Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЭКСТРАКТЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УСИЛЕННОЙ РЕЗОРБЦИИ КОСТИ - Патент РФ 2196601
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЭКСТРАКТЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УСИЛЕННОЙ РЕЗОРБЦИИ КОСТИ
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЭКСТРАКТЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УСИЛЕННОЙ РЕЗОРБЦИИ КОСТИ

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЭКСТРАКТЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УСИЛЕННОЙ РЕЗОРБЦИИ КОСТИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к пищевой и фармацевтической промышленности. Пищевая и фармацевтическая композиция содержат растительный экстракт или концентрат, выбранный из группы, включающей экстракты и концентраты лука, индау, петрушки и капусты или их смеси. Они применяются для лечения или профилактики болезни или состояния, для которых характерна усиленная резорбция кости, таких как болезнь Педжета, вызванное опухолью заболевание кости и прежде всего остеопороз, в частности применяется экстракт или концентрат индау. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение более эффективно. 4 с. и 18 з.п.ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2196601
Класс(ы) патента: A61K35/78, A23L1/30, A61P19/08, A61P19/10
Номер заявки: 99125337/14
Дата подачи заявки: 04.05.1998
Дата публикации: 20.01.2003
Заявитель(и): УНИВЕРСИТЕТ БЕРН (CH)
Автор(ы): МЮЛЬБАУЕР Роман Конрад (CH)
Патентообладатель(и): УНИВЕРСИТЕТ БЕРН (CH)
Описание изобретения: Изобретение относится к пищевым или фармацевтическим композициям, включающим экстракты или концентраты определенных растений, и к применению их в качестве ингибиторов резорбции кости.
Наиболее распространенным метаболическим заболеванием кости является остеопороз. Остеопороз в целом можно определить как уменьшение количества костной ткани либо вследствие уменьшения формирования костной ткани, либо вследствие ускорения резорбции кости, результатом чего в любом случае является уменьшение количества скелетной ткани. Остеокласты - разрушающие кость (участвующие в резорбции) клетки - ответственны для экскавацию части кости процессе резорбции. После резорбции появляются остеобласты (костеобразующие клетки), которые заменяют разрушенную в результате резорбции часть новой костью.
У молодых здоровых взрослых людей скорость, с которой формируются и функционируют остеокласты и остеобласты, определяет баланс между резорбцией и формированием кости. Однако по мере нормального старения развивается дисбаланс в этом процессе ремоделирования, что приводит к потере костной ткани. Если дисбаланс сохраняется с течением времени, то уменьшение костной массы, а следовательно, и прочности кости приводит к переломам.
В медицинской литературе описаны различные композиции и методы лечения остеопороза. Например, известно, что эстрогены, кальцитонин и бисфосфонаты являются эффективными ингибиторами резорбции кости.
При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что продукты, полученные из определенных растений или овощей, которые принадлежат, например, к ботаническим семействам лилейных, зонтичных и крестоцветных, обладают выраженным ингибирующим действием в отношении резорбции кости.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению овощных экстрактов или концентратов, за исключением экстрактов или концентратов растений семейства бобовых и хмеля, обладающих ингибирующим действием в отношении резорбции кости, для приготовления лекарственного средства или пищевой композиции для лечения или профилактики болезни или состояния, для которых характерна усиленная резорбция кости, таких как болезнь Педжета, вызванное опухолью заболевание кости и прежде всего остеопороз.
Под понятием "бобовые" понимают ботаническое семейство Leguminosae (семейство гороховых), которое включает, например, сою, фасоль, нут обыкновенный или чечевицу. Под "хмелем" понимают ботанический вид Humulus lupulus.
В контексте настоящего описания понятие "остеопороз" включает остеопороз, индуцируемый дефицитом гормонов (например, постменопаузальный) и связанный со старостью, а также вторичный остеопороз, такой как остеопороз, являющийся следствием лечения стероидными препаратами или являющийся следствием нарушения питания, обусловленного нервно-психической анорексией.
В изобретении также предлагается способ лечения или профилактики болезни или состояния, для которых характерна усиленная резорбция кости, таких как болезнь Педжета, вызванное опухолью заболевание кости и прежде всего остеопороз, включающий введение лекарственного средства или пищевой композиции человеку или другому млекопитающему, причем лекарственное средство или пищевая композиция содержат овощной экстракт или концентрат, за исключением экстрактов или концентратов растений семейства бобовых и хмеля, в количестве, которое является эффективным в отношении ингибирования резорбции кости.
В настоящем изобретении также предлагается применение растительного экстракта или концентрата, выбранного из группы, включающей экстракты или концентраты лука, петрушки, капусты и индау, для приготовления лекарственного средства или пищевой композиции для лечения или профилактики болезни или состояния, для которых характерна усиленная резорбция кости, таких как болезнь Педжета, вызванное опухолью заболевание кости и прежде всего остеопороз.
Также предложен способ лечения или профилактики болезни или состояния, для которых характерна усиленная резорбция кости, таких как болезнь Педжета, вызванное опухолью заболевание кости и прежде всего остеопороз, включающий введение лекарственного средства или пищевой композиции человеку или другому млекопитающему, причем лекарственное средство или пищевая композиция содержат растительный экстракт или концентрат, выбранный из группы, включающей экстракты и концентраты лука, петрушки, капусты и индау в количестве, эффективном для ингибирования резорбции кости.
Предпочтительными экстрактами и концентратами лука, петрушки, капусты и/или индау являются овощные экстракты или концентраты.
В контексте настоящего описания понятие "овощная культура" относится к травянистому растению, имеющему съедобную часть, которая используется человеком в качестве пищи в сыром виде или после кулинарной обработки. Съедобная часть может представлять собой корень, такой как у брюквы, свеклы, моркови и сладкого картофеля; клубень или запасающий стебель, такой как у картофеля или таро; стебель, такой как у спаржи или кольраби; почку, такую, как у брюссельской капусты; луковицу, такую, как у лука и чеснока; черешок или стебелек листа, такой как у сельдерея и ревеня; лист, такой как у капусты, салата, петрушки и шпината; незрелый цветок, такой как у подсолнечника, брокколи и артишока; семя, незрелый плод, такой как у баклажана, огурца и сладкой кукурузы (маиса); или зрелый плод, такой как у томата и перца.
