 2 и 3, но заменяя аллилбромид циклопропилметил-иодидом.
Первый изомер, соединение 24: GC-MS (Rt = 20.77 мин) 415.25 (М+, 3.8%), 344.15(2.4), 302.10(9.5), 276.10(58.8), 248.15 (79.1), 233.10(17.2), 204.10(29.4), 176.10(4.2), 167.15(100), 138.15(14.2), 112.15(47.0); δн (400 MHz, CDCl3) 0.10(m, 2H), 0.51(m, 2H), 0.86(m,1H), 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25(d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.98 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 2.14(dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J= 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.58(m,2H), 2.66 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.73(m,1H), 3.07(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78(s,3H), 5.39(s,1H), 6.79(s, 1H), 6.84(m,2H), 7.26(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.89(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.86(dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 3.4, 4.4, 7.6, 16.2, 16.9, 52.1, 53.8, 55.2, 55.6, 58.5, 59.7, 65.6, 112.0, 116.3, 120.9, 122.6, 126.5, 127.9, 128.8, 129.0, 130.2, 136.0, 139.1, 141.1, 147.6, 149.9, 159.4.
Его соль НСl: т.пл. 127-157oС (эфир);
νмакс (KBr) см-1 3402, 1596, 1262;
Анал. для C27H33N3O•3HCl•0.75H2O:
Подсчитано: С, 60.23; Н, 7.02; N, 7.80;
Найдено: С, 60.49; Н, 7.00; N, 7.73.
Второй изомер, соединение 25: GC-MS (Rt = 20.73 мин) 415.25(M+, 3.2%), 344.05(2.3), 302.10(7.7), 276.10(48.5), 248.15(69.6), 233.10(15.7), 204.10(25.8), 176.10(3.7), 167.15 (100), 138.15(12.2), 112.15(46.8); δн (400 MHz, CDCl3) 0.17 (m,2H), 0.56(m,2Н), 0.97(m,1H), 1.11 (brs, 3Н), 1.27 (brs, 3H), 2.24(m,1H), 2.38(m,1H), 2.51(m,1H), 2.61(m,1H), 2.87(m,3H), 3.13(m,1H), 3.77(s, 3H), 5.34(s, 1H), 6.78(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.22(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.60(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 8.04(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.89(d, J= 4.0 Hz, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 4.07, 4.37, 6.9, 14.8, 15.1, 51.4, 55.2, 56.2, 58.2, 60.3, 66.4, 111.8, 114.2, 120.6, 121.2, 128.0, 128.1, 129.2, 131.0, 136.0, 137.0, 143.8, 147.7, 150.3, 159.6.
Его соль НСl: т.пл. 92-105oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3345, 1596, 1259.
Соединения в соответствии с Примерами 18-20 синтезируют, как показано на Схеме 5 (см. в конце описания).
Е.
I. Получение 3-метокси-α-(4-хинолинил)бензиновый спирт (соединение 26)
Соединение 26 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид 4-хинолинкарбоксальдегидом.
GC-MS (Rt = 10.81 мин) 266.10(M++1, 11.8%), 265.10(М+, 61.0), 248.05(6.1), 232.00(6.2), 216.05(4.7), 204.00(10.5), 191.05 (2.0), 176.00(3.8), 156.00(13.9), 135.10(100), 129.10(86.6), 109.10(68.2), 102.10(25.5); δн (400 MHz, CDCl3) 3.67(s,3H), 5.30(brs,1H), 6.41(s,1H), 6.76(d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.90(m, 2H), 7.18(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38(m,1H), 7.56(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62(m,1H), 7.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.64(dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 55.1, 72.1, 113.0, 113.2, 118.5, 119.5, 123.9, 125.7, 126.5, 129.0, 129.5, 129.7, 143.8, 147.8, 149.1, 149.9, 159.7.
II. Получение 3-метокси-α-(4-хинолинил)бензил хлорида(соединение 27)
Соединение 27 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 26.
Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (Rt = 10.54 мин) 285.10(M++2, 11.5%), 283.10(M+, 33.10), 268.05 (0.2), 248.15(100), 233.10(37.0), 217.05(27.2), 204.10(45.5), 178.10(5.9), 176.10(11.5), 151.10(5.7), 139.05(2.1), 108.60 (11.0), 102.10(17.4).
ПРИМЕР 18.
Получение (±)-транс-1(3-метокси-α-(4-хинолинил) бензил- 2,5-диметилпиперазин (соединение 28)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 27.
GC-MS (Rt = 13.96 мин) 362.20(М++1, 1.4%), 361.20 (М+, 6.6), 306.10 (2.0), 302.15(18.3), 277.15(59.6), 248.15(100), 233.10(15.8) 204.10(20.9), 176.10 (3.8), 151.00(1.8), 143.15(1.4), 113.15 (15.8); δн (400 MHz, CDCl3) 0.92(d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.82(dd, J=11.6, 10.0 Hz, 1H), 2.52(brs, 1H), 2.62(dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.72(m,1H), 2.77(m,1H), 2.88 (m,1H), 2.98(dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.72(s,3H), 5.86(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.72(d, J=8.0, 1H), 6.78(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz,1H), 7.37(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.89(d, J=4.4 Hz, 1H).
ПРИМЕРЫ 19 И 20.
Получение (±)-3((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил) анизола (соединения 29 и 30)
Соединения данных Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 28.
Первый изомер, соединение 29: GC-MS (Rt = 15.97 мин) 401.15(М+, 0.8%), 360.20(0.8), 303.15(3.3), 276.15(5.7), 248.05(15.3), 217.05(6.3), 204.10(10.4), 176.00(2.2), 153.20 (100), 126.10(5.3), 98.10(13.8); δн (400 MHz, CDCl3) 0.96(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.14(d,J=6.0 Hz, 3H), 2.01(m,1H), 2.16 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.47(m,1H), 2.59(d, J=11.2 Hz, 1H), 2.86(m, 2H), 2.95(t, J=6.0 Hz, 1H), 3.36(dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.72(s,3H), 5.15(m,2H), 5.77(s, 1H), 5.85(m, 1H), 6.74(m,3H), 7.17(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60(dd, J= 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.73(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.00(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08(d, J= 8.8 Hz,1H), 8.90(d, J=3.6 Hz, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 15.9, 16.6, 53.8, 55.1, 55.5, 56.7, 59.4, 63.2, 112.0, 115.7, 117.7, 120.6, 121.9, 124.4, 126.0, 126.8, 128.6, 129.3, 130.1, 134.8, 140.3, 148.5, 148.6, 150.2, 159.5.
Его соль НСl: т.пл. 158-166oС (AcOEt-эфир);
νмакс (КВr) см-1 3400, 1596, 1263;
Анал. для С26Н31Н3О•3.0НСl•0.9Н2О:
Подсчитано: С, 59.24; Н, 6.85; N, 7.97;
Найдено: С, 59.31; Н, 6.94; N, 7.80.
Второй изомер, соединение 30: GC-MS (Rt = 16.19 мин) 401.25(M+,0.5%), 386.20(0.2), 360.20(0.7), 331.10(0.3), 303.15 (3.3), 276.15(4.7), 248.15(13.7), 233.10(5.8), 217.05(4.9), 204.10(9.8), 176.10(1.8), 153.20(100), 126.20(5.2), 98.10(13.9); δн (400 MHz, CDCl3); δC-13 (100 MHz, CDCl3).
Его соль НСl: т.пл. 155-165oС (AcOEt-эфир)
Соединения в соответствии с Примерами 21-22 синтезируют, как показано на Схеме 6 (см. в конце описания).
F.
I. Получение (±)-4((α-гидрокси)-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 31)
4-Формил-N, N-диэтилбензамид (2,088 г, 10,1 ммол.) растворяют в 45 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78oС, а затем по каплям добавляют 10,1 мл (10,1 ммол.) 1,0 М раствора 4-хлорофенилмагния бромида в эфире. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов. Затем добавляют 50 мл насыщенного раствора NH4Cl и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2 х 30 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 30 мл), высушивают (Na24), фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом:дихлорметаном (1:125-3:125) для получения целевого соединения в виде бесцветного масла.
νмакс (KBr) см-1 3329, 2977, 1595, 1461, 1289, 1094, 1051, 830;
δн (400 MHz, CDCl3) 1.09(3H,brs), 1.21(3H,brs), 3.22 (2H,brs), 3.33(1H, d, J 3), 3.50(2H,brs), 5.74 (1H, d, J 3), 7.22-7.34(m,8H);
II. Получение (±)-4((α-хлoро)-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 32)
Соединение 32 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 31
Используют без обработки на следующей стадии.
ПРИМЕР 21.
Получение (±)-4((α(1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 33)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 32.
Т. пл. 112-113oС (из ацетонитрила), νмакс(КВr) см-1 3347, 2947, 2809, 1615, 1451, 1318, 1284, 1094, 836; δн (400 MHz, CDCl3) 1.10(3H,brs), 1.21(3H, brs), 1.69(1H, brs), 2.33(4H,brs), 2.86-2.89(4H,m), 3.24(2H,brs), 3.51 (2H,brs), 4.22(1H,s), 7.23-7.41(8H,m);
C22H28N3OCl•0.3H2O требует: С, 67.52; Н, 7.37; N, 10.74;
Найдено: С, 67.68; Н, 7.37; N, 10.73.
ПРИМЕР 22.
Получение (±)-4-((α-((4-аллил)-1-пиперазинил)-4- хлорбенpил)-N, N-диэтилбензамида•2HCl (соединение 34)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примерах 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 33.
Т. пл. 147-163oС (из эфира), νмакс (КВr)/см-1 3418, 2974, 2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812: δн (400 MHz, CDCl3) 1.06(3H,brs), 1.19(3H,brs), 3.0-3.7(14H,m), 5.4-5.6(2H, m), 6.0-6.2(1H,br m), 7.2-7.8 (9H,m);
С25Н34N3ОСl3 требует: С, 60.18; Н, 6.87; N, 8.42;
Найдено: С, 60.48; Н, 6.89; N, 8.31.
Соединения в соответствии с Примерами 23-24 синтезируют, как показано на Схеме 7 (см. в конце описания).
G.
