Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗГИДРИЛХЛОРИДОВ - Патент РФ 2196126
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗГИДРИЛХЛОРИДОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗГИДРИЛХЛОРИДОВ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗГИДРИЛХЛОРИДОВ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности для получения бензгидрилхлорида - полупродукта лекарственных препаратов циннаризина, цетиризина, гидроксизина. Бензгидрилхлорид формулы

где Х является Н или Cl, получают при взаимодействии бензгидролов формулы

где Х имеет указанные выше значения, с концентрированной соляной кислотой в мольном соотношении соответствующий бензгидрол:соляная кислота, равном 1: (2,5÷8), в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой, в частности ацетона или диоксана. Причем ацетон или диоксан используют в количестве 1÷2 об.ч. на 1 в.ч. соответствующего бензгидрола. Технический результат - увеличение выхода и чистоты целевого продукта. 1 з.п. ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2196126
Класс(ы) патента: C07C22/00, C07C17/16
Номер заявки: 2001112844/04
Дата подачи заявки: 08.05.2001
Дата публикации: 10.01.2003
Заявитель(и): Федеральное государственное унитарное предприятие "Новокузнецкий научно-исследовательский химико- фармацевтический институт"
Автор(ы): Морозова Н.Т.; Смецкая Н.И.; Кабанова И.А.
Патентообладатель(и): Федеральное государственное унитарное предприятие "Новокузнецкий научно-исследовательский химико- фармацевтический институт"
Описание изобретения: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способам получения бензгидрилхлоридов - полупродуктов лекарственных препаратов циннаризина, цетиризина, гидроксизина.
Известные способы получения бензгидрилхлоридов заключаются, в основном, в замене спиртовой гидроксильной ОН-группы в соответствующих бензгидролах на хлор при помощи хлорсодержащих реагентов, таких как хлор, хлорное железо, хлорид кремния, хлористый тионил, хлористый водород газообразный или в виде концентрированного водного раствора. При этом процесс хлорирования проводят, как правило, либо с избытком хлорирующего агента (хлористого тионила, концентрированной соляной кислоты [пат. 44509 Польша, опубл. 07.06.61, а.с. 43436 Болгария, заявл. 30.12.86, опубл. 15.06.88]), либо в несмешивающихся с водой органических растворителях (хлорное железо в нитрометане, хлорид кремния в эфире), либо одновременно используют избыток хлорирующего агента с несмешивающимися с водой органическими растворителями (хлористый тионил или хлористый водород в бензоле, либо концентрированная соляная кислота в присутствии бензола или толуола [S.Winstein, John S.Gall Racemization and radio-chloride exchange of p-chlorbenzhydryl chloride in acetone. Tetrahedron Lett. - 1960. - 2. - P. 31-35; пат. 89256 СРР, опубл. 30.05.86; пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88]).
Наиболее технологичными и пригодными для использования в промышленности являются способы получения бензгидрилхлоридов путем взаимодействия соответствующих бензгидролов с концентрированной соляной кислотой.
Известен способ получения бензгидрилхлорида взаимодействием хроматографически чистого бензгидрола с избытком 6 н. соляной кислоты при нагревании в течение 5 часов. После двукратной перегонки в глубоком вакууме (125-125,5oС/0,5 мм рт.ст.) получают бензгидрилхлорид с выходом 65,7% [Otto Jan, Paluch Karolina. РЖХ. - 1973. - 11ж205].
Известен также способ получения бензгидрилхлорида путем взаимодействия бензгидрола с концентрированной соляной кислотой при нагревании (60oС). Продолжительность процесса 4 час, соотношение бензгидрол:соляная кислота берут равным 1:3-8. Выход бензгидрилхлорида 89-96,7% [а.с. 43436 Болгария, заявл. 30.12.86, опубл. 15.06.88].
Недостатком способов является проведение процесса при длительном нагревании соляной кислоты и необходимость очистки целевого продукта путем перегонки в глубоком вакууме.
Наиболее близким по технической сущности является способ получения бензгидрилхлорида из бензгидрола в бензоле или толуоле с концентрированной соляной кислотой при мольном соотношении реагентов 1:(3-5) и температуре 50-80oС в присутствии 0,1-5 мас.% триэтилбензиламмонийхлорида, или цетилпиридинийбромида, или диметилфенилбензиламмонийхлорида, или диметилформамида, или тетраэтиламмониййодида, или гидрохлорида триэтиламина в качестве катализаторов межфазного переноса [пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88]. По окончании реакции массу охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой от водного. Органический слой промывают 2% раствором бикарбоната натрия, затем 20% раствором натрия хлористого. Получают бесцветный раствор с содержанием бензгидрилхлорида 36,87%, что соответствует конверсии 98,8% (пример 1). Бензол отгоняют в вакууме, получают технический бензгидрилхлорид в виде вязкой жидкости с желтоватым оттенком, с содержанием основного вещества 94,37%, что соответствует выходу 96,4%. Технический продукт перегоняют в вакууме, получают бензгидрилхлорид с т.пл. 19-20oС, т.кип. 139-141oС/4 мм рт.ст., содержание основного вещества 97%, выход 87,7%.
Недостатки способа: используют дополнительный вид сырья - межфазный катализатор, процесс проводят при нагревании. Технический бензгидрилхлорид с чистотой 90,4-94,4% выделяют упариванием бензола в вакууме. Содержание основного вещества 97% с выходом 87,7% достигают при перегонке технического бензгидрилхлорида в глубоком вакууме.
Задачей изобретения является разработка способа получения бензгидрилхлоридов, простого в исполнении, пригодного для промышленной реализации.
Эта задача решается получением бензгидрилхлоридов формулы