В контексте настоящего описания понятие "луковые" относится к роду Allium (латинское название чеснока, являющегося представителем семейства луковых) и включает, например, любого представителя ботанических видов Allium сера (лук репчатый), Allium ascalonicum (лук-шалот), Allium ampeloprasum (лук жемчужный/чеснок с крупной луковицей), Allium porrum (лук-порей), Allium schoenoprasum (лук-резанец), Allium ursinum (черемша), Allium sativum (чеснок) или Allium fistulosum (лук-батун). Предпочтительными видами являются Allium ascalonicum (лук-шалот), Allium porrum (лук-порей), Allium сера (лук репчатый) и Allium ursinum (черемша, также известная как медвежий лук), причем особенно предпочтительными являются два последних вида, a Allium сера является наиболее предпочтительным. Примерами представителей вида Allium сера являются обычные луки (с красной, белой или желтой чешуей) или лук-шалот, причем предпочтительными являются обычные красные или белые луки.
Луковые экстракты и концентраты получают, например, из всей съедобной части овощного растения. Пригодные экстракты и концентраты лука-резанца получают, например, из его зеленых перьев. Пригодные экстракты и концентраты черемши получают, например, из луковиц черемши, свежих надземных частей или из всего цветущего растения, предпочтительно их получают из свежих надземных частей.
В контексте настоящего описания понятие "петрушка" относится к роду Petroselinum (общепринятое название петрушка) и включает, например, любого представителя ботанических видов Petroselinum crispum (петрушка огородная). Примерами являются Petroselinum crispum crispum, представляющая собой обычную петрушку с кудрявыми листьями, Petroselinum crispum radiosum или Petroselinum crispum var. neapolitanum, также известная как итальянская петрушка с плоскими листьями.
Пригодные экстракты или концентраты петрушки могут быть получены, например, из корней, плодов либо семян или предпочтительно из надземной части растения.
В контексте настоящего описания понятие "капустные" относится к роду Brassica (латинское название капусты) и включает, например, любого представителя ботанических видов Brassica oleracea, Brassica napus, Brassica rapa, Brassica alboglabra, Brassica juncea, Brassica perviridis, Brassica alba и Brassica nigra.
Предпочтительным видом является Brassica oleracea, особенно предпочтительными подвидами которого являются Brassica oleracea var. italica, т.е. брокколи, Brassica oleracea var. gemmifera, т.е. брюссельская капуста. В качестве капустных экстрактов и концентратов особенно предпочтительны экстракты и концентраты брокколи. Пригодные экстракты и концентраты подвидов Brassica oleracea предпочтительно получают из всей съедобной части овощного растения или из молодых проросших розеток или ростков.
В контексте настоящего описания понятие "индау" относится к роду Eruca и включает, например, любого представителя ботанических видов Eruca sativa (дикая форма) или Eruca vesicaria subsp. sativa (культурная форма), общепринятыми названиями которых являются arrugula или рокет-салат.
Растительные/овощные экстракты и концентраты по изобретению предпочтительно получают из съедобной части растения или овоща. Под съедобной частью понимают часть, которая используется человеком в пище либо в сыром виде, либо после кулинарной обработки.
Предпочтительной группой растительных/овощных экстрактов и концентратов по изобретению являются экстракты и концентраты, полученные из любого представителя ботанических видов Allium сера, Allium ascalonicum, Allium ursinum, Petroselinum crispum, Brassica oleracea или Eruca sativa.
Особенно предпочтительной группой растительных/овощных экстрактов и концентратов по изобретению являются экстракты и концентраты, полученные из любого представителя ботанических видов Allium сера, Petroselinum crispum (в частности, Petroselinum crispum crispum и Petroselinum crispum var. neapolitanum) и Brassica oleracea (в частности, Brassica oleracea var. italica), особенно предпочтительными являются экстракты и концентраты, полученные из лука репчатого (Allium сера), итальянской петрушки (Petroselinum crispum var. neapolitanum) или брокколи (Brassica oleracea var. italica). Особенно предпочтительным является применение луковых экстрактов (в частности, экстрактов белого лука).
Экстракты и концентраты указанных растений или овощных культур могут быть в жидкой форме или в твердой форме, например в гранулированной или порошкообразной форме.
Пригодные растительные или овощные концентраты получают, например, сушкой или сушкой вымораживанием свежесрезанных растений или овощных культур, соответственно их корней, плодов или семян с последующим размалыванием или грануляцией высушенного материала, или путем отжима свежесрезанных растений или овощей, соответственно их корней, плодов или семян и сбора жидкой фракции и необязательно ее сушки. Предпочтительным является применение концентрата вышеуказанных растений или овощных культур в твердой форме или прежде всего в порошковой форме.