I. Получение (±)-4-((α-гидрокси-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 35)
Соединение 35 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 3-броманизол 2-броманизолом и 1-нафтальдегид N,N-диэтил-4-карбоксибензамидом.
νмакс (КВr) см-1 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813; δн (400 MHz, CDCl3) 1.09(3H,brs), 1.22(3H,brs), 2.60(1H, d, J 3), 3.24(2H,brs), 3.52(2H, brs), 6.00(1H, d, J 3), 7.30-7.50(7H,m), 7.76-7.88(4H,m);
II. Получение (±)-4((α-хлоро)-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 36)
Соединение 36 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 35.
Используют без обработки на следующей стадии.
ПРИМЕР 23.
Получение (±)-4((α-(1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-
N,N-диэтилбензамида (соединение 37)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 1, но заменяя соединение 2 соединением 36.
Т. пл. 106-108oС (из ацетонитрила), νмакс (КВr)/см-1 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287, 1130, 1098;
δн (400 MHz, CDCl3) 1.07(3H,brs), 1.19(3H,brs), 1.89 (1H,brs), 2.40(4H, brs), 2.89-2.92(4H, m), 3.21(2H,brs), 3.50(2H, brs), 4.41(1H,s), 7.24-7.84 (11,3m);
С26Н31N3О•0.9H2O требует: С, 74.75; Н, 7.91; N, 10.06;
Найдено: С, 74.68; Н, 7.56; N, 10.38.
ПРИМЕР 24. Получение (±)-4-((α-((4-аллил)-1-пиперазинил))- 2-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 38)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 37,
νмакс (КВr)/см-1 3053, 2968, 2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817; δн (400 MHz, CDCl3) 1.06(3H,brs), 1.19 (3H,brs), 2.49(6H,brs), 3.00(2H, m), 3.20(2H, brs), 3.49 (2H,brs), 4.41(1H,s), 5.08-5.22 (2H,m), 5.78-5.92 (1H,m), 7.26-7.84 (11H,m).
C25H34N3OCl3•0.6H2O требует: С, 76.99; Н, 8.07; N, 9.29;
Найдено: С, 77.06; Н, 8.09; N, 9.32%
Соединения в соответствии с Примерами 25-26 синтезируют, как показано на Схеме 8 (см. в конце описания).
Н.
I. Получение (±)-4-((α-гидрокси)-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 39)
Соединение 39 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид на 4-толуилмагний бромид.
νмакс (КВr)/см-1 3364, 2970, 1602, 1455, 1381, 1291, 1101, 1054, 802; δн(400 MHz, CDCl3) 1.09(3Н, brs), 1.22(3H,brs), 2.33(3H,s), 2.55(1H,brs), 3.24(2H,brs), 3.52(2H,brs), 5.78(1H, d, J 3), 7.11-7.41(8H,m);
II. Получение (±)-4-((α-хлор)-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 40)
Соединение 40 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 25.
Получение (±)-4-((α-(1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 41)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 129-132oС (из ацетонитрила), νмакс (КВr)/см-1 3320, 2957, 2811, 1610, 1437, 1285, 1128, 1010, 838;
δн (400 MHz, CDCl3) 1.10(3H,brs), 1.20(3H,brs), 1.83(1H,brs), 2.30(3H, s), 2.34(4H,brs), 2.86-2.89 (4H,m), 3.24(2H,brs), 3.51(2H,brs), 4.20(1H,s), 7.06-7.46 (8H, 3m);
С23Н31N3О требует: С, 75.58; Н, 8.55; N, 11.50;
Найдено: С, 75.30; Н, 8.54; N, 11.56.
ПРИМЕР 26.
Получение (±)-4((α-((4-аллил)-1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамид•2НСl (соединение 42)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Т. пл. >160oС разл. (из эфира); νмакс (КВr)/см-1 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1289, 1097, 944, 809: δн (400 MHz, CDCl3, свободное основание) 1.10(3H, brs), 1.20 (3H, brs), 2.29(3H, s), 2.35-2.60 (6H,m), 3.03(2H,m), 3.24(2H, brs), 3.52(2H,brs), 4.22(1H,s), 5.12-5.23 (2H,m), 5.81-5.93 (1H,m), 7.05-7.45 (8Н, 3m);
Соединения в соответствии с Примером 27 синтезируют, как показано на Схеме 9 (см. в конце описания).
I.
I. Получение (±)-4((α-гидрокси)-3-ксилил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 43)
Соединение 43 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид м-толуилмагний бромидом.
νмакс (КВr)/см-1 3406, 2972, 1613, 1429, 1360, 1287, 1097, 1053, 789; δн (400 MHz, CDCl3) 1.10(3H, brs), 1.22(3H, brs), 2.34(3H,s), 2.55(1H, d, J 3.5), 3.25(2H,brs), 3.52 (2H,brs), 5.80(1H, d, J3), 7.12-7.42 (8H,m);
II. Получение (±)-4((α-хлоро)-3-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 44)
Соединение 44 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 27.
Получение (±)-4((α-(1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N- 1-диэтилбензиламида•2НСl (соединение 45)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. >130oС разл. (из эфира), νмакс (КВr)/см-1 2971, 2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; δн (400 MHz, CDCl3, свободное основание) 1.10(3H, brs), 1.20(3H,brs), 2.31(3H, s), 2.35-2.45(5H,m), 2.89-2.92 (4H,m), 3.25(2H, br s), 3.51 (2H,brs), 4.19(1H,s), 6.98-7.46(8H,4m);
Соединения в соответствии с Примером 28 синтезируют, как показано на Схеме 10 (см. в конце описания).
J.
I. Получение (±)-4((α-гидрокси)-циклогексилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 46)
Соединение 46 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 31.
δн (400 MHz, CDCl3) 0.85-2.0(18H, m), 3.26(2H, brs), 3.53(2H, brs), 4.35-4.43(1H,m), 7.28-7.36 (4H,m);
II. Получение (±)-4((α-хлоро)циклогексилметил)-N, N-диэтилбензамида(соединение 47)
Соединение 47 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 28.
Получение (±)-4-((α-(1-пиперазинил))-циклогексилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 48)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 113-116oС (из ацетонитрила), νмакс (КВr)/см-1 3330, 2936, 2845, 1623, 1431, 1286, 1096, 823;
δн (400 MHz, CDCl3) 0.64-2.02(18H,m), 2.18-2.40(4H,m), 2.75-2.87(4H,m), 3.06(1H, d, J 8.8), 3.27(2H,brs), 3.52(2H,brs), 7.11(2H, d, J 8.4), 7.29(2H, d, J 8.4);
Соединения в соответствии с Примером 29 синтезируют, как показано на Схеме 11 (см. в конце описания).
К.
I. Получение (±)-4-((α-гидрокси)-3,4-диметилбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 49)
Соединение 49 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.
δн (400 MHz, CDCl3) 1.09(3H,brs), 2.23(6H,s), 2.85(1H, d, J 3), 3.24(2H, brs), 3.5l(2H,brs), 5.73(1H, d, J 2), 7.03-7.12(m,3H), 7.26-7.39(m,4H).
II. Получение (±)-4((α-хлоpo)-3,4-диметилбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 50)
Соединение 50 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 29.
Получение (±)-4((α-пиперазинил)-3,4-диметилбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 51)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
νмакс (КВr)/см-1 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, 846; δн (400 MHz, CDCl3) 1.11(3H,brs), 1.20(3H,brs), 1.87(1H,brs), 2.20(3H,s), 2.22(3H, s), 2.34(4H, brs), 2.86-2.89(4H,m), 3.25(2H,brs), 3.51(2H,brs), 4.15(1H,s), 7.02-7.15(3H,m), 7.26-7.30(2H,m), 7.42-7.46(2H,m);
Соединения в соответствии с Примером 30 получают, используя процедуру синтеза, как показано на Схеме 12 (см. в конце описания).
L.
I. Получение (±)-4-((α-гидрокси)-1-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 52)
Соединение 52 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 1.
δн (400 MHz, CDCl3) 1.06(3H, brs), 1.20(3H, brs), 3.01(1H, d, J 4), 3.21(2H, brs), 3.49(2H, brs), 6.47(1H, d, J 4), 7.24-7.48(7H,m), 7.55-7.58 (1H,m), 7.78-7.87(2H,m), 7.98-8.01 (1Н,m);
II. Получение (±)-4-((α-хлоро)-1-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 53)
Соединение 53 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 30.
Получение (±)-4-((α-(1-пиперазинил))-1-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 54)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
νмакс (КВr)/см-1 3307, 3050, 2966, 2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797;
δн (400 MHz, CDCl3) 1.04(3H,brs), 1.17(3H,brs), 2.14(1H,brs), 2.40(2H, brs), 2.46(2H,brs), 2.83-2.95 (4H,m), 3.17(2H, brs), 3.48(2H,brs), 5.05(1H, s), 7.22-7.28(2H,m), 7.40-7.54 (5H,m), 7.70-7.94(3H,m), 8.40-8.43(1H,m);
Модификация пиперазинового кольца:
Общие эксперименты и примеры
Соединения в соответствии с Примерами 31-42 синтезируют, как показано на Схеме 13 (см. в конце описания).
М.
I. Получение 2-диметил-5-метилпиперазин-3,5-диона (Соединение 55)
N-трет-Бутоксикарбонил-2-аминоизомасляную кислоту (5,0 г, 25 ммол.) и D, L-аланин метилэфир гидрохлорид (3,5 г, 25 ммол.) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл) и охлаждают до 0oС. Добавляют триэтиламин (3,5 мл, 25 ммол.), затем 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (4,8 г, 25 ммол. ) и смесь перемешивают при 0oС до растворения комков. Реакционную смесь затем оставляют в морозильнике 4d при -20oС. Органический раствор промывают водой, 1М лимонной кислотой (водн.), водой, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме, получая 6,0 г (83%) связующего продукта. Большую часть связующего продукта (5 г) растворяют в муравьиной кислоте (50 мл) и перемешивают в течение 12 часов при 25oС. Кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют в 2-бутаноле и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор охлаждают до 0oС, кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме при 100oС. Выход составляет 2,6 г чистого соединения 55 (82%), которое может быть рекристаллизовано из метанола, т.пл. >300oС;
ИК (КВr) (см-1): 3000 (br), 1680 (s) (C=O).