где X является водородом или хлором, взаимодействием бензгидролов формулы

где X имеет указанные выше значения, с избытком концентрированной соляной кислоты в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой, в частности ацетона или диоксана, при мольном соотношении соответствующий бензгидрол:соляная кислота, равном 1:(2,5-8).
Отличием способа от прототипа является проведение процесса в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой. При этом на 1 в.ч. соответствующего бензгидрола берут 1-2 об.ч. смешивающегося с водой органического растворителя.
Процесс осуществляют следующим образом. Раствор соответствующего бензгидрола в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают с концентрированной соляной кислотой, выделившийся органический слой целевого бензгидрилхлорида отделяют, промывают водой, сушат. Полученный бензгидрилхлорид не содержит примесей (метод ВЭЖХ), выход практически количественный (99,5-99,8%).
Соотношения реагентов, используемые в предлагаемом способе, известны из уровня техники в известных технических решениях.
В патентной и научно-технической литературе не найдено способов получения бензгидрилхлоридов в присутствии органических растворителей, смешивающихся с водой.
Известно применение смешивающегося с водой диметилформамида в процессе получения бензгидрилхлорида, но только в качестве межфазного катализатора [пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88], а также в качестве хлорирующего агента в комплексе с хлористым тионилом в виде четвертичной соли Образование комплекса обусловлено наличием в диметилформамиде атома азота, способного к кватернизации [Ferre G., Palamo A.L. Nueva aplication de reactivo DMF-Cl2SO. Preparacion de сlоrurоs de alcohilo y cuaternisacion del nitrige-piridinico. Anales de quim. Real sociedal espanola de fisica у quimica. - 1969. - V. 65, 2. - P. 163-174].
Во всех известных способах для смещения равновесия в сторону образования бензгидрилхлоридов используют различные варианты удаления выделяющейся воды, а именно использование органических растворителей, несмешивающихся с водой, - хлорирование в нитрометане хлорным железом [Jamamota J. Chem. Soc. Jap. - 1987. 5. - P. 858-86l] либо указанных растворителей наряду с неорганическими осушителями - хлорирование газообразным хлористым водородом в толуоле или бензоле с безводными хлоридом кальция или сульфатом натрия [пат. 89256 СРР, опубл. 30.05.86], а также указанных растворителей с катализаторами межфазного переноса - хлорирование в бензоле или толуоле концентрированной соляной кислотой при нагревании в присутствии катализаторов [пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88]. При отсутствии органических растворителей используют избыток хлорирующего агента при нагревании - хлористого тионила [пат. 44509 Польша, опубл. 07.06.61] , соляной кислоты [а.с. 43436 Болгария, заявл. 30.12.86, опубл. 15.06.88]. При этом бензгидролы и хлорирующие агенты всегда находятся в разных фазах.