Пригодные методы получения экстрактов вышеуказанных растений или овощных культур известны в данной области. Растительные или овощные экстракты получают, например, экстрагированием свежесрезанных или высушенных растений или овощных культур, соответственно их корней, плодов или семян, например, водой либо одним или несколькими растворителями с пригодной для включения в пищу чистотой или смесью воды с одним либо несколькими растворителями с пригодной для включения в пищу чистотой. К пригодным растворителям с пригодной для включения в пищу чистотой относятся пропан, бутан, бутилацетат, этилацетат, этанол, диоксид углерода, ацетон, закись азота, метанол и пропан-2-ол, причем предпочтительными являются этанол и диоксид углерода, а этанол является особенно предпочтительным растворителем с пригодной для включения в пищу чистотой. После стадии экстракции жидкую фазу необязательно концентрируют или сушат упариванием или сушат вымораживанием. Свежесрезанный или высушенный материал растений или овощей можно поместить в холодную, или предпочтительно, в горячую воду и/или растворитель, предпочтительно в воду или в смесь воды с одним или с несколькими растворителями, на определенный период времени, который может изменяться в широком диапазоне в зависимости от типа материала растений или овощей или используемого растворителя, но который обычно составляет 1-30 мин, предпочтительно 2-15 мин и наиболее предпочтительно 5-10 мин при экстракции водой и, например, 30-90 мин, предпочтительно 60 мин, при экстракции смесью этанол/вода. При экстракции водой температура предпочтительно составляет от 85 до 95oС, а при экстракции смесью спирт/вода - от 55 до 65oС. При экстракции диоксидом углерода экстракцию предпочтительно проводят при 0-40oС при суперкритическом давлении (например, 80-200 бар). После экстракции жидкую фазу отделяют и предпочтительно концентрируют или упаривают досуха известными способами. Для получения концентрированного экстракта может быть объединено две или более описанных стадий экстракции. Кроме того, растительные или овощные экстракты могут быть получены введением свежесрезанного или высушенного материала растений или овощей в воду и отгонкой этой смеси с водяным паром. Дистиллят собирают и предпочтительно концентрируют или упаривают досуха.
Экстракты могут применяться в жидкой форме, в частности в водной форме, или в твердой форме, в частности в гранулированной или в порошкообразной форме. Если экстракт находится в жидкой форме, то содержание в нем твердого вещества составляет, например, 1-25 мас.%, предпочтительно 2-20 мас.% и наиболее предпочтительно 2-15 мас.%.
Количество используемого растительного/овощного экстракта или концентрата по изобретению может изменяться в широких пределах, в зависимости, в частности, от необходимого лечения, подлежащего лечению пациента и его потребностей. Так, если подлежащий лечению пациент представляет собой взрослого человека (обычно с весом тела примерно 60-75 кг), то эффективное ингибирующее действие в отношении резорбции кости, как правило, достигается при использовании композиций, составленных таким образом, что они позволяют ежедневно вводить от 0,1 до 20 г, предпочтительно от 0,2 до 15 г и наиболее предпочтительно от 0,4 до 10 г концентрата или экстракта (в пересчете на основу без растворителя) лука, петрушки, капусты и/или индау.
Пригодные пищевые композиции, содержащие описанные растительные/овощные экстракты или концентраты составляют собой еще один объект изобретения. Они отличаются тем, что включают:
(а) по меньшей мере один растительный/овощной экстракт или концентрат, выбранный из группы, включающей экстракты или концентраты лука, петрушки, капусты и индау;
(б) источник кальция;
(в) по меньшей мере один источник энергии, выбранный из группы, включающей источники углеводов, жиров и азота и необязательно
(г) витамин D.
Что касается компонента (а), то к нему относятся определения, предпочтительные варианты и количества, приведенные выше для экстрактов и концентратов лука, петрушки, капусты и индау. В качестве компонента (а) также возможно использовать смесь двух или нескольких указанных растительных/овощных экстрактов или концентратов. Целесообразно, чтобы пищевые композиции по изобретению включали (в мас.%), например, примерно от 0,1 до 40%, предпочтительно примерно от 3 до 25% и наиболее предпочтительно примерно от 5 до 15% растительного/овощного экстракта или концентрата, представляющего собой компонент (а).
Источник кальция (б) может представлять собой любое физиологически приемлемое неорганическое или органическое соединение, содержащее кальций. Примерами являются неорганические кальциевые соли, например хлорид кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, оксид кальция, гидроксид кальция и карбонат кальция, или органические содержащие кальций компоненты типа цельного или обезжиренного сухого молока, кальций из яичной скорлупы, казеинат кальция или кальциевые соли органических кислот, такие как цитрат кальция и малеат кальция или их смеси. В качестве источника кальция (б) предпочтительными являются органические содержащие кальций компоненты, в частности обезжиренное сухое молоко, кальций из яичной скорлупы, казеинат кальция и их смеси. Количество применяемого содержащего кальций компонента может изменяться в широких пределах. В целом же композиции по изобретению содержат в одной стандартной дозе примерно от 100 до 1000 мг, предпочтительно от 200 до 700 мг и наиболее предпочтительно от 300 до 600 мг кальция (в пересчете на элемент).
Целесообразно, чтобы пищевые композиции по изобретению включали (в мас. %), например, примерно от 1 до 60%, предпочтительно примерно от 5 до 50% и наиболее предпочтительно от 10 до 40% компонента (б), являющегося источником кальция.
Пригодные источники углеводов включают, например, мальтодекстрины, крахмал, лактозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, ксилит и/или сорбит. В этих формах углеводы являются как источниками энергии, так и подслащивающими веществами. Композиции по изобретению могут содержать один или несколько различных источников углеводов.
Пригодные источники жира включают источники омега-6-полиненасыщенных жирных кислот, источники омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, источники мононенасыщенных жирных кислот, источники жирных кислот со средней длиной цепи (т. е. С612-жирные кислоты) и их смеси. Вышеуказанные жирные кислоты могут применяться в каждом случае в форме свободной кислоты, в форме моно-, ди- либо прежде всего триглицерида или в форме фармакологически приемлемого или приемлемого для включения в пищу натурального источника.
Пригодными натуральными источниками омега-6-полиненасыщенных жирных кислот являются растительные масла, такие как сафлоровое масло, подсолнечное масло, соевое масло, хлопковое масло и кукурузное масло. Пригодными натуральными источниками омега-3-полиненасыщенных жирных кислот являются льняное масло и рыбьи жиры, такие как жир менхадены (американской сельди), лососевый жир, жир макрели, тунцовый жир, жир печени трески и анчоусный жир.
Пригодными натуральными источниками мононенасыщенных жирных кислот являются, в частности, омега-9-мононенасыщенные жирные кислоты, получаемые, например, из маслин, canola, сафлора (гибриды) и подсолнечника (гибриды).