1H ЯМР (D2O): δ=4.75(s,2H, NH), 4.21(q,1H, CHMe), 1.50-1.42 (m,9H, 3Ме).
C7H12N2O2 требует: С, 53.83; Н, 7.74; N, 17.94;
Найдено: С, 53.89; Н, 7.90; N, 17.79.
II. Получение 2-димeтил-5-мeтил-пипepaзин дигидрохлорида (соединение 56)
Соединение 55 (2,2 г, 14 ммол.) растворяют на сухом тетрагидрофуране (120 мл). Небольшими порциями добавляют литийалюминий гидрид (42 мл, 1М в тетрагидрофуране). Окончив добавление, раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствору дают возможность охладиться, затем избыточный гидрид разрушают, добавляя по каплям воду (1,6 мл), NaOH (1,6 мл, 15% раствор) и воду. Зернистый осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлометане, высушивают (К2СО3), получая после выпаривания растворителя в вакууме 1,5 г (84%). Обрабатывая избытком НСl в эфире, получают дигидрохлорид, соединение 56, которое может быть рекристаллизовано из метанола/эфира, т. пл. >300oС, ИК КВr (см-1): 2760, 1570 (R2NH2+) MS (амин): 128, 113, 84, 71, 58.
1H ЯМР (D2O+DSS): δ = 2.70-2.50(m,5H, CH2-N, CH-N), 1.14(s, 3H, 1 Me), 1.00-0.94(s+d, 6H, 2 Me).
C7H16N2•2HCl требует: С, 41.80; Н, 9.02; N, 13.93;
Найдено: С, 42.03; Н, 9.24; N, 14.00.
ПРИМЕР 31.
Получение 4-(4-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 57)
4-(Хлоро-(3-метоксифенил)метил)-N,N-диэтилбензамид (0,61 г, 2,0 ммол.) и соединение 56 (0,50 г, 3,9 ммол.) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,26 г, 2,0 ммол.) и смесь нагревают с обратным холодильником для 2d. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH2Cl2/-МеОН/NН3, (водн.), 98:1:1-95: 5:1, получая 0,65 г (79%). Обработка избытком НСl в эфире, фильтрация и высушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к получению дигидрохлорида, соединения 57, т.пл.: 134-136oС. ИК (соль НС1, КВr) (см-1): 3400 (br, ОН), 2900 (br, R22+), 1600(s, C=O или R2NH2+), 1283, 1038 (C-O). MS (амин) 3 пика: 423, 353, 325, 296, 127. 1H ЯМР: (амин, CDCl3): δ = 7.40-6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.26, 5.25, 4.61(3s,lH CHAr2), 3.70(s,3H, MeO), 3.4, 3.2(2 br s, 4H, MeCH2), 3.1-2.0 (m, 5Н, пиперазин-Н), 1.3-0.9 (m, 15H, 5Ме).
С26Н37N2O2•2НСl требует: С, 62.89; Н, 7.92; N, 8.46;
Найдено: С, 63.41; Н, 8.38; N, 8.56.
ПРИМЕР 32.
Получение 4-(4-(1-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 58)
Соединение 57 (0,39 г, 0,92 ммол.) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,13 г, 0,92 ммол.) и аллилбромид (90 мкл, 1,02 ммол.). Через 3 часа растворитель выпаривают при 25oС и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH), 98:2-95:5, получая в целом 0,39 г (92%). Обработка избытком НСl в эфире, фильтрация и высушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к получению дигидрохлорида, соединения 58, т. пл. 105-121oС. ИК (соль НС1, КВr) (см-1): 3400 (br, ОН), 2500 (br, R2NH2+), 1620 (s) (C=O или R2NH2+), 1285, 1043 (C-O).
1H ЯМР: (амин, CDCl3): δ = 7.50-6.60(m,8H, Ar-H), 5.70(m, 1H, аллил-Н), 5.00(m,2H, аллил-Н), 4.70(s,lH, СHАr2), 3.70(s, 3H, МеО), 3.5+3.3(2br s, 4H, MeCH2), 3.0-1.9(m,7H, пиперазин-Н), 1.2-0.8(m,15H, 5Me).
С29Н41N3О2•2НСl требует: С, 64.91; Н, 8.08; N, 7.83;
Найдено: С, 65.70; Н, 8.60; N, 8.29.
N.
I. Получение 4-аллил-2-диметил-5-метаилпиперазина (соединение 59)
Соединение 56 (0,14 г, 0,91 ммол.) растворяют в ацетонитриле и при 0oС добавляют аллилбромид (80 мкл, 0,91 ммол.). Через час добавляют еще одну порцию аллилбромида. Через два часа растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH), 95:5-80:20, получая моноаллил, соединение 59, 116 мг (69%).
ПРИМЕР 33.
Получение 4-(1-(4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 60).
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 3.
Т.пл. 125-130oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3430 (br), 2978, 2480(br), 1607, 1436, 1285. MS (свободный амин): 366, 296, 167. 1H ЯМР: (D2O + DSS): δ = 7.60-6.90(m, 9H, Ar-H), 6.0-5.5 (m,4H аллил-Н+Аr2СН), 3.80 (2s, 3H, МеО), 4.0-3.7 (m, 11H, аллил-Н, пиперазин-Н, амид-СН2), 1.3-1.0(m, 15H, пиперазин-Ме, амид-Ме).
Анал. для С29Н41N3О2•2НСl•2.9Н2O:
Подсчитано: С, 59.15; Н, 8.35; N, 7.14;
Найдено: С, 59.05; Н, 8.00; N, 7.22.
ПРИМЕР 34.
Получение 4-(1-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 61)
Соединение 56 (42 мг, 0,33 ммол.) и карбонат калия (46 мг, 0,33 ммол.) растворяют в воде (2 мл) и добавляют ди-трет-бутилдикабонат (79 мг, 0,36 ммол.). После перемешивания в течение 1 часа растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН, 90: 10, получая 43 мг моно-N-Boc, защищенного 55, который растворяют в сухом ацетонитриле вместе с карбонатом калия (26 мг, 0,19 ммол.) и 4-(хлоро-(3-метоксифенил)метил)-N,N-диэтилбензамидом (63 мг, 0,19 ммол.). После нагревания в течение 4 дней с обратным холодильником растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН), 100:0, 95: 5. Обработка муравьиной кислотой (5 мл) в течение 3 часов, выпаривание растворителя в вакууме и экстракция остатка с помощью CH2Cl2/lM NaOH, высушивание органической фазы (К2СО3) и выпаривание растворителя в вакууме приводит к получению 27 мг (33%) свободного амина. Обработка избытком НСl в эфире приводит к получению дигидрохлорида, который растворяют в воде и лиофилизируют, т.пл. 145-150oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3500-3400 (br), 1601, 1442, 1285. МS(свободный амин):423, 296, 325, 127.
1H ЯМР (CDCl3): δ = 7.4-6.6(m, 8H, Ar-H), 5.39, 5.36(2s,1H, Аr2СН), 3.75(s, 3H, MeO), 3.5, 3.25(2 br.s,4H, амид-Ме), 2.80, 2.50, 2.05(3m, 5H, пиперазин-Н), 1.5(br.s,1H, N-H), 1.25-1.0(br m,6H, амид-Me), 1.15(s,3H, Me), 0.90(d,3H, Me), 0.85(s,3H, Me).
Для С26Н37N3O2•2НСl•7.4Н2O:
Подсчитано: С, 49.58; Н, 8.61; N, 6.67;
Найдено: С, 49.61; Н, 7.73; N, 6.56.
O.
I. Получение 4-(фенилгидроксиметил)-N,N-диэтил-бензамида (соединение 62)
Соединение 62 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.
MS: 282, 211, 165, 105. 1H ЯМР: (CDCl3): δ = 7.38-7.20 (m,9H), 5.80(d, J=3.5 Hz, 1H), 3.5, 3.2(2 br s,4H), 1.2, 1.05(2 brs, 6H).
II. Получение 4-(хлорофенилметил)-N,N-диэтиленбензамида
(соединение 63)
Соединение 63 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
GC-MS (2 пика): 296, 225, 165, 121 и 300, 266, 229, 195, 165. 1H ЯМР: (CDCl3): δ = 7.45-7.20(m,9H), 6.09(s,1H), 3.4 (br m,4H), 1.1(br m, 6H).
ПРИМЕР 35.
Получение 4((1-пиперазинил)-бензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 64)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 157-169oС. ИК (амин, CDCl3 в клетках КВr) (см-1): 3690, 3630, 1613, 1435, 1265. MS(свободный амин): 351, 306, 295, 266, 194, 165. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ 7.46-7.16 (m, 9H, Ar-H), 4.24(s,1H, CHAr2), 3.5+3.2(2 br s, 4H, MeCH2), 2.89(m,4H, пиперазин-Н), 2.36(br s,4H, пиперазин-Н), 1.94(br s,1H, NH), 1.2+1.1(2 br s,6H, 2Me).
Анал. для С22Н29N3O•2НСl•1.90Н2O:
Подсчитано: С, 57.61; Н, 7.65; N: 9.16;
Найдено: С, 57.59; Н, 7.66; N, 8.92.
ПРИМЕР 36.
Получение 4 -((4-аллил-1-пиперазинил)бензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 65)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Т. пл. 175-205oС. ИК (амин, CDCl3 в клетках КВr) (см-1): 3689, 1613, 1455, 1434, 1290, 1143. MS (свободный амин): 391, 165, 125. 1H ЯМР: (свободный амин СDCl3): δ = 7.42-7.12 (m, 9H, Ar-H), 5.81(m,1H, аллил-Н), 5.10(m, 2H, аллил-Н), 4.23(s,1H, СНАr2), 3.5+3.2(2 br s,4H, MeCH2), 3.00(m, 2H, аллил-Н), 2.6-2.4(br s,8H, пиперазин-Н), 1.1(2 br s,6H, 2Me).
Анал. для С25Н35N3О•2НСl•1.0Н2О:
Подсчитано; С, 62.23; Н, 7.73; N, 8.71;
Найдено: С, 62.22; Н, 7.49; N, 8.42.