По сравнению с известными способами взаимодействие бензгидролов с концентрированной соляной кислотой в новых условиях, в присутствии органических растворителей, смешивающихся с водой, т.е. в однородной водно-органической фазе, происходит быстро и полно без нагревания при обычном аппаратурном оформлении. Выделение бензгидрилхлоридов также не требует нагрева и отгонки растворителя в вакууме или фракционной перегонки в глубоком вакууме (4 мм рт.ст.) целевого продукта. Бензгидрилхлориды получают без примесей (контроль - метод ВЭЖХ) с использованием наиболее доступного и дешевого хлорирующего агента - концентрированной соляной кислоты. Таким образом, новый способ получения бензгидрилхлоридов прост и удобен для промышленной реализации.
Ниже приведены примеры конкретного выполнения.
Пример 1 (воспроизведение прототипа, пример 4). К раствору 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 20 мл бензола загружают 0,37 г триэтилбензиламмонийхлорида и 22 мл (0,25 моль) концентрированной соляной кислоты (35%). Массу, представляющую собой двухфазную систему, нагревают при перемешивании до температуры 55-60oС и выдерживают при этой температуре в течение двух часов. Затем охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой от водного. Органический слой промывают 2% раствором бикарбоната натрия, затем 20% раствором натрия хлористого. Бензол отгоняют в вакууме, остаток - технический бензгидрилхлорид - вязкая жидкость с желтым оттенком (10,04 г) с содержанием основного вещества 95,7%. Выход бензгидрилхлорида 94,8%.
Пример 2. К 22 мл (0,25 моль) концентрированной соляной кислоты (35%) загружают при перемешивании раствор 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 18,5 мл ацетона. Выделившийся органический слой отделяют, промывают водой, сушат 0,1 г хлорида кальция, получают 10,12 г бензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,8%.
Пример 3. К раствору 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 18,5 мл диоксана загружают 22 мл (0,25 моль) концентрированной (35%) соляной кислоты. Массу переносят на делительную воронку, разбавляют водой, отделяют органический слой, который промывают водой, сушат 0,1 г хлорида кальция, получают 10,1 г бензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,6%.
Пример 4. К 11 мл (0,125 моль) концентрированной соляной кислоты (35%) загружают при перемешивании раствор 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 9,2 мл ацетона. Выделившийся органический слой отделяют, промывают водой, сушат 0,1 г сульфата натрия, получают 10,11 г бензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,7%.
Пример 5. К 38 мл (0,4 моль) концентрированной соляной кислоты (35%) прикапывают при перемешивании раствор 10,93 г (0,05 моль) пара-хлорбензгидрола в 22 мл ацетона. Выделившийся органический слой отделяют, промывают водой, сушат 0,1 г сульфата натрия, получают 11,8 г пара-хлорбензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,5%.
Формула изобретения: 1. Способ получения бензгидрилхлоридов формулы

где Х является водородом или хлором, взаимодействием бензгидролов формулы

где Х имеет указанные выше значения, с избытком концентрированной соляной кислоты в присутствии органического растворителя, отличающийся тем, что используют органический растворитель, смешивающийся с водой, в частности, ацетон или диоксан, при мольном соотношении соответствующий бензгидрол: соляная кислота, равном 1: (2,5÷8).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смешивающийся с водой органический растворитель используют в количестве 1÷2 об. ч. на 1 в. ч. соответствующего бензгидрола.