Предпочтительный источник жира включает содержащие триглицериды масла, которые обеспечивают требуемое количество омега-6-полиненасыщенных жирных кислот и омега-3-полиненасыщенных жирных кислот и характеризуются высоким содержанием остатков жирных кислот со средней длиной цепи (т.е. остатков C6-C12-жирных кислот) и/или остатков мононенасыщенных жирных кислот. Композиции по изобретению могут содержать один или несколько различных источников жира.
Примерами пригодных источников азота для пищевых композиций по изобретению являются источники, содержащие приемлемые для включения в пищу протеины, такие как протеины, полученные из бобов сои, протеины молока, такие как протеины сыворотки или казеинаты, и/или протеиновые гидролизаты, и/или смеси незаменимых аминокислот в форме свободной аминокислоты или в форме соли, и/или соединения, связанные с синтезом полиаминов, такие как аргинин, предшественники аргинина, орнитин и т.п. в форме свободной аминокислоты или в форме соли.
Предпочтительными источниками азота пищевых композиций являются:
(I) полученные из бобов сои протеины, которые могут применятся как бобы сои или в форме любого пригодного экстракта или концентрата сои, например, в форме соевой муки, высушенных ростков сои, соевого молока или в виде высушенного водного экстракта сои, или
(II) протеины молока, например, протеины сыворотки или казеинаты, которые могут применяться, например, в форме сухой сыворотки, казеинатных солей, таких как казеинат кальция, и/или цельного или предпочтительно обезжиренного сухого молока, и/или
(III) смеси незаменимых аминокислот и/или
(IV) аргинин в качестве источника азота.
Протеины молока, например, в виде сухой сыворотки, казеинатов, в частности казеината кальция, и/или обезжиренного сухого молока, являются еще одним особенно предпочтительным источником азота заявленных пищевых композиций. Композиции по изобретению могут включать один или несколько источников азота.
Пищевые композиции включают (в мас.%), например, приблизительно от 0,1 до 98,9%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 95% и наиболее предпочтительно от 10 до 90% компонента (в), являющегося источником энергии.
Доли источника азота, источника углеводов и источника жиров в калорийности пищевых композиций по изобретению могут изменяться в широких пределах. Например, источник углеводов обеспечивает 30-70% общей энергетической ценности, источник азота обеспечивает 5-45%, а источник жиров - 0,1-15% общей энергетической ценности композиции. В предпочтительных композициях по изобретению источник углеводов обеспечивает 40-60% общей энергетической ценности, источник азота обеспечивает 20-35%, а источник жиров - 3-12% общей энергетической ценности композиции. В другом варианте источник углеводов обеспечивает 30-70% общей энергетической ценности, источник азота обеспечивает 5-40%, а источник жиров - 0,01-5% общей энергетической ценности композиции.
Предпочтительные источники энергии (в) композиций по изобретению включают дающий(ие) 30-70% общей энергетической ценности один или несколько источников углеводов, выбранных из группы, включающей мальтодекстрины, крахмал, лактозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, ксилит и сорбит, дающий(ие) 5-45% общей энергетической ценности один или несколько источников азота, выбранных из группы, включающей протеины, полученные из бобов сои, протеины молока, смесь незаменимых аминокислот и аргинина, и дающий(ие) 0,1-15% общей энергетической ценности один или несколько источников жиров, включающий(ие) омега-3- и омега-6-полиненасыщенные жирные кислоты.
Особенно предпочтительные источники энергии (в) композиций по изобретению включают дающий(ие) 40-60% общей энергетической ценности один или несколько источников углеводов, выбранных из группы, включающей мальтодекстрины, крахмал, лактозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, ксилит и сорбит, дающий(ие) 20-35% общей энергетической ценности один или несколько источников азота, выбранных из группы, включающей протеины, полученные из бобов сои, обезжиренное сухое молоко и казеинаты, и дающий(ие) 3-12% общей энергетической ценности один или несколько источников жиров, включающий(ие) омега-3- и омега-6-полиненасыщенные жирные кислоты.
Количество применяемого витамина D (необязательный компонент (г)) может варьироваться в широких пределах. В целом, композиции по изобретению содержат в одной стандартной дозе примерно от 400 ME (международных единиц) до примерно 1000 ME, предпочтительно примерно 500 ME этого витамина.
Пищевые композиции по изобретению могут содержать другие пригодные для включения в пищу компоненты, такие как витамины, минеральные элементы, микроэлементы, клетчатки (предпочтительно растворимые клетчатки), корригенты, консерванты, красители, подслащивающие вещества, эмульгаторы и т.п.
Примерами витаминов, пригодных для включения в композицию по изобретению, являются витамин А, витамин D, витамин Е, витамин К, витамин С, фолиевая кислота, тиамин, рибофлавин, витамин B6, витамин В12, ниацин, биотин и пантотеновая кислота в фармацевтически приемлемой или в приемлемой для включения в пищу форме.
Примерами минеральных элементов и микроэлементов, пригодных для включения в композицию по изобретению, являются натрий, калий, фосфор, магний, медь, цинк, железо, селен, хром и молибден в фармацевтически приемлемой или в приемлемой для включения в пищу форме.
Понятие "растворимая клетчатка" в контексте настоящего описания относится к клетчаткам, которые способны в значительной степени подвергаться ферментации в толстой кишке с образованием жирных кислот с короткой длиной цепи. Примерами пригодных растворимых клетчаток являются агар-агар, альгинаты, карубин, каррагенан, гуммиарабик, хьюаровая камедь, камедь карайи, камедь рожкового дерева, пектин, трагакант или ксантановая камедь. Они могут находиться в гидролизованной или в негидролизованной форме.
Пригодные корригенты включают натуральные или синтетические корригенты, например, фруктовые корригенты, такие как банановый, апельсиновый, персиковый, ананасный или малиновый, овощные корригенты, или ванилин, какао, шоколад, кофе и т.п.