Р.
I. Получение 2-гидроксиметил-5-метилпиперазин-3,5-диона (соединение 66)
(D. L)-N-трет-Бутоксикарбонилаланин (5,0 г, 26 ммол.) растворяют в метиленхлориде (50 мл) триэтиламином (8,1 мл), высушивают молекулярными ситами 4А и переносят в сухую колбу в токе азота. При -10oС добавляют изобутилхлорформиат (3,8 мл, 29 ммол.). Раствор перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют D,L-серинметилэфир гидрохлорид (4,1 г, 26 ммол.), затем раствору дают возможность нагреться до 25oС и перемешивают его в течение 12 часов. Промывание раствора рассолом, высушивание (МgSO4) и выпаривание растворителя в вакууме приводит к получению твердого вещества, которое обрабатывают муравьиной кислотой в течение 1 часа. Кислоту удаляют в вакууме и остаток растворяют в безводном 2-бутаноле (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют, получая после обработки ацетоном 1 г соединения 66 (24%).
II. Получение 2-гидроксиметил-5-метилпиперазина (соединение 67)
Соединение 67 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 55.
II. Получение 2-(трет-бутилдифенилсилилокси)метил-5-метилпиперазина (соединение 68)
Соединение 67 (0,41 г, 3,1 ммол.) растворяют в диметилформамиде (5 мл). Добавляют хлоро-трет-бутилдифенилсилан (0,95 г, 3,4 ммол.) и имидазол (0,47 г, 6,9 ммол.) и перемешивание продолжают в течение 12 часов. Продукт экстрагируют, добавляя при встряхивании этилацетат, рассол и 1М NaOH. Органическую фазу высушивают и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH, 100:0, 95:5, 90:10 и 80:20) получают 0,39 г (34%) чистого соединения 68.
ПРИМЕР 37.
Получение 4(4(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинилбензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 69)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 145-150oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3300(br), 2700(br), 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. МS(свободный амин): 381, 218, 181, 91. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ = 7.44-7.18 (m, 9Н, Ar-H), 5.17, 5.14(2s,1H, ArCH2), 3.75-2.60(m, 12H, пиперазин-Н, амид-СН2), 2.02(m,1H, пиперазин-Н), 1.30-1.05(m, 9H, пиперазин-Ме+амид-Ме).
Анал. для С24Н33N3O2•2НСl•1.8Н2O:
Подсчитано: С, 57.55; Н, 7.77; N, 8.39;
Найдено: С, 57.05; Н, 7.67; N, 8.19.
ПРИМЕР 38.
Получение 4((4(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 70)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 185-190oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3500-2500 (br), 1596, 1440, 1045. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ = 7.40-6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.05, 5.10(2s, 1H, Аr2СН), 3.70(s,3H, MeO), 3.8-2.5(m,12H, пиперазин, амид СН2), 1.2-1.0(br s,9H, амид-Ме, пиперазин-Ме).
ПРИМЕР 39.
Получение 4-((4-(1-аллил-2-гидроксиметия-5-метил)-пиперазинил) -3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 71)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Т. пл. 125-130oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3400 (br), 1603, 1445, 1285. MS (свободный амин): два пика: 310, 239, 135 и 312, 241, 135. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ = 7.50-6.70 (m, 8H, Ar-H). 5.80, 5,20, 5.00(3m, 3H, аллил-Н), 4.0-2.3(m,14H, пиперазин-Н, аллил-Н, амид-СН2), 3.80(s,3Н, MeO), 1.2(brs, 6Н, амид-Ме).
Анал. для С25Н35N3О3•2НСl•3.7Н2O:
Подсчитано: С, 55.57; Н, 8.06; N, 6.94;
Найдено: С, 55.53; Н, 7.82; N, 7.16.
Q.
I. Получение метил 3-(гидрокси-(2-нафтил)метил)-фенилового эфира (соединение 72)
Соединение 72 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.
MS: 264, 155, 135, 128, 109, 101. 1H ЯМР: (CDCl3): δ = 7.90-6.78(m,11H, Ar-H), 5.98(d, J=3.5 Hz, 1H, Ar2H), 3.78(s,3H, MeO), 2.32(d, J=3.5 Hz, 1H, OH).
II. Получение метил 3-(хлоро-(2-нафтил)метил)-фенилового эфира (соединение 73)
Соединение 73 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
GC-MS (2 пика): 278, 247, 215, 171, 155, 135 и 282, 248, 247, 231, 215. 1H ЯМР: (CDCl3): δ = 7.86-6.81 (m, 11H, Ar-H), 6.25(s,1H, Аr2Н), 3.76(s,3H, MeO).
III. Получение 4-аллил-2-метилпиперазина (соединение 74)
2-Метилпиперазин (0,4 г, 4 ммол.) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и при 0oС добавляют аллил бромид (86 мкл, 1 ммол.). Перемешивание продолжают при 0oС в течение 1 часа, а затем при 25oС в течение 6 часов. Выпаривание растворителя в вакууме и хроматография на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH, 80: 20) приводят к получению 80 мг (57%) чистого соединения 74.
ПРИМЕР 40.
Получение дигидрохлорида метил 3-((2-нафтил)-(3-метилпиперазинил)метил) фенилового эфира (соединение 75)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 170-174oС. ИК (КВr) (см-1): 3461, 2458, 1600, 1439, 1263, 1043. МS(амин): 386, 247, 215, 139, 112. 1H ЯМР: (амин, CDCl3): δ = 7.84-6.66(m, 11Н, Ar-H), 4.33(s,1H, CHAr2), 3.74, 3.73(2s,3Н, МеО), 3.00-2.70(m,6H, пиперазин-Н), 1.95, 1.65(2m,2H, пиперазин-Н), 0.98-0.92(2d, J=6.4 Hz, 3Н, пиперазин-Ме).
Анал. для C23H26N2O•2HCl•1.8H2O:
Подсчитано: С, 61.14; Н, 7.05; N, 6.20;
Найдено: С, 61.05; Н, 6.48; N. 6.07.
ПРИМЕР 41.
Получение дигидрохлорида метил 3-((2-нафтил)-(4-аллил-2-метилпиперазинил) метил) фенилового эфира (соединение 76)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 3.
Т. пл. 173-182oС. ИК (КВr) (см-1): 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. MS (амин): 386, 274, 247, 215, 139, 125. 1H ЯМР: (амин, CDCl3): δ = 7.86-6.66 (m, 11H, Ar-H), 5.82(m,1H, аллил-Н), 5.12(m,2H, аллил-Н), 4.95 (br. s, 1H, СНАr2), 3.76, 3.75 (2s,3Н, МеО), 3.04-2.32(m,9H, пиперазин-Н), 1.15-1.11 (2d,3H, Me).
Анал. для C26H32N2O•2HCl•0.4H2O,
Подсчитано: С, 66.92; Н, 7.08; N, 6.00;
Найдено: С, 67.03; Н, 7.09; N, 5.88.
ПРИМЕР 42.
Получение гидрохлорида 4((4-ацетил-1-пиперазинил)-бензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 77)
Свободный амин соединения 64 (100 мг, 0,28 ммол.) растворяют в метиленхлориде (5 мл), охлажденном до 0oС. Добавляют триэтиламин (43 мкл, 0,31 ммол, ), а затем по каплям добавляют ацетилхлорид (23 мкл, 0,31 ммол.). Через 10 минут раствор промывают карбонатом калия (10%), высушивают (К2СО3) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NН3, 95:5:0,5), получая 116 мг соединения 77 (~100%).
Т.пл. 140-150oС. ИК (КВr) (см-1): 3480 (br), 2987, 2500(br), 1623, 1429, 1285, 1245. MS (свободный амин): 393, 267, 165, 127. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ 7.46-7.18 (m, 9H, Ar-Н), 4.25(s,1H, СНАr2), 3.70-3.15 (m, 8Н, амид-СН2, пиперазин-Н), 2.36(m, 4Н, пиперазин-Н), 2.05(s,3H, МеСО), 1.15(br.m, 6Н, амид-Ме).
Анал. для С24Н31N3О2•1НСl•0.80Н2O:
Подсчитано: С, 64.87; Н, 7.62; N, 9.46;
Найдено: С, 65.01; Н, 7.76; N, 9.42.
Замещения диэтилбензамида и т.д.
Соединения в соответствии с Примерами 43-48 получают, как показано на Схеме 14 (см. в конце описания).
R.
I. Получение 4((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-бензил)-бензойной кислоты (соединение 78)
Соединение 64 (6,0 г, 17 ммол.) растворяют в 6N соляной кислоте и нагревают при 120oС в течение 3 дней. Затем раствор нейтрализуют водным NaOH (~ 12 г). Раствор концентрируют до 100 мл, смешивают с тетрагидрофураном (100 мл) и добавляют растворенный в тетрагидрофуране (50 мл) ди-трет-бутил дикарбонат (3,7 г, 17 ммол.). После перемешивания в течение 1 часа при 25oС водную фазу подкисляют 1М лимонной кислотой и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают (К2СО3) и выпаривают, а остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (EtOAc/гептан/АсОН, 10:90:0-66:33:1), получая в целом 3,85 г (57%) соединения 78.
ПРИМЕР 43.
Получение дигидрохлорида 4((1-пиперазинил)-бензил)-бензойной кислоты (соединение 79)
Соединение 78 (150 мг, 0,38 ммол.) обрабатывают избытком НС1 в уксусной кислоте. Кислоту удаляют в вакууме, а остаток растворяют в метаноле и осаждают, добавляя эфир. Осадок высушивают в вакууме при 100oС.
Т. пл. 172-180oС. ИК (КВr) (см-1): 3000 (br), 1700, 1606, 1454. 1H ЯМР: (DMSO-d6): δ = 12.85(s, 1Н, СО2Н), 8.95(s,2H, NH), 7.92-7.20(m,9H, Ar-H), 4.56(s,1H, Ar2CH), 3.33(s,8H, пиперазин-H).
Анал. для C18H20N2O2•HCl:
Подсчитано: С, 58.54; Н, 6.00; N, 7.59;
Найдено: С, 59.90; Н, 6.47; N, 7.88.
ПРИМЕРЫ 44 и 45.
Получение метил 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-бензил)бензоата (соединение 80) и метил 4((1-пиперазинил)-бензил) бензоата дигидрохлорида (соединение 81)
Соединение 78 (0,15 г, 0,38 ммол.) и карбонат цезия (0,25 г, 0,76 ммол.) смешивают в диметилформамиде (2 мл) и добавляют метилиодид (72 мкл, 1,1 ммол. ). Через 2 часа при 25oС добавляют карбонат калия (10%, водн.) и раствор экстрагируют этилацетатом. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (EtOAc/гептан, 30:70), получая 0,13 г (87%) метилового эфира, соединение 80. Вос-депротекцию осуществляют, обрабатывая избытком НС1 в метаноле при 50oС. Растворитель удаляют и остаток вновь очищают на двуокиси кремния. Дигидрохлорид, соединение 81 (35 мг), получают, используя вышеописанный метод.
Т. пл. 185-195oС. ИК (КВr) (см-1): 3400 (br), 2700 (br), 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112. MS (EI, свободный амин): 310, 265, 225, 206, 165. 1H ЯМР: (D2О/СD3ОD+DSS): δ 8.20-7.34(m, 9Н, Ar-H), 5.03(s,1H, СНАr2), 3.89(s, 3H, MeO), 3.42(m,4H, пиперазин-Н), 3.08(m,4H, пиперазин-Н).
Анал. для C19H22N2O2•2HCl•1H2O:
Подсчитано: С, 56.86; Н, 6.53; N, 6.98;
Найдено: С, 56.82; Н, 6.54; N, 7.00.
S.
I. Получение 4((1-пиперазинил)-бензил)-бензамид дигидрохлорида (соединение 82)
Соединение 78 (0,11 г, 0,28 ммол.) растворяют в сухом метиленхлориде/тетрагидрофуране, 1: 1 (5 мл), и охлаждают до -20oС. Добавляют сначала триэтиламин (78 мкл, 0,56 ммол.), а затем изобутилхлорформиат (37 мкл, 0,28 ммол. ). Через 10 минут добавляют аммиак в метиленхлориде (0,51 мл, 1,1М, 0,56 ммол.) и позволяют температуре медленно подняться до 25oС. Через 3 часа растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NH3, 95:5:1 и 90:10:1), получая 70 мг (62%). Обработка НС1 в метаноле в течение 3 часов при 50oС, удаление растворителя в вакууме и хроматография на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NН3, 90:10:1 и 80:20:1) приводят к получению свободного амина, который превращают в соль дигидрохлорида 82.
Т.пл. 192-200oC. ИК (КВr) (см-1): 3939 (br), 3184 (br), 2700 (br), 1665, 1610, 1565, 1426. MS (амин): 295, 250, 210, 165, 152. 1H ЯМР: (амин, CD3OD): δ = 7.96-7.22(m,9H, Ar-H), 4.93(s,2H, NH), 4.40(s,1H, Ar2CH), 2.94+2.46(2m, 8H, пиперазин-Н).
Анал.для C18H21N3O•2HCl•1.1H2O:
Подсчитано: С, 55.70; Н, 6.54; N, 10.83;
Найдено: С, 55.83; Н, 6.76; N, 10.75.
ПРИМЕР 46.
Получение 4((1-пиперазинил)-бензил)-N-этилбензамид гидрохлорида (соединение 83).
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 82, но заменяя аммиак этиламином.
Т. пл. 180-185oС. ИК (КВr) (см-1): 3331 (br), 2700 (br), 1640, 1545, 1440, 1308. MS: (EI, амин) 323, 278, 267, 238, 195, 165. 1H ЯМР (амин, СD3ОD): δ = 7.84-7.14 (m, 9H, Ar-H), 4.9(br. s, NH), 4.45(s,1H, Ar2CH), 3.40(m,2H, этил-СН2), 3.25, 2.65 (2m,8H, пиперазин-Н), 1.20(m,3H, этил-Ме).
ПРИМЕР 47.
Получение 4-(1-пиперазинил-бензил)бензонитрил дигидрохлорида (соединение 84)
Соединение 82 (45 мг, 0,11 мол.) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и охлаждают до 0oС. Добавляют пиридин (36 мкл, 0,44 ммол.) и трифторуксусный ангидрид (31 мкл, 0,22 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 часа при 25oС. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленным NaHCO3 (водн.), высушивают (К2СО3) и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают НСl в метаноле в течение 3 часов при 50oС. Удаление растворителя в вакууме и хроматография остатка на двуокиси кремния (СН2Сl2/MeОН/NН3, 90:10:1) приводит к получению 15 мг (49%). Обрабатывая избытком НС1 в эфире/метаноле, получают дигидрохлорид, cоединение 84, которое осаждают, растворяют в воде и лиофилизируют.
Т. пл. 141-145oС. ИК (КВr) (см-1): 3400 (br), 2700 (br), 2230, 1434. MS (свободный амин): 277, 232, 192, 165. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ = 7.58-7.18(m, 9H, Ar-H), 4.27(s, 1H, CHAr2) 2.89, 2.35(2m,8H, пиперазин-H), 1.70(s,NH).
Анал. для C18H19N3•2HCl•1H2O:
Подсчитано: С, 58.70; Н, 6.29; N, 11.41:
Найдено: С, 58.88; Н, 6.46; N, 11.24.
ПРИМЕР 48.
Получение 4-(1-пиперазинил-бензил)-ацетофенон дигидрохлорида (соединение 85)
Соединение 78 (0,20 г, 0,50 ммол.) растворяют в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и охлаждают до 0oС в атмосфере азота. В течение 1 минуты добавляют метиллитий (3,1 мл, 0,8М в эфире, 2,5 ммол.) и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Добавляют хлортриметилсилан (0,63 мл, 5,0 ммол.) и позволяют температуре подняться до 25oС, затем добавляют хлорид аммония (водн.). Органическую фазу сливают, выпаривают и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NН3, 95:5:1), получая 0,11 г (75%) кетона без Вос-группы. Соль дигидрохлорида, соединение 85, получают обработкой избытком НСl в эфире.
Т. пл. 175-185oС. ИК (КВr) (см-1); 3400 (br), 2700 (br), 1680, 1607, 1424, 1269. MS (E1, свободный амин): 294, 249, 209, 165. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ = 7.77-7.04 (m, 9H, Ar-Н), 4.22(s,1H, CHAr2), 2.92(m,4H, пиперазин-Н), 2.43(s,3H, МеСО), 2.40(m,4H, пиперазин-H).
Анал. для С19Н22Н2O•2НСl•1.6Н2О:
Подсчитано: С, 57.61; Н, 6.92; N, 7.07;
Найдено: С, 57.54; Н, 6.75; N, 6.91.
Соединения в соответствии с Примером 49 синтезируют, как показано на Схеме 15 (см. в конце описания).
Т.
I. Получение 4-бензоил-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидина (соединение 86)
Смесь 4-бензоилпиперидин гидрохлорида (6,77 г, 30,0 ммол.), ди-трет-бутилдикарбоната (7,2 г, 33,0 ммол.) и КНСО3 (6,0 г, 60 ммол.) в Н2О-тетрагидрофуране (50/20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают 4-бензоил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин: (8,54 г, 98%).
δн (400 MHz, СDС13) 1.47(s,9H), 1.70(m,2H), 1.83(m,2H), 2.91 (m,2H), 3.42(m,2H), 4.18(brs,2H), 7.46(m,2H), 7.56(m,1H), 7.93(m,2H).
II. Получение 4-(α-гидpoкcи-α-(4-N-тpeт-бутоксикарбонилпиперидинил)бензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 87)
К раствору 4-иодо-N,N-диэтилбензамида (3,03 г, 10,0 ммол.) и TMEDA (1,28 г, 11,0 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при 78oС добавляют трет-бутиллитий (10,0 мл, 1,7М, 17,0 ммол.). Через 10 минут по каплям добавляют 4-бензоил-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидин (2,89 г, 10,0 ммол.) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем гасят водным раствором NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, элюируя с помощью МеОН-СН2Сl; (0:100 --> 2:98) для получения 4-(α-гидрокси-α-(4-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидинил)бензил)-N, N-диэтилбензамида (MTL 0327, 2,60 г, 56%):
Т. пл. 100-103oС (СН2С12): νмакс (КВr) см-1: 3426, 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168; δн (400 MHz, СDCl3): 1.08 (brs, 3H), 1.20 (brs,3H), 1.30(m, 4H), 1.41(s, 9H), 2.50(t, J=11.2 Hz, 1H), 2.66(m,2H), 2.86(s, OH), 3.22(brs, 2H), 3.50(brs,2H), 4.09 (brs,2H), 7.18(m,1H), 7.26(m,4H), 7.45(m, 4H); δC-13 (100 MHz, СDСl3): 12.8, 14.1, 26.2, 28.3, 39.1, 43.2, 44.3, 53.3, 79.2, 79.4, 125.75, 125.79, 126.2, 126.6, 128.1, 135.1, 145.3, 146.8, 154.6, 171.0.
ПРИМЕР 49.
Получение 4-((α-4-пиперидинил)бензил)-N-N-диэтилбензамида (соединение 88)
Краствору4-(α-гидрокси-α-(4-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидинил)бензил)-N-N-диэтилбензамида (466 мг, 1,0 ммол.) и триэтилсилана (232 мг, 2,0 ммол.) в сухом дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (10,0 мл). Через 30 минут при комнатной температуре вновь добавляют триэтилсилан (232 мг, 2,0 мол.). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, а затем конденсируют. Остаток растворяют в AcOEt (100 мл). Полученный раствор промывают 1N раствором NaOH, водным раствором NH4Cl и рассолом, высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, элюируя с помощью NH4OH (1N)-MeOH-CH2Cl2 (2,5:15:82,5) для получения 4((α-4-пиперидинил)бензил)-N,N-диэтилбензамида (245 мг, 70%).