Предпочтительные ингредиенты пищевых композиций по изобретению кроме компонентов (а), (б), (в) и (г) включают бета-каротин (витамин А), витамин Е, витамин С, тиамин, витамин В1, В6 и/или В12, калий, магний, селен, цинк, фосфор и растворимую клетчатку в фармацевтически приемлемой или в приемлемой для включения в пищу форме.
Пищевые композиции могут включать (в мас.%), например, примерно от 0,1 до 15%, предпочтительно примерно от 0,2 до примерно 10% и наиболее предпочтительно примерно от 0,5 до 5% этих дополнительных компонентов, отличных от компонентов (а), (б), (в) и необязательно (г).
Пищевые композиции по изобретению могут быть приготовлены и введены в любой форме, пригодной для энтерального введения, например для орального введения или для кормления через зонд, например для назального введения. Композиции предпочтительно вводят в форме водного раствора. Следовательно, композиции, пригодные для энтерального введения, предпочтительно применяют в водной форме или в форме порошка или гранулята, причем к порошку или грануляту предпочтительно перед употреблением добавляют воду. При кормлении через зонд количество воды, которую следует добавить, должно зависеть среди прочего от потребностей пациента в жидкости и от его состояния.
Пищевые композиции по изобретению могут иметь форму полной формулы пищи (в жидкой или порошкообразной форме), т. е. использоваться в качестве единственного источника питания, содержащего все необходимые суточные калории, азот, жирные кислоты, витамины, минеральные элементы и микроэлементы. В целом, суточное количество, вводимое взрослому человеку, должно составлять от 750 до 3500 ккал/день, в частности от 1000 до 2000 ккал/день. Однако пищевые композиции по изобретению предпочтительно предназначены для использования в качестве пищевой добавки. Энергетическая ценность добавки не должна быть слишком большой с тем, чтобы не подавлять в значительной степени аппетит пациентов. Добавка предпочтительно включает источники энергии, дающие от 50 до 1500 ккал/день, предпочтительно от 100 до 900 ккал/день и наиболее предпочтительно от 150 до 700 ккал/день.
Пищевые композиции по изобретению, которые находятся в жидкой форме, например, в форме, предназначенной для питья, или предпочтительно в твердой форме, например, в форме гранулята или в порошкообразной форме, могут быть приготовлены хорошо известным способом, например, смешением ингредиентов с необязательным добавлением воды.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям в форме однократной стандартной дозы, включающей:
(а) по меньшей мере один растительный/овощной экстракт или концентрат, выбранный из группы, включающей экстракты или концентраты лука, петрушки, капусты и индау, и
(б) фармацевтически приемлемый носитель.
Эти фармацевтические композиции представляют собой композиции для энтерального введения, такого как оральное, назальное или ректальное введение. Пригодные фармацевтические композиции могут находиться в жидкой форме или предпочтительно в твердой форме и содержат (в мас.%), например, примерно от 0,001% до 100%, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 50% действующего вещества (а).
Действующее вещество (а) представляет собой растительный/овощной экстракт или концентрат, выбранный из группы, включающей экстракты или концентраты лука, петрушки, капусты и индау, к которым применимы приведенные ранее определения и предпочтительные варианты. Также возможно применять смесь, состоящую из двух или большего количества указанных растительных/овощных экстрактов и концентратов (а). Фармацевтические композиции для энтерального введения представляют собой, например, композиции в виде однократных стандартных доз, таких как драже, таблетки, капсулы или саше. Их приготавливают хорошо известным методом по общепринятой технологии смешения, грануляции, изготовления лекарственных средств в меде или сиропе, растворения или лиофилизации.
Например, фармацевтические композиции для орального введения могут быть приготовлены путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, необязательно - грануляции полученной смеси и обработки смеси или гранул при необходимости или обязательно после добавления приемлемых эксципиентов с получением таблеток или ядер драже.
Предпочтительными носителями, в частности наполнителями, являются, например, сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, средний фосфорнокислый кальций или вторичный кислый фосфорнокислый кальций, а также связующие вещества, такие как крахмальные пасты на основе, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и при необходимости разрыхлители, такие как вышеуказанные крахмалы, а также карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. К эксципиентам относятся, в частности, вещества, улучшающие текучесть, и замасливатели, например, такие как кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра драже наносят пригодные необязательно энтеросолюбильные покрытия, для которых среди прочего используют концентрированные сахарные растворы, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для покрытия в пригодных органических растворителях или в смесях растворителей, или для приготовления энтеросолюбильных покрытий растворы пригодных препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут добавляться в покрытия таблеток или драже, например, для целей идентификации или для маркировки различных доз действующего вещества.
Другие фармацевтические композиции для орального введения представляют собой желатиновые капсулы с твердым покрытием, а также запечатанные капсулы с мягким покрытием, состоящим из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Желатиновые капсулы с твердым покрытием могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или с замасливателями, такими как стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В капсулах с мягким покрытием действующее вещество предпочтительно растворено или суспендировано в пригодных жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, также возможно добавление стабилизаторов.
Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения представляют собой, например, суппозитории, которые состоят из комбинации действующего вещества с материалом основы суппозитория. Пригодными материалами основы суппозитория являются, например, натуральные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы. Также возможно использовать желатиновые ректальные капсулы, которые представляют собой комбинацию действующего вещества с материалом основы. Пригодными материалами основы являются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.