Т.пл. 160-162oC (СН2Сl2); νмакс (КВr) см-1 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095; δн (400 MHz, СDС13) 1.05 (brs,3H), 1.07(m,2H), 1.19 (brs, 3H), 1.53(m, 2H), 2.04 (brs, NH), 2.20(m,1H), 2.55(t, J=11.6 Hz, 2H), 3.01(m,2H), 3.23 (brs,2H), 3.51(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.52(brs,2H), 7.15(m,1H), 7.27(m,8H);
δC-13 (100 MHz/ СDСl3) 12.8, 14.1, 32.2, 39.0, 39.9, 43.1, 46,5, 59.0, 126.1, 126.5, 127.9, 128.0, 128.3, 134.8, 143.0, 144.7, 171.0.
ПРИМЕР 50.
Получение N,N-диэтил-4(3-метоксибензил-1-пиперазинил)-бензамида
Используют такую же процедуру, как и для N,N-диэтил-4-[(2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил] бензамида. N,N-Диэтил-4-(хлоро-3-метоксибензил)-бензамид (1,6 г, 4,8 ммол.) подвергают реакции с пиперазином (1,6 г, 19 ммол.) в ацетонитриле (20 мл) в течение 4 часов при 80oС для получения в целом 1,1 г продукта (63%), который превращают в соль дигидрохлорида.
Т.пл. 165-182oС. ИК (амин, СDСl3 в клетке КВr) (см-1): 3688, 1611, 1458, 1436, 1285. MS (свободный амин): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112. 1H NMR: (амин, СDСl3): δ = 1.05, 1.15(2br s,6H, 2Me), 2.51, 3.02(2br.s,8H, пиперазин-Н), 3.2, 3.45(2br. s,4H МеСН2), 3.72, 3.73(2s,3H, MeO), 4.21(s,1H, CHAr2), 4.5(br.s,1H, NH), 6. 60-7.40 (m, 8H, Ar-H).
С23Н31N3O2•2НСl•0.80Н2O требует: С, 58.92; Н, 7.44; N, 8.96;
Найдено: С, 58.98; Н, 7.76; N, 8.86.
ПРИМЕР 51.
Получение N,N-диэтил-4-[(4-аллил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил] бензамида
Используют такую же процедуру, как и для N,N-диэтил-4-[(4-аллил-2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]бензамида.
Из N, N-диэтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)бензамида (0,16 г, 0,42 ммол. ) получают 30 мг продукта (20%), который превращают в соль дигидрохлорида.
Т. пл. 151-176oС. ИК (амин, СDС13 в клетке КВr (см-1): 3688, 1611, 1457, 1435, 1288. MS (свободный амин): 421, 125. 1H ЯМР: (амин, СDС13): δ = 1.1(2br. s, 6H, 2Ме), 2.3-2.6(br.s, 8Н, пиперазин-Н), 3.00(m,2H, аллил-Н), 3.2-3.5(2br. s, 4H, MeCH2), 3.78(s,3H, MeO), 4.20(s,1H, СНАr2,), 5.14(m,2H, аллил-Н), 5.85(m,1H, аллил-Н), 6.70-7.46(m,8Н, Ar-H).
С26Н35N3O2•2НСl•1.4Н2О
требует: С, 60.09; Н, 7.72; N, 8.08;
Найдено: С, 60.12; Н, 7.59; N, 7.88.
Соединения Примеров 52-55 синтезируют, как показано на Схеме 16 (см. в конце описания).
U.
Соединение I: 4-(α-гидроксибензил)-нитробензол
4-Нитробензоин (4,55 г, 20,1 ммол.) растворяют в 70 мл безводного метанола, охлажденного до 0oC в ледяной бане, затем под током N2 добавляют NaBH4 (0,915 г, 24,2 ммол.), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl, выпаривают МеОН и добавляют EtOAc. Смесь промывают водой, органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая твердое вещество в виде целевого продукта (~ 4,58 г, выход ~100%).
1H ЯМР (СDСl3, TMS): δ (ppm): 2.40(s br,1Н, ); 5.92(d, J=3.2 Hz, 1H, ), 7.30-7.40(m, 5Н, Ar); 7.58(d, J=8.6, 2H, Аr-NО2); 8.18(d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NО2).
Соединение II: 4-(α-хлорбензил)-нитробензол
Соединение I (4,58 г, 20 ммол.) растворяют в безводном CH2Cl2, затем к смеси под током N2 добавляют тионилхлорид (4,68 г, 39,4 ммол.), реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 5 часов и охлаждают до комнатной температуры, растворитель и избыточный тионилхлорид выпаривают в вакууме, получая твердое желтоватое вещество в виде целевого продукта (выход ~100%).
1H ЯМР (СDС13 TMS): δ (ppm): 6.16(s,1H, ); 7.30-7.40 (m,5H, Ar); 7.59(d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NO2); 8.20(d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NO2).
Соединение III: 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)-бензил]-нитробензол
К соединению II (1,0 г, 4,1 ммол.) и N-бензилпиперазину (1,45 г, 8,2 ммол. ), растворенному в безводном ацетонитриле, добавляют каталитическое количество карбоната калия и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
После охлаждения до комнатной температуры смесь промывают рассолом, органический слой концентрируют в вакууме, получая масло, которое затем очищают с помощью MPLC, используя CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 95/5/1 в качестве растворителя для элюирования для получения чистого целевого продукта (1,2 г, выход 76%).
1H ЯМР (СDС13, TMS): δ: 2.41-2.48 (8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.51(2H,s, ), 4.34(1H,s, ), 7.20-8.12 (14Н, Ar)ppm.
13С ЯМР (CDCl3, TMS): δ: 51.7, 53.1, 62.9, 75.5, 123.8, 127.0, 128.1, 128.5, 128.7, 129.2, 137.9, 140.9, 146.8, 150.6 ppm.
ПРИМЕР 52.
Получение 4 [(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]анилина (соединение 91)
К соединению III (900 мг, 2,33 ммол.), растворенному в 10 мл МеОН, добавляют Ra-Ni (150 мг) и температуру повышают до 35oС. Затем медленно, с помощью шприца, при перемешивании добавляют гидразин (380 мг, 11,63 ммол.), температуру смеси повышают до 70oС, пока не прекратится выделение газа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют над целитом и концентрируют, получая масло, которое очищают с помощью MPLC, используя СН2Сl2/МеОН = 99/1-99/5 в качестве растворителя для элюирования для получения твердого желтоватого вещества в виде целевого продукта (660 мг, выход ~ 80%).
Элементарный анализ для: C24H27N3•0.2H2O:
Подсчитано: С, 79.64; Н, 7.43; N, 11.55;
Найдено: С, 79.83; Н, 7.65; N, 11.64.
ИК (NaCl пленка): ν = 2807, 1620, 1513, 1451, 1282, 1137 см-1.
1H ЯМР (СDС13, TMS): δ: 2.3-2.48(8H,br пиперазиновое кольцо), 3.45(2H,s br, ), 3.48(2H,s, ), 4.10(1H,s, ), 6.51(2H,m, Ar), 7.11-7.37(12H,m, Ar) ppm.
ПРИМЕР 53.
Получение 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-ацетанилида (соединение 92)
4-[(N-Бензил-1-пиперазин)бензил] анилин (соединение 91) (50 мг, 0,14 ммол. ) и безводный пиридин (избыток) растворяют в безводном дихлорметане, а затем добавляют уксусный ангидрид (4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и гасят Н2О, затем промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой высушивают над безводным МgSO4, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде масла (44 мг, выход 80%).
1H ЯМР: (СDС13, TMS) δ: 2.1(3H,s, ), 2.3-2.48 (8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.48(2Н, s, ), 4.16(1H,s, ), 7.20-8.12(14H, Ar) ppm.
Элементарный анализ для: С26Н29N3О•2,1НСl•0,3Н2О:
Подсчитано: С, 64,83; Н, 6,64; N, 8,40;
Найдено: С, 64,86; Н, 6,64; N, 8,73.
ПРИМЕР 54.
Получение 4-[N-бензил-1-пиперазинил)бензил]метансульфонамида
4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] анилин (соединение 91) (100 мг, 0,28 ммол. ) и пиридин (избыток) растворяют в безводном дихлорметане (5 мл), а затем добавляют метансульфоновый ангидрид (97,55 мг, 0,56 ммол.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, подвергают тонкослойной хроматографии, а затем гасят, добавляя каплю воды. К смеси добавляют 10 мл EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NH4Cl и рассолом, органический слой высушивают над MgSO4, концентрируют и очищают с помощью MPLC, используя CH2Cl2/MeOH = 99/1~95/5 в качестве растворителя для получения чистого продукта в виде твердого белого вещества (~90 мг, выход ~ 70%).
Температура плавления: 195~200oС (разл.)
1H ЯМР: (СDСl3, TMS) δ: 2,3-2,48(8H,br, пиперазиновое кольцо), 2.96 (3H, s, ), 3.51(2H,s, ), 4.21(1H,s, ), 6.25(1H, br, ), 7.10-7.41(14H, m, Ar) ppm.
13С ЯМР: (CDCl3) δ: 142.4, 140.2, 137.9, 135.3, 129.2, 129.1, 128.5, 128.1, 127.9, 127.0, 121.0, 75.5, 63.0, 53.2, 51.8, 39.3 ppm.
Элементарный анализ для: С25H29N3О2S•О,9H2О:
Подсчитано: С, 66,46; Н, 6.87; N, 9,30;
Найдено: С, 66,53; Н, 6,61; N, 9,23.
ПРИМЕР 55.
Получение метил-N-4[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-2-метилацетата
4[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] анилин (соединение 91) (100 мг, 0,28 ммол.), литий гидрид (2,5 мг, 0,3 ммол.) и 1-бромметилацетат (44,16 мг, 0,28 ммол. ) смешивают в безводном тетрагидрофуране, реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры, затем гасят каплями воды, дважды промывают рассолом, высушивают над безводным MgSO4 и концентрируют до масла, очищают с помощью MPLC, используя СН2Сl2/МеОН = 98/2 в качестве растворителя, получая продукт в виде масла (~23 мг, 20%).