Ингибирующее действие предлагаемых растительных или овощных экстрактов и концентратов в отношении резорбции кости может быть оценено путем измерения выделения с мочой 3Н]-тетрациклина у крыс с постоянной введенной до опыта меткой согласно методу, описанному у R.C. Muhlbauer и Н. Fleisch, Am. J. Physiol, 259, R679-R689 (1990). Этот метод основан на том, (I) что меченный с помощью [3H] -тетрациклин откладывается в твердых тканях в процессе их формирования, и (II) в процессе резорбции кости [3Н]-тетрациклин высвобождается, циркулирует в крови и выделяется с мочой, в которой он может быть обнаружен путем определения уровня 3Н. Вероятно, эти особенности определяются тем фактом, что [3Н]-тетрациклин из кости циркулирует в форме, которая плохо связывается с гидроксиапатитом и, следовательно, высвободившийся из кости [3Н] -тетрациклин в незначительной степени используется повторно при восстановлении кости, а также определяются эффективной почечной экскрецией. Описанный метод можно осуществлять следующим образом: крысам инъецируют подкожно дважды в неделю возрастающие объемы раствора, содержащего [3Н]-тетрациклин, начиная практически сразу после рождения и в течение 6-ти недель, т. е. примерно до 6-недельного возраста. В возрасте примерно 50 дней животных переносят в отдельные клетки для изучения метаболизма и каждую крысу кормят одинаковым количеством стандартного корма в течение примерно 3 недель. После этого одну группу крыс кормят очищенным кормом, а другую группу кормят очищенным кормом, дополнительно содержащим определенное количество растительного или овощного концентрата или экстракта по изобретению. В процессе эксперимента животные имеют свободный доступ к деминерализованной воде. Когда крысы достигают возраста примерно 60 дней, начинают ежедневный сбор 24-часовой мочи и с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика определяют содержание 3Н в моче обеих групп крыс. После этого строят графики зависимости уровня [3Н]-тетрациклина в моче обеих групп крыс от времени (в днях).
При проведении соответствующих экспериментов было установлено, что растительные или овощные экстракты и концентраты по изобретению обладают способностью в значительной степени снижать суммарную экскрецию [3Н]-тетрациклина с мочой интактных самцов и кастрированных самок крыс, что свидетельствует о высоком ингибирующем действии в отношении резорбции кости. Следовательно, пищевая и фармацевтические композиции по изобретению пригодны для лечения и профилактики всех типов заболеваний или состояний, которые отличаются усилением резорбции кости, таких как болезнь Педжета, вызванное опухолью заболевание кости и прежде всего остеопороз.
Ингибирующее действие растительных или овощных экстрактов или концентратов в отношении резорбции кости также может быть оценено в опытах in vitro (описанных в примере 4), в которых срезы дентина клыков, на которые были внесены свежевыделенные остеокласты, инкубировали в среде, содержащей подлежащий тестированию экстракт или концентрат. Ингибирующее действие в отношении остеокластов оценивали по гипоплазии эмали клыков в виде ямок на срезах клыков, образовавшихся в результате резорбции остеокластами.
В приведенных ниже примерах, которые служат для иллюстрации изобретения, % обозначает мас.%, если не указано иное, а температура указана в градусах Цельсия.
Пример 1
Ниже приведен пример пригодной композиции добавки по изобретению в порошкообразной форме.
Добавка в порошкообразной форме (одна порция), г:
Содержание - 65,0
Экстракт/концентрат1) по изобретению, включая углеводы, протеин и клетчатку - 14,5
Протеин, - 20,0
включая
Протеин Са-казеината - 8,7
Обезжиренного сухого молока - 11,0
Жир, - 2,8
включая
Омега-6-полиненасыщенные кислоты - 1,3
Омега-3-полиненасыщенные кислоты - 0,03
Углеводы (в том числе экстракт по изобретению), - 31,0
включая
Лактозу - 16,5
Мальтодекстрин - 3,5
Клетчатка (растворимая) - 5,0
Дополнительные ингредиенты, - 3,0
включая, мг:
Na - 230
К - 500
Са - 600
Mg - 90
Р - 430
С1 - 350
Zn - 150
Ретинол (витамин А) - 0,3
Кальциферол (витамин D) - 5,0 мкг
Токоферол (витамин Е) - 3,0
Филлохинон (витамин К1) - 30,0 мкг
Тиамин (витамин В1) - 0,4
Рибофлавин (витамин В2) - 0,5
Пиридоксин (витамин В6) - 0,8
Цианкобаламин (витамин В12) - 0,8
Аскорбиновая кислота (витамин С) - 20,0
Биотин - 50,0 мкг
Фолиевая кислота - 120,0 мкг
Ниацинамид - 5,0
Пантотеновая кислота - 2,0
Энергетическая ценность - 229 ккал
а) Экстракт 1, полученный путем экстракции 48,3 г сухой капусты брокколи в течение 10 мин при 89±3oС с 483 мл дистиллированной воды с последующим упариванием экстракта досуха.
б) Экстракт 2, полученный путем экстракции 48,3 г сухой итальянской петрушки в течение 10 мин при 89±3oС с 483 мл дистиллированной воды с последующим упариванием экстракта досуха.
в) Экстракт 3, полученный путем экстракции 26,4 г сухого лука репчатого в течение 10 мин при 89±3oС с 264 мл дистиллированной воды с последующим упариванием экстракта досуха.
г) Экстракт 4, полученный путем экстракции 58,9 г сухого лука репчатого в течение 10 мин при 89±3oС с 589 мл дистиллированной воды с последующим упариванием экстракта досуха, а затем путем повторной экстракции сухого водного экстракта 324 мл смеси, содержащей 85% этанола/15% воды, в течение 1 ч при 60oС, охлаждения до комнатной температуры и выдержки в течение ночи при -20oС, отбрасывания супернатанта, выпаривания спирта и сушки экстракта вымораживанием.
д) Экстракт 5, полученный путем экстракции 45,3 г сухого лука репчатого в течение 1 ч при 60oС с 453 мл смеси, содержащей 85% этанола/15% воды, фильтрации, выпаривания спирта и сушки экстракта вымораживанием.
е) Экстракт 6, полученный путем сушки свежей черемши и размалывания в тонкодисперсный порошок.
Вышеуказанную пищевую добавку можно смешать с водой и принимать в соответствующей концентрации между приемами пищи.
Пример 2
Воздействие водных экстрактов брокколи, собачьей петрушки и лука на резорбцию кости.