ИК (пленка NaCl); соль НСl
ν = 3404(br), 2922(br), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207 cm-1
1H ЯМР: (СDСl3) δ: 2.40(8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.50 (2H,s, ), 3.75(3H, s, ), 3.85(2H, d, J= 5.2 Hz, ), 4.12(1H,s, ), 4.18(1H, t, J=5.2 Hz, ), 6.49(2H, d, J=8.4 Hz, -N-Ar), 7.14-7.38(12H,m, Ar) ppm.
Анал. для: С27Н31N3О2•3НСl:
Подсчитано: С, 60.17; Н, 6.36; N, 7.80;
Найдено: С, 59.97; Н, 6.61; N, 7.46.
Соединение IV: 4-(3-фторо-α-гидроксибензил)ацетонитрил
1-Фторо-3-иодобензол (7,53 г, 33,9 ммол.) растворяют в безводном тетрагидрофуране и охлаждают до -78oС. К реакционной смеси с помощью шприца медленно добавляют н-бутиллитий (2,5М в тетрагидрофуране, 33,9 ммол.). Смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем к ней добавляют раствор 4-ацетамидобензальдегида (1,84 г, 11,3 ммол.) в 5 мл сухого DME. Перед гашением водным раствором NH4Cl реакционную смесь перемешивают при -78oС в течение 30 минут. Органический слой промывают рассолом и высушивают над безводным МgSO4, фильтруют и концентрируют до масла, очищают с помощью MPLC, используя 10% гептан в CH2Cl2 и 100% CH2Cl2 для получения чистого продукта (1,65 г, выход 56%).
1H ЯМР: (СDС13) δ: 2.14(3H,s, ), 2.55 (1H, s.br, ), 5.76 (1H,d, J=3.2 Hz, ), 7.35(1H,s, ), 6.90-7.50 (8Н, m, Ar) ppm.
Соединение V: 4-(3-фторо-α-хлорбензил) ацетонитрил
Это соединение получают, используя способ, описанный для получения соединения (II), но используя соединение (IV). Его используют на следующей стадии реакции без очистки.
1H ЯМР: (СDС13) δ: 2.15(3H,s, ), 6.10(1H,s, ), 7.84(1H,s, ), 6.90~7.6(8H,m, Ar), 7.84(1H,s, ) ppm.
ПРИМЕР 56.
Получение 4[(N-бензил-1-пиперазинил)-3-фторбензил]-ацетанилид (соединение 95)
Это соединение получают, используя способ, описанный для получения соединения (III), но используя соединение (V).
1H ЯМР: (СDСl3) δ: 2.14(3H,s, ), 2.40(8Н, br, пиперазин), 3.51(2H, s, ), 4.19(1H,s, ), 6.80-7.40 (13H,m, Ar) ppm.
Анал. для: С26Н28FN3O•2НСl•1.6СН2Сl2•2Н2О
Подсчитано: С, 56.24; Н, 6.02; N, 7.13.
Найдено: С, 56.29; Н, 6.10; N, 6.88.
Фармацевтические композиции
Новые соединения в соответствии с данным изобретением могут быть введены перорально, внутримышечно, подкожно, внутрибрюшинно, внутриторакально, внутривенно, подоболочечно и интрацеребровентрикулярно.
Дозировка зависит от способа введения, тяжести заболевания, возраста и веса пациента и других факторов, обычно учитываемых лечащим врачом при определении индивидуальной схемы приема и дозировки лекарственного средства, наиболее подходящих для конкретного пациента.
Инертные, фармацевтически приемлемые носители, используемые для получения фармацевтических композиций из соединений по данному изобретению, могут быть твердыми или жидкими. Препараты, имеющие твердую лекарственную форму, включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории.
Твердый носитель может включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, корригенты, растворители, замасливатели, суспендирующие агенты, связующие или агенты, расщепляющие таблетки; он также может включать инкапсулирующий матариал.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами в соответствующей пропорции, и прессуют таблетки желаемой формы и размера.
При получении композиций для суппозиторий воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот и масла какао, вначале расплавляют и диспергируют в нем активный ингредиент, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь заливают в формы нужного размера и дают ей возможность остыть и затвердеть.
Подходящие носители включают карбонат и стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, кальций ацетат, камсилат, карбонат, хлорид, цетрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюкаптат, глюконат, глютамат, глцколлиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются гидрохлориды и цитраты.
Термин "композиция" означает смесь активного компонента с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активный компонент (вместе с другими носителями или без них) окружен носителем, находящимся, таким образом, в ассоциации с ним. Данный термин также подразумевает крахмальные облатки.
Таблетки, порошки, крахмальные облатки и капсулы могут быть использованы как твердые лекарственные формы, подходящие для перорального введения.
Композиции, имеющие жидкую форму, включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера жидких препаратов, подходящих для парентерального введения, могут быть упомянуты стерильная вода или водно-пропиленовые гликолевые растворы активных соединений. Жидкие композиции также могут входить в виде раствора в водный раствор полиэтиленгликоля.
Водные растворы для перорального введения могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и, при желании, добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии для перорального использования могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде вместе с вязким материалом, таким как натуральные синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие суспендирующие агенты, известные в фармацевтической технологии приготовления лекарственных средств.
Фармацевтические композиции предпочтительно имеют вид единичных лекарственных форм. В такой форме композиция разделена на единичные (разовые) дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Единичные дозы составляют упаковку препарата, содержащего его дискретные количества, например упаковка таблеток, капсул и порошков во флаконах или ампулах. Единичная лекарственная форма может также иметь вид капсулы, крахмальной облатки или просто таблетки, она также может включать соответствующее количество любых расфасованных форм.
Биологическое исследование
А) МОДЕЛЬ IN VITRO
Клеточная культура
Человеческие клетки 293S, экспрессирующие клонированные человеческие рецепторы μ,δ и κ, а также резистентность к неомицину, выращивают в суспензии при 37oС и 5% СО2 во встряхиваемых пробирках, содержащих свободную от кальция модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (DMEM), 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 и 600 г/мл генетицина.
Получение мембраны
Клетки осаждают центрифугированием и вновь суспендируют в лизисном буфере (50 мм Tris, pH 7,0, 2,5 мм этилендиаминотетрауксусной кислоты, при этом PMSF добавляют непосредственно перед использованием к 0,1 мМ из 0,1М смеси в этаноле), инкубируют на льду в течение 15 минут, а затем гомогенизируют политроном в течение 30 сек. Суспензию центрифугируют при 1000 g (макс.) в течение 10 минут при 4oС. Верхний слой сохраняют на льду, а гранулы вновь суспендируют и центрифугируют, как описано ранее. Верхние слои из обоих спинов объединяют и центрифугируют при 46000 g (макс.) в течение 30 минут. Гранулы вновь суспендируют в холодном буфере Tris (50 мм Tris/Cl, pH 7,0) и центрифугируют. Полученные гранулы вновь суспендируют в мембранном буфере (50 мм Tris, 0,32М сахарозы, pH 7,0). Аликвотные доли (1 мл) в полипропиленовых пробирках замораживают в сухом льду/этаноле и хранят при -70oС до использования. Концентрацию белка определяют путем модифицированного анализа Lowry с использованием додецилсульфата натрия.
Анализ на связывание.
Мембраны оттаивают при 37oС, охлаждают на льду, пропускают 3 раза через иглу 25 и разбавляют связующим буфером (50 мм Tris, 3 мм MgCl2, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA) (Сигма А-7888), рН 7,4, хранящаяся при 4oС после фильтрации через 0,22 м фильтр, к которой непосредственно перед испозованием добавляют 5 мкг/мл апротинина, 10 мкм бестанина, 10 мкм дипротина А, не содержащую дитиотреитола (DTT). Аликвотные доли объемом 100 мкл (мкг белка указаны в таблице) добавляют в замороженные полипропиленовые пробирки размером 12х75 мм, содержащие 100 мкл соответствующего радиолиганда (см. таблицу) и 100 мкл исследуемых белков с различной концентрацией. Общее (ТВ) и неспецифическое (NS) связывание определяют в отсутствие и присутствии 10 мкМ налоксона соответственно. Пробирки вращают и инкубируют при 25oС в течение 60-75 минут, после чего их содержимое быстро подвергают вакуумной фильтрации и промывают приблизительно 12 мл/пробирку ледяного промывочного буфера (50 мм Tris, рН 7,0, 3 мм MgCl2) через фильтры GF/B (Whatman), предварительно замоченные, по крайней мере, в течение 2 часов в 0,1% полиэтиленимине. Радиоактивность (распадов в минуту), приобретенную фильтрами, измеряют бета-счетчиком после замачивания фильтров, по крайней мере, в течение 12 часов в минифлаконах, содержащих 6-7 мл сцинтилляционной жидкости. Если анализ проводят в 96-луночном планшете, то фильтрацию осуществляют через 96 монофильтров, пропитанных полиэтиленимином, промытых 3 х 1 мл промывочного буфера и высушенных в печи при 55oС в течение 2 часов. Пластинки фильтра подсчитывают с помощью счетчика TopCount (Packard) после добавления в каждую лунку 50 мкл сцинтилляционной жидкости MS-20.
Анализ данных
Специфическое связывание (SB) подсчитывают как TB-NS, при этом специфическое связывание различных исследуемых пептидов выражают как процентную величину от контрольного специфического связывания. Величины IC50 и коэффициент Хилла (nн) для лигандов при замещении специфически связанного радиолиганда подсчитывают на основе logit-диаграмм или подбора программ по кривым, таким как Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot или ReceptorFit. Величину Ki подсчитывают, используя уравнение Ченга-Прусова. Среднюю величину IC50, Ki и nн определяют для лигандов, исследуемых на, по крайней мере, трех кривых смещения.
Эксперименты по насыщению рецептора
Величину радиолиганда Kδ определяют путем проведения анализов по связыванию на клеточных мембранах с соответствующими радиолигандами при концентрации, в 0,2-5 раз превышающей расчетную величину Kδ (до 10 раз, если количество необходимого радиолиганда является реальным). Специфическое связывание радиолиганда выражено в виде молярных частей/мг мембранного белка. Величину Kδ и Вмакс. в отдельных экспериментах получают в результате нелинейного подбора специфически связанного (В) против nМ свободного (F) радиолиганда от объекта в соответствии с односайтовой моделью.
В) БИОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ (МОДЕЛЬ IN VIVO)
Механо-аллодиния у крыс, вызванная полным адъювантом Фрейнда и манжетой на седалищный нерв
Животные
Используют крыс-самцов Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Канада) весом 175-200 г к моменту операции. Группами по три особи их помещают в клетки, где с помощью термостата поддерживается температура 20oС с циклом светлое/темное время, составляющим 12:12, и свободным доступом к еде и воде. После размещения животным дают возможность акклиматизироваться перед операцией, по крайней мере, в течение 2 дней. Эксперименты одобрены соответствующим Комитетом по медицинской этике по изучению животных.
Процедура эксперимента
Полный адъювант Фрейнда
Сначала крыс анестезируют во фторэтановой камере, после чего им подкожно вводят 10 мкл полного адъюванта Фрейнда в дорсальный участок левой ступни между вторым и третьим внешними пальцами. Затем животным дают возможность выйти из анестезии под наблюдением в их собственных клетках.
Манжета на седалищный нерв
Животных готовят в соответствии со способом, описанным Moscoini и Kruger (1996). Крыс анестезируют интраперитонеально смесью кетамина/ксилазина (2 мл/кг), кладут на правый бок и делают разрез вдоль оси боковой части левого бедра. Раздвигают мышцы верхних квадрицепсов и обнажают седалищный нерв, на который надевают пластиковую манжету (трубка РЕ-60 длиной 2 мл). Затем разрез закрывают двумя слоями викрила 3-0 и накладывают шелковые швы.
Определение механо-аллодинии, используя пробу фон Фрея
Пробу проводят между 8.00 и 16.00 часами, используя способ, описанный Chaplan et al. (1994). Крыс помещают в плексигласовые клетки с проволочным дном, позволяющим касаться лап, и дают им возможность привыкнуть в течение 10-15 минут. Пробу проводят в середине подошвы левой задней лапы, избегая менее чувствительных подушечек на подошвах. К лапе подносят набор из 8 волосков фон Фрея с логарифмически увеличивающейся жесткостью (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 и 15,14 г; Stoelting, Иллинойс, США). Волосок фон Фрея подносят снизу, со стороны проволочного дна клетки, перпендикулярно к поверхности стопы с достаточной силой, так чтобы он слегка прогнулся, прикоснувшись к подошве, и держат приблизительно 6-8 секунд. Реакция считается положительной в том случае, если крыса резко отдергивает лапу. Вздрагивание сразу же после удаления волоска также считается положительной реакцией. Передвижение считается неясной реакцией, и в таких случаях пробу повторяют.
Протокол тестирования
Группу крыс, которой был введен полный адъювант Фрейнда, подвергают тестированию на первый послеоперационный день, а группу крыс с манжетой на седалищном нерве - на седьмой послеоперационный день. 50%-ный порог отдергивания определяют, используя метод Dixon (1980) "вверх-вниз". Пробу начинают с волоска весом 2,04 г, находящегося в середине набора. Раздражение всегда осуществляют последовательно, в нарастающем или убывающем порядке. При отсутствии реакции отдергивания лапы на первоначально выбранный волос используют более сильный раздражитель, при отдергивании лапы используют следующий, более слабый раздражитель. Оптимальный подсчет порога с помощью этого метода требует 6 реакций в непосредственной близости от 50%-ного порога, и подсчет этих 6 реакций начинается при первом изменении ответа, т.е. при первом пересечении порога. В тех случаях, когда пороги выходят за пределы раздражителей, берется величина 15,14 (нормальная чувствительность) или 0,41 (максимально аллодиническая). Результаты позитивных и негативных реакций сводят в таблицу, используя следующие условные обозначения: Х = отсутствие отдергивания, 0 = отдергивание, и 50%-ный порог отдергивания интерполируют, используя следующую формулу:
50% г порог = 10(Xf+Kδ)/10000
где Xf = величина последнего использованного волоска фон Фрея (log единицы); К = табличная величина (из Chaplan et al. (1994)) для схемы положительных/отрицательных реакций; и δ = средняя разница между раздражителями (log единицы). В данном случае δ = 0,224.
Пороги фон Фрея переводят в процентную величину максимально возможного эффекта (% МРЕ) в соответствии с Chaplan et al. (1994). Для подсчета % МРЕ используют следующее уравнение:

Введение исследуемого вещества
Перед пробой фон Фрея крысам вводят (подкожно, внутрибрюшинно или перорально) исследуемое вещество, при этом время между введением исследуемого вещества и пробой Фон Фрея варьируется в зависимости от природы исследуемого вещества.
Формула изобретения: 1. Производные пиперазина или пиперидина общей формулы (I)

где G представляет собой атом углерода или азота;
А выбирают из (i) фенила, замещенного группой -СООН, -СОNН2, СООСН3, -CN, NН2 или -СОСН3;
(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (iii)


и

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3;
R1 выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C6 алкила, C1-C6 алкенила, -CO(C1-C6 алкил); С48 (алкилциклоалкил), где алкил представляет собой C1-C2 алкил, а циклоалкил представляет собой С36 циклоалкил; фенила;
R2 выбирают из водорода,
каждый из R9, R10, R13, R14, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В представляет собой замещенный или незамешенный ароматический, необязательно замещенный C510 гидроароматический остаток, будучи необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, галогена, OR7, где R7 означает C1-C6 алкил;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из R7, где R7 имеет вышеуказанные значения;
а также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.
2. Соединение формулы I по п. 1, где G представляет собой атом углерода или азота; А выбирают из (i) фенила, замещенного любым из -СООН, -СОNН2, СООСН3, -CN, NH2 или -СООСН3; (ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (iii)


и

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3;
R1 каждый независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C4 алкила, аллила, -СО-(C1-C6 алкила); С48 (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C12 алкил, а циклоалкил представляет собой С3-C6 циклоалкил; и фенила;
R2 представляет собой водород;
R9, R10, R13, R14, R17 и R18 каждый независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В выбирают из фенила, нафтила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, галогена, и OR7, где R7 имеет вышеуказанные значения; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, СН3, СН(Ме)2, СН2СН(Ме)2, СН(Ме)СН2СН3.
3. Соединение формулы I по п. 1, где G представляет собой атом азота; А выбирают из (iii)


и

где R9, R10, R13, R14, R17 и R18 каждый представляет собой этиловую группу;
R1 выбирают из водорода, метила, этила, аллила или СH2-циклопропила;
R2 представляет собой Н;
В выбирают из фенила, нафтила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, метила, галогена и OR7, где R7 имеет значения, указанные выше;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из Н, СН3, СН(Ме)2, CH2CH(Me)2, CH(Me)СН2СН3.
4. Соединение формулы (1) по п. 1, представляющее собой любое из следующих соединений:
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(1-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 3);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол (соединения 4 и 5);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(2-нафтил) бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 8);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10);
(±)-тракс-1-(3-метокси-α-(2'-бензофуранил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 13);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 14 и 15);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 16 и 17);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(6'-хинолинил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-l-пиперазинил)-6-хинолинил)анизол (соединение 22);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (соединение 23);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметилпиперазинил )-6-хинолинил) анизол (соединения 24 и 25);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(4-хинолинил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 28);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил)анизол (соединения 29 и 30);
(±)-4-((α-(1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 33);
(±)-4((α-(4-аллил))-1-пиперазинил)-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамид•2НСl (соединение 34);
(±)-4-((α-(1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 37);
(±)-4-((α-(4-аллил)-1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 38);
(±)-4-((α-(1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 41);
-(±)4-((α-(4-аллил)-1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамид•2НСl (соединение 42);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-3-ксилил)-N, N-диэтилбензамид•2НС1 (соединение 45);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-циклогексилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 48);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-3,4-диметилбензил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 51);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-1-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 54);
4-(4(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 57);
4-(4-(1-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибeнзил)-N, N-диэтилбeнзaмид дигидрохлорид (соединение 58);
4-(1(4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 60);
4-(1-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 61);
4-((1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбeнзaмид дигидрохлорид (соединение 64);
4-((4-аллил-1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 65);
4-((4-ацетил-1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбензамид гидрохлорид (соединение 77);
4(4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинилбензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 69);
4-((4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 70);
4-((4-(1-аллил-2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 71);
метил 3-((2-нафтил)-(3-метилпиперазинил)метил)фенилэфир дигидрохлорид (соединение 75);
метил 3((2-нафтил) (4-аллил-2-метил-пиперазиыил) метил)-фенил эфир дигидрохлорид (соединение 76);
4-((1-пиперазинил) бензил)-бензойной кислоты дигидрохлорид (соединение 79);
4-((1-пиперазинил) бензил)-N-этилбензамид гидрохлорид (соединение 83);
метил 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)бензил)-бензоат (соединение 80);
метил 4-((1-пиперазинил)бензил)бензоат дигидрохлорид (соединение 81);
4-(1-пиперазинилбензил)-бензонитрил дигидрохлорид (соединение 84);
4-(1-пиперазинилбензил)-ацетофенон дигидрохлорид (соединение 85);
4((α-4-пиперидинил) бензил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 88);
N, N-диэтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)-бензамид (Пример 50);
N, N-диэтил-4-[(4-аллил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил] -бензамид (Пример 51);
4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил} -анилин(соединение 91);
4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] -ацетанилид (соединение 92);
4-[ (N-бензил-1-пиперазинил)бензил} -метансульфонамид (Пример 54);
метил-N-4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] -2-метилацетат (Пример 55); и
4[(N-бензил-1-пиперазинил)-3-фторбензил] ацетанилид(соединение 95).
5. Ссединение по любому из пп. 1-4 в виде его гидрохлоридной соли.
6. Ссединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для использования в терапии.
7. Соединение по п. 6, предназначенное для снятия боли.
8. Соединение по п. 6, предназначенное для терапии желудочно-кишечных заболеваний.
9. Соединение по п. 6, предназначенное для терапии повреждений позвоночника.
10. Соединение по п. 6, предназначенное для терапии нарушений симпатической нервной системы.
11. Соединение по любому из пп. 1-5, обладающее анальгезирующей активностью.
12. Фармацевтическая композиция, проявляющая анальгезирующую активность и включающая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-5 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.