Воздействие растительных или овощных экстрактов и концентратов по изобретению на резорбцию кости определяли методом, описанным у R.C. Muhlbauer и Н. Fleisch, Am. J. Physiol, 259, R679-R689 (1990). Резорбцию кости оценивали по экстракции с мочой 3Н у крыс линии Wistar, которым предварительно вводили [3H] -тетрациклин в течение 6 недель, начиная с рождения, согласно методу, описанному в ссылке. Затем крыс по отдельности помещали в клетки для исследования метаболизма и кормили в течение 10 дней стандартным лабораторным кормом (Kliba 331, Klingentalmuhle, Kaiseraugst, Швейцария), содержащим на 100 г корма 1,0 г Са, 0,7 г Р и 80 ME витамина D3. После этого периода адаптации всем крысам давали корм, содержащий на 100 г сухой массы 11,0 г Са, 1,2 г Р и 80 ME витамина D3. Этот корм получали, добавляя соответствующие количества глюконата кальция и нейтральных фосфатных солей к основному корму с низким содержанием кальция, низким содержанием фосфора (Sodi 2134, Klingentalmuhle, Kaiseraugst, Швейцария), и давали в порошкообразной форме в течение еще 10 дней, в течение которых собирали мочу. Затем для кормления крыс использовали "двойной тип питания", давая им 28 г влажного корма в день. Одну группу (n=6) переводили на очищенный корм ("Diet Р", Sodi 2160, Klingentalmuhle, Kaiseraugst, Швейцария), который представлял собой влажный корм с содержанием воды 45±2%, включающий на 100 г сухой массы 1,0 г Са, 1,2 г Р и 80 ME витамина D3), вторую группу (n=5) содержали на очищенном корме, включавшем дополнительно 300 мг экстракта брокколи в день (что соответствует 1,0 г сухого экстракта брокколи, полученного экстракцией с помощью 10 мл дистиллированной воды в течение 10 мин при 89±3oС), третью группу (n= 5) содержали на очищенном корме, включавшем дополнительно 300 мг экстракта итальянской петрушки в день (что соответствует 1,0 г сухого экстракта итальянской петрушки, полученного экстракцией с помощью 10 мл дистиллированной воды в течение 10 мин при 89±3oС), а четвертую группу (n=5) содержали на очищенном корме, включавшем дополнительно 550 мг лука репчатого в день (что соответствует 1,0 г сухого экстракта лука репчатого, полученного экстракцией с помощью 10 мл дистиллированной воды в течение 10 мин при 89±3oС).
После 10-дневного периода адаптации, во время которого не проводили сбор мочи, и после дополнительного 10-дневного периода, в течение которого проводили сбор мочи, крыс подразделяли на группы с различным типом обработки. Используя в качестве критерия отбора основной уровень экскреции [3Н]-тетрациклина за 24 ч, особое внимание уделяли тому, чтобы получить в каждой группе аналогичные средние первоначальные значения. После этого крыс переводили на очищенный корм с добавлением экстракта по изобретению или без него и ежедневно осуществляли 24-часовой сбор мочи в течение 14 дней, а затем с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика определяли суммарную экскрецию [3Н]-тетрациклина с мочой.
После 14-дневного периода обработки суммарная резорбция кости у крыс, которых выдерживали на корме с экстрактами брокколи, итальянской петрушки и репчатого лука, оказалась ниже по сравнению с контрольной группой соответственно на 9,2%, 9,5% и 17,5% (р<0,05).
> Пример 3
Воздействие концентрата черемши на резорбцию кости.
Применяли такой же метод, что и описанный в примере 2, за исключением того, что последнюю обработку осуществляли только в течение 6 дней, а опытную группу (n=5) содержали на очищенном корме, включавшем дополнительно 1 г концентрата черемши (полученного сушкой и размалыванием свежей черемши). Установлено, что черемша ингибирует резорбцию кости у самцов крыс на 13,5% (р<0,05).
> Пример 4
Воздействие экстракта лука репчатого на резорбцию кости in vitro.
Воздействие экстракта лука репчатого на резорбцию in vitro исследовали в отношении опосредованной остеокластами резорбции (согласно методу, описанному у Arnett T. R., Spowage M., Modulation of resorptive activity of rat osteoclasts by small changes in extracelular pH near physiological range, Bone 18: 277-279 (1996)) со следующими модификациями: вместо капсулы кости в качестве минерального субстрата для определения опосредованной остеокластами резорбции по гипоплазии эмали зубов в виде ямок, которую оценивали с помощью направленного по касательной освещения после напыления золотых частиц, использовали срезы дентина клыков (Vittе С., Fleisch H., Guenther H.L. Bisphosphonates induce osteoblasts to secrete an inhibitor of osteoclast-mediated resorption, Endocrinology 137: 2324-2333 (1996)). В этом опыте срезы дентина клыков размером 4•4 мм, на которые были нанесены свежевыделенные остеокласты, инкубировали в лунках 48-луночного планшета в 250 мкл среды, содержащей тестируемый экстракт, в течение 24 ч при 37oС в атмосфере 5% СО2/воздух. Для каждой дозы использовали по 8 срезов. Остеокласты выделяли из бедер новорожденных крыс, которые после удаления хрящевых концов разламывали пополам и на которых делали поперечные срезы. Эта процедура позволяла получить клеточную суспензию с высоким содержанием других клеток, таких как остеобласты. Это давало возможность исследовать широкий спектр воздействий, в том числе направленное воздействие на остеокласты и косвенное воздействие на остеокласты, опосредованное другими клетками, такими как остеобласты.
Экстракты лука репчатого получали экстракцией тонкоизмельченного порошка лука репчатого дистиллированной водой (100 г/л) в течение 10 мин при 90oС, фильтрацией и сушкой фильтрата вымораживанием с последующей повторной экстракцией сухого водного экстракта в течение 1 ч при 60oС смесью, содержащей 85% этанола/15% воды, охлаждением до комнатной температуры, выдержкой при -20oС в течение ночи с целью осаждения ненужного материала, отбрасыванием супернатанта, выпариванием спирта и сушкой вымораживанием полученного таким образом остатка, при этом получали 250 мг высушенного вымораживанием экстракта лука репчатого на каждый 1 г всей сухой массы лука репчатого.
Экстракты лука репчатого (0,017, 0,17 и 1,7 мг экстракта лука репчатого/мл среды) в зависимости от дозы ингибировали опосредованную остеокластами резорбцию дентина, при этом количество полинуклеарных клеток (ПНК), устойчивых к действию тартратов позитивных по щелочной фосфатазе (ТУЩФ+), заметно не снизилось. Таким образом, соотношение уровень гипоплазии эмали зубов в виде ямок/ТУЩФ+ПНК в значительной степени снизилось (р<0,001). Следовательно, присутствие больших количеств ТУЩФ+ПНК в этих культурах несмотря на добавление экстракта лука репчатого свидетельствует о том, что экстракт лука не обладает токсичностью в отношении этих клеток, но, по-видимому, ингибирует активность остеокластов.
Формула изобретения: 1. Применение растительного экстракта или концентрата, выбранного из группы, включающей экстракты или концентраты лука, петрушки и капусты или их смесей, для приготовления лекарственного средства или пищевой композиции для лечения или профилактики болезни или состояния, для которых характерна усиленная резорбция кости, таких как болезнь Педжета, вызванное опухолью заболевание кости и прежде всего остеопороз.
2. Применение по п. 1, где применяются экстракт или концентрат лука, петрушки и/или капусты в твердой форме.
3. Применение по п. 1 или 2, где лекарственное средство или пищевую композицию приготавливают с таким расчетом, чтобы вводить в течение дня от 0,1 до 20 г экстракта или концентрата лука, петрушки и/или капусты, каждого в пересчете на основу без растворителя.
4. Пищевая композиция, включающая (а) по меньшей мере один растительный экстракт или концентрат, выбранный из группы, включающей экстракты или концентраты лука, петрушки, капусты и индау, (б) источник кальция, (в) по меньшей мере один источник энергии, выбранный из группы, включающей источники углеводов, жиров и азота, и необязательно (г) витамин D.
5. Пищевая композиция по п. 4, где растительный экстракт или концентрат выбирают из группы, включающей экстракты и концентраты ботанических видов Allium сера, Allium ascalonicum, Allium ursinum, Petroselinum crispum, Brassica oleracea и Eruca sativa.
6. Пищевая композиция по п. 4 или 5, где растительный экстракт или концентрат выбирают из группы, включающей экстракты и концентраты ботанических видов Allium сера, Petroselinum crispum (в частности Petroselinum crispum crispum и Petroselinum crispum var. neapolitanum и Brassica oleracea (в частности Brassica oleracea var. italica).
7. Пищевая композиция по любому из пп. 4-6, где растительный экстракт или концентрат выбирают из группы, включающей экстракты или концентраты лука репчатого (Allium сера), итальянской петрушки (Petroselinum crispum var. neapolitanum) и брокколи (Brassica oleracea var. italica).
8. Пищевая композиция по любому из пп. 4-7, где источником кальция (б) является органическая соль кальция.
9. Пищевая композиция по любому из пп. 4-8, где источник углеводов компонента (в) выбирают из группы, включающей мальтодекстрины, крахмал, лактозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, ксилит и сорбит.
10. Пищевая композиция по любому из пп. 4-9, где источник жира компонента (в) выбирают из группы, включающей источники омега-6-полиненасыщенных жирных кислот, источники омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, источники мононенасыщенных жирных кислот, источники С612-жирных кислот и их смеси.
11. Пищевая композиция по любому из пп. 4-10, где источник азота компонента (в) представляет собой один или большее количество источников, выбранных из группы, включающей протеины из бобов сои, протеины молока, протеиновые гидролизаты, смеси незаменимых аминокислот и аргинина.
12. Пищевая композиция по любому из пп. 4-11, где источник углеводов обеспечивает 30-70% общей энергетической ценности, источник азота обеспечивает 5-45%, а источник жиров - 0,1-15% общей энергетической ценности композиции.
13. Пищевая композиция по любому из пп. 4-12, которая включает от 3 до 25 мас. % компонента (а), 5-50 мас. % компонента (б) и от 1 до 95 мас. % компонента (в).
14. Пищевая композиция по любому из пп. 4-13, которая дополнительно включает от 0,2 до 10 мас. % других пригодных для включения в пищу компонентов, выбранных из группы, включающей витамины, минеральные элементы, микроэлементы, клетчатки, корригенты, консерванты, красители, подслащивающие вещества и эмульгаторы.
15. Пищевая композиция по любому из пп. 4-14, которая находится в форме пищевой добавки, обеспечивающей от 50 до 1500 ккал/день.
16. Пищевая композиция по любому из пп. 4-15 в жидкой форме.
17. Пищевая композиция по любому из пп. 4-15 в твердой форме, в частности в гранулированной или порошкообразной форме.
18. Фармацевтическая композиция в виде однократной стандартной дозы, включающая (а) по меньшей мере один растительный экстракт или концентрат, выбранный из группы, включающей экстракты или концентраты лука, петрушки, капусты и индау, и (б) фармацевтически приемлемую носитель.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18 для энтерального введения в форме драже, таблетки, капсулы, саше или суппозитория.
20. Растительный экстракт или концентрат индау, предназначенный для приготовления лекарственного средства или пищевой композиции для лечения или профилактики болезни или состояния, для которых характерна усиленная резорбция кости, таких как болезнь Педжета, вызванное опухолью заболевание кости и прежде всего остеопороз.
21. Растительный экстракт или концентрат по п. 20, находящийся в твердой форме.
22. Растительный экстракт или концентрат по пп. 20 и 21, предназначенный для приготовления лекарственного средства или пищевой композиции с таким расчетом, чтобы вводить в течение дня от 0,1 до 20 г этого экстракта или концентрата в пересчете на основу без растворителя.